JP4690446B2 - ジヒドロピリミジン脱水素酵素遺伝子発現の判定方法 - Google Patents
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Description
本発明の一態様において、DPD3A-51F (SEQ ID NO: 1)またはDPD3A-134R (SEQ ID NO: 2)の配列を有するオリゴヌクレオチドプライマー、ならびにオリゴヌクレオチドプライマーDPD3b-651F (SEQ ID NO: 7)およびDPD3b-736R (SEQ ID NO: 8) およびこれらとほぼ同一の配列を有するオリゴヌクレオチドプライマーを提供する。本発明はまた、DPD3A-51F (SEQ ID NO: 1)、DPD3A-134R (SEQ ID NO: 2)、DPD3b-651F (SEQ ID NO: 7) 、DPD3b-736R (SEQ ID NO: 8)、またはそれらの補体と緊縮条件下でハイブリッドを形成する配列を有するオリゴヌクレオチドプライマーを用意する。
本発明者等は、組織中のDPDの発現の正確な評価を可能にするオリゴヌクレオチドプライマーおよびそれらと実質的に同一のオリゴヌクレオチドプライマーについて開示する。これらのオリゴヌクレオチドプライマーDPD3a-51F (SEQ ID NO: 1)とDPD3a-134R (SEQ ID NO: 2)(また本明細書中ではオリゴヌクレオチドプライマー対、DPD3Aと呼ぶ)ならびにオリゴヌクレオチドプライマーDPD3b-651F (SEQ ID NO: 7)とDPD3b-736R (SEQ ID NO: 8)(また本明細書中ではオリゴヌクレオチドプライマー対、DPD3 Bと呼ぶ)は、固定しパラフィン中に包埋した(FPE)腫瘍の試験片におけるDPD遺伝子の発現の測定に用いた場合、特に効果的である。
RNAは、次の一般手順によりパラフィン包埋組織から抽出される。
(1)約10μMの切片の一部を1.5mLプラスチック製遠心分離管に入れる。
(1)サルコシン0.5%およびジチオトレイトール8μLを含むイソチオシアン酸グアニジン溶液400μLを加える。
逆転写−実施例1に例示し、また米国特許出願第09/469,338号(1999年12月20日に出願され、その全体の内容が参照により本明細書に引用される)に記載されているように、RNAを顕微解剖または非顕微解剖によるホルマリン固定パラフィン包埋(FPE)組織から単離した。エタノールによる沈殿および遠心分離の後、RNAペレットを5mMトリス/Cl(pH8.0)50uL中に溶解した。得られたRNAをランダム六量体およびLife Technologies社から入手したM-MLV(カタログ#28025-02)で逆転写した。逆転写は、RNA溶液25μLを「逆転写混合液」(下記参照)25.5μLと混ぜることによって達成した。この反応物を26℃で8分間(ランダム六量体をRNAに結合させるため)、42℃で45分間(M-MLV逆転写酵素反応のため)、および95℃で5分間(DNアーゼの熱失活のため)サーモサイクラーの中に置いた。
オリゴヌクレオチドプライマー対、DPD3A(DPD3a-51F (SEQ ID NO: 1) とDPD3a-134R (SEQ ID NO: 2))およびDPD3B(DPD3b-651F (SEQ ID NO: 7) とDPD3b-736R (SEQ ID NO: 8))は、パラフィン包埋組織から抽出したRNAを用いたDPD遺伝子の発現の確固とした再現可能な定量化を可能にした(図1)。オリゴヌクレオチドプライマー対、DPD3A(DPD3a-51F (SEQ ID NO: 1) とDPD3a-134R (SEQ ID NO: 2))はまた、新鮮な凍結組織におけるRT-PCRによるDPD遺伝子の発現分析の感度を顕著に高めた(図2)。RT-PCRは、上記実施例2に記載したABI PRISM 7700配列検出システム(TaqMan(登録商標))を用いて行った。
2対の並行反応、すなわち「試験」反応および「較正」反応を行う。DPDの増幅反応およびβアクチン内部対照の増幅反応は試験反応である。別のβアクチンおよびDPDの増幅反応を較正用RNA上で行い、これらを較正反応と呼ぶ。タクマン計測器は4つの異なる繰り返し回数の閾値(Ct)、すなわち試験反応から得られるCtDPDとCt、および較正反応から得られるCtDPDとCtβ-actinを生み出すことになる。
ΔCtca]ibrator = CtDPD - Ctβ-actin (「較正」反応から)
次に、これは次式により数値2を- Ct乗する手順を伴う。
2 -ΔCt ca]ibrator (「較正」反応から)
次いでタクマン計測器からDPDに関する未補正遺伝子発現を得るために、次の計算を行う。
正規化の計算は、DPDおよび個々の較正用RNAに固有の補正係数(KDPD)をUGEに乗ずる手順を必要とする。補正係数KDPDは、任意の内部対照遺伝子および任意の正確に予め定量された較正用RNAを用いて求めることができる。好ましくは内部対照遺伝子βアクチンおよび正確に予め定量された較正用RNAには、Applied Biosystems社のUniversal PE RNAカタログ#4307281、ロット#3617812014が用いられる。
次に、すべてのKの値を平均してDPD、すなわち Universal PE RNAカタログ#4307281、ロット#3617812014の較正用RNAおよびβアクチンに固有の単一の補正係数KDPDを求める。
KDPDは、任意の正確に予め定量された較正用RNAを用いて求めることができる。正確に予め定量されるRNAの今後の供給源は、上記の方法において述べたように公表された試料に対して較正することができ、あるいは今後は上記で述べたUniversal PE RNAカタログ#4307281、ロット#3617812014などの以前に較正された較正用RNAに対して較正することができる。
上記の方法を用いて進行した結腸直腸癌をもつ患者34人から採取した34個の腫瘍試料を分析した。すべての患者は、複数の医療機関にまたがる期待されている欧州5-FU / CPT11クロスオーバー試験V239の一部として静脈内5-FU / LV組合せ処方により治療された。すべての患者は、連続5日間15分間の点滴で投与される静脈内5-FU 425mg/m2、およびこれもまた連続5日間にわたる点滴により共投与されるロイコボリン20mg/m2により治療された。この処方は、第一または第二防御線のいずれかの待期療法として投与された。
Claims (15)
- SEQ ID NO: 1またはそれと少なくとも95%同一の配列を有するオリゴヌクレオチドプライマーと、SEQ ID NO: 2の配列またはそれと少なくとも95%同一の配列を有するオリゴヌクレオチドプライマーとの組合せからなるプライマー対。
- SEQ ID NO: 8またはそれと少なくとも95%同一の配列を有するオリゴヌクレオチドプライマーと、SEQ ID NO: 7の配列またはそれと少なくとも95%同一の配列を有するオリゴヌクレオチドプライマーとの組合せからなるプライマー対。
- (i)SEQ ID NO: 1またはそれと少なくとも95%同一の配列を有するオリゴヌクレオチドとSEQ ID NO: 2またはそれと少なくとも95%同一の配列を有するオリゴヌクレオチドとからなるオリゴヌクレオチドプライマー対、または
(ii) SEQ ID NO: 7またはそれと少なくとも95%同一の配列を有するオリゴヌクレオチドとSEQ ID NO: 8またはそれと少なくとも95%同一の配列を有するオリゴヌクレオチドとからなるオリゴヌクレオチドプライマー対
を含む、患者から得た組織中のジヒドロピリミジン脱水素酵素(DPD)遺伝子の発現検出用キット。 - (a)ex vivo腫瘍試料からmRNAを単離するステップ、
(b)SEQ ID NO: 1またはそれと少なくとも95%同一の配列を有するオリゴヌクレオチドとSEQ ID NO: 2またはそれと少なくとも95%同一の配列を有するオリゴヌクレオチドとからなるオリゴヌクレオチドプライマー対を用いてmRNAを増幅するステップ、および
(c)ステップ(b)からのDPDのmRNAの量を内部対照遺伝子のmRNAの量と比較するステップ
を含む、組織試料中のDPD遺伝子の発現の相対的レベルを決定する方法。 - 前記ex vivo腫瘍試料が凍結されたものである、請求項4に記載の方法。
- 前記ex vivo腫瘍試料が固定されたものである、請求項4に記載の方法。
- 前記ex vivo腫瘍試料が固定された後にパラフィン中に包埋されている、請求項6に記載の方法。
- RNAを有効量のカオトロピック剤の存在下で単離する、請求項6または7に記載の方法。
- 前記ex vivo腫瘍試料が非腫瘍組織および腫瘍組織を含む、請求項4、6、または7のいずれか一項に記載の方法。
- (a)ex vivo腫瘍試料からmRNAを単離するステップ、
(b)SEQ ID NO: 7またはそれと少なくとも95%同一の配列を有するオリゴヌクレオチドとSEQ ID NO: 8またはそれと少なくとも95%同一の配列を有するオリゴヌクレオチドとからなるオリゴヌクレオチドプライマー対を用いてmRNAを増幅するステップ、および
(c)ステップ(b)からのmRNAの量を内部対照のmRNAの量と比較するステップ
を含む、組織試料中のDPD遺伝子の発現の相対的レベルを決定する方法。 - 前記ex vivo腫瘍試料が凍結されたものである、請求項10に記載の方法。
- 前記ex vivo腫瘍試料が固定されたものである、請求項10に記載の方法。
- 前記ex vivo腫瘍試料が固定された後にパラフィン中に包埋されている、請求項10に記載の方法。
- RNAを有効量のカオトロピック剤の存在下で単離する、請求項12または13に記載の方法。
- 前記ex vivo腫瘍試料が非腫瘍組織および腫瘍組織を含む、請求項10に記載の方法。
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