JP4674339B2

JP4674339B2 - Prevention / treatment of brain damage

Info

Publication number: JP4674339B2
Application number: JP22430098A
Authority: JP
Inventors: 倫保鈴木; 高志澤井
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1998-08-07
Filing date: 1998-08-07
Publication date: 2011-04-20
Anticipated expiration: 2018-08-07
Also published as: JP2000053571A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、特定のN²-アリールスルホニル-L-アルギニンアミド類、その水和物、または薬学的に許容されるそれらの塩を有効成分とする、脳損傷の予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
頭部外傷に対しては多くの治療が行われているが、脳挫傷に代表される脳実質損傷に対しては、未だに病態をふまえた有効な治療法は開発されていない。
一方、脳組織損傷の治療剤としては、従来高張輸液剤、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン等のステロイドなどが使用されている。
【０００３】
しかしその作用機序は明らかではなく、腎不全や高血糖などの副作用があり、近年その再検討が行われ、効果については疑問視されているのが現状である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、脳損傷を有効に予防・治療する薬剤を提供するべく検討を重ねてきた結果、特定のN²-アリールスルホニル-L-アルギニンアミド類、その水和物、または薬学的に許容されるそれらの塩が脳組織損傷における炎症性細胞の集ぞく、はん痕形成に関与するビメンチン陽性星状膠細胞の増殖を抑制することを初めて見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち本発明の要旨は、下記式：
【０００６】
【化２】

【０００７】
で示される(2R,4R)-4-メチル-1-[N²((RS)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-キノリンスルホニル)-L-アルギニル]-2-ピペリジンカルボン酸、その水和物、または薬学的に許容されるそれらの塩を有効成分とする脳損傷の予防・治療剤に存する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明薬剤の有効成分となる上記式の化合物は、特公昭61-48829号、同 1-35000号公報等に記載されている通り、公知の化合物である。従ってこの化合物は、特公昭61-48829号、同 1-35000号公報等に記載の方法により、容易に製造することができる。なお、上記の公告公報には、上記式の化合物がほ乳動物体内のトロンビンに対して特異性の高い阻害効果を有し、血栓症の治療および予防、あるいは血小板凝集阻害剤として有用であることが示唆されているが、この化合物が脳損傷の予防・治療剤として有用であることについては、示唆ないし教示されていない。
【０００９】
本発明の脳損傷の予防・治療剤の有効成分としては、遊離形態の上記化合物を用いても良いが、その任意の水和物もしくは溶媒和物、あるいは上記化合物またはその任意の水和物もしくは溶媒和物の薬学的に許容される塩を用いることもできる。本発明においては、特に上記化合物の一水和物を用いることが好ましい。
薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アミン塩等の塩基付加塩、あるいは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいは酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、10-カンファースルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。
【００１０】
本発明の脳損傷の予防・治療剤の投与形態は特に制限されず、経口的、非経口的に投与することができる。好ましくは、非経口的に、注射あるいは点滴等により静脈内に投与すればよい。本発明の脳損傷の予防・治療剤は、有効成分として上記式の化合物をそのまま使用してもよいが、好ましくは、有効成分である上記式の化合物に対して、適宜の薬理学的および製剤学的に許容し得る添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供される。薬理学的および製剤学的に許容し得る添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、および粘着剤等を用いることができる。
【００１１】
経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、またはシロップ剤等を挙げることができる。非経口的に投与する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、または貼布剤等を挙げることができる。
経口投与、あるいは経皮または経粘膜投与に適する製剤には、薬理学的、製剤学的に許容し得る添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、デンプン、または結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、またはカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤または崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウムまたはタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコールまたは酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、またはハードファット等の基剤を用いることができる。また、フロン、ジエチルエーテル、または圧縮ガス等の噴射剤；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン等の粘着剤；木綿布またはプラスチックシート等の基布等の製剤用添加物を用いて製剤を製造しても良い。
【００１２】
注射あるいは点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成し得る溶解剤または溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、D-マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基または有機塩基等のpH調節剤等の製剤用添加物を添加しても良い。
【００１３】
なお、上記（Ｉ）式で表される化合物の内、(2R,4R)-4-メチル-1-[N²((RS)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-キノリンスルホニル)-L-アルギニル]-2-ピペリジンカルボン酸一水和物を有効成分とする血栓溶解剤（注射剤）が、既に臨床上使用されているので（一般名「アルガトロバン」；商品名「ノバスタン」、三菱化学株式会社製造、東京田辺製薬株式会社販売、または商品名「スロンノン」、三菱化学株式会社原体製造、第一製薬株式会社製造販売）、本発明の脳損傷の予防・治療剤として、上記市販製剤をそのまま使用することもできる。
【００１４】
本発明の脳損傷の予防・治療剤の投与量は特に制限されず、投与形態や、患者の年齢、脳組織損傷の程度や症状、体重等の条件に応じて適宜選択することができる。例えば静脈内投与の場合には、成人１日あたり、有効成分量として0.1〜50mg/kg、好ましくは0.4〜 3mg/kgを投与すれば良い。
本発明の脳損傷の予防・治療剤は、脳損傷部位近傍において、多核白血球や単球系貪食細胞といった炎症性細胞の集ぞくと、はん痕形成に関与していると考えられるビメンチン陽性星状膠細胞の増殖を抑制する一方、神経栄養因子を分泌すると言われるglial fibrially acidic protein（GFAP）陽性星状膠細胞には影響を与えない。このことは、本発明の脳損傷の予防・治療剤は、脳損傷において炎症やはん痕による二次的脳損傷を抑制し、また外傷性痙攣等の防止や、神経再生を促進させる環境を作り出す可能性を示唆する。従って本発明の脳損傷の予防・治療剤は、頭部外傷（脳挫傷等）に伴う脳損傷、くも膜下出血に伴う脳損傷、脳内出血に伴う脳損傷、開頭手術一般の術後脳損傷等の予防および／または治療に有効であると考えられる。
【００１５】
【発明の効果】
本発明の脳損傷の予防・治療剤は、単球／マクロファージ、多核白血球等の炎症性細胞による脳組織損傷を抑制することから、中枢神経の外傷のみならず、炎症による組織損傷、脳浮腫等に対する治療薬として有用である。
【００１６】
【実施例】
次に、本発明を実施例によって更に具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１
８〜９週齢の雄性SDラット（体重約200-250g。実験群として41匹、対照群として24匹）を用いた。
【００１７】
ペントバタール 50mg/kgで腹腔内麻酔を施行し、自発呼吸下に剃毛、消毒後に頭部の皮膚を切開した。無菌操作にて、ブレグマから3.5mm右外側、0.2mm後方に直径3.0mmの小開頭を設けた。顕微鏡下に硬膜を切開後、深さ2.5mmの切創を皮質及び皮質下に加えた。
ゼラチン（商品名スポンゼル、山之内製薬(株)製）で止血操作終了後、２mm³ のゼラチンを切創部位に留置し、以下の３種類の溶液を20μｌ滴下した。３種類の溶液は、対照群を生理食塩水（以下、「生食群」と略）とし、治療群としてのアルガトロバン生理食塩水希釈液（以下、「アルガトロバン群」と略）の濃度は0.1μg/ml、0.5μg/mlとした。その後閉頭し、自発呼吸下に管理した。術後１、３、５、７日後にペントバルビタール 50mg/kgで腹腔内麻酔を施行後、10％ホルマリンにて潅流固定し、脳を摘出した。摘出した脳は10％ホルマリンで24時間固定し、脳の損傷部位を中心に厚さ１cmで冠状に切り出し、パラフィン包埋した。パラフィンブロックから５μｍでほぼ連続に近い状態で薄切し、ヘマトキシリン−エオジン（H.E.）染色および免疫染色を行った。
【００１８】
免疫染色は抗ラット単球／マクロファージマウスモノクローナル抗体（ED１，1:500，Chemicon International Inc.）、抗ウシglial fibrially acidic protein（GFAP）ウサギポリクローナル抗体（Z334，1:500，Dako A/S ）、抗ウシビメンチンモノクローナルマウス抗体（Vim 3B4，1:100，Daok A/S）を使用し、それぞれの二次抗体を用いた後。ストレプトアビジン−ビオチン（SAB）法（ニチレイ(株)社）にて行った。
【００１９】
評価は、細胞の走化性、ケモキネシスの面から創部に留置したゼラチンと創縁における細胞の種類、さらに細胞数の時間経過を検討した。具体的には、それぞれの部位に100μｍ×100μｍの関心領域を20ヶ所設定し、1)多核白血球数、2)単球／マクロファージ陽性細胞数、3)GFAP陽性星状膠細胞数、4)ビメンチン陽性星状膠細胞数を生食群とアルガトロバン群の0.1μg/mlと0.5μg/mlの２種類の濃度で創傷を与えてから、１、３、５、７日目に比較検討した。
【００２０】
結果は平均値±標準偏差（SD）で示し、フィッシャーの多重比較検定法を用い、危険率５％以下を有意と判定した。
結果を表１〜表３に示す。
【００２１】
【表１】

【００２２】
【表２】

【００２３】
【表３】

上記表中、PML(G)、Mo/MΦ(G)、PML(E)、Mo/MΦ(E)、GFAP(+)ast.(E)、vim.(+)ast.(E)は、それぞれゼラチン内の多核白血球、ゼラチン内の単球／マクロファージ陽性細胞、創縁における多核白血球、創縁における単球／マクロファージ陽性細胞、創縁におけるGFAP陽性星状膠細胞、創縁におけるビメンチン陽性星状膠細胞を表し、*はP<0.05を、また**はP<0.01を表す。
【００２４】
上記の結果より、アルガトロバンは脳損傷部位近傍において、炎症性細胞の集ぞくとビメンチン陽性星状膠細胞の増殖といった有毒な反応を抑制する一方、神経保護作用的な要素を含むGFAP陽性星状膠細胞には影響を与えないことにより、損傷脳における二次的脳損傷を抑制し、神経再生を促進させる環境を作り出す可能性を示唆した。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a preventive / therapeutic agent for brain injury comprising a specific N ² -arylsulfonyl-L-arginine amide, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[0002]
[Prior art and problems to be solved by the invention]
Although many treatments have been performed for head trauma, no effective treatment based on the pathological condition has yet been developed for brain parenchymal injury typified by brain contusion.
On the other hand, hypertonic infusions, steroids such as methylprednisolone and dexamethasone have been used as therapeutic agents for brain tissue damage.
[0003]
However, the mechanism of action is not clear, and there are side effects such as renal failure and hyperglycemia. In recent years, the effects have been reviewed and the effects are questioned.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of repeated studies to provide a drug for effectively preventing and treating brain damage, the present inventors have found that specific N ² -arylsulfonyl-L-arginine amides, hydrates thereof, or pharmaceutically It was found for the first time that these acceptable salts inhibit the proliferation of vimentin-positive astrocytes involved in the formation of inflammatory cells and scar formation in brain tissue injury, and the present invention has been completed. .
[0005]
That is, the gist of the present invention is the following formula:
[0006]
[Chemical 2]

[0007]
(2R, 4R) -4-methyl-1- [N ² ((RS) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinesulfonyl) -L-arginyl] -2- It exists in the preventive / therapeutic agent of the brain injury which uses piperidinecarboxylic acid, its hydrate, or those pharmacologically acceptable salts as an active ingredient.
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The compound of the above formula which is an active ingredient of the drug of the present invention is a known compound as described in JP-B-61-48829, JP-A-1-35000 and the like. Therefore, this compound can be easily produced by the method described in Japanese Patent Publication Nos. 61-48829 and 1-35000. In the above publication, the compound of the above formula has a highly specific inhibitory effect on thrombin in the mammalian body, and is useful for the treatment and prevention of thrombosis or as a platelet aggregation inhibitor. Although it has been suggested, there is no suggestion or teaching that this compound is useful as a preventive or therapeutic agent for brain injury.
[0009]
As the active ingredient of the agent for preventing / treating brain injury of the present invention, the above-mentioned compound in a free form may be used, but any hydrate or solvate thereof, or any of the above-mentioned compounds or any hydrates thereof Solvate pharmaceutically acceptable salts can also be used. In the present invention, it is particularly preferable to use a monohydrate of the above compound.
Examples of the pharmaceutically acceptable salt include base addition salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, ammonium salt, amine salt, or hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate. , Nitrates, phosphates and other mineral salts, or acetate, maleate, fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, methanesulfonic acid Examples thereof include organic acid salts such as salts, p-toluenesulfonic acid salts and 10-camphorsulfonic acid salts.
[0010]
The administration mode of the agent for preventing / treating brain injury of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally. Preferably, it may be administered parenterally, intravenously by injection or infusion. In the preventive / therapeutic agent for brain injury of the present invention, the compound of the above formula may be used as it is as an active ingredient. Additions that are pharmaceutically acceptable are provided as a formulation in a form well known to those skilled in the art. Examples of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include excipients, disintegrating agents or disintegrating aids, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, solubilizers or Solubilizers, tonicity agents, pH adjusters, stabilizers, propellants, adhesives, and the like can be used.
[0011]
Examples of preparations suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, syrups and the like. Examples of the preparation administered parenterally include injections, instillations, suppositories, inhalants, and patches.
For preparations suitable for oral administration or transdermal or transmucosal administration, pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives such as glucose, lactose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, etc. Agents; disintegrants or disintegration aids such as carboxymethylcellulose, starch, or carboxymethylcellulose calcium; binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, or gelatin; lubricants such as magnesium stearate or talc; hydroxy Coating agents such as propylmethylcellulose, sucrose, polyethylene glycol or titanium oxide; such as petrolatum, liquid paraffin, polyethylene glycol, gelatin, kaolin, glycerin, purified water, or hard fat Agent can be used. In addition, propellants such as Freon, diethyl ether, or compressed gas; adhesives such as sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, methylcellulose, polyisobutylene, polybutene; additives for preparations such as base cloths such as cotton cloth or plastic sheet May be used to produce the formulation.
[0012]
Formulations suitable for injection or infusion include aqueous solutions such as distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, or solubilizers or solubilizers that can constitute dissolution-type injections for use; glucose, sodium chloride, D-mannitol Pharmaceutical additives such as pH adjusters such as inorganic acids, organic acids, inorganic bases or organic bases may be added.
[0013]
Of the compounds represented by the above formula (I), (2R, 4R) -4-methyl-1- [N ² ((RS) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8 -Quinolinesulfonyl) -L-arginyl] -2-piperidinecarboxylic acid A thrombolytic agent (injection) containing monohydrate as an active ingredient has already been used clinically (generic name "Argatroban"; trade name "Novastan", manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation, sold by Tokyo Tanabe Seiyaku Co., Ltd. or trade name "Slonnon", manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation, manufactured by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.), prevention and treatment of brain injury according to the present invention As the agent, the above-mentioned commercially available preparation can be used as it is.
[0014]
The dose of the agent for preventing / treating brain damage of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the administration form, the age of the patient, the degree and symptoms of brain tissue damage, the weight, and the like. For example, in the case of intravenous administration, 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.4 to 3 mg / kg, may be administered as an active ingredient amount per day for an adult.
The preventive / therapeutic agent for brain injury according to the present invention is vimentin positive, which is considered to be involved in the formation of scars and the collection of inflammatory cells such as polynuclear leukocytes and monocyte phagocytic cells in the vicinity of the brain injury site. It suppresses the growth of astrocytes but does not affect glial fibrially acidic protein (GFAP) positive astrocytes, which are said to secrete neurotrophic factors. This means that the preventive / therapeutic agent for brain injury of the present invention suppresses secondary brain injury due to inflammation or scars in brain injury, prevents traumatic convulsions, and promotes nerve regeneration. It suggests the possibility of creating. Therefore, the preventive / therapeutic agent for brain injury according to the present invention includes brain injury associated with head injury (cerebral contusion, etc.), brain injury associated with subarachnoid hemorrhage, brain injury associated with intracerebral hemorrhage, postoperative brain injury generally associated with craniotomy, etc. It is thought that it is effective for prevention and / or treatment.
[0015]
【The invention's effect】
Since the preventive / therapeutic agent for brain injury of the present invention suppresses brain tissue damage caused by inflammatory cells such as monocytes / macrophages and polynuclear leukocytes, not only trauma to the central nerve but also tissue damage caused by inflammation, brain edema, etc. It is useful as a therapeutic agent for
[0016]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention further more concretely, this invention is not limited to a following example, unless the summary is exceeded.
Example 1
8-9 week old male SD rats (body weight approximately 200-250 g, 41 as experimental group, 24 as control group) were used.
[0017]
Intraabdominal anesthesia was performed with 50 mg / kg of pentobatal, shaved under spontaneous breathing, and the skin of the head was incised after disinfection. A small craniotomy with a diameter of 3.0 mm was provided 3.5 mm right outside and 0.2 mm behind Bregma by aseptic operation. After incising the dura under the microscope, a 2.5 mm deep cut was added to the cortex and subcortex.
After the hemostasis operation was completed with gelatin (trade name Sponzel, manufactured by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.), 2 mm ³ of gelatin was placed at the cut site, and 20 μl of the following three types of solutions were dropped. In the three types of solutions, the control group was physiological saline (hereinafter abbreviated as “raw food group”), and the concentration of the argatroban physiological saline dilution (hereinafter abbreviated as “argatroban group”) as the treatment group was 0.1 μg / ml, 0.5 μg / ml. The patient was then closed and managed under spontaneous breathing. 1, 3, 5, and 7 days after the operation, intraperitoneal anesthesia was performed with pentobarbital 50 mg / kg, and then the perfusion was fixed with 10% formalin, and the brain was removed. The excised brain was fixed with 10% formalin for 24 hours, cut out in a coronal shape with a thickness of 1 cm around the damaged part of the brain, and embedded in paraffin. The paraffin block was sliced at 5 μm in a nearly continuous state, and hematoxylin-eosin (HE) staining and immunostaining were performed.
[0018]
Immunostaining includes anti-rat monocyte / macrophage mouse monoclonal antibody (ED1, 1: 500, Chemicon International Inc.), anti-bovine glial fibrially acidic protein (GFAP) rabbit polyclonal antibody (Z334, 1: 500, Dako A / S), After using anti-bovine vimentin monoclonal mouse antibody (Vim 3B4, 1: 100, Daok A / S) and each secondary antibody. This was performed by the streptavidin-biotin (SAB) method (Nichirei Co., Ltd.).
[0019]
In the evaluation, from the viewpoint of cell chemotaxis, chemokinesis, gelatin placed in the wound and the type of cells in the wound, and the time course of the number of cells were examined. Specifically, 20 regions of interest of 100 μm × 100 μm were set in each site, 1) the number of multinucleated leukocytes, 2) the number of monocytes / macrophage positive cells, 3) the number of GFAP positive astrocytes, 4) vimentin The number of positive astrocytes was compared on days 1, 3, 5, and 7 after wounding at two concentrations of 0.1 μg / ml and 0.5 μg / ml in the saline group and the argatroban group.
[0020]
The results are shown as mean ± standard deviation (SD), and Fisher's multiple comparison test method was used, and a risk rate of 5% or less was judged to be significant.
The results are shown in Tables 1 to 3.
[0021]
[Table 1]

[0022]
[Table 2]

[0023]
[Table 3]

In the above table, PML (G), Mo / MΦ (G), PML (E), Mo / MΦ (E), GFAP (+) ast. (E), vim. (+) Ast. (E) are Polynuclear leukocytes in gelatin, monocyte / macrophage positive cells in gelatin, multinucleated leukocytes in wound edge, monocytes / macrophage positive cells in wound edge, GFAP positive astrocytes in wound edge, vimentin positive astrocyte in wound edge, respectively Represents glial cells, * represents P <0.05, and ** represents P <0.01.
[0024]
Based on the above results, argatroban suppresses toxic reactions such as the collection of inflammatory cells and the growth of vimentin-positive astrocytes in the vicinity of the brain injury site, while GFAP-positive astrocytes containing neuroprotective elements. This suggests the possibility of creating an environment that suppresses secondary brain damage in the damaged brain and promotes nerve regeneration by not affecting glial cells.

Claims

Following formula:

(2R, 4R) -4-methyl-1- [N ² ((RS) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinesulfonyl) -L-arginyl] -2- Brain injury associated with head trauma, brain injury associated with subarachnoid hemorrhage, brain injury associated with intracerebral hemorrhage, craniotomy, containing piperidinecarboxylic acid, hydrates thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as active ingredients A prophylactic / therapeutic agent for secondary brain damage caused by inflammation or scars in brain damage selected from general postoperative brain damage.

The compound is (2R, 4R) -4-methyl-1- [N ² ((RS) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinesulfonyl) -L-arginyl] -2- The preventive / therapeutic agent for secondary brain injury according to claim 1, wherein the agent is piperidinecarboxylic acid monohydrate.

Following formula:

(2R, 4R) -4-methyl-1- [N ² ((RS) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinesulfonyl) -L-arginyl] -2- A prophylactic / therapeutic agent for brain edema comprising piperidinecarboxylic acid, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

The compound is (2R, 4R) -4-methyl-1- [N ² ((RS) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinesulfonyl) -L-arginyl] -2- The prophylactic / therapeutic agent for brain edema according to claim 3, which is piperidinecarboxylic acid monohydrate.