EA043474B1 - OMIDENEPAG COMBINATION - Google Patents
OMIDENEPAG COMBINATION Download PDFInfo
- Publication number
- EA043474B1 EA043474B1 EA202091543 EA043474B1 EA 043474 B1 EA043474 B1 EA 043474B1 EA 202091543 EA202091543 EA 202091543 EA 043474 B1 EA043474 B1 EA 043474B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- salt
- omidenepag
- netarsudil
- ripasudil
- rho
- Prior art date
Links
- 229950004013 omidenepag Drugs 0.000 title description 88
- YHGSTSNEOJUIRN-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[[(4-pyrazol-1-ylphenyl)methyl-pyridin-3-ylsulfonylamino]methyl]pyridin-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CC(CN(CC=2C=CC(=CC=2)N2N=CC=C2)S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=N1 YHGSTSNEOJUIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 154
- QSKQVZWVLOIIEV-NSHDSACASA-N ripasudil Chemical compound C[C@H]1CNCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC(F)=C12 QSKQVZWVLOIIEV-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 100
- OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N [4-[(2s)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([C@@H](CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 98
- 229950007455 ripasudil Drugs 0.000 claims description 96
- 229950009210 netarsudil Drugs 0.000 claims description 90
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 55
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 claims description 52
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 51
- VIQCWEGEHRBLAC-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[[6-[[(4-pyrazol-1-ylphenyl)methyl-pyridin-3-ylsulfonylamino]methyl]pyridin-2-yl]amino]acetate Chemical group CC(C)OC(=O)CNC1=CC=CC(CN(CC=2C=CC(=CC=2)N2N=CC=C2)S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=N1 VIQCWEGEHRBLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 11
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- QQDRLKRHJOAQDC-FBHGDYMESA-N [4-[(2s)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([C@@H](CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 QQDRLKRHJOAQDC-FBHGDYMESA-N 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- CMDJNMACGABCKQ-XVSRHIFFSA-N 4-fluoro-5-[[(2s)-2-methyl-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl]isoquinoline;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.C[C@H]1CNCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC(F)=C12 CMDJNMACGABCKQ-XVSRHIFFSA-N 0.000 claims description 6
- LDKTYVXXYUJVJM-FBHGDYMESA-N [4-[(2s)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([C@@H](CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 LDKTYVXXYUJVJM-FBHGDYMESA-N 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 89
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 70
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 54
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 33
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 31
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- -1 omidenepag ester Chemical class 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 9
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 8
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 8
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 8
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 8
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 8
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 7
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 6
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 5
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 5
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 5
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 5
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 5
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 5
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 5
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N Hypadil (TN) Chemical compound C1C(O[N+]([O-])=O)COC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 4
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 4
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 4
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 4
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 4
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 4
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 4
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 description 4
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 4
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229950000754 nipradilol Drugs 0.000 description 4
- PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCOC1=CC(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)=CC=C1N PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 4
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 4
- 229940005542 parasympathomimetics Drugs 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 4
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 4
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 description 4
- RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N Bunazosinum Chemical compound C1CN(C(=O)CCC)CCCN1C1=NC(N)=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 3
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 3
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 3
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 229960002467 bunazosin Drugs 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N dipivefrin Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000966 dipivefrine Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 3
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- QQQCWVDPMPFUGF-ZDUSSCGKSA-N alpinetin Chemical compound C1([C@H]2OC=3C=C(O)C=C(C=3C(=O)C2)OC)=CC=CC=C1 QQQCWVDPMPFUGF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- BFCDFTHTSVTWOG-PXNSSMCTSA-N (1r,2s)-2-(octylamino)-1-(4-propan-2-ylsulfanylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=C(SC(C)C)C=C1 BFCDFTHTSVTWOG-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- FCDYIAFWEUGQSZ-KMVOCYRZSA-N (Z)-but-2-enedioic acid (2S)-1-(tert-butylamino)-3-[(4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]propan-2-ol propan-2-yl (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(E,3R)-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]but-1-enyl]cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FCDYIAFWEUGQSZ-KMVOCYRZSA-N 0.000 description 1
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMYFUAQCISSXDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[2-(4-pyrazol-1-ylphenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonylamino)ethyl]pyridin-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CC(C(CC=2C=CC(=CC=2)N2N=CC=C2)NS(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=N1 LMYFUAQCISSXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHBZZTKMMLDNDN-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-yloxybutane Chemical compound CCC(C)OC(C)CC HHBZZTKMMLDNDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKZZTWDFXEJAH-LRWPTBCASA-N CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 OKKZZTWDFXEJAH-LRWPTBCASA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 1
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010074026 Exfoliation glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001136634 Iris collettii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067013 Normal tension glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- JLFVIEQMRKMAIT-UHFFFAOYSA-N ac1l9mnz Chemical compound O.O.O JLFVIEQMRKMAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- IUGQFMIATSVYLK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IUGQFMIATSVYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 229960003612 bunazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940069275 cosopt Drugs 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N dorzolamide hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+][C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 201000002978 low tension glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000004616 primary angle-closure glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- JIEXZSFMUWGAJW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[[6-[2-(4-pyrazol-1-ylphenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonylamino)ethyl]pyridin-2-yl]amino]acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)CNC1=CC=CC(C(CC=2C=CC(=CC=2)N2N=CC=C2)NS(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=N1 JIEXZSFMUWGAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Description
Область техникиField of technology
Настоящее изобретение относится к профилактическому или терапевтическому агенту против глаукомы или глазной гипертензии, который характеризуется тем, что омиденепаг или его сложный эфир или его соль, и один или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, вводят в комбинации. Настоящее изобретение также относится к профилактическому или терапевтическому агенту против глаукомы или глазной гипертензии, содержащему омиденепаг или его сложный эфир или его соль, который характеризуется применением одновременно с одним или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.The present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent against glaucoma or ocular hypertension, which is characterized in that omidenepag or an ester or a salt thereof, and one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and their salts are administered in combination. The present invention also relates to a prophylactic or therapeutic agent against glaucoma or ocular hypertension containing omidenepag or an ester or a salt thereof, which is characterized by use simultaneously with one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil , netarsudil and their salts.
Уровень техникиState of the art
Глаукома является рефрактерным заболеванием глаз, вызванным повреждением внутренней ткани (сетчатки, зрительного нерва и т.д.) глазного яблока из-за повышения внутриглазного давления, вызванного различным патогенезом. В качестве способа лечения глаукомы обычно применяют терапию для снижения внутриглазного давления, и ее типичные примеры включают лекарственную терапию, лазерную терапию, хирургическое лечение и т.д.Glaucoma is a refractory eye disease caused by damage to the internal tissue (retina, optic nerve, etc.) of the eyeball due to increased intraocular pressure caused by various pathogenesis. As a treatment method for glaucoma, intraocular pressure lowering therapy is generally used, and typical examples thereof include drug therapy, laser therapy, surgery, etc.
В лекарственной терапии применяют лекарственные средства, такие как симпатомиметики (неселективные стимуляторы, такие как дипивфрин и т.д., и агонисты а2-рецепторов, такие как бримонидин и т.д.), блокаторы симпатических нервов (блокаторы β-рецепторов, такие как тимолол, бефунолол, картеолол, нипрадилол, бетаксолол, левобунолол, метипранолол и т.д., и блокаторы α1 рецепторов, такие как гидрохлорид буназозина и т.д.), парасимпатомиметики (пилокарпин и т.п.), ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид и т.д.), простагландины (изопропилунопростон, латанопрост, травопрост, биматопрост и т.д.), и ингибиторы Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль (рипасудил) и т.д.In drug therapy, drugs such as sympathomimetics (non-selective stimulants, such as dipivfrine, etc., and α2 receptor agonists, such as brimonidine, etc.), sympathetic nerve blockers (β-receptor blockers, such like timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, methipranolol, etc., and α1 receptor blockers such as bunazosin hydrochloride, etc.), parasympathomimetics (pilocarpine, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (acetazolamide etc.), prostaglandins (isopropylunoprostone, latanoprost, travoprost, bimatoprost, etc.), and inhibitors of Rho-associated protein kinases containing supercoil (ripasudil), etc.
Кроме того, для получения более мощного эффекта снижения внутриглазного давления были сделаны некоторые сообщения о том, что лекарственные средства, обладающие снижением внутриглазного давления, применяют в комбинации. Например, в патенте Японии № 2726672 (патентный документ 2) сообщается о введении комбинации блокатора симпатического нерва и простагландина. Кроме того, в WO 2002/38158 (патентный документ 3) описан способ лечения глаукомы введением нескольких лекарственных средств, обладающих эффектом снижения внутриглазного давления, в комбинации в глаз. Кроме того, в WO 2004/019951 (патентный документ 4) сообщается о введении комбинации ингибитора Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, и простагландина и в WO 2004/045644 (патентный документ 5) сообщается о комбинированном введении ингибитора Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, и блокатора β-рецепторов. Кроме того, является коммерчески доступным комбинированное лекарственное средство дорзоламида и тимолол, комбинированное лекарственное средство латанопроста и тимолола, комбинированное лекарственное средство бримонидина и тимолола и подобные (непатентный документ 1).In addition, to obtain a more potent intraocular pressure lowering effect, some reports have been made that drugs having intraocular pressure lowering properties are used in combination. For example, Japanese Patent No. 2726672 (Patent Document 2) teaches the administration of a combination of a sympathetic nerve blocker and a prostaglandin. Moreover, WO 2002/38158 (Patent Document 3) describes a method for treating glaucoma by administering several drugs having an intraocular pressure lowering effect in combination to the eye. In addition, WO 2004/019951 (Patent Document 4) reports the combination of an inhibitor of Rho-associated protein kinases containing a supercoil and a prostaglandin, and WO 2004/045644 (Patent Document 5) reports the combined administration of an inhibitor of Rho-associated protein kinases containing supercoil, and a β-receptor blocker. In addition, a combination drug of dorzolamide and timolol, a combination drug of latanoprost and timolol, a combination drug of brimonidine and timolol and the like are commercially available (Non-Patent Document 1).
Кстати, омиденепаг представляет собой соединение в качестве одного из огромного количества соединений пиридиламиноуксусной кислоты, описанных в патентном документе 6 и патентном документе 7. Поскольку данные соединения пиридиламиноуксусной кислоты обладают агонистическим действием на ЕР2, описано, что они должны проявлять действие, понижающее внутриглазное давление и могут быть терапевтическим агентом для лечения глаукомы.Incidentally, omidenepag is a compound as one of the vast number of pyridylaminoacetic acid compounds described in Patent Document 6 and Patent Document 7. Since these pyridylaminoacetic acid compounds have an EP2 agonist effect, it is described that they should exhibit an intraocular pressure-lowering effect and may to be a therapeutic agent for the treatment of glaucoma.
Кроме того, в патентном документе 8 описано, что омиденепаг проявляет особенно превосходное действие по снижению внутриглазного давления, когда он содержится в определенном количестве, а в патентном документе 9 описано, что омиденепаг является пригодным в качестве терапевтического средства при заболеваниях, сопровождающихся сильно повышенным внутриглазным давлением. Кроме того, в патентных документах 10-12 описан конкретный состав, содержащий омиденепаг в качестве активного ингредиента.In addition, Patent Document 8 describes that omidenepag exhibits a particularly excellent intraocular pressure-lowering effect when contained in a certain amount, and Patent Document 9 describes that omidenepag is useful as a therapeutic agent for diseases involving severely elevated intraocular pressure . In addition, Patent Documents 10-12 disclose a specific formulation containing omidenepag as an active ingredient.
В патентных документах 13 и 14 описано, что действие по снижению внутриглазного давления усиливается при применении омиденепага в комбинации с другими терапевтическими средствами для лечения глаукомы, такими как тимолол или подобными, и имеется описание комбинации омиденепага и ингибитора Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль. Однако нет конкретного описания рипасудила или нетарсудила в качестве ингибитора Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, и совсем нет описания того, какой эффект проявляется при применении омиденепага в сочетании с рипасудилом или нетарсудилом.Patent Documents 13 and 14 describe that the intraocular pressure lowering effect is enhanced when omidenepag is used in combination with other glaucoma therapeutic agents such as timolol or the like, and there is a description of a combination of omidenepag and a Rho-associated protein kinase inhibitor containing a supercoil. However, there is no specific description of ripasudil or netarsudil as an inhibitor of Rho-associated coiled-coil protein kinases, and no specific description of what effect occurs when omidenepag is used in combination with ripasudil or netarsudil.
Документы предшествующего уровня техникиPrior Art Documents
Патентные документы.Patent documents.
Патентный документ 1: WO 2010/113957.Patent document 1: WO 2010/113957.
Патентный документ 2: японский патент No. 2726672.Patent Document 2: Japanese Patent No. 2726672.
Патентный документ 3: WO 2002/38158.Patent Document 3: WO 2002/38158.
Патентный документ 4: WO 2004/019951.Patent document 4: WO 2004/019951.
Патентный документ 5: WO 2004/045644.Patent Document 5: WO 2004/045644.
- 1 043474- 1 043474
Патентный документ 6: публикация заявки на патент США No. 2012/0190852.Patent Document 6: Publication of U.S. Patent Application No. 2012/0190852.
Патентный документ 7: публикация заявки на патент США No. 2011/0054172.Patent Document 7: Publication of US Patent Application No. 2011/0054172.
Патентный документ 8: публикация заявки на патент США No. 2015/0196541.Patent Document 8: Publication of U.S. Patent Application No. 2015/0196541.
Патентный документ 9: WO 2017/006985.Patent Document 9: WO 2017/006985.
Патентный документ 10: публикация заявки на патент США No. 2016/0317512.Patent Document 10: Publication of US Patent Application No. 2016/0317512.
Патентный документ 11: публикация заявки на патент США No. 2016/0317664.Patent Document 11: Publication of U.S. Patent Application No. 2016/0317664.
Патентный документ 12: WO 2017/002941.Patent Document 12: WO 2017/002941.
Патентный документ 13: публикация заявки на патент США No. 2014/0018396.Patent Document 13: Publication of U.S. Patent Application No. 2014/0018396.
Патентный документ 14: публикация заявки на патент США No. 2014/0018350.Patent Document 14: Publication of U.S. Patent Application No. 2014/0018350.
Непатентные документы.Non-patent documents.
Непатентный документ 1: Clinical Ophthalmology, 2010, 4, 1-9.Non-patent document 1: Clinical Ophthalmology, 2010, 4, 1-9.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Проблемы, которые будет решать изобретение.Problems that the invention will solve.
Очень интересной задачей является поиск новой комбинации профилактических или терапевтических агентов для глаукомы или глазной гипертензии, которая является пригодной в качестве профилактического или терапевтического агента для глаукомы или глазной гипертензии.It is a very interesting task to find a new combination of prophylactic or therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension that is useful as a prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension.
Способы решения проблем.Ways to solve problems.
Изобретатели настоящего изобретения интенсивно изучали эффект комбинации профилактических или терапевтических агентов для глаукомы или глазной гипертензии, и, как результат, они обнаружили, что при применении омиденепага и рипасудила или нетарсудила в комбинации усиливается эффект снижения внутриглазного давления по сравнению со случаем, где каждое лекарственное средство применяют отдельно, посредством чего они завершили настоящее изобретение.The inventors of the present invention have intensively studied the effect of a combination of prophylactic or therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension, and as a result, they have found that when omidenepag and ripasudil or netarsudil are used in combination, the effect of lowering intraocular pressure is enhanced compared with the case where each drug is used separately, whereby they completed the present invention.
То есть настоящее изобретение относится к следующему.That is, the present invention relates to the following.
(1) Профилактический или терапевтический агент против глаукомы или глазной гипертензии, который характеризуется тем, что омиденепаг или его эфир или его соль, и один или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, вводят в комбинации.(1) A prophylactic or therapeutic agent against glaucoma or ocular hypertension, which is characterized in that omidenepag or an ester or a salt thereof, and one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and their salts are introduced in combination.
(2) Профилактический или терапевтический агент, описанный в приведенном выше (1), который представляет собой комбинированное лекарственное средство, содержащее омиденепаг или его эфир или его соль, и один или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.(2) The prophylactic or therapeutic agent described in (1) above, which is a combination drug containing omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, and one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group, consisting of ripasudil, netarsudil and their salts.
(3) Профилактический или терапевтический агент, описанный в приведенном выше (1), где омиденепаг или его эфир или его соль, и один или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, вводят раздельно или одновременно.(3) The prophylactic or therapeutic agent described in (1) above, wherein omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, and one or more Rho-associated protein kinase inhibitors selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and the same salts, administered separately or simultaneously.
(4) Профилактический или терапевтический агент против глаукомы или глазной гипертензии, содержащий омиденепаг или его эфир или его соль, который характеризуется тем, что его применяют одновременно с одним или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.(4) A prophylactic or therapeutic agent against glaucoma or ocular hypertension containing omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, which is characterized in that it is used concomitantly with one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and their salts.
(5) Профилактический или терапевтический агент, описанный в приведенном выше (4), который вводят раздельно или одновременно с одним или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.(5) The prophylactic or therapeutic agent described in (4) above, which is administered separately or simultaneously with one or more of the Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof.
(6) Профилактический или терапевтический агент, описанный в любом из приведенных выше (1)-(5), где омиденепаг или его сложный эфир или его соль представляет собой омиденепаг изопропил.(6) A prophylactic or therapeutic agent as described in any of (1) to (5) above, wherein omidenepag or an ester or salt thereof is omidenepag isopropyl.
(7) Профилактический или терапевтический агент, описанный в любом из приведенных выше (1)-(6), где ингибитор Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, представляет собой дигидрат моногидрохлорида рипасудила.(7) A prophylactic or therapeutic agent as described in any of (1) to (6) above, wherein the Rho-associated coiled-coil protein kinase inhibitor is ripasudil monohydrochloride dihydrate.
(8) Профилактический или терапевтический агент, описанный в любом из приведенных выше (1)-(6), где ингибитор Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, представляет собой димезилат или дигидрохлорид нетарсудила.(8) A prophylactic or therapeutic agent as described in any of (1) to (6) above, wherein the Rho-associated coiled-coil protein kinase inhibitor is netarsudil dimesylate or dihydrochloride.
Кроме того, настоящее изобретение относится к следующему.In addition, the present invention relates to the following.
(9) Агент, снижающий внутриглазное давление, который характеризуется тем, что комбинируют омиденепаг или его эфир или его соль, и один или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.(9) An intraocular pressure-lowering agent, which is characterized by combining omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, and one or more of Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof.
(10) Агент, снижающий внутриглазное давление, содержащий омиденепаг или его эфир или его соль, который характеризуется применением одновременно с одним или более из ингибиторов Rhoассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.(10) An intraocular pressure lowering agent containing omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, which is characterized by being used concomitantly with one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof.
Кроме того, настоящее изобретение относится к следующему.In addition, the present invention relates to the following.
(11) Профилактическая или терапевтическая композиция для глаукомы или глазной гипертензии,(11) A prophylactic or therapeutic composition for glaucoma or ocular hypertension,
- 2 043474 содержащая омиденепаг или его эфир или его соль, который характеризуется введением в комбинации с одним или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.- 2 043474 containing omidenepag or an ester or a salt thereof, which is characterized by being administered in combination with one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof.
(12) Профилактический или терапевтический способ для глаукомы или глазной гипертензии, включающий введение терапевтически эффективного количества омиденепага или его сложного эфира или его соли, и терапевтически эффективного количества одного или более ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, нуждающемуся субъекту.(12) A prophylactic or therapeutic method for glaucoma or ocular hypertension, comprising administering a therapeutically effective amount of omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, and a therapeutically effective amount of one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil , netarsudil and their salts, to the needy subject.
(13) Применение комбинации омиденепага или его сложного эфира или его соли, и одного или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения глаукомы или глазной гипертензии.(13) Use of a combination of omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, and one or more of the Rho-associated protein kinase inhibitors containing a coiled-coil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof, for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension.
(14) Применение омиденепага или его сложного эфира или его соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения глаукомы или глазной гипертензии, характеризующееся применением одновременно с одним или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.(14) The use of omidenepag or an ester thereof or a salt thereof for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension, characterized by use concomitantly with one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and their salts.
(15) Омиденепаг или его сложный эфир или его соль для применения в профилактике или лечении глаукомы или глазной гипертензии, который характеризуется применением одновременно с одним или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.(15) Omidenepag or an ester thereof or a salt thereof for use in the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension, which is characterized by use concomitantly with one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and their salts.
(16) Комбинация омиденепага или его сложного эфира или его соли, и одного или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, для применения в профилактике или лечении глаукомы или глазной гипертензии.(16) A combination of omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, and one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing coiled-coils selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof, for use in the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension .
Более того, настоящее изобретение относится к следующему.Moreover, the present invention relates to the following.
(17) Композиция для снижения внутриглазного давления, содержащая омиденепаг или его сложный эфир или его соль, который характеризуется введением в комбинации с одним или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.(17) A composition for lowering intraocular pressure containing omidenepag or an ester or a salt thereof, which is characterized by being administered in combination with one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof .
(18) Способ снижения внутриглазного давления, включающий: введение терапевтически эффективного количества омиденепага или его сложного эфира или его соли, и терапевтически эффективного количества одного или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли нуждающемуся субъекту.(18) A method of lowering intraocular pressure, comprising: administering a therapeutically effective amount of omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, and a therapeutically effective amount of one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and their salt to the needy subject.
(19) Применение комбинации омиденепага или его сложного эфира или его соли, и одного или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, для получения лекарственного средства для снижения внутриглазного давления.(19) Use of a combination of omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, and one or more of the Rho-associated protein kinase inhibitors containing a coiled-coil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof, for the preparation of a medicament for lowering intraocular pressure.
(20) Применение омиденепага или его сложного эфира или его соли для получения лекарственного средства для снижения внутриглазного давления, характеризующееся применением одновременно с одним или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.(20) Use of omidenepag or an ester thereof or a salt thereof for the preparation of a medicament for lowering intraocular pressure, characterized by concomitant use with one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof .
(21) Омиденепаг или его сложный эфир или его соль для применения в снижении внутриглазного давления, который характеризуется применением одновременно с одним или более из ингибиторов Rhoассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.(21) Omidenepag or an ester or a salt thereof for use in lowering intraocular pressure, which is characterized by use simultaneously with one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof.
(22) Комбинация омиденепага или его сложного эфира или его соли, и одного или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, для применения в снижении внутриглазного давления.(22) A combination of omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, and one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing coiled-coils selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof, for use in lowering intraocular pressure.
В частности, каждую составляющую вышеупомянутых (1)-(22) можно комбинировать путем произвольного выбора двух или более.In particular, each component of the above (1) to (22) can be combined by randomly selecting two or more.
Эффекты изобретения.Effects of the invention.
Введением омиденепага и рипасудила или нетарсудила в глаз в комбинации усиливается действие, снижающее внутриглазное давление. Соответственно, настоящее изобретение является пригодным в качестве профилактического или терапевтического агента для глаукомы или глазной гипертензии. Кроме того, согласно настоящему изобретению, обеспечивают достаточную безопасность в качестве фармацевтического продукта.Administration of omidenepag and ripasudil or netarsudil into the eye in combination enhances the effect of reducing intraocular pressure. Accordingly, the present invention is useful as a prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension. Moreover, according to the present invention, sufficient safety as a pharmaceutical product is ensured.
Краткое описание фигурBrief description of the figures
Фиг. 1 представляет собой график, показывающий изменение степени снижения внутриглазного давления с течением времени для каждой группы введения омиденепаг изопропила и рипасудила отдельно, и при совместном применении.Fig. 1 is a graph showing the change in the degree of reduction in intraocular pressure over time for each group of administration of omidenepag isopropyl and ripasudil alone and when administered together.
Фиг. 2 представляет собой график, показывающий изменение степени снижения внутриглазного давления с течением времени для каждой группы введения омиденепаг изопропила и нетарсудила отдельно, и при совместном применении.Fig. 2 is a graph showing the change in the degree of reduction in intraocular pressure over time for each group of administration of omidenepag isopropyl and netarsudil alone and when administered together.
- 3 043474- 3 043474
Описание вариантов осуществленияDescription of Embodiments
Далее, настоящее изобретение будет объяснено подробно.Next, the present invention will be explained in detail.
Настоящее изобретение относится к профилактическому или терапевтическому агенту для глаукомы или глазной гипертензии, который характеризуется тем, что омиденепаг или его сложный эфир или его соль, и один или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, вводят в комбинации, и далее его также просто называют терапевтический агент или подобный.The present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension, which is characterized in that omidenepag or an ester or a salt thereof, and one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and their salts are administered in combination, and hereinafter it is also simply called a therapeutic agent or the like.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, омиденепаг представляет собой соединение (CAS регистрационный номер: 1187451-41-7), представленное следующей формулой (1):In the therapeutic agent or the like of the present invention, omidenepag is a compound (CAS registration number: 1187451-41-7) represented by the following formula (1):
Формула 1 и также называют (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2иламино)уксусная кислота.Formula 1 and also called (6-{[4-(pyrazol-1-yl)benzyl](pyridin-3-ylsulfonyl)aminomethyl}pyridin-2ylamino)acetic acid.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, эфир омиденепага предпочтительно представляет собой сложный сложный эфир, образованный дегидратационной конденсацией карбоксильной группы омиденепага с одновалентным спиртом, содержащим 1-6 атомов углерода, и более предпочтительно сложный сложный эфир, образованный дегидратационной конденсацией карбоксильной группы омиденепага с одновалентным спиртом, содержащим 2-5 атомов углерода, более предпочтительно 3-4 атома углерода. В качестве конкретного сложного эфира, пример включает метиловый эфир, этиловый эфир, н-пропиловый эфир, изопропиловый эфир, н-бутиловый эфир, изобутиловый эфир, вторбутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, н-пентиловый эфир или н-гексиловый сложный эфир, предпочтительно этиловый эфир, н-пропиловый эфир или изопропиловый эфир, и еще более предпочтительно изопропиловый эфир. Изопропиловый эфир омиденепага представляет в частности соединение (CAS регистрационный номер: 1187451-19-9), представленное следующей формулой (2):In the therapeutic agent or the like of the present invention, the omidenepag ester is preferably an ester formed by the dehydration condensation of the carboxyl group of omidenepag with a monovalent alcohol containing 1 to 6 carbon atoms, and more preferably the ester formed by the dehydration condensation of the carboxyl group of omidenepag with the monovalent alcohol containing 2-5 carbon atoms, more preferably 3-4 carbon atoms. As a specific ester, an example includes methyl ester, ethyl ester, n-propyl ether, isopropyl ether, n-butyl ester, isobutyl ether, sec-butyl ether, t-butyl ether, n-pentyl ester or n-hexyl ester, preferably ethyl ether, n-propyl ether or isopropyl ether, and even more preferably isopropyl ether. Omidenepag isopropyl ether is particularly a compound (CAS registration number: 1187451-19-9) represented by the following formula (2):
Формула 2 которое также называют омиденепаг изопропил или изопропил (6-{[4-(пиразол-1ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)ацетат. Поскольку оно обладает ЕР2 агонистическим действием и обладает эффектом снижения внутриглазного давления, оно было разработано в качестве терапевтического агента для глаукомы и глазной гипертензии.Formula 2 which is also called omidenepag isopropyl or isopropyl (6-{[4-(pyrazol-1yl)benzyl](pyridin-3-ylsulfonyl)aminomethyl}pyridin-2-ylamino)acetate. Because it is EP2 agonist and has intraocular pressure lowering effects, it has been developed as a therapeutic agent for glaucoma and ocular hypertension.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, соль омиденепага или соль сложного эфира омиденепага конкретно не ограничена при условии, что она представляет собой фармакологически приемлемую соль. Конкретные примеры включают соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат или фосфат; соль органической кислоты, такую как ацетат, трифторацетат, бензоат, оксалат, малонат, сукцинат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, трифторметансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, глута мат или аспарат; соль металла, такую как соль натрия, соль калия, соль кальция или соль магния; неорганическую соль, такую как соль аммония; или соль органического амина, такую как соль триэтиламина или соль гуанидина, и предпочтительно гидрохлорид или трифторацетата.In the therapeutic agent or the like of the present invention, the omidenepag salt or omidenepag ester salt is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt. Specific examples include an inorganic acid salt such as a hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or phosphate; an organic acid salt such as acetate, trifluoroacetate, benzoate, oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, glutamate or aspartate; a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt or a magnesium salt; an inorganic salt such as ammonium salt; or an organic amine salt such as a triethylamine salt or a guanidine salt, and preferably a hydrochloride or trifluoroacetate salt.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, омиденепаг или его сложный эфир или его соль можно получить согласно способам, описанным в публикации заявки на патент США No. 2012/0190852 (патентный документ 6), публикации заявки на патент США No. 2011/0054172 (патентный документ 7), публикация заявки на патент США No. 2017/0121288 или публикация заявки на патент США No. 2017/0114043, или обычным способом в данной области техники. В частности, термины омиденепаг или его сложный эфир или его соль, применяемые в настоящем изобретении, имеют значения, включающие (1) омиденепаг, (2) сложный эфир омиденепага, (3) соль омиденепага и (4) соль сложного эфира омиденепага.In the therapeutic agent or the like of the present invention, omidenepag or an ester or a salt thereof can be prepared according to the methods described in US Patent Application Publication No. 2012/0190852 (Patent Document 6), US Patent Application Publication No. 2011/0054172 (Patent Document 7), US Patent Application Publication No. 2017/0121288 or publication of US patent application no. 2017/0114043, or in the usual way in the art. In particular, the terms omidenepag or an ester thereof or a salt thereof as used in the present invention have meanings including (1) omidenepag, (2) omidenepag ester, (3) omidenepag salt, and (4) omidenepag ester salt.
Когда присутствуют геометрические изомеры и/или оптические изомеры в омиденепаге или его сложном эфире или его соли, данные изомеры также включаются в объем настоящего изобретения.When geometric isomers and/or optical isomers are present in omidenepag or an ester or salt thereof, these isomers are also included within the scope of the present invention.
- 4 043474- 4 043474
Когда наблюдается протонная таутомерия в омиденепаге или его сложном эфире или его соли, данные таутомеры (кето форма и енольная форма) также включаются в объем настоящего изобретения.When proton tautomerism is observed in omidenepag or its ester or salt, these tautomers (keto form and enol form) are also included within the scope of the present invention.
Когда существует кристаллический полиморфизм и/или кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) в омиденепаге или его сложном эфире или его соли, данные кристаллические полиморфы и/или кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) также включены в объем настоящего изобретения. В настоящем изобретении кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) обозначает кристаллическую форму на каждой стадии, когда кристаллическая форма изменяется до различных кристаллических форм в зависимости от условий и/или состояний (кстати, в данном состоянии также включают сформулированное состояние) получения, кристаллизации и хранения данных кристаллов и/или в целом.When there is a crystalline polymorphism and/or a crystalline polymorphic group (crystal polymorphic system) in omidenepag or its ester or a salt thereof, these crystalline polymorphs and/or crystalline polymorphic group (crystal polymorphic system) are also included within the scope of the present invention. In the present invention, a crystalline polymorphic group (crystalline polymorphic system) means a crystalline form at each stage where the crystalline form changes to different crystalline forms depending on the conditions and/or states (by the way, this state also includes the formulated state) of preparation, crystallization and storage of these crystals and/or in general.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, омиденепаг или его сложный эфир или его соль могут быть в виде гидрата или сольвата.In the therapeutic agent or the like of the present invention, omidenepag or an ester or a salt thereof may be in the form of a hydrate or solvate.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, содержание омиденепага или его сложного эфира или его соли конкретно не ограничено, которое может изменяться в зависимости от формы введения, и в случае глазных капель, нижний предел содержания омиденепага или его сложного эфира или его соли составляет предпочтительно 0,0003% (в/о), более предпочтительно 0,001% (в/о), более предпочтительно 0,0013% (в/о), и особенно предпочтительно 0,0015% (в/о). Кроме того, верхний предел приведенного выше содержания предпочтительно составляет 0,03% (в/о), более предпочтительно 0,01% (в/о), более предпочтительно 0,005% (в/о), особенно предпочтительно 0,003% (в/о) и особенно предпочтительно 0,0027% (в/о). Более подробно, приведенное выше содержание может представлять собой диапазон, в котором комбинируют любой из приведенного выше нижнего и верхнего предела, предпочтительно 0,0003-0,03% (в/о), более предпочтительно 0,001-0,01% (в/о), более предпочтительно 0,001-0,005% (в/о), особенно предпочтительно 0,001-0,003% (в/о), особенно предпочтительно 0,00130,003% (в/о), и особенно предпочтительно 0,0015-0,0027% (в/о). Более конкретно, предпочтительные примеры включают 0,0010% (в/о), 0,0011% (в/о), 0,0012% (в/о), 0,0013% (в/о), 0,0014% (в/о), 0,0015% (в/о), 0,0016% (в/о), 0,0017% (в/о), 0,0018% (в/о), 0,0019% (в/о), 0,0020% (в/о), 0,0021% (в/о), 0,0022% (в/о), 0,0023% (в/о), 0,0024% (в/о), 0,0025% (в/о), 0,0026% (в/о), 0,0027% (в/о), 0,0028% (в/о), 0,0029% (в/о), 0,0030% (в/о), 0,005% (в/о), 0,01% (в/о), 0,03% (в/о) и диапазон, в котором данные количества установлены как верхний предел или нижний предел. В настоящем изобретении % (в/о) обозначает массу (г) активного ингредиента (ингредиентов) (омиденепага или его сложного эфира или его соли и т.д.) или добавки (добавок) (поверхностно-активное вещество и т.д.), содержащихся в 100 мл лекарственного средства. Например, 0,01% (в/о) омиденепаг обозначает, что содержание омиденепага, содержащегося в 100 мл лекарственного средства, составляет 0,01 г.In the therapeutic agent or the like of the present invention, the content of omidenepag or an ester thereof or a salt thereof is not particularly limited, which may vary depending on the administration form, and in the case of eye drops, the lower limit of the content of omidenepag or an ester or a salt thereof is preferably 0 .0003% (w/v), more preferably 0.001% (w/v), more preferably 0.0013% (w/v), and especially preferably 0.0015% (w/v). Moreover, the upper limit of the above content is preferably 0.03% (w/v), more preferably 0.01% (w/v), more preferably 0.005% (w/v), especially preferably 0.003% (w/v ) and especially preferably 0.0027% (w/v). In more detail, the above content may be a range in which any of the above lower and upper limit is combined, preferably 0.0003-0.03% (w/v), more preferably 0.001-0.01% (w/v) ), more preferably 0.001-0.005% (w/v), especially preferably 0.001-0.003% (w/v), especially preferably 0.00130.003% (w/v), and especially preferably 0.0015-0.0027 % (w/v). More specifically, preferred examples include 0.0010% (w/o), 0.0011% (w/o), 0.0012% (w/o), 0.0013% (w/o), 0.0014% (w/o), 0.0015% (w/o), 0.0016% (w/o), 0.0017% (w/o), 0.0018% (w/o), 0.0019% (w/o), 0.0020% (w/o), 0.0021% (w/o), 0.0022% (w/o), 0.0023% (w/o), 0.0024% (w/o), 0.0025% (w/o), 0.0026% (w/o), 0.0027% (w/o), 0.0028% (w/o), 0.0029% (w/o), 0.0030% (w/o), 0.005% (w/o), 0.01% (w/o), 0.03% (w/o) and the range in which these quantities set as upper limit or lower limit. In the present invention, % (w/v) denotes the weight (g) of the active ingredient(s) (omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, etc.) or additive(s) (surfactant, etc.) contained in 100 ml of the drug. For example, 0.01% (w/v) omidenepag means that the content of omidenepag contained in 100 ml of the drug is 0.01 g.
В частности, когда омиденепаг или его сложный эфир находится в форме соли, гидрата или сольвата, содержание омиденепага или его сложного эфира или его соли можно рассчитать на основе любой из свободной формы, соли, гидрата или сольвата омиденепага или его сложного сложного эфира.In particular, when omidenepag or its ester is in the form of a salt, hydrate or solvate, the content of omidenepag or its ester or salt thereof can be calculated based on any of the free form, salt, hydrate or solvate of omidenepag or its ester.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, рипасудил представляет собой соединение (CAS регистрационный номер: 223645-67-8) представленное следующей формулой (3):In the therapeutic agent or the like of the present invention, ripasudil is a compound (CAS registration number: 223645-67-8) represented by the following formula (3):
Формула 3 которое также называют (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метил-1,4-гомопиперазин. Поскольку он обладает действием, ингибирующим Rho-ассоциированные протеинкиназы, содержащие суперспираль, и способствует дренажу водянистой влаги из основного оттока через канал ТрескулыШлемма, он продается в качестве терапевтического агента для глаукомы и глазной гипертензии (Glanatec (зарегистрированная торговая марка) глазные капли 0,4%).Formula 3 which is also called (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl)-2-methyl-1,4-homopiperazine. Because it has the effect of inhibiting Rho-associated protein kinases containing supercoil and promoting the drainage of aqueous humor from the basal outflow tract through the Tresculum Schlemm canal, it is marketed as a therapeutic agent for glaucoma and ocular hypertension (Glanatec (registered trademark) eye drops 0.4% ).
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, соль рипасудила конкретно не ограничена при условии, что она представляет собой фармакологически приемлемую соль. Конкретные примеры включают соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат или фосфат; соль органической кислоты, такую как ацетат, трифторацетат, бензоат, оксалат, малонат, сукцинат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, трифторметансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, глутамат или аспартат; соль металла, такую как соль натрия, соль калия, соль кальция или соль магния; неорганическую соль, такую как соль аммония; или соль органического амина, такую как соль триэтиламина или соль гуанидина, предпочтительно гидрохлорид и более предпочтительно моногидрохлорид.In the therapeutic agent or the like of the present invention, the ripasudil salt is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt. Specific examples include an inorganic acid salt such as a hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or phosphate; an organic acid salt such as acetate, trifluoroacetate, benzoate, oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, glutamate or aspartate; a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt or a magnesium salt; an inorganic salt such as ammonium salt; or an organic amine salt such as a triethylamine salt or a guanidine salt, preferably a hydrochloride and more preferably a monohydrochloride.
Когда присутствуют геометрические изомеры и/или оптические изомеры в рипасудиле или его соли, данные изомеры также включены в объем настоящего изобретения.When geometric isomers and/or optical isomers are present in ripasudil or its salt, these isomers are also included within the scope of the present invention.
Когда наблюдается протонная таутомерия в рипасудиле или его соли, данные таутомеры (кето форма и енольная форма) также включаются в объем настоящего изобретения.When proton tautomerism is observed in ripasudil or its salt, these tautomers (keto form and enol form) are also included within the scope of the present invention.
- 5 043474- 5 043474
Когда существует кристаллический полиморфизм и/или кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) в рипасудиле или его соли, данные кристаллические полиморфы и/или кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) также включены в объем настоящего изобретения. В настоящем изобретении кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) обозначает кристаллическую форму на каждой стадии, когда кристаллическая форма изменяется до различных кристаллических форм в зависимости от условий и/или состояний (кстати, в данном состоянии также включают сформулированное состояние) получения, кристаллизации и хранения данных кристаллов и/или в целом.When there is a crystalline polymorphism and/or a crystalline polymorphic group (crystalline polymorphic system) in ripasudil or a salt thereof, these crystalline polymorphs and/or crystalline polymorphic group (crystalline polymorphic system) are also included within the scope of the present invention. In the present invention, a crystalline polymorphic group (crystalline polymorphic system) means a crystalline form at each stage where the crystalline form changes to different crystalline forms depending on the conditions and/or states (by the way, this state also includes the formulated state) of preparation, crystallization and storage of these crystals and/or in general.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, рипасудил или его соль могут быть в виде гидрата или сольвата. В качестве соли и гидрата рипасудила, дигидрат моногидрохлорида рипасудила (CAS регистрационный номер; 887375-67-9) является самым предпочтительным. В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, рипасудил или его соль, или его гидрат или сольват называют просто рипасудил.In the therapeutic agent or the like of the present invention, ripasudil or a salt thereof may be in the form of a hydrate or solvate. As the salt and hydrate of ripasudil, ripasudil monohydrochloride dihydrate (CAS registration number; 887375-67-9) is most preferred. In the therapeutic agent or the like of the present invention, ripasudil or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is simply referred to as ripasudil.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, содержание рипасудила или его соли конкретно не ограничено, которое может изменяться в зависимости от форы введения, и в случае глазных капель, нижний предел содержания рипасудила или его соли предпочтительно составляет 0,01% (в/о), более предпочтительно 0,05% (в/о), более предпочтительно 0,1% (в/о), и особенно предпочтительно 0,2% (в/о). Кроме того, верхний предел приведенного выше содержания предпочтительно составляет 3% (в/о), более предпочтительно 2% (в/о), более предпочтительно 1% (в/о), и особенно предпочтительно 0,6% (в/о). Более подробно, приведенное выше содержание может представлять собой диапазон, в котором комбинируют любой из приведенного выше нижнего и верхнего предела, и предпочтительно 0,013% (в/о), более предпочтительно 0,05-2% (в/о), более предпочтительно 0,1-1% (в/о), особенно предпочтительно 0,2-0,6% (в/о), и самое предпочтительное 0,4% (в/о).In the therapeutic agent or the like of the present invention, the content of ripasudil or a salt thereof is not particularly limited, which may vary depending on the rate of administration, and in the case of eye drops, the lower limit of the content of ripasudil or a salt thereof is preferably 0.01% (w/v) , more preferably 0.05% (w/v), more preferably 0.1% (w/v), and especially preferably 0.2% (w/v). Moreover, the upper limit of the above content is preferably 3% (w/v), more preferably 2% (w/v), more preferably 1% (w/v), and especially preferably 0.6% (w/v) . In more detail, the above content may be a range in which any of the above lower and upper limit is combined, and preferably 0.013% (w/v), more preferably 0.05-2% (w/v), more preferably 0 .1-1% (w/v), especially preferably 0.2-0.6% (w/v), and most preferably 0.4% (w/v).
В частности, когда рипасудил находится в форме соли, гидрата или сольвата, содержание рипасудила или его соли можно рассчитать на основе любой свободной формы, соли, гидрата или сольвата рипасудила.In particular, when ripasudil is in the form of a salt, hydrate or solvate, the content of ripasudil or a salt thereof can be calculated based on any free form, salt, hydrate or solvate of ripasudil.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, нетарсудил представляет собой соединение (CAS регистрационный номер: 1254032-66-0), представленное следующей формулой (4):In the therapeutic agent or the like of the present invention, netarsudil is a compound (CAS registration number: 1254032-66-0) represented by the following formula (4):
оO
Формула 4 которое называют [4-[(1S)-1-(аминометил)-2-(изохинолин-6-иламино)-2-оксоэтил]фенил]метил 2,4диметилбензоат. Поскольку оно обладает действием, ингибирующим Rho-ассоциированные протеинкиназы, содержащие суперспираль, и действием, ингибирующим эпинефриновый транспортер (NEP), и проявляет действие, снижающее внутриглазное давление, его продают в качестве терапевтического агента для глаукомы и глазной гипертензии в США (RHOPRESSA (зарегистрированный товарный знак) 0,02%).Formula 4 which is called [4-[(1S)-1-(aminomethyl)-2-(isoquinolin-6-ylamino)-2-oxoethyl]phenyl]methyl 2,4dimethylbenzoate. Because it has Rho-associated coiled-coil protein kinase inhibitory and epinephrine transporter (NEP) inhibitory actions and exhibits intraocular pressure-lowering effects, it is marketed as a therapeutic agent for glaucoma and ocular hypertension in the United States (RHOPRESSA (Registered Trademark sign) 0.02%).
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, соль нетарсудила конкретно не ограничена при условии, что она представляет собой фармакологически приемлемую соль. Конкретные примеры включают соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат или фосфат; соль органических кислот, такую как ацетат, трифторацетат, бензоат, оксалат, малонат, сукцинат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, мезилат (метансульфонат), этансульфонат, трифторметансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, глутамат или; соль металла, такую как соль натрия, соль калия, соль кальция или соль магния; неорганическую соль, такая как соль аммония; или соль органического амина, такую как соль триэтиламина или соль гуанидина, мезилат (метансульфонат) или гидрохлорид, и более предпочтительно димезилат (диметансульфонат) или дигидрохлорид.In the therapeutic agent or the like of the present invention, the netarsudil salt is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt. Specific examples include an inorganic acid salt such as a hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or phosphate; an organic acid salt such as acetate, trifluoroacetate, benzoate, oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, mesylate (methanesulfonate), ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, glutamate or; a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt or a magnesium salt; an inorganic salt such as ammonium salt; or an organic amine salt such as triethylamine salt or guanidine salt, mesylate (methanesulfonate) or hydrochloride, and more preferably dimesylate (dimethanesulfonate) or dihydrochloride.
Когда присутствуют геометрические изомеры и/или оптические изомеры в нетарсудиле или его соли, данные изомеры также включены в объем настоящего изобретения.When geometric isomers and/or optical isomers are present in netarsudil or its salt, these isomers are also included within the scope of the present invention.
Когда наблюдается протонная таутомерия в нетарсудиле или его соли, данные таутомеры (кето форма и енольная форма) также включаются в объем настоящего изобретения.When proton tautomerism is observed in netarsudil or its salt, these tautomers (keto form and enol form) are also included within the scope of the present invention.
Когда существует кристаллический полиморфизм и/или кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) в нетарсудиле иили его соли, данные кристаллические полиморфы и/или кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) также включены в объем настоящего изобретения. В настоящем изобретении кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) обозначает кристаллическую форму на каждой стадии, когда кристаллическая форма изменяется до различных кристаллических форм в зависимости от условий и/или состояний (кстати, в данном состоянии также включают сформулированное состояние) получения, кристаллизации и хранения данных кристаллов и/или в целом.When there is a crystalline polymorphism and/or a crystalline polymorphic group (crystal polymorphic system) in netarsudil and or a salt thereof, these crystalline polymorphs and/or crystalline polymorphic group (crystalline polymorphic system) are also included within the scope of the present invention. In the present invention, a crystalline polymorphic group (crystalline polymorphic system) means a crystalline form at each stage where the crystalline form changes to different crystalline forms depending on the conditions and/or states (by the way, this state also includes the formulated state) of preparation, crystallization and storage of these crystals and/or in general.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, нетарсудил или его соль могут быть в виде гидрата или сольвата. В качестве соли и гидрата нетарсудила, нетарсудил димезилат (CASIn the therapeutic agent or the like of the present invention, netarsudil or a salt thereof may be in the form of a hydrate or solvate. As netarsudil salt and hydrate, netarsudil dimesylate (CAS
- 6 043474 регистрационный номер: 1422144-42-0) является самым предпочтительным. В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, нетарсудил или его соль, или его гидрат или сольват также просто называют нетарсудил.- 6 043474 registration number: 1422144-42-0) is the most preferred. In the therapeutic agent or the like of the present invention, netarsudil or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is also simply referred to as netarsudil.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, содержание нетарсудила или его соли конкретно не ограничено, которое может изменяться в зависимости от форы введения, и в случае глазных капель, нижний предел содержания нетарсудила или его соли, которое содержится в лекарственном средстве настоящего изобретения, предпочтительно составляет 0,001% (в/о), более предпочтительно 0,003% (в/о), более предпочтительно 0,005% (в/о), и особенно предпочтительно 0,01% (в/о). Кроме того, верхний предел приведенного выше содержания предпочтительно составляет 0,2% (в/о), более предпочтительно 0,1% (в/о), более предпочтительно 0,06% (в/о), и особенно предпочтительно 0,04% (в/о). Более подробно, приведенное выше содержание может представлять собой диапазон, в котором комбинируют любой из приведенного выше нижнего и верхнего предела, и предпочтительно 0,001-0,2% (в/о), более предпочтительно 0,003-0,1% (в/о), более предпочтительно 0,005-0,06% (в/о), особенно предпочтительно 0,01-0,04% (в/о), и самое предпочтительное 0,02% (в/о).In the therapeutic agent or the like of the present invention, the content of netarsudil or a salt thereof is not particularly limited, which may vary depending on the rate of administration, and in the case of eye drops, the lower limit of the content of netarsudil or a salt thereof contained in the drug of the present invention is preferably 0.001% (w/v), more preferably 0.003% (w/v), more preferably 0.005% (w/v), and especially preferably 0.01% (w/v). Moreover, the upper limit of the above content is preferably 0.2% (w/v), more preferably 0.1% (w/v), more preferably 0.06% (w/v), and particularly preferably 0.04 % (w/v). In more detail, the above content may be a range in which any of the above lower and upper limit is combined, and preferably 0.001-0.2% (w/v), more preferably 0.003-0.1% (w/v) , more preferably 0.005-0.06% (w/v), especially preferably 0.01-0.04% (w/v), and most preferably 0.02% (w/v).
В частности, когда нетарсудил находится в форме соли, гидрата или сольвата, содержание нетарсудила или его соли можно рассчитать на основе любой свободной формы, соли, гидрата или сольвата нетарсудила.In particular, when netarsudil is in the form of a salt, hydrate or solvate, the content of netarsudil or a salt thereof can be calculated based on any free form, salt, hydrate or solvate of netarsudil.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, в добавление к омиденепагу или его сложному эфиру или его соли, и одному или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, один или более из других профилактических или терапевтических агентов для глаукомы или глазной гипертензии можно дополнительно применять в комбинации. Другие профилактические или терапевтические агенты для глаукомы или глазной гипертензии могут представлять собой любое лекарственное средство, при условии, что оно обладает действием, снижающим внутриглазное давление, и является пригодным для лечения глаукомы, и можно упомянуть неселективные симпатомиметики, α2рецепторные агонисты, а1-рецепторные блокаторы, β-рецепторные блокаторы, парасимпатомиметики, ингибиторы карбоангидразы, простагландины и подобные.In a therapeutic agent or the like of the present invention, in addition to omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, and one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a coiled-coil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof, one or more of other prophylactic or therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension may additionally be used in combination. Other prophylactic or therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension may be any drug as long as it has an intraocular pressure-lowering effect and is suitable for the treatment of glaucoma, and may include non-selective sympathomimetics, α2 receptor agonists, α1 receptor blockers, β-receptor blockers, parasympathomimetics, carbonic anhydrase inhibitors, prostaglandins and the like.
Конкретные примеры неселективных симпатомиметиков включают дипивефрин, конкретные примеры α2 рецепторных агонистов включают бримонидин и апраклонидин, конкретные примеры α1 рецепторных блокаторов включают буназозин, конкретные примеры β рецепторных блокаторов включают тимолол, бефунолол, картеолол, нипрадилол, бетаксолол, левобунолол и метипранолол, конкретные примеры парасимпатомиметиков включают пилокарпин, конкретные примеры ингибиторов карбоангидразы включают дорзоламид, бринзоламид и ацетазоламид, и конкретные примеры простагландинов включают изопропил унопростон, латанопрост, травопрост и биматопрост. Они включают форму соли, фармацевтически приемлемой в качестве лекарственного средства. Конкретные примеры соли включают соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат или фосфат; соль органической кислоты, такую как ацетат, трифторацетат, бензоат, оксалат, малонат, сукцинат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, трифторметансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, глутамат или аспартат; соль металла, такую как соль натрия, соль калия, соль кальция или соль магния; неорганическую соль, такую как соль аммония; или соль органического амина, такую как соль триэтиламина или соль гуанидина.Specific examples of non-selective sympathomimetics include dipivefrine, specific examples of α2 receptor agonists include brimonidine and apraclonidine, specific examples of α1 receptor blockers include bunazosin, specific examples of β receptor blockers include timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol and methipranolol, specific examples of parasympathomimetics include pilocarpine, specific examples of carbonic anhydrase inhibitors include dorzolamide, brinzolamide and acetazolamide, and specific examples of prostaglandins include isopropyl unoprostone, latanoprost, travoprost and bimatoprost. They include a salt form that is pharmaceutically acceptable as a drug. Specific examples of the salt include an inorganic acid salt such as a hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or phosphate; an organic acid salt such as acetate, trifluoroacetate, benzoate, oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, glutamate or aspartate; a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt or a magnesium salt; an inorganic salt such as ammonium salt; or an organic amine salt such as a triethylamine salt or a guanidine salt.
Кроме того другой профилактический или терапевтический агент (агенты) для глаукомы или глазной гипертензии могут быть в виде гидрата или сольвата.Additionally, the other prophylactic or therapeutic agent(s) for glaucoma or ocular hypertension may be in the form of a hydrate or solvate.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, при применении в комбинации с другим профилактическим или терапевтическим агентом (агентами) для глаукомы или глазной гипертензии, его содержание конкретно не ограничено, которое может изменяться в зависимости от типа и формы введения профилактического или терапевтического агента, который включен, и предпочтительное содержание в случае глазных капель является следующим.In the therapeutic agent or the like of the present invention, when used in combination with other prophylactic or therapeutic agent(s) for glaucoma or ocular hypertension, its content is not particularly limited, which may vary depending on the type and form of administration of the prophylactic or therapeutic agent that is included , and the preferred content in the case of eye drops is as follows.
Содержание неселективных симпатомиметиков может изменяться в зависимости от типа лекарственного средства, и в случае дипивефрина, оно предпочтительно составляет 0,001-3% (в/о), более предпочтительно 0,04-0,1% (в/о), и особенно предпочтительно 0,04% (в/о) или 0,1% (в/о).The content of non-selective sympathomimetics may vary depending on the type of drug, and in the case of dipivefrin, it is preferably 0.001-3% (w/v), more preferably 0.04-0.1% (w/v), and particularly preferably 0 .04% (w/o) or 0.1% (w/o).
Содержание α2 рецепторных агонистов может изменяться в зависимости от типа лекарственного средства, и в случае бримонидина, оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительно 0,1-0,5% (в/о), и особенно предпочтительно 0,1% (в/о), 0,15% (в/о), 0,2% (в/о) или 0,5% (в/о). Кроме того, в случае апраклонидина, оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительно 0,51% (в/о), и особенно предпочтительно 0,5% (в/о).The content of α 2 receptor agonists may vary depending on the type of drug, and in the case of brimonidine, it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably 0.1-0.5% (w/v), and particularly preferably 0.1% (w/v), 0.15% (w/v), 0.2% (w/v) or 0.5% (w/v). Moreover, in the case of apraclonidine, it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably 0.51% (w/v), and particularly preferably 0.5% (w/v).
Содержание α1 рецепторных блокаторов может изменяться в зависимости от типа лекарственного средства, и в случае буназозина, оно предпочтительно составляет 0,001-0,3% (в/о), более предпочтительно 0,003-0,03% (в/о), и особенно предпочтительно 0,01% (в/о).The content of α1 receptor blockers may vary depending on the type of drug, and in the case of bunazosin, it is preferably 0.001-0.3% (w/v), more preferably 0.003-0.03% (w/v), and particularly preferably 0.01% (w/v).
Содержание β рецепторных блокаторов может изменяться в зависимости от типа лекарственного средства, и в случае тимолола, оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительноThe content of β receptor blockers may vary depending on the type of drug, and in the case of timolol, it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably
- 7 043474- 7 043474
0,1-0,5% (в/о), и особенно предпочтительно 0,1% (в/о), 0,25% (в/о) или 0,5% (в/о). Кроме того, в случае бефунолола, оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительно 0,25-1% (в/о), и особенно предпочтительно 0,25% (в/о), 0,5% (в/о) или 1% (в/о). В случае картеолола, оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительно 1-2% (в/о), и особенно предпочтительно 1% (в/о) или 2% (в/о). В случае нипрадилола, оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), и особенно предпочтительно 0,25% (в/о). В случае бетаксолола, оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительно 0,25-0,5% (в/о), и особенно предпочтительно 0,25% (в/о) или 0,5% (в/о). В случае левобунолола, оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительно 0,25-0,5% (в/о), и особенно предпочтительно 0,25% (в/о) или 0,5% (в/о). В случае метрипранолола, оно предпочтительно составляет 0,015% (в/о), и особенно предпочтительно 0,3% (в/о).0.1-0.5% (w/v), and particularly preferably 0.1% (w/v), 0.25% (w/v) or 0.5% (w/v). Moreover, in the case of befunolol, it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably 0.25-1% (w/v), and especially preferably 0.25% (w/v), 0 .5% (w/o) or 1% (w/o). In the case of carteolol, it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably 1-2% (w/v), and particularly preferably 1% (w/v) or 2% (w/v). In the case of nipradilol, it is preferably 0.01-5% (w/v), and particularly preferably 0.25% (w/v). In the case of betaxolol, it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably 0.25-0.5% (w/v), and especially preferably 0.25% (w/v) or 0. 5% (w/o). In the case of levobunolol, it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably 0.25-0.5% (w/v), and especially preferably 0.25% (w/v) or 0. 5% (w/o). In the case of metripranolol, it is preferably 0.015% (w/v), and particularly preferably 0.3% (w/v).
Содержание парасимпатомиметиков может изменяться в зависимости от типа лекарственного средства, и в случае пилокарпина, оно предпочтительно составляет 0,01-20% (в/о), более предпочтительно 0,1-5% (в/о), и особенно предпочтительно 0,5% (в/о), 1% (в/о), 2% (в/о), 3% (в/о) или 4% (в/о).The content of parasympathomimetics may vary depending on the type of drug, and in the case of pilocarpine, it is preferably 0.01-20% (w/v), more preferably 0.1-5% (w/v), and particularly preferably 0. 5% (w/o), 1% (w/o), 2% (w/o), 3% (w/o) or 4% (w/o).
Содержание ингибиторов карбоангидразы может изменяться в зависимости от типа лекарственного средства, и в случае дорзоламида, оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительно 0,5-2% (в/о), и особенно предпочтительно 0,5% (в/о), 1% (в/о) или 2% (в/о). Кроме того, в случае бринзоламида, оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительно 0,1-2% (в/о), и особенно предпочтительно 1% (в/о). Кроме того, в случае ацетазоламида, оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), и более предпочтительно 1-5% (в/о). В частности, когда ацетазоламид вводят перорально, 250-1000 мг можно применять в качестве ежедневной дозы.The content of carbonic anhydrase inhibitors may vary depending on the type of drug, and in the case of dorzolamide, it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably 0.5-2% (w/v), and particularly preferably 0 .5% (w/o), 1% (w/o) or 2% (w/o). Moreover, in the case of brinzolamide, it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably 0.1-2% (w/v), and especially preferably 1% (w/v). Moreover, in the case of acetazolamide, it is preferably 0.01-5% (w/v), and more preferably 1-5% (w/v). In particular, when acetazolamide is administered orally, 250-1000 mg can be used as a daily dose.
Содержание простагландинов может изменяться в зависимости от типа лекарственного средства, и в случае латанопроста, оно предпочтительно составляет 0,0001-5% (в/о), более предпочтительно 0,00051% (в/о), более предпочтительно 0,001-0,1% (в/о), и особенно предпочтительно 0,005% (в/о). В случае изопропил унопростона, оно предпочтительно составляет 0,001-5% (в/о), более предпочтительно 0,01-1% (в/о), более предпочтительно 0,12-0,15% (в/о), и особенно предпочтительно 0,12% (в/о) или 0,15% (в/о). В случае биматопроста, оно предпочтительно составляет 0,0001-5% (в/о), более предпочтительно 0,0011% (в/о), более предпочтительно 0,01-0,03% (в/о), и особенно предпочтительно 0,01% (в/о) или 0,03% (в/о). В случае травопроста, оно предпочтительно составляет 0,0001-5% (в/о), более предпочтительно 0,001-1% (в/о), и особенно предпочтительно 0,004% (в/о).The prostaglandin content may vary depending on the type of drug, and in the case of latanoprost, it is preferably 0.0001-5% (w/v), more preferably 0.00051% (w/v), more preferably 0.001-0.1 % (w/v), and especially preferably 0.005% (w/v). In the case of isopropyl unoprostone, it is preferably 0.001-5% (w/v), more preferably 0.01-1% (w/v), more preferably 0.12-0.15% (w/v), and especially preferably 0.12% (w/v) or 0.15% (w/v). In the case of bimatoprost, it is preferably 0.0001-5% (w/v), more preferably 0.0011% (w/v), more preferably 0.01-0.03% (w/v), and particularly preferably 0.01% (w/o) or 0.03% (w/o). In the case of travoprost, it is preferably 0.0001-5% (w/v), more preferably 0.001-1% (w/v), and particularly preferably 0.004% (w/v).
В частности, когда другой профилактический или терапевтический агент (агенты) для глаукомы или глазной гипертензии находится в форме соли, гидрата или сольвата, содержание другого профилактического или терапевтического агента (агентов) для глаукомы или глазной гипертензии можно рассчитать на основе любой свободной формы, соли, гидрата или сольвата другого профилактического или терапевтического агента (агентов) для глаукомы или глазной гипертензии.In particular, when the other prophylactic or therapeutic agent(s) for glaucoma or ocular hypertension is in the form of a salt, hydrate or solvate, the content of the other prophylactic or therapeutic agent(s) for glaucoma or ocular hypertension can be calculated based on any free form, salt, hydrate or solvate of other prophylactic or therapeutic agent(s) for glaucoma or ocular hypertension.
Терапевтический агент или подобные настоящего изобретения характеризуется тем, что омиденепаг или его сложный эфир или его соль, и один или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, вводят в комбинации, посредством чего предполагается предотвратить или лечить глаукому или глазную гипертензию. В качестве глаукомы для терапевтического агента или подобного настоящего изобретения, можно привести пример первичной открытоугольной глаукомы, вторичной открытоугольной глаукомы, глаукомы с нормальным давлением, гиперсекреционную глаукому, первичную закрытоугольную глаукому, вторичную закрытоугольную глаукому, глаукому плато радужной оболочки, глаукому с комбинированным механизмом, врожденную глаукому, стероидную глаукому, глаукому эксфолиации, амилоидную глаукому, неоваскулярную глаукому, злокачественную глаукому, капсульную глаукому хрусталика, синдром плато радужки и подобные.The therapeutic agent or the like of the present invention is characterized in that omidenepag or an ester or a salt thereof, and one or more of the Rho-associated protein kinase inhibitors containing a coiled-coil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof, are administered in combination, whereby it is intended to prevent or treat glaucoma or ocular hypertension. As glaucoma for a therapeutic agent or the like of the present invention, examples can be given of primary open-angle glaucoma, secondary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, hypersecretory glaucoma, primary angle-closure glaucoma, secondary angle-closure glaucoma, plateau iris glaucoma, combined mechanism glaucoma, congenital glaucoma , steroid glaucoma, exfoliation glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma, lens capsular glaucoma, iris plateau syndrome and the like.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, что касается лекарственной формы, состав, содержащий омиденепаг или его сложный эфир или его соль, и отдельный состав, содержащий один или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, можно вводить (совместное введение), или можно вводить отдельный состав, (комбинированное лекарственное средство), содержащий омиденепаг или его сложный эфир или его соль, и один или более из ингибиторов Rhoассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли. Кроме того, когда он содержит, в добавление к омиденепагу или его сложному эфиру или его соли, и одному или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, дополнительно один или более из другого профилактического или терапевтического агента (агентов) для глаукомы или глазной гипертензии, то омиденепаг или его сложный эфир или его соль, один или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, и другой профилактический или терапевтический агент (агенты) для глаукомы или глазной гипертензии можно вводить одновременно, причем комбинированное лекарственное средство содержит необязательный компонент (компоненты) из них, и оставшийся компонент (компоненты) можно вводить одновременно, или можно вводить комбинированное лекарственное средство, содержащие все компоненты.In a therapeutic agent or the like of the present invention, as regards a dosage form, a composition comprising omidenepag or an ester or a salt thereof, and a separate composition containing one or more of Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil , netarsudil and their salts, can be administered (co-administration), or a separate formulation (combination drug) containing omidenepag or an ester or a salt thereof, and one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group can be administered , consisting of ripasudil, netarsudil and their salts. Additionally, when it contains, in addition to omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, and one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing coiled-coils selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof, additionally one or more from other prophylactic or therapeutic agent(s) for glaucoma or ocular hypertension, then omidenepag or an ester or a salt thereof, one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof , and other prophylactic or therapeutic agent(s) for glaucoma or ocular hypertension can be administered simultaneously, wherein the combination drug contains an optional component(s) of them and the remaining component(s) can be administered simultaneously, or the combination drug can be administered containing all components.
- 8 043474- 8 043474
Терапевтический агент или подобный настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально, для его получения не требуется какой-либо конкретного способа, и композицию можно получить, применяя обычно применяемые способы. В качестве лекарственных форм можно упомянуть глазные капли, глазные мази, инъекции, таблетки, капсулы, гранулы, порошки и подобные, и глазные капли или глазные мази являются предпочтительными.The therapeutic agent or the like of the present invention can be administered orally or parenterally, does not require any particular method for its preparation, and the composition can be prepared using conventional methods. As dosage forms, mention may be made of eye drops, eye ointments, injections, tablets, capsules, granules, powders and the like, and eye drops or eye ointments are preferred.
Когда омиденепаг или его эфир или его соль, один или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, и другой профилактический или терапевтический агент (агенты) для глаукомы или глазной гипертензии формулируют отдельно, каждый из составов можно получить согласно известному способу. Например, состав омиденепага или его эфира или его соли можно получить со ссылкой на примеры получения, описанные в WO 2009/113600 или WO 2010/113957. В качестве состава ингибитора Rhoассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, или другого профилактического или терапевтического агента (агенты) для глаукомы или глазной гипертензии, можно также применять составы, имеющиеся в продаже, такие как рипасудил, нетарсудил, дипивефрин, бримонидин, апраклонидин, буназозин, тимолол, бефунолол, картеолол, нипрадилол, бетаксолол, левобунолол, метрипранолол, пилокарпин, дорзоламид, бринзоламид, ацетазоламид, изопропил унопростон, латанопрост, травопрост, биматопрост, козопт (зарегистрированный товарный знак) комбинированные глазные капли, ксалаком (зарегистрированный товарный знак) комбинированные глазные капли, DuoTrav (зарегистрированный товарный знак) комбинированные глазные капли и подобные или вещество (вещества), соответствующее им.When omidenepag or an ester or a salt thereof, one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof, and other prophylactic or therapeutic agent(s) for glaucoma or ocular hypertension are formulated separately, each of the compositions can be obtained according to a known method. For example, the composition of omidenepag or its ester or its salt can be obtained with reference to the preparation examples described in WO 2009/113600 or WO 2010/113957. Commercially available formulations such as ripasudil, netarsudil, dipivefrin, brimonidine, apraclonidine, bunazosin, timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, metripranolol, pilocarpine, dorzolamide, brinzolamide, acetazolamide, isopropyl unoprostone, latanoprost, travoprost, bimatoprost, Cosopt (registered trademark) combination eye drops, Xalacom (registered trademark) combination eye drops, DuoT rav (registered trademark) combination eye drops and the like or substance(s) corresponding thereto.
Кроме того, когда необходимо получить один состав, содержащий соответствующие компоненты, его можно получить в соответствии с известным способом.In addition, when it is necessary to obtain a single composition containing the corresponding components, it can be prepared in accordance with a known method.
В случае получения глазных капель, омиденепаг или его сложный эфир или его соль, и один или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, добавляют к очищенной воде, буферному раствору или подобному, и перемешивают, и затем, pH смеси регулируют агентом, регулирующим pH, получая требуемые глазные капли. Кроме того, при необходимости, можно применять добавку (добавки), обычно применяемые в глазных каплях, и в качестве добавок, можно упомянуть изотонический агент, буферный агент, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, консервант и подобные. В качестве изотонического агента, можно упомянуть хлорид натрия, глицерин и подобные, в качестве буферного агента, можно упомянуть фосфат натрия, ацетат натрия, борную кислоту, буру, лимонную кислоту, цитрат натрия и подобные, в качестве поверхностно-активного вещества, можно упомянуть полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксилстеарат, полиоксиэтиленовое касторовое масло, полиоксиэтиленгидрогенизированное касторовое масло и подобные, в качестве стабилизатора, можно упомянуть цитрат натрия, эдетат натрия и подобные, и в качестве консерванта, можно упомянуть хлорид бензалкония, парабен и подобные.In the case of eye drops, omidenepag or an ester or a salt thereof, and one or more of the Rho-associated protein kinase inhibitors containing a coiled-coil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof, are added to purified water, a buffer solution or like, and mixed, and then, the pH of the mixture is adjusted with a pH adjusting agent to obtain the desired eye drops. In addition, if necessary, additive(s) commonly used in eye drops can be used, and as additives, an isotonic agent, a buffering agent, a surfactant, a stabilizer, a preservative and the like can be mentioned. As an isotonic agent, sodium chloride, glycerin and the like may be mentioned; as a buffering agent, sodium phosphate, sodium acetate, boric acid, borax, citric acid, sodium citrate and the like may be mentioned; as a surfactant, polyoxyethylene sorbitan monooleate may be mentioned. , polyoxyl stearate, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and the like, as a stabilizer, sodium citrate, sodium edetate and the like may be mentioned, and as a preservative, benzalkonium chloride, paraben and the like may be mentioned.
pH глазных капель может находиться в пределах, которые допустимы для офтальмологических составов, он находится в пределах pH от 4 до 8, а более предпочтительно в пределах pH от 5 до 7.The pH of the eye drops may be within the range acceptable for ophthalmic formulations, being in the pH range of 4 to 8, and more preferably in the pH range of 5 to 7.
В случае получения глазных мазей, их можно получить, применяя широко применяемые основы, и в качестве основы можно упомянуть белый вазелин, жидкий парафин и подобные.In the case of producing eye ointments, they can be prepared by using commonly used bases, and as the base, mention may be made of white petroleum jelly, liquid paraffin and the like.
В случае приготовления пероральных составов, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки и подобные, их можно получить добавлением наполнителя, смазывающего вещества, связующего вещества, разрыхлителя, покрывающего агента, пленочного агента и подобных, при необходимости. В качестве наполнителя можно упомянуть лактозу, кристаллическую целлюлозу, крахмал, растительное масло и подобные, в качестве смазывающего вещества можно упомянуть стеарат магния, тальк и подобные, в качестве связующего можно упомянуть гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон и подобные, в качестве разрыхлителя можно упомянуть карбоксиметилцеллюлозу кальция, низкозамещенную гидроксипропилметилцеллюлозу и подобные, в качестве покрывающего агента можно упомянуть гидроксипропилметилцеллюлозу, макрогол, силиконовую смолу и подобные, и в качестве пленочного агента можно упомянуть желатиновую пленку и подобные.In the case of preparing oral formulations such as tablets, capsules, granules, powders and the like, they can be prepared by adding a filler, lubricant, binder, disintegrant, coating agent, film agent and the like, as necessary. As a filler, mention may be made of lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil and the like; as a lubricant, magnesium stearate, talc and the like may be mentioned; as a binder, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like may be mentioned; as a disintegrant, calcium carboxymethylcellulose, low-substituted may be mentioned. hydroxypropyl methylcellulose and the like, as a coating agent, hydroxypropyl methylcellulose, macrogol, silicone resin and the like may be mentioned, and as a film agent, gelatin film and the like may be mentioned.
Способ введения терапевтического агента или подобных настоящего изобретения можно подходящим образом изменять в зависимости от лекарственной формы, тяжести симптомов у пациента, которому осуществляют введение, возраста, веса тела, пути введения, решения доктора и подобных, и в случае комбинированного лекарственного средства, содержащего омиденепаг или его сложный эфир или его соль, и один или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, его можно вводить 1-5 раз в день, предпочтительно один или два раза в день, и самое предпочтительное один раз в день. Когда состав, содержащий омиденепаг или его сложный эфир или его соль, и состав, содержащий один или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, вводят одновременно, каждый состав можно вводить в различные моменты времени или одновременно 1-3 раза в день, предпочтительно один или два раза в день, и самое предпочтительное один раз в день. В частности, при совместном введении, когда составы вводят в различные моменты времени, порядок введения составов не ограничен, и после введения одногоThe method of administration of the therapeutic agent or the like of the present invention may be suitably varied depending on the dosage form, the severity of symptoms in the patient to be administered, age, body weight, route of administration, doctor's decision and the like, and in the case of a combination drug containing omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, and one or more of the Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof, it can be administered 1-5 times a day, preferably once or twice a day day, and most preferably once a day. When a formulation containing omidenepag or an ester or a salt thereof and a formulation containing one or more of the Rho-associated coiled-coil protein kinase inhibitors selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof are administered simultaneously, each formulation can be administered at different times or simultaneously 1-3 times a day, preferably once or twice a day, and most preferably once a day. In particular, with joint administration, when the compositions are administered at different points in time, the order of administration of the compositions is not limited, and after the introduction of one
- 9 043474 состава, другой состав можно вводить в течение 12 ч, обычно в течение 6 ч, более предпочтительно в течение 1 ч, более предпочтительно в течение 30 мин, особенно предпочтительно в течение 5 мин, и самое предпочтительное в кратчайшие сроки. В вышеупомянутом способе введения в случае введения глазных капель, предпочтительно вводить от 1 до 3 капель за один раз, более предпочтительно вводить 1 или 2 капли, и самое предпочтительное вводить 1 каплю.- 9 043474 composition, another composition can be administered within 12 hours, usually within 6 hours, more preferably within 1 hour, more preferably within 30 minutes, especially preferably within 5 minutes, and most preferably as soon as possible. In the above administration method, in the case of administering eye drops, it is preferable to administer 1 to 3 drops at a time, more preferably to administer 1 or 2 drops, and most preferably to administer 1 drop.
Подробное описание приведенного выше терапевтического агента или подобных настоящего изобретения также применимо к профилактическому или терапевтическому агенту для глаукомы или глазной гипертензии настоящего изобретения, содержащему омиденепаг или его сложный эфир или его соль, который характеризуется применением одновременно с одним или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли. Подробное описание приведенного выше терапевтического агента или подобных настоящего изобретения также применимо к агенту, снижающему внутриглазное давление настоящего изобретения, который характеризуется тем, что комбинируют омиденепаг или его сложный эфир или его соль, и один или более из ингибиторов Rhoассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли. Подробное описание приведенного выше терапевтического агента или подобных настоящего изобретения также применимо к агенту, снижающему внутриглазное давление настоящего изобретения, содержащему омиденепаг или его сложный эфир или его соль, который характеризуется применением одновременно с одним или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.The detailed description of the above therapeutic agent or the like of the present invention also applies to the prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension of the present invention containing omidenepag or an ester or salt thereof, which is characterized by use simultaneously with one or more inhibitors of Rho-associated protein kinases, containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and their salts. The detailed description of the above therapeutic agent or the like of the present invention also applies to the intraocular pressure lowering agent of the present invention, which is characterized by combining omidenepag or an ester or a salt thereof, and one or more of Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from group consisting of ripasudil, netarsudil and their salts. The detailed description of the above therapeutic agent or the like of the present invention also applies to the intraocular pressure lowering agent of the present invention containing omidenepag or an ester or a salt thereof, which is characterized by use simultaneously with one or more of the Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and their salts.
Кроме того, подробное описание приведенного выше терапевтического агента или подобных настоящего изобретения также применимо к варианту осуществления настоящего изобретения, упомянутому ниже.In addition, the detailed description of the above therapeutic agent or the like of the present invention also applies to the embodiment of the present invention mentioned below.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию для профилактики или лечения глаукомы или глазной гипертензии, содержащую омиденепаг или его сложный эфир или его соль, который характеризуется введением в комбинации с одним или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.One embodiment of the present invention is a composition for the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension containing omidenepag or an ester or salt thereof, which is characterized by administration in combination with one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group, consisting of ripasudil, netarsudil and their salts.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой профилактический или терапевтический способ для глаукомы или глазной гипертензии, включающий: введение терапевтически эффективного количества омиденепага или его эфира или его соли, и терапевтически эффективного количества одного или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, в комбинации нуждающемуся субъекту.One embodiment of the present invention is a prophylactic or therapeutic method for glaucoma or ocular hypertension, comprising: administering a therapeutically effective amount of omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, and a therapeutically effective amount of one or more coiled-coil containing Rho-associated protein kinase inhibitors selected from group consisting of ripasudil, netarsudil and their salts, in combination to a subject in need.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение комбинации омиденепага или его сложный эфира или его соли, и одного или более из ингибиторов Rhoассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения глаукомы или глазной гипертензии.One embodiment of the present invention is the use of a combination of omidenepag or an ester or a salt thereof, and one or more Rho-associated coiled-coil protein kinase inhibitors selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof, to produce a medicament for prophylaxis or treatment. glaucoma or ocular hypertension.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение омиденепага или его эфира или его соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения глаукомы или глазной гипертензии, характеризующееся применением одновременно с одним или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.One embodiment of the present invention is the use of omidenepag or an ester thereof or a salt thereof for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension, characterized by use concomitantly with one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting from ripasudil, netarsudil and their salts.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой омиденепаг или его сложный эфир или его соль для применения в профилактике или лечении глаукомы или глазной гипертензии, который характеризуется применением одновременно с одним или более из ингибиторов Rhoассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.One embodiment of the present invention provides omidenepag or an ester or salt thereof for use in the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension, which is characterized by use concomitantly with one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and their salts.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию омиденепага или его эфира или его соли, и одного или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, для применения в профилактике или лечении глаукомы или глазной гипертензии.One embodiment of the present invention is a combination of omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, and one or more Rho-associated coiled-coil protein kinase inhibitors selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof, for use in the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию для снижения внутриглазного давления, содержащую омиденепаг или его сложный эфир или его соль, которая характеризуется введением в комбинации с одним или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.One embodiment of the present invention is a composition for lowering intraocular pressure containing omidenepag or an ester or a salt thereof, which is characterized by administration in combination with one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and their salts.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ для снижения внутриглазного давления, включающий: введение терапевтически эффективного количества омиденепага или его эфира или его соли, и терапевтически эффективного количества одного или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли нуждающемуся субъекту.One embodiment of the present invention is a method for lowering intraocular pressure, comprising: administering a therapeutically effective amount of omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, and a therapeutically effective amount of one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and their salts to the needy subject.
- 10 043474- 10 043474
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение комбинации омиденепага или его эфира или его соли, и одного или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, для получения лекарственного средства для снижения внутриглазного давления.One embodiment of the present invention is the use of a combination of omidenepag or an ester or a salt thereof, and one or more Rho-associated coiled-coil protein kinase inhibitors selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof, to produce a drug for reducing intraocular pressure.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение омиденепага или его эфира или его соли для получения лекарственного средства для снижения внутриглазного давления, характеризующегося применением одновременно с одним или более из ингибиторов Rhoассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.One embodiment of the present invention is the use of omidenepag or an ester thereof or a salt thereof for the preparation of a medicament for lowering intraocular pressure, characterized by use concomitantly with one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and their salt.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой омиденепаг или его эфир или его соль для применения в снижении внутриглазного давления, который характеризуется применением одновременно с одним или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.One embodiment of the present invention provides omidenepag or an ester or a salt thereof for use in lowering intraocular pressure, which is characterized by use concomitantly with one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and their salt.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию омиденепага или его эфира или его соли, и одного или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли для применения, в снижении внутриглазного давления.One embodiment of the present invention is a combination of omidenepag or an ester or a salt thereof, and one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing coiled-coils selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof for use in lowering intraocular pressure.
ПримерыExamples
Далее показаны примеры составов и фармакологические тесты, но они предоставлены для лучшего понимания настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.The following are examples of formulations and pharmacological tests, but are provided for a better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.
Примеры составов.Examples of compositions.
Конкретные примеры составов глазных капель и глазных мазей, содержащих омиденепаг или его сложный эфир или его соль, и один или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, согласно настоящему изобретению показаны ниже.Specific examples of eye drop and eye ointment formulations containing omidenepag or an ester or a salt thereof, and one or more of the Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof, according to the present invention are shown below.
Способ получения 1.Method of obtaining 1.
Глазные капли (в 100 мл)Eye drops (100 ml)
Омиденепаг изопропил 0,002 гOmidenepag isopropyl 0.002 g
Дигидрат моногидрохлорида рипасудила 0,4896 гRipasudil monohydrochloride dihydrate 0.4896 g
Дигидрофосфат натрия 0,15 гSodium dihydrogen phosphate 0.15 g
Глицерин - подходящее количествоGlycerin - appropriate amount
Полиоксил 35 касторовое масло 1,7 гPolyoxyl 35 castor oil 1.7 g
Эдетат натрия 0,05 гSodium edetate 0.05 g
Хлорид бензалкония 0,005 гBenzalkonium chloride 0.005 g
Разбавленная хлористоводородная кислота - подходящее количествоDilute hydrochloric acid - appropriate amount
Гидроксид натрия - подходящее количествоSodium hydroxide - appropriate amount
Очищенная вода - подходящее количествоPurified water - appropriate amount
Способ получения 2.Method of obtaining 2.
Глазные капли (в 100 мл)Eye drops (100 ml)
Омиденепаг изопропил 0,002 гOmidenepag isopropyl 0.002 g
Нетарсудил 0,02 гNetarsudil 0.02 g
Дигидрофосфат натрия 0,15 гSodium dihydrogen phosphate 0.15 g
Глицерин - подходящее количествоGlycerin - appropriate amount
Полиоксил 35 касторовое масло 1,7 гPolyoxyl 35 castor oil 1.7 g
Эдетат натрия 0,05 гSodium edetate 0.05 g
Хлорид бензалкония 0,005 гBenzalkonium chloride 0.005 g
Разбавленная хлористоводородная кислота - подходящее количествоDilute hydrochloric acid - appropriate amount
Гидроксид натрия - подходящее количествоSodium hydroxide - appropriate amount
Очищенная вода - подходящее количествоPurified water - appropriate amount
Способ получения 3.Method of obtaining 3.
Глазные капли (в 100 мл)Eye drops (100 ml)
Омиденепаг изопропил 0,002 гOmidenepag isopropyl 0.002 g
Нетарсудил димезилат 0,02 гNetarsudil dimesylate 0.02 g
Дигидрофосфат натрия 0,15 гSodium dihydrogen phosphate 0.15 g
Глицерин - подходящее количествоGlycerin - appropriate amount
Полиоксил 35 касторовое масло 1,7 гPolyoxyl 35 castor oil 1.7 g
Эдетат натрия 0,05 гSodium edetate 0.05 g
Хлорид бензалкония 0,005 гBenzalkonium chloride 0.005 g
Разбавленная хлористоводородная кислота - подходящее количествоDilute hydrochloric acid - appropriate amount
Гидроксид натрия - подходящее количествоSodium hydroxide - appropriate amount
Очищенная вода - подходящее количествоPurified water - appropriate amount
- 11 043474- 11 043474
Способ получения 4.Method of obtaining 4.
Глазная мазь (в 100 г)Eye ointment (100 g)
Омиденепаг изопропил 0,01 гOmidenepag isopropyl 0.01 g
Дигидрат моногидроксида рипасудила 0,5 гRipasudil monohydroxide dihydrate 0.5 g
Жидкий парафин 10,0 гLiquid paraffin 10.0 g
Белый вазелин - подходящее количествоWhite Vaseline - appropriate amount
Способ получения 5.Method of obtaining 5.
Глазная мазь (в 100 г)Eye ointment (100 g)
Омиденепаг изопропил 0,01 гOmidenepag isopropyl 0.01 g
Нетарсудил 0,5 гNetarsudil 0.5 g
Жидкий парафин 10,0 гLiquid paraffin 10.0 g
Белый вазелин - подходящее количествоWhite Vaseline - appropriate amount
В вышеуказанном рецепте, изменяя тип и количество омиденепага или его эфира или его соли, одного или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, и добавки (добавок), можно получить глазные капли и глазные мази, содержащие требуемую комбинацию и требуемую концентрацию (концентрации).In the above recipe, by varying the type and amount of omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, one or more Rho-associated protein kinase inhibitors containing a coiled-coil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof, and additive(s), can be prepared eye drops and eye ointments containing the required combination and the required concentration(s).
Фармакологический тест.Pharmacological test.
Пример 1.Example 1.
Для того чтобы исследовать пригодность комбинации омиденепага или его эфира или его соли и рипасудила, исследовали эффект снижения внутриглазное давление при одновременном введении омиденепаг изопропила и рипасудила экспериментальным животным (обезьяны с нормальным давлением).In order to investigate the usefulness of the combination of omidenepag or its ester or its salt and ripasudil, the intraocular pressure-lowering effect of co-administration of omidenepag isopropyl and ripasudil in experimental animals (normal blood pressure monkeys) was examined.
Получение растворов соединения, которые будут тестировать.Obtaining solutions of the compound to be tested.
(1) Получение основы.(1) Obtaining the basis.
К очищенной воде добавляли полиоксил 35 касторовое масло, глицерин, цитрат натрия, эдетат натрия и хлорид бензалкония, растворяя их, и после регулирования pH, очищенную воду добавляли для регулирования суммарного объема.Polyoxyl 35 castor oil, glycerin, sodium citrate, sodium edetate and benzalkonium chloride were added to the purified water, dissolving them, and after adjusting the pH, purified water was added to adjust the total volume.
(2) Получение раствора омиденепаг изопропила.(2) Preparation of omidenepag isopropyl solution.
К очищенной воде добавляли омиденепаг изопропил, полиоксил 35 касторовое масло, глицерин, цитрат натрия, эдетат натрия и хлорид бензалкония, растворяя их, и после регулирования pH, очищенную воду добавляли для регулирования суммарного объема, получая 0,0006 в/о% раствор омиденепаг изопропила.Omidenepag isopropyl, polyoxyl 35 castor oil, glycerin, sodium citrate, sodium edetate and benzalkonium chloride were added to the purified water, dissolving them, and after adjusting the pH, purified water was added to adjust the total volume, obtaining a 0.0006 w/v% solution of omidenepag isopropyl .
(3) Получение физиологического соляного раствора.(3) Preparation of physiological saline solution.
Имеющийся в продаже физиологический соляной раствор (торговое название: Otsuka Normal Saline, полученный у Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) применяли как есть.A commercially available physiological saline solution (trade name: Otsuka Normal Saline, obtained from Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) was used as is.
(4) Получение раствора рипасудила.(4) Preparation of ripasudil solution.
Имеющийся в продаже глазные капли рипасудила применяли как есть.Commercially available ripasudil eye drops were used as is.
Способ тестирования.Testing method.
Исследовали эффект снижения внутриглазного давления при when одновременном введении омиденепаг изопропила и рипасудила. Для сравнения также исследовали эффект снижения внутриглазного давления при введении только омиденепаг изопропила или рипасудил. В качестве контроля вводили основу и физиологический соляной раствор.The effect of reducing intraocular pressure was studied when simultaneous administration of omidenepag isopropyl and ripasudil. For comparison, the IOP-lowering effect of omidenepag isopropyl or ripasudil alone was also examined. Vehicle and physiological saline were administered as controls.
Лекарственные средства и животные, применяемые в тесте.Medicines and animals used in the test.
Раствор миденепаг изопропила: 0,0006в/о% раствор миденепаг изопропила (объем глазных капель: 20 мкл).Midenepag isopropyl solution: 0.0006 w/v% midenepag isopropyl solution (volume of eye drops: 20 µl).
Раствор рипасудила: глазные капли рипасудила (торговое название: Glanatec (зарегистрированный товарный знак) глазные капли 0,4%, объем глазных капель: 20 мкл).Ripasudil solution: Ripasudil eye drops (trade name: Glanatec (registered trademark) eye drops 0.4%, eye drop volume: 20 µl).
Экспериментальные животные: яванский макак (пол: мужской, 7 обезьян на группу).Experimental animals: Cynomolgus macaque (gender: male, 7 monkeys per group).
Способ введения и способ измерения.Method of administration and method of measurement.
[1] Совместное введение омиденепаг изопропила и рипасудила.[1] Coadministration of omidenepag isopropyl and ripasudil.
(1) Каплю 0,4% глазных капель гидрохлорида оксибупрокаина (торговое название: Benoxil (зарегистрированный товарный знак) глазные капли 0,4%) наносили на один глаз экспериментального животного, и проводили местную анестезию.(1) A drop of 0.4% oxybuprocaine hydrochloride eye drops (trade name: Benoxil (registered trademark) 0.4% eye drops) was applied to one eye of the experimental animal, and local anesthesia was administered.
(2) Непосредственно после введения раствора соединения, которое тестируют, внутриглазное давление измеряли, и данную величину устанавливали как исходное внутриглазное давление.(2) Immediately after administration of the test compound solution, the intraocular pressure was measured, and this value was set as the initial intraocular pressure.
(3) Раствор миденепаг изопропила наносили на один глаз экспериментального животного (контралатеральный глаз не обрабатывали). Через короткий промежуток времени (примерно через 5 мин) раствор рипасудила наносили на тот же глаз.(3) Midenepag isopropyl solution was applied to one eye of the experimental animal (the contralateral eye was not treated). After a short period of time (approximately 5 min), the ripasudil solution was applied to the same eye.
(4) Через 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч и 24 ч после нанесения раствора миденепаг изопропила на глаз одну глазную каплю гидрохлорида оксибупрокаина 0,4% наносили на глаз для измерения внутриглазного давления соответственно, и после местной анестезии измеряли внутриглазное давление. Кроме того, внутриглазное давление измеряли каждые три раза, и среднее значение показано в результатах.(4) 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours and 24 hours after applying midenepag isopropyl solution to the eye, one eye drop of oxybuprocaine hydrochloride 0.4% was applied to the eye to measure intraocular pressure, respectively, and after local anesthesia, intraocular pressure was measured . In addition, intraocular pressure was measured every three times, and the average value is shown in the results.
- 12 043474- 12 043474
[2] Однократное введение омиденепаг изопропила.[2] Single administration of omidenepag isopropyl.
Тест проводили тем же способом, как приведенный выше тест на совместное введение за исключением замены раствора рипасудила на физиологический соляной раствор.The test was performed in the same manner as the co-administration test above except that the ripasudil solution was replaced with saline solution.
[3] Однократное введение рипасудила.[3] Single administration of ripasudil.
Тест проводили тем же способом, как приведенный выше тест на совместное введение, за исключением замены раствора миденепаг изопропила на основу.The test was performed in the same manner as the co-administration test above, except that the midenepag isopropyl solution was replaced with the base.
[4] Контроль.[4] Control.
Тест проводили тем же способом, как приведенный выше тест на совместное введение, за исключением замены раствора миденепаг изопропила на основу и замены раствора рипасудила на физиологический соляной раствор.The test was performed in the same manner as the co-administration test above, except that the midenepag isopropyl solution was replaced by the vehicle and the ripasudil solution was replaced by saline.
Результаты и обсуждение.Results and discussion.
Изменение значений внутриглазного давления с течением времени для каждой группы введения показано на фиг. 1 и в табл. 1. Изменения значений внутриглазного давления показаны как среднее значение ± SEM разности от значения (0 ч) до введения семи обезьянам в каждой группе относительно каждого момента времени измерения для каждого индивидуума. В настоящем изобретении, значимость оценивали критерием Даннетта-Хсу, и уровень значимости по отношению к контрольной группе показан как *: р<0,05, **: р<0,01 и ***: р< 0,001, уровень значимости по отношению к группе, получавшей омиденепаг изопропил, показан как tt; р<0,01 и ttt: р<0,001, и уровень значимости по отношению к группе, получавшей рипасудил, показан как #: р<0,05, ##: р<0,01 и ###: р<0,001.The change in intraocular pressure values over time for each administration group is shown in FIG. 1 and in table. 1. Changes in intraocular pressure values are shown as the mean ± SEM of the difference from the pre-administration value (0 hour) for the seven monkeys in each group relative to each measurement time point for each individual. In the present invention, significance was assessed by the Dunnett-Hsu test, and the level of significance with respect to the control group is shown as *: p<0.05, **: p<0.01 and ***: p<0.001, the level of significance with respect to to the omidenepag isopropyl group is shown as tt; p<0.01 and ttt: p<0.001, and the level of significance relative to the ripasudil group is shown as #: p<0.05, ##: p<0.01 and ###: p<0.001.
Таблица 1Table 1
Как ясно видно из фиг. 1 и табл. 1, группа, которой одновременно вводили омиденепаг изопропил и рипасудил, показала более превосходное действие, снижающее внутриглазное давление, и устойчивый эффект действия, чем группа, которой вводили одно лекарственное средство, то есть группа, которой вводили омиденепаг изопропил, и группа, которой вводили рипасудил. Во все моменты измерения величины изменения значений внутриглазного давления для группы с одновременным введением омиденепаг изопропила и рипасудила были больше, чем сумма величин изменения значений внутриглазного давления для группы, которой вводили омиденепаг изопропил, и группы, которой вводили рипасудил, и подтверждали синергетический эффект действия, снижающего внутриглазное давление.As can be clearly seen from FIG. 1 and table. 1, the group that was co-administered with omidenepag isopropyl and ripasudil showed more superior intraocular pressure-lowering effect and sustained effect than the group that was administered with one drug, that is, the group that was administered omidenepag isopropyl and the group that was administered with ripasudil . At all measurement points, the magnitudes of change in intraocular pressure values for the omidenepag isopropyl and ripasudil coadministered group were greater than the sum of the magnitudes of change in intraocular pressure values for the omidenepag isopropyl and ripasudil coadministered groups, confirming the synergistic effect of the lowering effect. intraocular pressure.
Из приведенного выше обнаружили, что смешав омиденепаг или его сложный эфир или его соль с рипасудилом, можно получить синергический эффект действия, снижающего внутриглазное давление, и устойчивый эффект действия.From the above, it has been found that by mixing omidenepag or its ester or its salt with ripasudil, a synergistic effect of intraocular pressure lowering action and a sustained action effect can be obtained.
Пример 2.Example 2.
Для того чтобы исследовать пригодность комбинации омиденепага или его эфира или его соли и нетарсудила, исследовали эффект снижения внутриглазное давление при одновременном введении омиденепаг изопропила и нетарсудила экспериментальным животным (обезьяны с нормальным давлением).In order to investigate the usefulness of the combination of omidenepag or its ester or its salt and netarsudil, the intraocular pressure-lowering effect of co-administration of omidenepag isopropyl and netarsudil in experimental animals (normal blood pressure monkeys) was examined.
Получение растворов соединений, которые будут тестировать.Obtaining solutions of compounds to be tested.
(1) Получение основы раствора миденепаг изопропила.(1) Preparation of midenepag isopropyl solution base.
Получение раствора соединения, которое будут тестировать.Obtaining a solution of the compound that will be tested.
К очищенной воде добавляли полиоксил 35 касторовое масло, глицерин, цитрат натрия, эдетат натрия и хлорид бензалкония, растворяя их, и после регулирования pH, очищенную воду добавляли для регулирования суммарного объема.Polyoxyl 35 castor oil, glycerin, sodium citrate, sodium edetate and benzalkonium chloride were added to the purified water, dissolving them, and after adjusting the pH, purified water was added to adjust the total volume.
(2) Получение раствора миденепаг изопропила.(2) Preparation of midenepag isopropyl solution.
К очищенной воде добавляли омиденепаг изопропил, полиоксил 35 касторовое масло, глицерин, цитрат натрия, эдетат натрия и хлорид бензалкония, растворяя их, и после регулирования pH, очищенную воду добавляли для регулирования суммарного объема, получая 0,0006 в/о% раствор миденепаг изопропила.Omidenepag isopropyl, polyoxyl 35 castor oil, glycerin, sodium citrate, sodium edetate and benzalkonium chloride were added to the purified water, dissolving them, and after adjusting the pH, purified water was added to adjust the total volume, obtaining a 0.0006 w/v% midenepag isopropyl solution .
(3) Получение раствора нетарсудила.(3) Preparation of netarsudil solution.
Димезилат нетарсудила растворяли в физиологическом соляном растворе, содержащем агент, способствующий растворению, и затем, раствор нетарсудила, имеющий требуемую концентрацию, получали, применяя общепринятый способ.Netarsudil dimesylate was dissolved in a physiological saline solution containing a dissolution promoting agent, and then, a netarsudil solution having the required concentration was prepared using a conventional method.
Способ тестирования.Testing method.
Исследовали эффект снижения внутриглазного давления при одновременном введении омиденепаг изопропила и нетарсудила. Для сравнения также исследовали эффект снижения внутриглазного давления при отдельном введении омиденепаг изопропила или нетарсудила. В качестве контроля, вводили основу раствора миденепаг изопропила и основу раствора нетарсудила.The effect of reducing intraocular pressure with simultaneous administration of omidenepag isopropyl and netarsudil was studied. For comparison, the effect of lowering intraocular pressure with the separate administration of omidenepag isopropyl or netarsudil was also studied. As a control, midenepag isopropyl solution base and netarsudil solution base were administered.
- 13 043474- 13 043474
Лекарственные средства и животные, применяемые в тесте.Medicines and animals used in the test.
Раствор миденепаг изопропила: 0,0006 в/о% раствор миденепаг изопропила (объем глазных капель:Midenepag isopropyl solution: 0.0006 w/v% midenepag isopropyl solution (volume of eye drops:
мкл).µl).
Раствор нетарсудила: 0,01 в/о% раствор нетарсудила (объем глазных капель: 20 мкл).Netarsudil solution: 0.01 w/v% netarsudil solution (volume of eye drops: 20 µl).
Экспериментальные животные: яванский макак (пол: мужской, 8 обезьян на группу).Experimental animals: Cynomolgus macaque (gender: male, 8 monkeys per group).
Способ введения и способ измерения.Method of administration and method of measurement.
[1] Совместное введение омиденепаг изопропила и нетарсудила.[1] Coadministration of omidenepag isopropyl and netarsudil.
(1) Каплю 0,4% глазных капель гидрохлорида оксибупрокаина (торговое название: Benoxil (зарегистрированный товарный знак) глазные капли 0,4%) наносили на один глаз экспериментального животного, и проводили местную анестезию.(1) A drop of 0.4% oxybuprocaine hydrochloride eye drops (trade name: Benoxil (registered trademark) 0.4% eye drops) was applied to one eye of the experimental animal, and local anesthesia was administered.
(2) Непосредственно после введения раствора соединения, которое тестируют, измеряли внутриглазное давление, и данную величину устанавливали как исходное внутриглазное давление.(2) Immediately after administration of the test compound solution, the intraocular pressure was measured, and this value was set as the initial intraocular pressure.
(3) Раствор миденепаг изопропила наносили на один глаз экспериментального животного (контралатеральный глаз не обрабатывали). Через короткий промежуток времени (примерно через 5 мин) раствор нетарсудила наносили на тот же глаз.(3) Midenepag isopropyl solution was applied to one eye of the experimental animal (the contralateral eye was not treated). After a short period of time (approximately 5 min), netarsudil solution was applied to the same eye.
(4) Через 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч и 24 ч после нанесения раствора миденепаг изопропила на глаз одну глазную каплю 0,4% гидрохлорида оксибупрокаина наносили на глаз для измерения внутриглазного давления соответственно, и после местной анестезии измеряли внутриглазное давление. Кроме того, внутриглазное давление измеряли каждые три раза, и среднее значение показано в результатах.(4) At 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours and 24 hours after applying midenepag isopropyl solution to the eye, one eye drop of 0.4% oxybuprocaine hydrochloride was applied to the eye to measure intraocular pressure, respectively, and after local anesthesia, intraocular pressure was measured . In addition, intraocular pressure was measured every three times, and the average value is shown in the results.
[2] Однократное введение омиденепаг изопропила.[2] Single administration of omidenepag isopropyl.
Тест проводили тем же способом, как приведенный выше тест с совместным введением, исключением замены раствора нетарсудила на основу раствора нетарсудила.The test was performed in the same manner as the co-administration test above, except that the netarsudil solution was replaced with a netarsudil solution base.
[3] Однократное введение нетарсудила.[3] Single administration of netarsudil.
Тест проводили тем же способом, как приведенный выше тест с совместным введением, за исключением замены раствора миденепаг изопропила не основу раствора миденепаг изопропила.The test was performed in the same manner as the co-administration test above, except that the midenepag isopropyl solution was replaced with the midenepag isopropyl solution base.
[4] Контроль.[4] Control.
Тест проводили тем же способом, как приведенные выше тест с совместным введением, за исключением замены раствора миденепаг изопропила не основу раствора миденепаг изопропила и замены раствора нетарсудила на основу раствора нетарсудила.The test was performed in the same manner as the co-administration test above, except that the midenepag isopropyl solution was replaced by the midenepag isopropyl solution base and the netarsudil solution was replaced by the netarsudil solution base.
Результаты и обсуждение.Results and discussion.
Изменение значений внутриглазного давления с течением времени для каждой группы введения показано на фиг. 2 и в табл. 2. Изменения значений внутриглазного давления показаны как среднее значение ± SEM разности от значения (0 ч) до введения семи обезьянам в каждой группе относительно каждого момента времени измерения для каждого индивидуума. В настоящем изобретении, значимость оценивали критерием Даннетта-Хсу, и уровень значимости по отношению к контрольной группе показан как *: р<0,05, **: р<0,01 и ***: р< 0,001, уровень значимости по отношению к группе, получавшей омиденепаг изопропил, показан как t: p<0,05, tt: р<0,01, ttt: p<0,001, и уровень значимости по отношению к группе, получавшей нетарсудил, показан как ##: р<0,01 и ###: р<0,001.The change in intraocular pressure values over time for each administration group is shown in FIG. 2 and in table. 2. Changes in intraocular pressure values are shown as the mean ± SEM of the difference from the pre-administration value (0 hour) for the seven monkeys in each group relative to each measurement time point for each individual. In the present invention, significance was assessed by the Dunnett-Hsu test, and the level of significance with respect to the control group is shown as *: p<0.05, **: p<0.01 and ***: p<0.001, the level of significance with respect to to the omidenepag isopropyl group is shown as t: p<0.05, tt: p<0.01, ttt: p<0.001, and the level of significance relative to the netarsudil group is shown as ##: p<0 .01 and ###: p<0.001.
судил, показала превосходное действие, снижающее внутриглазное давление, и устойчивый эффект действия, чем группа, которой вводили одно лекарственное средство, то есть группа, которой вводили омиденепаг изопропил, и группа, которой вводили нетарсудил. Во все моменты измерения величины изменения значений внутриглазного давления для группы с одновременным введением омиденепаг изопропила и нетарсудила были больше, чем сумма величин изменения значений внутриглазного давления для группы, которой вводили омиденепаг изопропил, и группы, которой вводили нетарсудил, и подтверждали синергетический эффект действия, снижающего внутриглазное давление.sudil showed superior intraocular pressure-lowering effect and sustained effect than the single-drug-administered group, that is, the omidenepag isopropyl-administered group and the netarsudil-administered group. At all measurement points, the magnitudes of change in intraocular pressure values for the coadministered omidenepag isopropyl and netarsudil group were greater than the sum of the magnitudes of change in intraocular pressure values for the omidenepag isopropyl group and the netarsudil group, confirming the synergistic effect of the lowering effect. intraocular pressure.
Из приведенного выше обнаружили, что смешав омиденепаг или его сложный эфир или его соль с нетарсудилом, можно получить синергический эффект действия, снижающего внутриглазное давление, и устойчивый эффект действия.From the above, it has been found that by mixing omidenepag or its ester or its salt with netarsudil, a synergistic effect of intraocular pressure lowering action and a sustained action effect can be obtained.
Промышленная применимостьIndustrial applicability
Когда омиденепаг или его сложный эфир или его соль, и один или более из ингибиторов Rhoассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, смешивают и вводят в глаз, усиливают действие, снижающее внутриглазное давление. Следовательно, настоящее изобретение является пригодным в качестве профилактического или терапевтического агента для глаукомы или глазной гипертензии.When omidenepag or an ester or a salt thereof, and one or more of the Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof are mixed and administered to the eye, the intraocular pressure-lowering effect is enhanced. Therefore, the present invention is useful as a prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017-244846 | 2017-12-21 | ||
| JP2018-180657 | 2018-09-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043474B1 true EA043474B1 (en) | 2023-05-26 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6383058B2 (en) | Combination of sulfonamide compounds | |
| US20210330654A1 (en) | Agent for treating or preventing glaucoma including a sulfonamide compound and another drug | |
| US20140018350A1 (en) | Combination of sulfonamide compound and tafluprost | |
| JP2014019650A (en) | Combination of sulfonamide compound and tafluprost | |
| WO2019124489A1 (en) | Medicament comprising combination of sepetaprost and ep2 agonist | |
| JP2023110030A (en) | Combination drug of sepetaprost and rho-kinase inhibitor | |
| WO2022034909A1 (en) | Drug formulation containing sepetaprost | |
| EA043474B1 (en) | OMIDENEPAG COMBINATION | |
| TWI833535B (en) | Medicament comprising combination of sepetaprost and rho-kinase inhibitor | |
| US20210106569A1 (en) | Omidenepag combination | |
| EA043888B1 (en) | MEDICINE CONTAINING A COMBINATION OF SEPETAPROST AND AN RHO-ASSOCIATED PROTEIN KINASE INHIBITOR CONTAINING A SUPERSPIRAL | |
| JP2012250947A (en) | Combination of adenosine derivative and beta-receptor blocker | |
| JP2012250953A (en) | Combination of adenosine derivative and alpha2 receptor agonist | |
| JP2012250952A (en) | COMBINATION OF ADENOSINE DERIVATIVE AND Rho KINASE INHIBITOR |