EA043888B1 - MEDICINE CONTAINING A COMBINATION OF SEPETAPROST AND AN RHO-ASSOCIATED PROTEIN KINASE INHIBITOR CONTAINING A SUPERSPIRAL - Google Patents
MEDICINE CONTAINING A COMBINATION OF SEPETAPROST AND AN RHO-ASSOCIATED PROTEIN KINASE INHIBITOR CONTAINING A SUPERSPIRAL Download PDFInfo
- Publication number
- EA043888B1 EA043888B1 EA202091544 EA043888B1 EA 043888 B1 EA043888 B1 EA 043888B1 EA 202091544 EA202091544 EA 202091544 EA 043888 B1 EA043888 B1 EA 043888B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sepetaprost
- rho
- associated protein
- supercoil
- protein kinase
- Prior art date
Links
- BKVUSNOUTQMSBE-XCMGCKIWSA-N propan-2-yl 4-[(3s,5ar,6r,7r,8as)-6-[(e,3r)-4-(2,5-difluorophenoxy)-3-hydroxybut-1-enyl]-7-hydroxy-3,4,5,5a,6,7,8,8a-octahydro-2h-cyclopenta[b]oxepin-3-yl]butanoate Chemical compound C([C@H](O)/C=C/[C@H]1[C@H](O)C[C@H]2[C@@H]1CC[C@@H](CO2)CCCC(=O)OC(C)C)OC1=CC(F)=CC=C1F BKVUSNOUTQMSBE-XCMGCKIWSA-N 0.000 title claims description 146
- 229950000863 sepetaprost Drugs 0.000 title claims description 140
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 title description 52
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 50
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 54
- QSKQVZWVLOIIEV-NSHDSACASA-N ripasudil Chemical group C[C@H]1CNCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC(F)=C12 QSKQVZWVLOIIEV-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 51
- 229950007455 ripasudil Drugs 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 39
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 38
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 38
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 36
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 9
- CMDJNMACGABCKQ-XVSRHIFFSA-N 4-fluoro-5-[[(2s)-2-methyl-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl]isoquinoline;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.C[C@H]1CNCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC(F)=C12 CMDJNMACGABCKQ-XVSRHIFFSA-N 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 88
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 55
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 52
- OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N [4-[(2s)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([C@@H](CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 229950009210 netarsudil Drugs 0.000 description 40
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 33
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 29
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- -1 [4-[(1S)-l-(aminomethyl)-2-(isoquinolin-6-ylamino)-2-oxoethyl]phenyl]methyl Chemical group 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 8
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 7
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 7
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 6
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 6
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 6
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 6
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 5
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 5
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 5
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 5
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 5
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 5
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 5
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 description 5
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 5
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 5
- 229940005542 parasympathomimetics Drugs 0.000 description 5
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 5
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 5
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 5
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 5
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 description 5
- RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N Bunazosinum Chemical compound C1CN(C(=O)CCC)CCCN1C1=NC(N)=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N Hypadil (TN) Chemical compound C1C(O[N+]([O-])=O)COC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QQDRLKRHJOAQDC-FBHGDYMESA-N [4-[(2s)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([C@@H](CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 QQDRLKRHJOAQDC-FBHGDYMESA-N 0.000 description 4
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 4
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 4
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 4
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 4
- 229960002467 bunazosin Drugs 0.000 description 4
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N dipivefrin Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000966 dipivefrine Drugs 0.000 description 4
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 4
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 4
- 229950000754 nipradilol Drugs 0.000 description 4
- PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCOC1=CC(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)=CC=C1N PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000846 Bartlett's test Methods 0.000 description 2
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 102100039313 Rho-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- OURRXQUGYQRVML-UHFFFAOYSA-N [4-[3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C(C(CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 OURRXQUGYQRVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- FCDYIAFWEUGQSZ-KMVOCYRZSA-N (Z)-but-2-enedioic acid (2S)-1-(tert-butylamino)-3-[(4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]propan-2-ol propan-2-yl (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(E,3R)-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]but-1-enyl]cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FCDYIAFWEUGQSZ-KMVOCYRZSA-N 0.000 description 1
- BDVFVCGFMNCYPV-NSHDSACASA-N 1-(5-isoquinolinesulfonyl)-2-methylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC=C12 BDVFVCGFMNCYPV-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SPDDHUODLWQPBT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-n-(1h-indazol-5-yl)-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 SPDDHUODLWQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVBXQAYBIJXRP-SNVBAGLBSA-N 4-[(1R)-1-aminoethyl]-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound C1=CC([C@H](N)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=NC2=C1C=CN2 JTVBXQAYBIJXRP-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- AWDORCFLUJZUQS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[(2-methyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]isoquinoline Chemical compound CC1CNCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC(C)=C12 AWDORCFLUJZUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKZZTWDFXEJAH-LRWPTBCASA-N CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 OKKZZTWDFXEJAH-LRWPTBCASA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 1
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010074026 Exfoliation glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001136634 Iris collettii Species 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010067013 Normal tension glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 101710088411 Rho-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039314 Rho-associated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710088493 Rho-associated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- IYOZTVGMEWJPKR-IJLUTSLNSA-N Y-27632 Chemical compound C1C[C@@H]([C@H](N)C)CC[C@@H]1C(=O)NC1=CC=NC=C1 IYOZTVGMEWJPKR-IJLUTSLNSA-N 0.000 description 1
- LDKTYVXXYUJVJM-FBHGDYMESA-N [4-[(2s)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([C@@H](CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 LDKTYVXXYUJVJM-FBHGDYMESA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- IUGQFMIATSVYLK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IUGQFMIATSVYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 229960003612 bunazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940069275 cosopt Drugs 0.000 description 1
- RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N demarcarium Chemical compound C=1C=CC([N+](C)(C)C)=CC=1OC(=O)N(C)CCCCCCCCCCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004656 demecarium Drugs 0.000 description 1
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 1
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001446 distigmine Drugs 0.000 description 1
- GJHSNEVFXQVOHR-UHFFFAOYSA-L distigmine bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C=1C=C[N+](C)=CC=1OC(=O)N(C)CCCCCCN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 GJHSNEVFXQVOHR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N dorzolamide hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+][C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N 0.000 description 1
- 229960002017 echothiophate Drugs 0.000 description 1
- BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N ecothiopate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)SCC[N+](C)(C)C BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N fasudil Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 201000002978 low tension glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- GURWIHFJWAKPGX-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1h-indazol-5-amine Chemical compound C1CC(NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 GURWIHFJWAKPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPAPGNJIIHRZFH-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)-1h-indazol-5-amine Chemical compound C1CC(NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 DPAPGNJIIHRZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 201000004616 primary angle-closure glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 description 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Description
Область техникиField of technology
Настоящее изобретение относится к профилактическому или терапевтическому агенту для глаукомы или глазной гипертензии, который характеризуется тем, что сепетапрост и ингибитор(ы) Rho-ассоциированной протеинкиназы, содержащей суперспираль, вводят в комбинации. Настоящее изобретение также относится к профилактическому или терапевтическому агенту для глаукомы или глазной гипертензии, содержащему сепетапрост, который характеризуется применением одновременно с ингибитором (ингибиторами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.The present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension, which is characterized in that sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing supercoil are administered in combination. The present invention also relates to a prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension containing sepetaprost, which is characterized by use simultaneously with Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil.
Уровень техникиState of the art
Глаукома является рефрактерным заболеванием глаз, вызванным повреждением внутренней ткани (сетчатки, зрительного нерва и т.д.) глазного яблока из-за повышения внутриглазного давления, вызванного различным патогенезом. В качестве способа лечения глаукомы обычно применяют терапию для снижения внутриглазного давления, и ее типичные примеры включают лекарственную терапию, лазерную терапию, хирургическое лечение и т.д.Glaucoma is a refractory eye disease caused by damage to the internal tissue (retina, optic nerve, etc.) of the eyeball due to increased intraocular pressure caused by various pathogenesis. As a treatment method for glaucoma, intraocular pressure lowering therapy is generally used, and typical examples thereof include drug therapy, laser therapy, surgery, etc.
В лекарственной терапии применяют лекарственные средства, такие как симпатомиметики (неселективные стимуляторы, такие как дипивфрин и т.д., и агонисты а2-рецепторов, такие как бримонидин и т.д.), блокаторы симпатических нервов (блокаторы β-рецепторов, такие как тимолол, бефунолол, картеолол, нипрадилол, бетаксолол, левобунолол, метипранолол и т.д., и блокаторы ^-рецепторов, такие как гидрохлорид буназозина и т.д.), парасимпатомиметики (пилокарпин и т.п.), ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид и т.д.), простагландины (изопропилунопростон, латанопрост, травопрост, биматопрост и т.д.), и ингибиторы Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль (рипасудил) и т.д.In drug therapy, drugs such as sympathomimetics (non-selective stimulants, such as dipivfrine, etc., and α2 receptor agonists, such as brimonidine, etc.), sympathetic nerve blockers (β-receptor blockers, such like timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, metypranolol, etc., and β-receptor blockers such as bunazosin hydrochloride, etc.), parasympathomimetics (pilocarpine, etc.), carbonic anhydrase inhibitors ( acetazolamide, etc.), prostaglandins (isopropylunoprostone, latanoprost, travoprost, bimatoprost, etc.), and inhibitors of Rho-associated protein kinases containing supercoil (ripasudil), etc.
Кроме того, для получения более мощного эффекта снижения внутриглазного давления были сделаны некоторые сообщения о том, что лекарственные средства, обладающие снижением внутриглазного давления, применяют в комбинации. Например, в патенте Японии № 2726672 (патентный документ 2) сообщается о введении комбинации блокатора симпатического нерва и простагландина. Кроме того, в WO 2002/38158 (патентный документ 3) описан способ лечения глаукомы введением нескольких лекарственных средств, обладающих эффектом снижения внутриглазного давления, в комбинации в глаз. Кроме того, в WO 2004/019951 (патентный документ 4) сообщается о введении комбинации ингибитора Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, и простагландина и в WO 2004/045644 (патентный документ 5) сообщается о комбинированном введении ингибитора Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, и блокатора β-рецепторов. Кроме того, является коммерчески доступным комбинированное лекарственное средство дорзоламида и тимолол, комбинированное лекарственное средство латанопроста и тимолола, комбинированное лекарственное средство бримонидина и тимолола и подобные (непатентный документ 1).In addition, to obtain a more potent intraocular pressure lowering effect, some reports have been made that drugs having intraocular pressure lowering properties are used in combination. For example, Japanese Patent No. 2726672 (Patent Document 2) teaches the administration of a combination of a sympathetic nerve blocker and a prostaglandin. Moreover, WO 2002/38158 (Patent Document 3) describes a method for treating glaucoma by administering several drugs having an intraocular pressure lowering effect in combination to the eye. In addition, WO 2004/019951 (Patent Document 4) reports the combination of an inhibitor of Rho-associated protein kinases containing a supercoil and a prostaglandin, and WO 2004/045644 (Patent Document 5) reports the combined administration of an inhibitor of Rho-associated protein kinases containing supercoil, and a β-receptor blocker. In addition, a combination drug of dorzolamide and timolol, a combination drug of latanoprost and timolol, a combination drug of brimonidine and timolol and the like are commercially available (Non-Patent Document 1).
Между прочим, сепетапрост представляет собой соединение, представленное формулой (1)Incidentally, sepetaprost is a compound represented by formula (1)
Формула 1Formula 1
Описано в патентном документе 6 как одно из огромного количества соединений. Поскольку данные соединения обладают мощным и устойчивым действием, снижающим внутриглазное давление, описано, что они, как ожидается, будут терапевтическим средством при глаукоме.Described in Patent Document 6 as one of a huge number of compounds. Since these compounds have potent and sustained intraocular pressure lowering effects, they are described as expected to be a therapeutic agent for glaucoma.
Документы предшествующего уровня техникиPrior Art Documents
Патентные документы.Patent documents.
Патентный документ 1: WO 2010/113957.Patent document 1: WO 2010/113957.
Патентный документ 2: японский патент № 2726672.Patent Document 2: Japanese Patent No. 2726672.
Патентный документ 3: WO 2002/38158.Patent Document 3: WO 2002/38158.
Патентный документ 4: WO 2004/019951.Patent document 4: WO 2004/019951.
Патентный документ 5: WO 2004/045644.Patent Document 5: WO 2004/045644.
Патентный документ 6: WO 2011/013651.Patent Document 6: WO 2011/013651.
Непатентные документы.Non-patent documents.
Непатентный документ 1: Clinical Ophthalmology, 2010, 4, 1-9.Non-patent document 1: Clinical Ophthalmology, 2010, 4, 1-9.
Сущность настоящего изобретенияSummary of the present invention
Проблемы, которые будут решаться настоящим изобретением.Problems to be solved by the present invention.
Очень интересной задачей является поиск новой комбинации профилактических или терапевтических агентов для глаукомы или глазной гипертензии, которая является пригодной в качестве профилактического или терапевтического агента для глаукомы или глазной гипертензии.It is a very interesting task to find a new combination of prophylactic or therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension that is useful as a prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension.
Способы решения проблем.Ways to solve problems.
Изобретатели настоящего изобретения интенсивно изучали эффект комбинации профилактическихThe inventors of the present invention have intensively studied the effect of a combination of preventive
- 1 043888 или терапевтических агентов для глаукомы или глазной гипертензии, и, как результат, они обнаружили, что при применении сепетапроста и ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, в комбинации усиливается эффект снижения внутриглазного давления по сравнению со случаем, где каждое лекарственное средство применяют отдельно, посредством чего они завершили настоящее изобретение.- 1 043888 or therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension, and as a result, they found that when sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil were used in combination, the effect of lowering intraocular pressure was enhanced compared with the case where each drug is used separately, whereby they have completed the present invention.
Т.е. настоящее изобретение относится к следующему.Those. The present invention relates to the following.
(1) Профилактический или терапевтический агент для глаукомы или глазной гипертензии, который характеризуется тем, что сепетапрост и ингибитор(ы) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, вводят в комбинации.(1) A prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension, which is characterized in that sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil are administered in combination.
(2) Профилактический или терапевтический агент, описанный в приведенном выше (1), который представляет собой комбинированное лекарственное средство, содержащее сепетапрост и ингибитор(ы) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.(2) The prophylactic or therapeutic agent described in (1) above, which is a combination drug containing sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil.
(3) Профилактический или терапевтический агент, описанный в приведенном выше (1), где сепетапрост и ингибитор(ы) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, вводят в различные моменты времени или одновременно.(3) A prophylactic or therapeutic agent as described in (1) above, wherein sepetaprost and the Rho-associated coiled-coil protein kinase inhibitor(s) are administered at different times or simultaneously.
(4) Профилактический или терапевтический агент для глаукомы или глазной гипертензии, содержащий сепетапрост, который характеризуется применением одновременно с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.(4) A sepetaprost-containing prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension characterized by concomitant use with Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil.
(5) Профилактический или терапевтический агент, описанный в приведенном выше (4), который вводят в отличный момент времени от или одновременно с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.(5) A prophylactic or therapeutic agent as described in (4) above, which is administered at a different time point from or concurrently with the Rho-associated coiled-coil containing protein kinase inhibitor(s).
(6) Профилактический или терапевтический агент описанный в любом из приведенных выше (1)-(5), где ингибитор Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, представляет собой по меньшей мере один тип, выбранный из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли.(6) A prophylactic or therapeutic agent as described in any of (1) to (5) above, wherein the inhibitor of Rho-associated coiled-coil protein kinases is at least one type selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and their salt.
(7) Профилактический или терапевтический агент, описанный в любом из приведенных выше (1)-(6), где ингибитор(ы) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, представляет собой дигидрат моногидрохлорида рипасудила.(7) A prophylactic or therapeutic agent as described in any of (1) to (6) above, wherein the inhibitor(s) of Rho-associated coiled-coil protein kinases is ripasudil monohydrochloride dihydrate.
(8) Профилактический или терапевтический агент, описанный в любом из приведенных выше (1)-(6), где ингибитор(ы) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, представляет собой димезилат или дигидрохлорид нетарсудила.(8) A prophylactic or therapeutic agent as described in any of (1) to (6) above, wherein the inhibitor(s) of Rho-associated coiled-coil protein kinases is netarsudil dimesylate or dihydrochloride.
Кроме того, настоящее изобретение относится к следующему.In addition, the present invention relates to the following.
(9) Агент, снижающий внутриглазное давление, который характеризуется тем, что комбинируют сепетапрост и ингибитор(ы) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.(9) An intraocular pressure lowering agent which is characterized by combining sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil.
(10) Агент, снижающий внутриглазное давление, содержащий сепетапрост, который характеризуется применением одновременно с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.(10) An intraocular pressure-lowering agent containing sepetaprost, which is characterized by its use concomitantly with Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil.
Кроме того, настоящее изобретение относится к следующему.In addition, the present invention relates to the following.
(11) Профилактическая или терапевтическая композиция для глаукомы или глазной гипертензии, содержащая сепетапрост, который характеризуется введением в комбинации с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.(11) A prophylactic or therapeutic composition for glaucoma or ocular hypertension containing sepetaprost, which is characterized by administration in combination with an inhibitor(s) of Rho-associated protein kinases containing a supercoil.
(12) Профилактический или терапевтический способ для глаукомы или глазной гипертензии, включающий введение терапевтически эффективного количества сепетапроста и терапевтически эффективного количества ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, нуждающемуся субъекту.(12) A prophylactic or therapeutic method for glaucoma or ocular hypertension, comprising administering a therapeutically effective amount of sepetaprost and a therapeutically effective amount of Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil to a subject in need.
(13) Применение комбинации сепетапроста и ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения глаукомы или глазной гипертензии.(13) Use of a combination of sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil to produce a medicament for the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension.
(14) Применение сепетапроста для получения лекарственного средства для профилактики или лечения глаукомы или глазной гипертензии, характеризующееся применением одновременно с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.(14) The use of sepetaprost for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension, characterized by the use simultaneously with an inhibitor(s) of Rho-associated protein kinases containing a supercoil.
(15) Сепетапрост для применения в профилактике или лечении глаукомы или глазной гипертензии, который характеризуется применением одновременно с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.(15) Sepetaprost for use in the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension, which is characterized by the concomitant use of Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil.
(16) Комбинация сепетапроста и ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, для применения в профилактике или лечении глаукомы или глазной гипертензии.(16) A combination of sepetaprost and supercoil-containing Rho-associated protein kinase inhibitor(s) for use in the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension.
Более того, настоящее изобретение относится к следующему.Moreover, the present invention relates to the following.
(17) Композиция для снижения внутриглазного давления, содержащая сепетапрост, который характеризуется введением в комбинации с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.(17) A composition for lowering intraocular pressure containing sepetaprost, which is characterized by administration in combination with an inhibitor(s) of Rho-associated protein kinases containing a supercoil.
(18) Способ для снижения внутриглазного давления, включающий введение терапевтически эффективного количества сепетапроста и терапевтически эффективного количества ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, нуждающемуся субъекту.(18) A method for lowering intraocular pressure comprising administering a therapeutically effective amount of sepetaprost and a therapeutically effective amount of Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil to a subject in need.
- 2 043888 (19) Применение комбинации сепетапроста и ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, для получения лекарственного средства для снижения внутриглазного давления.- 2 043888 (19) Use of a combination of sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil to produce a drug for lowering intraocular pressure.
(20) Применение сепетапроста для получения лекарственного средства для снижения внутриглазного давления, характеризующееся применением одновременно с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.(20) The use of sepetaprost for the preparation of a drug for lowering intraocular pressure, characterized by the use simultaneously with an inhibitor(s) of Rho-associated protein kinases containing a supercoil.
(21) Сепетапрост для применения в снижении внутриглазного давления, которое характеризуется применением одновременно с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.(21) Sepetaprost for use in lowering intraocular pressure, which is characterized by the use of concomitant inhibitor(s) of Rho-associated protein kinases containing a supercoil.
(22) Комбинация сепетапроста и ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, для применения в снижении внутриглазного давления.(22) Combination of sepetaprost and supercoil-containing Rho-associated protein kinase inhibitor(s) for use in lowering intraocular pressure.
В частности, каждый элемент приведенного выше (1)-(22) можно комбинировать путем произвольного выбора двух или более.In particular, each element of (1)-(22) above can be combined by randomly selecting two or more.
Эффекты настоящего изобретения.Effects of the present invention.
Введением сепетапроста и ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, в глаз в комбинации, усиливают действие, снижающее внутриглазное давление. Соответственно настоящее изобретение является пригодным в качестве профилактического или терапевтического агента для глаукомы или глазной гипертензии. Кроме того, согласно настоящему изобретению обеспечивают достаточную безопасность в качестве фармацевтического продукта.Administration of sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil into the eye in combination enhances the intraocular pressure-lowering effect. Accordingly, the present invention is useful as a prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension. Moreover, the present invention provides sufficient safety as a pharmaceutical product.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
На фиг. 1 представлен график, показывающий изменение степени снижения внутриглазного давления с течением времени для каждой группы введения сепетапроста и рипасудила отдельно и при совместном применении.In fig. Figure 1 shows a graph showing the change in the degree of reduction in intraocular pressure over time for each group of administration of sepetaprost and ripasudil separately and when used together.
На фиг. 2 представлен график, показывающий изменение степени снижения внутриглазного давления с течением времени для каждой группы введения сепетапроста и нетарсудила отдельно и при совместном применении.In fig. Figure 2 is a graph showing the change in the degree of reduction in intraocular pressure over time for each group of administration of sepetaprost and netarsudil separately and when used together.
Подробное описание вариантов осуществленияDetailed Description of Embodiments
Далее настоящее изобретение будет описано подробно.Next, the present invention will be described in detail.
Настоящее изобретение относится к профилактическому или терапевтическому агент для глаукомы или глазной гипертензии, который характеризуется тем, что сепетапрост и ингибитор(ы) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, вводят в комбинации, и далее в настоящем изобретении его называют просто терапевтический агент или подобные.The present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension, which is characterized in that sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing supercoil are administered in combination, and hereinafter in the present invention it is simply referred to as a therapeutic agent or the like.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения сепетапрост представляет собой соединение (CAS регистрационный № 1262873-06-2), представленное следующей формулой (1)In the therapeutic agent or the like of the present invention, sepetaprost is a compound (CAS registration No. 1262873-06-2) represented by the following formula (1)
Формула 2 и также называют 2-пропанил 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-дифторфенокси)-3-гидрокси1 -бутен-1 -ил] -7 -гидроксиоктагидро-2Н-циклопента[Ь] оксепин-3 -ил}бутаноат.Formula 2 and also called 2-propanyl 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorophenoxy)-3-hydroxy1-butene-1- yl]-7-hydroxyoctahydro-2H-cyclopenta[b]oxepin-3-yl}butanoate.
Сепетапрост можно получить согласно способам, описанным в WO 2011/013651 (патентный документ 6), или подходящим способом в данной области техники.Sepetaprost can be prepared according to the methods described in WO 2011/013651 (Patent Document 6) or a suitable method in the art.
Когда присутствуют геометрические изомеры и/или оптические изомеры в сепетапросте, данные изомеры также включены в объем настоящего изобретения.When geometric isomers and/or optical isomers are present in sepetaprost, these isomers are also included within the scope of the present invention.
Когда наблюдается протонная таутомерия в сепетапрост, данные таутомеры (кето форма и енольная форма) также включаются в объем настоящего изобретения.When proton tautomerism is observed in sepetaprost, these tautomers (keto form and enol form) are also included within the scope of the present invention.
Когда существует кристаллический полиморфизм и/или кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) в сепетапросте, данные кристаллические полиморфы и/или кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) также включены в объем настоящего изобретения. В настоящем изобретении кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) обозначает кристаллическую форму на каждой стадии, когда кристаллическая форма изменяется до различных кристаллических форм в зависимости от условий и/или состояний (кстати, в данном состоянии также включают сформулированное состояние) получения, кристаллизации и хранения данных кристаллов и/или в целом.When there is a crystal polymorphism and/or a crystal polymorphic group (crystal polymorphic system) in sepetaprost, these crystal polymorphs and/or crystal polymorphic group (crystal polymorphic system) are also included within the scope of the present invention. In the present invention, a crystalline polymorphic group (crystalline polymorphic system) means a crystalline form at each stage where the crystalline form changes to different crystalline forms depending on the conditions and/or states (by the way, this state also includes the formulated state) of preparation, crystallization and storage of these crystals and/or in general.
Сепетапрост может быть в виде гидрата или сольвата.Sepetaprost can be in the form of a hydrate or solvate.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения содержание сепетапроста конкретно не ограничено, которое может изменяться в зависимости от формы введения, и в случае глазных капель, нижний предел содержания сепетапроста предпочтительно составляет 0,000001-5% (в/о) и болееIn the therapeutic agent or the like of the present invention, the content of sepetaprost is not particularly limited, which may vary depending on the administration form, and in the case of eye drops, the lower limit of the content of sepetaprost is preferably 0.000001-5% (w/v) or more
- 3 043888 предпочтительно 0,00001-0,05% (в/о). В настоящем изобретении % (в/о) обозначает массу (г) активного ингредиента(ов) или добавки(добавок), содержащихся в 100 мл лекарственного средства. Например,- 3 043888 preferably 0.00001-0.05% (w/v). In the present invention, % (w/v) refers to the weight (g) of the active ingredient(s) or additive(s) contained in 100 ml of the drug. For example,
0,01% (в/о) сепетапрост обозначает то, что содержание сепетапроста, содержащегося в 100 мл лекарственного средства, составляет 0,01 г.0.01% (w/v) sepetaprost means that the content of sepetaprost contained in 100 ml of the drug is 0.01 g.
В частности, когда находится в форме гидрата или сольвата, содержание сепетапроста можно рассчитать на основе любой из свободной формы, гидрата или сольвата сепетапроста.In particular, when in the form of a hydrate or solvate, the content of sepetaprost can be calculated based on any of the free form, hydrate or solvate of sepetaprost.
Ингибитор(ы) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, в терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения обозначает соединение, которое ингибирует активированную серин/треониновую киназу, сопровождающуюся активацией Rho. Например, можно упомянуть ROKa (ROCK-II), p160ROCK (ROKe, ROCK-I) и другие соединения, которые ингибируют белок, обладающий серин/треониновой киназной активностью.Rho-associated coiled-coil protein kinase inhibitor(s) in a therapeutic agent or the like of the present invention refers to a compound that inhibits activated serine/threonine kinase associated with Rho activation. For example, mention may be made of ROKa (ROCK-II), p160ROCK (ROKe, ROCK-I) and other compounds that inhibit a protein having serine/threonine kinase activity.
В качестве конкретных примеров ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, примерами являются ингибитор Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, такой как (R)-транс-N-(пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)циклогексанкарбоксамид, (R)-(+)-N-(1Hпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид или подобные, описанные в WO 98/06433 и WO 00/09162; ингибитор Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, такой как 1-(5-изохинолинсульфонил)гомопиперазин, 1-(5-изохинолинсульфонил)-2-метилпиперазин или подобные, описанные в WO 97/23222 и Nature, 389, 990-994 (1997); ингибитор Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, такой как (1-бензилпирролидин-3-ил)-(1H-индазол-5-ил)амин или подобные, описанные в WO 01/56988; ингибитор Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, такой как (1-бензилпиперидин-4-ил)-(1H-индазол-5-ил)амин или подобные, описанные в WO 02/100833; ингибитор Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, такой как N-[2-(4-фторфенил)-6,7-диметокси-4-хиназолинил]-N-(1Н-индазол-5-ил)амин или подобные, описанные в WO 02/076976; ингибитор Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, такой как N-4-(1Н-индазол-5-ил)-6,7-диметокси-N-2-пиридин-4-илхиназолин-2,4-диамин или подобные, описанные в WO 02/076977; ингибитор Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, такой как 4-метил-5-(2-метил-[1,4]диазепан-1-сульфонил)изохинолин или подобные, описанные в WO 99/64011; ингибитор Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, такой как (S)-(-)-1-(4-фтор5-изохинолинсульфонил)-2-метил-1,4-гомопиперазин или подобные, описанные в WO 2006/068208; и ингибитор Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, такой как 4-(3-амино-1(изохинолин-6-иламино)-1-оксопропан-2-ил)бензил 2,4-диметилбензоат или подобные, описанные в WO 2010/126626. Среди них, в частности, (8)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метил-1,4гомопиперазин, 4-(3-амино-1-(изохинолин-6-иламино)-1-оксопропан-2-ил)бензил 2,4-диметилбензоат и [4-[(1S)-l-(аминометил)-2-(изохинолин-6-иламино)-2-оксоэтил]фенил]метил 2,4-диметилбензоат являются предпочтительными.As specific examples of inhibitor(s) of Rho-associated coiled-coil protein kinases, examples include an inhibitor of Rho-associated coiled-coil protein kinases such as (R)-trans-N-(pyridin-4-yl)-4-(1- aminoethyl)cyclohexanecarboxamide, (R)-(+)-N-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)benzamide or the like as described in WO 98/06433 and WO 00 /09162; inhibitor of Rho-associated protein kinases containing a supercoil such as 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine, 1-(5-isoquinolinesulfonyl)-2-methylpiperazine or the like, described in WO 97/23222 and Nature, 389, 990-994 (1997 ); an inhibitor of Rho-associated protein kinases containing a supercoil such as (1-benzylpyrrolidin-3-yl)-(1H-indazol-5-yl)amine or the like, described in WO 01/56988; an inhibitor of Rho-associated protein kinases containing a supercoil such as (1-benzylpiperidin-4-yl)-(1H-indazol-5-yl)amine or the like, described in WO 02/100833; an inhibitor of Rho-associated protein kinases containing a supercoil such as N-[2-(4-fluorophenyl)-6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl]-N-(1H-indazol-5-yl)amine or the like described in WO 02/076976; inhibitor of Rho-associated protein kinases containing a supercoil such as N-4-(1H-indazol-5-yl)-6,7-dimethoxy-N-2-pyridin-4-ylquinazolin-2,4-diamine or the like described in WO 02/076977; an inhibitor of Rho-associated protein kinases containing a supercoil, such as 4-methyl-5-(2-methyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)isoquinoline or the like, described in WO 99/64011; an inhibitor of Rho-associated coiled-coil protein kinases such as (S)-(-)-1-(4-fluoro5-isoquinolinesulfonyl)-2-methyl-1,4-homopiperazine or the like, described in WO 2006/068208; and an inhibitor of Rho-associated protein kinases containing a supercoil such as 4-(3-amino-1(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl)benzyl 2,4-dimethylbenzoate or the like described in WO 2010/ 126626. Among them, in particular, (8)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl)-2-methyl-1,4homopiperazine, 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl)benzyl 2,4-dimethylbenzoate and [4-[(1S)-l-(aminomethyl)-2-(isoquinolin-6-ylamino)-2-oxoethyl]phenyl]methyl 2,4 -dimethyl benzoate are preferred.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения содержание ингибитора(ов) Rhoассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, конкретно не ограничено, которое может изменяться в зависимости от формы введения, и в случае глазных капель, содержание ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, предпочтительно составляет 0,0001-5% (в/о), и более предпочтительно 0,001-1% (в/о).In the therapeutic agent or the like of the present invention, the content of Rho-associated coil-containing protein kinase inhibitor(s) is not particularly limited, which may vary depending on the administration form, and in the case of eye drops, the content of Rho-associated coil-containing protein kinase inhibitor(s) preferably 0.0001-5% (w/v), and more preferably 0.001-1% (w/v).
В частности, когда ингибитор(ы) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, находится в форме соли, гидрата или сольвата, содержание данного ингибитора(ов) Rhoассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, можно рассчитать на основе любой свободной формы, соли, гидрата или сольвата ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.In particular, when the Rho-associated coiled-coil protein kinase inhibitor(s) is in the form of a salt, hydrate or solvate, the content of the Rho-associated coiled-coil protein kinase inhibitor(s) can be calculated based on any free form, salt, hydrate or solvate inhibitor(s) of Rho-associated protein kinases containing a supercoil.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения рипасудил представляет собой соединение (CAS регистрационный № 223645-67-8), представленное следующей формулой (2)In the therapeutic agent or the like of the present invention, ripasudil is a compound (CAS registration No. 223645-67-8) represented by the following formula (2)
Формула 3 которое называют (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метил-1,4-гомопиперазин. Поскольку он обладает действием, ингибирующим Rho-ассоциированные протеинкиназы, содержащие суперспираль, и способствует дренажу водянистой влаги из основного оттока через канал Трескулы-Шлемма, он продается в качестве терапевтического агента для глаукомы и глазной гипертензии (Glanatec (зарегистрированная торговая марка) глазные капли 0,4%).Formula 3 which is called (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl)-2-methyl-1,4-homopiperazine. Because it has the action of inhibiting Rho-associated protein kinases containing supercoil and promoting the drainage of aqueous humor from the basal outflow tract through the Treskula-Schlemm canal, it is marketed as a therapeutic agent for glaucoma and ocular hypertension (Glanatec (registered trademark) eye drops 0. 4%).
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения соль рипасудила конкретно не ограничена при условии, что она представляет собой фармакологически приемлемую соль. КонкретныеIn the therapeutic agent or the like of the present invention, the ripasudil salt is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt. Specific
- 4 043888 примеры включают соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат или фосфат; соль органической кислоты, такую как ацетат, трифторацетат, бензоат, оксалат, малонат, сукцинат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, трифторметансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, глутамат или аспартат; соль металла, такую как соль натрия, соль калия, соль кальция или соль магния; неорганическую соль, такую как соль аммония; или соль органического амина, такую как соль триэтиламина или соль гуанидина, предпочтительно гидрохлорид и более предпочтительно моногидрохлорид.- 4 043888 examples include a salt of an inorganic acid such as a hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or phosphate; an organic acid salt such as acetate, trifluoroacetate, benzoate, oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, glutamate or aspartate; a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt or a magnesium salt; an inorganic salt such as ammonium salt; or an organic amine salt such as a triethylamine salt or a guanidine salt, preferably a hydrochloride and more preferably a monohydrochloride.
Когда присутствуют геометрические изомеры и/или оптические изомеры в рипасудиле или его соли, данные изомеры также включены в объем настоящего изобретения.When geometric isomers and/or optical isomers are present in ripasudil or its salt, these isomers are also included within the scope of the present invention.
Когда наблюдается протонная таутомерия в рипасудиле или его соли, данные таутомеры (кето форма и енольная форма) также включаются в объем настоящего изобретения.When proton tautomerism is observed in ripasudil or its salt, these tautomers (keto form and enol form) are also included within the scope of the present invention.
Когда существует кристаллический полиморфизм и/или кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) в рипасудиле или его соли, данные кристаллические полиморфы и/или кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) также включены в объем настоящего изобретения. В настоящем изобретении кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) обозначает кристаллическую форму на каждой стадии, когда кристаллическая форма изменяется до различных кристаллических форм в зависимости от условий и/или состояний (кстати, в данном состоянии также включают сформулированное состояние) получения, кристаллизации и хранения данных кристаллов и/или в целом.When there is a crystalline polymorphism and/or a crystalline polymorphic group (crystalline polymorphic system) in ripasudil or a salt thereof, these crystalline polymorphs and/or crystalline polymorphic group (crystalline polymorphic system) are also included within the scope of the present invention. In the present invention, a crystalline polymorphic group (crystalline polymorphic system) means a crystalline form at each stage where the crystalline form changes to different crystalline forms depending on the conditions and/or states (by the way, this state also includes the formulated state) of preparation, crystallization and storage of these crystals and/or in general.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения рипасудил или его соль могут быть в виде гидрата или сольвата. В качестве соли и гидрата рипасудила, дигидрат моногидрохлорида рипасудила (CAS регистрационный № 887375-67-9) является самым предпочтительным. В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения рипасудил, или его соль, или его гидрат, или сольват также просто называют рипасудил.In the therapeutic agent or the like of the present invention, ripasudil or a salt thereof may be in the form of a hydrate or solvate. As the salt and hydrate of ripasudil, ripasudil monohydrochloride dihydrate (CAS Registration No. 887375-67-9) is most preferred. In the therapeutic agent or the like of the present invention, ripasudil, or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is also simply called ripasudil.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения содержание рипасудила или его соли конкретно не ограничено и может изменяться в зависимости от форы введения, а в случае глазных капель нижний предел содержания рипасудила или его соли предпочтительно составляет 0,01% (в/о), более предпочтительно 0,05% (в/о), более предпочтительно 0,1% (в/о) и особенно предпочтительно 0,2% (в/о). Кроме того, верхний предел приведенного выше содержания предпочтительно составляет 3% (в/о), более предпочтительно 2% (в/о), более предпочтительно 1% (в/о) и особенно предпочтительно 0,6% (в/о). Более подробно, приведенное выше содержание может представлять собой диапазон, в котором комбинируют любой из приведенного выше нижнего и верхнего предела, предпочтительно 0,01-3% (в/о), более предпочтительно 0,05-2% (в/о), более предпочтительно 0,1-1% (в/о), особенно предпочтительно 0,2-0,6% (в/о) и самое предпочтительное 0,4% (в/о).In the therapeutic agent or the like of the present invention, the content of ripasudil or a salt thereof is not particularly limited and may vary depending on the rate of administration, and in the case of eye drops, the lower limit of the content of ripasudil or a salt thereof is preferably 0.01% (w/v), more preferably 0.05% (w/v), more preferably 0.1% (w/v) and especially preferably 0.2% (w/v). Moreover, the upper limit of the above content is preferably 3% (w/v), more preferably 2% (w/v), more preferably 1% (w/v), and especially preferably 0.6% (w/v). In more detail, the above content may be a range in which any of the above lower and upper limit is combined, preferably 0.01-3% (w/v), more preferably 0.05-2% (w/v), more preferably 0.1-1% (w/v), especially preferably 0.2-0.6% (w/v) and most preferably 0.4% (w/v).
В частности, когда рипасудил находится в форме соли, гидрата или сольвата, содержание рипасудила или его соли можно рассчитать на основе любой свободной формы, соли, гидрата или сольвата рипасудила.In particular, when ripasudil is in the form of a salt, hydrate or solvate, the content of ripasudil or a salt thereof can be calculated based on any free form, salt, hydrate or solvate of ripasudil.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения нетарсудил представляет собой соединение (CAS регистрационный № 1254032-66-0), представленное следующей формулой (3)In the therapeutic agent or the like of the present invention, netarsudil is a compound (CAS registration No. 1254032-66-0) represented by the following formula (3)
Формула 4 которое называют [4-[(1S)-1-(аминометил)-2-(изохинолин-6-иламино)-2-оксоэтил]фенил]метил 2,4диметилбензоат. Поскольку оно обладает действием, ингибирующим Rho-ассоциированные протеинкиназы, содержащие суперспираль, и действием, ингибирующим эпинефриновый транспортер (NEP), и проявляет действие, снижающее внутриглазное давление, его продают в качестве терапевтического агента для глаукомы и глазной гипертензии в США (RHOPRESSA (зарегистрированный товарный знак) 0,02%).Formula 4 which is called [4-[(1S)-1-(aminomethyl)-2-(isoquinolin-6-ylamino)-2-oxoethyl]phenyl]methyl 2,4dimethylbenzoate. Because it has Rho-associated coiled-coil protein kinase inhibitory and epinephrine transporter (NEP) inhibitory actions and exhibits intraocular pressure-lowering effects, it is marketed as a therapeutic agent for glaucoma and ocular hypertension in the United States (RHOPRESSA (Registered Trademark sign) 0.02%).
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения соль нетарсудила конкретно не ограничена при условии, что она представляет собой фармакологически приемлемую соль. Конкретные примеры включают соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат или фосфат; соль органических кислот, такую как ацетат, трифторацетат, бензоат, оксалат, малонат, сукцинат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, мезилат (метансульфонат), этансульфонат, трифторметансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, глутамат или; соль металла, такую как соль натрия, соль калия, соль кальция или соль магния; неорганическую соль, такая как соль аммония; или соль органического амина, такую как соль триэтиламина или соль гуанидина, мезилат (метансульфонат) или гидрохлорид, и более предпочтительно димезилат (диметансульфонат) или дигидрохлорид.In the therapeutic agent or the like of the present invention, the netarsudil salt is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt. Specific examples include an inorganic acid salt such as a hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or phosphate; an organic acid salt such as acetate, trifluoroacetate, benzoate, oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, mesylate (methanesulfonate), ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, glutamate or; a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt or a magnesium salt; an inorganic salt such as ammonium salt; or an organic amine salt such as triethylamine salt or guanidine salt, mesylate (methanesulfonate) or hydrochloride, and more preferably dimesylate (dimethanesulfonate) or dihydrochloride.
Когда присутствуют геометрические изомеры и/или оптические изомеры в нетарсудиле или его соли, данные изомеры также включены в объем настоящего изобретения.When geometric isomers and/or optical isomers are present in netarsudil or its salt, these isomers are also included within the scope of the present invention.
Когда наблюдается протонная таутомерия в нетарсудиле или его соли, данные таутомеры (кетоWhen proton tautomerism is observed in netarsudil or its salt, these tautomers (keto
- 5 043888 форма и енольная форма) также включаются в объем настоящего изобретения.- 5 043888 form and enol form) are also included within the scope of the present invention.
Когда существует кристаллический полиморфизм и/или кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) в нетарсудиле и/или его соли, данные кристаллические полиморфы и/или кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) также включены в объем настоящего изобретения. В настоящем изобретении кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) обозначает кристаллическую форму на каждой стадии, когда кристаллическая форма изменяется до различных кристаллических форм в зависимости от условий и/или состояний (кстати, в данном состоянии также включают сформулированное состояние) получения, кристаллизации и хранения данных кристаллов и/или в целом.When there is a crystalline polymorphism and/or a crystalline polymorphic group (crystalline polymorphic system) in netarsudil and/or its salt, these crystalline polymorphisms and/or crystalline polymorphic group (crystalline polymorphic system) are also included within the scope of the present invention. In the present invention, a crystalline polymorphic group (crystalline polymorphic system) means a crystalline form at each stage where the crystalline form changes to different crystalline forms depending on the conditions and/or states (by the way, this state also includes the formulated state) of preparation, crystallization and storage of these crystals and/or in general.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения нетарсудил или его соль могут быть в виде гидрата или сольвата. В качестве соли и гидрата нетарсудила, нетарсудил димезилат (CAS регистрационный № 1422144-42-0) является самым предпочтительным. В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения нетарсудил, или его соль, или его гидрат, или сольват также просто называют нетарсудил.In the therapeutic agent or the like of the present invention, netarsudil or a salt thereof may be in the form of a hydrate or solvate. As netarsudil salt and hydrate, netarsudil dimesylate (CAS Registration No. 1422144-42-0) is most preferred. In the therapeutic agent or the like of the present invention, netarsudil, or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is also simply called netarsudil.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения содержание нетарсудила или его соли конкретно не ограничено, которое может изменяться в зависимости от форы введения, и в случае глазных капель, нижний предел содержания нетарсудила или его соли, которое содержится в лекарственном средстве настоящего изобретения, предпочтительно составляет 0,001% (в/о), более предпочтительно 0,003% (в/о), более предпочтительно 0,005% (в/о), и особенно предпочтительно 0,01% (в/о). Кроме того, верхний предел приведенного выше содержания предпочтительно составляет 0,2% (в/о), более предпочтительно 0,1% (в/о), более предпочтительно 0,06% (в/о) и особенно предпочтительно 0,04% (в/о). Более подробно, приведенное выше содержание может представлять собой диапазон, в котором комбинируют любой из приведенного выше нижнего и верхнего предела, и предпочтительно 0,001-0,2% (в/о), более предпочтительно 0,003-0,1% (в/о), более предпочтительно 0,005-0,06% (в/о), особенно предпочтительно 0,01-0,04% (в/о) и самое предпочтительное 0,02% (в/о).In the therapeutic agent or the like of the present invention, the content of netarsudil or a salt thereof is not particularly limited, which may vary depending on the rate of administration, and in the case of eye drops, the lower limit of the content of netarsudil or a salt thereof contained in the drug of the present invention is preferably 0.001 % (w/v), more preferably 0.003% (w/v), more preferably 0.005% (w/v), and especially preferably 0.01% (w/v). Moreover, the upper limit of the above content is preferably 0.2% (w/v), more preferably 0.1% (w/v), more preferably 0.06% (w/v), and especially preferably 0.04% (in). In more detail, the above content may be a range in which any of the above lower and upper limit is combined, and preferably 0.001-0.2% (w/v), more preferably 0.003-0.1% (w/v) , more preferably 0.005-0.06% (w/v), especially preferably 0.01-0.04% (w/v) and most preferably 0.02% (w/v).
В частности, когда нетарсудил находится в форме соли, гидрата или сольвата, содержание нетарсудила или его соли можно рассчитать на основе любой свободной формы, соли, гидрата или сольвата нетарсудила.In particular, when netarsudil is in the form of a salt, hydrate or solvate, the content of netarsudil or a salt thereof can be calculated based on any free form, salt, hydrate or solvate of netarsudil.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения в добавление к сепетапросту и ингибитору (ингибиторам) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, один или более из других профилактических или терапевтических агентов для глаукомы или глазной гипертензии можно дополнительно применять в комбинации. Другой профилактический или терапевтический агент (агенты) для глаукомы или глазной гипертензии могут представлять собой любое лекарственное средство, при условии, что оно обладает действием, снижающим внутриглазное давление, и является пригодным для лечения глаукомы, и можно упомянуть неселективные симпатомиметики, а2-рецепторные агонисты, а1-рецепторные блокаторы, β-рецепторные блокаторы, парасимпатомиметики, ингибиторы карбоангидразы, простагландины и подобные.In a therapeutic agent or the like of the present invention, in addition to sepetaprost and the Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil, one or more of the other prophylactic or therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension can further be used in combination. The other prophylactic or therapeutic agent(s) for glaucoma or ocular hypertension may be any drug, provided that it has an intraocular pressure lowering effect and is suitable for the treatment of glaucoma, and may include non-selective sympathomimetics and 2 -receptor agonists , α1-receptor blockers, β-receptor blockers, parasympathomimetics, carbonic anhydrase inhibitors, prostaglandins and the like.
Конкретные примеры неселективных симпатомиметиков включают дипивефрин, конкретные примеры а2-рецепторных агонистов включают бримонидин и апраклонидин, конкретные примеры а1-рецепторных блокаторов включают буназозин, конкретные примеры β-рецепторных блокаторов включают тимолол, бефунолол, картеолол, нипрадилол, бетаксолол, левобунолол и метипранолол, конкретные примеры парасимпатомиметиков включают пилокарпин, конкретные примеры ингибиторов карбоангидразы включают дорзоламид, бринзоламид и ацетазоламид, и конкретные примеры простагландинов включают изопропил унопростон, латанопрост, травопрост и биматопрост. Они включают форму соли, фармацевтически приемлемой в качестве лекарственного средства. Конкретные примеры соли включают соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат или фосфат; соль органической кислоты, такую как ацетат, трифторацетат, бензоат, оксалат, малонат, сукцинат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, трифторметансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, глутамат или аспартат; соль металла, такую как соль натрия, соль калия, соль кальция или соль магния; неорганическую соль, такую как соль аммония; или соль органического амина, такую как соль триэтиламина или соль гуанидина.Specific examples of non-selective sympathomimetics include dipivefrine, specific examples of α2 -receptor agonists include brimonidine and apraclonidine, specific examples of α1-receptor blockers include bunazosin, specific examples of β-receptor blockers include timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol and methipranolol, specific examples of parasympathomimetics include pilocarpine, specific examples of carbonic anhydrase inhibitors include dorzolamide, brinzolamide and acetazolamide, and specific examples of prostaglandins include isopropyl unoprostone, latanoprost, travoprost and bimatoprost. They include a salt form that is pharmaceutically acceptable as a drug. Specific examples of the salt include an inorganic acid salt such as a hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or phosphate; an organic acid salt such as acetate, trifluoroacetate, benzoate, oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, glutamate or aspartate; a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt or a magnesium salt; an inorganic salt such as ammonium salt; or an organic amine salt such as a triethylamine salt or a guanidine salt.
Кроме того, другой профилактический или терапевтический агент(ы) для глаукомы или глазной гипертензии могут быть в виде гидрата или сольвата.In addition, the other prophylactic or therapeutic agent(s) for glaucoma or ocular hypertension may be in the form of a hydrate or solvate.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения при применении в комбинации с другим профилактическим или терапевтическим агентом(ами) для глаукомы или глазной гипертензии, его содержание конкретно не ограничено, которое может изменяться в зависимости от типа и формы введения профилактического или терапевтического агента, который включен, и предпочтительное содержание в случае глазных капель является следующим.In the therapeutic agent or the like of the present invention, when used in combination with other prophylactic or therapeutic agent(s) for glaucoma or ocular hypertension, its content is not particularly limited, which may vary depending on the type and form of administration of the prophylactic or therapeutic agent that is included, and the preferred content in the case of eye drops is as follows.
Содержание неселективных симпатомиметиков может изменяться в зависимости от типа лекарственного средства, и в случае дипивефрина оно предпочтительно составляет 0,001-3% (в/о), более предпочтительно 0,04-0,1% (в/о) и особенно предпочтительно 0,04% (в/о) или 0,1% (в/о).The content of non-selective sympathomimetics may vary depending on the type of drug, and in the case of dipivefrin it is preferably 0.001-3% (w/v), more preferably 0.04-0.1% (w/v) and especially preferably 0.04 % (w/v) or 0.1% (w/v).
- 6 043888- 6 043888
Содержание а2-рецепторных агонистов может изменяться в зависимости от типа лекарственного средства, и в случае бримонидина оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительноThe content of α2 receptor agonists may vary depending on the type of drug, and in the case of brimonidine it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably
0,1-0,5% (в/о) и особенно предпочтительно 0,1% (в/о), 0,15% (в/о), 0,2% (в/о) или 0,5% (в/о). Кроме того, в случае апраклонидина оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительно 0,5-1% (в/о) и особенно предпочтительно 0,5% (в/о).0.1-0.5% (w/v) and especially preferably 0.1% (w/v), 0.15% (w/v), 0.2% (w/v) or 0.5% (in). Moreover, in the case of apraclonidine, it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably 0.5-1% (w/v), and particularly preferably 0.5% (w/v).
Содержание а1-рецепторных блокаторов может изменяться в зависимости от типа лекарственного средства, и в случае буназозина оно предпочтительно составляет 0,001-0,3% (в/о), более предпочтительно 0,003-0,03% (в/о) и особенно предпочтительно 0,01% (в/о).The content of α1 receptor blockers may vary depending on the type of drug, and in the case of bunazosin it is preferably 0.001-0.3% (w/v), more preferably 0.003-0.03% (w/v) and especially preferably 0 .01% (w/o).
Содержание β-рецепторных блокаторов может изменяться в зависимости от типа лекарственного средства, и в случае тимолола оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительно 0,1-0,5% (в/о) и особенно предпочтительно 0,1% (в/о), 0,25% (в/о) или 0,5% (в/о). Кроме того, в случае бефунолола оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительно 0,25-1% (в/о) и особенно предпочтительно 0,25, 0,5 или 1% (в/о). В случае картеолола оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительно 1-2% (в/о) и особенно предпочтительно 1 или 2% (в/о). В случае нипрадилола оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о) и особенно предпочтительно 0,25% (в/о). В случае бетаксолола оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительно 0,25-0,5% (в/о) и особенно предпочтительно 0,25 или 0,5% (в/о). В случае левобунолола оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительно 0,25-0,5% (в/о) и особенно предпочтительно 0,25 или 0,5% (в/о). В случае метрипранолола оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о) и особенно предпочтительно 0,3% (в/о).The content of β-receptor blockers may vary depending on the type of drug, and in the case of timolol it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably 0.1-0.5% (w/v) and especially preferably 0.1% (w/v), 0.25% (w/v) or 0.5% (w/v). Moreover, in the case of befunolol, it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably 0.25-1% (w/v) and especially preferably 0.25, 0.5 or 1% (w/v). O). In the case of carteolol, it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably 1-2% (w/v) and particularly preferably 1 or 2% (w/v). In the case of nipradilol, it is preferably 0.01-5% (w/v) and particularly preferably 0.25% (w/v). In the case of betaxolol, it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably 0.25-0.5% (w/v) and particularly preferably 0.25 or 0.5% (w/v). In the case of levobunolol, it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably 0.25-0.5% (w/v) and particularly preferably 0.25 or 0.5% (w/v). In the case of metripranolol, it is preferably 0.01-5% (w/v) and particularly preferably 0.3% (w/v).
Содержание парасимпатомиметиков может изменяться в зависимости от типа лекарственного средства, и в случае пилокарпина оно предпочтительно составляет 0,01-20% (в/о), более предпочтительно 0,1-5% (в/о) и особенно предпочтительно 0,5, 1, 2, 3 или 4% (в/о).The content of parasympathomimetics may vary depending on the type of drug, and in the case of pilocarpine it is preferably 0.01-20% (w/v), more preferably 0.1-5% (w/v) and especially preferably 0.5. 1, 2, 3 or 4% (w/o).
Содержание ингибиторов карбоангидразы может изменяться в зависимости от типа лекарственного средства, и в случае дорзоламида оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительно 0,5-2% (в/о) и особенно предпочтительно 0,5, 1 или 2% (в/о). Кроме того, в случае бринзоламида оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о), более предпочтительно 0,1-2% (в/о) и особенно предпочтительно 1% (в/о). Кроме того, в случае ацетазоламида оно предпочтительно составляет 0,01-5% (в/о),и более предпочтительно 1-5% (в/о). В частности, когда ацетазоламид вводят перорально, 250-1000 мг можно применять в качестве ежедневной дозы.The content of carbonic anhydrase inhibitors may vary depending on the type of drug, and in the case of dorzolamide it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably 0.5-2% (w/v) and especially preferably 0.5 , 1 or 2% (w/o). Moreover, in the case of brinzolamide, it is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably 0.1-2% (w/v), and particularly preferably 1% (w/v). Moreover, in the case of acetazolamide, it is preferably 0.01-5% (w/v), and more preferably 1-5% (w/v). In particular, when acetazolamide is administered orally, 250-1000 mg can be used as a daily dose.
Содержание простагландинов может изменяться в зависимости от типа лекарственного средства, и в случае латанопроста оно предпочтительно составляет 0,0001-5% (в/о), более предпочтительно 0,0005-1% (в/о), более предпочтительно 0,001-0,1% (в/о) и особенно предпочтительно 0,005% (в/о). В случае изопропил унопростона оно предпочтительно составляет 0,001-5% (в/о), более предпочтительно 0,01-1% (в/о), более предпочтительно 0,12-0,15% (в/о) и особенно предпочтительно 0,12% (в/о) или 0,15% (в/о). В случае биматопроста оно предпочтительно составляет 0,0001-5% (в/о), более предпочтительно 0,001-1% (в/о), более предпочтительно 0,01-0,03% (в/о) и особенно предпочтительно 0,01 или 0,03% (в/о). В случае травопроста оно предпочтительно составляет 0,0001-5% (в/о), более предпочтительно 0,001-1% (в/о) и особенно предпочтительно 0,004% (в/о).The prostaglandin content may vary depending on the type of drug, and in the case of latanoprost it is preferably 0.0001-5% (w/v), more preferably 0.0005-1% (w/v), more preferably 0.001-0. 1% (w/v) and especially preferably 0.005% (w/v). In the case of isopropyl unoprostone, it is preferably 0.001-5% (w/v), more preferably 0.01-1% (w/v), more preferably 0.12-0.15% (w/v), and particularly preferably 0 .12% (w/o) or 0.15% (w/o). In the case of bimatoprost, it is preferably 0.0001-5% (w/v), more preferably 0.001-1% (w/v), more preferably 0.01-0.03% (w/v) and especially preferably 0. 01 or 0.03% (w/o). In the case of travoprost, it is preferably 0.0001-5% (w/v), more preferably 0.001-1% (w/v) and particularly preferably 0.004% (w/v).
В частности, когда другой профилактический или терапевтический агент(ы) для глаукомы или глазной гипертензии находится в форме соли, гидрата или сольвата, содержание другого профилактического или терапевтического агента(ов) для глаукомы или глазной гипертензии можно рассчитать на основе любой свободной формы, соли, гидрата или сольвата другого профилактического или терапевтического агента(ов) для глаукомы или глазной гипертензии.In particular, when the other prophylactic or therapeutic agent(s) for glaucoma or ocular hypertension is in the form of a salt, hydrate or solvate, the content of the other prophylactic or therapeutic agent(s) for glaucoma or ocular hypertension can be calculated based on any free form, salt, a hydrate or solvate of other prophylactic or therapeutic agent(s) for glaucoma or ocular hypertension.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения вместо ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, один или более из других профилактических или терапевтических агентов для глаукомы или глазной гипертензии можно применять в комбинации с сепетапростом. В качестве другого профилактического или терапевтического агента(ов) для глаукомы или глазной гипертензии можно применять любое вещество при условии, что оно обладает действием, снижающим внутриглазное давление или нейропротекторным действием и является пригодным для лечения глаукомы, можно упомянуть неселективные симпатомиметики, а2-рецепторные агонисты, а1-рецепторные блокаторы, парасимпатомиметики, ингибиторы карбоангидразы, простагландины, NMDA антагонисты, и подобные, и их конкретные примеры или их содержание является таким, как описано выше. В качестве примеров более конкретной комбинации можно упомянуть комбинацию сепетапроста и дипивефрина, комбинацию сепетапроста и бримонидина, комбинацию сепетапроста и апраклонидина, комбинацию сепетапроста и буназозина, комбинацию сепетапроста и пилокарпина, комбинацию сепетапроста и карбахола, комбинацию сепетапроста и демекария, комбинацию сепетапроста и экотиофата, комбинацию сепетапроста и бромида дистигмина, комбинацию сепетапроста и дорзоламида, комбинацию сепетапроста и бринзоламида, комбинацию сепетапроста и ацетазоламида, комбинацию сепетапроста и диклофенамида, комбинацию сепетапроста и метазоламида, комбинацию сепетапроста и изопропил унопростона, комбинацию сепетапроста и латанопроста, комбинацию сепетапроста и травопро- 7 043888 ста и комбинацию сепетапроста и биматопроста.In a therapeutic agent or the like of the present invention, instead of the Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing supercoil, one or more of the other prophylactic or therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension can be used in combination with sepetaprost. As other prophylactic or therapeutic agent(s) for glaucoma or ocular hypertension, any substance may be used provided that it has an intraocular pressure lowering or neuroprotective effect and is suitable for the treatment of glaucoma, mention may be made of non-selective sympathomimetics and 2 -receptor agonists , α1-receptor blockers, parasympathomimetics, carbonic anhydrase inhibitors, prostaglandins, NMDA antagonists, and the like, and specific examples thereof or their contents are as described above. As examples of more specific combinations, mention may be made of a combination of sepetaprost and dipivefrin, a combination of sepetaprost and brimonidine, a combination of sepetaprost and apraclonidine, a combination of sepetaprost and bunazosin, a combination of sepetaprost and pilocarpine, a combination of sepetaprost and carbachol, a combination of sepetaprost and demecarium, a combination of sepetaprost and ecothiophate, a combination of petaprost and distigmine bromide, a combination of sepetaprost and dorzolamide, a combination of sepetaprost and brinzolamide, a combination of sepetaprost and acetazolamide, a combination of sepetaprost and diclofenamide, a combination of sepetaprost and methazolamide, a combination of sepetaprost and isopropyl unoprostone, a combination of sepetaprost and latanoprost, a combination of sepetaprost and travoprost. 7 043888 hundred and combination sepetaprost and bimatoprost.
Терапевтический агент или подобные настоящего изобретения характеризуется тем, что сепетапрост и ингибитор(ы) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, вводят в комбинации, посредством чего предполагается предотвратить или лечить глаукому или глазную гипертензию. В качестве глаукомы для терапевтического агента или подобного настоящего изобретения можно привести пример первичной открытоугольной глаукомы, вторичной открытоугольной глаукомы, глаукомы с нормальным давлением, гиперсекреционную глаукому, первичную закрытоугольную глаукому, вторичную закрытоугольную глаукому, глаукому плато радужной оболочки, глаукому с комбинированным механизмом, врожденную глаукому, стероидную глаукому, глаукому эксфолиации, амилоидную глаукому, неоваскулярную глаукому, злокачественную глаукому, капсульную глаукому хрусталика, синдром плато радужки и подобные.The therapeutic agent or the like of the present invention is characterized in that sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a coiled-coil are administered in combination, whereby it is intended to prevent or treat glaucoma or ocular hypertension. As glaucoma for a therapeutic agent or the like of the present invention, examples can be given of primary open-angle glaucoma, secondary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, hypersecretory glaucoma, primary angle-closure glaucoma, secondary angle-closure glaucoma, plateau iris glaucoma, combined mechanism glaucoma, congenital glaucoma, steroid glaucoma, exfoliation glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma, lens capsular glaucoma, iris plateau syndrome and the like.
В терапевтическом агенте или подобном настоящего изобретения, что касается лекарственной формы, состав, содержащий сепетапрост, и отдельный состав, содержащий ингибитор(ы) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, можно вводить (совместное введение), или можно вводить один состав (комбинированное лекарственное средство), содержащий сепетапрост и ингибитор(ы) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль. Кроме того, когда один или более из других профилактических или терапевтических агентов для глаукомы или глазной гипертензии применяют в комбинации в добавление к сепетапросту и ингибитору(ам) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, то сепетапрост и ингибитор(ы) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, и другой профилактический или терапевтический агент(ы) для глаукомы или глазной гипертензии можно вводить одновременно, комбинированное лекарственное средство, содержащее необязательный компонент(ы) из данных и оставшийся компонент(ы) можно вводить одновременно, или можно вводить комбинированное лекарственное средство, содержащее все компоненты.In a therapeutic agent or the like of the present invention, as for the dosage form, a formulation containing sepetaprost and a separate formulation containing Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a coiled-coil may be administered (co-administration), or a single formulation may be administered (combination drug agent) containing sepetaprost and inhibitor(s) of Rho-associated protein kinases containing a supercoil. In addition, when one or more of the other prophylactic or therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension is used in combination in addition to sepetaprost and the Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil, then sepetaprost and the Rho-associated protein kinase inhibitor(s), containing a supercoil, and other prophylactic or therapeutic agent(s) for glaucoma or ocular hypertension can be administered simultaneously, a combination drug containing the optional component(s) of these and the remaining component(s) can be administered simultaneously, or a combination drug can be administered, containing all components.
Терапевтический агент или подобный настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально, для его получения не требуется какой-либо конкретного способа, и композицию можно получить, применяя обычно применяемые способы. В качестве лекарственных форм можно упомянуть глазные капли, глазные мази, инъекции, таблетки, капсулы, гранулы, порошки и подобные, и глазные капли или глазные мази являются предпочтительными.The therapeutic agent or the like of the present invention can be administered orally or parenterally, does not require any particular method for its preparation, and the composition can be prepared using conventional methods. As dosage forms, mention may be made of eye drops, eye ointments, injections, tablets, capsules, granules, powders and the like, and eye drops or eye ointments are preferred.
Когда сепетапрост и ингибитор(ы) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, и другой профилактический или терапевтический агент(ы) для глаукомы или глазной гипертензии формулируют отдельно, каждый состав можно получить согласно известному способу. В качестве состава ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, или другого профилактического или терапевтического агента для глаукомы или глазной гипертензии, можно также применять состав, уже имеющийся в продаже, такой как рипасудил, нетарсудил, дипивефрин, бримонидин, апраклонидин, буназозин, тимолол, бефунолол, картеолол, нипрадилол, бетаксолол, левобунолол, метрипранолол, пилокарпин, дорзоламид, бринзоламид, ацетазоламид, изопропил унопростон, латанопрост, травопрост, биматопрост, Cosopt (зарегистрированный товарный знак) комбинированные глазные капли, Xalacom (зарегистрированный товарный знак) комбинированные глазные капли, DuoTrav (зарегистрированный товарный знак) комбинированные глазные капли и подобные или вещество (вещества), соответствующие им.When sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing supercoil and other prophylactic or therapeutic agent(s) for glaucoma or ocular hypertension are formulated separately, each formulation can be prepared according to a known method. A commercially available formulation such as ripasudil, netarsudil, dipivefrin, brimonidine, apraclonidine, bunazosin may also be used as a supercoil containing Rho-associated protein kinase inhibitor(s) or other prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension. , timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, metripranolol, pilocarpine, dorzolamide, brinzolamide, acetazolamide, isopropyl unoprostone, latanoprost, travoprost, bimatoprost, Cosopt (registered trademark) combination eye drops, Xalacom (registered trademark) combination eye drops new drops, DuoTrav (registered trademark) combination eye drops and the like or substance(s) corresponding thereto.
Кроме того, когда необходимо получить один состав, содержащий соответствующие компоненты, его можно получить в соответствии с известным способом.In addition, when it is necessary to obtain a single composition containing the corresponding components, it can be prepared in accordance with a known method.
В случае получения глазных капель сепетапрост и ингибитор(ы) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, добавляют к очищенной воде, буферному раствору или подобному и перемешивают, а затем рН смеси регулируют агентом, регулирующим рН, получая требуемые глазные капли. Кроме того, при необходимости можно применять добавку(и), обычно применяемые в глазных каплях, и в качестве добавок можно упомянуть изотонический агент, буферный агент, поверхностноактивное вещество, стабилизатор, консервант, агент, способствующий растворению, и подобные.In the case of preparing eye drops, sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing supercoil are added to purified water, buffer solution or the like and mixed, and then the pH of the mixture is adjusted with a pH adjusting agent to obtain the desired eye drops. In addition, additive(s) commonly used in eye drops can be used as needed, and as additives, an isotonic agent, a buffering agent, a surfactant, a stabilizer, a preservative, a solubilizing agent and the like can be mentioned.
рН глазных капель может находиться в пределах, которые допустимы для офтальмологических составов, он находится в пределах рН от 4 до 8, а более предпочтительно в пределах рН от 5 до 7.The pH of the eye drops may be within the range acceptable for ophthalmic formulations, being within the pH range of 4 to 8, and more preferably within the pH range of 5 to 7.
В случае получения глазных мазей, их можно получить, применяя широко применяемые основы, и в качестве основы можно упомянуть белый вазелин, жидкий парафин и подобные.In the case of producing eye ointments, they can be prepared by using commonly used bases, and as the base, mention may be made of white petroleum jelly, liquid paraffin and the like.
В случае приготовления пероральных составов, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки и подобные, их можно получить добавлением наполнителя, смазывающего вещества, связующего вещества, разрыхлителя, покрывающего агента, пленочного агента и подобных, при необходимости. В качестве наполнителя можно упомянуть лактозу, кристаллическую целлюлозу, крахмал, растительное масло и подобные, в качестве смазывающего вещества можно упомянуть стеарат магния, тальк и подобные, в качестве связующего можно упомянуть гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон и подобные, в качестве разрыхлителя можно упомянуть карбоксиметилцеллюлозу кальция, низкозамещенную гидроксипропилметилцеллюлозу и подобные, в качестве покрывающего агента можно упомянуть гидроксипропилметилцеллюлозу, макрогол, силиконовую смолу и подобные, и в качестве пленочного агента можно упомянуть желатиновую пленку и подобные.In the case of preparing oral formulations such as tablets, capsules, granules, powders and the like, they can be prepared by adding a filler, lubricant, binder, disintegrant, coating agent, film agent and the like, as necessary. As a filler, mention may be made of lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil and the like; as a lubricant, magnesium stearate, talc and the like may be mentioned; as a binder, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like may be mentioned; as a disintegrant, calcium carboxymethylcellulose, low-substituted may be mentioned. hydroxypropyl methylcellulose and the like, as a coating agent, hydroxypropyl methylcellulose, macrogol, silicone resin and the like may be mentioned, and as a film agent, gelatin film and the like may be mentioned.
- 8 043888- 8 043888
Способ введения терапевтического агента или подобных настоящего изобретения можно подходящим образом изменять в зависимости от лекарственной формы, тяжести симптомов у пациента, которому осуществляют введение, возраста, веса тела, пути введения, решения доктора и подобных, и в случае комбинированного лекарственного средства, содержащего сепетапрост или его эфир или его соль, и один или более из ингибиторов Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, его можно вводить 1-5 раз в день, предпочтительно один или два раза в день, и самое предпочтительное один раз в день. Когда состав, содержащий сепетапрост или его эфир или его соль, и состав, содержащий один или более из ингибиторов Rhoассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, выбранных из группы, состоящей из рипасудила, нетарсудила и их соли, вводят одновременно, каждый состав можно вводить в различные моменты времени или одновременно 1-3 раза в день, предпочтительно один или два раза в день, и самое предпочтительное один раз в день. В частности, при совместном введении, когда составы вводят в различные моменты времени, порядок введения составов не ограничен, и после введения одного состава, другой состав можно вводить в течение 12 ч, обычно в течение 6 ч, более предпочтительно в течение 1 ч, более предпочтительно в течение 30 мин, особенно предпочтительно в течение 5 мин, и самое предпочтительное в кратчайшие сроки. В вышеупомянутом способе введения в случае введения глазных капель, предпочтительно вводить от 1 до 3 капель за один раз, более предпочтительно вводить 1 или 2 капли и самое предпочтительное вводить 1 каплю.The method of administration of the therapeutic agent or the like of the present invention may be suitably varied depending on the dosage form, the severity of symptoms in the patient to be administered, age, body weight, route of administration, doctor's decision and the like, and in the case of a combination drug containing sepetaprost or an ester thereof or a salt thereof, and one or more of the Rho-associated protein kinase inhibitors containing a supercoil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof, it can be administered 1-5 times a day, preferably once or twice a day , and most preferably once a day. When a formulation containing sepetaprost or an ester or a salt thereof and a formulation containing one or more of the Rho-associated protein kinase inhibitors containing a coiled-coil selected from the group consisting of ripasudil, netarsudil and a salt thereof are administered simultaneously, each formulation may be administered at different times time or simultaneously 1-3 times a day, preferably once or twice a day, and most preferably once a day. In particular, when administered together, where the formulations are administered at different times, the order of administration of the formulations is not limited, and after administration of one formulation, the other formulation can be administered within 12 hours, usually within 6 hours, more preferably within 1 hour, more preferably within 30 minutes, especially preferably within 5 minutes, and most preferably as soon as possible. In the above administration method, in the case of administering eye drops, it is preferable to administer 1 to 3 drops at a time, more preferably to administer 1 or 2 drops, and most preferably to administer 1 drop.
Подробное описание приведенного выше терапевтический агент или подобных настоящего изобретения также применимо к профилактическому или терапевтическому агенту для глаукомы или глазной гипертензии, содержащему сепетапрост настоящего изобретения, который характеризуется применением одновременно с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль. Подробное описание приведенного выше терапевтического агента или подобных настоящего изобретения также применимо к агенту, снижающему внутриглазное давление настоящего изобретения, который характеризуется тем, что смешивают сепетапрост и ингибитор(ы) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль. Подробное описание приведенного выше терапевтического агента или подобных настоящего изобретения также применимо к агенту, снижающему внутриглазное давление настоящего изобретения, содержащему сепетапрост, который характеризуется применением одновременно с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.The detailed description of the above therapeutic agent or the like of the present invention also applies to the prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension containing sepetaprost of the present invention, which is characterized by use simultaneously with Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil. The detailed description of the above therapeutic agent or the like of the present invention also applies to the intraocular pressure lowering agent of the present invention, which is characterized by mixing sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil. The detailed description of the above therapeutic agent or the like of the present invention also applies to the intraocular pressure lowering agent of the present invention containing sepetaprost, which is characterized by its use simultaneously with Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil.
Кроме того, подробное описание приведенного выше терапевтического агента или подобных настоящего изобретения также применимо к варианту осуществления настоящего изобретения, упомянутому ниже.In addition, the detailed description of the above therapeutic agent or the like of the present invention also applies to the embodiment of the present invention mentioned below.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию для профилактики или лечения глаукомы или глазной гипертензии, содержащую сепетапрост, который характеризуется введением в комбинации с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.One embodiment of the present invention is a composition for the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension containing sepetaprost, which is characterized by administration in combination with an inhibitor(s) of Rho-associated protein kinases containing a supercoil.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой профилактический или терапевтический способ для глаукомы или глазной гипертензии, включающий введение терапевтически эффективного количества сепетапроста и терапевтически эффективного количества ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, в комбинации нуждающемуся субъекту.One embodiment of the present invention is a prophylactic or therapeutic method for glaucoma or ocular hypertension, comprising administering a therapeutically effective amount of sepetaprost and a therapeutically effective amount of Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil, in combination, to a subject in need.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение комбинации сепетапроста и ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения глаукомы или глазной гипертензииOne embodiment of the present invention is the use of a combination of sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil to produce a medicament for the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение сепетапроста для получения лекарственного средства для профилактики или лечения глаукомы или глазной гипертензии, который характеризуется применением одновременно с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.One embodiment of the present invention is the use of sepetaprost for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension, which is characterized by use simultaneously with an inhibitor(s) of Rho-associated protein kinases containing a supercoil.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой сепетапрост для применения в профилактике или лечении глаукомы или глазной гипертензии, который характеризуется применением одновременно с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.One embodiment of the present invention is sepetaprost for use in the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension, which is characterized by use simultaneously with a Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию сепетапроста и ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, для применения в профилактике или лечении глаукомы или глазной гипертензии.One embodiment of the present invention is a combination of sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil for use in the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию для снижения внутриглазного давления, содержащую сепетапрост, который характеризуется введением в комбинации с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.One embodiment of the present invention is a composition for lowering intraocular pressure containing sepetaprost, which is characterized by administration in combination with Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ для снижения внутриглазного давления, включающий введение терапевтически эффективного количества сепетапроста и терапевтически эффективного количества ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, нуждающемуся субъекту.One embodiment of the present invention is a method for lowering intraocular pressure, comprising administering a therapeutically effective amount of sepetaprost and a therapeutically effective amount of Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil to a subject in need.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение комбинацииOne embodiment of the present invention is the use of a combination
- 9 043888 сепетапроста и ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, для получения лекарственного средства для снижения внутриглазного давления.- 9 043888 sepetaprost and inhibitor(s) of Rho-associated protein kinases containing a supercoil, for the production of a drug for lowering intraocular pressure.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение сепетапроста для получения лекарственного средства для снижения внутриглазного давления, характеризующегося применением одновременно с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.One embodiment of the present invention is the use of sepetaprost for the preparation of a medicament for lowering intraocular pressure, characterized by use simultaneously with an inhibitor(s) of Rho-associated protein kinases containing a supercoil.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой сепетапрост для применения в снижении внутриглазного давления, который характеризуется применением одновременно с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль.One embodiment of the present invention is sepetaprost for use in lowering intraocular pressure, which is characterized by use simultaneously with a Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию сепетапроста и ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, для применения в снижении внутриглазного давления.One embodiment of the present invention is a combination of sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil for use in lowering intraocular pressure.
ПримерыExamples
Далее показаны результаты фармакологических тестов, но они предоставлены для лучшего понимания настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.The following shows the results of pharmacological tests, but they are provided for a better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.
Фармакологический тест.Pharmacological test.
Пример 1.Example 1.
Для того чтобы исследовать пригодность комбинации сепетапроста и ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, исследовали эффект снижения внутриглазного давления при одновременном введении сепетапроста и рипасудила, который представляет собой ингибитор Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, экспериментлаьным животным (обезьяны с нормальным давлением).In order to investigate the suitability of the combination of sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s), the effect of lowering intraocular pressure was examined by simultaneous administration of sepetaprost and ripasudil, which is an inhibitor of Rho-associated protein kinases containing supercoil, in experimental animals (monkeys with normal pressure).
Получение растворов соединения, которые будут тестировать.Obtaining solutions of the compound to be tested.
(1) Получение раствора сепетапроста.(1) Preparation of sepetaprost solution.
Сепетапрост растворяли в очищенной воде, содержащей агент, способствующий растворению, и затем получали раствор сепетапроста с требуемой концентрацией, применяя общепринятый способ.Sepetaprost was dissolved in purified water containing a dissolution agent, and a sepetaprost solution of the required concentration was then prepared using a conventional method.
(2) Получение раствора рипасудила.(2) Preparation of ripasudil solution.
Имеющиеся в продаже глазные капли рипасудила (Kowa Company, Ltd., GLANATEC (зарегистрированный товарный знак) глазные капли 0,4%) применяли как есть.Commercially available ripasudil eye drops (Kowa Company, Ltd., GLANATEC (registered trademark) eye drops 0.4%) were used as is.
Способ тестирования.Testing method.
Исследовали эффект снижения внутриглазного давления при одновременном введении сепетапроста и рипасудила. Для сравнения также исследовали эффект снижения внутриглазного давления при введении только сепетапроста или рипасудил. В качестве контроля вводили основу раствор сепетапроста и физиологический соляной раствор.The effect of reducing intraocular pressure with simultaneous administration of sepetaprost and ripasudil was studied. For comparison, the effect of lowering intraocular pressure when administering sepetaprost or ripasudil alone was also studied. Sepetaprost base solution and physiological saline solution were administered as a control.
Лекарственные средства и животные, применяемые в тесте.Medicines and animals used in the test.
Раствор сепетапроста: 0,0003% (в/о) раствор сепетапроста (объем глазных капель: 20 мкл/глаз).Sepetaprost solution: 0.0003% (w/v) sepetaprost solution (volume of eye drops: 20 µl/eye).
Раствор рипасудила: 0,4% (в/о) раствор рипасудила (торговое название: GLANATEC (зарегистрированный товарный знак) глазные капли 0,4%, объем глазных капель: 20 мкл/глаз).Ripasudil solution: 0.4% (w/v) ripasudil solution (trade name: GLANATEC (registered trademark) eye drops 0.4%, eye drop volume: 20 µl/eye).
Экспериментальные животные: яванский макак (пол: мужской, 8 обезьян на группу).Experimental animals: Cynomolgus macaque (gender: male, 8 monkeys per group).
Способ введения и способ измерения.Method of administration and method of measurement.
1. Совместное введение сепетапроста и рипасудил.1. Co-administration of sepetaprost and ripasudil.
(1) Каплю 0,4% глазных капель гидрохлорида оксибупрокаина (торговое название: Benoxil (зарегистрированный товарный знак) глазные капли 0,4%) наносили на один глаз экспериментального животного, и проводили местную анестезию.(1) A drop of 0.4% oxybuprocaine hydrochloride eye drops (trade name: Benoxil (registered trademark) 0.4% eye drops) was applied to one eye of the experimental animal, and local anesthesia was administered.
(2) Непосредственно после введения раствора соединения, которое тестируют, внутриглазное давление измеряли, и данную величину устанавливали как внутриглазное давление (0 часов) перед введением.(2) Immediately after administration of the test compound solution, the intraocular pressure was measured, and this value was set as the intraocular pressure (0 hours) before administration.
(3) Раствор сепетапроста наносили на один глаз экспериментального животного (контралатеральный глаз не обрабатывали). Через короткое время (примерно через 5 мин) раствор рипасудила наносили на тот же глаз.(3) Sepetaprost solution was applied to one eye of the experimental animal (the contralateral eye was not treated). After a short time (approximately 5 min), the ripasudil solution was applied to the same eye.
(4) Через 2, 4, 6, 8 и 24 ч после нанесения раствора сепетапроста на глаз одну глазную каплю гидрохлорида оксибупрокаина 0,4% наносили на глаз для измерения внутриглазного давления соответственно, и после местной анестезии измеряли внутриглазное давление. Кроме того, внутриглазное давление измеряли каждые три раза и рассчитывали среднее значение. Что касается измененного значения внутриглазного давления (мм рт.ст.), рассчитывали разницу относительно значения внутриглазного давления перед введением в каждый момент времени измерения.(4) At 2, 4, 6, 8, and 24 h after application of sepetaprost solution to the eye, one eye drop of oxybuprocaine hydrochloride 0.4% was applied to the eye to measure intraocular pressure, respectively, and intraocular pressure was measured after local anesthesia. In addition, intraocular pressure was measured every three times and the average value was calculated. Regarding the changed intraocular pressure value (mmHg), the difference relative to the pre-administration intraocular pressure value at each measurement time point was calculated.
2. Однократное введение сепетапроста.2. Single administration of sepetaprost.
Тест проводили тем же способом, как приведенные выше тест с совместным введением, за исключением замены раствора рипасудила на физиологический соляной раствор.The test was performed in the same manner as the co-administration test above, except that the ripasudil solution was replaced with physiological saline solution.
3. Однократное введение рипасудила.3. Single administration of ripasudil.
Тест проводили тем же способом, как приведенные выше тест с совместным введением, за исключением замены раствора сепетапроста на основу раствора сепетапроста.The test was performed in the same manner as the co-administration test above, except that the sepetaprost solution was replaced with a sepetaprost solution base.
4. Контроль.4. Control.
- 10 043888- 10 043888
Тест проводили тем же способом, как приведенные выше тест с совместным введением, за исключением замены раствора сепетапроста на основу раствора сепетапроста и замены раствора рипасудила на физиологический соляной раствор.The test was performed in the same manner as the co-administration test above, except that the sepetaprost solution was replaced by a sepetaprost solution base and the ripasudil solution was replaced by physiological saline.
Результаты.Results.
Изменения в снижении внутриглазного давления с течением времени для каждой группы введения показаны на фиг. 1 и в табл. 1. Изменения значений внутриглазного давления показаны в виде среднего значения±SEM разности от значения (0 ч) до введения восьми обезьянам в каждой группе с учетом каждого момента времени измерения для каждого индивидуума. Сравнение контрольной группы с группой применения сепетапроста, группой рипасудила или группой совместного применения сепетапроста/рипасудила и сравнение группы с совместным применением сепетапроста/рипасудила с группой сепетапроста или группой рипасудила проводили, после проведения теста Бартлетта, в случае, когда дисперсия была однородной, применяя тест Даннетта, или в случае неоднородности, применяя тест Стила. Уровень значимости по отношению к контрольной группе был показан как ## р<0,01 в тесте Даннетта, * р<0,05 и ** р<0,01 в тесте Стила. Уровень значимости для группы с совместным применением сепетапроста/рипасудила был показан как f р<0,05 и ff р<0,01 в тесте Даннетта и $$ р<0,01 в тесте Стила.Changes in intraocular pressure reduction over time for each administration group are shown in FIG. 1 and in table. 1. Changes in intraocular pressure values are shown as the mean ± SEM difference from the pre-administration value (0 hour) for eight monkeys in each group, taking into account each measurement time point for each individual. Comparison of the control group with the sepetaprost group, ripasudil group or sepetaprost/ripasudil co-administration group and comparison of the sepetaprost/ripasudil co-administration group with the sepetaprost group or ripasudil group was carried out, after Bartlett's test, in the case where the variance was homogeneous, using Dunnett's test , or in case of heterogeneity, using the Steele's test. The level of significance relative to the control group was shown as ## p < 0.01 in Dunnett's test, * p < 0.05 and ** p < 0.01 in Steele's test. The significance level for the sepetaprost/ripasudil co-administration group was shown as f p < 0.05 and ff p < 0.01 in Dunnett's test and $$ p < 0.01 in Steele's test.
Как ясно видно из фиг. 1 и табл. 1, группа, которой одновременно вводили сепетапрост и рипасудил, показала более превосходное действие, снижающее внутриглазное давление, и устойчивый эффект действия, чем группа, которой вводили одно лекарственное средство, т.е. группа, которой вводили сепетапрост, и группа, которой вводили рипасудил. В частности, через 2, 4 и 8 ч после введения величины изменения значений внутриглазного давления для группы с одновременным введением сепетапроста и рипасудила, были больше, чем сумма величин изменения значений внутриглазного давления для группы, получавшей сепетапрост, и для группы, получавшей рипасудил, и был подтвержден синергетический эффект действия, снижающего внутриглазное давление.As can be clearly seen from FIG. 1 and table. 1, the group co-administered with sepetaprost and ripasudil showed more superior intraocular pressure-lowering effect and sustained effect than the group co-administered with one drug, i.e. a group administered sepetaprost and a group administered ripasudil. Specifically, at 2, 4, and 8 hours after administration, the magnitudes of change in intraocular pressure values for the sepetaprost and ripasudil coadministered group were greater than the sum of the magnitudes of change in intraocular pressure values for the sepetaprost-treated group and the ripasudil-treated group, and the synergistic effect of action reducing intraocular pressure was confirmed.
Исходя из описанного выше, было обнаружено, что смешав сепетапрост с ингибитором (ингибиторами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, можно получить более эффективное действие, снижающее внутриглазное давление и устойчивый эффект действия.Based on the above, it was found that by mixing sepetaprost with Rho-associated protein kinase inhibitor(s), containing a supercoil, it is possible to obtain a more effective effect, reducing intraocular pressure and a sustained effect.
Пример 2.Example 2.
Для того чтобы исследовать пригодность комбинации сепетапроста и ингибитора(ов) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, исследовали эффект снижения внутриглазного давления при одновременном введении сепетапроста и нетарсудила, который представляет собой ингибитор Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, экспериментальным животным (обезьяны с нормальным давлением).In order to investigate the suitability of the combination of sepetaprost and Rho-associated protein kinase inhibitor(s), the effect of lowering intraocular pressure was studied by simultaneous administration of sepetaprost and netarsudil, which is an inhibitor of Rho-associated protein kinases containing supercoil, in experimental animals (monkeys with normal pressure).
Получение растворов соединений, которые будут тестировать.Obtaining solutions of compounds to be tested.
(1) Получение раствора сепетапроста.(1) Preparation of sepetaprost solution.
Сепетапрост растворяли в очищенной воде, содержащей агент, способствующий растворению, и затем получали раствор сепетапроста с требуемой концентрацией, применяя общепринятый способ.Sepetaprost was dissolved in purified water containing a dissolution agent, and a sepetaprost solution of the required concentration was then prepared using a conventional method.
(2) Получение раствора нетарсудила.(2) Preparation of netarsudil solution.
Димезилат нетарсудила растворяли в физиологическом соляном растворе, содержащем агент, способствующий растворению, и затем получали раствор нетарсудила, имеющий требуемую концентрацию, применяя общепринятый способ.Netarsudil dimesylate was dissolved in a physiological saline solution containing a dissolution promoting agent, and then a netarsudil solution having the required concentration was prepared using a conventional method.
Способ тестирования.Testing method.
Исследовали эффект снижения внутриглазного давления при одновременном введении сепетапроста и нетарсудила. Для сравнения также исследовали эффект снижения внутриглазного давления при отдельном введении сепетапроста или нетарсудила. В качестве контроля вводили основу раствора сепетапроста и основу раствора нетарсудила.The effect of reducing intraocular pressure with simultaneous administration of sepetaprost and netarsudil was studied. For comparison, the effect of lowering intraocular pressure with separate administration of sepetaprost or netarsudil was also studied. Sepetaprost solution base and netarsudil solution base were administered as controls.
Лекарственные средства и животные, применяемые в тесте.Medicines and animals used in the test.
Раствор сепетапроста: 0,0003% (в/о) раствор сепетапроста (объем глазных капель: 20 мкл/глаз).Sepetaprost solution: 0.0003% (w/v) sepetaprost solution (volume of eye drops: 20 µl/eye).
- 11 043888- 11 043888
Раствор нетарсудила: 0,01% (в/о) раствор нетарсудила (объем глазных капель: 20 мкл/глаз).Netarsudil solution: 0.01% (w/v) netarsudil solution (volume of eye drops: 20 µl/eye).
Экспериментальные животные: яванский макак (пол: мужской, 8 обезьян на группу).Experimental animals: Cynomolgus macaque (gender: male, 8 monkeys per group).
Способ введения и способ измерения.Method of administration and method of measurement.
1. Совместное введение сепетапроста и нетарсудила.1. Co-administration of sepetaprost and netarsudil.
(1) Каплю 0,4% глазных капель гидрохлорида оксибупрокаина (торговое название: Benoxil (зарегистрированный товарный знак) глазные капли 0,4%) наносили на один глаз экспериментального животного, и проводили местную анестезию.(1) A drop of 0.4% oxybuprocaine hydrochloride eye drops (trade name: Benoxil (registered trademark) 0.4% eye drops) was applied to one eye of the experimental animal, and local anesthesia was administered.
(2) Непосредственно после введения раствора соединения, которое тестируют, внутриглазное давление измеряли, и данную величину устанавливали как внутриглазное давление (0 ч) перед введением.(2) Immediately after administration of the test compound solution, the intraocular pressure was measured, and this value was set as the intraocular pressure (0 h) before administration.
(3) Раствор сепетапроста наносили на один глаз экспериментального животного (контралатеральный глаз не обрабатывали). Через короткий промежуток времени (примерно через 5 мин) раствор нетарсудила наносили на тот же глаз.(3) Sepetaprost solution was applied to one eye of the experimental animal (the contralateral eye was not treated). After a short period of time (approximately 5 min), netarsudil solution was applied to the same eye.
(4) Через 2, 4, 6, 8 и 24 ч после нанесения раствора сепетапроста на глаз одну каплю 0,4% глазных капель гидрохлорида оксибупрокаина наносили на глаз для измерения внутриглазного давления, соответственно, и после местной анестезии измеряли внутриглазное давление. Кроме того, каждое внутриглазное давление измеряли три раза и рассчитывали среднее значение. Что касается измененного значения внутриглазного давления (мм рт.ст.), рассчитывали разницу от значения внутриглазного давления перед введением в каждый момент времени измерения.(4) At 2, 4, 6, 8, and 24 h after application of sepetaprost solution to the eye, one drop of 0.4% oxybuprocaine hydrochloride eye drops was applied to the eye to measure intraocular pressure, respectively, and intraocular pressure was measured after local anesthesia. In addition, each intraocular pressure was measured three times and the average value was calculated. Regarding the changed intraocular pressure value (mmHg), the difference from the pre-administration intraocular pressure value at each measurement time point was calculated.
2. Однократное введение сепетапроста.2. Single administration of sepetaprost.
Тест проводили тем же способом, как приведенные выше тест с совместным введением, за исключением замены раствора нетарсудила на основу раствора нетарсудила.The test was performed in the same manner as the co-administration test above, except that the netarsudil solution was replaced with a netarsudil solution base.
3. Однократное введение нетарсудила.3. Single administration of netarsudil.
Тест проводили тем же способом, как приведенные выше тест с совместным введением, за исключением замены раствор сепетапроста на основу раствора сепетапроста.The test was performed in the same manner as the co-administration test above, except that the sepetaprost solution was replaced with a sepetaprost solution base.
4. Контроль.4. Control.
Тест проводили тем же способом, как приведенные выше тест с совместным введением, за исключением замены раствора сепетапроста на основу раствора сепетапроста и замены раствора нетарсудила на основу раствора нетарсудила.The test was performed in the same manner as the co-administration test above, except that the sepetaprost solution was replaced by a sepetaprost solution base and the netarsudil solution was replaced by a netarsudil solution base.
Результаты.Results.
Изменения снижения внутриглазного давления с течением времени для каждой группы введения показаны на фиг. 2 и в табл. 2. Изменение значений внутриглазного давления показано как среднее значение±8ЕМ разности от значения (0 ч) до введения восьми обезьянам в каждой группе относительно каждого момента времени измерения для каждого индивидуума. Сравнение контрольной группы с группой применения сепетапроста, группой применения нетарсудила или группой совместного применения сепетапроста/нетарсудила и сравнение группы совместного применения сепетапроста/нетарсудила с группой применения сепетапроста или группой применения нетарсудила приводили, после проведения теста Бартлетта, в случае, когда дисперсия была равномерной, применяя Даннетта, или в случае неоднородности применяя тест Стила. Уровень значимости относительно контрольной группы показан как * р<0,05 и ** р<0,01 в тесте Стила и * # р<0,05 и ### р<0,001 в тесте Даннета. Уровень значимости относительно группы совместного применения сепетапроста/нетарсудила показан как f р<0,05 в тесте Даннетта.Changes in intraocular pressure reduction over time for each administration group are shown in FIG. 2 and in table. 2. Change in intraocular pressure values is shown as the mean±8EM difference from the pre-administration value (0 hour) for eight monkeys in each group relative to each measurement time point for each individual. Comparison of the control group with the sepetaprost group, netarsudil group, or sepetaprost/netarsudil co-administration group and comparison of the sepetaprost/netarsudil co-administration group with the sepetaprost group or netarsudil group were reported, after Bartlett's test, in the case where the variance was uniform, using Dunnett's test, or in case of heterogeneity, using the Steele's test. The level of significance relative to the control group is shown as * p < 0.05 and ** p < 0.01 in Steele's test and * # p < 0.05 and ### p < 0.001 in Dunnett's test. The level of significance relative to the sepetaprost/netarsudil co-administration group is shown as f p < 0.05 in Dunnett's test.
Таблица 2table 2
Как ясно видно из фиг. 2 и табл. 2, в группе, которой одновременно вводили сепетапрост и нетарсудил, было показано более превосходное действие, снижающее внутриглазное давление, и устойчивый эффект действия, чем в группе, которой вводили одно лекарственное средство, т.е. в группе, которой вводили сепетапрост, и в группе, которой вводили нетарсудил.As can be clearly seen from FIG. 2 and table. 2, the group co-administered sepetaprost and netarsudil showed superior intraocular pressure-lowering effect and sustained effect than the group co-administered sepetaprost and netarsudil, i.e. in the group administered sepetaprost and in the group administered netarsudil.
Из приведенного выше, обнаружили, что смешав сепетапрост с ингибитором(ами) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, можно получить более эффективное действие, снижающее внутриглазное давление, и устойчивый эффект от действия.From the above, it has been found that by mixing sepetaprost with Rho-associated protein kinase inhibitor(s) containing a supercoil, a more effective intraocular pressure lowering effect and a sustained effect can be obtained.
Промышленная применимость.Industrial applicability.
Когда сепетапрост и ингибитор(ы) Rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих суперспираль, комбинируют и вводят в глаз, усиливается действие, снижающее внутриглазное давление. Следователь- 12043888 но, настоящее изобретение является пригодным в качестве профилактического или терапевтического агента для глаукомы или глазной гипертензии.When sepetaprost and supercoil-containing Rho-associated protein kinase inhibitor(s) are combined and administered into the eye, the intraocular pressure-lowering effect is enhanced. Therefore, the present invention is useful as a prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017-244847 | 2017-12-21 | ||
| JP2018-180658 | 2018-09-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043888B1 true EA043888B1 (en) | 2023-06-30 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6383058B2 (en) | Combination of sulfonamide compounds | |
| US9339496B2 (en) | Composition for treating or preventing glaucoma comprising a sulfonamide compound, and a beta-receptor antagonist | |
| JP2014019650A (en) | Combination of sulfonamide compound and tafluprost | |
| US20140018350A1 (en) | Combination of sulfonamide compound and tafluprost | |
| JP2004182723A (en) | REMEDY FOR GLAUCOMA COMPOSED OF Rho KINASE INHIBITOR AND beta-BLOCKER | |
| WO2019124489A1 (en) | Medicament comprising combination of sepetaprost and ep2 agonist | |
| US20220387372A1 (en) | Medicament comprising combination of sepetaprost and rho-associated coiled-coil containing protein kinase inhibitor | |
| WO2019131901A1 (en) | Pharmaceutical preparation containing pyridyl aminoacetic acid compound | |
| TWI833535B (en) | Medicament comprising combination of sepetaprost and rho-kinase inhibitor | |
| EA043888B1 (en) | MEDICINE CONTAINING A COMBINATION OF SEPETAPROST AND AN RHO-ASSOCIATED PROTEIN KINASE INHIBITOR CONTAINING A SUPERSPIRAL | |
| WO2022034909A1 (en) | Drug formulation containing sepetaprost | |
| EA043474B1 (en) | OMIDENEPAG COMBINATION | |
| WO2019124487A1 (en) | Omidenepag combination | |
| JP2012250952A (en) | COMBINATION OF ADENOSINE DERIVATIVE AND Rho KINASE INHIBITOR |