JP4664069B2 - フェニル−チオフェン型ビタミンｄ受容体調節物資 - Google Patents

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Description

ビタミンＤ3受容体（ＶＤＲ）は、核ホルモン受容体のスーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写調節因子である。ＶＤＲタンパク質は、４２７アミノ酸で、分子量約５０kDaである。ＶＤＲリガンドである１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（ホルモン活性型のビタミンＤ）は、ビタミンＤ受容体 （“ＶＤＲ”）として知られる核受容体との相互作用によって媒介される作用を有する。ＶＤＲリガンドである１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１α,２５（ＯＨ）2Ｄ3）は、カルシウムおよびリン酸ホメオスタシスに関連しているおよび関連していない様々な組織および細胞の両方に対して作用する。
様々な系における１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１α,２５（ＯＨ）2Ｄ3）の活性は、臨床への幅広い応用を示唆している。しかし、従来、ＶＤＲリガンドは、毒性、即ち高カルシウム血症（血清カルシウムの上昇）を伴うためその使用が妨げられていた。現在、ロカルトロール（登録商標）（Hoffmann-La Roche製品）として販売されている１α,２５（ＯＨ）2Ｄ3、を、腎臓透析を慢性的に受けている腎不全患者に対して投与し、低カルシウム血症およびその結果である代謝性骨疾患の処置が行われている。カルシポトリオール（登録商標）（１α,２５（ＯＨ）2Ｄ3の合成アナログ）等の他の治療剤は、高カルシウム活性と比べて、ＶＤＲに対する結合親和性をより顕著に示す。
近年、１α,２５（ＯＨ）2Ｄ3の化学的修飾により、カルシウム動員効果を抑えた類縁体が製造された（R. Bouillon et. al., Endocrine Rev. 1995, 16, 200-257）。そのような類縁体の１であるドボネックス（登録商標）（Bristol-Meyers Squibb Co.製品）は、現在、軽〜中程度の乾癬の局所的処置として欧州および米国において使用されている（K. Kragballe et. al., Br. J. Dermatol. 1988, 119, 22３-230）。
他のビタミンＤ3模擬体が文献において発見されている。Vitamin D Analog: Mechanism of Action of Therapeutic Applications, by Nagpal, S.； Lu, J.； Boehm, Ｍ．F., Curr. Med. CheＭ．2001, 8, 166１-1679。
これまでも、これらＶＤＲリガンドを用いることにより、有益な作用とカルシウム上昇（calcemic）効果との間のある程度の分離は達成されていたものの、この分離は、経口投与により骨粗鬆症, 癌, 白血病,および重篤な乾癬のような状態の処置を可能にするには不十分であった。
高カルシウム血症の非存在下でＶＤＲ介在の生物学的効果から恩恵を受ける障害の主要なクラスの一例は、骨粗鬆症である。骨粗鬆症は、骨がもろくなり、股関節部、背骨および手首の骨折につながる、骨量の減少と骨組織の微細構造の悪化によって特徴付けられる（World Health Organization WHO 1994）全身の障害である。米国、欧州および日本で７５００万人の人が骨粗鬆症を患っているとみられる。
ここ数年の間に、いくつかの骨吸収抑制療法が導入された。これらには、ビスホスホネート、ホルモン置換治療（ＨＲＴ）、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、およびカルシトニンがあげられる。これらの治療によって骨再吸収、骨形成を抑制し、骨密度を増大させる。しかし、これらのなかで、真の骨容量を増大させる処置も喪失した骨構造を修復できる処置も存在しない。
カルシウム上昇作用を減少させた合成ビタミンＤ受容体 （ＶＤＲ）リガンドを合成した。例えば、１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3を模擬すると記載されているビス−フェニル化合物のクラスは、米国特許第６,２1８,４３０および論文； “Novel nonsecosteroidal Vitamin D mimics exert ＶＤＲ-modulating activities with less カルシウム mobilization than 1α,25-Dihydroxyvitamin D3”by Marcus Ｆ．Boehm, et. al., Chemistry & Biology 1999, Vol 6, No. 5, pgs. 265-275に記載されている。
１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3を模擬する別のまたは改良された薬物を用いて、高カルシウム血症による不都合を伴うことなく、骨形成、骨量の回復を促進し、他の疾患を処置する改良された処置が必要とされている。
発明の要旨
式「（Ａ）」で示される骨格を有する新規化合物は、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）調節物質として有効であることが分かった。
Figure 0004664069
 環原子の対（Ｑ1,Ｑ2）の一方が硫黄であり他方が炭素であるとき、各星印（「＊」）は置換の位置を示す。ＶＤＲ調節活性を有する本発明の化合物は、式（Ｉ）で示される：
Figure 0004664069
 式中、置換基Ｒ、Ｒ'、Ｑ1、Ｑ2、ＲP、ＲT、ＬT、ＬP、ＺT、およびＺPは、以下に定義される。本発明者は、本明細書に記載された化合物が望ましい細胞分化とカルシウム動員（calcemic）効果の減少による１,２５（ＯＨ）2Ｄ3の増殖抑制効果を示すことを発見した。
さらなる態様では、本発明は、製薬的に有効な量の式Ｉで示される化合物または製薬的に許容し得るその塩またはプロドラッグを単独で、または製薬的に許容し得る担体および／または助剤共に組み合わせて含有する医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、式Ｉで示される化合物の製造に適当な新規の中間体化合物である。
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物を使用してビタミンＤ受容体リガンドに応答する病的状態を処置または予防することである。
本発明の別の態様は、製薬的に有効な量の、式Ｉで示される化合物を必要とする哺乳類に投与することによる、膿瘍、座瘡、癒着、光線性角化症、脱毛症、アルツハイマー病、自己免疫性糖尿病、骨折治癒、乳癌、クローン病、結腸癌、Ｉ型糖尿病、宿主移植片拒絶、高カルシウム血症、ＩＩ型糖尿病、白血病、多発性硬化症、皮脂分泌不足、骨軟化症、骨粗鬆症、皮膚の弾力不足、皮膚の水分不足、骨髄異形成症候群、乾癬性関節炎、前立腺癌、乾癬、腎性骨ジストロフィー、慢性関節リウマチ、強皮症、脂漏性皮膚炎、皮膚癌、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎およびしわの予防および処置である。
本発明の別の態様は、ビタミンＤ受容体が介在する病的状態を処置または予防するための式Ｉの化合物の使用である。
本発明の詳細な記載
１．定義
本発明に従いおよび本明細書に記載するとおり、特に記載しない限り、以下の用語を、以下の意味を有するものと定義する：
構造式：
Figure 0004664069
 は、式Ｉの基本構造であり、Ｑ２が炭素であるときＱ１が硫黄である（Ａ１）か、またはＱ２が硫黄であるときＱ１が炭素である（Ａ２）かによって、次のいずれかのチオフェン構造を示す。即ち：
Figure 0004664069
用語「アルケニル」は結合する位置が炭素−炭素二重結合である脂肪族基、例えばビニル、１−プロペニルおよび１−シクロヘキセニルを意味する。アルケニル基は、直鎖、分岐鎖、環状またはその組み合わせであってよく、置換されていることもある。適当なアルケニル基は、約２〜２０の炭素原子を有する。
用語「アルコキシ」は、置換されていることもあるＲが脂肪族または芳香族基である−ＯＲを意味する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびフェノキシがアルコキシ基の例である。
用語「アルキル」は、直鎖、分岐鎖、環状およびその任意の組み合わせを含む飽和脂肪族基を意味する。アルキル基は、さらに「第一級」「第二級」および「第三級」アルキル基に分けられる。第一級アルキル基では、結合している炭素原子が０個（メチル）または１個の有機基で置換されている。第二級アルキル基は、結合している炭素原子が２個の有機基で置換されている。第三級アルキル基では、結合している炭素原子が３個の有機基で置換されている。
用語「シクロアルキル」としては、シクロプロパニル、シクロブタニルおよびシクロペンチルが挙げられる。
用語「シクロアルケニル」としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニル等の有機基が挙げられる。
用語「末端ヒドロキシアルキル」は３−メチル−３−ヒドロキシペンチル；３−エチル−３−ヒドロキシペンチル；３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル；３−エチル−３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル；３−メチル−３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル；１−ヒドロキシシクロアルケニル；および１−ヒドロキシシクロアルキルから選択される基である。
用語「Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル」はフッ素を含むアルキル基であり、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、および−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ等の有機基が挙げられ、ＣＦ3が好ましい。
用語「活性成分」は、（ｉ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶのいずれかで示される本発明の化合物、（ｉｉ）本明細書のいずれかの実施例に記載した生成物、または（ｉｉｉ）表１,２,３または４のいずれかの欄において特定される化合物、または上記化合物の塩またはプロドラッグ誘導体を意味する。
略号「Ｍｅ」はメチルを意味する。
略号「Ｅｔ」はエチルを意味する。
略号「iPr」は１−メチルエチルを意味する。
略号「tＢｕ」は１,１−ジメチルエチルを意味する。
記号「−（ＣＨ2）2−」は、−ＣＨ2−ＣＨ2−と等価である。
構造式における記号「＊」は、キラル中心を示す（置換の位置を示す式「Ａ」は除く）。
任意の構造式における１価の記号「−Ｏ」はヒドロキシル基（−ＯＨ）である。
用語「３−メチル−３−ヒドロキシペンチル」は、構造式：
Figure 0004664069
 を有する基を意味する。
用語「３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル」は、構造式：
Figure 0004664069
 を有する基を意味する。
用語「３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル」は、構造式：
Figure 0004664069
 を有する基を意味する。
用語「３−エチル−３−ヒドロキシペンチル」は、構造式：
Figure 0004664069
 を有する基を意味する。
用語「３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル」は、構造式：
Figure 0004664069
 を有する基を意味する。
用語「３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル」は、構造式：
Figure 0004664069
 を有する基を意味する。
用語「３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル」は、構造式：
Figure 0004664069
 を有する基を意味する。
用語「３−エチル−３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル」は、構造式：
Figure 0004664069
 を有する基を意味する。
用語「３−メチル−３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル」は、構造式：
Figure 0004664069
 を有する基を意味する。
用語「１−ヒドロキシシクロアルケニル」は、１−ヒドロキシシクロペンテニル、１−ヒドロキシシクロヘキセニル、１−ヒドロキシシクロヘプテニル，または１−ヒドロキシシクロオクテニルから選択される基を意味する。
用語「ヒドロキシシクロアルキル」は、構造式：
Figure 0004664069
 （式中、ｍは１〜６の整数であり、ヒドロキシル基が任意の環炭素原子において置換されている）
を有する基を意味する。
用語「１−ヒドロキシシクロアルキル」は、構造式：
Figure 0004664069
 を有する基を意味する。
１−ヒドロキシシクロアルキル基の例は、１−ヒドロキシシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロブチル、１−ヒドロキシシクロペンチル、１−ヒドロキシシクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロヘプチル，および１−ヒドロキシシクロオクチルである。
略号「Ｍｅ」はメチルを意味する。
略号「Ｅｔ」はエチルを意味する。
略号「ｉＰｒ」は１−メチルエチルを意味する。
略号「ｔＢｕ」は１,１−ジメチルエチルを意味する。
略号「３Ｍｅ３ＯＨ−ペンチル」は３−メチル−３−ヒドロキシペンチルを意味する。
略号「３Ｍｅ３ＯＨ−ペンテニル」は３−メチル−３−ヒドロキシペンチニルを意味する。
略号「３Ｍｅ３ＯＨ−ペンチニル」は３−メチル−３−ヒドロキシペンチニルを意味する。
略号「３Ｅｔ３ＯＨ−ペンチル」は３−エチル−３−ヒドロキシペンチルを意味する。
略号「３Ｅｔ３ＯＨ−ペンテニル」は３−エチル−３−ヒドロキシペンテニルを意味する。
略号「３Ｅｔ３ＯＨ−ペンチニル」は３−エチル−３−ヒドロキシペンチニルを意味する。
略号「３Ｅｔ３ＯＨ４Ｍｅ−ペンチル」は３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチルを意味する。
略号「３Ｅｔ３ＯＨ４４ＤｉＭｅ−ペンチル」は３−エチル−３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチルを意味する。
略号「３Ｍｅ３ＯＨ４４ＤｉＭｅ−ペンチル」は３−メチル−３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチルを意味する。
用語「Ｃ1−Ｃ5アルキル」は、以下からなる群から選択されるアルキル置換基である：メチル；エチル；プロピル；１−メチルエチル；１−メチルプロピル；２−メチルプロピル；１,１−ジメチルエチル；１,１−ジメチルプロピル；１,２−ジメチルプロピル；および２,２−ジメチルプロピル。好ましい基は２−メチルプロピルおよび１,１−ジメチルエチルであり、１,１−ジメチルエチル基が最も好ましい。
記号「−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2」は、置換基の一部であるとき、２個の独立に選択されたＣ1−Ｃ5アルキル基を意味し、例えば、一般式：
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2
の説明として
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−（ＣＨ3）2または−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−（ＣＨ3）（Ｃ2Ｈ5）
を含む具体例が挙げられよう。
用語「アミド」は、１以上のヒドロキシル基がアミノ基で置換されているアミノ酸の誘導体を意味する。アミノ基は、脂肪族でも芳香族でもあってよい１または２の有機基で置換されていることもある。アミドは環状であってもよい。用語「カルボキサミド」はカルボン酸のアミドを意味する。用語「アミノカルボニル」は、結合している部分がカルボニル炭素であるカルボキサミド基を意味する。用語「アシルアミド」は、結合している部分が窒素原子であるカルボキサミド基を意味する。
用語「アミン」は、窒素原子に結合した、それぞれ１,２または３個の有機基を有する第一級、第二級および第三級アミンを包含する。
記号「−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン」は、構造式：
Figure 0004664069
 で示される基を意味する。
記号「−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン−２−オン」は、式：
Figure 0004664069
 で示される基を意味する。
記号「−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン」は、式：
Figure 0004664069
 で示される基を意味する。
記号「−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン−２−オン」は、式：
Figure 0004664069
 で示される基を意味する。
記号「−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン−２−オン」は、構造式：
Figure 0004664069
 で示される有機基である。
結合を示す実線と交差する点線：
Figure 0004664069
 は、そのように示した結合が、親分子の式「（Ａ）」の核に結合している結合であることを意味しているか、または親分子の核と結合している２価の連結基を意味する。例えば、次式：
Figure 0004664069
 で示される基は、親のアリール−チオフェン核に結合して、次式に示すように本発明の化合物を生じる。
Figure 0004664069
用語「（酸性基）」は、水素結合が可能なプロトン供与体として供する有機基である。
（酸性基）の具体例は、以下から選択される基である。
Figure 0004664069
Figure 0004664069
Figure 0004664069
 または上記の酸の対応する塩（例えば、Ｎａ、Ｋ、ＣａまたはＭｇ塩）。
用語「哺乳類」にはヒトが含まれる。
用語「組み合わされる基」は、次のいずれかの、突き出した２価の基、−（Ｌ）−と式Ｉにおいて示されるＺ置換基
Figure 0004664069
 を意味する。
用語「エステル」は、酸のヒドロキシ基がアルコキシド基で置き換わっている化合物を意味し、例えば、カルボン酸エステルは、カルボン酸のヒドロキシ基がアルコキシドで置き換わっている。エステルは、１以上のヒドロキシ基を含む任意の酸、例えば、炭酸、カルバミン酸、ホスホン酸、スルホン酸，およびボロン酸から誘導されうる。用語「アルコキシカルボニル」および「カルボアルコキシ」は、結合している部分がカルボニル炭素であるカルボン酸エステル基を意味する。
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、ブロミド，およびヨウ素を意味する。
用語「置換された」は、その基が１または複数の独立に選択された慣用の有機置換基、例えば、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノカルボニル、アリール、、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキサ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルハロアリール、ホスフィノ、ホスフィニル、ホスホニル、スルフィニル、スルホニル、チア、チオ，およびその組み合わせおよび保護された誘導体、で置換されていることを示す。
用語「製薬的に許容される塩」は、化合物と有機または無機の塩基の組み合わせから誘導された本発明の化合物の塩を示す。実際には、式ＩおよびＩＩの化合物のうち、酸性のものは塩基と、塩基性のものは酸と組み合わさり、そして、酸と塩基の官能基の両方を有する式ＩおよびＩＩの化合物は、１以上の酸、塩基またはその任意の組み合わせと組み合わさる。ニュートラルな形態も塩の形態も本発明の範囲に属する。カチオン性の塩の例としては、ナトリウム、アルミニウム、亜鉛、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウムがある。
用語「膿瘍」は、外科手術、外傷、または被包性細菌リンパ球、マクロファージなどから宿主が膿瘍を形成しやすい疾患に伴うことが多い合併症である。
用語「癒着」は、を意味する。炎症応答によって生じる新しい線維状組織の形成による、正常に分離した表面の異常な和合を意味する。
用語「組み合わさる基」は、次のいずれかの基によって示される、式Ｉの基を意味する。
Figure 0004664069
用語「ウレタン」は次式の基を意味する：
Figure 0004664069
 式中、各ＲUは、独立に水素またはＣ1−Ｃ8アルキル、例えば、メチル，エチル、Ｎ−プロピル，およびイソプロピルである。
用語「チオウレタン」は、次式の基を意味する：
Figure 0004664069
 式中、ＲUは水素またはＣ1−Ｃ8アルキル、例えば、メチル，エチル、Ｎ−プロピル，およびイソプロピルである。
本明細書において用いられる構造式のいくつかは、水素原子を省略している。例えば、次式：：
Figure 0004664069
 は次式：
Figure 0004664069
 と等価であると理解される。
用語「ウレタン型の基」はウレタンまたはチオウレタン基のいずれかを意味する。
定義ＩＡ：
本発明の化合物に結合する置換基についての極性と親油性のルール
本発明化合物に結合する置換基ＬP、ＬT、ＺP，およびＺTは、（ｉ）それぞれの置換基の個性、および（ｉｉ）それぞれの置換基の極性または親油性の性質、の両方に束縛される。「極性」および「親油性」は以下のルールにしたがって用いられる。
ルール：
Figure 0004664069
 で示される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶにおいて組み合わされる基は、両方とも親油性であってよいか、または一方が親油性であり他方が極性であってよいが、その組み合わされる基の両方が極性であってはならない。その組み合わされる基のいずれかの部分が極性であれば、「組み合わされる基」自身は極性であるとされる。以下の基：
Figure 0004664069
 において、２価の連結基−（ＬP）−が極性の基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、ＺPが親油性の基−ＣＨ2−ＣＨ2−（ｔ−ブチル）であるとき、組み合わされる基は「極性」である。
定義ＩＢ：「極性」および「親油性」の定義
用語「親油性の基」は、炭化水素に親和性のある非水性環境を好むまたは引き寄せられる、任意の連結基
Figure 0004664069
 または任意のＺ置換基
Figure 0004664069
 を意味する。本発明の実施に際して親油性の連結基は、
Figure 0004664069
 （式中、ｍは０、１，または２であり，各Ｒ40は独立に水素、−ＣＨ3、−Ｆ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2，および−ＣＦ3である）
である。他の例示した連結基はすべて極性である。
一般に、炭化水素のみのサブユニットグループまたは炭化水素とエーテルまたはチオエーテルが組み合わさったサブユニットグループを含む連結基はすべて親油性である。さらに、そのような基のフッ素化された誘導体は親油性であると考えられる。
本発明の実施に際して親油性のＺTまたはＺP基を以下に具体的に例示する：
−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）（ＯＨ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＣＨ3）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル
−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ1−Ｃ5ａｌｋｙ，ｌ
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ1−Ｃ5アルキル，
−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＣＨ3）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＣＨ3）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）（ＯＨ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（ＣＨ3）（ＯＨ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
Figure 0004664069
Figure 0004664069
 １−ヒドロキシシクロペンテニル、
１−ヒドロキシシクロヘキセニル、
１−ヒドロキシシクロヘプテニル、
１−ヒドロキシシクロオクテニル、
１−ヒドロキシシクロプロピル、
１−ヒドロキシシクロブチル、
１−ヒドロキシシクロペンチル、
１−ヒドロキシシクロヘキシル、
１−ヒドロキシシクロヘプチル、および
１−ヒドロキシシクロオクチル。
逆に言えば、用語「極性基」は、親油性の基ではない任意の連結基
Figure 0004664069
 を意味する。用語「極性の基」はまた、親油性の基ではないＺ置換基
Figure 0004664069
 を意味する。本明細書において用いられる用語「極性」は、一般に、親水性の、水性の環境を好み引き寄せられる置換基を意味する。極性の連結基の例は、以下から選択される連結基である：
Figure 0004664069
Figure 0004664069
 式中、ｍは０、１、または２であり、Ｒ４０は前記と同意義である。
本発明の実施に際して極性のＺTまたはＺP基の例は、次式で示される：
Figure 0004664069
Figure 0004664069
ＩＩ．本発明の化合物：
本発明の化合物は、式Ｉで示されるビタミンＤ受容体調節物質またはその製薬的に許容される塩またはプロドラッグ誘導体である：
Figure 0004664069
 式中、
ＲおよびＲ’は独立にＣ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキルであるか、またはＲとＲ’が一緒になって置換されたまたは置換されていない３〜８の炭素原子を有する飽和または不飽和炭素環を形成し；
還原子Ｑ1およびＱ2は炭素または硫黄から独立に選択され、但し、一方の原子が硫黄であって他方の原子が炭素であり；
ＲPおよびＲTは、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、アセチル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、およびＣ3−Ｃ5シクロアルケニルからなる群から独立に選択され；
（ＬP）および（ＬT）は、
Figure 0004664069
Figure 0004664069
 （式中、ｍは０、１または２であり、Ｘ1は酸素または硫黄であり、各Ｒ４０は独立に水素またはＣ1−Ｃ5アルキルまたはＣ1−Ｃ5フルオロアルキルである）
からなる群から独立に選択される２価の連結基であり；
ＺPおよびＺTは、以下から独立に選択され
−水素、
−フェニル、
−ベンジル、
−フルオロフェニル、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−（Ｃ2−Ｃ5アルケニル）、
−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、
−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニル）、
−（Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−フェニル、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ2、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−ピロリジン−２−オン、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−ピロリジン、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−５−テトラゾリル、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、 −（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−ＮＨ2、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ2、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ（Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ（Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）
−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ2−Ｃ5アルケニル）、
−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、
−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニル）、
−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキル）、
−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル）、
−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル
−ＣＨ（ＯＨ）−５−テトラゾリル、
−ＣＨ（ＯＨ）−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ5アルケニル）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニル）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−フェニル
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ5アルケニル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ5アルケニル）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニル）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ2−Ｃ5アルケニル）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ３−Ｃ5シクロアルケニル）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ5アルケニル）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ5シクロアルケニル）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−フェニル
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル））、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ2）（ＣＯ2Ｈ））（ＣＯ2Ｈ）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ2）（Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）））（Ｃ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル））、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＯ2Ｈ））、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ2ＯＨ）（Ｃ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル））、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル））（ＣＯ2Ｈ）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル））（Ｃ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル））、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−５−テトラゾリル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン−２−オン、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン、
−Ｃ（Ｏ）−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−ピロリジン−２−オン、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−ピロリジン、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン−２−（ＣＯ2Ｈ）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン−２−（Ｃ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル））、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル））ＣＨ2）（ＣＯ2Ｈ）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル））ＣＨ2）（Ｃ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル））、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル））ＣＨ2（ＣＯ2Ｈ）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ5アルケニル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−５−テトラゾリル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン−２−オン、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ5アルケニル）、
−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、
−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニル）、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキル）、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル）、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−フェニル、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）ＮＨ2、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−５−テトラゾリル、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ2、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−ピロリジン−２−オン、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−ピロリジン、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−ＮＨ2、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ2、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、 −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−５−テトラゾリル、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、
−Ｏ−ＣＨ2−５−テトラゾリル、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（ＣＨ3）2、
−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ−（ＣＨ3）2、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｏ−（５−テトラゾリル）、
−Ｏ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）
−Ｏ−ＳＯ2−ＮＨ2、
−Ｏ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｏ−ＳＯ2−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ2、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ−（Ｃ2−Ｃ5アルケニル）、
−Ｓ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、
−Ｓ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニル）、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル）、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキル）、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−フェニル、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）ＮＨ2、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−ピロリジン−２−オン、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−ピロリジン、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ５アルキル）、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−ＮＨ2、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、 −Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−５−テトラゾリル、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ５アルキル）、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ2、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ2−Ｃ5アルケニル）、
−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニル）、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5）−フェニル、
−ＳＯ2−ＮＨ2、
−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＳＯ2−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、
−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＳＯ2−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）ＮＨ2、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−ピロリジン−２−オン、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−ピロリジン、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−５−テトラゾリル、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−ＮＨ2、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ５アルキル）−ＳＯ2−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ５アルキル）2、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、 −ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ2−Ｃ5アルケニル）、
−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニル）、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル）、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5）−フェニル、
−ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨＮ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ2、
−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）ＨＣ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−ピロリジン−２−オン、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−ピロリジン、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−５−テトラゾリル、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−ＮＨ2、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ2、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ５アルキル）−ＳＯ2−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ５アルキル）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、 −Ｓ（Ｏ）−Ｎ＝ＣＨＮ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ5アルケニル）、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニル）、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル）、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキル、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル）
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−フェニル、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ2、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−ピロリジン−２−オン、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−ピロリジン、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−５−テトラゾリル、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−ＮＨ2、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ5アルケニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ2、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ5アルキル）2、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ5アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ2、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−ピロリジン−２−オン、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｎ−ピロリジン、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−
（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−５−テトラゾリル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−ＮＨ2、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＳＯ2−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、 −ＮＨ2、
−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、
−Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）、
−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ3）、
−Ｎ−ピロリジン−２−オン、
−Ｎ−ピロリジン、
−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）、
Figure 0004664069
Figure 0004664069
Figure 0004664069
 １−ヒドロキシシクロペンテニル、
１−ヒドロキシシクロヘキセニル、
１−ヒドロキシシクロヘプテニル、
１−ヒドロキシシクロオクテニル、
１−ヒドロキシシクロプロピル、
１−ヒドロキシシクロブチル、
１−ヒドロキシシクロペンチル、
１−ヒドロキシシクロヘキシル、
１−ヒドロキシシクロヘプチル、
１−ヒドロキシシクロオクチル、
−５−テトラゾリル、
−カルボキシル、
−ＯＨ、
−Ｉ、
−Ｂｒ
−Ｃｌ
−Ｆ、
−ＣＨＯ、
−ＮＯ2、
−ＣＮ、
スルホンアミド、
スルフィンアミド、
ウレタン型の基、または
（酸性基）；
但し、
Figure 0004664069
 で示される、式Ｉにおける組み合わされる基は、両方が親油性であるか、または一方が親油性であって他方が極性であってよいが、その組み合わされる基の両方が極性であってはならない。
本発明の好ましい化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物またはその製薬的に許容される塩またはプロドラッグ誘導体である：
Figure 0004664069
 式中、
ＲおよびＲ’は独立にメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、または１,１−ジメチルエチルであり；
ＲPおよびＲTは、水素、フルオロ、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、または１,１−ジメチルエチルからなる群から独立に選択され；
ＬTおよびＬPは、以下の２価の連結基のいずれかから独立に選択され
Figure 0004664069
 ＺPは以下から選択され：
Figure 0004664069
Figure 0004664069
Figure 0004664069
 １−ヒドロキシシクロペンテニル、
１−ヒドロキシシクロヘキセニル、
１−ヒドロキシシクロヘプテニル、
１−ヒドロキシシクロオクテニル、
１−ヒドロキシシクロプロピル、
１−ヒドロキシシクロブチル、
１−ヒドロキシシクロペンチル、
１−ヒドロキシシクロヘキシル、
１−ヒドロキシシクロヘプチル、および
１−ヒドロキシシクロオクチル；
ＺTは、以下の構造式のいずれかによって示される基であり：
Figure 0004664069
Figure 0004664069
Figure 0004664069
Figure 0004664069
Figure 0004664069
Figure 0004664069
Figure 0004664069
Figure 0004664069
Figure 0004664069
Figure 0004664069
Figure 0004664069
Figure 0004664069
Figure 0004664069
Figure 0004664069
 但し、
Figure 0004664069
 で示される、式Ｉにおける組み合わされる基は、両方とも親油性であるかまたは一方が親油性であって他方が極性であってよいが、その組み合わされる基が両方とも極性であってはならない。
本発明の好ましい化合物はさらに、式ＩＩＩで示される化合物またはその製薬的に許容される塩またはプロドラッグ誘導体である：
Figure 0004664069
 式中、
置換基Ｒ、Ｒ’、ＲP、ＲT、ＬP、ＬT、ＺP，およびＺTは、上記式ＩＩについての定義と同意義であるが、但し、
Figure 0004664069
 で示される式Ｉにおける組み合わされる基が、両方とも親油性であるか、または一方が親油性で他方が極性であってよいが、両方の基が極性であってはならない。
本発明の好ましい化合物はさらに、式ＩＶで示される化合物またはその製薬的に許容される塩またはプロドラッグ誘導体である：
Figure 0004664069
 式中、置換基Ｒ、Ｒ’、ＲP、ＲT、ＬP、ＬT、ＺP，およびＺTは上記式ＩＩについての定義と同意義であるが、但し、
Figure 0004664069
 で示される式Ｉにおける組み合わされる基が、両方とも親油性であるか、または一方が親油性で他方が極性であってよいが、両方の基が極性であってはならない。
本発明の好ましい化合物はさらに、式Ｖで示される化合物またはその製薬的に許容される塩またはプロドラッグ誘導体である：
Figure 0004664069
 式中、置換基Ｒ、Ｒ’、ＲP、ＲT、ＬP、ＬT、ＺP，およびＺTは上記式ＩＩについての定義と同意義であるが、但し、
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 で示される式Ｉにおける組み合わされる基が、両方とも親油性であるか、または一方が親油性で他方が極性であってよいが、両方の基が極性であってはならない。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶで示される化合物の好ましい置換基
式Ｉ〜Ｖの特に好ましい化合物は、２価の連結基、−（ＬT）−が結合、−Ｏ−または−ＣＨ2−である化合物である。
式Ｉ〜Ｖの特に好ましい化合物は、ＲおよびＲ’が両方ともエチルである化合物である。
式Ｉ〜Ｖの特に好ましい化合物は、ＲPおよびＲTが両方ともメチルである化合物である。
式Ｉ〜Ｖの特に好ましい化合物は、カリウムまたはナトリウム塩である化合物である。
ＺPおよび／またはＺTがそのような基を含む特に好ましいＣ1−Ｃ5アルキル基は１,１−ジメチルエチルである。
構造式Ｘ１〜Ｘ１８８に示される本発明の治療方法の実施に際して有用な好ましい化合物は以下のとおりである。
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本発明の好ましい態様であり、本発明の処置方法を実施するために好ましい、他の具体的な化合物を以下の４つの表に記載する。化学腫を記載している表の欄中の数字はすべて下付き文字である。例えば、コード１１の、ＷＷT欄の記号「ＣＯ２Ｈ」は、慣用の化学名称−−ＣＯ2Ｈ−−であると理解する。以下のとおり、表１,２,３,４の各行は、表の上に示した構造式において具体的な置換基を規定する、特定の「コード」（例えば、「２０６」、「３１８Ａ」）を有する単一の化合物である。
表１
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 表２
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 表３
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 表４
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本発明の特に好ましい化学腫は、構造式Ｐ１０１〜Ｐ１０６およびＰ２００〜Ｐ２０６で示される化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体である。
乾癬の処置に関して、好ましい化合物は、以下のとおり、構造式Ｐ１００〜Ｐ１０６で定義される化合物である：
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骨粗鬆症の処置に関して、好ましい化合物は、以下のとおり構造式Ｐ１０１およびＰ２００〜Ｐ２０６に示される化合物である：
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活性成分の塩は、本発明のさらなる態様である。当業者は、化合物のファミリーが酸性のものも塩基性のものも含み、本発明がその製薬的に許容し得る塩を包含することを認識する。
本発明化合物が酸性または塩基性の官能基を有する場合、もとの化合物よりもより水溶性で生理学的に適当な様々な塩を形成し得る。それぞれの製薬的に許容される塩としては以下のものが含まれるがこれに限定されない、アルカリおよびアルカリ土類の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、など。ナトリウムおよびカリウム塩が特に好ましい。塩は、溶液中の酸を塩基で処理するかまたは酸をイオン交換樹脂に暴露することにより遊離酸から便利に調製される。例えば、式Ｉで示される化合物のカルボン酸置換基として−ＣＯ2Ｈを選択し、適当な塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ）と反応させることにより対応するナトリウム塩またはカリウム塩を形成することができる。
製薬的に許容される塩の定義には、本発明化合物の、比較的非毒性の、無機および有機の塩基付加塩、例えばアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、および十分な塩基性を有する窒素を含有する塩基から誘導して本発明の化合物との塩を形成するアミンカチオンが包含される（例えば、 S. Ｍ．Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Phar. Sci., 66: １-19 （1977）参照）。さらに、本発明化合物の塩基性基を適当な有機または無機酸と反応させて酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、コリン、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ニ塩酸塩、二リン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシレート、エチレンジアミン、フルオライド、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコニルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（ヒドラバミン）、臭化物、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マルセエート（malseate）、マンデル酸塩、メグルミン、メシラート、メスビエート（mesviate）、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（mucate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロカイン、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホネート、および吉草酸塩を形成することができる。
本発明の特定の化合物は１以上のキラル中心を有し、光学活性の形態で存在しうる。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含むとき、化合物のシス−およびトランス−異性体が存在する可能性がある。Ｒ−およびＳ−異性体およびその混合物（ラセミ混合物並びにシス−およびトランス−異性体の混合物を含む）、およびすべての互変異性体は本発明によって企図される。さらなる不斉炭素原子は、アルキル基等の置換基に存在し得る。これら異性体、並びにその混合物はすべて本発明に包含されるものと意図される。特定の立体異性体が好ましければ、不斉中心を含み予め分割されている出発物質を用い、立体化学特異的な反応を用いて当分野に周知の方法によって調製するか、または立体異性体の混合物を得た後に既知の方法により分割することによって調製することができる。例えば、以下の商標により特定されるDaicel Chemical Industriesにより販売されているようなキラルカラムを用いることができる：キラルパックＡＤ、キラルパックＡＳ、キラルパックＯＤ、キラルパックＯＪ、キラルパックＯＡ、キラルパックＯＢ、キラルパックＯＣ、キラルパックＯＦ、キラルパックＯＧ、キラルパックＯＫ，およびキラルパックＣＡ−１。
別の慣用な方法により、ラセミ混合物を他の化合物の単一のエナンチオマーと反応させることができる。これは、ラセミ体をジアステレオマーの混合物に変える。これらジアステレオマーは、異なる融点、異なる沸点を有するために、結晶化等の慣用的な方法により分離することができる。
本発明はさらに、活性成分の混合物として包含する。
プロドラッグは、化学的にまたは代謝的に開裂する基を有し、加溶媒分解または生理学的条件下で、生体内で製薬的に活性な本発明の化合物となる本発明化合物の誘導体である。本発明化合物の誘導体は、その酸の形態でも塩基の形態の両方で活性を有するが、その酸誘導体は溶解度、組織適合性または哺乳類器官における放出持続性の面で有利であることが多い（Bundgard, H., Design of prodrugs, pp. ７-9, 2１-24, Elsevier, Amsterdam 1985参照）。プロドラッグとしては、例えば、親の酸化合物と適当なアルコールとの反応により調製したエステル、またはもとの塩基と適当なアミンとの反応によって調製したアミド等の当業者に周知の酸誘導体が挙げられる。本発明化合物に結合する酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族エステルは、好ましいプロドラッグである。（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル等の二重エステル型のプロドラッグを製造することが望ましい場合もある。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、モルホリノエチル,およびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。
プロドラッグは、以下の方法により調製することができる。
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式Ｉで示されるプロドラッグ、以下の方法により調製する：
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 を
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 で処理して
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 を得る。Ｉのナトリウム塩を
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 およびＮａＩと反応させ、ＴＦＡで処理し；ＭｅＩおよびＫ2ＣＯ3でメチル化して、例えば、
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 で示される、式Ｉにおいて組み合わされる基
Figure 0004664069
 が得られる。
本発明の新規化合物を含有する医薬製剤：
本発明の医薬製剤は、治療的に有効な量の活性成分と製薬的に許容し得る担体または希釈剤を混合することにより調製する。本発明の医薬製剤は、周知で容易に入手可能な成分を用い、周知の方法によって製造する。
本発明の組成物の製造に際し、活性成分は通常、担体と混合するか、または担体により希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態の担体中に封入する。担体が希釈剤として供するとき、担体はビークルとしてはたらく固体、半固体または液体の材料であるか、または錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中の）または例えば、１０％重量の化合物を含有する軟膏の形態であってよい。活性成分は好ましくは投与する前に調剤する。
活性成分はまた、経皮パッチに適当な製剤を含有させることにより送達することもできる。あるいは、活性成分を舌下投与により患者に投与してもよい。
医薬製剤について、当分野に周知の任意の適当な担体を用いることができる。そのような製剤では、担体は、固体、液体または固体と液体の混合物であってよい。固形製剤としては、粉末、錠剤およびカプセルが挙げられる。固体の担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル材料として供せられる１以上の物質である。
経口投与のための錠剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム等の適当な賦形剤、トウモロコシ、デンプン、またはアルギン酸等の崩壊剤および／または例えばゼラチンまたはアラビアゴム等の結合剤およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の滑沢剤を含有し得る。
粉末では、担体は、細かく粉砕した活性成分と混合された細かく粉砕した固体である。錠剤では、活性成分を必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形と大きさに成形する。粉末剤および錠剤は、好ましくは約１〜約９９％重量の活性成分を含有する。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、低沸点ワックスおよびココアバター。
滅菌液体製剤としては、懸濁液、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。
活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または両者の混合物等の製薬的に許容し得る担体に溶解するかまたは懸濁することができる。活性成分は、例えば、プロピレングリコールのような適当な有機溶媒に溶解し得ることが多い。細かく粉砕した活性成分を水性のデンプンまたはカルボキシルメチルセルロースナトリウム溶液または適当な油中に分散することにより他の組成物を製造することができる。
乾癬の処置のための軟膏製剤：
乾癬の処置は、好ましくは、治療的に有効な量の活性成分を含有する、クリーム、油、乳剤，ペーストまたは軟膏の形状の製剤による局所的適用により行われる。局所的処置のための製剤は、０．５〜０．００００５重量パーセント、好ましくは０．０５〜０．０００５重量パーセント、さらに最も好ましくは０．０２５〜０．００１重量パーセントの活性成分を含有する。
例えば、乾癬の処置および予防におけるＶＤＲ調節物質のビークルとして有用である、２種類の半固体局所用調製物は以下の通りである。
ポリエチレングリコール 軟膏 USP （p. 2495）
ポリエチレングリコール軟膏を以下のとおり調製する:
ポリエチレングリコール 3350 400 g
ポリエチレングリコール 400 600 g
計 1000 g
２成分を６５℃のウォーターバスにて加温する。冷却し、固化するまで攪拌する。硬めの製剤が望ましい場合には、１００ｇまでのポリエチレングリコール 400を同量のポリエチレングリコール 3350に置き換える。
親水性軟膏 USP （p. 1216）
親水性軟膏を以下の通り調製する：
メチルパラベン 0.25 g
プロピルパラベン 0.15 g
ラウリル硫酸ナトリウム 10 g
プロピレン グリコール 120 g
ステアリルアルコール 250 g
白色ワセリン 250 g
精製水 370 g
合計 約1000 g
ステアリルアルコールおよび白色ワセリンをスチームバスにて溶融し、約７５℃に加熱する。予め水に溶解し７５℃に加熱しておいた他の成分を加え、混合物を固化するまで攪拌する。上記製剤について、活性成分を加熱工程の間に、軟膏の全重量の約０．５〜０．００００５重量パーセント、好ましくは０．０５〜０．０００５重量パーセント、さらに最も好ましくは０．０２５〜０．００１重量パーセントの量で加える。（出典：第２４米国薬局方、米国薬局方協会、１９９９年）
骨粗鬆症の組み合わせ治療：
骨粗鬆症の組み合わせ治療としては、（ｉ）エストロゲン、（ｉｉ）アンドロゲン、（ｉｉｉ）カルシウム補助剤、（ｉｖ）ビタミンＤ代謝産物、（ｖ）チアジド利尿薬、（ｖｉ）カルシトニン、（ｖｉｉ）ビスホスホネート、（ｖｉｉｉ）ＳＥＲＭＳ，および（ｉｘ）フッ化物（Harrison’s Principles of Internal Medicine, 13th edition, 1994, published by McGraw Hill Publ., ISBN 0-0７−032370-4, pgs.217２-77を参照；その開示は本明細書の一部を構成する）。
これら慣用の治療のいずれか１つまたはその組み合わせを本明細書に教示された活性成分を用いる処置方法と組み合わせて用いることができる。例えば、骨粗鬆症の治療方法では、本発明のビタミンＤ受容体調節化合物を慣用の治療法とは別々にまたは同時に投与することができる。あるいは、以下に記載するように、骨粗鬆症の処置のための製剤において、活性成分を、慣用の治療物質とともに組み合わせることができる。
以下の成分を含有する骨粗鬆症の処置のための製剤：
成分（Ａ１）：
活性成分
成分（Ｂ１）：
骨粗鬆症の処置に慣用な１以上の共成分（co-agent）は以下からなる群から選択される：
ａ．エストロゲン，
ｂ．アンドロゲン，
ｃ．カルシウム補助剤，
ｄ．ビタミンＤ代謝産物，
ｅ．チアジド利尿薬，
ｆ．カルシトニン、
ｇ．ビスホスホネート、
ｈ．ＳＥＲＭＳ、および
ｉ．フッ化物
成分（Ｃ１）：
場合により、担体または希釈剤
典型的に有用な製剤は、（Ａ１）と（Ｂ１）の重量比が１０：１〜１：１０００であり、好ましくは１：１〜１：１００である。
乾癬の組み合わせ治療：
乾癬の組み合わせ治療としては、局所的グルココルチコイド、サリチル酸、未精製コールタール、紫外線およびメトトレキセート（Harrison’s Principles of Internal Medicine, 13th edition, 1994, published by McGraw Hill Publ., ISBN 0-0７−032370-4, pgs.217２-77を参照）が挙げられる。これら慣用の治療のいずれか１つまたはその組み合わせを本明細書に教示された活性成分を用いる処置方法と組み合わせて用いることができる。例えば、乾癬の治療方法では、本発明のビタミンＤ受容体調節化合物を慣用の治療法とは別々にまたは同時に局所投与することができる。あるいは、以下に記載するように、乾癬の処置のための局所適用製剤において、活性成分を、慣用の治療物質とともに組み合わせることができる。
以下の成分を含有する乾癬の処置のための製剤：
成分 （Ａ２）：
活性成分
成分 （Ｂ２）：
乾癬の処置に慣用的な１以上の共成分（co-agent）は以下からなる群から選択される：
ａ．局所的グルココルチコイド、
ｂ．サリチル酸、または
ｃ．未精製コールタール
成分（Ｃ２）：
場合により、担体または希釈剤
典型的に有用な製剤は、（Ａ２）と（Ｂ２）の重量比が１：１０〜１：１０００００であり、好ましくは１：１００〜１：１００００である。
本発明化合物を用いる方法：
活性成分による処置によって恩恵を受ける一般的な病状としては以下ものが含まれるがこれに限定されない：
カルシウム調節の異常によって特徴付けられる病状
細胞増殖の異常によって特徴付けられる病状
免疫応答の異常によって特徴付けられる病状
皮膚状態の異常によって特徴付けられる病状
神経変性状態によって特徴付けられる病状
炎症によって特徴付けられる病状
ビタミンＤ感受性によって特徴付けられる病状
過剰増殖性障害によって特徴付けられる病状
活性成分による処置によって恩恵を受ける具体的な病状としては以下ものが含まれるがこれに限定されない：
膿瘍
座瘡
癒着
光線性角化症
脱毛症
アルツハイマー病
無重力状態での骨の維持
骨折治癒
乳癌
皮膚癌
クーロン病
結腸癌
Ｉ型糖尿病
宿主移植片拒絶
高カルシウム血症．
ＩＩ型糖尿病
白血病
多発性硬化症
骨髄異形成症候群
皮脂分泌不足
骨軟化症
骨粗鬆症
皮膚の弾力不足
皮膚の水分不足
乾癬性関節炎
前立腺癌
乾癬
腎性骨ジストロフィー
慢性関節リウマチ
強皮症
全身性エリテマトーデス
潰瘍性大腸炎
しわ
特に好ましいのは、治療的に有効な量の活性成分の哺乳類（ヒトを含む）への投与による乾癬および骨粗鬆症の処置である。「治療的に有効な量」は、ヒトを含む哺乳類の病的状態の有害な影響を予防する、取り除くまたは有意に減少させる、本発明の化合物の量を意味する。
治療的または予防的効果を得るための本発明に従う活性成分の具体的な用量は、当然、例えば投与する化合物、投与経路および処置する状態を含む、その症例を取り巻く環境によって決定される。典型的な日用量は、製薬的に有効な量、典型的には約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の本発明の活性化合物を含有する。好ましくは、本発明の用量は０．０００１〜５ｍｇ／ｋｇ（体重）／日である。
好ましくは、活性成分または活性成分を含有する医薬製剤は、哺乳類への投与のための単位投与剤型である。単位投与剤型は、カプセルまたは錠剤そのものであってよく、または適当な数のこれらのいずれかであってよい。組成物の単位投与剤型における活性成分の量は、行われる具体的な処置によって、約０．０００１〜約１０００ｍｇまたはそれ以上の間で変更または調整が可能である。患者の年齢や状態に応じて、用量に対する常套的な変更を行う必要があることは認識されよう。本発明の化合物は、経口、エアロゾル、直腸、経皮、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻内を含む様々な経路で投与することができる。用量はまた、投与経路に依存する。
実施例
一般的な実験条件
出発物質／中間体は、特に記載しない限り、その直前の実験に由来する化合物である。
すべての反応は、攪拌反応容器内で、窒素／アルゴン雰囲気下で、特に記載しない限り室温にて行う。
特に記載しない限り、有機層のＭｇＳＯ4／Ｎａ2ＳＯ4乾燥は、溶液を乾燥剤とともに５〜１５分間攪拌し、乾燥剤を濾取して得られた無水の濾過物である。
同様の複数の工程からなる反応手順について、収量は、最終工程または示した工程全体のいずれかについて記載する。
溶液は、減圧下で２５〜７５℃の温度範囲にて「濃縮」する。
in-vacuo−２５〜７５℃；０．０５〜１ｍｍ
特に記載しない限り、「残留物をクロマトグラフィーに付す」は、シリカゲルを粗製物に対して約１０〜１００の比率で用いる、中圧窒素（フラッシュクロマトグラフィー）または中圧クロマトグラフィーシステムによる、残留物のシリカゲルクロマトグラフィーである。
薄層クロマトグラフィーはシリカゲルプレート用い、紫外線および／または適当な染色溶液を用いて行う。
ＮＭＲスペクトルは、３００または４００ｍＨｚの分光計で入手する。
ＮＭＲ：ＮＭＲスペクトルが割り当てられた構造と一致することを示す。
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析スペクトル
ＥＳ−ＭＳ：電子スプレー質量スペクトル
略号:
Ａｑ：水性
ｄ：日
ｅｑ：当量
ｈ：時間
ｍ：分
飽和：飽和
ｄｉｓｐ：分散
ｑｕａｎｔ：定量的
ｒｔは保持時間（両方とも小文字にしてＲＴとの混同を最小限にする）
ＲＴ：室温
化合物質の定義：
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＢＦ３−ＯＥｔ2：三フッ化ホウ素エーテル
ＢＮＢｒ：臭化ベンジル
ＣＨ2Ｃｌ2：ジクロロメタン
ＣＨ3ＣＮ：アセトニトリル
ＣＯ：一酸化炭素
Ｄｅｓｓ：Ｍａｒｔｉｎ試薬１,１，１−トリス（アセチルオキシ）−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＩＢＡｌＨ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＢ：１,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン
ＤＰＰＦ：ジクロロ［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ：３−エチル−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＥｔＭｇＢｒ：エチルマグネシウム臭化物塩
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｈ２ＮＣＨ2ＣＯ２Ｍｅ：メチルグリシン
Ｈｅｐｔ：ヘプタン
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＮ（ＯＭｅ）Ｍｅ：Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン
ＨＮＭｅ２：ジメチルアミン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡＴ：７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｋ2ＣＯ3：炭酸カリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシルアジド
ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロペル安息香酸
ＭｅＩ：メチルヨウ化物
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＭｇＳＯ4：硫酸マグネシウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ3：炭酸水素ナトリウム
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4：硫酸ナトリウム
ＮＨ4Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＭＯ：４−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
Ｎａ：Ｓ−Ｒ３−ナトリウムアルキルメルカプチド
ＰＢｒ３：三臭化リン
Ｐｄ（ＤＰＰＦ）：パラジウムジクロロ［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｐｄ（ＯＡＣ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＴＰＰ）４：パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Ｐｄ：Ｃ−パラジウムｏｎ炭素
（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３：リン酸ジフェニルアジド
ｐＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸
Ｐｙｒ：ピリジン
Ｒｅｄ：Ａｌ−ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物
Ｒ２ＭｇＢｒ：臭化アルキルマグネシウム
Ｒ３ＭｇＢｒ：臭化アルキルマグネシウム
Ｒ５ＭｇＢｒ：臭化アルキルマグネシウム
Ｒ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ2：アルキルスルホンアミド
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ｔＢｕＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｂｒ：１−ブロモピナコロン
Ｔｆ２Ｏ：無水トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＰＡＰ：ペルルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
Ｚｎ（ＯＴｆ）２：トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛
実施例１
３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 Ａ．２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ブロモトルエン
Figure 0004664069
 ２−ヒドロキシ−５−ブロモトルエン（４８．６３ｇ，２６０mmol）、ＤＭＦ（２６０ｍL）、イミダゾール（１８．５８ｇ，２７３mmol）０℃の混合物にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４１．１５ｇ，２７３mol）を数回に分けて加えた。３０分間攪拌した後、反応物を室温に加温し、１６時間攪拌した。反応混合物を氷／水（１．２５ｌ）に注ぎ、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を水（２Ｘ１００ｍL）、１Ｎ ＮａＯＨ（２Ｘ５ｍL）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、クロマトクロマトグラフィー（ｈｅｘ）に付し、トルエンと共沸させて標題の化合物を油状物として得た（７５．７ｇ，９７％）。
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.21 （s, 6H）, 0.99 （s, 9H）, 2.15 （s, 3H）, 6.77 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 7.25 （dd, J = 6.8, 8.3 Hz, 1H）, 7.37 （s, 1H）として得た。
EI-MS: 300, 302
Ｂ．３’−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタン−３−オール
Figure 0004664069
 マグネシウム屑（６ｇ，２４８mmol）を窒素下で１８時間激しく攪拌する。このマグネシウム屑にＴＨＦ（６００ｍＬ）およびＩ2（１００ｍg，０．３９mmol）を加えた。次いで、これにＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ブロモトルエン（６０ｇ，２００mmol）を滴加し、同時に油浴により反応物を７０℃に徐々に加熱した。２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ブロモトルエン／ＴＨＦを半量加えたら、混合物を９０℃に２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、０℃に冷却した。この混合物に３−ペンタノン（２１．２ｍｌ、２００mmol）を加え、室温に加温した後５０℃に３時間加熱した。冷却した後、反応物をＥｔ2Ｏおよび水で希釈し、１ＮＨＣｌでクエンチしてｐＨ７にした。混合物を分配し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（１．２５ｋｇシリカゲル、４０％ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈｅｘ〜７０％ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈｅｘ；ｒｆ：０．３）に付して標題の化合物を油状物として得た。（４４．３ｇ，７２％）
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.20 （s, 6H）, 0.64 （t, J = 7.8 Hz, 6H）, 1.00 （s, 9H）, 1.67 （m, 4H）, 2.15 9s, 3H）, 4.38 （s,1H）, 6.70 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.04 （dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H）, 7.14 （d, J = 2.0 Hz, 1H）
EI-MS: 308.37
Ｃ．３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタン−３−オール（４４ｇ，１４２mmol）および３−メチルチオフェン（８３ｍｌ、８５４mmol）の−７８℃の混合物にＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ（１８０ｍｌ、１．４２ｍｏｌ）を加えた。４５分間攪拌した後、反応物を０℃の浴に置き、室温に加温し、６時間攪拌した。反応物をＥｔ2Ｏ／水に注ぎ５ＮＨＣｌで洗浄した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（１．５ｋｇＳｉＯ2,７０％ＣＨＣｌ3／ｈｅｘ）に付し標題の化合物を得た。（３７ｇ，９５％）
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.63 （t, J = 7.3 Hz, 3H）, 2.01 （m, 4H）, 2.08 （s, 3H）, 2.16 （s, 3H）, 6.67 （m, 2H）, 6.88 （m, 2H）, 6.93 （d, J = 1.9 Hz, 1H）, 9.10 （s, 1H）
High Res. EI-MS: 274.1389； C17H22OSの計算値: 274.139
Ｄ．３’−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（７．１ｇ，２５．９mmol）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）の０℃の混合物に６０％分散ＮａＨ（１．１ｇ，２８．５mmol）を加え、１５分間攪拌した。反応物に臭化ベンジル（３．４ｍｌ、２８．５mmol）を加え、室温に加温し、一晩攪拌した。反応物を減圧濃縮し、Ｅｔ2Ｏ／１ＮＨＣｌの間に分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（２０％ＣＨＣｌ3／ｈｅｘｔｏ３０％ＣＨＣｌ3／ｈｅｘ）に付し標題の化合物を得た（８．７ｇ，９２％）。
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.61 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 1.9５-2.07 （m, 4H）, 2.13 （s, 6H）, 5.05 （s, 2H）, 6.65 （d, J = 1.5 Hz, 1H）, 6.86 （m, 2H）, 7.01 （m, 2H）, 7.31 （d, J = 7.3 Hz, 1H）, 7.38 （m, 2H）, 7.44 （d, J = 6.8 Hz, 2H）
High Res. EI-MS: 364.1878； C24H28OSの計算値: 364.186
Ｅ．３’−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 濃縮し、クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）に付して標題の化合物を得た。３’−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（７．７ｇ，２１mmol）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の−７８℃の混合物に１．６ＭのＮ−ＢｕＬｉ／ｈｅｘ（１．６ｍｌ、２５．３mmol）を加え、０℃に２時間加温した。反応物を−７８℃に冷却し、クロロギ酸メチル（１．７ｍｌ、２５mmol）を加え、２時間かけて室温に加温した。反応物にＥｔ2Ｏを加え、１ＮＨＣｌでクエンチし、分配した。有機層をブラインで洗浄し、化合物をＮａ2ＳＯ4乾燥した（４．８ｇ，５４％）
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.62 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 2.0２-2.07 （m, 4H）, 2.14 （s, 3H）, 2.40 （s, 3H）, 3.69 （s, 3H）, 5.06 （s, 2H）, 6.82 （s, 1H）, 6.92 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.03 （m, 2H）, 7.31 （d, J = 7.3 Hz, 1H）, 7.38 （t, J = 7.3 Hz, 2H）, 7.44 （t, J = 7.3 Hz, 2H）
High Res. ES-MS: 423.2011； C26H30O3S＋Hの計算値: 423.199
Ｆ．３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］エタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（２９０ｍg，０．６８６mmol）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ，１．５mmol）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ），およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の混合物を常圧で一晩水素化した。反応物をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄した珪藻土で濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーに付し（ＣＨ2Ｃｌ2〜１０の％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）から標題の化合物を得た。（２２０ｍg，（定量的））
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.61 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 1.9８-2.07 （m, 4H）, 2.05 （s, 3H）, 2.39 （s, 3H）, 3.69 （s, 3h）, 6.66 （d, J= 8.3 Hz, 1H）, 6.79 （s, 1H）, 6.86 （dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H）, 6.91 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 9.15 （s, 1H）
High Res. ES-MS: 333.1528； C19H24O3S＋Hの計算値: 333.152
Ｇ．３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（２１０ｍg，０．６３mmol）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に６０％分散ＮａＨ（２５ｍg，０．６３mmol）を加え室温に加温した。反応物を０℃に冷却し、３,３−ジメチル−１−ブロモ−２−ブタノン（８５μL、０．６３mmol）を加え、室温に加温し、一晩攪拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ2Ｏ／１ＮＨＣｌの間に分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘｔｏ２０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）に付して標題の化合物を得た。（２３０ｍg，８５％）
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.61 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 1.15 （s, 9H）, 2.0１-2.08 （m, 4H）, 2.14 （s, 3H）, 2.40 （s, 3H）, 3.69 （s, 3H）, 5.08 （s, 2H）, 6.60 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 6.82 （s, 1H）, 6.97 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.00 （s, 1H）
High Res. ES-MS: 453.2072； C25H34O4S＋Naの計算値: 453.207
実施例２
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（２１５ｍg，０．５mmol）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の０℃の混合物にＮａＢＨ4（２８ｍg，０．７５mmol）を加え、室温に加温した。反応物を濃縮し、Ｅｔ2Ｏ／１ＮＨＣｌの間に分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して標題の化合物を得た。（２２０ｍg，（定量的））
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.62 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.90 （s, 9H）, 1.9９-2.08 （m, 4H）, 2.11 （s, 3H）, 2.40 （s, 3H）, 3.44 （m, 1H）, 3.69 （s, 3H）, 3.75 （dd, J = 7.3, 10.2 Hz, 1H）, 4.03 （dd, J = 3.4, 10.2 Hz, 1H）, 4.79 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 6.81 （s, 1H）, 6.83 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.98 （s, 1H）, 7.01 （d, J = 8.8 Hz, 1H）
High Res. ES-MS: 450.2674； C25H36O4S＋NH4の計算値: 450.267
実施例３
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−カルボキシル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（２００ｍg，０．４６mmol）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ），および水（０．５ｍＬ）の混合物にＫＯＨ（２００ｍg，３．５６mmol）を加えた．反応物を７０℃に４時間加熱した。混合物を濃縮し、１：１Ｅｔ2Ｏ：ＥｔＯＡｃと１ＮＨＣｌの間に分配した．有機層を１ＮＨＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して標題の化合物を得た。（２００ｍg，（定量的））
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.62 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.90 （s, 9H）, 1.9７-2.09 （m, 4H）, 2.11 （s, 3H）, 2.37 （s, 3h）, 3.44 （m, 1H）, 3.74 （dd, J = 7.3, 10.2 Hz, 1H）, 4.01 （dd, J = 3.4, 10.2 Hz, 1H）, 4.78 （d,J = 5.4 Hz, 1H）, 6.76 （s, 1H）, 6.82 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 6.98 （s, 1H）, 7.01 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 12.58 （brＳ、 1H）
High Res. ES-MS: 436.2518； C25H36O4S＋NH4の計算値: 436.252
実施例４
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−（ジメチルアミノカルボニル）−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−カルボキシル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（１７５ｍg，０．４２mmol）およびＥｔ3Ｎ（６１μL、０．４４mmol）の０℃の混合物に（ＰｈＯ）2Ｐ（Ｏ）Ｎ3（９２μL、０．４３mmol）を加えた。反応物を室温に加温し、３０分間攪拌した。０℃に冷却した後、反応物にＤＭＡＰ（５６ｍg，０．４６mmol）、２ＭＨＮＭｅ2／ＴＨＦ（０．４６ｍｌ、０．９２mmol）を加えた。混合物を室温に加温し２時間攪拌した。反応物を濃縮し、Ｅｔ2Ｏ／１ＮＨＣｌの間に分配した。有機層を１ＮＨＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜１５の％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付して標題の化合物を得た。（１１０ｍg，５９％）
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.62 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 1.9６-2.06 （m, 4H）, 2.09 （s, 3H）, 2.11 （s, 3H）, 2.90 （s, 6H）, 3.44 （m, 1H）, 3.73 （dd, J = 7.3, 10.2 Hz, 1H）, 4.01 （dd, J = 3.4, 10.2 Hz, 1H）, 4.79 （brＳ、 1H）, 6.65 （s, 1H）, 6.82 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.02 （m, 2H）
High Res. ES-MS: 446.2738； C26H39NO3S＋Hの計算値: 446.272
実施例５:
３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 Ａ．２−（３−ヒドロキシ−３−ペンチル）チオフェン
Figure 0004664069
 ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のエチルチオフェン−２−カルボキシレート（３．１２ｇ，２０．０mmol）の０℃の混合物に、１Ｍ臭化エチルマグネシウム（６０ｍｌ、６０mmol）を加えた。反応物を室温に加温し、３時間攪拌した。反応物をＥｔ2Ｏおよび１ＮＮａＨＣＯ3の間に分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して標題の化合物を得た。（３．４ｇ，９９％）
H-NMR （ppm, CDCl3）: 7.98 （1H, d, 4.2 Hz）, 6.95 （1H, m）, 6.85 （1H, d, 3.0 Hz）, 1.86 （4H, q, 7.5 Hz）, 0.86 （6H, t, 7.5 Hz）
Ｂ．５−（３−ヒドロキシ−３−ペンチル）チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0004664069
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（３−ヒドロキシ−３−ペンチル）チオフェン（０．３４ｇ，２．０mmol）の−７８℃の混合物にＨｅｘ中の１．６ＭのＮ−ブチルリチウム（２．７５ｍｌ、４．４mmol）を加えた。混合物を室温に加温し、粉末状のドライアイス（ＣＯ2）を加えた。１時間後、混合物をジエチルエーテルと１ＮＮａＨＣＯ3の間に分配した。水層をエーテルで洗浄し、濃塩酸で酸性化し、エーテルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して標題の化合物を得た。（０．２３６ｇ，５３％）
H-NMR （ppm, CDCl3）: 7.75 （1H, d, 3.0 Hz）, 6.87 （1H, d, 3.0 Hz）, 1.86 （4H, q, 5.7 Hz）, 0.86 （6H, t, 5.7 Hz）
Ｃ．メチル、５−（Ｅ／Ｚ−２−ペンテン−３−イル）チオフェン−２−カルボキシレート
Figure 0004664069
 ５−（３−ヒドロキシ−３−ペンチル）チオフェン−２−カルボン酸０．２３６ｇ（１．０５mmol）およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物にＨＣｌガスを数分間バブリングした。混合物を２時間加熱還流した後、減圧濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏおよび１ＮＮａＨＣＯ3の間に分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して標題の化合物を得た。（０．１０６ｇ，６２％）
Ｄ．３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 数滴の塩化メチレン中のメチル５−（Ｅ／Ｚ−２−ペンテン−３−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（０．１０６ｇ，０．６５mmol）およびｏ−クレゾール（０．２８２ｇ，２．６１mmol）の混合物にＢＦ３エーテレート（３７ｍｇ，０．２６mmol）を加えた。混合物を一晩攪拌し、Ｅｔ2Ｏおよび１ＮＮａＨＣＯ3の間に分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、過剰量のｏ−クレゾールを蒸留した（７３℃／０．１０ｍｍ）．残留物をクロマトグラフィー（７．５％ｔｏ１０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）に付して標題の化合物を得た。（０．１０４ｇ，５０％）
H-NMR （ppm, CDCl3）: 7.62 （1H, d, 3.0 Hz）, 6.96 （1H, s）, 6.94 （1H, d, 6.0 Hz）, 6.78 （1H, d, 3.0 Hz）, 6.65 （1H, d, 6.0 Hz）, 4.60 （1H, s）, 3.82 （3H, s）, 2.19 （3H, s）, 2.10 （4H, q, 5.7 Hz）, 0.69 （6H, t, 5.7 Hz）
LC/MS: 319.2 （M＋1）
Ｅ．３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 ６０％分散ＮａＨの０℃の攪拌した混合物（１５．７ｍｇ，０．３９mmol，ｈｅｘ洗浄）に、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（１００ｍｇ，０．３１mmol）を加えた。得られた混合物に１−クロロピナコロン（４６ｍｇ，０．３４mmol）をＫＩの結晶と供に加えた。反応物を室温に加温し、一晩攪拌した。混合物をＥｔ2Ｏおよび１ＮＮａＨＣＯ3の間に分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーに付し（４ｇのシリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘを用いる）から標題の化合物を得た。（０．１１４ｇ，８７％）
H-NMR （ppm, CDCl3）: 7.62 （1H, d, 3.0 Hz）, 6.99 （1H, s）, 6.97 （1H, d, 6.0 Hz）, 6.77 （1H, d, 3.0 Hz）, 6.50 （1H, d, 6.0 Hz）, 4.83 （2H, s）, 3.82 （3H, s）, 2.24 （3H, s）, 2.10 （4H, q, 5.7 Hz）, 1.24 （9H, s）, 0.68 （6H, t, 5.7 Hz）
LC/MS: 417.3 （M＋1）
Ｆ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン（２８ｍｇ，０．０６７mmol）および９５％ＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物に、ＮａＢＨ4（３．８ｍｇ，０．１mmol）を加えた。一晩攪拌した後、反応物にアセトンを加え（数滴）、ＣＨ2Ｃｌ2および１ＮＮａＨＣＯ3の間に分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して標題の化合物を得た。（２３ｍｇ，８２％）
H-NMR （ppm, ＣＤＣl3）: 7.62 （1H, d, 2.7 Hz）, 7.02 （1H, d, 6.0 Hz）, 6.98 （1H, s）, 6.78 （1H, d, 2.6 Hz）, 6.71 （1H, d, 6.0 Hz）, 4.06 （1H, d, 8.2 Hz）, 3.86 （1H, d, 8.4 Hz）, 3.82 （3H, s）, 3.70 （1H, d, 8.2 Hz）, 2.18 （3H, s）, 2.10 （4H, q, 6.0 Hz）, 1.00 （9H, s）, 0.69 （6H, t, 5.8 Hz）.
LC/MS: 418.2 （M＋）
実施例６Ａおよび実施例６Ｂ：
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（１．４ｇ，３．２５mmol）のラセミ混合物をキラルパックＡＤカラムを用いてクロマトグラフィーに付しエナンチオマー１、実施例６Ａ（６６６ｍｇ，４８％）およびエナンチオマー２、実施例６Ｂ（６８６ｍｇ，４９％）を得た。
エナンチオマー１、実施例６Ａ
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；１５％ＩＰＡ／８５％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；
ｒｔ＝５．８ｍ
1NMR （300MHz, DMSO-d6）実施例2と同じ
High Res. ES-MS: 455.2231； C25H36O4S＋Naの計算値: 455.223
エナンチオマー２、実施例６Ｂ
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；１５％ＩＰＡ／８５％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝９．８ｍ
１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）実施例２に同じ。
High Res. ES-MS: 433.2427； C25H36O4S＋Hの計算値: 433.241
実施例７：
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例３と同様の手法を用い、３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマー１（実施例６Ａ）から標題の化合物を白色の泡状固形物として得た（４４０ｍｇ，量論的）
1NMR （300MHz, DMSO-d6）実施例3と同じ
High Res. ES-MS: 441.2073； C24H34O4S＋Naの計算値: 441.207
実施例８：
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマー２の製造
Figure 0004664069
 実施例３と同様の手法を用い、３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマー２（実施例６Ｂ）から標題の化合物を白色の泡状固形物として得た（４４０ｍｇ，量論的）
1NMR （300MHz, DMSO-d6）実施例３に同じ。
High Res. ES-MS: 441.2074； C24H34O4S＋Naの計算値: 441.207
実施例９：
３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メチルスルホニルメチル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 Ａ．３’−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチル−５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（１．５５ｇ，３．６６mmol）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の０℃の混合物にＬＡＨ（４１７ｍｇ，１１mmol）を加えおよび室温に加温した。反応物を４５℃に一晩加熱した後、０℃に冷却し、混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ4でクエンチし、Ｅｔ2Ｏで希釈し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し濾過した。濃縮後、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3）に付して標題の化合物を得た（１．１ｇ，７６％）。
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.64 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 1.9６-2.05 （m, 4H）, 2.06 （s, 3H）, 2.15 （s, 3H）, 4.43 （s, 2H）, 5.06 （m, 3H）, 6.55 （s, 1H）, 6.89 （d, J = 9.3 Hz, 1H）, 7.26 （brＳ、 2H）, 7.31 （m, 1H）, 7.37 （m, 2H）, 7.44 （d, J = 7.8 Hz, 2H）
High Res. ES-MS: 377.1950； C25H30O2S＋H-H2Oの計算値: 377.193
Ｂ．３’−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチル−５−（メチルメルカプチルメチル）チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチル−５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル］ペンタン（４５０ｍｇ，１．１mmol）およびＥｔ2Ｏ（３ｍＬ）の０℃の混合物にＰＢｒ3（１１３μＬ、１．２mmol）を加え、１時間攪拌した。反応物をＥｔ2Ｏで希釈し、水（１×５ｍＬ）、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた固体をＤＭＦに溶解し、０℃に冷却し、ＮａＳＭｅ（３３０ｍｇ，４．８mmol）を加え，および室温に加温した。２時間攪拌した後、反応物を濃縮し、クロマトグラフィーに付し（５％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）から標題の化合物を得た（２８０ｍｇ，６０％）。
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.63 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 1.9４-2.05 （m, 4H）, 1.97 （s, 3H）, 2.07 （s, 3H）, 2.15 （s, 3H）, 3.75 （s, 2H）, 5.06 （s, 2H）, 6.56 （s, 1H）, 6.90 （d, J= 9.3 Hz, 1H）, 7.01 （m, 2H）, 7.31 （m, 1H）, 7.38 （m, 2H）, 7.44 （d, J = 6.8 Hz, 2H）
High Res. ES-MS: 425.1964； C26H32OS2＋Hの計算値: 425.197
Ｃ．３’−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチル−５−（メチルスルホニルメチル）チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチル−５−（メチルメルカプチルメチル）チオフェン−２−イル］ペンタン（２６０ｍｇ，０．６１１mmol）およびＣＨＣｌ3（３ｍＬ）の０℃の混合物に５０％ｍ−ＣＰＢＡ（４６５ｍｇ，１．３５mmol）を加え、１．５時間攪拌した。反応物をＣＨＣｌ3で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3〜５の％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3）に付して標題の化合物を白色の泡状固形物（２５０ｍｇ，９０％）。
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.64 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 1.9９-2.07 （m, 4H）, 2.14 （s, 3H）, 2.15 （s, 3H）, 2.90 （s, 3H）, 4.53 （s, 2H）, 5.06 （s, 2H）, 6.67 （s, 1H）, 6.91 （d, J = 9.3 Hz, 1H）, 7.03 （m, 2H）, 7.31 （m, 1H）, 7.38 （m, 2H）, 7.44 （d, J = 7.3 Hz, 2H）として得た。
High Res. ES-MS: 474.2126； C26H32O3S2＋NH4の計算値: 474.213
Ｄ．３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチル−５−（メチルスルホニルメチル）チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 実施例１Ｆと同様の手法を用い、３’−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチル−５−（メチルスルホニルメチル）チオフェン−２−イル］ペンタンから標題の化合物を白色の泡状固形物として得た（１６０ｍｇ，８１％）
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.63 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 1.9４-2.03 （m, 4H）, 2.06 （s, 3H）, 2.14 （s, 3H）, 2.89 （s, 3H）, 4.52 （s, 2H）, 6.65 （m, 2H）, 6.85 （dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H）, 6.92 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 9.09 （s, 1H）
High Res. ES-MS: 384.1648； C19H26O3S2＋NH4の計算値: 384.166
Ｅ．３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メチルスルホニルメチル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 実施例１Ｇと同様の手法を用い、３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチル−５−（メチルスルホニルメチル）チオフェン−２−イル］ペンタンから標題の化合物（１６０ｍｇ，８４％）を得た。
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.63 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 1.16 （s, 9H）, 2.00-2.08 （m, 4H）, 2.14 （s, 3H）, 2.15 （s, 3H）, 2.90 （s, 3H）, 4.53 （s, 2H）, 5.07 （s, 2H）, 6.60 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 6.67 （s, 1H）, 6.97 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 7.01 （s, 1H）
High Res. ES-MS: 482.2397； C25H26O4S2＋NH4の計算値: 482.239
実施例１０：
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メチルスルホニルメチル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 実施例２と同様の手法を用い、３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メチルスルホニルメチル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンから標題の化合物を白色の泡状固形物として得た（４４０ｍｇ，量論的）
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.62 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.92 （s, 9H）, 1.9７-2.08 （m, 4H）, 2.12 （s, 3H）, 2.14 （s, 3H）, 2.89 （s, 3H）, 3.45 （m, 1H）, 3.76 （dd, J = 7.3, 9.8 Hz, 1H）, 4.02 （dd, J = 2.9, 9.8 Hz, 1H）, 4.52 （s, 2H）, 4.78 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 6.66 （s, 1H）, 6.82 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 7.01 （m, 2H）
High Res. ES-MS: 484.2553； C25H38O4S2＋NH4の計算値: 484.255
実施例１１Ａおよび１１Ｂ
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メチルスルホニルメチル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メチルスルホニルメチル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンのラセミ混合物をキラルセルＡＤカラムを用いるクロマトグラフィーに付し、エナンチオマー１、実施例１１Ａ（２０５ｍｇ，〜５０％）およびエナンチオマー２、実施例１１Ｂ（１５０ｍｇ，３８％）を得た。
エナンチオマー１、実施例１１Ａ
ＨＰＬＣ：キラルセルＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；４０％ＩＰＡ／６０％ｈｅｐｔ；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝９．８６ｍ；２６０ｎｍ
１ＮＭＲ実施例１０と同じ
High Res. ES-MS: 489.2127； C25H38O4S2＋Naの計算値: 489.2109
エナンチオマー２、実施例１１Ｂ
ＨＰＬＣ：キラルセルＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；４０％ＩＰＡ／６０％ｈｅｐｔ；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝１２．６４ｍ；２６０ｎｍ
１ＮＭＲ実施例１０に同じ。
High Res. ES-MS: 489.2132； C25H38O4S2＋Naの計算値: 489.2109
実施例１２
３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（実施例１）の別の製造
Figure 0004664069
 Ａ．４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチルエステル
Figure 0004664069
 ＭｅＯＨ（３．５ｌ）中の３−メチル−４−ヒドロキシ安息香酸（３４２ｇ，２．２４ｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌガスを５分間バブリングした。混合物を室温で１２時間攪拌した。反応物を濃縮して標題の化合物を得た。（３７２ｇ，（定量的））
H-NMR （ppm, CDCl3）: 7.82 （1H, s）, 7.78 （1H, dd, ）, 6.80 （1H, d）, 3.86 （3H, s）, 2.22 （3H, s）。
Ｂ．３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン−３−オール］
Figure 0004664069
 ＴＨＦ（６ｌ）中の４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチルエステル（３７３ｇ，２．２４ｍｏｌ）の０℃の混合物に、３．０ＭのＥｔＭｇＢｒ／Ｅｔ2Ｏ（２．３１,６．９３ｍｏｌ）を３時間かけて加えた。混合物を４０℃に２時間加熱した後、０℃に冷却した。ガスの発生が起きるまで飽和ＮａＨＣＯ3をゆっくりと加え、反応物をＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。有機層をブライン、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して標題の化合物を得た。（４４０ｇ，（定量的））
H- NMR （ppm, CDCl3）: 7.06 （1H, s）, 7.02 （1H, dd）, 6.78 （1H, d）, 4.60 （1H, s）, 2.24 （3H, s）, 1.80 （4H, m）, 0.77 （6H, t）。
Ｃ．３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン−３−オール］（４１５ｇ，２．１３ｍｏｌ）、３−メチルチオフェン（６２７ｇ，６．３９ｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（６ｌ）の−７８℃の混合物にＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ（１．８１ｋｇ，１２．８ｍｏｌ）を加え、温度を−７５℃以下に維持した。反応物を室温に３時間加温し、０℃に冷却した。ガスの発生が起きるまで飽和ＮａＨＣＯ3を加え、混合物を水を用いて分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）に付して標題の化合物を得た。（４２５ｇ，７３％）。
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.63 （t, J = 7.3 Hz, 3H）, 2.01 （m, 4H）, 2.08 （s, 3H）, 2.16 （s, 3H）, 6.67 （m, 2H）, 6.88 （m, 2H）, 6.93 （d, J = 1.9 Hz, 1H）, 9.10 （s, 1H）
High Res. EI-MS: 274.1389； C17H22OSの計算値: 274.1391
Ｄ． 3’-[４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）-3−メチルフェニル]-3’-[４−メチルチオフェン-2−イル]ペンタン
Figure 0004664069
 ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（５．００ｇ，１８７．２mmol）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．７５ｇ，１８．２mmol）の混合物にイミダゾール（１．２４ｇ，１８．２mmol）を加えた。反応物を室温にて２４時間攪拌した。混合物をＨｅｘ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過して濃縮した。濃縮物をＨｅｘ（１００ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、濃縮して標題の化合物を油状物として得た。（６．９１ｇ，９８％）
H-NMR （ppm, CDCl3）: 7.05 （1H, d, 2.0 Hz）, 6.97 （1H, d, 9.0 Hz）, 6.72 （1H, d, 1.1 Hz）, 6.68 （1H, d, 8.3 Hz）, 6.62 （1H, d, 1.3 Hz）, 2.23 （3H, s）, 2.20 （3H, s）, 2.10 （4H, m）, 1.03 （9H, s）, 0.72 （6H, t, 7.3 Hz）, 0.23 （6H, s）
Ｅ．３’−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（６．７５ｇ，１７．４mmol）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の−７８℃の混合物に、２．５ＭのＮ−ＢｕＬｉ／ｈｅｘ（７．６４ｍｌ、１９．１mmol）を加えた。混合物を２５分間攪拌し、０℃に１５分間加温した。反応物を−７８℃に冷却し、クロロギ酸メチル（１．４８ｍｌ、１９．１mmol）を加え、室温に一晩加温した。反応物に水（２５ｍＬ）を加えた。この混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2／水に分配した。有機相を濃縮して標題の化合物（７．８ｇ，量論的）を得た。
H-NMR （ppm, CDCl3）: 6.99 （1H, d, 2.0 Hz）, 6.94 （1H, dd, 2.3, 8.5 Hz）, 6.67 （1H, d, 8.5 Hz）, 6.62 （1H, s）, 3.77 （3H, s）, 2.49 （3H, s）, 2.17 （3H, s）, 2.09 （4H, m）, 1.01 （9H, s）, 0.70 （6H, t, 7.3 Hz）, 0.22 （6H, s）
Ｆ．３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（１３０ｇ，２９２mmol）およびＴＨＦ（１Ｌ）の０℃の混合物に１．０ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ（２９２ｍｌ、２９２mmol）を２０分間かけて加えた。反応物を室温に加温し、攪拌した。
１ｄ．混合物を濃縮しＣＨ2Ｃｌ2／水で分配した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィーに付し（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）標題の化合物を得た。（４０．２ｇ，４１％）。
H-NMR （ppm, CDCl3）: 6.97 （1H, s）, 6.95 （1H, d, 7.5 Hz）, 6.69 （1H, d, 8.2 Hz）, 6.61 （1H, s）, 4.95 （1H, br s）, 3.80 （3H, s）, 2.47 （3H, s）, 2.21 （3H, s）, 2.08 （4H, m）, 0.91 （3H, s）, 0.70 （6H, t, 7.3 Hz）
Ｇ．３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（１４．５ｇ，４３．６mmol）、アセトン（２００ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3（１２．１ｇ，８７．２mmol）の混合物に３,３−ジメチル−１−クロロ−２−ブタノン（５．７３ｍｌ、４３．６mmol）を加えた。混合物を一晩攪拌し、９時間還流し、一晩室温に冷却した。反応物を濾過して濃縮し、標題の化合物を得た。（１８．８ｇ，量論的）
H-NMR （ppm, CDCl3）: 6.99 （2H, m）, 6.60 （1H, s）, 6.51 （1H, d, 8.5 Hz）, 4.84 （2H, s）, 3.79 （3H, s）, 2.47 （3H, s）, 2.25 （3H, s）, 2.08 （4H, m）, 1.25 （9H, s）, 0.70 （6H, t, 7 Hz）
実施例１３
３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メチルスルホニルメチルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 Ｈ．３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチル−５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル］ペンタン（９００ｍｇ，２．３mmol）およびＥｔ2Ｏ（７ｍＬ）の０℃の混合物にＰＢｒ3（２４０μＬ、２．５mmol）を加え１．５時間攪拌した。反応物をＥｔ2Ｏで希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し−７８℃に冷却して、臭化物塩／ＴＨＦ溶液を得た。別のフラスコに１ＭＬｉＨＭＤＳ（４．６ｍｌ、４．６mmol）を入れ、−７８℃に冷却し、ピナコロン（５７０μＬ、４．６mmol）を加えた。反応物を１．５時間攪拌し、−５０℃に加温し、臭化物／ＴＨＦの−７８℃の溶液に移した（シリンジを用いて）。冷水浴を用いて反応物を室温に加温した。１５分攪拌した後、反応物をＥｔ2Ｏで希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、クロマトグラフィー（３０％ＣＨＣｌ３／ｈｅｘｔｏ８０％ＣＨＣｌ３／ｈｅｘ）に付して標題の化合物を得た。（９００ｍｇ，８２％）
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.62 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 1.00 （s, 9H）, 1.9３-2.04 （m, 4H）, 2.15 （s, 3H）, 2.71 （m, 2H）, 2.80 （m, 2H）, 5.08 （s, 2H）, 6.55 （s, 1H）, 6.90 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 7.01 （m, 2H）, 7.34 （d, J = 7.3 Hz, 1H）, 7.41 （m, 2H）, 7.46 （d, J = 7.8 Hz, 2H）
High Res. ES-MS: 477.2830； C31H40O2S＋Hの計算値: 477.2827
Ｉ．３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン
Figure 0004664069
 実施例１Ｆと同様の手法を用い、３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル］ペンタン
から標題の化合物（６００ｍｇ，９７％）を得た。
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.59 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.99 （s, 9H）, 1.9１-1.98 （m, 4H）, 2.03 （s, 3H）, 2.04 （s, 3H）, 2.71 （m, 2H）, 2.75 （m, 2H）, 6.49 （s, 1H）, 6.62 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 6.82 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 6.86 （s, 1H）, 9.04 （s, 1H）
High Res. ES-MS: 409.2167； C24H34O2S＋Naの計算値: 409.2177
Ｊ．３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メチルメルカプチルメチルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタン
Figure 0004664069
 実施例１Ｄと同様の手法を用い、３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタンおよびメチルメルカプチルメチルクロリドから標題の化合物（４４０ｍｇ，７３％）を得た。
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.61 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.98 （s, 9H）, 1.9３-2.01 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.11 （s, 3H）, 2.17 （s, 3H）, 2.71 （m, 2H）, 2.76 （m, 2H）, 5.23 （s, 2H）, 6.86 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 6.98 （m, 2H）
High Res. ES-MS: 469.2230； C26H38O2S2＋Naの計算値: 469.2211
Ｋ．３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メチルスルホニルメチルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタン
Figure 0004664069
 実施例９Ｃと同様の手法を用い、３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メチルメルカプチルメチルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンから標題の化合物（１４０ｍｇ，３３％）を得た。
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.61 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.99 （s, 9H）, 1.9５-2.02 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.17 （s, 3H）, 2.71 （m, 2H）, 2.76 （m, 2H）, 3.04 （s, 3H）, 5.24 （s, 2H）, 6.53 （s, 1H）, 7.01 （m, 3H）
High Res. ES-MS: 501.2129； C26H38O4S2＋Naの計算値: 501.2109
実施例１４
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メチルスルホニルメチルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 実施例２と同様の手法を用い、３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メチルスルホニルメチルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンから標題の化合物（１００ｍｇ，量論的）を得た。
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.62 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.77 （s, 9H）, 1.1１-1.38 （m, 1H）, 1.5６-1.63 （m, 1H）, 1.9４-2.01 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.18 （s, 3H）, 2.5２-2.60 （m, 1H）, 2.7７-2.83 （m, 1H）, 2.9４-2.97 （m, 1H）, 3.04 （s, 3H）, 4.38 （d, J = 5.9, 1H）, 5.25 （s, 2H）, 6.53 （s, 1H）, 7.01 （m, 3H）
High Res. ES-MS: 503.2268； C26H40O4S2＋Naの計算値: 503.2266
実施例１５Ａおよび１５Ｂ
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メチルスルホニルメチルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 ３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メチルスルホニルメチルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンのラセミ混合物をキラルセルＯＤカラムを用いるクロマトグラフィーに付し、エナンチオマー１を得た。
実施例３Ａ（５４ｍｇ，４３％）およびエナンチオマー２、実施例３Ｂ（５５ｍｇ，４４％）
エナンチオマー１、実施例３Ａ
ＨＰＬＣ：キラルセルＯＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；４０％ＩＰＡ／６０％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝８．９ｍ；２２５ｎｍ
１ＮＭＲ実施例Ｙｅｅ−２と同じ
High Res. ES-MS: 503.2269； C26H40O4S2＋Naの計算値: 503.2266
エナンチオマー２、実施例３Ｂ
ＨＰＬＣ：キラルセルＯＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；）；４０％ＩＰＡ／６０％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝１１．３ｍ；２２５ｎｍ
１ＮＭＲ実施例２に同じ。
High Res. ES-MS: 503.2280； C26H40O4S2＋Naの計算値: 503.2266
実施例１６
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メチルスルフィニルメチルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 ３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メチルメルカプチルメチルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタン（７２５ｍｇ，１．６７mmol）およびＣＨＣｌ3（７ｍＬ）の０℃の混合物に５０％ｍ−ＣＰＢＡ（１．３ｇ，３．７７mmol）を加えた。攪拌した反応物を１時間かけて室温に加温した。得られた懸濁液にさらにＣＨＣｌ3（７ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3で洗浄した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3、ＴＬＣＲｆ：０．０５）に付して標題の化合物を得た。（１７５ｍｇ，２３％）
1NMR （300MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.62 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.77 （s, 9H）, 1.9５-2.01 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.15 （s, 3H）, 2.58 （m, 1H）, 2.61 （s, 3H）, 2.79 （m, 1H）, 3.04 （m, 1H）, 4.38 （m, 1H）, 5.02 （d, J = 10.2 Hz, 1H）, 5.20 （d, J = 10.7 Hz, 1H）, 6.53 （s, 1H）, 7.02 （m, 3H）.
High Res. ES-MS: 465.2483； C26H40O3S2＋Hの計算値: 465.2497
実施例１７
３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メチルスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 実施例１Ｄと同様の手法を用い、３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンから標題の化合物（４２５ｍｇ，６５％）を得た。
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３；Ｒｆ＝０．４
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.62 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.98 （s, 9H）, 1.9３-2.15 （m, 4H）, 2.05 （s, 3H）, 2.24 （s, 3H）, 2.72 （m, 2H）, 2.77 （m, 2H）, 3.40 （s, 3H）, 6.57 （s, 1H）, 7.11 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 7.19 （m, 2H）
High Res. ES-MS: 487.1940； C25H36O4S2＋Naの計算値: 487.1940
実施例１８
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メチルスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 実施例２と同様の手法を用い、３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メチルスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンから標題の化合物（３００ｍｇ，９６％）
ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３；Ｒｆ＝０．３５
1NMR （300MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.62 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.77 （s, 9H）, 1.35 （m, 1H）, 1.62 （m, 1H）, 1.9５-2.12 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.25 （s, 3H）, 2.60 （m, 1H）, 2.81 （m, 1H）, 2.98 （m, 1H）, 3.42 （s, 3H）, 4.37 （d, J = 6.2 Hz, 1H）, 6.59 （s, 1H）, 7.13 （dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H）, 7.22 （m, 2H）を得た。
High Res. ES-MS: 484.2539； C25H38O4S2＋NH4の計算値: 484.2555
実施例１９Ａおよび１９Ｂ
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メチルスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 ３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メチルスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンのラセミ混合物をキラルセルＡＤカラムを用いるクロマトグラフィーに付しエナンチオマー１、実施例１９Ａ（１０８ｍｇ，４３％）およびエナンチオマー２、実施例１９Ｂ（１０９ｍｇ，４４％）を得た。
エナンチオマー 1, 実施例19A
HPLC: キラルセル AD （4.6X250 mm）； 10％IPA/ヘプタン； 1 ml/m （流速）； rt = 6.85 m； 250 nm
１ＮＭＲ実施例１８と同じ
High Res. ES-MS: 489.2106； C25H38O4S2＋Naの計算値: 489.2109
エナンチオマー２、実施例１９Ｂ．
ＨＰＬＣ：キラルセルＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；１０％ＩＰＡ／ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝８．００ｍ；２５０ｎｍ
１ＮＭＲ実施例１８に同じ。
High Res. ES-MS: 489.2112； C25H38O4S2＋Naの計算値: 489.2109
実施例２０
３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−メトキシカルボニル−３−メチルフェニル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 Ａ．３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン（２．７ｇ，７．０mmol）およびピリジン（８ｍＬ）の０℃の混合物にＴｆ２Ｏ（１．３ｍｌ、７．７mmol）を加えた。反応物を室温に加温し、一晩攪拌した。反応物をＥｔ2Ｏで希釈し、１ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーに付し（３０／ｈｅｘ）から標題の化合物を得た。（２．９ｇ，８０％）
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.61 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.97 （s, 9H）, 1.9５-2.11 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.28 （s, 3H）, 2.70 （m, 2H）, 2.77 （m, 2H）, 6.59 （s, 1H）, 7.19 （dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H）, 7.24 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.30 （d, J = 2.0 Hz, 1H）
High Res. ES-MS: 519.1838； C25H33F3O4S2＋Hの計算値: 519.1851
Ｂ．３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−メトキシカルボニル−３−メチルフェニル］ペンタン
３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタン（２．６５ｇ，５．１mmol）、ＤＰＰＦ（５５４ｍｇ，１．０mmol）、Ｐｄ（ＯＡＣ）2（１２０ｍｇ，０．５１mmol）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．１ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（２．１ｍｌ、１５．３mmol）の混合物をＣＯ圧（１０００ｐｓｉ）下、オートクレーブ中で１１０℃に加熱した。４８時間後、反応物を室温に冷却し、Ｅｔ2Ｏで希釈した。混合物を５ＮＨＣｌ、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーに付し（１０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）から標題の化合物を得た。（１．８６ｇ，８５％）
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.61 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.98 （s, 9H）, 1.9６-2.12 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.47 （s, 3H）, 2.71 （m, 2H）, 2.78 （m, 2H）, 3.79 （s, 3H）, 6.56 （s, 1H）, 7.15 （m, 2H）, 7.71 （d, J = 7.8 Hz, 1H）
High Res. ES-MS: 446.2741； C26H36O3S＋NH4の計算値: 446.2729
実施例２１
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−メトキシカルボニル−３−メチルフェニル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 実施例２と同様の手法を用い、３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−メトキシカルボニル−３−メチルフェニル］ペンタンから標題の化合物（７８５ｍｇ，９８％）を得た。
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.63 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.77 （s, 9H）, 1.35 （m, 1H）, 1.54 （m, 1H）, 1.9８-2.13 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.48 （s, 3H）, 2.56 （m, 1H）, 2.79 （m, 1H）, 2.95 （m, 1H）, 3.79 （s, 3H）, 4.37 （brＳ、 d, 1H）, 6.57 （s, 1H）, 7.17 （m, 2H）, 7.72 （d, J = 7.8 Hz, 1H）
High Res. ES-MS: 431.2630； C26H38O3S＋Hの計算値: 431.2620
実施例２２
３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−カルボキシル−３−メチルフェニル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 実施例３と同様の手法を用い、３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−メトキシカルボニル−３−メチルフェニル］ペンタンから標題の化合物（８００ｍｇ，９２％）を得た。
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.62 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.98 （s, 9H）, 1.9６-2.11 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.47 （s, 3H）, 2.71 （m, 2H）, 2.77 （m, 2H）, 6.56 （s, 1H）, 7.11 （m, 2H）, 7.71 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 12.64 （s, 1H）
High Res. ES-MS: 415.2297； C25H34O3S＋Hの計算値: 415.2307
実施例２３
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−カルボキシル−３−メチルフェニル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 実施例３と同様の手法を用い、３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−メトキシカルボニル−３−メチルフェニル］ペンタンから標題の化合物（７００ｍｇ，９９％）を得た。
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.62 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.77 （s, 9H）, 1.36 （m, 1H）, 1.58 （m, 1H）, 1.9６-2.11 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.48 （s, 3H）, 2.55 （m, 1H）, 2.60 （m, 1H）, 4.37 （d, J = 6.2 Hz, 1H）, 6.58 （s, 1H）, 7.17 （m, 2H）, 7.73 （d, J = 8.1 Hz, 1H）, 12.65 （brＳ、 1H）
High Res. ES-MS: 439.2322； C25H36O3S＋Naの計算値: 439.2283
実施例２４
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル）−３−メチルフェニル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 ＤＭＡＰ（２５６ｍｇ，２．１mmol）、メチルグリシン酸塩酸塩（１２３ｍｇ，１．０１mmol）、ＥＤＣＩ（１９３ｍｇ，１．０１mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）の混合物に３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−カルボキシル−３−メチルフェニル］ペンタン（３５０ｍｇ，０．８４mmol）を加えた。反応物にＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ、１ＮＨＣｌ（３Ｘ）、ブラインで希釈し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。有機溶液を濃縮し、クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3）に付して標題の化合物を得た。（３２０ｍｇ，７８％）
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.64 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.77 （s, 9H）, 1.35 （m, 1H）, 1.57 （m, 1H）, 1.9８-2.12 （m, 4H）, 2.32 （s, 3H）, 2.5３-2.61 （m, 1H）, 2.7７-2.84 （m, 1H）, 2.95 （m, 1H）, 3.65 （s, 3H）, 3.94 （d, J = 5.9 Hz, 2H）, 4.39 （brＳ、 1H）, 6.56 （s, 1H）, 7.11 （m, 2H）, 7.26 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 8.62 （t, J = 5.9 Hz, 1H）
ES-MS: 488.2 （M＋H）
実施例２５Ａおよび２５Ｂ
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル）−３−メチルフェニル］ペンタンのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 ３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル）−３−メチルフェニル］ペンタンのラセミ混合物をキラルセルＡＤカラムを用いるクロマトグラフィーに付し、エナンチオマー１、実施例２５Ａ（１１０ｍｇ，３７％）およびエナンチオマー２、実施例２５Ｂ（１０２ｍｇ，３４％）を得た。
エナンチオマー１、実施例２５Ａ
ＨＰＬＣ：キラルセルＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；１０％ＩＰＡ／ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝１６．９０ｍ；２４０ｎｍ
１ＮＭＲ実施例２４と同じ
High Res. ES-MS: 488.2812； C28H41NO4S＋Hの計算値: 488.2835
エナンチオマー２、実施例２５Ｂ．
ＨＰＬＣ：キラルセルＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；１０％ＩＰＡ／ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝２０．００ｍ；２４０ｎｍ
１ＮＭＲ実施例２４に同じ。
High Res. ES-MS: 488.2831； C28H41NO4S＋Hの計算値: 488.2835
実施例２６
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（カルボキシルメチルアミノカルボニル）−３−メチルフェニル］ペンタンの異性体１の製造
Figure 0004664069
 実施例３と同様の手法を用いるが、５０℃で反応させて、３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル）−３−メチルフェニル］ペンタンの異性体１（実施例１３Ａ）から標題の化合物（９５ｍｇ，９８％）を得た。
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.64 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.77 （s, 9H）, 1.34 （m, 1H）, 1.58 （m, 1H）, 1.9７-2.12 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.32 （s, 3H）, 2.57 （m, 1H）, 2.80 （m, 1H）, 2.95 （m, 1H）, 3.84 （d, J = 6.3 Hz, 1H）, 4.38 （brＳ、 1H）, 6.56 （s, 1H）, 7.10 （m, 2H）, 7.26 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.48 （t, J = 6.3 Hz, 1H）, 12.47 （brＳ、 1H）
High Res. ES-MS: 474.2689； C27H39NO4S＋Hの計算値: 474.2678
実施例２７
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（カルボキシルメチルアミノカルボニル）−３−メチルフェニル］ペンタンの異性体２の製造
Figure 0004664069
 ＬｉＯＨを６０℃で用いることを除いては実施例３と同様の手法を用い、３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル）−３−メチルフェニル］ペンタンの異性体２から標題の化合物（７９ｍｇ，９４％）を得た。
１ＮＭＲ実施例２６と同じ
High Res. ES-MS: 474.2672； C27H39NO4S＋Hの計算値: 474.2678
実施例２８
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（エトキシカルボニルエチル）−３−メチルフェニル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 ３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタン
Figure 0004664069
 実施例８Ａと同様の手法を用い、３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタンの異性体１から標題の化合物を得た（１．１ｇ，６４％）
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.63 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.77 （s, 9H）, 1.35 （m, 1H）, 1.59 （m, 1H）, 1.9７-2.12 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.29 （s, 3H）, 2.58 （m, 1H）, 2.80 （m, 1H）, 2.94 （m, 1H）, 4.38 （brＳ、 1H）, 6.59 （s, 1H）, 7.21 （dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H ）, 7.26 （m, 2H）, 7.33 （d, J = 2.0 Hz, 1H）
High Res. EI-MS: 520.1927； C25H35F3O4S2の計算値: 520.1929
Ａ．３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（エトキシカルボニルエチル）−３−メチルフェニル］ペンタン
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタン（１．０８ｇ，２．０７mmol）、Ｐｄ（Ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１７０ｍｇ，０．２０７mmol）、ＬｉＣｌ（３５０ｍｇ，８．３mmol）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の０℃の混合物に、０．５Ｍの臭化２−（エトキシカルボニル）エチル亜鉛／ＴＨＦ（１２．４ｍｌ、６．２１mmol）を加えた。反応物を６０℃に１時間加熱し、窒素気流により濃縮した（体積８ｍＬまで）。反応物を窒素下でさらに１５時間加熱した。冷却後、反応物をＥｔ2Ｏで希釈し、２．５ＮＨＣｌでクエンチし、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（７０％ＣＨＣｌ3／ｈｅｘ〜１００％ＣＨＣｌ3）に付して標題の化合物を得た。（５５０ｍｇ，５６％）
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.61 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.77 （s, 9H）, 1.14 （t, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.33 （m, 1H）, 1.58 （m, 1H）, 1.9３-2.19 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.22 （s, 3H）, 2.5１-2.59 （m, 3H）, 2.7５-2.83 （m, 3H）, 2.95 （m, 1H）, 4.02 （q, J = 7.3 Hz, 2H）, 4.38 （brＳ、 1H）, 6.53 （s, 1H）, 6.98 （m, 3H）
High Res. ES-MS: 495.2926； C29H44O3S＋Naの計算値: 495.2909
実施例２９
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（２−カルボキシルエチル）−３−メチルフェニル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 実施例３と同様の手法を用い（但し、室温で４５分間反応を行う）、３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−メチルフェニル］ペンタンから標題の化合物（４５０ｍｇ，９５％）を得た。
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.62 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.77 （s, 9H）, 1.34 （m, 1H）, 1.59 （m, 1H）, 1.9７-2.19 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.21 （s, 3H）, 2.45 （t, J = 7.3 Hz, 2H）, 2.54 （m, 1H）, 2.74 （t, J = 8.3 Hz, 2H）, 2.79 （m, 1H）, 2.96 （m, 1H）, 4.38 （brＳ、 1H）, 6.53 （s, 1H）, 6.99 （m, 3H）, 12.09 （brＳ、 1H）
ES-MS: 445.3 （M＋H）
実施例３０Ａおよび３０Ｂ
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（２−カルボキシルエチル）−３−メチルフェニル］ペンタンのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 ３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（２−カルボキシルエチル）−３−メチルフェニル］ペンタンのラセミ混合物をキラルセルＡＤカラムを用いるクロマトグラフィーに付し、エナンチオマー１、実施例３０Ａ（１０８ｍｇ，４３％）およびエナンチオマー２、実施例３０Ｂ（１０９ｍｇ，４４％）を得た。
エナンチオマー１、実施例３０Ａ
ＨＰＬＣ：キラルセルＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；０．１％ＴＦＡｉｎ５％ＥｔＯＨ／ｈｅｐｔ；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝８．２０ｍ；２１０ｎｍ
1NMR （300MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.62 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.77 （s, 9H）, 1.35 （m, 1H）, 1.61 （m, 1H）, 1.9７-2.10 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.22 （s, 3H）, 2.47 （m, 2H）, 2.56 （m, 1H）, 2.77 （m, 3H）, 2.95 （m, 1H）, 4.37 （d, J = 6.2 Hz, 1H）, 6.54 （s, 1H）, 7.02 （m, 3H）, 12.12 （brＳ、 1H）
High Res. ES-MS: 462.3054； C27H40NO3S＋NH4の計算値: 462.3042
エナンチオマー２、実施例３０Ｂ．
ＨＰＬＣ：キラルセルＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；０．１％ＴＦＡｉｎ５％ＥｔＯＨ／ｈｅｐｔ；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝１０．０９ｍ；２１０ｎｍ
１ＮＭＲ実施例２９に同じ。
High Res. ES-MS: 462.3057； C27H40NO3S＋NH4の計算値: 462.3042
実施例３１
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 Ａ．３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン
Figure 0004664069
 実施例２と同様の手法を用い、３’−［５−（３−オキソ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタンから標題の化合物（４．６ｇ，９８％）を得た。
1NMR （300MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.61 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.78 （s, 9H）, 1.35 （m, 1H）, 1.57 （m, 1H）, 1.8７-2.11 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.06 （s, 3H）, 2.58 （m, 1H）, 2.96 （dd, J = 6.2, 9.1 Hz, 1H）, 4.36 （d, J = 6.2 Hz, 1H）, 6.51 （s, 1H）, 6.65 （d, J = 8.1 Hz, 1H）, 6.85 （dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H）, 6.90 （s, 1H）, 9.03 （s, 1H）
High Res. ES-MS: 389.2502； C24H36O2S＋Hの計算値: 389.2514
Ｂ．３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］ペンタン
Figure 0004664069
 実施例１Ｄと同様の手法を用い、３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタンをＮａＨおよびクロロ酢酸メチルと反応させて標題の化合物を得た。（１．８５ｇ，９２％）
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.62 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.78 （s, 9H）, 1.35 （m, 1H）, 1.58 （m, 1H）, 1.9２-2.02 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.14 （s, 3H）, 2.55 （m, 1H）, 2.78 （m, 1H）, 2.95 （m, 1H）, 3.69 （s, 3H）, 4.38 （brＳ、 1H）, 4.78 （s, 2H）, 6.53 （s, 1H）, 6.69 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 6.98 （m, 2H）
High Res. ES-MS: 461.2738； C27H40O4S＋Hの計算値: 461.2726
実施例３２
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（カルボキシルメトキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 実施例３と同様の手法を用い、３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（メトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンから標題の化合物（１．４ｇ，８０％）を得た。
1NMR （300MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.62 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.78 （s, 9H）, 1.59 （m, 1H）, 1.61 （m, 1H）, 1.90-2.07 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.14 （s, 3H）, 2.58 （m, 1H）, 2.78 （m, 1H）, 2.96 （m, 1H）, 4.37 （d, J = 6.2 Hz, 1H）, 4.64 （s, 2H）, 6.53 （s, 1H）, 6.68 （d, J = 9.1 Hz, 1H）, 7.00 （m, 2H）, 12.92 （brＳ、 1H）
High Res. ES-MS: 469.2392； C26H38O4S＋Naの計算値: 469.2389
実施例３３Ａ＆３３Ｂ ３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（カルボキシルメトキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 ３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（カルボキシルメトキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンのラセミ混合物をキラルセルＯＪカラムを用いるクロマトグラフィーに付し、エナンチオマー１、実施例３３Ａ（６００ｍｇ，４６％）およびエナンチオマー２、実施例３３Ｂ（６００ｍｇ，４６％）．のエナンチオマー１、実施例３３Ａを得た。
ＨＰＬＣ：キラルセルＯＪ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；０．１％ＴＦＡｉｎ（２％ＭｅＯＨおよび５％ＥｔＯＨｉｎｈｅｐｔ）；０．６ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝７．１０ｍ；２４０ｎｍ
１ＮＭＲ実施例３２と同じ
High Res. ES-MS: 469.2393； C26H38O4S＋Naの計算値: 469.2389
エナンチオマー２、実施例３３Ｂ．
ＨＰＬＣ：キラルセルＯＪ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；０．１％ＴＦＡｉｎ（２％ＭｅＯＨおよび５％ＥｔＯＨｉｎｈｅｐｔ）；０．６ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝１０．５０ｍ；２４０ｎｍ
１ＮＭＲ実施例３２に同じ。
High Res. ES-MS: 469.2385； C26H38O4S＋Naの計算値: 469.2389
実施例３４
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（テトラゾール−５−イル−アミノカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの製造の異性体１
Figure 0004664069
 実施例２４と同様の手法を用い、Ｅｔ2Ｏ／ｈｅｘから結晶化させて、３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（カルボキシルメトキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンのエナンチオマー１（実施例３３Ａ）および５−アミノテトラゾールから標題の化合物を白色の固体として得た（４５ｍｇ，２０％）
1NMR （400MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.62 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.77 （s, 9H）, 1.33 （m, 1H）, 1.57 （m, 1H）, 1.9２-2.00 （m, 4H）, 2.04 （s, 3H）, 2.19 （s, 3H）, 2.56 （m, 1H）, 2.78 （m, 1H）, 2.95 （m, 1H）, 4.38 （d, J = 6.3 Hz, 1H）, 4.86 （s, 2H）, 6.52 （s, 1H）, 6.72 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.99 （m, 2H）, 12.21 （brＳ、 1H）, 15.97 （brＳ、 1H）
High Res. ES-MS: 536.2677； C27H39O3Ｎ5S＋Naの計算値: 536.2671
実施例３５
３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（テトラゾール−５−イル−アミノカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの製造の異性体２
Figure 0004664069
 実施例２４と同様の手法を用い、Ｅｔ2Ｏ／ｈｅｘから結晶化し、３’−［５−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−４−メチルチオフェン−２−イル］−３’−［４−（カルボキシルメトキシ）−３−メチルフェニル］ペンタン（実施例３３Ｂ）のエナンチオマー２および５−アミノテトラゾールから標題の化合物を白色の固体として得た（７０ｍｇ，３２％）
１ＮＭＲ実施例３４と同じ
High Res. ES-MS: 536.2690； C27H39O3Ｎ5S＋Naの計算値: 536.2671
ラセミ体の３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−（テトラゾール−５−イル−アミノカルボニル）−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンの製造を加える。
実施例３６
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−（テトラゾール−５−イル−アミノカルボニル）−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンの製造の異性体１
Figure 0004664069
 実施例２４と同様の手法を用い、ＣＨ2Ｃｌ2から結晶化し、３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−カルボキシル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（実施例７）のエナンチオマー１および５−アミノテトラゾールから標題の化合物を白色の固体として得た（３３５ｍｇ，７７％）
1NMR （300MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.67 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.93 （s, 9H）, 2.00-2.15 （m, 4H）, 2.13 （s, 3H）, 2.46 （s, 3H）, 3.46 （m, 1H）, 3.77 （dd, J = 7.3, 9.9 Hz, 1H）, 4.04 （dd, J = 2.9, 10.2 Hz, 1H）, 4.80 （d, J = 5.5 Hz, 1H）, 6.87 （m, 2H）, 7.04 （m, 2H）, 11.80 （s, 1H）, 15.92 （brＳ、 1H）
High Res. ES-MS: 486.2556； C25H35O3Ｎ5S＋Hの計算値: 486.2539
実施例３７
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−（テトラゾール−５−イル−アミノカルボニル）−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンの製造の異性体２
Figure 0004664069
 実施例２４と同様の手法を用い、ＣＨ2Ｃｌ2から結晶化し、３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−カルボキシル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（実施例８）のエナンチオマー２および５−アミノテトラゾールから標題の化合物を白色の固体として得た（３３５ｍｇ，７７％）
1NMR （300MHz, DMSO-d6） d ppm: 0.67 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.93 （s, 9H）, 2.00-2.15 （m, 4H）, 2.13 （s, 3H）, 2.46 （s, 3H）, 3.46 （m, 1H）, 3.77 （dd, J = 7.3, 9.9 Hz, 1H）, 4.04 （dd, J = 2.9, 10.2 Hz, 1H）, 4.80 （d, J = 5.1 Hz, 1H）, 6.87 （m, 2H）, 7.04 （m, 2H）, 11.80 （s, 1H）, 15.92 （brＳ、 1H）
High Res. ES-MS: 486.2545； C25H35O3Ｎ5S＋Hの計算値: 486.2539
実施例３８
５−［１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチルフェニル］プロピル］−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（２−メチルスルホニル−エチル）アミドの製造
Figure 0004664069
 ５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（０．６３４４ｇ，１．５２mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）の混合物にＥｔ3Ｎ（０．８５ｍＬ、６．０７mmol）を加えた後、２−アミノエチルメチルスルホン（０．２４１６ｇ，１．５２mmol）の塩酸塩、ＥＤＣＩ（０．３２０ｇ，１．６７mmol），およびＨＯＢＴ（０．２２６ｇ，１．６７mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で希釈し、１．０ＭのＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し標題の化合物を得た（０．４０４２ｇ，０．７７mmol，５１％）
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 1.03 （s, 9H）, 2.09 （q, J = 7.3 Hz, 4H）, 2.21 （s, 3H）, 2.42 （d, J = 3.0 Hz, 1H）, 2.46 （s, 3H）, 2.98 （s, 3H）, 3.32 （t, J = 6.4 Hz, 2H）, 3.71 （dt, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H）, 3.8４-3.94 （m, 3H）, 4.10 （dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H）, 6.44 （t, J = 5.8 Hz, 1H）, 6.59 （s, 1H）, 6.73 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.99 （d, J = 1.7 Hz, 1H）, 7.03 （dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H）. LC/MS （m/z）: C27H42NO5S2 （M＋H）＋の計算値: 524.8；実測値：524.2
実施例３９および実施例４０
５−［１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチルフェニル］プロピル］−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（２−メチルスルホニル−エチル）アミドのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 ５−［１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチルフェニル］プロピル］−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（２−メチルスルホニル−エチル）アミド（２４７ｍｇ）のラセミ混合物をクロマトグラフィーに付し（キラルパックＡＤカラム、４０％ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈｅｐｔ）エナンチオマー１、実施例３９（１００ｍｇ，４０％）およびエナンチオマー２、実施例４０（８０ｍｇ，３２％）を得た。
実施例３９、エナンチオマー１： ｒｔ＝６．０ｍ
ＮＭＲ＆ＬＣ／ＭＳ：実施例３８のラセミ体物質に同じ。
実施例４０、エナンチオマー２： ｒｔ＝１０．２ｍ
ＮＭＲ＆ＬＣ／ＭＳ：実施例３８のラセミ体物質に同じ。
実施例４１
５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−石炭酸（２−メタンスルホニル−エチル］−アミドの製造
Figure 0004664069
 ５−［１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチルフェニル］プロピル］−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（２−メチルスルホニル−エチル）アミド、実施例３８（０．１０９６ｇ，０．２１mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液に、ＮＭＯ（３７ｍｇ，０．３１mmol），およびＴＰＡＰ（３．７ｍｇ，０．０１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した後、シリカゲルカラムにて濾過し、過剰量のＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を濃縮して標題の化合物（６２ｍｇ，０．１２mmol，５７％）。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.70 （t, J = 8.0 Hz, 6H）, 1.27 （s, 9H）, 1.99 （m, 4H）, 2.18 （s, 3H）, 2.38 （s, 3H）, 2.90 （s, 3H）, 3.24 （t, J = 6.0 Hz, 2H）, 3.82 （m, 2H）, 6.36 （t, J = 5.8 Hz, 1H）, 6.42 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.50 （s, 1H）, 6.8５-6.95 （m, 2H）を得た。
LC/MS （m/z）: 522.1 （M＋H）＋
実施例４２
５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３メチル−チオフェン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの製造
Figure 0004664069
 実施例３８と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（０．３４ｇ，０．８１mmol）およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（０．０８７ｇ，０．８９mmol）から標題の化合物を得た（０．２０８３ｇ，０．４５mmol，５６％）。
1Ｈ ＮＭＲ （CＤ3OD）, δ 0.65 （t, J = 7.4 Hz, 6H）, 0.95 （s, 9H）, 2.07 （q, J = 7.4 Hz, 4H）, 2.14 （s, 3H）, 2.35 （s, 3H）, 3.25 （s, 3H）, 3.57 （dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H）, 3.58 （s, 3H）, 3.82 （dd, J = 9.7, 7.8 Hz, 1H）, 4.07 （dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H）, 6.62 （s, 1H）, 6.73 （d, J = 8.9 Hz, 1H）, 6.94 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.01 （dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H）. LC/MS （m/z）: C26H40NO4S （M＋H）＋の計算値: 462.2；実測値：462.2。
実施例４３および実施例４４
５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３メチル−チオフェン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 ５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３メチル−チオフェン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（９２ｍｇ）のラセミ混合物をクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム、４０％ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈｅｐｔ）に付しエナンチオマー１、実施例４３（４２ｍｇ，４６％）およびエナンチオマー２、実施例４４（３４．５ｍｇ，３８％）を得た。
実施例４３、エナンチオマー１： ｒｔ＝４．４ｍ
ＮＭＲ＆ＬＣ／ＭＳ：実施例４２のラセミ体物質に同じ。
実施例４４、エナンチオマー２： ｒｔ＝７．３ｍ
ＮＭＲ＆ＬＣ／ＭＳ：実施例４２のラセミ体物質に同じ。
実施例４５
５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３メチル−チオフェン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの製造
Figure 0004664069
 実施例４１と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（実施例４２）（１１０ｍｇ，０．２４５mmol）から標題の化合物（１０７．９ｍｇ，９８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 6.4 Hz, 6H）, 1.27 （s, 9H）, 2.09 （q, J = 6.4 Hz, 4H）, 2.27 （s, 3H）, 2.48 （s, 3H）, 3.30 （s, 3H）, 3.67 （s, 3H）, 4.85 （s, 2H）, 6.52 （d, J = 8.6 Hz, 1H）, 6.57 （s, 1H）, 7.00 （d, J = 8.6 Hz, 1H）, 7.02 （s, 1H）. LC/MS （m/z）: C26H38NO4S （M＋H）＋の計算値: 460.2；実測値：460.2。
実施例４６
２−［５−｛１−エチル−１−｛４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステルの製造
Figure 0004664069
 実施例３８と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（０．４３０７ｇ，１．０３mmol）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（０．１２９ｇ，１．０３mmol）から標題の化合物（０．２５３５ｇ，５０％）。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 6.8 Hz, 6H）, 1.03 （s, 9H）, 2.09 （q, J = 6.8 Hz, 4H）, 2.21 （s, 3H）, 2.44 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 2.48 （s, 3H）, 3.72 （dt, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H）, 3.78 （s, 3H）, 3.87 （t, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.11 （dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H）, 4.17 （d, J = 5.4 Hz, 2H）, 6.20 （s, 1H）, 6.61 （s, 1H）, 6.73 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.9９-7.01 （m, 1H）, 7.04 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）を得た。 LC/MS （m/z）: 490.2 （M＋H）＋。
実施例４７
２−［５−｛１−エチル−１−｛４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸の製造
Figure 0004664069
 ２−［５−｛１−エチル−１−｛４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（実施例４６）（０．２４ｇ，０．４９mmol）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）およびＬｉＯＨ（５９ｍｇ，２．４６mmol）で処理し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶液をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ値を約３〜４に調整し、これをＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4，で乾燥し濾過して濃縮して標題の化合物を得た（０．２３３ｇ，０．４９mmol，９９％）。
1Ｈ ＮＭＲ （CＤ3OD）, δ 0.75 （t, J = 7.4 Hz, 6H）, 1.05 （s, 9H）, 2.17 （q, J =7.4 Hz, 4H）, 2.23 （s, 3H）, 2.48 （s, 3H）, 3.66 （dd, J = 7.8 2.9 Hz, 1H）, 3.91 （dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 1H）, 4.01 （s, 2H）, 4.16 （dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H）, 6.74 （s, 1H）, 6.84 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.0３-7.06 （m, 1H）, 7.11 （dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H）. LC/MS （m/z）: C26H38NO5S （M＋H）＋の計算値: 476.2；実測値：476.2
実施例４８および実施例４９
２−［５−｛１−エチル−１−｛４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸のエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 ２−［５−｛１−エチル−１−｛４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸、実施例４７（１３０ｍｇ）のラセミ混合物をクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム、２０％ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈｅｐｔ、０．２％ＴＦＡ）に付しエナンチオマー１、実施例４８（４７．９ｍｇ，３７％）およびエナンチオマー２、実施例４９（３９ｍｇ，３０％）を得た。
実施例４８、エナンチオマー１： ｒｔ＝６．５ｍ
ＮＭＲ＆ＬＣ／ＭＳ：実施例４７のラセミ体物質に同じ。
実施例４９、エナンチオマー２： ｒｔ＝１５．２ｍ
ＮＭＲ＆ＬＣ／ＭＳ：実施例４７のラセミ体物質に同じ。
実施例５０
２−［５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸の製造
Figure 0004664069
 ２−［５−｛１−エチル−１−｛４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（実施例４７）（９９ｍｇ，０．２１mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（９７ｍｇ，０．２３mmol）で処理した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。これをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、０．１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）とともに１０％Ｎａ2ＳＯ3（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。得られた粗製物を、１５％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃと０．５％ＨＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た（５６．２ｍｇ，０．１１mmol，５３％）。
1Ｈ ＮＭＲ （CＤ3OD）, δ 0.75 （t, J = 7.2 Hz, 6H）, 1.29 （s, 9H）, 2.19 （q, J = 7.2 Hz, 4H）, 2.25 （s, 3H）, 2.47 （s, 3H）, 4.02 （s, 2H）, 5.05 （s, 2H）, 6.66 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 6.74 （s, 1H）, 7.00-7.11 （m, 2H）, 7.96 （bs, 1H）. LC/MS （m/z）: C26H36NO5S （M＋H）＋の計算値: 474.2；実測値：474.2
実施例５１
（５−｛１−エチル−１−［４−（２−エチル−２−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸の製造
Figure 0004664069
 Ａ．２−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
Figure 0004664069
 ４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノール（１０．６６ｇ，３８．９mmol）を、還流温度で一晩、アセトン（１００ｍ）中のブロモ酢酸メチル（４．４ｍｌ、４６．７mmol）およびＫ2ＣＯ3（１０．７０ｇ，７７．８１mmol）と反応させた。反応物を室温に冷却し、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、濃縮した。粗製物をクロマトグラフィーにより精製し標題の化合物を得た（１２．１５ｇ，３５．１mmol，９０％）
1Ｈ ＮＭＲ （CＤ3Cl3）, δ 0.70 （t, J = 7.2 Hz, 6H）, 2.0４-2.12 （m, 4H）, 2.21 （s, 3H）, 2.26 （s, 3H）, 3.81 （s, 3H）, 4.63 （s, 2H）, 6.5７-6.61 （m, 2H）, 6.6９-6.71 （m, 1H）, 7.0２-7.06 （m, 2H） . LC/MS （m/z）: C20H27O3S （M＋H）＋の計算値: 347.5；実測値：347.1
Ｂ．３−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシメチル｝−ペンタン−３−オール
Figure 0004664069
 ｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝酢酸メチルエステル（５．５２ｇ，１５．９５mmol）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、臭化マグネシウムエチル（３．０Ｍ、１３．３ｍＬ）を滴加して処理した。反応物を０℃で１０分間攪拌し、３時間還流した。これを０℃に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした後、１．０ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。これをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。粗製物をクロマトグラフィーにより精製し標題の化合物を得た（５．２２ｇ，１３．９６mmol，８７％）。
1Ｈ ＮＭＲ （CＤ3Cl3）, δ 0.71 （t, J = 7.4 Hz, 6H）, 0.95 （t, J = 7.1 Hz, 6H）, 1.6２-1.73 （m, 4H）, 2.0４-2.14 （m, 4H）, 2.21 （s, 6H）, 3.81 （s, 2H）, 6.5９-6.61 （m, 1H）, 6.6９-6.74 （m, 2H）, 7.0２-7.08 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C23H35O2S （M＋H）＋の計算値: 375.6；実測値：375.3
Ｃ．５−｛１−エチル−１−［４−（２−エチル−２−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0004664069
 ３−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシメチル｝−ペンタン−３−オール、実施例５１Ｂ（０．５０ｇ，１．３４mmol）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し。この溶液を０℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１．８ｍＬ、２．９５mmol）で処理した。０℃で２０分間攪拌し、クロロギ酸メチル（１１３μＬ、１．４７mmol）を加えた。反応物を０℃で１０分間、室温で２０分間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。これをＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、０．１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理しＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。粗製物をクロマトグラフィーにより精製し標題の化合物を得た（０．２４ｇ，０．５６mmol，４１％）。
1Ｈ ＮＭＲ （CＤ3Cl3）, δ 0.71 （t, J = 7.1 Hz, 6H）, 0.95 （t, J = 7.9 Hz, 6H）, 1.6４-1.72 （m, 4H）, 2.11 （q, J = 7.1 Hz, 4H）, 2.21 （s, 3H）, 2.49 （s, 3H）, 3.81 （s, 3H）, 6.61 （s, 1H）, 6.72 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.8５-7.01 （m, 2H）。LC/MS （m/z）: C25H40NO4S （M＋NH4）＋の計算値: 450.3；実測値：450.3
Ｄ．５−｛１−エチル−１−［４−（２−エチル−２−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0004664069
 実施例４７と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−エチル−２−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２３ｇ，０．５３mmol）から標題の化合物（０．２０ｇ，０．４８mmol，９１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CＤ3Cl3）, δ 0.72 （t, J = 7.6 Hz, 6H）, 0.95 （t, J = 7.1 Hz, 6H）, 1.6４-1.72 （m, 4H）, 2.11 （q, J = 7.6 Hz, 4H）, 2.22 （s, 3H）, 2.49 （s, 3H）, 3.82 （s, 3H）, 6.62 （s, 1H）, 6.73 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 6.9９-7.06 （m, 2H） LC/MS （m/z）: C24H33O4S （M-H）＋の計算値: 417.6；実測値：417.2.
実施例５２
２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−エチル−２−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステルの製造
Figure 0004664069
 実施例３８と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−エチル−２−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（実施例５１）（０．３ｇ，０．７２mmol）、グリシンメチルエステル塩酸塩，および反応溶媒としてＤＭＦ（２ｍＬ）を用いて標題の化合物（０．３４ｇ，０．６９mmol，９７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 7.1 Hz, 6H）, 0.95 （t, J = 7.1 Hz, 6H）, 1.6３-1.72 （m, 4H）, 2.0４-2.14 （m, 4H）, 2.21 （s, 3H）, 2.48 （s, 3H）, 3.78 （s, 3H）, 3.81 （s, 3H）, 4.15 （d, J = 5.2 Hz, 2H）, 6.20 （t, J = 5.2 Hz, 1H）, 6.63 （s, 1H）, 6.72 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.9８-7.01 （m, 1H）, 7.0１-7.06 （m, 1H）. LC/MS （m/z）: C27H38NO5S （M-H）-の計算値: 488.7；実測値：488.5
実施例５３
２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−エチル−２−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸の製造
Figure 0004664069
 ２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−エチル−２−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（実施例５２）（０．３４ｇ，０．６９mmol）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．１４ｇ，３．４７mmol）で処理し、得られた混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、一晩攪拌した。この溶液をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ値を約３−４に調整し、これをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し。ＥｔＯＡｃ層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮して標題の化合物を得た（０．２４４ｇ，０．５１mmol，７４％）。
1Ｈ ＮＭＲ （CＤ3OD）, δ 0.72 （t, J = 7.4 Hz, 6H）, 0.94 （t, J = 7.4 Hz, 6H）, 1.6４-1.74 （m, 4H）, 2.0３-2.20 （m, 4H）, 2.18 （s, 3H）, 2.44 （s, 3H）, 3.79 （s, 2H）, 3.9７-3.99 （m, 2H）, 6.71 （s, 1H）, 6.79 （d, J = 8.2 Hz, 1H）, 6.9９-7.02 （m, 1H）, 7.0６-7.10 （m, 1 H）, 7.8８-7.94 （t, J = 5.7 Hz, 1H）. LC/MS （m/z）: C26H36NO5S （M-H）-の計算値: 475.6；実測値：474.3
実施例５４
Ｌ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）アミノ］プロピオン酸メチルエステルのエピマー２の製造
Figure 0004664069
 実施例５２と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（実施例８）（０．５０ｇ，１．２mmol）のエナンチオマー２およびＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．１８ｇ，１．３mmol）から標題の化合物を得た（０．４４ｇ，０．８７mmol，７３％）。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 7.2 Hz, 6H）, 1.02 （s, 9H）, 1.47 （d, J = 7.2 Hz, 3H）, 2.0４-2.14 （m, 4H）, 2.21 （s, 3H）, 2.47 （s, 3H）, 3.71 （dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H）, 3.77 （s, 3H）, 3.88 （t, J = 8.6 Hz, 1H）, 4.10 （dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H）, 4.6７-4.75 （m, 1H）, 6.26 （d, J = 7.1 Hz, 1H）, 6.60 （s, 1H）, 6.73 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 6.9７-7.06 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C28H42NO5S （M＋H）＋の計算値: 504.7；実測値：504.4
実施例５５
Ｌ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸のエピマー２の製造
Figure 0004664069
 実施例５３と同様の手法を用い、Ｌ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルのエピマー２（０．４２ｇ，１．０mmol）から標題の化合物（０．３７ｇ，０．７６mmol，７３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 7.4 Hz, 6H）, 1.02 （s, 9H）, 1.51 （d, J = 7.7 Hz, 3H）, 2.0４-2.14 （m, 4H）, 2.20 （s, 3H）, 2.47 （s, 3H）, 3.72 （dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H）, 3.87 （t, J = 8.7, 1H）, 4.10 （dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H）, 4.6４-4.72 （m, 1H）, 6.22 （d, J = 7.4, 1H）, 6.62 （s, 1H）, 6.73 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.9７-7.06 （m, 2H）を得た。 LC/MS （m/z）: C27H40NO5S （M＋H）＋の計算値: 490.7；実測値：490.4
実施例５６
Ｄ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルのエピマー２の製造
Figure 0004664069
 実施例５２と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（実施例８）（０．４０ｇ，０．９６mmol）のエナンチオマー２およびＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．１５ｇ，１．０５mmol）から標題の化合物（０．４８ｇ，０．９５mmol，７１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 7.5 Hz, 6H）, 1.02 （s, 9H）, 1.47 （d, J = 7.0 Hz, 3H）, 2.0４-2.15 （m, 4H）, 2.21 （s, 3H）, 2.47 （s, 3H）, 3.71 （d, J = 8.6 Hz, 1H）, 3.77 （s, 3H）, 3.87 （t, J = 9.2, 1H） 4.10 （dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H）, 4.6６-4.76 （m, 1H）, 6.26 （d, J = 7.6, 1H）, 6.60 （s, 1H）, 6.73 （d, J = 8.6 Hz, 1H）, 6.9８-7.07 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C28H42NO5S （M＋H）＋の計算値: 504.7；実測値：504.4
実施例５７
Ｄ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸のエピマー２の製造
Figure 0004664069
 実施例５３と同様の手法を用い、Ｄ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（０．３４ｇ，０．６８mmol）のエピマー２から標題の化合物（０．３３ｇ，０．６６mmol，７９％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 7.5 Hz, 6H）, 1.02 （s, 9H）, 1.52 （d, J = 7.1 Hz, 3H）, 2.0４-2.14 （m, 4H）, 2.21 （s, 3H）, 2.47 （s, 3H）, 3.71 （dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H）, 3.88 （t, J = 8.8, 1H）, 4.10 （dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H）, 4.6４-4.73 （m, 1H）, 6.21 （d, J = 6.9, 1H）, 6.62 （s, 1H）, 6.73 （d, J = 8.6 Hz, 1H）, 6.9８-7.06 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C27H40NO5S （M＋H）＋の計算値: 490.7；実測値：490.2
実施例５８
Ｌ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−コハク酸ジメチルエステルの製造
Figure 0004664069
 実施例５２と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（実施例８）（０．４ｇ，０．９６mmol）のエナンチオマー２およびＬ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩（０．２１ｇ，１．０５mmol）から標題の化合物（０．４２ｇ，０．７５８mmol，７８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 7.7 Hz, 6H）, 1.02 （s, 9H）, 2.0４-2.14 （m, 4H）, 2.20 （s, 3H）, 2.47 （s, 3H）, 2.93 （dd, J = 17.2, 4.5 Hz, 1H）, 3.10 （dd, J = 17.2, 4.3 Hz, 1H）, 3.6９-3.73 （m, 4H）, 3.78 （s, 3H）, 3.87 （t, J = 9.1, 1H）, 4.10 （dd, J = 9.1, 2.6, 1H）, 4.9６-5.01 （m, 1H）, 6.58 （s, 1H）, 6.72 （d, J = 7.7, 1H）, 6.78 （d, J = 7.8, 1H）, 7.00 （d, J = 1.7, 1H）, 7.04 （dd, J = 2.7, 8.5, 1H） . LC/MS （m/z）: C30H44NO7S （M＋H）＋の計算値: 562.7；実測値：562.4
実施例５９
Ｌ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−コハク酸のエピマー２の製造
Figure 0004664069
 実施例５３と同様の手法を用い、Ｌ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−コハク酸ジメチルエステルから標題の化合物（０．２９ｇ，０．５４mmol，７８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.70 （t, J = 7.4 Hz, 6H）, 1.01 （s, 9H）, 2.0４-2.14 （m, 4H）, 2.19 （s, 3H）, 2.45 （s, 3H）, 2.8９-3.01 （m, 1H）, 3.0９-3.19 （m, 1H）, 3.72 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.87 （t, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.09 （d, J = 8.2 Hz, 1H）, 4.9８-5.05 （m, 1H）, 6.60 （s, 1H）, 6.71 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.78 （d, J = 7.9 Hz, 1H）, 6.9８-7.05 （m, 2H）, 7.30-7.60 （bs, 2H）. LC/MS （m/z）: C28H40NO7S （M＋H）＋の計算値: 534.7；実測値：534.4
実施例６０
Ｄ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−コハク酸ジメチルエステルのエピマー２の製造
Figure 0004664069
 実施例５２と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（実施例８）（０．４ｇ，０．９６mmol）のエナンチオマー２およびＤ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩（０．２１ｇ，１．０５mmol）から標題の化合物（０．４２ｇ，０．７５mmol，７８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 7.4 Hz, 6H）, 1.02 （s, 9H）, 2.0４-2.14 （m, 4H）, 2.21 （s, 3H）, 2.47 （s, 3H）, 2.94 （dd, J = 17.0, 4.6 Hz, 1H）, 3.10 （dd, J = 17.0, 4.6 Hz, 1H）, 3.6９-3.74 （m, 4H）, 3.78 （s, 3H）, 3.87 （t, J = 9.1 Hz, 1H）, 4.10 （dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H）, 4.9６-5.02 （m, 1H）, 6.59 （s, 1H）, 6.73 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.78 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 7.00 （d, J = 2.3 Hz, 1H）, 7.04 （dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H） . LC/MS （m/z）: C30H44NO7S （M＋H）＋の計算値: 562.7；実測値：562.4
実施例６１：
Ｄ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−コハク酸のエピマー２の製造
Figure 0004664069
 実施例５３と同様の手法を用い、Ｄ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−コハク酸ジメチルエステル（０．４０ｇ，０．７１mmol）のエピマー２から標題の化合物（０．３０ｇ，０．５６mmol，７９％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.70 （t, J = 7.4 Hz, 6H）, 1.01 （s, 9H）, 2.0４-2.14 （m, 4H）, 2.19 （s, 3H）, 2.45 （s, 3H）, 2.8９-3.01 （m, 1H）, 3.0９-3.19 （m, 1H）, 3.72 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.87 （t, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.09 （d, J = 8.2 Hz, 1H）, 4.9８-5.05 （m, 1H）, 6.60 （s, 1H）, 6.71 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.78 （d, J = 7.9 Hz, 1H）, 6.9８-7.05 （m, 2H）, 7.30-7.60 （bs, 2H）. LC/MS （m/z）: C28H40NO7S （M＋H）＋の計算値: 534.7；実測値：534.4
実施例６２：
Ｌ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルのエピマー２の製造
Figure 0004664069
 実施例５２と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（実施例８）（０．４ｇ，０．９６mmol）のエナンチオマー２およびＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（０．１６ｇ，１．０５mmol）から標題の化合物（０．４１ｇ，０．７９mmol，８２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 7.7 Hz, 6H）, 1.02 （s, 9H）, 2.0４-2.14 （m, 4H）, 2.21 （s, 3H）, 2.49 （s, 3H）, 3.71 （dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 2H）, 3.81 （s, 3H）, 3.87 （t, J = 8.7 Hz, 1H）, 4.01 （d, J = 3.5 Hz, 2H）, 4.09 （dd, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H）, 4.7７-4.81 （m, 1H）, 6.61 （s, 1H）, 6.65 （d, J = 6.6 Hz, 1H）, 6.73 （d, J = 8.9 Hz, 1H）, 6.99 （d, J = 1.8 Hz, 1H）, 7.04 （dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H）. LC/MS （m/z）: C28H42NO6S （M＋H）＋の計算値: 520.7；実測値：520.2
実施例63:
L-2−[（５−{１−エチル-1−[４−（２−ヒドロキシ-３,３−ジメチル-ブトキシ）-3−メチル-フェニル]-プロピル}-3−メチル-チオフェン-2−カルボニル）-アミノ]-3−ヒドロキシ−プロピオン酸のエピマー２の製造
Figure 0004664069
 実施例５３と同様の手法を用い、 L-2−[（５−{１−エチル-1−[４−（２−ヒドロキシ-３,３−ジメチル-ブトキシ）-3−メチル-フェニル]-プロピル}-3−メチル-チオフェン-2−カルボニル）-アミノ]-3−ヒドロキシ−プロピオン酸 メチルエステル （0.40g, 0.77 mmol）のエピマー２から標題の化合物（0.33 g, 0.66 mmol, 85%）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ 0.69 （t, J = 7.2 Hz, 6H）, 1.01 （s, 9H）, 2.00-2.14 （m, 4H）, 2.18 （s, 3H）, 2.44 （s, 3H）, 3.50 （dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H）, 3.71 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.88 （t, J = 8.6 Hz, 1H）, 4.02 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.0６-4.12 （m, 1H）, 4.6２-4.71 （m, 1H）, 5.53 （bs, 2H）, 6.60 （s, 1H）, 6.70 （d, J = 8.7 Hz, 1H）, 6.79 （d, J = 6.6 Hz, 1H）, 6.9５-7.05 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C27H40NO6S （M＋H）＋の計算値: 506.7；実測値：506.2
実施例６４：
Ｌ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルのエピマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例５２と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１）（０．５０ｇ，１．１９mmol）およびＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩のエナンチオマー１（０．１８ｇ，１．３１mmol）から標題の化合物（０．３ｇ，０．６０mmol，５０％）を得た。
1ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ：（Ｄ−エピマー−２）、実施例５６に同じ。
実施例６５：
Ｌ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸のエピマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例５３と同様の手法を用い、Ｌ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（０．３ｇ，０．６０mmol）のエピマー１から標題の化合物（０．２７ｇ，０．５５mmol，９３％）を得た。
1ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ：（Ｄ−エピマー−２）、実施例５７に同じ。
実施例６６
Ｄ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルのエピマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例５２と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（実施例７）（０．５ｇ，１．１９mmol）のエナンチオマー１およびＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．１８ｇ，１．３１mmol）から標題の化合物（０．４ｇ，０．７９mmol，６６％）を得た。
1ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ：２１３３００６（Ｌ−エピマー−２）、実施例５４に同じ。
実施例６７
Ｄ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸のエピマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例５３と同様の手法を用い、Ｄ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（０．４ｇ，０．７９mmol）のエピマー１から標題の化合物（０．３３ｇ，０．６７mmol，８５％）を得た。
1ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ：（Ｌ−エピマー−２）、実施例５５に同じ。
実施例６８：
Ｌ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ペンタン酸メチルエステルのエピマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例５２と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸のエナンチオマー１（実施例７）（０．２０ｇ，０４８mmol）およびＬ−イソロイシンメチルエステル塩酸塩（０．０９５ｇ，０．５３mmol）から標題の化合物（０．２０ｇ，０．３７mmol，７６％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 7.4 Hz, 6H）, 0.9１−0.98 （m, 6H）, 1.02 （s, 9H）, 1.1６-1.29 （m, 1H）, 1.4３-1.55 （m, 1H）, 1.90-2.00 （m, 1H）, 2.0２-2.16 （m, 4H）, 2.21 （s, 3H）, 2.49 （s, 3H）, 3.71 （dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H）, 3.74 （s, 3H）, 3.87 （t, J = 8.7 Hz, 1H）, 4.10 （dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H）, 4.74 （dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H）, 6.21 （d, J = 8.4, 1H）, 6.59 （s, 1H）, 6.73 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.00 （d, J = 2.3 Hz, 1H）, 7.04 （dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H）. LC/MS （m/z）: C31H48NO5S （M＋H）＋の計算値: 546.8；実測値：546.2
実施例６９
Ｌ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ペンタン酸のエピマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例５３と同様の手法を用い、Ｌ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ペンタン酸メチルエステル（０．２ｇ，０．３７mmol）のエピマー１から標題の化合物（０．１６ｇ，０．３０mmol，８４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 7.5 Hz, 6H）, 0.9４-1.02 （m, 6H）, 1.03 （s, 9H）, 1.2１-1.32 （m, 1H）, 1.4８-1.62 （m, 1H）, 1.9８-2.16 （m, 5H）, 2.21 （s, 3H）, 2.47 （s, 3H）, 3.72 （dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H）, 3.88 （t, J = 8.5 Hz, 1H）, 4.10 （dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H）, 4.73 （dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H）, 6.18 （d, J = 8.7, 1H）, 6.60 （s, 1H）, 6.73 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.00 （d, J = 2.2 Hz, 1H）, 7.04 （dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H）. LC/MS （m/z）: C30H46NO5S （M＋H）＋の計算値: 531.8；実測値：532.1
実施例７０
２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルのエナンチオマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例５２と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸のエナンチオマー１（実施例７）（０．２ｇ，０．４８mmol）および２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．０１８ｇ，０．５３mmol）から標題の化合物（０．２０ｇ，０．３９mmol，７１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.69 （t, J = 7.0 Hz, 6H）, 1.01 （s, 9H）, 1.60 （s, 6H）, 2.0２-2.13 （m, 4H）, 2.19 （s, 3H）, 2.44 （s, 3H）, 3.70 （dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H）, 3.76 （s, 3H）, 3.86 （t, J = 8.7, 1H）, 4.09 （dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H）, 6.28 （s, 1H）, 6.59 （s, 1H）, 6.73 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.99 （d, J = 2.2 Hz, 1H）, 7.04 （dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H）. LC/MS （m/z）: C29H44NO5S （M＋H）＋の計算値: 518.7；実測値：518.2
実施例７１
２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸のエナンチオマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例５３と同様の手法を用い、２−[（５−{１−エチル-1−[４−（２−ヒドロキシ-３,３−ジメチル-ブトキシ）-3−メチル-フェニル]-プロピル}-3−メチル-チオフェン-2−カルボニル）-アミノ]-2−メチル-プロピオン酸 メチルエステルのエナンチオマー１（0.20 g, 0.39 mmol）から標題の化合物（0.17 g, 0.34 mmol, 84%）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 7.5 Hz, 6H）, 1.02 （s, 9H）, 1.65 （s, 6H）, 2.0３-2.14 （m, 4H）, 2.21 （s, 3H）, 2.47 （s, 3H）, 3.71 （dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H）, 3.87 （t, J = 8.6, 1H）, 4.09 （dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H）, 6.11 （s, 1H）, 6.63 （s, 1H）, 6.73 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 6.73 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.98 （d, J = 2.2 Hz, 1H）, 7.04 （dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H）. LC/MS （m/z）: C28H42NO5S （M＋H）＋の計算値: 504.7；実測値：504.2
実施例７２
Ｌ−１−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルのエピマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例５２と同様の手法を用い、５−{１−エチル-1−[４−（２−ヒドロキシ-３,３−ジメチル-ブトキシ）-3−メチル-フェニル]-プロピル}-3−メチル-チオフェン-2−カルボン酸のエナンチオマー１（実施例7） （0.20 g, 0.4778 mmol）およびL-プロリン メチルエステル 塩酸塩 （0.09 g, 0.53 mmol）から標題の化合物（0.14 g, 0.26 mmol, 56%）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.69 （t, J = 7.4 Hz, 3H）, 0.70 （t, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.00 （s, 9H）, 1.8５-2.14 （m, 7H）, 2.19 （s, 3H）, 2.2１-2.36 （m, 4H）, 3.60-3.78 （m, 6H）, 3.86 （t, J = 9.3, 1H）, 4.09 （dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H）, , 4.5３-4.65 （m, 1 H）, 6.53 （s, 1H）, 6.71 （d, J = 8.9 Hz, 1H）, 6.9６-7.06 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C30H44NO5S （M＋H）＋の計算値: 530.8；実測値：530.2
実施例７３
Ｌ−１−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸のエピマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例５３と同様の手法を用い、Ｌ−１−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２０ｇ，０．３９mmol）のエピマー１から標題の化合物（０．１７ｇ，０．３４mmol，８４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 7.5 Hz, 6H）, 1.02 （s, 9H）, 1.9１-2.15 （m, 8H）, 2.20 （s, 3H）, 2.36 （s, 3H）, 2.42 （bs, 1H）, 3.6３-3.76 （m, 3H）, 3.87 （t, J = 9.2, 1H）, 4.09 （dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H）, 4.6８-4.75 （m, 1H）, 6.60 （s, 1H）, 6.72 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 6.99 （d, J = 2.2 Hz, 1H）, 7.03 （dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H）. LC/MS （m/z）: C29H42NO5S （M＋H）＋の計算値: 516.7；実測値：516.2。
実施例７４
Ｌ−１−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルのエピマー２の製造
Figure 0004664069
 実施例５２と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（実施例８）（０．５０ｇ，１．１９mmol）のエナンチオマー２およびＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩（０．２２ｇ，１．３mmol）から標題の化合物（０．３１ｇ，０．５９mmol，４９％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.70 （t, J = 7.1 Hz, 3H）, 0.71 （t, J = 7.5 Hz, 1H）, 1.02 （s, 9H）, 1.8７-2.15 （m, 7H）, 2.20 （s, 3H）, 2.2２-2.38 （m, 4H）, 3.60-3.78 （m, 6H）, 3.87 （t, J = 9.3, 1H）, 4.09 （dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H）, 4.5３-4.65 （m, 1 H）, 6.54 （s, 1H）, 6.71 （d, J = 8.9 Hz, 1H）, 6.9６-7.06 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C30H44NO5S （M＋H）＋の計算値: 530.8；実測値：530.2
実施例７５
Ｌ−１−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸のエピマー２の製造
Figure 0004664069
 実施例５３と同様の手法を用い、２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルのエピマー２（０．３１ｇ，０．５９mmol）から標題の化合物（０．２９ｇ，０．５６mmol，９７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 7.5 Hz, 6H）, 1.02 （s, 9H）, 1.9２-2.15 （m, 8H）, 2.20 （s, 3H）, 2.36 （s, 3H）, 2.41 （bs, 1H）, 3.6３-3.76 （m, 3H）, 3.90 （t, J = 8.9, 1H）, 4.10 （dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H）, 4.6８-4.75 （m, 1H）, 6.60 （s, 1H）, 6.72 （d, J = 8.5 Hz, 1H）, 6.99 （d, J = 2.3 Hz, 1H）, 7.03 （dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H）. LC/MS （m/z）: C29H42NO5S （M＋H）＋の計算値: 516.7；実測値：516.3。
実施例７６
２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルのエナンチオマー２の製造
Figure 0004664069
 実施例５２と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（実施例８）のエナンチオマー２（０．５ｇ，１．１９mmol）および２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．２ｇ，１．３１mmol）から標題の化合物（０．４４ｇ，０．８５mmol，７１％）を得た。
1ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ：（エナンチオマー−１）、実施例７０に同じ。
実施例７７
２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸のエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 実施例５３と同様の手法を用い、２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．４４ｇ，０．８５mmol）のエナンチオマー２から標題の化合物（０．３５ｇ，０．６９mmol，８１％）を得た。
1ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ：（エナンチオマー−１）、実施例７１に同じ。
実施例７８
Ｄ−１−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
Figure 0004664069
 実施例５２と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸のラセミ混合物（０．６ｇ，１．３９mmol）およびＤ−プロリンメチルエステル塩酸塩（０．２８ｇ，１．５３mmol）から標題の化合物（０．５４ｇ，１．０２mmol，７３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.70 （t, J = 7.1 Hz, 3H）, 0.71 （t, J = 7.5 Hz, 3H） 1.02 （s, 9H）, 1.8８-2.16 （m, 7H）, 2.20 （s, 3H）, 2.2２-2.38 （m, 4H）, 3.6１-3.79 （m, 6H）, 3.87 （t, J = 8.8, 1H）, 4.09 （dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H）, 4.5６-4.65 （m, 1 H）, 6.54 （s, 1H）, 6.71 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.9８-7.06 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C30H44NO5S （M＋H）＋の計算値: 530.8；実測値：530.2
実施例７９および８０
Ｄ−１−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルのエピマーの製造
Figure 0004664069
 Ｄ−１−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５４ｇ）のラセミ混合物をクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム、４０％ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈｅｐｔ）に付してエピマー１、実施例７９（０．２４４ｇ，４５％）およびエピマー２、実施例８０（０．２８３ｇ，５２％）を得た。
実施例７９、エピマー１ｒｔ＝１０．２ｍ
ＮＭＲ＆ＬＣ／ＭＳ：２１５８９０４（Ｌ−エピマー−２）、実施例７８に同じ。
実施例８０、エピマー２ｒｔ＝１８．１ｍ
ＮＭＲ＆ＬＣ／ＭＳ：（Ｌ−エピマー−１）、実施例７８に同じ。
実施例８１
Ｄ−１−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸のエピマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例５３と同様の手法を用い、Ｄ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（実施例７９）のエピマー１（０．２４ｇ，０．４６mmol）から標題の化合物（０．１５ｇ，０．２９mmol，６３％）を得た。
1ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ：（Ｌ−エナンチオマー−２）、実施例７５に同じ。
実施例８２
Ｄ−１−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸のエピマー２の製造
Figure 0004664069
 実施例５３と同様の手法を用い、Ｄ−１−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例８０）のエピマー２（０．２８ｇ，０．５３mmol）から標題の化合物（０．２２ｇ，０．４３mmol，７９％）を得た。
1ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ：（Ｌ−エピマー−１）、実施例７３に同じ。
実施例８３
Ｄ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルの製造
Figure 0004664069
 実施例５２と同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（実施例３）のラセミ混合物（０．６０ｇ，１．３９mmol）およびＤ−バリンメチルエステル塩酸塩（０．２９ｇ，１．５３mmol）から標題の化合物（０．５４ｇ，１．０２mmol，７３％）を得た。
LC/MS （m/z）: C30H46NO5S （M＋H）＋の計算値：532.8；実測値：532.2
実施例８４および８５
Ｄ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルのエピマーの製造
Figure 0004664069
 Ｄ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステル（実施例８３）のラセミ混合物（０．５４ｇ）をクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム、４０％ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈｅｐｔ）に付しエピマー１、実施例８４（０．３６ｇ，４８％）およびエピマー２を得た。
実施例８５（０．３３ｇ，４５％）
実施例８４、エピマー１
ｒｔ＝６．８ｍ
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 7.2 Hz, 6H）, 0.96 （d, J = 6.6 Hz, 3H）, 0.99 （d, J = 7.1 H, 3H）, 1.02 （s, 9H）, 2.0４-2.15 （m, 4H）, 2.18 （s, 3H）, 2.20-2.21 （m, 2H）, 2.47 （s, 3H）, 3.71 （dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H）, 3.76 （s, 3H）, 3.88 （t, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.11 （dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H）, 4.69 （dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1 H）, 6.19 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.60 （s, 1H）, 6.73 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 6.90-7.06 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C30H46NO5S （M＋H）＋の計算値: 532.8；実測値：532.2
実施例８５、エピマー２
ｒｔ＝１０．６ｍ
1ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ：（Ｄ−エナンチオマー−１）、実施例３３に同じ。
実施例８６：
Ｄ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪のエピマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例５３と同様の手法を用い、Ｄ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（実施例８４）のエピマー１（０．２８ｇ，０．５３mmol）から標題の化合物（０．２２ｇ，０．４３mmol，７９％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 7.4 Hz, 6H）, 1.00 （d, J = 6.6 Hz, 3H）, 1.03 （s, 9H）, 1.04 （d, J = 6.6 Hz, 3H）, 2.0４-2.14 （m, 4H）, 2.21 （s, 3H）, 2.2５-2.35 （m, 1H）, 2.47 （s, 3H）, 3.72 （dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H）, 3.88 （t, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.10 （dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H）, 4.69 （dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1 H）, 6.19 （d, J = 8.0 Hz）, 6.60 （s, 1H）, 6.73 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.00 （dd, J = 2.2 Hz, 1H）, 7.04 （dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H）. LC/MS （m/z）: C29H44NO5S （M＋H）＋の計算値：518.7；実測値：518.2。
実施例８７
Ｄ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸のエピマー２の製造
Figure 0004664069
 実施例５３と同様の手法を用い、Ｄ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（実施例８５）のエピマー２（０．３３ｇ，０．６２mmol）から標題の化合物（０．２３ｇ，０．４４mmol，７９％）を得た。
1ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ：（Ｄ−エピマー−１）、実施例８６に同じ。
実施例８８
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 実施例３と同様の手法を用い、３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン（０．２３ｇ，０．５５mmol）および５Ｎ水酸化ナトリウム（２２０μＬ、１．１mmol）から標題の化合物（０．１８ｇ，８１％）を得た。
1H-NMR （ppm, CDCl3）: 7.68 （1H, d, 4.0 Hz）, 7.03 （1H, d, 8.2 Hz）, 6.98 （1H, s）, 6.79 （1H, d, 4.0 Hz）, 6.72 （1H, d, 8.2 Hz）, 4.09 （1H, d, 9.3 Hz）, 3.85 （1H, t, 9.3 Hz）, 3.73 （1H, d, 9.3 Hz）, 2.19 （3H, s）, 2.13 （4H, q, 7.0 Hz）, 1.02 （9H, s）, 0.71 （6H, t, 7.0 Hz）
ES/MS: 403.2 （M＋1） 422.2 （M ＋ NH4）
実施例８９および９０
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタンのラセミ混合物を（１６６ｍｇ）を、キラルパックＡＤカラム（１０％ＩＰＡ／ｈｅｐｔｔｏ１５％ＩＰＡ／ｈｅｐｔ）を用いるクロマトグラフィーに付してエナンチオマー１（６３ｍｇ）、実施例８９およびエナンチオマー２（６７ｍｇ）、実施例９０
エナンチオマー１、実施例８９を得た。
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；１５％ＩＰＡ／８５％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝４．９ｍ；２２５ｎｍ
エナンチオマー２、実施例９０
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；１５％ＩＰＡ／８５％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝６．９ｍ；２２５ｎｍ
実施例９１
３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−（１−メチルエチル）フェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 Ａ．３’−［４−（ヒドロキシ）−３−（１−メチルエチル）フェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 メチル、５−（Ｅ／Ｚ−２−ペンテン−３−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例５Ｃ）（０．２１ｇ，１．０mmol）、ｏ−イソプロピルフェノール（１．０９ｇ，４．０mmol），および三フッ化ホウ素エーテル（５８ｍｇ，０．２mmol）を反応させ、実施例５Ｄに記載の通り精製して標題の化合物（０．２８ｇ，８１％）を得た。
H-NMR （ppm, CDCl3）: 7.62 （1H, d, 4.0 Hz）, 7.05 （1H, s）, 6.90 （1H, d, 8.8 Hz）, 6.78 （1H, d, 4.0 Hz）, 6.63 （1H, d, 8.8 Hz）, 4.58 （1H, s）, 3.83 （3H, s）, 3.15 （1H, m）, 2.11 （4H, q, 7.2 Hz）, 1.21 （6H, d, 6.8 Hz）, 0.71 （6H, t, 7.4 Hz）
ES/MS: 347.2 （M＋1）
Ｂ．３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−（１−メチルエチル）フェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−（ヒドロキシ）−３−（１−メチルエチル）フェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（０．１８ｇ，０．５２mmol）、水素化ナトリウム６０％（２３ｍｇ，０．５６mmol），および１−クロロピナコロン（７１ｍｇ，０．５２mmol）を、触媒量のヨウ化カリウム（７ｍｇ，０．０４mmol）と反応させ、実施例５Ｅに記載の通り精製して標題の化合物（０．１３ｇ，５６％）を得た。
H-NMR （ppm, CDCl3）: 7.61 （1H, d, 4.0 Hz）, 7.08 （1H, s）, 6.93 （1H, d, 6.0 Hz）, 6.77 （1H, d, 4.0 Hz）, 6.52 （1H, d, 6.0 Hz）, 4.84 （2H, s）, 3.83 （3H, s）, 3.38 （1H, m）, 2.11 （4H, q, 7.2 Hz）, 1.26 （9H, s）, 1.19 （6H, d, 7.2 Hz）, 0.71 （6H, t, 7.4 Hz）
ES/MS: 445.2 （M＋H） 462.2 （M ＋ NH4）
実施例９２
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−（１−メチルエチル）フェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 Ａ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−（１−メチルエチル）フェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−（１−メチルエチル）フェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン１（１６ｍｇ０．２６mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（９．８ｍｇ，０．２６mmol）をメタノール中で反応させ、実施例５Ｆに記載の通り精製して標題の化合物（９３ｍｇ，８０％）を得た。
H-NMR （ppm, CDCl3）: 7.63 （1H, d, 4.0 Hz）, 7.08 （1H, s）, 6.99 （1H, d, 9.0 Hz）, 6.78 （1H, d, 4.0 Hz）, 6.74 （1H, d, 9.0 Hz）, 4.09 （1H, d, 8.2 Hz）, 3.85 （1H, t, 8.2 Hz）, 3.83 （3H, s）, 3.72 （1H, d, 8.2 Hz）, 3.25 （1H, m）, 2.40 （1H, s）, 2.12 （4H, q, 7.2 Hz）, 1.17 （6H, d, 6.8 Hz）, 1.02 （9H, s）, 0.71 （6H, t, 7.2 Hz）
ES/MS: 447.2 （M＋1）
Ｂ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−（１−メチルエチル）フェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 実施例３と同様の手法を用い、３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−（１−メチルエチル）フェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン（９３ｍｇ，０．２１mmol）および５Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ、５mmol）を反応させ、精製して標題の化合物（６６ｍｇ，７３％）を得た。
H-NMR （ppm, CDCl3）: 7.69 （1H, d, 4.0 Hz）, 7.08 （1H, s）, 6.99 （1H, d, 6.0 Hz）, 6.80 （1H, d, 4.0 Hz）, 6.74 （1H, d, 6.0 Hz）, 4.08 （1H, d, 8.0 Hz）, 3.84 （1H, t, 8.0 Hz）, 3.73 （1H, d, 8.0 Hz）, 3.25 （1H, m）, 2.13 （4H, q, 6.8 Hz）, 1.17 （6H, d, 6.0 Hz）, 1.02 （9H, s）, 0.72 （6H, t, 7.0 Hz）
ES/MS: 431.2 （M-1） 450.2 （M ＋ NH4）
実施例９３
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 Ａ．３’−（４−ヒドロキシ−３−Ｎ−プロピルフェニル）−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 塩化メチレン（１ｍＬ）中のｏ−プロピルフェノール（１．０９ｇ，８．０ｍｏｌ）およびメチル、５−（ｚ／ｅ−２−ペンテン−３−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（０．２１ｇ，１．０mmol）の混合物に三フッ化ホウ素エーテル（５６ｍｇ，０．２mmol）を窒素下で加え１６時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3とジエチルエーテルの間に分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。過剰のフェノールを７０℃／０．０４ｍｍにて減圧蒸留により残留物から除去した。残留物をクロマトグラフィー（４％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）に付して標題の化合物を油状物（０．２７ｇ，７８％）として得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.62 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 6.96 （s, 1H）； 6.94 （d, 1H, J = 7.3 Hz）； 6.77 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 6.66 （d, 1H, J = 8.0 Hz）； 4.61 （s, 1H）； 3.83 （s, 3H）； 2.55 （t, 2H, J = 7.3 Hz）； 2.11 （q, 4H, J = 7.2 Hz）； 1.60 （m, 2H）； 0.93 （t, 3H, J = 7.3 Hz）； 0.71 （t, 6H, J = 7.2 Hz）. FAB/MS: 347 M＋1.
Ｂ．３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン．
Figure 0004664069
 実施例９１Ｂと同様の手法を用い、３’−（４−ヒドロキシ−３−Ｎ−プロピルフェニル）−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン（０．２７ｇ，０．７８mmol）から標題の化合物を油状物（０．２１ｇ，６０％）として得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.61 （d, 1H, J = 4.4 Hz）； 6.97 （s, 1H）； 6.95 （d, 1H, J = 7.3 Hz）； 6.77 （d, 1H, J = 4.4 Hz）； 6.50 （d, 1H, J = 7.3 Hz）； 4.83 （s, 2H）； 3.83, （s, 3H）； 2.61 （t, 2H, J = 7.3 Hz）； 2.10 （q, 4H, J = 7.3 Hz）； 1.59 （m, 2H）； 1.26 （s, 9H）； 0.90 （t, 3H, 7.3 Hz）； 0.70 （t, 6H, 7.3 Hz）
FAB-MS: 444.3 分子イオン
Ｃ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン．
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン（０．１９９ｇ，０．４５mmol）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物にＮａＢＨ4（１７ｍｇ，０．４５mmol）を数回に分けて加えた。室温で４．５時間攪拌した後、反応物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3およびジエチルエーテルの間に分配した。有機層を水で洗浄しＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して標題の化合物を油状物（０．１８ｇ，９０％）として得た。
NMR（ＣＤＣl3）: 7.62 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 7.02 （1H, d, J = 7.5 Hz）； 6.98 （s, 1H）； 6.78 （d, 1H, 3.6 Hz）； 6.73 （d, 1H, 7.5 Hz）； 4.08 （1H, d, J = 9.0）； 3.85 （t, 1H, J = 9.0）； 3.83 （s, 3H）； 3.71 （d, 1H, J = 9.0 Hz）； 2.55 （t, 2H, 7.5 Hz）； 2.40 （s, 1H）； 2.12 （q, 4H, J = 7.6 Hz）； 1.55 （m, 2H）； 1.02 （s, 9H）； 0.90 （t, 3H, J = 7.6 Hz）； 0.71 （t, 6H, J = 7.2 Hz）
LC/MS: 447.2 M＋1
Ｄ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタン
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン（０．１８ｇ，０．４mmol）、メタノール（３ｍＬ）および５ＮＮａＯＨ（１６１μＬ、０．８mmol）の混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に濃塩酸を加え、水で洗浄しなが濾過し、空気乾燥して標題の化合物（０．１６ｇ，９２％）を得た。
NMR（ＣＤＣl3）: 7.69 （d, 1H, J = 4.0 Hz）； 7.02 （d, 1H, J = 7.5 Hz）； 6.98 （s, 1H）； 6.79 （d, 1H, J = 4.0 Hz）； 6.75 （d, 1H, J = 7.5 Hz）； 5.29 （s, 1H）； 4.08 （d, 1H, J = 9.0）； 3.85 （t, 1H, J = 9.0 Hz）； 3.70 （d, 1H, J = 9.0 Hz）； 2.55 （t, 2H, J = 7.5 Hz）； 2.13 （q, 4H, J = 7.2 Hz）； 1.55 （m, 1H）； 1.02 （s, 9H）； 0.90 （t, 3H, H = 7.4 Hz）； 0.72 （t, 6H, J = 7.4 Hz）
LC/MS: 413.2 M-1.
実施例９４および９５
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタン（２００ｍｇ）のラセミ混合物を、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤカラムクロマトグラフィーに付し、エナンチオマー１をさらに４ｇのシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、３８分、１２ｍｌ／ｍｉｎ）に付して純粋なエナンチオマー１（６６ｍｇ）、実施例９４を得た。キラルパックからのエナンチオマー２をさらに４ｇのシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、３８分、１２ｍｌ／ｍｉｎ）に付して純粋なエナンチオマー２（６６ｍｇ）、実施例９５を得た。
エナンチオマー１、実施例９４
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；１５％ＩＰＡ／８５％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；
ｒｔ＝６．２２ｍ；２２５ｎｍ
エナンチオマー２、実施例９５
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；１５％ＩＰＡ／８５％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝９．０ｍ；２２５ｎｍ
実施例９６
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−ｉ−プロピルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 Ａ．３’−（４−ヒドロキシ−３−ｉ−プロピルフェニル）−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン．
Figure 0004664069
 実施例９３Ａと同様の手法を用いて、ｏ−イソプロピルフェノール（１．０９ｇ，８ｍｏｌ）およびメチル、５−（Ｅ／Ｚ−２−ペンテン−３−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（０．２１ｇ，１．０ｍｏｌ）から標題の化合物（０．２８ｇ，８１％）を油状物として得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.62 （d, 1H, J = 4.0 Hz）； 7.05 （s, 1H）； 6.90 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 6.78 （d, 1H, J = 4.0 Hz）； 6.63 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 4.58 （s, 1H）； 3.83 （s, 3H）； 3.15 （m, 1H）； 2.11 （q, 4H, J = 7.2 Hz）； 1.21 （d, 6H, J = 6.1 Hz）； 0.71 （t, 6H, J = 7.4 Hz）.
LC/MS: 347.2 M＋1
Ｂ．３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−ｉ−プロピルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 実施例９１Ｂと同様の手法を用い、３’−（４−ヒドロキシ−３−ｉ−プロピルフェニル）−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン（０．２８ｇ，０．８１mmol）から標題の化合物を油状物として得た（０．１３ｇ，５６％）
NMR （ＣＤＣl3）: 7.61 （d, 1H, J = 4.4 Hz）； 7.09 （s, 1H）； 6.94 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 6.77 （d, 1H, J = 4.4 Hz）； 6.53 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 4.84 （s, 2H）； 3.83, （s, 3H）； 3.38 （m, 2H）； 2.11 （q, 4H, J = 7.2 Hz）； 1.26 （s, 9H）； 1.19 （d, 6H, J = 7.2 Hz）； 0.70 （t, 6H, 7.2 Hz）
FAB-MS: 444.3 分子イオン
LC/MS: 445.2 M＋1および462.2 M＋NH4
Ｃ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−ｉ−プロピルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 実施例２と同様の手法を用い、３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−ｉ−プロピルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタンから標題の化合物（０．０９ｇ，８０％）を油状物として得た。
NMR（ＣＤＣl3）: 7.62 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 7.08 （s, 1H）； 6.99 （1H, d, J = 8.8 Hz）； 6.78 （d, 1H, 3.6 Hz）； 6.73 （d, 1H, 8.8 Hz）； 4.08 （1H, d, J = 8.8）； 3.85 （t, 1H, J = 8.8）； 3.83 （s, 3H）； 3.71 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 3.28 （m, 1H）； 2.12 （q, 4H, J = 7.2 Hz）； 1.17 （d, 6H, J = 6.8 Hz）； 1.02 （s, 9H）； 0.71 （t, 6H, J = 7.2 Hz）
LC/MS: 447.2 M＋1
Ｄ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−ｉ−プロピルフェニル］−３’−［５−カルボキシル−チオフェン−２−イル］ペンタン
実施例３と同様の手法を用い、３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−ｉ−プロピルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン（０．９３ｇ，０．２１mmol）および５ＮＮａＯＨａｑ（１ｍＬ、５mmol）から標題の化合物（６６ｍｇ，７３％）を油状物として得た。
NMR（ＣＤＣl3）: 7.69 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 7.08 （s, 1H）； 6.98 （d, 1H, J = 8.1 Hz）； 6.79 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 6.74 （d, 1H, J = 8.1 Hz）； 4.08 （d, 1H, J = 7.4）； 3.85 （t, 1H, J = 7.4 Hz）； 3.72 （d, 1H, J = 7.4 Hz）； 3.25 （m, 1H）； 2.13 （q, 4H, J = 6.8 Hz）； 1.17 （d, 6H, J = 6.0 Hz）； 1.02 （s, 9H）； 0.72 （t, 6H, J = 6.8 Hz）.
LC/MS: 450.2 M＋NH4
実施例９７および実施例９８
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−ｉ−プロピルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−ｉ−プロピルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタン（２２ｍｇ）のラセミ混合物をキラルパックＡＤカラム（ＩＰＡ／ヘプタン）のクロマトグラフィーに付しエナンチオマー１（８ｍｇ）、実施例９７およびエナンチオマー２（７ｍｇ）、実施例９８を得た。
エナンチオマー１、実施例９７
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；１５％ＩＰＡ／８５％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ
エナンチオマー２、実施例９８
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；１５％ＩＰＡ／８５％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝６．５３ｍ；２２５ｎｍ
実施例９９
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 Ａ．３’−（４−ヒドロキシ−３−エチルフェニル）−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン．
Figure 0004664069
 実施例９３Ａと同様の手法を用いて、ｏ−エチルフェノール（０．９８ｇ，８．０ｍｏｌ）およびメチル、５−（Ｅ／Ｚ−２−ペンテン−３−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（０．２１ｇ，１．０ｍｏｌ）から標題の化合物（０．２６ｇ，７８％）を油状物として得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.62 （d, 1H, J = 4.0 Hz）； 6.98 （s, 1H）； 6.94 （d, 1H, J = 7.2 Hz）； 6.78 （d, 1H, J = 4.0 Hz）； 6.66 （d, 1H, J = 7.2 Hz）； 4.60 （s, 1H）； 3.83 （s, 3H）； 2.59 （q, 2H, J = 7.7 Hz）； 2.11 （q, 4H, J = 7.2 Hz）； 1.19 （t, 3H, J = 7.6 Hz）； 0.71 （t, 6H, J = 7.2 Hz）.
FAB/MS: 333 M＋1.
Ｂ．３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 実施例９１Ｂと同様の手法を用い、３’−（４−ヒドロキシ−３−エチルフェニル）−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン（０．２６ｇ，０．７８mmol）から標題の化合物（０．２４ｇ，７１％）を油状物として得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.61 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 7.02 （s, 1H）； 6.96 （d, 1H, J = 7.3 Hz）； 6.77 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 6.52 （d, 1H, J = 7.3 Hz）； 4.83 （s, 2H）； 3.83, （s, 3H）； 2.66 （q, 2H, J = 7.3 Hz）； 2.12 （q, 4H, J = 7.6 Hz）； 1.21 （s, 9H）； 1.18 （t, 3H, 7.3 Hz）； 0.70 （t, 6H, 7.6 Hz）
LC/MS: 431.2 M＋1
Ｃ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 実施例２と同様の手法を用い、３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン（０．２２ｇ，０．５mmol）から標題の化合物を油状物として得た（０．１６ｇ，７５％）。
NMR（ＣＤＣl3）: 7.62 （d, 1H, J = 3.2 Hz）； 7.01 （1H, d, J = 7.4 Hz）； 7.00 （s, 1H）； 6.78 （d, 1H, 3.2 Hz）； 6.73 （d, 1H, 7.4 Hz）； 4.08 （1H, d, J = 8.1）； 3.85 （t, 1H, J = 8.1）； 3.83 （s, 3H）； 3.70 （d, 1H, J = 8.1 Hz）； 2.60 （t, 2H, 7.6 Hz）； 2.40 （s, 1H）； 2.12 （q, 4H, J = 7.2 Hz）； 1.49 （t, 3H, J = 7.2 Hz）； 1.02 （s, 9H）； 0.71 （t, 6H, J = 7.2 Hz）
LC/MSは433.2 M＋1を示した。
Ｄ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［５−カルボキシル−チオフェン−２−イル］ペンタン
実施例３と同様の手法、３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン、メタノールおよび５ＮＮａＯＨを用いて（５０℃にて１６時間）標題の化合物（０．１５ｇ，９４％）を得た。
NMR（DMSO-D6）: 7.53 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 7.01 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 7.00 （s, 1H）； 6.90 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 6.85 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 4.04 （d, 1H, J = 9.4）； 3.86 （t, 1H, J = 9.4 Hz）； 3.44 （d, 1H, J = 9.4 Hz）； 2.56 （m, 2H）； 2.09 （m, 4H）； 1.08 （t, 3H, J = 8.0 Hz）； 0.93 （s, 9H）； 0.65 （t, 6H, J = 7.4 Hz）
LC/MS: 417.2 M-1
実施例１００および実施例１０１
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタン（１４０ｍｇ）のラセミ混合物をキラルパックＡＤカラムのクロマトグラフィー（ＩＰＡ／ヘプタン）に付しエナンチオマー１（５９ｍｇ）、実施例１００およびエナンチオマー２（５１ｍｇ）、実施例１０１を得た。
エナンチオマー１、実施例１００
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；１５％ＩＰＡ／８５％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；
ｒｔ＝４．４２ｍ；２２５ｎｍ．
エナンチオマー２、実施例１０１
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；１５％ＩＰＡ／８５％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；
ｒｔ＝６．６１ｍ；２２５ｎｍ
実施例１０３
３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 Ａ．３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン−３−オール
Figure 0004664069
 メチル、４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾエート（２１．８ｇ（０．１３ｍｏｌ）および２００ｍＬのＴＨＦの混合物に１Ｍ臭化エチルマグネシウム／ＴＨＦ（４３２ｍＬ（０．４３ｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を６０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。混合物をエーテルで５回トリチュレーションし、集めた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して２７ｇ（９９％）の標題の化合物を得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.12 （s, 1H）； 7.03 （d, 1H, 8.0 Hz）； 6.72 （d, 1H, J = 8.0 Hz）； 4.69 （s, 1H）； 2.26 （s, 3H）； 1.80 （m, 4H）； 0.79 （t, 6H, 7.4 Hz）
ES/MS: 193 （M-1）
Ｂ．３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン．
Figure 0004664069
 チオフェン（６ｍＬ）および３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン−３−オール（０．９２ｇ，５mmol）の混合物に三フッ化ホウ素エーテル（１００μＬ、０．８mmol）を加えた。混合物を９６時間攪拌し、ジエチルエーテルおよび飽和ＮａＨＣＯ3の間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ2、Ｈｅｘ〜８％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付し標題の化合物（０．５３ｇ（４１％）を得た。
[ES/MS 259.1 （M-1）]
Ｃ．３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン
Figure 0004664069
 実施例９１Ｂと同様の手法を用い、３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン（０．５３ｇ，２．２mmol）から標題の化合物を油状物（０．４７ｇ，６４％）として得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.14 （d, 1H, J = 6.3 Hz）； 7.03 （s, 1H）； 6.98 （d, 1H, J = 9.0 Hz）； 6.90 （m, 1H）, 6.79 （d, 1H, J = 6.3 Hz）, 6.52 （d, 1H, J = 9.0 Hz）, 4.83 （s, 2H）； 2.26 （s, 3H）； 2.09 （m, 4H）； 1.24 （s, 9H）, 0.68 （t, 6H, 7.0 Hz）
ES/MS: 359.2 （M＋1） 376.2 （M＋NH4）
Ｄ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン．
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン（０．４７ｇ（１．３mmol）およびジエチルエーテル（１５ｍＬ）の混合物に３Ｍのヨウ化メチルマグネシウム／ＴＨＦ（１．３ｍｌ、３．９mmol）を加えた。２時間攪拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ジエチルエーテルで５回トリチュレーションした。集めた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して標題の化合物（０．６ｇ，９９％）を得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.13 （d, 1H, J = 5.0 Hz）； 7.02 （s, 1H）； 7.03 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 6.90 （m, 1H）, 6.80 （d, 1H, J = 5.0 Hz）, 6.70 （d, 1H, J = 8.4 Hz）, 4.00 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 3.83 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 2.27 （s, 1H）； 2.21 （s, 3H）； 2.11 （m, 4H）； 1.32 （s, 3H）； 1.05 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H, 7.2 Hz）
ES-MS: 375.2 （M＋1） 357.2 （M-H2O）
Ｅ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン（０．６ｇ，１．３mmol）およびシクロヘキサン（２０ｍＬ）およびエーテル（２ｍＬ）の０℃の混合物に、１．４Ｍのｓｅｃ−ブチルリチウム／シクロヘキサン（２．８５ｍｌ、３．２mmol）を加えた。混合物を室温に加温し、過剰のＣＯ2ガスをバブリングした。２時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3とジエチルエーテルの間に分配した。水層を濃過塩素酸で酸性化し、ジエチルエーテルに抽出した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して標題の化合物（０．３ｇ（４４％）を得た。
NMR （CDCl3）: 7.69 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 6.99 （s, 1H）； 7.03 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 6.80 （d, 1H, J = 3.6 Hz）, 6.72 （d, 1H, J = 8.4 Hz）, 4.00 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 3.83 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 2.22 （s, 3H）； 2.13 （q, 4H, J = 7.2 Hz）； 1.33 （s, 3H）； 1.04 （s, 9H）, 0.72 （t, 6H, 7.2 Hz）
ES-MS: 417.3 （M-1） 436.3 （M＋NH4）
実施例１０４および実施例１０５
３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマーの製造
３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタンのラセミ混合物（約２９０ｍｇ）をキラルパックＡＤカラムのクロマトグラフィー（ＩＰＡ／ヘプタン）に付しエナンチオマー１（１２５ｍｇ，４３）、実施例１０４およびエナンチオマー２（１４０ｍｇ，４８％）、実施例１０５を得た。
エナンチオマー１、実施例１０４
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；２０％ＩＰＡ／８０％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；
ｒｔ＝６．０９ｍ；２２５ｎｍ．
エナンチオマー２、実施例１０５
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；２０％ＩＰＡ／８０％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；
ｒｔ＝８．００ｍ；２２５ｎｍ
実施例１０６
３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−（カルボキシメチルアミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマー１の製造
Figure 0004664069
 Ａ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−（メチルカルボニル−メチルアミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタンの製造
３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマー１およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）の混合物にＥＤＣＩ（５５ｍｇ，０．２９mmol）、０．５ＭのＨＯＡＴ（５２３μＬ、０．２６mmol）、メチル、アミノ酢酸塩酸塩（３３ｍｇ，０．２６mmol），およびトリエチルアミン（１３６μＬ、１mmol）を加えた。混合物を室温で攪拌し、ジエチルエーテルおよび飽和ＮａＨＣＯ3の間に分配した。有機層を水、２ＭＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付し、標題の化合物（６０ｍｇ，５１％）を得た。
NMR （CDCl3）: 7.40 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 7.04 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 6.98 （s, 1H）； 6.77 （d, 1H, J = 3.6 Hz）, 6.71 （d, 1H, J = 8.8 Hz）, 4.00 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 6.53 （m, 1H）； 4.18 （d, 1H, J = 4.8 Hz）； 4.00 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 3.84 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 3.78 （s, 3H）； 2.21 （s, 3H）； 2.11 （q, 4H, J = 7.2 Hz）； 1.33 （s, 3H）； 1.04 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H, 7.2 Hz）
ES-MS: 490.4 （M＋1） 488.4 （M-1）
Ｂ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−（カルボキシメチル−アミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン、エナンチオマー１
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−（メチルカルボニル−メチルアミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン（６０ｍｇ，０．１２mmol）のエナンチオマー１および５０％メタノール／水（０．５ｍＬ）の混合物に水酸化リチウム（６ｍｇ，０．２４mmol）を加えた。混合物を４０℃に１時間加熱し、濃縮した。残留物に氷を加え、濃塩酸で酸性化した（ｐＨ約１）。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥して標題の化合物を固体（５０ｍｇ，８６％）として得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.45 （d, 1H, J = 4.0 Hz）； 7.04 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 6.97 （s, 1H）； 6.79 （d, 1H, J = 4.0 Hz）, 6.70 （d, 1H, J = 8.4 Hz）, 4.00 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 6.59 （m, 1H）； 4.17 （s, 1H）； 4.00 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 3.83 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 3.02 （m, 1H）； 2.20 （s, 3H）； 2.11 （q, 4H, J = 7.2 Hz）； 1.33 （s, 3H）； 1.01 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H, 7.2 Hz）
ES/MS: 476.3 （M＋1） 474.3 （M-1）
実施例１０７
３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 Ａ．３’−［４−ヒドロキシ−３−エチルフェニル］ペンタン−３−オール
Figure 0004664069
 実施例１０３Ａと同様の手法を用い、メチル、４−ヒドロキシ−３−エチルベンゾエート（７．７ｇ，４３mmol）から標題の化合物（９．２ｇ，９９％）を油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．１３（ｓ、１Ｈ）；７．０４（ｄ、１Ｈ、８．０Ｈｚ）；６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；４．６５（ｓ、１Ｈ）；２．６４（ｑ、２Ｈ．Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．８１（ｍ、４Ｈ）；１．２３（ｍ、３Ｈ）；０．７７（ｔ、６Ｈ、７．２Ｈｚ）
ＥＳ／ＭＳ：２０７．１（Ｍ−１）
Ｂ．３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］ペンタン−３−オール
Figure 0004664069
 実施例９１Ｂと同様の手法を用い、３’−［４−ヒドロキシ−３−エチルフェニル］ペンタン−３−オール（９．２ｇ，４３mmol）から標題の化合物（１１．９ｇ，９１％）を得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.14 （s, 1H）； 7.10 （d, 1H, J = 8.0 Hz）； 6.58 （d, 1H, J = 8.0 Hz）； 4.85 （s, 2H）； 2.71 （q, 2Ｈ．J = 7.6 Hz）； 1.80 （m, 4H）； 1.25 （s, 9H）； 1.23 （t, 3H, J = 7.6 Hz）； 0.76 （t, 6H, 7.2 Hz）
ES/MS: 289.1 （M＋H-H2O）
Ｃ．３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン
Figure 0004664069
 実施例１０３Ｂと同様の手法を用い、３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］ペンタン−３−オール（１０．９ｇ，３６mmol）から標題の化合物（６．１ｇ，４６％）を得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.14 （d, 1H, J = 1.2 Hz）； 7.06 （s, 1H）； 6.96 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 6.90 （t, 1H, J = 5.2 Hz）； 6.80 （d, 1H, J = 1.2 Hz）； 6.52 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 4.83 （s, 2H）； 2.67 （q, 2H, J = 7.2 Hz）； 2.10 （q, 4H, J = 7.4）； 1.25 （s, 9H）； 1.20 （t, 3H, J = 7.2 Hz）； 0.70 （t, 6H, 7.4 Hz）
ES/MS: 373.2 （M＋1） 390.2 （M＋NH4）
Ｄ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン
Figure 0004664069
 実施例１０３Ｄと同様の手法を用い、３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン（３．７ｇ，１０mmol）から、シリカゲルクロマトグラフィーの後に標題の化合物（１．８ｇ，４６％）を得た。
NMR （CDCl3）: 7.15 （d, 1H, J = 6.3 Hz）； 7.04 （s, 1H）； 7.03 （d, 1H, underlying）； 6.90 （t, 1H, J = 5.2 Hz）； 6.81 （m, 1H）； 6.53 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 4.00 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 3.84 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 2.62 （q, 2H, J = 7.6 Hz）； 2.11 （q, 4H, J = 7.6）； 1.33 （s, 3H）； 1.16 （t, 3H, J = 7.6 Hz）； 1.04 （s, 9H）； 0.71 （t, 6H, 7.6 Hz）
ES/MS: 371.2 （M-H2O＋1） 389.2 （M＋1）
Ｅ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタン．
Figure 0004664069
 実施例１０３Ｅと同様の手法を用い、３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン（１．４５ｇ，３．７mmol）から標題の化合物（０．７５ｇ，４６％）を得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.70 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 7.02 （s, 1H）； 7.03 （d, 1H, underlying）； 6.80 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 6.73 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 4.00 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 3.85 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 2.62 （q, 2H, J = 7.6 Hz）； 2.14 （q, 4H, J = 7.2）； 1.33 （s, 3H）； 1.17 （t, 3H, J = 7.6 Hz）； 1.04 （s, 9H）； 0.72 （t, 6H, 7.2 Hz）
ES/MS: 431.5 （M-1）
実施例１０８および実施例１０９
３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマーの製造
エナンチオマー１
エナンチオマー２
３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタン（０．９３ｇ）のラセミ混合物をクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム；５％エチルアルコール／９５％Ｈｅｐｔ）に付しエナンチオマー１（４５３ｍｇ）、実施例１０８およびエナンチオマー２（４３８ｍｇ）、実施例１０９を得た。
エナンチオマー１、実施例１０８
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；５％ＩＰＡ／９５％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝１０．２ｍ；２２５ｎｍ．
エナンチオマー２、実施例１０９
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；５％ＩＰＡ／９５％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝１３．０ｍ；２２５ｎｍ
実施例１１０
ｄ−３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［５−（カルボキシ−１−エチルアミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマー１の製造
Figure 0004664069
 Ａ．ｄ−３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［５−（メトキシカルボニル−１−エチルアミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマー１
Figure 0004664069
 実施例１０６Ａと同様の手法を用い、３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマー１（３１０ｍｇ，０．７１mmol）およびｄ−アラニンメチルエステルＨＣｌから標題の化合物（１７３ｍｇ，４７％）を得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.39 （d, 1H, J = 4.0 Hz）； 7.01 （s, 1H）； 7.02 （d, 1H, underlying）； 6.78 （d, 1H, J = 4.0 Hz）； 6.64 （d, 1H, J = 8.0 Hz）； 6.38 （d, 1H, J = 6.5 Hz）； 4.74 （m, 1H）； 4.00 （d, 1H, J = 7.2 Hz）； 3.85 （d, 1H, J = 7.2 Hz）； 3.77 （s, 3H）； 2.62 （q, 2H, J = 7.6 Hz）； 2.22 （s, 1H）； 2.11 （q, 4H, J = 7.6）； 1.48 （d, 3H, J = 7.2 Hz）； 1.33 （s, 3H）； 1.17 （t, 3H, J = 7.6 Hz）； 1.04 （s, 9H）； 0.71 （t, 6H, 7.2 Hz）
Ｂ．ｄ−３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［５−（カルボキシ−１−エチルアミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマー１
Figure 0004664069
 実施例１０６Ｂと同様の手法を用い、３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［５−（メトキシカルボニル−１−エチルアミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマー１（１７３ｍｇ，０．３３mmol）から標題の化合物（１４７ｍｇ，８７％）を固体として得た。
NMR （CDCl3）: 7.43 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 7.01 （s, 1H）； 7.02 （d, 1H, underlying）； 6.79 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 6.73 （d, 1H, J = 8.0 Hz）； 6.35 （d, 1H, J = 8.0 Hz）； 4.70 （m, 1H）； 4.00 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 3.84 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 2.61 （q, 2H, J = 7.6 Hz）； 2.10 （q, 4H, J = 7.2）； 1.52 （d, 3H, J = 7.6 Hz）； 1.32 （s, 3H）； 1.15 （t, 3H, J = 7.6 Hz）； 1.03 （s, 9H）； 0.70 （t, 6H, 7.2 Hz）
ES/MS: 504.2 （M＋1） 502.3 （M-1）.
実施例１１１
３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 Ａ．３’−［４−ヒドロキシ−３−Ｎ−プロピルフェニル］ペンタン−３−オール
Figure 0004664069
 実施例１０３Ａと同様の手法を用い、エチル、４−ヒドロキシ−３−Ｎ−プロピルベンゾエート（５．０、２４mmol）から標題の化合物（５．７ｇ，９９％）を油状物として得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.09 （s, 1H）； 7.04 （d, 1H, 8.4 Hz）； 6.71 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 4.62 （s, 1H）； 3.75 （m, 1H）； 2.59 （t, 2Ｈ．J = 7.4 Hz）； 1.80 （m, 4H）； 1.64 （m, 2H）； 0.94 （t, 3H, J = 7.4 Hz）； 0.76 （t, 6H, 7.6 Hz）
ES/MS: 205.1 （M＋H-H2O）
Ｂ．３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］ペンタン−３−オール
Figure 0004664069
 実施例９１Ｂと同様の手法を用い、３’−［４−ヒドロキシ−３−Ｎ−プロピルフェニル］ペンタン−３−オール（５．７ｇ，２４mmol）から標題の化合物（７．１ｇ，９３％）を得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.11 （s, 1H）； 7.09 （d, 1H, J = 8.0 Hz）； 6.57 （d, 1H, J = 8.0 Hz）； 4.84 （s, 2H）； 2.66 （t, 2Ｈ．J = 7.6 Hz）； 1.80 （m, 4H）； 1.65 （m, 2H）； 1.26 （s, 9H）； 0.95 （t, 3H, J = 7.2 Hz）； 0.76 （t, 6H, 7.4 Hz）
ES/MS: 303.1 （M- H2O＋1）
Ｃ．３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン
Figure 0004664069
 実施例１０３Ｂと同様の手法を用い、３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］ペンタン−３−オール（７．１ｇ，２２mmol）から、シリカゲルクロマトグラフィーの後、標題の化合物（４．０ｇ，４７％）を得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.12 （d, 1H, J = 1.2 Hz）； 7.03 （s, 1H）； 6.97 （d, 1H, J = 8.0 Hz）； 6.90 （t, 1H, J = 5.2 Hz）； 6.80 （d, 1H, J = 1.2 Hz）； 6.51 （d, 1H, J = 8.0 Hz）； 4.82 （s, 2H）； 2.62 （t, 2H, J = 7.8 Hz）； 2.09 （q, 4H, J = 7.6）； 1.59 （m, 2H）； 1.25 （s, 9H）； 0.90 （m, 3H）； 0.71 （t, 6H, 7.6 Hz）
ES/MS: 387.2 （M＋1） 404.2 （M＋NH4）
Ｄ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン
Figure 0004664069
 実施例１０３Ｄと同様の手法を用い、３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン（１．３ｇ，３．４mmol）から標題の化合物（１．２ｇ，８６％）を得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.13 （d, 1H, J = 6.0 Hz）； 7.03 （s, 1H）； 7.04 （d, 1H, underlying）； 6.90 （t, 1H, J = 5.2 Hz）； 6.8 （d, 1H, J = 6.0 Hz）； 6.73 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 3.99 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 3.84 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 2.57 （q, 2H, J = 7.6 Hz）； 2.32 （s, 1H）； 2.11 （q, 4H, J = 7.6）； 1.56 （m, 2H）； 1.32 （s, 3H）； 1.04 （s, 9H）； 0.90 （t, 3H, J = 7.4 Hz）； 0.71 （t, 6H, 7.6 Hz）
ES/MS: 403.2 （M＋1）
Ｅ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 実施例１０３Ｅと同様の手法を用い、３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン（１．２ｇ，２．９mmol）から標題の化合物（０．５３ｇ，４１％）を得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.70 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 7.03 （d, 1H, J = 8.0 Hz）； 6.98 （s, 1H）； 6.80 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 6.74 （d, 1H, J = 8.0 Hz）； 4.00 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 3.84 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 2.57 （t, 2H, J = 8.0 Hz）； 2.13 （q, 4H, J = 7.0）； 1.57 （m, 2H）； 1.33 （s, 3H）； 1.05 （s, 9H）； 0.92 （t, 3H, J = 7.2 Hz）； 0.72 （t, 6H, 7.0 Hz）
ES/MS: 445.5 （M-1）
実施例１１４
ｄ−３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−［５−（カルボキシ−１−エチルアミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマー１の製造
Figure 0004664069
 Ａ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタン．のエナンチオマー
Figure 0004664069
 エナンチオマー１
エナンチオマー２
３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタン（０．２６５ｇ）のラセミ混合物をクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム；０．１％ＴＦＡ（ＩＰＡ中）／ヘプタン）に付し、エナンチオマー１（１３０ｍｇ；ＴＦＡ吸蔵、約４９％）、実施例１１２およびエナンチオマー２（１０５ｍｇ；ＴＦＡ吸蔵、約４０％）、実施例１１３
エナンチオマー１、実施例１１２
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；２０％ＩＰＡ／８０％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝５．３ｍ；２２５ｎｍ．
エナンチオマー２、実施例１１３
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；２０％ＩＰＡ／８０％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝６．７ｍ；２２５ｎｍ
Ｂ．ｄ−３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−［５−（メトキシカルボニル−１−エチルアミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマー１
Figure 0004664069
 実施例１０６Ａと同様の手法を用い、３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタン（１３０ｍｇ，０．３mmol）のエナンチオマー１およびｄ−アラニンメチルエステルＨＣｌから標題の化合物（４９ｍｇ，３２％）を得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.39 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 6.99 （s, 1H）； 7.02 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 6.76 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 6.73 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 6.38 （d, 1H, J = 7.0 Hz）； 4.73 （m, 1H）； 4.00 （d, 1H, J = 7.6 Hz）； 3.85 （d, 1H, J = 7.6 Hz）； 3.77 （s, 3H）； 2.55 （t, 2H, J = 8.0 Hz）； 2.21 （s, 1H）； 2.11 （q, 4H, J = 7.2）； 1.56 （m, 2H）； 1.47 （d, 3H, J = 6.8 Hz）； 1.33 （s, 3H）； 1.03 （s, 9H）； 0.91 （t, 3H, J = 7.6 Hz）； 0.71 （t, 6H, 7.4 Hz）
ES/MS: 532.2 （M＋1） 530.3 （M-1）
Ｃ．ｄ−３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−［５−（カルボキシ−１−エチルアミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマー１
Figure 0004664069
 実施例１０６Ｂと同様の手法を用い、３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−Ｎ−プロピルフェニル］−３’−［５−（メトキシカルボニル−１−エチルアミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマー１（４８ｍｇ，０．１mmol）から標題の化合物（３８ｍｇ，８１％）を固体として得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.43 （d, 1H, J = 4.0 Hz）； 6.97 （s, 1H）； 7.02 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 6.79 （d, 1H, J = 4.0 Hz）； 6.73 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 6.28 （d, 1H, J = 7.0Hz）； 4.70 （m, 1H）； 3.99 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 3.84 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 2.56 （t, 2H, J = 7.8 Hz）； 2.11 （q,
4H, J = 8.0）； 1.56 （m, 2H）； 1.53 （d, 3H, J = 7.6 Hz）； 1.33 （s, 3H）； 1.04 （s, 9H）； 0.91 （t, 3H, J = 7.8 Hz）； 0.71 （t, 6H, 8.0 Hz）として得た。
ES/MS: 518.2 （M＋1） 516.2 （M-1）
実施例１１５
ｄ−３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メトキシフェニル］−３’−［５−（カルボキシ−１−エチルアミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 Ａ．３’−［４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル］ペンタン−３−オール
Figure 0004664069
 実施例１０３Ａと同様の手法を用い、メチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエート（７．３,４０mmol）から標題の化合物（７．７ｇ，９１％）を油状物として得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 6.96 （s, 1H）； 6.86 （d, 1H, 8.4 Hz）； 6.98 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 5.51 （s, 1H）； 3.90 （s, 3H）； 1.81 （m, 4H）； 0.78 （t, 6H, 7.6 Hz）
ES/MS: 193.0 （M＋H-H2O）
Ｂ．３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メトキシフェニル］ペンタン−３−オール
Figure 0004664069
 実施例９１Ｂと同様の手法を用い、３’−［４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル］ペンタン−３−オール（７．７ｇ，３６mmol）から標題の化合物（１０ｇ，８９％）を得た。
NMR （CDCl3）: 6.97 （s, 1H）； 6.78 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 6.66 （d, 1H, J = 8.4 Hz）； 4.93 （s, 2H）； 3.88 （s, 3H）； 1.80 （m, 4H）； 1.23 （s, 9H）； 0.76 （t, 6H, 7.2 Hz）
ES/MS: 291.1 （M＋H-H2O）
Ｃ．３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メトキシフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン．
Figure 0004664069
 実施例１０３Ｂと同様の手法を用い、３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メトキシフェニル］ペンタン−３−オール（４．９ｇ，１６mmol）から標題の化合物（１．５ｇ，２５％）を得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.13 （d, 1H, J = 5.2 Hz）； 6.89 （t, 1H, J = 4.2 Hz）； 6.80 （d, 1H, J = 4.8 Hz）； 6.76 （m, 2H）； 6.60 （d, 1H, J = 9.2 Hz）； 4.91 （s, 2H）； 3.78 （s, 3H）； 2.10 （q, 4H, J = 7.2）； 1.28 （s, 9H）； 0.70 （t, 6H, 7.2 Hz）
ES-MS: 375.2 （M＋1） 393.2 （M＋NH4）
Ｄ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メトキシフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン
Figure 0004664069
 実施例１０３Ｄと同様の手法を用い、３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メトキシフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン（１．５ｇ，４mmol）から標題の化合物（１．４ｇ，８９％）を得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.13 （d, 1H, J = 5.0 Hz）； 6.90 （t, 1H, J = 8.4 Hz） 8.81 （m, 3H）； 6.76 （s, 1H）； 3.98 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 3.90 （d, 1H, J = 8.8 Hz）； 3.75 （s, 3H）； 2.76 （s, 1H）； 2.11 （q, 4H, J = 7.2）； 1.85 （m, 1H）； 1.31 （s, 3H）； 1.02 （s, 9H）； 0.70 （t, 6H, 7.2 Hz）
ES/MS: 373.2 （M＋H-H2O）
Ｅ．３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メトキシフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 実施例１０３Ｅと同様の手法を用い、３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メトキシフェニル］−３’−（チオフェン−２−イル）ペンタン（１．４ｇ，３．５mmol）から標題の化合物（１．２ｇ，７７％）を得た。
NMR （CDCl3）: 7.70 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 6.81 （m, 3H）； 6.72 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 3.99 （d, 1H, J = 9.2 Hz）； 3.91 （d, 1H, J = 9.2 Hz）； 3.76 （s, 3H）； 2.13 （q, 4H, J = 7.2）； 1.32 （s, 3H）； 1.02 （s, 9H）； 0.73 （t, 6H, 7.2 Hz）
ES/MS: 433.2 （M-1）
Ｆ．ｄ−３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メトキシフェニル］−３’−［５−（メトキシカルボニル−１−エチルアミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 実施例１０６Ａと同様の手法を用い、３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メトキシフェニル］−３’−［５−カルボキシ−チオフェン−２−イル］ペンタン（６００ｍｇ，１．４mmol）およびｄ−アラニンメチルエステルＨＣｌから標題の化合物（２０６ｍｇ，２８％）を得た。
NMR （ＣＤＣl3）: 7.39 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 6.81 （s, 2H）； 6.77 （d, 1H, J = 3.6 Hz）； 6.72 （s, 1H）； 6.40 （d, 1H, J = 7.6 Hz）； 4.75 （m, 1H）； 3.99 （d, 1H, J = 7.6 Hz）； 3.90 （d, 1H, J = 7.6 Hz）； 3.77 （s, 3H）； 3.75 （s, 3H）； 2.72 （s, 1H）； 2.11 （q, 4H, J = 7.2）； 1.48 （d, 3H, J = 7.6 Hz）； 1.31 （s, 3H）； 1.02 （s, 9H）； 0.71 （t, 6H, 7.2 Hz）
ES/MS: 520.2 （M＋1） 518.2 （M-1）
Ｇ．ｄ−３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メトキシフェニル］−３’−［５−（カルボキシ−１−エチルアミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 実施例１０６Ｂと同様の手法を用い、ｄ−３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メトキシフェニル］−３’−［５−（メトキシカルボニル−１−エチルアミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタン（１４０ｍｇ，０．３mmol）から標題の化合物（１３４ｍｇ，９８％）を固体として得た。
NMR （CDCl3）: 7.44 （d, 1H, J = 4.0 Hz）； 6.80 （m, 3H）； 6.71 （s, 1H）； 6.38 （d, 1H, J = 7.0Hz）； 4.70 （m, 1H）； 3.99 （d, 1H, J = 9.2 Hz）； 3.91 （d, 1H, J = 9.2 Hz）； 2.11 （q, 4H, J = 7.4）； 1.54 （d, 3H, J = 6.8 Hz）； 1.32 （s, 3H）； 1.02 （s, 9H）； 0.72 （t, 6H, 7.4 Hz）
ES/MS: 504.2 （M-1）
実施例１１６および１１７
ｄ−３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メトキシフェニル］−３’−［５−（カルボキシ−１−エチルアミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマーの製造
エナンチオマー１
エナンチオマー２
ｄ−３’−［４−（２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブトキシ）−３−メトキシフェニル］−３’−［５−（カルボキシ−１−エチルアミノ）カルボニル−チオフェン−２−イル］ペンタンのラセミ混合物（０．１３３ｇ）をクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム；０．１％ＴＦＡ（ＩＰＡ／Ｈｅｐｔ中））に付してエナンチオマー１（７２ｍｇ，（定量的））、実施例１１６およびエナンチオマー２（７８ｍｇ，（定量的））、実施例１１７を得た。
エナンチオマー１、実施例１１６
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；４０％ＩＰＡ／６０％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；
ｒｔ＝５．１ｍ；２２５ｎｍ
エナンチオマー２、実施例１１７
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；４０％ＩＰＡ／６０％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；
ｒｔ＝６．２ｍ；２２５ｎｍ
実施例１１８
Ｎ−メチル−２−［（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−メチルアミノ］−酢酸の製造
Figure 0004664069
 Ａ．５−［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0004664069
 実施例４７と同様の手法を用い、５−［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１Ｆ）（６．６８ｇ，２０．１２mmol）から標題の化合物（６．３０ｇ，１９．８１mmol，９０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 6.9 Hz, 6H）, 2.11 （q, J = 6.9 Hz, 4H）, 2.23 （s, 3H）, 2.48 （s, 3H）, 6.61 （s, 1H）, 6.69 （d, J = 7.9 Hz, 1H）, 6.9４-7.00 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C18H22O3Sの計算値: 318.1；実測値：318.1
Ｂ．Ｎ−メチル−２−｛５−［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル｝−メチルアミノ）−酢酸メチルエステル．
Figure 0004664069
 実施例３８と同様の手法を用い、［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１．９０ｇ，５．９６mmol）およびサルコシンメチルエステル塩酸塩（０．８９ｇ，６．５５mmol）から標題の化合物（１．９９ｇ，４．９４mmol，８３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, d 0.70 （t, J = 7.1 Hz, 6H）, 2.0１-2.09 （m, 4H）, 2.21 （s, 3H）, 2.24 （s, 3H）, 3.10 （s, 3H）, 3.74 （s, 3H）, 4.20 （bs, 2H）, 6.52 （s, 1H）, 6.63 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.90-7.01 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C22H30NO4S （M＋H）＋の計算値: 404.2；実測値：404.2
Ｃ．Ｎ−メチル−２−［（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−メチルアミノ］−酢酸メチルエステル
Figure 0004664069
 実施例１Ｇと同様の手法を用い、２−（｛５−［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル｝−メチルアミノ）−酢酸メチルエステル（１．９９ｇ，４．９４mmol）から標題の化合物（１．１４ｇ，２．２８mmol，４６％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, d 0.70 （t, J = 7.4 Hz, 6H）, 1.27 （s, 9H）, 2.00-2.14 （m, 4H）, 2.24 （s, 3H）, 2.26 （s, 3H）, 3.01 （s, 3H）, 3.75 （s, 3H）, 4.1６-4.24 （bs, 2H）, 4.84 （s, 2H）, 6.4９-6.53 （m, 2H）, 6.90-7.03 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C28H40NO5S （M＋H）＋の計算値: 502.7；実測値：502.2
Ｄ．Ｎ−メチル−２−［（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−メチルアミノ］−酢酸
Figure 0004664069
 ２−［（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−メチルアミノ］−酢酸メチルエステル（０．１６ｇ，０．３２mmol）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物にＨ2Ｏ（２ｍＬ）および１．０ＭのＮａＯＨ（０．３５ｍＬ、０．３５mmol）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、０．１ＭのＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して標題の化合物（０．１４ｇ，９０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, d 0.71 （t, J = 7.2 Hz, 6H）, 1.27 （s, 9H）, 2.0２-2.10 （m, 4H）, 2.24 （s, 3H）, 2.26 （s, 3H）, 3.12 （s, 3H）, 4.21 （bs, 2H）, 4.86 （s, 2H）, 6.4９-6.55 （m, 2H）, 6.9６-7.03 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C27H38NO5S （M＋H）＋の計算値: 488.7；実測値：488.2
実施例１１９
Ｎ−メチル−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−メチルアミノ］−酢酸メチルエステルの製造
Figure 0004664069
 実施例２と同様の手法を用い、Ｎ−メチル−２−［（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−メチルアミノ］−酢酸メチルエステル（０．９６ｇ，１．９２mmol）から標題の化合物（０．７５ｇ，１．４９mmol，７８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, d 0.71 （t, J = 7.0 Hz, 6H）, 1.03 （s, 9H）, 2.0４-2.14 （m, 4H）, 2.21 （s, 3H）, 2.24 （s, 3H）, 3.09 （s, 3H）, 3.71 （dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H）, 3.75 （s, 3H）, 3.87 （t, J = 8.9 Hz, 1H）, 4.10 （dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H）, 4.20 （bs, 2H）, 6.52 （s, 1H）, 6.72 （d, J = 8.7 Hz, 1H）, 7.00-7.07 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C28H42NO5S （M＋H）＋の計算値: 504.7；実測値：504.2.
実施例１２０および１２１
Ｎ−メチル−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−メチルアミノ］−酢酸メチルエステルのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
Figure 0004664069
 Ｎ−メチル−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−メチルアミノ］−酢酸メチルエステルのラセミ混合物（７４０ｍｇ）をクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム、４０％ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈｅｐｔ）に付して標題の化合物のエナンチオマー１（実施例１２０）（２０５ｍｇ，２８％）および標題の化合物のエナンチオマー２（実施例１２１）（１７９ｍｇ，２４％）を得た。
エナンチオマー１、実施例１２０：
ｒｔ＝７．１ｍ
ＮＭＲ＆ＬＣ／ＭＳ：ラセミ体、実施例１１９に同じ。
エナンチオマー２、実施例１２１：
ｒｔ＝２２．８ｍ
ＮＭＲ＆ＬＣ／ＭＳ：ラセミ体、実施例１１９に同じ。
実施例１２２
Ｎ−メチル−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−メチルアミノ］−酢酸のエナンチオマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例４７と同様の手法を用い、Ｎ−メチル−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−メチルアミノ］−酢酸メチルエステルのエナンチオマー１（２００ｍｇ）から標題の化合物（１８９ｍｇ，９７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, d 0.71 （t, J = 7.2 Hz, 6H）, 1.02 （s, 9H）, 2.0１-2.13 （m, 4H）, 2.20 （s, 3H）, 2.24 （s, 3H）, 3.12 （s, 3H）, 3.72 （dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H）, 3.88 （t, J = 8.9 Hz, 1H）, 4.12 （dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H）, 4.21 （s, 2H）, 6.53 （s, 1H）, 6.72 （d, J = 8.6 Hz, 1H）, 7.00-7.06 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C27H40NO5S （M＋H）＋の計算値: 490.7；実測値：490.3
実施例１２３
Ｎ−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−メチルアミノ］−酢酸のエナンチオマー２の製造
Figure 0004664069
 実施例４７と同様の手法を用い、Ｎ−メチル−２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−メチルアミノ］−酢酸メチルエステル（１７２ｍｇ，０．３４mmol）のエナンチオマー２から標題の化合物（１６８．８ｍｇ，９８％）を得た。
1ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：実施例１２２に同じ。
実施例１２４
２−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イル−メトキシ）酢酸の製造
Figure 0004664069
 Ａ．５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0004664069
 ５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２）（１．１５ｇ，２．６６mmol）、イミダゾール（０．２７ｇ，４．００mmol），およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物にＴＢＳＣｌ（０．５４ｇ，２．８０mmol）を加えた。反応物を２４時間攪拌した。反応物をＥｔ2Ｏ（１２０ｍＬ）で希釈し、０．１ＭのＨＣｌ（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィーに付して標題の化合物（０．９４ｇ，６４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.01 （s, 3H）, 0.06 （s, 3H）, 0.65 （t, J = 7.4 Hz, 6H）, 0.85 （s, 9H）, 0.91 （s, 9H）, 2.00-2.14 （m, 4H）, 2.14 （s, 3H）, 2.43 （s, 3H）, 3.67 （dd, J = 5.8, 3.4 Hz, 1H）, 3.74 （s, 3H）, 3.85 （dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H）, 3.98 （dd, J = 9.8, 3.4 Hz, 1H）, 6.56 （s, 1H）, 6.68 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 6.9６-7.03 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C31H51O4SSi （M＋H）＋の計算値: 547.9；実測値：547.2
Ｂ．５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−イル−メタノール
Figure 0004664069
 ５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．９４ｇ，１．７１mmol）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の０℃の溶液に、ＬＡＨ（７１ｍｇ，１．８９mmol）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、室温に加温し、２時間攪拌した。反応物をＨ2Ｏ（７０μＬ）、１５％ＮａＯＨ（７０μＬ）およびＨ2Ｏ（２１０μＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を珪藻土で濾過し、濃縮して標題の化合物（０．８９ｇ，１．７２mmol，１００％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.07 （s, 3H）, 0.12 （s, 3H）, 0.72 （t, J = 7.4 Hz, 6H）, 0.91 （s, 9H）, 0.98 （s, 9H）, 2.0１-2.14 （m, 4H）, 2.19 （s, 3H）, 2.21 （s, 3H）, 3.68 （dd, J = 5.3, 3.4 Hz, 1H）, 3.86 （dd, J = 9.0, 5.3 Hz, 1H）, 3.98 （dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H）, 4.67 （s, 2H）, 6.54 （s, 1H）, 6.67 （d, J = 8.1 Hz, 1H）, 7.00-7.06 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C30H50O3SSi M＋の計算値: 518.9；実測値：518.0
Ｃ．２−［５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−イルメトキシ］−酢酸メチルエステル
Figure 0004664069
 ５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−イル−メタノール（０．９６ｇ，１．８５mmol）の０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に６０％ＮａＨ（８１ｍｇ，２．０mmol）を加え、２０分間攪拌した。混合物にブロモ酢酸メチル（０．２１ｍＬ、２．２２mmol）を加え、室温に加温し一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィーに付して標題の化合物（０．３３ｇ，０．５７mmol，３１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.06 （s, 3H）, 0.12 （s, 3H）, 0.70 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.91 （s, 9H）, 0.97 （s, 9H）, 2.0１-2.10 （m, 4H）, 2.19 （s, 3H）, 2.20 （s, 3H）, 3.67 （dd, J = 5.8, 3.4 Hz, 1H）, 3.76 （s, 3H）, 3.85 （dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H）, 3.98 （dd, J = 9.8, 3.4 Hz, 1H）, 4.09 （s, 2H）, 4.64 （s, 2H）, 6.53 （s, 1H）, 6.67 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 7.00-7.06 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C33H58NO5SSi （M＋NH4）＋の計算値: 608.9；実測値：608.3
Ｄ．２−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イル−メトキシ）−酢酸
Figure 0004664069
 ２−［５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−イルメトキシ］−酢酸メチルエステル（０．３３ｇ，０．５７mmol）、１．０ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ（０．６２ｍＬ、０．６２mmol）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液を３時間還流した。混合物をシリカゲルで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。得られた残留物を実施例４７と同様の手法を用いて加水分解して標題の化合物（０．１３ｇ，０．２８mmol）を得た（全体の収率４９％）。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 7.4 Hz, 6H）, 1.02 （s, 9H）, 2.0１-2.10 （m, 4H）, 2.19 （s, 3H）, 2.20 （s, 3H）, 2.21 （bs, 2H）, 3.72 （dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H）, 3.87 （t, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.0８-4.12 （m, 2H）, 4.16 （s, 1H）, 4.66 （s, 1H）, 5.24 （s, 1H）, 6.54 （d, J = 3.4 Hz, 1H）, 6.62 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 7.0１-7.08 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C26H37O5S （M-H）-の計算値: 461.7；実測値：461.2
実施例１２５
１−｛４−［１−エチル−１−（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３,３−ジメチル−ブタン−２−オールの製造
Figure 0004664069
 １−｛４−［１−エチル−１−（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３,３−ジメチル−ブタン−２−オール、実施例Ｂ（７１．５ｍｇ，０．１４mmol）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を１．０ＭのＴＢＡＦ（０．１５ｍＬ、０．１５mmol）で処理した。反応物を１４時間還流し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4乾燥し、濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィーに付して標題の化合物（４１．１ｍｇ，０．１０mmol，７１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.71 （t, J = 6.8 Hz, 6H）, 1.02 （s, 9H）, 2.0２-2.11 （m, 4H）, 2.19 （s, 3H）, 2.21 （s, 3H）, 2.44 （d, J = 2.9 Hz, 1H）, 3.71 （dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H）, 3.87 （t, J = 8.9 Hz, 1H）, 4.10 （dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H）, 4.66 （d, J = 5.4 Hz, 2H）, 6.53 （s, 1H）, 6.72 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 7.0２-7.08 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C24H36NaO3S （M＋Na）＋の計算値: 427.6；実測値：427.2
実施例１２６および１２７
１−｛４−［１−エチル−１−（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３,３−ジメチル−ブタン−２−オールのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 １−｛４−［１−エチル−１−（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３,３−ジメチル−ブタン−２−オールのラセミ混合物（３７．５ｍｇ）をクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム、４０％ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈｅｐｔ）に付し標題の化合物のエナンチオマー１、実施例１２６（３．６ｍｇ，１０％）および標題の化合物のエナンチオマー２、実施例１２７（２．８ｍｇ，７％）を得た。
実施例１２６、エナンチオマー１
ｒｔ＝５．３ｍ
ＮＭＲ＆ＬＣ／ＭＳ：実施例１２５のラセミ体物質に同じ。
実施例１２７、エナンチオマ２
ｒｔ＝８．５ｍ
ＮＭＲ＆ＬＣ／ＭＳ：実施例１２５のラセミ体物質に同じ。
実施例１２８
２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸のエナンチオマー１のナトリウム塩の製造
Figure 0004664069
 ２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸のエナンチオマー１、実施例４８（５９７ｍｇ，１．２６mmol）のＣＨ3ＯＨ（５ｍＬ）溶液を、０．５ＭのＮａＯＣＨ3（２．７ｍＬ、１．４mmol）で処理し、５分間攪拌した。混合物を濃縮して標題の化合物（６２６ｍｇ．１．２６mmol，１００％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CＤ3OD）, δ 0.75 （t, J = 7.1 Hz, 6H）, 1.05 （s, 9H）, 2.10-2.20 （m, 4H）, 2.23 （s, 3H）, 2.50 （s, 3H）, 3.66 （dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H）, 3.89 （s, 2H）, 3.90-3.95 （m, 1H）, 4.16 （dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H）, 6.72 （s, 1H）, 6.83 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.0２-7.12 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C26H38NO5S （M＋H）＋の計算値: 476.2；実測値：476.2
実施例１２９
［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸のエナンチオマー２のナトリウム塩の製造
Figure 0004664069
 実施例１２８と同様の手法を用い、２−［（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸のエナンチオマー２（実施例４９）（０．６９ｇ，、１．１５mmol）から表題の化合物（０．６９ｇ，１．１５mmol，１００％）を得た。
1ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ：実施例１２８に同じ。
実施例１３０
２−［Ｎ−アセチル−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸の製造
Figure 0004664069
 Ａ．５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−カルバルデヒドの製造
Figure 0004664069
 実施例４１と同様の手法を用い、１−｛４−［１−エチル−１−（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３,３−ジメチル−ブタン−２−オール（実施例１２４Ｂ）（０．８８ｇ，１．６９mmol）から標題の化合物（０．７７ｇ，１．４９ｍｍｏｌ，８８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.07 （s, 3H）, 0.12 （s, 3H）, 0.72 （t, J = 7.4 Hz, 6H）, 0.91 （s, 9H）, 0.98 （s, 9H）, 2.12 （q, J = 7.4 Hz, 4H）, 2.21 （s, 3H）, 2.50 （s, 3H）, 3.68 （dd, J = 5.4, 3.5 Hz, 1H）, 3.86 （dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H）, 3.98 （dd, J = 9.9, 3.5 Hz, 1H）, 6.64 （s, 1H）, 6.68 （d, J = 8.7 Hz, 1H）, 6.9５-7.03 （m, 2H）, 9.92 （s, 1H）. LC/MS （m/z）: C30H49O3SSi （M＋H）＋の計算値: 517.9；実測値：517.2
Ｂ．２−｛［５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
Figure 0004664069
 ５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−カルバルデヒド（２．１１ｇ，４．０９ｍｍ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（０．５６ｇ，４．５０mmol）およびＥｔ3Ｎ（０．７４ｍＬ、５．３mmol）の混合物を、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）4（１．６ｍＬ、５．３mmol）で室温にて１時間処理した。これをＣＨ3ＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＢ（ＣＮ）Ｈ3（２８２ｍｇ，４．５mmol）で処理した。反応物を一晩攪拌した。次いで、これをＨ2Ｏ（３ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）で洗浄したシリカゲルで濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製して標題の化合物（１．５４ｇ，２．６１mmol，６４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.06 （s, 3H）, 0.12 （s, 3H）, 0.70 （t, J = 6.9 Hz, 6H）, 0.91 （s, 9H）, 0.97 （s, 9H）, 2.0２-2.10 （m, 4H）, 2.13 （s, 3H）, 2.20 （s, 3H）, 3.45 （s, 2H）, 3.67 （dd, J = 5.4, 3.4 Hz, 1H）, 3.73 （s, 3H）, 3.8２-3.87 （m, 3H）, 3.98 （dd, J = 9.6, 3.4 Hz, 1H）, 6.49 （s, 1H）, 6.67 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 7.00-7.05 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C33H55NO4SSi （M）＋の計算値: 589.9；実測値：589.0
Ｃ．２−｛［５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
Figure 0004664069
 実施例４１と同様の手法を用い、５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−
シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−カルバルデヒド（追加実施例Ｌｕ−１３−Ａ）（２．１１ｇ，４．０９ｍｍ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（０．５６ｇ，４．５０mmol）から標題の化合物（１．５４ｇ，２．６１mmol，６４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.06 （s, 3H）, 0.12 （s, 3H）, 0.70 （t, J = 6.9 Hz, 6H）, 0.91 （s, 9H）, 0.97 （s, 9H）, 2.0２-2.10 （m, 4H）, 2.13 （s, 3H）, 2.20 （s, 3H）, 3.45 （s, 2H）, 3.67 （dd, J = 5.4, 3.4 Hz, 1H）, 3.73 （s, 3H）, 3.8２-3.87 （m, 3H）, 3.98 （dd, J = 9.6, 3.4 Hz, 1H）, 6.49 （s, 1H）, 6.67 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 7.00-7.05 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C33H55NO4SSi （M）＋の計算値: 589.9；実測値：589.0
Ｄ．２−｛Ｎ−アセチル−［５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
Figure 0004664069
 ２−｛［５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（１．５４ｇ，２．６１mmol）の０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．２０ｍＬ、２．８８mmol）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、１．０ＭのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィーに付して標題の化合物（１．３２ｇ，２．０９mmol，８０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）, δ 0.06 （s, 3H）, 0.12 （s, 3H）, 0.69 （t, J = 7.1 Hz, 6H）, 0.91 （s, 9H）, 0.97 （s, 9H）, 2.00-2.05 （m, 4H）, 2.06 （s, 3H）, 2.07 （s, 1.11 H）, 2.10 （s, 1.89 H）, 2.21 （s, 1.89 H）, 2.24 （s, 1.11 H）, 3.6６-3.71 （m, 4H）, 3.8３−3.89 （m, 1H）, 3.95 （s, 0.74 H）, 3.9６-4.01 （m, 1H）, 4.04 （1.26 H）, 4.60 （1.26H）, 4.68 （0.74H）, 6.49 （s, 0.37H）, 6.51 （s, 0.63H）, 6.6５-6.69 （m, 1H）, 6.9７-7.03 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C35H58NO5SSi （M＋H）＋の計算値: 632.4；実測値：632.3
Ｅ．２−［Ｎ−アセチル−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸
Figure 0004664069
 実施例１２４Ｄと同様の手法を用い、２−｛Ｎ−アセチル−［５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（１．３２ｇ，２．０９mmol）から標題の化合物（０．９５ｇ，１．８３mmol，８８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CD3OD）, δ 0.72 （t, J = 7.3 Hz, 3H）, 0.73 （t, J = 7.3 Hz, 3H）, 1.05 （s, 9H）, 2.03 （s, 3H）, 2.0５-2.14 （m, 4H）, 2.16 （s, 1.5H）, 2.18 （s, 1.5 H）, 2.22 （s, 1.5 H）, 2.24 （s, 1.5 H）, 3.66 （dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H）, 3.91 （dd, J = 10.1, 7.6 Hz, 1H）, 3.98 （s, 1H）, 4.03 （s, 1H）, 4.16 （dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H）, 4.67 （s, 1H）, 4.71 （s, 1H）, 6.59 （s, 0.5H）, 6.63 （s, 0.5H）, 6.80 （d, J = 3.1 Hz, 0.5H）, 6.82 （d, J = 2.7 Hz, 0.5H）, 7.0１-7.10 （m, 2H）. LC/MS （m/z）: C28H40NO5SSi （M-H）-の計算値: 502.7；実測値：502.2
実施例１３１および１３２
２−［Ｎ−アセチル−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルのエナンチオマーの製造
ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸
Figure 0004664069
 ２−［Ｎ−アセチル−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸（５６０ｍｇ）のラセミ混合物をクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ、０．１％ＴＦＡ（ｉ−ＰｒＯＨ中）／ＭｅＯＨ／Ｈｅｐｔ（２０／５／７５））に付し、フラクション−１（３３８ｍｇ，ｒｔ＝６．４ｍ），およびフラクション−２（３４３ｍｇ，ｒｔ＝１３．７ｍ）を得た。フラクション−１をクロマトグラフィーに付し、Ｒｆ値の低い成分（ＴＬＣ：（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ3ＯＨ／ＨＯＡｃ、８５／１５／０．５；Ｒｆ＝０．５）を得た。Ｒｆ値の低い成分をＣＨ3ＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、０．５ＭのＮａＯＣＨ3（１．２ｍｌ、０．５９mmol）で処理し、室温で１０分間攪拌した。反応物を濃縮し、１．０ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して標題の化合物のエナンチオマー１（実施例１３１）（１５３．７ｍｇ，２７％）を得た。キラル分割から得られたフラクション−２を、フラクション−１について記載したとおりに処理し、標題の化合物のエナンチオマー２（実施例１３２）（１４９．９ｍｇ，２７％）を得た。
実施例１３１、エナンチオマー１キラルパックＡＤ、０．１％ＴＦＡ（ｉ−ＰｒＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈｅｐｔ中（２０／５／７５））；ｒｔ＝６．４ｍ
ＮＭＲ＆ＬＣ／ＭＳ：実施例１３０のラセミ体物質に同じ。
実施例１３２、エナンチオマー２キラルパックＡＤ、０．１％ＴＦＡｉｎｉ−ＰｒＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈｅｐｔ（２０／５／７５）；ｒｔ＝１３．７ｍ
ＮＭＲ＆ＬＣ／ＭＳ：実施例１３０のラセミ体物質に同じ。
実施例１３３
２−［Ｎ−アセチル−（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イル−メチル）−アミノ］−酢酸の製造
Figure 0004664069
 実施例５０と同様の手法を用い、２−［Ｎ−アセチル−（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イル−メチル）−アミノ］酢酸、実施例１３０（０．３５ｇ，０．７０mmol）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（０．３３ｇ，０．７７mmol）から標題の化合物（０．１１ｇ，０．２２mmol，３１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CD3OD）, δ 0.72 （t, J = 7.6 Hz, 3H）, 0.73 （t, J = 7.0 Hz, 3H）, 1.29 （s, 9H）, 2.0４-2.14 （m, 7H）, 2.16 （s, 1.5H）, 2.18 （s, 1.5 H）, 2.25 （s, 3 H）, 3.97 （s, 1H）, 4.01 （s, 1H）, 4.68 （s, 1H）, 4.71 （s, 1H）, 5.03 （s, 1H）, 5.04 （s, 1H）, 6.59 （s, 1H）, 6.6６-6.67 （m, 1H）, 7.00-7.08 （m, 2H）。
LC/MS （m/z）: C28H38NO5SSi （M-H）-の計算値: 500.7；実測値：500.3. δ
実施例１３４
（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸メチルエステルの製造
Figure 0004664069
 Ａ．１−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３,３−ジメチル−ブタン−２−オン
Figure 0004664069
 アセトン（４０ｍＬ）中の、３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（４．４ｇ，１６．４mmol）、１−クロロ−３,３−ジメチル−ブタン−２−オン（２．３７ｍｌ、１８．１mmol）およびＫ2ＣＯ3（３．３９ｇ，２４．６mmol）の混合物を一晩還流した。冷却後、反応物を濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと１ＮＨＣｌの間に分配した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して標題の化合物（６．２ｇ，量論的）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）: δ 7.05 （d, 1H, J = 1.2 Hz）, 7.02 （dd, 1H, J = 8.8 , 2.4 Hz）, 6.70 （s, 1H）, 6.60 （d, 1H, J = 1.2 Hz）, 6.52 （d, 1H, J = 8.8 Hz）, 4.84 （s, 2H）, 2.27 （s, 3H）, 2.21 （s, 3H）, 2.09 （q, 4H）, 1.27 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）
Ｂ．１−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３,３−ジメチル−ブタン−２−オール
Figure 0004664069
 ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４０ｍｌ／１０ｍＬ）中の、１−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３,３−ジメチル−ブタン−２−オン（５．２ｇ，１４mmol）の０℃の攪拌した溶液に、ＮａＢＨ4（５２８ｍｇ，１４mmol）を加え、室温に加温し、１時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと０．２ＮのＨＣｌの間に分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して標題の化合物（５．４ｇ，量論的）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）: δ7.05 （s, 2H）, 6.73 （s, 1H）, 6.70 （s, 1H）, 6.60 （s, 1H）, 4.09 （dd, 1H, J = 8.1, 2.4 Hz）, 3.87 （dd, 1H, J = 8.1, 8.9 Hz）, 3.70 （dd, 1H, J = 8.9, 2.4 Hz）, 2.20 （s, 6H）, 2.07 （q, 4H）, 1.01 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）；
ES-MS: 375 （M＋1）
Ｃ．１−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３,３−ジメチル−ブタン
Figure 0004664069
 １−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３,３−ジメチル−ブタン−２−オール（７．５ｇ，２０mmol）の−７８℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に２,６−ジメチルピリジン（５．８ｍｌ、５０mmol）、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（６．０ｍｌ、２６mmol）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応物をジクロロメタンで希釈し、１ＮＨＣｌ、次いで飽和ＮａＨＣＯ3で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して表題生成物（９．５ｇ，９７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）: δ7.02, 7.06 （m, 2H）, 6.61, 6.71 （m, 3H）, 3.98 （dd, 1H, J = 3.5, 9.9 Hz）, 3.84 （dd, 1H, J = 5.8, 9.9 Hz）, 3.66 （dd, 1H, J = 3.5, 5.8 Hz）, 2.20 （s, 3H）, 2.19 （s, 3H）, 2.08 （q, 4H）, 0.96 （s, 9H）, 0.90 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）, 0.10 （s, 3H）, 0.05 （s, 3H）
Ｄ．５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド
Figure 0004664069
 Ｎ−ＢｕＬｉ（６ｍｌ、９．６mmol，１．６Ｍ／Ｈｅｘ）を１−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３,３−ジメチル−ブタン（３．９ｇ，８mmol）の０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。１時間後、混合物を、カニューレを用いてＳＯ2Ｃｌ2（０．６５ｍｌ、８mmol）−７８℃のペンタン（３０ｍＬ）溶液に移した。これを室温で２時間攪拌し、濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、さらに精製することなく次の工程に用いた。
Ｅ．［５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン］−酢酸メチルエステル
Figure 0004664069
 ５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（工程Ｄ）の一部（４ｍｌ、１．５mmol）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のグリシンメチルエステル塩酸塩（５６５ｍｇ，４．５mmol）およびＥｔ3Ｎ（０．９４ｍｌ、６．７５mmol）の０℃の懸濁液に加えた。これを室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌの間に分配した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘ〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付し表題生成物（３８０ｍｇ，４０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）: δ7.01 （dd, 1H, J = 2.0, 8.3 Hz）, 6.97 （d, 1H, J = 2.0 Hz）, 6.68 （d, 1H, J = 8.3 Hz）, 6.59 （s, 1H）, 5.10 （t, 1H）, 3.98 （dd, 1H, J = 3.5, 9.9 Hz）, 3.84, 3.88 （m, 3H）, 3.65, 3.69 （m, 4H）, 2.41 （s, 3H）, 2.20 （s, 3H）, 2.09 （q, 4H）, 0.97 （s, 9H）, 0.90 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）, 0.11 （s, 3H）, 0.05 （s, 3H）；
ES-MS: 640 （M＋1）
Ｆ．（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸メチルエステル
Figure 0004664069
 ［５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン］−酢酸メチルエステル（３８０ｍｇ，０．５９mmol）の０℃のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にフッ化水素酸塩溶液（３ｍｌ、水中４８％）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌの間に分配した。有機層を１ＮＨＣｌおよびブラインで順次に洗浄した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘ〜２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して標題の化合物（２５０ｍｇ，８２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）: δ7.02 （dd, 1H, J = 2.5, 8.3 Hz）, 6.97 （d, 1H, J = 2.0 Hz）, 6.73 （d, 1H, J = 8.3 Hz）, 6.58 （s, 1H）, 5.12 （t, 1H）, 4.10 （dd, 1H, J = 2.5, 8.6 Hz）, 3.87 （dd, 1H, J = 8.6, 8.8 Hz）, 3.84 （d, 2H, J = 5.3 Hz）, 3.71 （dd, 1H, J = 2.5, 8.8 Hz）, 3.66 （s, 3H）, 2.40 （s, 3H）, 2.20 （s, 3H）, 2.07 （q, 4H）, 1.02 （s, 9H）, 0.69 （t, 6H）；
HRMS: C26H43N2O6S2 （M＋18）の計算値： 543.2563, 実測値：543.2550
実施例１３５および実施例１３６
（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸メチルエステルのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 （５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸メチルエステル（７５０ｍｇ）のラセミ混合物をキラルパックＡＤカラムのクロマトグラフィーに付しエナンチオマー１、実施例１３５（４００ｍｇ，５３％）およびエナンチオマー２、実施例１３６（３２０ｍｇ，４３％）を得た。
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６×１５０ｍｍ）；３５％ヘプタン、６５％ＥｔＯＨ；流速：０．６ｍｌ／ｍ；ＵＶ：２６０ｎｍ
エナンチオマー１、実施例１３５：ｒｔ＝４．５ｍ；
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：実施例１３４と同じ
エナンチオマー２，実施例１３６：ｒｔ＝５．６ｍに同じ。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：実施例１３４と同じ
実施例１３７
（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸の製造
Figure 0004664069
 （５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸メチルエステル（２１０ｍｇ，０．４mmol）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に２ＮＬｉＯＨ／Ｈ2Ｏ溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／１ＮＨＣｌの間に分配した。有機相を濃縮して標題の化合物（１８０ｍｇ，８８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）: δ7.01 （dd, 1H, J = 2.5, 8.3 Hz）, 6.97 （d, 1H, J = 2.0 Hz）, 6.73 （d, 1H, J = 8.3 Hz）, 6.60 （s, 1H）, 5.16 （t, 1H）, 4.12 （dd, 1H, J = 2.9, 9.3 Hz）, 3.88 （dd, 1H, J = 8.8, 9.3 Hz）, 3.86（d, 2H, J = 5.5 Hz）, 3.72 （dd, 1H, J = 2.9, 8.8 Hz）, 2.40 （s, 3H）, 2.20 （s, 3H）, 2.05 （q, 4H）, 1.01 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）；
HRMS: C25H38NO6S2 （M＋1）, 512.2146, 実測値：512.2141
実施例１３８
（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸のエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 実施例１３６と同様の手法を用い、（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸メチルエステルのエナンチオマー１（３９０ｍｇ，０．７４mmol）（実施例１３５）から標題の化合物（２５０ｍｇ，６６％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）:実施例134に同じ。
ES-MSの計算値：512 （M＋1）
実施例１３９
（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸の製造
Figure 0004664069
 Ａ．［５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004664069
 実施例１３４Ｅと同様の手法を用い、５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリドおよび２−アミノ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８７ｍｇ，６mmol）から標題の化合物（６７０ｍｇ，２０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）: δ7.01 （dd, 1H, J = 2.5, 8.8 Hz）, 6.97 （d, 1H, J = 2.0 Hz）, 6.68 （d, 1H, J = 8.8 Hz）, 6.57 （s, 1H）, 5.09 （t, 1H）, 3.98 （dd, 1H, J = 3.5, 9.8 Hz）, 3.86 （dd, 1H, J = 5.9, 9.8 Hz）, 3.71 （d, 2H, J = 5.4 Hz）, 3.67 （dd, 1H, J = 3.5, 5.9 Hz）, 2.40 （s, 3H）, 2.20 （s, 3H）, 2.08 （q, 4H）, 1.40 （s, 9H）, 0.97 （s, 9H）, 0.90 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）, 0.11 （s, 3H）, 0.05 （s, 3H）
Ｂ．（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004664069
 ［５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６７ｍｇ，１mmol）およびテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（６ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の混合物を室温で３日間攪拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ4Ｃｌで洗浄した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘ〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して標題の化合物（３６０ｍｇ，６３％）を得た。
ES-MS: 568 （M＋1）
Ｃ．（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004664069
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６０ｍｇ，０．６３mmol）、重クロム酸ピリジニウム（１７９ｍｇ，０．４８mmol）およびＡＣ2Ｏ（６６μＬ、０．７mmol）の混合物を３時間還流した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘ〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付し、標題の化合物（３３０ｍｇ，９２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）: δ6.96, 7.23 （m, 2H）, 6.56 （s, 1H）, 6.51 （d, 1H, J = 8.3 Hz）, 6.57 （s, 1H）, 5.08 （t, 1H）, 4.85 （s, 2H）, 3.71 （d, 2H, J = 5.4 Hz）, 2.40 （s, 3H）, 2.26 （s, 3H）, 2.07 （q, 4H）, 1.40 （s, 9H）, 1.26 （s, 9H）, 0.90 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）；
HRMS: C29H47N2O6S2 （M＋18）の計算値： 583.2876, 実測値：583.2876
Ｄ．（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸
Figure 0004664069
 （５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ，０．５７mmol）の４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘ〜０．５％ＡｃＯＨｉｎ５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付し標題の化合物（２５０ｍｇ，８７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）: δ7.01 （d, 1H, J = 2.5 Hz）, 6.92 （dd, 1H, J = 2.5, 8.8 Hz）, 6.62 （s, 1H）, 6.45 （d, 1H, J = 8.8 Hz）, 5.10 （t, 1H）, 4.91 （s, 2H）, 3.86（d, 2H, J = 5.4 Hz）, 2.41 （s, 3H）, 2.25 （s, 3H）, 2.04 （q, 4H）, 1.25 （s, 9H）, 0.71 （t, 6H）；
HRMS: C25H39N2O6S2 （M＋18）, 527.2250, 実測値：527.2245
実施例１４０
３−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−プロピオン酸エチルエステルの製造
Figure 0004664069
 実施例１３４Ｅおよび実施例１３４Ｆと同様の手法を用いて、５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（実施例１３４Ｄ）の一部および３−アミノ−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩から標題の化合物（全体の収率１９％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）の計算値：δ7.02 （dd, 1H, J = 2.5, 8.8 Hz）, 6.98 （d, 1H, J = 2.0 Hz）, 6.73 （d, 1H, J = 8.8 Hz）, 6.58 （s, 1H）, 5.26 （t, 1H）, 4.14 （q, 2H）, 4.10 （dd, 1H, J = 2.9, 8.9 Hz）, 3.87 （dd, 1H, J = 8.8, 8.9 Hz）, 3.71 （dd, 1H, J = 2.9, 8.8 Hz）, 3.25 （m, 2H）, 2.50 （t, 2H）, 2.39 （s, 3H）, 2.20 （s, 3H）, 2.06 （q, 4H）, 1.02 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）；
HRMS: C28H44NO6S2 （M＋1）の計算値： 554.2610, 実測値：554.2590
実施例１４１
３−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−プロピオン酸の製造
Figure 0004664069
 上記、例えば１３７と同様の手法を用いて、標題の化合物を３−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−プロピオン酸エチルエステルから得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）: δ7.02 （d, 1H, J = 8.3 Hz）, 6.98 （s, 1H）, 6.73 （d, 1H, J = 8.3 Hz）, 6.60 （s, 1H）, 5.50 （t, 1H）, 4.13 （d, 1H）, 4.12 （dd, 1H, J = 2.0, 8.9 Hz）, 3.88 （dd, 1H, J = 8.8, 8.9 Hz）, 3.72 （dd, 1H, J = 2.0, 8.8 Hz）, 3.26 （m, 2H）, 2.55 （t, 2H）, 2.39 （s, 3H）, 2.20 （s, 3H）, 2.06 （q, 4H）, 1.02 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）；
HRMS: C26H40NO6S2 （M＋1）の計算値： 526.2297, 実測値：526.2275
実施例１４２および実施例１４３
３−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−プロピオン酸のエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 ３−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−プロピオン酸（２００ｍｇ）のラセミ混合物をキラルパックＡＤカラムのクロマトグラフィーに付しエナンチオマー１、実施例１４２（７９ｍｇ，４０％）およびエナンチオマー２、実施例１４３（７９ｍｇ，４０％）を得た。
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（４．６×２５０ｍｍ）；０．１％ＴＦＡ（１５％ＥｔＯＨ／８５％Ｈｅｐｔ中）；流速：１．０ｍｌ／ｍ；ＵＶ：２６０ｎｍ
エナンチオマー１：ｒｔ＝１２ｍ；
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：実施例１４１と同じ；
ＥＳ−ＭＳ：５２６（Ｍ＋１）
エナンチオマー２：ｒｔ＝２１ｍ；
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：実施例１４１に同じ。
ＥＳ−ＭＳ：５２６（Ｍ＋１）
実施例１４４
３−（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−プロピオン酸の製造
Figure 0004664069
 標題の化合物は、５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリドおよび２−アミノ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−アミノ−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩から、例えば１３９Ａ〜実施例１３９Ｄに記載したのと同様の手法を用いて得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）: δ6.99 （s, 1H）, 6.97 （d, 1H, J = 8.4 Hz）, 6.59 （s, 1H）, 6.50 （d, 1H, J = 8.4 Hz）, 5.61 （t, 1H）, 4.87 （s, 2H）, 3.26 （m, 2H）, 2.55 （t, 2H）, 2.39 （s, 3H）, 2.25 （s, 3H）, 2.06 （q, 4H）, 1.26 （s, 9H）, 0.69 （t, 6H）；
ES-MS: 524 （M＋1）
実施例１４５
３−［（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−メチル−アミン］−プロピオン酸の製造
Figure 0004664069
 Ａ．３−［（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−メチル−アミン］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004664069
 ３−（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４３Ｃ）（４００ｍｇ，０．６９mmol）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物にＰＰｈ3（２７２ｍｇ，１．０４mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（１６３μＬ、１．０４mmol）およびメタノール（４２μＬ、１．０４mmol）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘ〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付し、標題の化合物（２４０ｍｇ，５９％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）: δ6.99 （s, 1H）, 6.97 （d, 1H, J = 8.4 Hz）, 6.57 （s, 1H）, 6.52 （d, 1H, J = 8.4 Hz）, 4.85 （s, 2H）, 3.37 （t, 2H）, 2.81 （s, 3H）, 2.51 （t, 2H）, 2.41 （s, 3H）, 2.26 （s, 3H）, 2.06 （q, 4H）, 1.44 （s, 9H）, 1.26 （s, 9H）, 0.69 （t, 6H）
Ｂ．３−［（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−メチル−アミン］−プロピオン酸
Figure 0004664069
 標題の化合物を３−［（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−メチル−アミン］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１３９Ｄに記載の手法と同様にして製造した。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）: δ6.99 （s, 1H）, 6.97 （d, 1H, J = 8.4 Hz）, 6.60 （s, 1H）, 6.50 （d, 1H, J = 8.4 Hz）, 4.87 （s, 2H）, 3.41 （t, 2H）, 2.84 （s, 3H）, 2.63 （t, 2H）, 2.41 （s, 3H）, 2.26 （s, 3H）, 2.06 （q, 4H）, 1.26 （s, 9H）, 0.69 （t, 6H）
HRMS: C27H40NO6S2の計算値, 538.2297： 実測値：538.2296
実施例１４６
２−（Ｒ）−（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−プロピオン酸
Figure 0004664069
 標題の化合物を２−（Ｒ）−アミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩から、例えば実施例１３９に記載の手法と同様にして製造した。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）: δ6.96 （d, 1H, J = 2.5 Hz）, 6.97 （dd, 1H, J = 2.0, 8.8 Hz）, 6.61 （s, 1H）, 6.44 （d, 1H, J = 8.5 Hz）, 5.26 （d, 1H, J = 8.3 Hz）, 4.92 （s, 2H）, 4.11 （m, 1H）, 2.40 （s, 3H）, 2.25 （s, 3H）, 2.06 （q, 4H）, 1.42 （d, 3H, J = 7.4 Hz）, 1.25 （s, 9H）, 0.69 （t, 6H）；
ES-MS: 524 （M＋1）
実施例１４７
２−（Ｒ）−（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−チオキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−プロピオン酸
Figure 0004664069
 ジクロロエタン（７ｍＬ）中の、２−（Ｒ）−（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−プロピオン酸（１２５ｍｇ，０．２mmol）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２３６ｍｇ，０．５mmol）の混合物を３日間還流した。溶媒を濃縮し、クロマトグラフィー（０．１％ＡｃＯＨｉｎ５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付し標題の化合物（６７ｍｇ，５２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）: δ6.97 （s, 1H）, 6.96 （d, 1H, J = 8.4 Hz）, 6.60 （s, 1H）, 6.50 （d, 1H, J = 8.4 Hz）, 5.19 （d, 1H, J = 8.8 Hz）, 4.86 （s, 2H）, 4.14 （m, 1H）, 2.40 （s, 3H）, 2.25 （s, 3H）, 2.06 （m, 4H）, 1.38 （d, 3H）, 1.26 （s, 9H）, 0.69 （t, 6H）；
HRMS: C26H38NO5S3の計算値, 540.1912： 実測値：540.1908
実施例１４８
２−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの製造
Figure 0004664069
 例えば１３４Ｄ〜実施例１３４Ｆに記載した手法と同様にして、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩から標題の化合物（全体の収率２０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3）: δ7.03 （dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz）, 6.96 （d, 1H, J = 2.3 Hz）, 6.72 （d, 1H, J = 8.8 Hz）, 6.53 （s, 1H）, 5.42 （s, 1H）, 4.10 （dd, 1H, J = 2.6, 9.2 Hz）, 3.87 （dd, 1H, J = 8.8, 9.2 Hz）, 3.69 （dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz）, 3.67 （s, 3H）, 2.38 （s, 3H）, 2.19 （s, 3H）, 2.06 （q, 4H）, 1.48 （s, 6H）, 1.02 （s, 9H）, 0.69 （t, 6H）；
HRMS: C28H44NO6S2 （M＋1）の計算値： 554.2610, 実測値：554.2610
実施例１４９
２−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−安息香酸の製造
Figure 0004664069
 例えば１３４Ｄ〜実施例１３４Ｆおよび実施例１３７に記載した手法と同様にして、２−アミノ−安息香酸メチルエステルから標題の化合物（全体の収率８％）を得た。
1NMR （400MHz, CDCl3） δ10.54 （s, 1H）, 8.03 （d, 1H, J=7.9 Hz）, 7.71 （d, 1H, J=8.4 Hz）, 7.48 （t, 1H, =7.9 Hz）, 7.09 （t, 1H, J=7.7 Hz）, 6.93 （dd, 1H, J=8.6, 2.4 Hz）, 6.86 （s, 1H）, 6.70 （d, 1H, J=8.4 Hz）, 6.48 （s, 1H）, 4.1４-4.07 （m, 1H）, 3.89 （t, 1H, J=9.0 Hz）, 3.72 （dd, 1H, J=8.6, 2.4 Hz）, 2.30 （s, 3H）, 2.16 （s, 3H）, 2.0４-1.93 （m, 4H）, 1.02 （s, 9H）, 0.60 （t, 6H, J=7.3 Hz）
High Res. EI-MS: 574.2305； C30H39NO6S2＋Hの計算値: 574.229
実施例１５０
２−（Ｒ）−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−プロピオン酸メチルエステルのエピマー１の製造
Figure 0004664069
 Ａ．１−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３,３−ジメチル−ブタン−２−オールのエナンチオマー１
Figure 0004664069
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．１ｍｌ、０．１mmol，１Ｍ（トルエン中））、ボラン−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン複合体（０．１８ｍｌ、１mmol）の混合物に、１−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３,３−ジメチル−ブタン−２−オン（３７２ｍｇ，１mmol）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を４０分間かけて加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、次いで１Ｎ塩酸を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘ〜２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付し標題の化合物（３０５ｍｇ，８２％）を得た。
ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（０．４６×２５ｃｍ）；２０％２−プロパノール、８０％ヘプタン；流速：１．０ｍｌ／ｍ；ＵＶ：２２５ｎｍ；
エナンチオマー１：９１％ｅｅ；ｒｔ：４．０３ｍ
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）実施例１３４Ｂと同じ
Ｂ．２−（Ｒ）−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−プロピオン酸メチルエステルのエピマー１
Figure 0004664069
 実施例１３４Ｃ〜実施例１３４Ｆに記載した手法と同様にして、１−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３,３−ジメチル−ブタン−２−オールのエナンチオマー１および２−（Ｒ）−アミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩から標題の化合物（全体の収率２７％）を得た。
1NMR （400MHz, CDCl3） δ7.01 （d, 1H, J=8.4 Hz）, 6.96 （s, 1H）, 6.72 （d, 1H, J=8.4 Hz）, 6.56 （s, 1H）, 5.26 （d, 1H, J=8.8 Hz）, 4.10-4.03 （m, 2H）, 3.86 （t, 1H, J=9.0 Hz）, 3.71 （dd, 1H, J=8.8, 2.2 Hz）, 3.59 （s, 3H）, 2.38 （s, 3H）, 2.19 （s, 3H）, 2.1１-2.03 （m, 4H）, 1.38 （d, 3H, J=7.0 Hz）, 1.01 （s, 9H）, 0.68 （t, 6H, J=7.3 Hz）
High Res. EI-MS: 540.24556； C27H41NO6S2＋Hの計算値: 540.245
実施例１５１
２−（Ｒ）−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−プロピオン酸のエピマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例１３７の手法と同様にして、２−（Ｒ）−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１５０）のエピマー１から標題の化合物（９８％）を得た。
1NMR （400MHz, CDCl3） δ7.0４-6.98 （m, 1H）, 6.96 （s, 1H）, 6.73 （d, 1H, J=8.8 Hz）, 6.59 （s, 1H）, 5.29 （d, 1H, J=8.8 Hz）, 4.1４-4.07 （m, 2H）, 3.88 （t, 1H, J=9.0 Hz）, 3.7４-3.69 （m, 1H）, 2.38 （s, 3H）, 2.19 （s, 3H）, 2.1２-2.01 （m, 4H）, 1.41 （d, 3H, J=7.0 Hz）, 1.01 （s, 9H）, 0.69 （t, 6H, J=7.3 Hz）
High Res. EI-MS: 526.2284； C26H39NO6S2＋Hの計算値: 526.229
実施例１５２
（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸メチルエステルの製造のエナンチオマー１
Figure 0004664069
 実施例１５０Ａと同様の手法を用い、１−［４−（１−エチル−１−チオフェン−２−イル−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−３,３−ジメチル−ブタン−２−オンから標題の化合物（１８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.43 （d, 1H, J = 4.0 Hz）, 7.02 （dd, 1H, J = 2.0, 8.5 Hz）, 6.98 （s, 1H）, 6.74 （s, 1H）, 6.73 （d, 1H, J = 8.8 Hz）, 5.11 （t, 1H）, 4.10 （dd, 1H, J = 2.6, 9.2 Hz）, 3.88 （dd, 1H, J = 8.8, 9.2 Hz）, 3.85 （d, 2H, J = 4.8 Hz）, 3.71 （dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz）, 3.66 （s, 3H）, 2.19 （s, 3H）, 2.07 （m, 4H）, 1.01 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）；
HRMS: C25H41N2O6S2 （M＋18）の計算値： 529.2406, 実測値：529.2413
実施例１５３
（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸のエナンチオマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例１３７の手法と同様にして、（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸メチルエステルのエナンチオマー１から標題の化合物（量論的）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.44 （d, 1H, J = 4.0 Hz）, 7.0 （d, 1H, J = 8.4 Hz）, 6.98 （s, 1H）, 6.78 （d, 1H, J = 4.0 Hz）, 6.74 （d, 1H, J = 8.4 Hz）, 5.11 （t, 1H）, 4.10 （dd, 1H, J = 2.5, 9.2 Hz）, 3.88 （dd, 1H, J = 8.8, 9.2 Hz）, 3.85 （d, 2H, J = 4.4 Hz）, 3.71 （dd, 1H, J = 2.5, 8.8 Hz）, 2.19 （s, 3H）, 2.07 （m, 4H）, 1.01 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）；
HRMS: C24H39N2O6S2 （M＋18）の計算値： 515.2249, 実測値：515.2267
実施例１５４
（５−｛１−エチル−１−［３−エチル−４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−フェニル］−プロピル｝−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸メチルエステルのエナンチオマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例１５０Ａと同様の手法を用い、１−［２−エチル−４−（１−エチル−１−チオフェン−２−イル−プロピル）−フェノキシ］−３,３−ジメチル−ブタン−２−オンから標題の化合物（３４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.43 （d, 1H, J = 3.5 Hz）, 7.02 （d, 1H, J = 8.3 Hz）, 7.00 （s, 1H）, 6.76 （d, 1H, J = 3.5 Hz）, 6.75 （d, 1H, J = 8.3 Hz）, 5.06 （t, 1H）, 4.10 （dd, 1H, J = 2.6, 9.3 Hz）, 3.88 （dd, 1H, J = 8.8, 9.3 Hz）, 3.85 （d, 2H, J = 5.8 Hz）, 3.71 （dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz）, 3.67 （s, 3H）, 2.60 （q, 2H）, 2.06 （q, 4H）, 1.14 （t, 3H）, 1.01 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）；
HRMS: C26H40NO6S2 （M＋1）の計算値： 526.2297, 実測値：526.2285
実施例１５５
（５−｛１−エチル−１−［３−エチル−４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−フェニル］−プロピル｝−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸のエナンチオマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例１３７と同様の手法を用い、（５−｛１−エチル−１−［３−エチル−４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−フェニル］−プロピル｝−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸メチルエステルのエナンチオマー１から標題の化合物（量論的）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.44 （d, 1H, J = 4.0 Hz）, 6.98, 7.01 （m, 2H）, 6.74, 6.79 （m, 2H）, 5.11 （t, 1H）, 4.13 （dd, 1H, J = 3.0, 9.4 Hz）, 3.90 （dd, 1H, J = 8.9, 9.4 Hz）, 3.86 （d, 2H, J = 5.3 Hz）, 3.73 （dd, 1H, J = 3.0, 8.9 Hz）, 2.60 （q, 2H）, 2.09 （m, 4H）, 1.16 （t, 3H）, 1.03 （s, 9H）, 0.72 （t, 6H）；
HRMS: C25H41N2O6S2 （M＋18）の計算値： 529.2406, 実測値：529.2397
実施例１５６
（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−プロピル−フェニル］−プロピル｝−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸メチルエステルのエナンチオマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例１５０と同様の手法を用い、１−［４−（１−エチル−１−チオフェン−２−イル−プロピル）−２−プロピル−フェノキシ］−３,３−ジメチル−ブタン−２−オンから標題の化合物（２５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.43 （d, 1H, J = 4.0 Hz）, 7.02 （dd, 1H, J = 1.8, 8.8 Hz）, 7.00 （d, 1H, J = 1.8 Hz）, 6.77 （d, 1H, J = 4.0 Hz）, 6.75 （d, 1H, J = 8.8 Hz）, 5.05 （t, 1H）, 4.10 （dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz）, 3.88 （dd, 1H, J = 8.8, 9.2 Hz）, 3.85 （d, 2H, J = 5.2 Hz）, 3.71 （dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz）, 3.67 （s, 3H）, 2.55 （t, 2H）, 2.06 （q, 4H）, 1.56 （m, 2H）, 1.02 （s, 9H）, 0.89（t, 3H）, 0.70 （t, 6H）；
HRMS: C27H45N2O6S2 （M＋18）の計算値： 557.2719, 実測値：557.2698
実施例１５７
（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−プロピル−フェニル］−プロピル｝−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸の製造
Figure 0004664069
 実施例１３７と同様の手法を用い、（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−プロピル−フェニル］−プロピル｝−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸メチルエステルから標題の化合物（量論的）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.43 （d, 1H, J = 4.0 Hz）, 6.99 （d, 1H, J = 8.4 Hz）, 6.98 （s, 1H）, 6.78 （d, 1H, J = 4.0 Hz）, 6.75 （d, 1H, J = 8.4 Hz）, 5.09 （t, 1H）, 4.10 （dd, 1H, J = 2.4, 9.4 Hz）, 3.88 （dd, 1H, J = 8.8, 9.4 Hz）, 3.86 （d, 2H, J = 5.3 Hz）, 3.72 （dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz）, 2.55 （t, 2H）, 2.07 （m, 4H）, 1.56 （m, 2H）, 1.01 （s, 9H）, 0.89 （t, 3H）, 0.71 （t, 6H）；
HRMS: C26H43N2O6S2 （M＋18）の計算値： 543.2563, 実測値：543.2541
実施例１５８
５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アセチル−アミドの製造
Figure 0004664069
 Ａ．５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド
Figure 0004664069
 実施例１３４Ｅと同様の手法を用い、５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリドおよびＮＨ4ＯＨから標題の化合物（３９％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.02 （dd, 1H, J = 2.9, 8.6 Hz）, 6.96 （d, 1H, J = 2.2 Hz）, 6.68 （d, 1H, J = 8.6 Hz）, 6.60 （s, 1H）, 4.83 （s, 2H）, 3.98 （dd, 1H, J = 3.3, 9.9 Hz）, 3.85 （dd, 1H, J = 5.5, 9.9 Hz）, 3.67 （dd, 1H, J = 3.3, 5.5 Hz）, 2.43 （s, 3H）, 2.20 （s, 3H）, 2.06 （q, 4H）, 0.96 （s, 9H）, 0.89 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）, 0.11 （s, 3H）, 0.05 （s, 3H）
Ｂ．５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アセチル−アミド
Figure 0004664069
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド（２２７ｍｇ，０．４mmol）、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ，０．４８mmol）、酢酸（２７μＬ、０．４８mmol）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘ〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付し標題の化合物（２４０ｍｇ，９８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.99 （s, 1H）, 7.02 （d 1H, J = 8.8 Hz）, 6.96 （s, 1H）, 6.69 （d, 1H, J = 8.8 Hz）, 6.59 （s, 1H）, 3.98 （dd, 1H, J = 3.4, 9.8 Hz）, 3.85 （dd, 1H, J = 5.8, 9.8 Hz）, 3.67 （dd, 1H, J = 3.4, 5.8 Hz）, 2.43 （s, 3H）, 2.20 （s, 3H）, 2.13 9s, 3H）, 2.06 （q, 4H）, 0.96 （s, 9H）, 0.89 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）, 0.11 （s, 3H）, 0.05 （s, 3H）；
ES-MS: 610 （M＋1）
Ｃ．５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アセチル−アミド
Figure 0004664069
 実施例−ＴＷＭ−１Ｆの手法と同様にして、５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アセチル−アミドから標題の化合物（２４０ｍｇ，６２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.97 （s, 1H）, 7.02 （dd, 1H, J = 2.4, 8.3 Hz）, 6.99 （s, 1H）, 6.74 （d, 1H, J = 8.3 Hz）, 6.58 （s, 1H）, 4.10 （dd, 1H, J = 2.4, 9.3 Hz）, 3.88 （dd, 1H, J = 8.8, 9.3 Hz）, 3.72 （dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz）, 2.46 （s, 3H）, 2.21 （s, 3H）, 2.13 （s, 3H）, 2.07 （m, 4H）, 1.02 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）
HRMS: C25H38NO5S2 （M＋1）の計算値： 496.2191, 実測値：496.2188
実施例１５９
５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸プロピオニル−アミドの製造
Figure 0004664069
 実施例１５８Ｂおよび実施例１５８Ｃの手法と同様にして、５−（１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３,３−ジメチル−ブトキシ］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドおよびプロピオン酸から標題の化合物（６６％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ8.56 （s, 1H）, 7.02 （dd, 1H, J = 2.4, 8.3 Hz）, 6.98 （d, 1H, J = 2.4 Hz）, 6.73 （d, 1H, J = 8.3 Hz）, 6.56 （s, 1H）, 4.10 （dd, 1H, J = 3.0, 9.3 Hz）, 3.88 （dd, 1H, J = 8.8, 9.3 Hz）, 3.71 （dd, 1H, J = 3.0, 8.8 Hz）, 2.47 （s, 3H）, 2.33 （q, 2H）, 2.19 （s, 3H）, 2.07 （m, 4H）, 1.08 （t, 3H）, 1.02 （s, 9H）, 0.68 （t, 6H）；
HRMS: C26H40NO5S2 （M＋1）の計算値： 510.2348, 実測値：510.2359
実施例１６０
５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アセチル−アミドの製造
Figure 0004664069
 実施例１３８Ｃと同様の手法を用い、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アセチル−アミドから標題の化合物（８４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ8.05 （s, 1H）, 6.91, 6.99 （m, 2H）, 6.57 （s, 1H）, 6.51 （d, 1H, J = 8.5 Hz）, 4.86 （s, 2H）, 2.46 （s, 3H）, 2.26 （s, 3H）, 2.13 （s, 3H）, 2.07 （m, 4H）, 1.26 （s, 9H）, 0.69 （t, 6H）
HRMS: C25H36NO5S2 （M＋1）の計算値： 494.2035, 実測値：494.2040
実施例１６１
５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸ジメチルアミンメチレンアミドの製造
Figure 0004664069
 Ａ．５−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド
Figure 0004664069
 ｔｅｒｔ−ブチル−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−ジメチル−シラン（２８．３７ｇ，７２．９９mmol）の０℃のＴＨＦ（３６０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブチルリチウム（４７．９０ｍｌ、７６．６４mmol，１．６ＭＨｅｘ中）を滴加し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、カニューレを用いて−７８℃の塩化スルフリル（１１．７３ｍｌ、１４５．９８mmol）のペンタン（３６０ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温に２時間加温した。反応混合物を濃縮し、残留物をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、アセトン（１Ｌ）と濃ＮＨ4ＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物に加え０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）と飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）との間に分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（３３０ｇＳｉＯ2,５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付し標題の化合物（５．３４ｇ，１６％）を得た。
1NMR （400MHz, CDCl3） δ6.97 （d, 1H, J=2.2 Hz）, 6.91 （dd, 1H, J=8.6, 2.4 Hz）, 6.66 （d, 1H, J=8.4 Hz）, 6.58 （s, 1H）, 4.90 （s, 2H）, 2.42 （s, 3H）, 2.17 （s, 3H）, 2.0９-2.04 （m, 4H）, 1.00 （s, 9H）, 0.69 （t, 6H, J=7.3 Hz）, 0.21 （s, 6H）
Ｂ．５−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸ジメチルアミンメチレンアミド
Figure 0004664069
 ５−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド（５．３４ｇ，１１．４２mmol）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセトアミド（１．５２ｍｌ、１１．４２mmol）を加え、一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、０．２ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（１２０ｇＳｉＯ2,５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して標題の化合物（６．０ｇ，量論的）を得た。
1NMR （400MHz, CDCl3） δ8.10 （s, 1H）, 6.98 （d, 1H, J=2.2 Hz）, 6.92 （dd, 1H, J=8.4, 2.6 Hz）, 6.65 （d, 1H, J=8.4 Hz）, 6.52 （s, 1H）, 3.12 （s, 3H）, 3.05 （s, 3H）, 2.41 （s, 3H）, 2.16 （s, 3H）, 2.0９-1.99 （m, 4H）, 1.00 （s, 9H）, 0.68 （t, 6H, J=7.3 Hz）, 0.20 （s, 6H）。
Ｃ．５−［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸ジメチルアミンメチレンアミド
Figure 0004664069
 ５−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸ジメチルアミンメチレンアミド（６．１ｇ，１１．６８mmol）の０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１５．６２ｍｌ、１５．６２mmol，１．０ＭｉｎＴＨＦ）を滴加し、室温に１時間加温した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（１２０ｇＳｉＯ2,５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して標題の化合物（４．６３ｇ，９７％）を得た。
1NMR （400MHz, CDCl3） δ8.09 （s, 1H）, 6.97 （s, 1H）, 6.95 （d, 1H, J=8.4 Hz）, 6.68 （d, 1H, J=8.4 Hz）, 6.52 （s, 1H）, 4.84 （s, 1H）, 3.12 （s, 3H）, 3.04 （s, 3H）, 2.40 （s, 3H）, 2.21 （s, 3H）, 2.0８-2.01 （m, 4H）, 0.68 （t, 6H, J=7.3 Hz）
Ｄ．５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸ジメチルアミンメチレンアミド
Figure 0004664069
 ５−［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸ジメチルアミンメチレンアミド（５．１ｇ，１２．４８mmol）の２−ブタノン（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．５９ｇ，１８．７２mmol），およびクロロピナコロン（３．２８ｍｌ、２４．９１mmol）を加えた。反応物を一晩還流し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および０．２ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（１２０ｇＳｉＯ2,５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して標題の化合物（６．１１ｇ，９７％）を得た。
1NMR （400MHz, CDCl3） δ8.10 （s, 1H）, 7.01 （s, 1H）, 6.98 （d, 1H, J=9.2 Hz）, 6.52 （s, 1H）, 6.50 （d, 1H, J=8.4 Hz）, 4.85 （s, 2H）, 3.13 （s, 3H）, 3.05 （s, 3H）, 2.41 （s, 3H）, 2.26 （s, 3H）, 2.0９-2.01 （m, 4H）, 1.26 （s, 9H）, 0.68 （t, 6H, J=7.3 Hz）
HRMS: C26H39N2O4S2 （M＋1）の計算値： 507.2351, 実測値：507.2349
実施例１６２
５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドの製造
Figure 0004664069
 ５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸ジメチルアミンメチレンアミド（６．１１ｇ，１２．０６mmol）の５ＮＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１８０／２００ｍＬ）溶液を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に再溶解し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（１２０ｇＳｉＯ2,６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して標題の化合物（５．５０ｇ，量論的）を得た。
1NMR （400MHz, CDCl3） δ7.0１-6.95 （m, 2H）, 6.57 （s, 1H）, 6.51 （d, 1H, J=7.9 Hz）, 4.92 （s, 2H）, 4.85 （s, 2H）, 2.41 （s, 3H）, 2.26 （s, 3H）, 2.0９-2.03 （m, 4H）, 1.25 （s, 9H）, 0.69 （t, 6H, =7.3 Hz）
EI-MS: 507.3 （M＋1）
実施例１６３
５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸プロピオニル−アミドの製造
Figure 0004664069
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド（３３０ｍｇ，０．７３mmol）、ＥＤＣＩ（２１０ｍｇ，１．１mmol）、プロピオン酸（８２μＬ、１．１mmol）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）の混合物を一晩還流した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘ〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して標題の化合物（９２％）を得た。

1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ8.10 （s, 1H）, 6.98 （s, 1H）, 6.97 （d, 1H, J = 8.3 Hz）, 6.56 （s, 1H）, 6.51 （d, 1H, J = 8.3 Hz）, 4.86 （s, 2H）, 2.48 （s, 3H）, 2.34 （q, 2H）, 2.26 （s, 3H）, 2.06 （m, 4H）, 1.26 （s, 9H）, 1.10 （t, 3H）, 0.69 （t, 6H）；
HRMS: C26H41N2O5S2 （M＋18）の計算値： 525.2457, 実測値：525.2433
実施例１６４
５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸イソブチリル−アミドの製造
Figure 0004664069
 実施例１６３と同様の手法を用い、５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドおよび２−メチルプロピオン酸から標題の化合物（５６％）を得た。
1NMR （400MHz, CDCl3） δ8.00 （s, 1H）, 6.9９-6.94 （m, 2H）, 6.55 （s, 1H）, 6.50 （d, 1H, J=8.4 Hz）, 4.85 （s, 2H）, 2.49 （s, 3H）, 2.44 （sept, 1H, J=7.0 Hz）, 2.25 （s, 3H）, 2.1１-2.02 （m, 4H）, 1.25 （s, 9H）, 1.11 （d, 6H, J=7.0 Hz）, 0.68 （t, 6H, J=7.3 Hz）
ES-MS: 522 （M＋1）
実施例１６５
５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸シクロプロパンカルボニル−アミドの製造
Figure 0004664069
 実施例１６３と同様の手法を用い、５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドおよびシクロプロパンカルボン酸から標題の化合物（６０％）を得た。
1NMR （400MHz, CDCl3） δ8.43(s, 1H), 6.99-6.94(m, 2H), 6.56(s, 1H), 6.51(d, 1H, J=8.4Hz), 4.86(s, 2H), 2.46(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.12-2.01(m, 4H), 1.68-1.58(m, 1H), 1.26(s, 9H), 1.05-0.99(m, 2H), 0.89-0.82(m, 2H), 0.68(t, 6H, J=7.3Hz)
EI-MS:520.2(M+H), 518.4(M-H)
実施例１６６
５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸（２−メトキシ−アセチル）−アミドの製造
Figure 0004664069
 実施例１６３と同様の手法を用い、５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドおよびメトキシ−酢酸から標題の化合物（８４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ8.91 （s, 1H）, 7.00 （s, 1H）, 6.97 （dd, 1H, J = 2.6, 8.3 Hz）, 6.54 （s, 1H）, 6.51 （d, 1H, J = 8.3 Hz）, 4.86 （s, 2H）, 3.90 （s, 2H）, 3.43 （s, 3H）, 2.48 （s, 3H）, 2.26 （s, 3H）, 2.06 （m, 4H）, 1.26 （s, 9H）, 0.69 （t, 6H）；
HRMS: C26H41N2O6S2 （M＋18）の計算値： 541.2406, 実測値：541.2400
実施例１６９
５−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１,３,４］オキサゾール−２−オンの製造
Figure 0004664069
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド（４３２ｍｇ，１mmol）、１,１’−カルボニルジイミダゾール（４０５ｍｇ，２．５mmol）およびトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２mmol）の混合物を一晩還流した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘ〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して標題の化合物（２９０ｍｇ，６３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ8.51 （s, 1H）, 7.05 （dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz）, 7.01 （s, 1H）, 6.73 （d, 1H, J = 8.8 Hz）, 6.62 （s, 1H）, 4.09 （dd, 1H, J = 2.6, 9.2 Hz）, 3.87 （dd, 1H, J = 8.8, 9.2 Hz）, 3.70 （dd, J = 2.6, 8.8 Hz）, 2.42 （s, 3H）, 2.20 （s, 3H）, 2.08 （m, 4H）, 1.01 （s, 9H）, 0.69 （t, 6H）；
HRMS: C25H35N2O4S （M＋1）の計算値： 459.2318, 実測値：459.2325
実施例１７０
５−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１,３,４］オキサゾール−２−オンのエナンチオマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例１６９の手法と同様にして、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジドのエナンチオマー１（実施例１６８）から標題の化合物（６５％）を得た。
エナンチオマー１：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）実施例１６９に同じ。
HRMS: C25H35N2O4S （M＋1）の計算値： 459.2318, 実測値：459.2321
実施例１７１
５−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１,３,４］オキサゾール−２−オのエナンチオマー２の製造
Figure 0004664069
 実施例１６８および実施例１６９の手法と同様にして、１−｛４−［１−エチル−１−（５−メトキシカルボニル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３,３−ジメチル−ブタン−２−オール（実施例６Ｂ）のエナンチオマー２から標題の化合物（８３％）を得た。
エナンチオマー２：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）実施例１６９と同じ；
HRMS: C25H35N2O4S （M＋1）の計算値： 459.2318, 実測値：459.2320
実施例１７２
５−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−チオンの製造
Figure 0004664069
 メタノール（１５ｍＬ）中の、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド（４３２ｍｇ，１mmol）、二硫化炭素（０．１５ｍｌ、２．５mmol）およびＫＯＨ（６２ｍｇ，１．１mmol）の混合物を一晩還流した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌの間に分配した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィーに付して標題の化合物（３２０ｍｇ，６８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.05 （d, 1H, J = 8.3 Hz）, 7.00 （s, 1H）, 6.74 （d, 1H, J = 8.3 Hz）, 6.66 （s, 1H）, 4.10 （dd, 1H, J = 2.6, 9.2 Hz）, 3.87 （dd, 1H, J = 8.8, 9.2 Hz）, 3.71 （dd, J = 2.6, 8.8 Hz）, 2.46 （s, 3H）, 2.20 （s, 3H）, 2.08 （m, 4H）, 1.01 （s, 9H）, 0.71 （t, 6H）；
HRMS: C25H35N2O3S2 （M＋1）の計算値： 475.2089, 実測値：475.2094
実施例１７３
５−（５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−チオンのエナンチオマー１の製造
Figure 0004664069
 実施例１７２の手法と同様にして、５−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジドのエナンチオマー１（実施例１６８）から標題の化合物（７２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）:実施例172に同じ。
HRMS:C25H35N2O3S2 （M＋1）の計算値： 475.2089, 実測値：475.2084
実施例１７４
５−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
Figure 0004664069
 Ａ．トリフルオロメタンスルホン酸４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）プロピル］−２−メチル−フェニルエステル
Figure 0004664069
 ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の、３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタン（８．８ｇ，３２．２mmol）およびトリエチルアミン（６．８ｍｌ、４８．３mmol）の−７８℃の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．５ｍｌ、３８．６mmol）を滴加し、室温に加温した。反応物を１時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、０．２ＮＨＣｌ、次いでブラインで洗浄した。有機相を濃縮して標題の化合物（１２ｇ，９２％）を得た。
Ｂ．４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル
Figure 0004664069
 トリフルオロメタンスルホン酸４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）プロピル］−２−メチル−フェニルエステル（１２ｇ，２９．６２mmol）、Ｐｄ（ＯＡＣ）2（６９９ｍｇ，３mmol）、ｄｐｐｆ（３．３ｇ，６mmol）、トリエチルアミン（１２．５ｍｌ、９０mmol）、メタノール（１２ｍｌ、３００mmol），およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の混合物を、Ｐａｒｒ反応器中、一酸化炭素（１０００ｐｓｉ）を用いて１１０℃にて４８時間処理した。反応物を濃縮し、に溶解し、ＥｔＯＡｃにて留去し、シリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘ〜１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して標題の化合物（６．９ｇ，７３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.83 （d, 1H, J = 8.8 Hz）, 7.16 （m, 2H）, 6.73 （s, 1H）, 6.60 （s, 1H）, 3.87 （s, 3H）, 2.58 （s, 3H）, 2.21 （s, 3H）, 2.13 （m, 4H）, 0.71 （t, 6H）
Ｃ．｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェニル｝−メタノール
Figure 0004664069
 ４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（６．７ｇ，２１．２mmol）の０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、１ＭＬｉＡｌＨ4／ＴＨＦ（３２ｍｌ、３２mmol）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応物を水（１ｍＬ）、次いで５ＮＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を濃縮して標題の化合物（６ｇ，９８％）を透明な油として得た。
Ｄ．１−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェニル｝−４,４−ジメチル−ペンタン−３−オン
Figure 0004664069
 ｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェニル｝−メタノール（６ｇ，）の０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をＰＢｒ3（２．２ｍｌ、２３．３mmol）で処理し、室温に加温しが。２時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインに分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解して｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェニル｝−メタン臭化物塩の溶液を得た。一方、３,３−ジメチル−ブタン−２−オン（５．３ｍｌ、４２．４mmol）ｉｎＴＨＦ（１５ｍＬ）をＬｉＨＭＤＳ（４２．４ｍｌ、４２．４mmol，ＴＨＦ中１Ｍ）で−７０℃にて１時間処理した。この溶液を（カニューレを用いて）｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェニル｝−メタン臭化物塩／ＴＨＦの−７０℃の溶液に移した。混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．２ＮのＨＣｌで水層がｐＨ２になるまで洗浄した。有機層を濃縮して標題の化合物（６．２ｇ，７９％）を得た。
Ｅ．１−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェニル｝−４,４−ジメチル−ペンタン−３−オール
Figure 0004664069
 実施例１３４Ｂと同様の手法を用い、１−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェニル｝−４,４−ジメチル−ペンタン−３−オンおよびＮａＢＨ4から標題の化合物（量論的）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.02, 7.07 （m, 3H）, 6.71 （s, 1H）, 6.61 （s, 1H）, 3.26 （dd, 1H, J = 2.0, 10.3 Hz）, 2.88 （m, 1H）, 2.56 （m, 1H）, 2.28 （s, 3H）, 2.20 （s, 3H）, 2.08 （m, 4H）, 1.78 （m, 1H）, 1.58 （m, 1H）, 0.90 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）
Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル−［１−（２−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２メチル−フェニル｝−エチル）−２,２−ジメチル−プロポキシ］−ジメチル−シラン
Figure 0004664069
 実施例１３４Ｃと同様の手法を用い、１−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２−メチル−フェニル｝−４,４−ジメチル−ペンタン−３−オールから標題の化合物（量論的）を得た。
Ｇ．５−（１−｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４,４−ジメチル−ペンチル］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0004664069
 ｔｅｒｔ−ブチル−［１−（２−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２メチル−フェニル｝−エチル）−２,２−ジメチル−プロポキシ］−ジメチル−シラン（１．４６ｇ，３mmol）の０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１．６ＭのＮ−ＢｕＬｉ／Ｈｅｘ（２ｍｌ、３．３mmol）を加えた。４５分後、混合物を（カニューレを用いて）クロロギ酸メチル（０．２６ｍｌ、３．３mmol）の−７０℃のペンタン（１０ｍＬ）溶液に移した。混合物を室温に加温し、３時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃを希釈し、０．２ＮのＨＣｌで水層がｐＨ２になるまで洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘ〜５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して標題の化合物（１．０５ｇ，６４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ6.99, 7.04 （m, 3H）, 6.62 （s, 1H）, 3.80 （s, 3H）, 3.35 （dd, 1H, J = 2.9, 7.3 Hz）, 2.76 （m, 1H）, 2.48 （s, 3H）, 2.41 （m, 1H）, 2.26 （s, 3H）, 2.08 （m, 4H）, 1.78 （m, 1H）, 1.59 （m, 1H）, 0.93 （s, 9H）, 0.88 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）, 0.10 （s, 3H）, 0.07 （s, 3H）
Ｈ．５−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0004664069
 実施例１３４Ｆと同様の手法を用い、５−（１−｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４,４−ジメチル−ペンチル］−３−メチル−フェニル｝−１−エチル−プロピル）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルから標題の化合物（９４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.00, 7.07 （m, 3H）, 6.62 （s, 1H）, 3.80 （s, 3H）, 3.25 （dd, 1H, J = 1.8, 10.5 Hz）, 2.88 （m, 1H）, 2.55 （m, 1H）, 2.48 （s, 3H）, 2.28 （s, 3H）, 2.08 （m, 4H）, 1.79 （m, 1H）, 1.58 （m, 1H）, 0.90 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）；
HRMS: C26H38O3NaS （M＋23）の計算値： 453.2439、実測値：453.2465
実施例１７５
５−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸の製造
Figure 0004664069
 ＬｉＯＨ加水分解を実施例１３７に記載したように用い、５−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルから標題の化合物（９４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.00, 7.07 （m, 3H）, 6.62 （s, 1H）, 3.25 （dd, 1H, J = 1.8, 10.5 Hz）, 2.88 （m, 1H）, 2.55 （m, 1H）, 2.48 （s, 3H）, 2.28 （s, 3H）, 2.08 （m, 4H）, 1.79 （m, 1H）, 1.58 （m, 1H）, 0.90 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）；
HRMS: C25H36O3NaS （M＋23）の計算値： 439.2283、実測値：439.2283
実施例１７６
［（５−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミン］−酢酸メチルエステルの製造
Figure 0004664069
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１６０ｍｇ，０．３８mmol）、２−アミノ−酢酸メチルエステル塩酸塩（５３ｍｇ，０．４２mmol）、ＥＤＣＩ（８９ｍｇ，０．４６mmol）およびトリエチルアミン（０．１３４ｍｌ、０．９６mmol）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、１ＮＨＣｌおよびＥｔＯＡＣの間に分配した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘ〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して標題の化合物（７５ｍｇ，４０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.07 （d, 1H, J = 8.7 Hz）, 7.00 （d, 1H, J = 8.7 Hz）, 6.99 （s, 1H）, 6.63 （s, 1H）, 6.20 （t, 1H）, 4.16 （d, 2H, J = 5.3 Hz）, 3.78 （s, 3H）, 3.26 （bd, 1H, J = 9.3 Hz）, 2.88 （m, 1H）, 2.56 （m, 1H）, 2.47 （s, 3H）, 2.28 （s, 3H）, 2.08 （m, 4H）, 1.78 （m, 1H）, 1.58 （m, 1H）, 0.90 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）
ES-MS: 488 （M＋1）
実施例１７７
［（５−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸の製造
Figure 0004664069
 実施例１３６に記載したようにＬｉＯＨ加水分解を用いて、［（５−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステルから標題の化合物（量論的）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.07 （d, 1H, J = 8.7 Hz）, 7.00 （d, 1H, J = 8.7 Hz）, 6.99 （s, 1H）, 6.63 （s, 1H）, 6.21 （t, 1H）, 4.20 （d, 2H, J = 5.3 Hz）, 3.26 （bd, 1H, J = 9.3 Hz）, 2.88 （m, 1H）, 2.56 （m, 1H）, 2.47 （s, 3H）, 2.28 （s, 3H）, 2.08 （m, 4H）, 1.78 （m, 1H）, 1.58 （m, 1H）, 0.90 （s, 9H）, 0.70 （t, 6H）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ４０ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋１）の計算値：４７４．２６７８、実測値：４７４．２６８７
実施例１７８
（５−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸メチルエステルの製造
Figure 0004664069
 実施例１３４Ｄ〜実施例１３４Ｆの手法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル−［１−（２−｛４−［１−エチル−１−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−２メチル−フェニル｝−エチル）−２,２−ジメチル−プロポキシ］−ジメチル−シランおよび２−アミノ−酢酸メチルエステル塩酸塩から標題の化合物（２４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.07 （d, 1H, J = 7.9 Hz）, 7.02 （s, 1H）, 6.97 （d, 1H, J = 7.9 Hz）, 6.64 （s, 1H）, 5.12 （t, 1H）, 3.82 （d, 2H, J = 5.3 Hz）, 3.65 （s, 3H）, 3.32 （d, 1H, J = 9.3 Hz）, 2.88 （m, 1H）, 2.56 （m, 1H）, 2.42 （s, 3H）, 2.30 （s, 3H）, 2.08 （m, 4H）, 1.88 （m, 1H）, 1.54 （m, 1H）, 0.87 （s, 9H）, 0.72 （t, 6H）
ES-MS: 524 （M＋1）
実施例１７９
（５−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−酢酸
Figure 0004664069
 実施例１３６に記載したようにＬｉＯＨ加水分解を用いて、（５−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸メチルエステルから標題の化合物（量論的）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ7.08 （d, 1H, J = 7.9 Hz）, 7.03 （s, 1H）, 6.98 （d, 1H, J = 7.9 Hz）, 6.65 （s, 1H）, 5.12 （t, 1H）, 3.82 （d, 2H, J = 5.3 Hz）, 3.32 （d, 1H, J = 9.3 Hz）, 2.88 （m, 1H）, 2.56 （m, 1H）, 2.42 （s, 3H）, 2.30 （s, 3H）, 2.08 （m, 4H）, 1.88 （m, 1H）, 1.54 （m, 1H）, 0.87 （s, 9H）, 0.72 （t, 6H）
ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ４３Ｎ２Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋１８）の計算値：５２７．２６１３、実測値：５２７．２６３９
実施例１８０および実施例１８１
（５−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−酢酸のエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 （５−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸（１８０ｍｇ）のラセミ混合物をキラルパックＡＤカラム（０．４６×２５ｃｍ）のクロマトグラフィーに付しから標題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ条件：０．１％ｔｒフルオロ酢酸（３０％イソプロパノール／ｈｅｐｔ中）；流速：１．０ｍｌ／ｍ；ＵＶ：２２５ｎｍ
エナンチオマー１、実施例１７９：７０ｍｇ（３９％）；ｒｔ：６．６３ｍ；
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）実施例１７９と同じ
ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ４０ＮＯ５Ｓ２（Ｍ＋１）の計算値：５１０．２３４８、実測値：５１０．２３３３
エナンチオマー２、実施例１８０：６０ｍｇ（３３％）；ｒｔ：８．６０ｍ
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）実施例１７９に同じ。
ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ４０ＮＯ５Ｓ２（Ｍ＋１）の計算値：５１０．２３４８、実測値：５１０．２３５９
実施例１８２
（５−｛１−［４−（４,４−ジメチル−３−オキソ−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸の製造
Figure 0004664069
 Ａ．（５−｛１−［４−（４,４−ジメチル−３−オキソ−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸メチルエステル
Figure 0004664069
 実施例１３９Ｃと同様に重クロム酸ピリジニウム酸化を用いて、（５−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸メチルエステルから標題の化合物（９６％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ6.96, 7.02 （m, 3H）, 6.59 （s, 1H）, 5.22 （t, 1H）, 3.83 （d, 1H, J = 5.7 Hz）, 3.65 （s, 3H）, 2.82 （t, 2H）, 2.72 （t, 2H）, 2.40 （s, 3H）, 2.27 （s, 3H）, 2.07 （m, 4H）, 1.10 （s, 9H）, 0.68 （t, 6H）；
ES-MS: 522 （M＋1）
Ｂ．（５−｛１−［４−（４,４−ジメチル−３−オキソ−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸
Figure 0004664069
 実施例に記載したようにＬｉＯＨ加水分解を用いて１３７、（５−｛１−［４−（４,４−ジメチル−３−オキソ−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−スルホニルアミン）−酢酸メチルエステルから標題の化合物（量論的）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （CDCl3） δ6.94, 7.01 （m, 3H）, 6.60 （s, 1H）, 5.30 （t, 1H）, 3.86 （d, 1H, J = 4.8 Hz）, 2.82 （t, 2H）, 2.74 （t, 2H）, 2.39 （s, 3H）, 2.27 （s, 3H）, 2.07 （m, 4H）, 1.10 （s, 9H）, 0.68 （t, 6H）；
ES-MS: 508 （M＋1）
実施例１８３
（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−酢酸エチルエステルの製造
Figure 0004664069
 Ａ．（５−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イル）−メタノール
Figure 0004664069
 ５−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ，２２．３９mmol）の０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．７０ｇ，４４．７８mmol）を少しずつ加え、反応混合物を室温に１時間加温した。反応物を水（１．７ｍＬ）、５ＮＮａＯＨ（１．７ｍＬ），および水（５．１ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１２０ｇＳｉＯ2,１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して標題の化合物（７．０ｇ，７５％）を得た。
1NMR （400MHz, CDCl3） δ7.01 （d, 1H, J=2.2 Hz）, 6.94 （dd, 1H, J=8.4, 2.2 Hz）, 6.65 （d, 1H, J=8.4 Hz）, 6.52 （s, 1H）, 4.65 （d, 2H, J=4.8 Hz）, 2.17 （s, 6H）, 2.0９-1.99 （m, 4H）, 1.54 （t, 1H, J=5.5 Hz）, 1.00 （s, 9H）, 0.69 （t, 6H, J=7.3 Hz）, 0.20 （s, 6H）
Ｂ．トルエン−４−スルホン酸５−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イルメチルエステル
Figure 0004664069
 （５−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イル）−メタノール（１．０ｇ，２．３９mmol）のＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６６６μｌ、４．７８mmol）を加えた。混合物をｐ−トルエンスルホニルクロリド（５０１ｍｇ，２．６２mmol）のＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）溶液に加え、一晩攪拌した。反応物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2,５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して標題の化合物（７４０ｍｇ，５５％）を得た。
1NMR （400MHz, CDCl3） δ7.93 （d, 2H, J=8.4 Hz）, 7.41 （d, 2H, J=8.8 Hz）, 7.00 （s, 1H）, 6.93 （dd, 1H, J=8.4, 2.2 Hz）, 6.63 （d, 1H, J=8.4 Hz）, 6.48 （s, 1H）, 4.49 （s, 2H）, 2.49 （s, 3H）, 2.15 （s, 3H）, 2.09 （s, 3H）, 2.0５-2.00 （m, 4H）, 0.99 （s, 9H）, 0.67 （t, 6H, J=7.3 Hz）, 0.19 （s, 6H）
EI-MS: 401.2
Ｃ．（５−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−酢酸エチルエステル
Figure 0004664069
 ２．６８Ｍのナトリウムエトキシド（５０７μｌ、１．３６mmol）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、２−メルカプト酢酸エチル（１４９μｌ、１．３６mmol）を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物にトルエン−４−スルホン酸５−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イルメチルエステル（７４０ｍｇ，１．２９mmol）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を加え、１５分間還流した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と０．２ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2,５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して標題の化合物（１８０ｍｇ，２７％）を得た。
1NMR （400MHz, CDCl3） δ7.00 （d, 1H, J=2.2 Hz）, 6.92 （dd, 1H, J=8.4, 2.2 Hz）, 6.64 （d, 1H, J=8.4 Hz）, 6.46 （s, 1H）, 4.17 （q, 2H, J=7.2 Hz）, 3.92 （s, 2H）, 3.14 （s, 2H）, 2.16 （s, 3H）, 2.12 （s, 3H）, 2.0７-1.98 （m, 4H）, 1.28 （t, 3H, J=7.0 Hz）, 1.00 （s, 9H）, 0.68 （t, 6H, J=7.3 Hz）, 0.20 （s, 6H）
EI-MS: 538.2 （M＋NH4）
Ｄ．｛５−［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−イルメチルスルファニル｝−酢酸エチルエステル
Figure 0004664069
 実施例１２Ｆの手法と同様にして、（５−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−酢酸エチルエステル（１８０ｍｇ，０．３４６mmol）から標題の化合物（１４７ｍｇ，量論的）を得た。
1NMR （400MHz, CDCl3） δ7.00 （s, 1H）, 6.97 （d, 1H, J=7.9 Hz）, 6.67 （d, 1H, J=8.4 Hz）, 6.47 （s, 1H）, 4.58 （s, 1H）, 4.17 （q, 2H, J=7.2 Hz）, 3.92 （s, 2H）, 3.14 （s, 2H）, 2.21 （s, 3H）, 2.12 （s, 3H）, 2.0６-1.99 （m, 4H）, 1.28 （t, 3H, J=7.0 Hz）, 0.68 （t, 6H, J=7.3 Hz）
Ｅ．（５−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−３−メチル−チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−酢酸エチルエステル
Figure 0004664069
 実施例１３４Ａの手法と同様にして、｛５−［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−イルメチルスルファニル｝−酢酸エチルエステル（１４１ｍｇ，０．３４７mmol）から標題の化合物（１４５ｍｇ，８３％）を得た。
1NMR （400MHz, CDCl3） δ7.02 （s, 1H）, 7.00 （d, 1H, J=8.4 Hz）, 6.51 （d, 1H, J=8.4 Hz）, 6.46 （s, 1H）, 4.83 （s, 2H）, 4.17 （q, 2H, J=7.2 Hz）, 3.92 （s, 2H）, 3.14 （s, 2H）, 2.25 （s, 3H）, 2.12 （s, 3H）, 2.0８-1.97 （m, 4H）, 1.30-1.19 （m, 12H）, 0.67 （t, 6H, J=7.3 Hz）
EI-MS: 522.2 （M＋NH4）
実施例１８４
３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ−３−メチルフェニル）］−３’−［５−（メチルメルカプチルメチル）チオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 Ｌ．２−（メチルメルカプチルメチル）−チオフェン
Figure 0004664069
 ２−ヒドロキシメチルチオフェン（２．２８ｇ，２０mmol），およびＳ−メチル−Ｎ，Ｎ’テトラメチルイソチオウロニウムヨウ化物［（５．４８ｇ，２０mmol）；［S. Fujisakietal, Bull. CheM. Soc. Jpn., 58, 2429-30(1985)］の２５℃の無水ＤＮＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、ＮａＨ（１．４４ｇ，６０mmol，２．４０ｇ，６０％鉱油分散）を少量ずつ加えた。水素の活発な発生が収まった後、へキサン（１０ｍＬ）を加えた。１時間攪拌した後、反応物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を滴加した。混合物をへキサン（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物をＫ2ＣＯ3、濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘ〜２０％ＣＨＣｌ3／Ｈｅｘ）に付して標題の化合物を無色の液体（２．４ｇ，８３％）として得た。
1NMR （300MHz, CDCl3） δppm: 2.10 （s, 3H）, 3.92 （s, 2H）, 6.95 （m, 2H）, 7.23 （1H）
Ｍ．３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−（メチルメルカプチルメチル）チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］ペンタン−３−オール（５８２ｍｇ，３．０mmol）および２−（メチルメルカプチルメチル）−チオフェン（２．１６ｇ，１５．０mmol）の０℃の混合物にＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ（１７１ｍｇ，０．１５ｍｌ、１．２０mmol）を加えた。０〜５℃で３０分間攪拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。集めた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、ラジアルクロマトグラフィーによるクロマトグラフィー（４ｍｍプレート、２５％〜８０％ＣＨＣｌ3／Ｈｅｘ）に付して標題の化合物（６９５ｍｇ，７２％）を淡褐色の油状物をして得た。
1NMR （300MHz, CDCl3） δppm: 0.0.71 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 2.06 （s, 3H）, 2.07 （m, 4H）, 2.23 （s, 3H）, 3.82 （s, 3H）, 4.52 （s, 1H）, 6.60 to 6.75 （m, 3H）, 6.9６-7.05 （m, 2H）
TOF（＋） MS m/z: 320.2； C18H24OS2の計算値: 320.20
ES （-） MS m/z 319.1, [M-H]； C18H23OS2の計算値: 319.24
Ｃ．３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ−３−メチルフェニル）］−３’−［５−（メチルメルカプチル−メチル）−チオフェン−２−イル］ペンタン
Figure 0004664069
 ３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−（メチルメルカプチル−メチル）−チオフェン−２−イル］ペンタン（５８６ｍｇ，１．８３mmol）、ＫＩ（１２２ｍｇ，０．７３mmol）、３,３−ジメチル−１−クロロ−２−ブタノン（３７０ｍｇ，２．７５mmol）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の２５℃の混合物に、６０％分散ＮａＨ（９２ｍｇ，２．２９mmol）を少量ずつ加えた。反応物を１５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）でクエンチし。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた油状物をラジアルクロマトグラフィー（５０％ｔｏ７５％ＣＨＣｌ３／Ｈｅｘ）に付し表題生成物を淡黄色の油状物（５１６ｍｇ，６７％）として得た。
1NMR （400MHz, DMSO-d6） δppm: 0.64 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 1.18 （s, 9H）, 1.97 （s, 3H）, 2.02 （m, 4H）, 2.15 （s, 3H）, 3.84 （s, 2H）, 5.07 （s, 2H）, 6.5５〜６の.76 （m, 3H）, 6.9３〜７の.04 （m, 2H）
FAB（＋） MS m/z [M-H]: 417.3； C24H34O2S2（-H）の計算値:417.2
IR （CHCl3） : 1724.08 cm-1
実施例１８５
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−（メチルメルカプチルメチル）−チオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ−３−メチルフェニル）］−３’−［５−（メチルメルカプチルメチル）チオフェン−２−イル］ペンタン（９０ｍｇ，０．２２mmol）の２５℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ4（８．１ｍｇ，０．２２mmol）を加えた。反応混合物を常温にて一晩攪拌した。次いで、１ｍＬのアセトンを加え、反応物を濃縮し、残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間に分配した。有機層を水で洗浄し、無水物Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して標題の化合物を無色の油状物（９０ｍｇ，（定量的））として得た。
1NMR （300MHz, CDCl3） δppm: 0.63 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 0.94 （s, 9H）, 1.9５-2.08 （m, 4H）, 1.97 （s, 3H）, 2.12 （s, 3H）, 3.63 （m, 1H）, 3.73 （s, 2H）, 3.79 （dd, J = 7.3, 10.2 Hz, 1H）, 4.02 （dd, J = 3.4, 10.2 Hz, 1H）, 6.54 （m, 1H）, 6.64 （m, 2H）, 6.97 （m, 2H）
FAB（＋） MS m/z [M-H]: 419.3； C24H36O2S2 （-H）の計算値: 419.22
ES （＋） MS m/z 438.2, [MNH4＋]； Ｃ24H40NO2S2の計算値: 438.24
実施例１８６Ａおよび実施例１８６Ｂ
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ−３−メチルフェニル）］−３’−［５−（メチルメルカプチルメチル）−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ−３−メチルフェニル）］−３’−［５−（メチルメルカプチルメチル）チオフェン−２−イル］ペンタン（７６ｍｇ）のラセミ混合物をキラルセルＡＤカラムを用いるクロマトグラフィーに付してエナンチオマー１、実施例１８６Ａ（２８ｍｇ，３７％）およびエナンチオマー２、実施例１８６Ｂ（２２ｍｇ，２９％）を得た。
エナンチオマー１、実施例１８６Ａ
ＨＰＬＣ：キラルセルＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；４０％ＩＰＡ／６０％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝４．２１ｍ；２２５ｎｍ；ｅｅ１００％ｂｙＨＰＬＣ．
FAB（＋） MS m/z [M-H]: 419.3； C24H36O2S2 （-H）の計算値: 419.22
エナンチオマー 2, 実施例186B
HPLC: キラルセル AD （4.6X250 mm）； 40％IPA/60％ヘプタン； 1 ml/m （流速）； rt = 5.67 m； 225 nm； ee 100％by HPLＣ．
FAB（＋） MS m/z [M-H]: 419.3； C24H36O2S2 （-H）の計算値: 419.22
実施例１８７
３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ−３−メチルフェニル）］−３’−［５−（メチルスルホニルメチル）−チオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 実施例９Ｃと同様の手法を用い、３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ−３−メチルフェニル）］−３’−［５−（メチルメルカプチルメチル）−チオフェン−２−イル］ペンタンから標題の化合物を淡黄色の油状物（２８７ｍｇ，８５％）として得た。
1NMR （300MHz, CDCl3） δppm: 0.71 （t, J = 7.3 Hz, 6H）, 1.28 （s, 9H）, 2.0４-2.25 （m, 4H）, 2.27 （s, 3H）, 2.79 （s, 3H）, 4.37 （s, 2H）, 4.86 （s, 2H）, 6.53 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 6.76 （d, J = 3.6 Hz, 1H）, 6.99 to 7.02 （m, 3H）
FAB（＋） MS m/z: 452.3； C24H34O4S2の計算値: 450.19
ES （＋） MS m/z 468.2, [MNH4＋]； C24H38NO4S2の計算値: 468.22
IR （CHCl3）: 1725.04 cm-1
UV （EtOH）: 227 nm （e = 17500）, 255 nm （shoulder, e = 10,000）
実施例１８８
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−（メチルスルホニルメチル）−チオフェン−２−イル］ペンタンの製造
Figure 0004664069
 実施例２と同様の手法を用い、３’−［４−（２−オキソ−３,３−ジメチルブトキシ−３−メチルフェニル）］−３’−［５−（メチルスルホニルメチル）−チオフェン−２−イル］ペンタンから標題の化合物を無色の油状物（１８８ｍｇ，９４％）として得た。
1NMR （400MHz, CDCl3） δppm: 0.67 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H), 2.12 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 2.9, 9.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96-7.08 (m, 3H）
FAB（＋） MS m/z: 452.3； C24H36O4S2の計算値: 452.21
実施例１８９Ａおよび実施例１８９Ｂ：
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−（メチルスルホニルメチル）−チオフェン−２−イル］ペンタンのエナンチオマーの製造
Figure 0004664069
 ３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−（メチルスルホニルメチル）−チオフェン−２−イル］ペンタン（１７４ｍｇ）のラセミ混合物をクロマトグラフィー（キラルセルＡＤカラム）に付してエナンチオマー１、実施例１８９Ａ（７８ｍｇ，４３％）およびエナンチオマー２、実施例１８９Ｂ（８６ｍｇ，４９％）を得た。
エナンチオマー１、実施例１８９Ａ
ＨＰＬＣ：キラルセルＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；４０％ＩＰＡ／６０％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝５．７５ｍ；２４０ｎｍ；ｅｅ＝９９．８％
FAB（＋） MS m/z: 452.3； C24H36O4S2の計算値: 452.21
ES （＋） MS m/z 470.1, [MNH4＋]； Ｃ24H40NO4S2の計算値: 470.24
エナンチオマー２、実施例１８９Ｂ
ＨＰＬＣ：キラルセルＡＤ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）；４０％ＩＰＡ／６０％ヘプタン；１ｍｌ／ｍ（流速）；ｒｔ＝７．７５ｍ；２６０ｎｍ；ｅｅ＝９９．６％
FAB（＋） MS m/z: 452.3； C24H36O4S2の計算値: 452.21
ES （＋） MS m/z 470.1, [MNH4＋]； C24H40NO4S2の計算値: 470.24
本発明化合物の使用方法：
活性成分を、静脈内等の非経口で日常的に投与する際には、注射可能な医薬を、溶液または懸濁液；注射前の液体中の溶液または懸濁液に適当な固体の形態；または乳剤のような、慣用的な形態に製造することができる。適当な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン塩酸塩等である。さらに、所望ならば、注射可能な医薬組成物は、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤等の少量の非毒性の助剤物質を含有してもよい。所望ならば、吸収を増強させた調製物（例えばリポソーム）を用いることができる。
本発明化合物の製造方法
反応式１：フェニル−チオフェン酸の合成
ブロモフェノール１は、ＴＢＳＣｌでＯ−シリル化し、還流温度でＭｇ／ＴＨＦで処理して対応するGrignard試薬を形成する。このGrignard試薬を３−ペンタノンと縮合させて第三級アルコール２を得る。第三級アルコール２を３−メチルチオフェンおよび三フッ化ホウ素エーテルと縮合させて骨格３を得る。骨格３をＮａＨ／臭化ベンジルでＯ−ベンジル化してベンジルエーテル４を得る。ベンジルエーテル４をｎＢｕＬｉおよびクロロギ酸メチルと反応させてメチルエステル５を得る。メチルエステル５をパラジウム炭素／水素により脱ベンジル化してフェノール６を得る。フェノール６を水素化ナトリウムおよびブロモピナコロンでアルキル化してケトン７を得る。ケトン７を水素化ホウ素ナトリウム／ＭｅＯＨで還元して、アルコール８を得る。アルコール８を水酸化カリウム／ＥｔＯＨで７０℃にて処理して酸９を得る。酸９をキラルパックＡＤカラムで分割してエナンチオマー１（９Ａ）およびエナンチオマー２（９Ｂ）を得る。あるいは、アルコール８をキラルパックＡＤカラムで分割してエナンチオマー１（８Ａ）およびエナンチオマー２（８Ｂ）を得る。エナンチオマー１（８Ａ）およびエナンチオマー２（８Ｂ）をＫＯＨ／ＥｔＯＨを用いてそれぞれエナンチオマー１（９Ａ）およびエナンチオマー２（９Ｂ）に変換した。
反応式２：フェニル−チオフェンアミドの合成
１）ジフェニルホスホリルアジド／トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、および２）適当なアミンＨＮＲ１Ｒ２で処理することにより、酸９をアミド１０に変換する。
反応式３：フェニル−チオフェンアミド−酸の合成
酸９をＥＤＣＩ／（Ｎ−メチルモルホリンまたはＥｔ３Ｎ）／（ＨＯＢＴまたはＨＯＡＴ）／置換されたグリシンエステルを反応させて、アミド−エステル１１を得る。アミド−エステル１１をＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦで加水分解してアミド酸１２を得る。
反応式４：フェニル−３−置換されていないチオフェンの合成
エステル１３をＥｔＭｇＢｒ／Ｅｔ2Ｏと反応させて、第三級アルコール１４を得る。第三級アルコール１４をｎＢｕＬｉ（２当量）およびＣＯ２（ｇ）で処理して酸１５を得る。酸１５を脱水し、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（ｇ）によりエステル化してオレフィンエステル１６の混合物を得る。オレフィンエステル１６をｏ−クレゾールおよびＢＦ３−Ｅｔ2Ｏと反応させて、フェノール１７を得る。フェノール１７をＮａＨ／ＤＭＦおよび１−クロロピナコロン／ＫＩと反応させてケトン１８を得る。ケトン１８をＮａＢＨ４／ＭｅＯＨおよびＫＯＨ／ＥｔＯＨと反応させて酸１９を得る。
あるいは、フェノール１７（反応式４の工程５）をＫ2ＣＯ3／ＡＣＮ／ＫＩ触媒で処理してケトン１８を得る。
反応式５：フェニル−チオフェンスルホンの合成
メチルエステル５をＬＡＨ／ＴＨＦ／４５℃と反応させてアルコール２０を得る。アルコール２０をＰＢｒ3で処理した後、ナトリウムアルキルチオレートで処理してスルフィド２１を得る。スルフィド２１をｍＣＢＰＡで酸化してスルホン２２を得る。スルホン２２をＰｄ−Ｃ／Ｈ２で水素化してフェノール２３を得る。フェノール２３をＮａＨ／ＤＭＦおよび１−ブロモピナコロンと反応させケトン２４を得る。ケトン２４をＮａＢＨ４／ＭｅＯＨにより還元してアルコール２５を得る。
反応式６：ペンタン−３−オールフェニル−チオフェンアミド−酸の合成
フェノール３をＴｆ２Ｏおよびピリジンと反応させてトリフラート２６を得る。トリフラート２６をＰｄ（ＯＡＣ）２／（ＤＰＰＦまたはＤＰＰＢ）／ＣＯ（ｇ）／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／（ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）を用いて８０〜１００℃にてメトキシカルボニル化してエステル２７を得る。エステル２７をＬＡＨ／ＴＨＦで処理してアルコール２８を得る。アルコール２８をＰＢｒ3と反応させて、臭化物塩２９を得る。臭化物塩２９をピナコロンのリチウムエノラートと反応させてケトン３０を得る。ケトン３０をＮａＢＨ４／ＭｅＯＨおよびＴＢＳＯＴｆ／２,６−メチルピリジンと反応させてシリルエーテル３１を得る。シリルエーテル３１をｎＢｕＬｉ／ＴＨＦおよびクロロギ酸メチルを反応させてエステル３２を得る。エステル３２をＨＦ水溶液で脱シリル化して、アルコール３２Ａを得る。アルコール３２Ａを水性ＫＯＨ／ＥｔＯＨ／７０℃で加水分解して酸３２Ｂを得る。酸３２ＢをＥＤＣＩ／（Ｎ−メチルモルホリンまたはＥｔ３Ｎ）／（ＨＯＢＴまたはＨＯＡＴ）／置換されたグリシンエステルとカップリングさせてアミド−エステル３２Ｃを得る。アミド−エステル３２ＣをＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦで加水分解してアミド−酸３２Ｄを得る。
反応式７：ペンタン−３−オールチオフェンフェニルスルホネートの合成
アルコール２０をＰＢｒ3と反応させて臭化物塩３３を得る。臭化物塩３３をピナコロンのリチウムエノラートと反応させてケトン３４を得る。ケトン３４をＰｄ−Ｃ／Ｈ２で反応させてフェノール３５を得る。フェノール３５を置換されたアルキルスルホニルクロリドでスルホン化してスルホネート３６を得る。スルホネート３６をＮａＢＨ４／ＭｅＯＨと反応させてアルコール３７を得る。アルコール３７を希釈した水性ＬｉＯＨ／ＭｅＯＨ／ジオキサンで処理してスルホン酸３８を得る。
反応式８：ペンタン−３−オールチオフェニルフェニルスルホンアミドの合成
フェノール２０を、８０〜１００℃にて、Ｔｆ２Ｏ／ピリジンおよびＰｄ（ＯＡＣ）２／（ＤＰＰＦまたはＤＰＰＢ）／ＣＯ（ｇ）／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／（ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）で処理してエステル３９を得る。エステル３９をＮａＢＨ４／ＭｅＯＨおよびＮａＨ／ＢＮＢと反応させてベンジルエーテル４０を得る。ベンジルエーテル４０をＫＯＨ／ＥｔＯＨ／８０℃で加水分解して酸４１を得る。酸４１をジフェニルホスホリルアジド／Ｅｔ３ＮおよびｔＢｕＯＨ／９０℃と反応させてＢｏｃ−アミン４２を得る。Ｂｏｃ−アミン４２をＴＦＡ／アニソールと反応させてアニリン４３を得る。アニリン４３をＲ３ＳＯ2Ｃｌ／ピリジンおよびＰｄ−Ｃ／Ｈ２で処理してスルホンアミド４４を得る。スルホンアミド４４を水性ＬｉＯＨ／ＭｅＯＨで加水分解してスルホンアミド−酸４５を得る。
反応式９：α−メチル化されたピナコロールフェニルチオフェン酸およびアミド酸の合成
エステル７をＬｉＨＭＤＳで処理し、ＭｅＩおよびＮａＢＨ４／ＭｅＯＨで処理してアルコール４６を得た。アルコール４６をＫＯＨ／ＥｔＯＨ／加熱と反応させて酸４７を得る。酸４７をＥＤＣＩ／（Ｎ−メチルモルホリンまたはＥｔ３Ｎ）／（ＨＯＢＴまたはＨＯＡＴ）／置換されたグリシンエステルと反応させてアミド−エステル４８を得る。アミド−エステル４８をＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦにより加水分解してアミド−酸４９を得る。
反応式１０：第三級アルコールフェニル−チオフェン酸およびアミド−酸の合成
フェノール３をＮａＨ／ＤＭＦおよび１−ブロモピナコロンと反応させてケトン５０を得る。ケトン５０をＭｅＭｇＢｒ／Ｅｔ2Ｏで処理して第三級アルコール５１を得る。第三級アルコール５１をｓ−ＢｕＬｉ（２．５当量）およびＣＯ２（ｇ）を反応させて酸５２を得る。酸５２をＥＤＣＩ／（Ｎ−メチルモルホリンまたはＥｔ３Ｎ）／（ＨＯＢＴまたはＨＯＡＴ）／置換されたグリシンエステルとカップリングさせてアミド−エステル５３を得る。アミド−エステル５３をＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ／ジオキサンで加水分解してアミド−酸５４を得る。
あるいは、フェノール３をＮａＨ／ＤＭＦの代わりにＫ2ＣＯ3およびＫＩ触媒と反応させてケトン５０を得る。
反応式１１：シス−ペンチノールフェニル−チオフェン酸およびアミド−酸の合成
フェノール３をＴＢＳＣｌ／イミダゾールと反応させてシリルエーテル５５を得る。シリルエーテル５５をＮ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦおよびクロロギ酸メチルで処理してエステル５６を得る。エステル５６をＴＢＡＦ／ＴＨＦおよびＴｆ２Ｏ／ピリジンと反応させてトリフラート５７を得る。トリフラート５７をＴＭＳ−アセチレン／Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＦ／Ｐｄ（ＰＰｈ3）２Ｃｌ２と反応させ、ＴＢＡＦ／ＴＨＦで脱シリル化してアセチレン５８を得る。アセチレン５８をＺｎ（ＯＴｆ）２Ｅｔ3Ｎ／／ｔ−ブチルアルデヒド／キラル助剤（ありまたはなしで）で処理してアルコール６０を得る。あるいは、アセチレン５８をＬｉＨＭＤＳ／ケトン５９と反応させてアルコール６０を得る。アルコール６０をＫＯＨ／ＥｔＯＨで加水分解して酸６１を得る。
場合により、アセチレン結合を慣用の方法によって水素化することができる。
反応式１２：シス−ペンタノールフェニル−チオフェン酸およびアミド−酸の合成
アルコール６０をLindlar触媒およびおよびＫＯＨ／ＥｔＯＨで処理して酸６２を得る。
反応式１３：trans−ペンタノールフェニル−チオフェン酸およびアミド−酸の合成
フェノール３をＴｆ２Ｏ／ピリジンと反応させてトリフラート６３を得る。トリフラート６３をＴＭＳ−アセチレン／Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＦ／Ｐｄ（ＰＰｈ3）２Ｃｌ２とカップリングさせ、ＴＢＡＦ／ＴＨＦで脱シリル化してアセチレン６４を得る。アセチレン６４をＺｎ（ＯＴｆ）２／ｔ−ブチルアルデヒド/キラル 助剤（ありまたはなし）で処理してアルコール６５を得る。第三級アルコールについては、アセチレン６４をＬｉＨＭＤＳ／ケトン５９と反応させてアルコール６５を得る。
アルコール６５をＬＡＨまたはＤｉＢＡＨで還元してtrans−ペンタノール６６を得る。Trans−ペンタノール６６をｓ−ＢｕＬｉ（２．５当量）およびＣＯ２（ｇ）で処理して酸６７を得る。
反応式１４：ペンチノールチオフェニル−フェニル酸の合成
フェノール３をＤＰＴＢＳＣｌ／イミダゾールと反応させてシリルエーテル６８を得る。シリルエーテル６８をＮ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦおよびヨウ素を反応させてヨウ化物６９を得る。ヨウ化物６９をＴＭＳ−アセチレン／Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＦ／Ｐｄ（ＰＰｈ3）２Ｃｌ２とカップリングさせ、ＴＢＡＦ／ＴＨＦで脱シリル化してアセチレン７０を得る。アセチレン７０をＺｎ（ＯＴｆ）２／ｔ−ブチルアルデヒド／キラル助剤（ありまたはなしで）で処理してアルコール７１を得る。第三級アルコールについては、アセチレン７０をＬｉＨＭＤＳ／ケトン５９と反応させてアルコール７１を得る。アルコール７１をＴＢＡＦ／ＴＨＦおよびＴｆ２Ｏ／ピリジンで処理してトリフラート７２を得る。トリフラート７２を、８０〜１００℃にて、Ｐｄ（ＯＡＣ）２／（ＤＰＰＦまたはＤＰＰＢ）／ＣＯ（ｇ）／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／（ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）でメトキシカルボニル化してエステル７３を得る。エステル７３をＫＯＨ／ＥｔＯＨで加水分解して酸７４を得る。
場合により、アセチレン結合を慣用の方法により水素化してもよい。
反応式１５：シス−ペンタノールチオフェニル−フェニル酸の合成
酸７４をLindlar触媒／Ｈ２で還元して酸７５を得る。
反応式１６：trans−ペンタノールチオフェニル−フェニル酸の合成
アセチレン７１をＬＡＨまたはＤｉＢＡｌＨで還元してtrans−ペンタノール７６を得る。Trans−ペンタノール７６をＴＢＡＦ／ＴＨＦおよびＴｆ２Ｏ／ピリジンで処理してトリフラート７７を得る。トリフラート７７を、８０〜１００℃にて、Ｐｄ（ＯＡＣ）２／（ＤＰＰＦまたはＤＰＰＢ）／ＣＯ（ｇ）／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／（ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）によりメトキシカルボニル化してエステルを得、これをＫＯＨ／ＥｔＯＨで加水分解して酸７８を得る。
反応式１７：フェニル−チオフェニル酸模擬体の合成
酸９をＥＤＣＩ／Ｈ２ＮＳＯ2Ｒ３／ＤＭＡＰとカップリングしてアシルスルホンアミド７９を得る。酸９をＥＤＣＩ／５−アミノテトラゾール／ＤＭＡＰとカップリングしてアシル−アミノテトラゾール８０を得る。テトラゾール８３については、酸９をホルムアミド／ＮａＯＭｅと１００℃で反応させてアミド８１を得る。アミド８１をトリフルオロ酢酸および塩化メチレンで処理した後、２−クロロ−１,３−ジメチル−２−イミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェートで処理してニトリル８２を得る。ニトリル８２をＮ−メチルピロリジン−２−オン中、アジ化ナトリウムおよびトリエチルアンモニウム塩酸塩と反応させてテトラゾール８３を得る。
反応式１８：フェニル−チオフェニル酸類縁体の合成
アルコール２０をＰｄ−Ｃ／Ｈ２と反応させてフェノール８４を得る。フェノール８４をＮａＨ／ＤＭＦ（１．０当量）および１−ブロモピナコロンで処理してケトン８５を得る。ケトン８５をＰＢｒ3と反応させて臭化物塩８６を得る。臭化物塩８６をＫＣＮ／ＤＭＦとカップリングしてニトリル８７を得る。ニトリル８７をＮａＢＨ４／ＭｅＯＨで還元してアルコール８８を得る。アルコール８８をＫＯＨ／Ｈ２Ｏ／ジオキサン／加熱と反応させて酸８９を得る。酸８９をＥＤＣＩ／５−アミノテトラゾール／ＤＭＡＰを反応させてアシル−アミノテトラゾール９０を得る。
反応式１９：さらなるフェニル−チオフェン酸類縁体の合成
アルコール８８を、１５０℃にてＮａＮ３／Ｅｔ３Ｎ−ＨＣｌ／ＮＭＰと反応させてテトラゾール９１を得る。臭化物塩８６をマロン酸ジメチルのナトリウムエノラートおよびＫＯＨ／ＥｔＯＨ／加熱と反応させてプロピオン酸９３を得る。酸９３をＮａＢＨ４／ＭｅＯＨで還元して９３Ａを得る。
反応式２０：ペンタン−３−オールチオフェニルフェニルオキシ酢酸の合成
フェノール３５をＫ2ＣＯ3／ＢｒＣＨ2ＣＯ２Ｍｅと反応させてオキシ酢酸塩９４を得る。オキシ酢酸塩を水性ＬｉＯＨ／ＭｅＯＨ／ジオキサンで加水分解しオキシ酢酸９５を得る。オキシ酢酸９５をＮａＢＨ４／ＭｅＯＨで還元してアルコール−オキシ酢酸９６を得る。
反応式２１：ペンタン−３−オールフェニルチオフェンプロピオン酸の合成
シリルエーテル３１をＮ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦおよびブロミドと反応させて臭化物塩９７を得る。臭化物塩９７をＢｒＺｎＣＨ2ＣＨ2ＣＯ２Ｅｔ／Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Cl2/THF／加熱とカップリングさせてエステル９８を得る。エステル９８を水性ＬｉＯＨ／ＭｅＯＨおよびＴＢＡＦ／ＴＨＦと反応させてプロピオン酸９９を得る。
反応式２２：ペンタン−３−オールチオフェニルフェニルプロピオン酸の合成
フェノール３５をＴｆ２Ｏ／ピリジンと反応させてトリフラート１００を得る。トリフラート１００をＢｒＺｎＣＨ2ＣＨ2ＣＯ２Ｅｔ／Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２／ＴＨＦ／加熱とカップリングさせてエステル１０１を得る。エステル１０１を水性ＬｉＯＨ／ＭｅＯＨ／ジオキサンおよびＮａＢＨ４／ＭｅＯＨと反応させてプロピオン酸１０２を得る。
反応式２３：フェニルチオフェン誘導体の改良された合成
酸１０３をＭｅＯＨ／ＨＣｌ（ｇ）でエステル化し、ＥｔＭｇＢｒ（６当量）と反応させてアルコール１０４を得る。アルコール１０４を３−メチルチオフェンおよびＢＦ３−ＯＥｔ2とカップリングさせてフェノール３を得る。フェノール３をＴＢＳＣｌ／イミダゾールで処理してシリルエーテル５５を得る。シリルエーテル５５をｎＢｕＬｉおよびクロロギ酸メチルと反応させてエステル５６を得る。エステル５６を、６）ＴＢＡＦ；７）１−ブロモピナコロン／Ｋ2ＣＯ3；８）ＮａＢＨ４；および９）ＫＯＨと順次に反応させて酸９を得る。
反応式２４：フェニル−３−置換されていない−チオフェンスルホンおよびスルフィドの合成
商業的に入手可能な２−ヒドロキシメチルチオフェンをＮａＨ（３当量）およびＳ−メチル−Ｎ，Ｎ’−テトラメチルイソチウロニウムヨウ化物と反応させて２−（メチルメルカプチルメチル）−チオフェン（１０５）を得る。化合物（１０５）をアルコール（１０４）およびＢＦ３−ＯＥｔ2とカップリングさせてフェノール１０６を得る。フェノール１０６をＮａＨ／ＤＭＦおよび１−クロロピナコロン／ＫＩと反応させてケトン１０７を得る。１０７のスルフィド部分をｍＣＰＢＡで酸化して、スルホン１０８を得る。化合物１０８をＮａＢＨ４／ＭｅＯＨと反応させてスルホン−アルコール１０９を得る。さらに、ケトン１０７をＮａＢＨ４／ＭｅＯＨにより還元してスルフィド−アルコール１１０を得る。
反応式２５：スルホニルアミノアルキルカルボン酸の製造
シリルエーテル５５をｎＢｕＬｉ／ＴＨＦ、次いで、塩化スルフリルと反応させてスルホニルクロリド１１１を得る。スルホニルクロリド１１１をアリルアミンと反応させてスルホンアミド１１２を得る。スルホンアミド１１２をＫ2ＣＯ3／ＢｒＣＨ2ＣＯ２Ｍｅでアルキル化してエステル１１３を得る。エステル１１３を１）ＨＦ／Ｈ２Ｏ／アセトニトリル；２）Ｋ2ＣＯ3／１−クロロピナコロンと順次に反応させてケトン−エステル１１４を得る。ケトン−エステル１１４を、１）Ｐｄ（ＰＰｈ3）４／Ｎ、Ｎ−ジメチルバルビツール酸；２）ＮａＢＨ４／ＭｅＯＨ；水性ＬｉＯＨ／ジオキサンと順次に反応させてスルホンアミド−酸１１５を得る。
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実験結果：
表５
実験結果の一覧
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表６
実験結果の一覧
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表５および６の欄中の上付き文字の説明
１．試験化合物の番号は、対応する番号の実施例の生成物、即ち、本発明の範囲に含まれる化合物を意味する。例えば、番号「Ｅｘ．２」は、実施例２で製造した化合物、３’−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンを意味する。以下で示される二重文字を付された化合物については対照の実験を行った：
「ＡＡ」＝１１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3
「ＢＢ」＝３−（４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１,２−ジオール
「ＣＣ」＝１−（４−｛１−［４−（３,３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−シクロヘキシル｝−２−メチル−フェノキシ）−３,３−ジメチル−ブタン−２−オン
「ＤＤ」＝次式で示される化合物：
Figure 0004664069
 「ＥＥ」＝次式で示される化合物：
Figure 0004664069
 カルシポトリオール（以下の構造式）：
Figure 0004664069
 ２．ＲＸＲ−ＶＤＲヘテロ二量体化（ＳａＯＳ−２細胞）試験は、以下の「アッセイ」の節に記載する。
３．ＶＤＲＣＴＦ（Ｃａｃｏ−２細胞）試験は、以下の「アッセイ」の節に記載する。
４．ＯＣＮプロモーター試験は、以下の「アッセイ」の節に記載する。
５．マウス高カルシウム血症試験は、以下の「アッセイ」の節に記載する。
６．ケラチノサイト増殖分析は、以下の「アッセイ」の節に記載する。
７．ＩＬ−１０誘発分析は、以下の「アッセイ」の節に記載する。
分析方法
分析方法の使用：
骨粗鬆症および他の関連する疾患についての本発明の新規化合物の評価は、複数の試験結果を用いて行う。本発明の態様である疾患の処置の方法に対して有用であるためには、（ｉ）ビタミンＤ受容体に対する高い活性と、（ｉｉ）高カルシウム血症の阻止の特性の組み合わせが達成される必要があるので、複数の分析方法を用いることが必要である。以下に記載する試験のいくつかは、化合物の特性に関連する他の試験および測定に関係していると思われる。よって、化合物は、本発明の実施において上記の試験についての判定基準の大部分を満たす（すべてを満たさなければ）ならば、有用性を有すると考えられる。
乾癬に対する本発明の新規化合物の評価は、ケラチノサイト増殖分析を、ＩＬ−２産生の阻害と末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣｓ）におけるＩＬ−１０の刺激を測定する他の分析を組み合わせて用いて行う。
分析方法に関する簡単な説明、有用性および判断基準
１．ＲＸＲ−ＶＤＲヘテロ二量体化分析：
この分析は、試験化合物のＶＤＲ活性を明らかにする。この分析において、化合物に対して低いＥＣ５０値を有することが望ましい。ＥＣ５０値が低いほど化合物はＶＤＲアゴニストとしてより活性である。望ましい分析結果は、６００ｍＭ以下のＥＣ５０値である。好ましい分析結果は２５０ｍＭ未満であり、最も好ましくは１５０ｍＭ未満である。
２．Ｃａｃｏ−２細胞同時トランスフェクションアッセイ：
Ｃａｃｏ−２細胞分析は、高カルシウム血症の望ましくない状態に関する指標である。この同時トランスフェクションアッセイは、ＶＤＲリガンドの in vivo のカルシウム上昇作用についての分析を代理するものである。この分析では、試験化合物について高いＥＣ５０値を有することが望ましい。化合物に対するＥＣ５０値が高いほど、 in vivo でのカルシウム上昇作用は小さい。望ましい分析結果は、３００ｎＭ以上のＥＣ５０である。好ましい分析結果は１０００ｎＭを超える。
３．ＯＣＮ（オステオカルシン）プロモーター分析
ＯＣＮプロモーター分析は、骨粗鬆症の指標でありマーカーである。望ましい分析結果は３２５ｎＭ以下のＥＣ５０である。好ましい分析結果は、５０ｎＭ未満である。
４．マウス高カルシウム血症分析
マウス高カルシウム血症分析は、毒性および選択性についての６日目の高カルシウム血症試験である。許容される試験結果は、３００μｇ／ｋｇ／日を超えるレベルである。好ましい分析結果は、１０００μｇ／ｋｇ／日を超えるレベルである。
５．ケラチノサイト増殖分析
この分析は、乾癬の処置を示すものである。許容される試験結果は、３００ｎＭ以下のＩＣ５０値である。好ましい分析結果は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値である。
６．ＩＬ−１０誘発分析
これは、乾癬、膿瘍および癒着に対する in vitro の効果の分析である。乾癬には、ケラチノサイトと免疫細胞の両方が関わる。ＩＬ−１０は抗炎症性であり免疫抑制性であるので独特なサイトカインである。この分析は、ＶＤＲＭが、ＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）においてアゴニストとして機能することが可能であるかまたはそうでないかを我々に教えてくれる。低いＥＣ５０値を有する化合物は、ＰＢＭＣにおいてより優れたアゴニストであるので、この分析では低いＥＣ５０値が望ましい。許容される試験結果は２００ｎＭ未満のＥＣ５０値である。好ましい分析結果は、１００ｎＭ未満のＥＣ５０値である。
分析方法の詳細：
（１）ＲＸＲ−ＶＤＲヘテロ二量体か分析のための材料および方法：
トランスフェクション方法：
・FuGENE 6 トランスフェクション試薬（Roche カタログ番号 1 814 443 ）
培地：
・D-MEM 高グルコース （Gibco BRL カタログ番号 1105４−020）, 10％FBS, 1％抗生物質-抗真菌剤（Ab-Am）
熱不活化FBS（Gibco BRL カタログ番号 1009２-147 ）
Ab-Am （Gibco BRL カタログ番号 15240-062 ）
細胞：
・Grow SaOs-2 細胞（T-152 cm2 培養フラスコ内、培地内）。
・集密度を５〜６×105 細胞／ｍLに維持。
・細胞１：３を週に２回植え継ぎ。
・トリプシンEDTA （Gibco BRL カタログ番号25300-020）を添加してインキュベート。
・細胞をプレーティング培地に再懸濁して培地に移す。
洗浄用培地：
・HBSS 低グルコース フェノールレッド不含（Gibco BRL カタログ番号1417５−095）, 1％Ab-Am
プレーティング培地：
・D-MEM 低グルコース フェノールレッド不含 （Gibco BRL カタログ番号1105４−020）, 1％Ab-Am
D-MEM
処理済FBS （Hyclone，カタログ番号SH30068.03 ロット番号 AHM9371 ）
Ab-Am
トランスフェクション／処理培地：
・D-MEM 低グルコース フェノールレッド不含のみ
T-152 cm2 培養フラスコ：
・Corning Coastar T-152 cm2 培養フラスコ （カタログ番号 430825）で細胞を培養
フラットウェルプレート：
・ウェルプレートを用いて細胞を蒔く。
・滅菌した深底ウェルプレートを用いて処理培地を調製。
ルシフェラーゼ分析試薬：
・以下からなる、Promega製のSteady-Glo ルシフェラーゼ試薬（カタログ番号 E2550）を使用。
a.E2533 分析基質, 凍結乾燥品および
b.E2543 分析緩衝液
・室温で解答
・保存
１日目：細胞プレーティング
細胞の回収
培養フラスコから培地を吸引し、細胞をＨＢＳＳでリンスし吸引する。
トリプシンを添加してインキューベーション。
細胞が解離したようなら、培養培地に細胞を再懸濁。
細胞を植え継ぐために新鮮な培養培地を入れた新しいフラスコに移す。
ウェルプレートに細胞を蒔き、さらに２つのプレートに細胞を蒔く。
Ｂ．細胞の計数
ピペットを用いて細胞懸濁液を混合する。
ヘマトメーターを用いて細胞を数える
細胞懸濁液を血球計のチャンバーに入れる。
細胞を計測する。
プレートシーディング：
プレーティング培地を用いて
プレーティング培地として１０％処理済みＦＢＳのＤ−ＭＥＭ低グルコース溶液を使用。フェノールレッド不含、１％Ａｂ−Ａｍ
１４のプレートに１６５μｌ／ウェルにて加える。
滅菌したフラスコ内で細胞懸濁液をプレーティング培地に加える。
混合
細胞をウェルに添加
細胞をインキュベータに入れる。
トランスフェクションの前に細胞集密度を約７５％にする。
２日目：トランスフェクション
工程１：ＤＮＡおよび培地
ＤＮＡを混合するために無添加のＤＭＥＭ培地をチューブに添加。
レポーター遺伝子ｐＦＲ−ＬＵＣを添加。
Ｇａｌ４−ＲＸＲ−ＤＥＦおよびＶＰ１６−ＶＤＲ−ＬＢＤを添加。
工程２：ＦｕＧＥＮＥおよび培地
ＦｕＧＥＮＥを混合するためにチューブ内で無添加のＤＭＥＭを調製。
ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬を添加
インキュベーション
工程３：ＦｕＧＥＮＥ、ＤＮＡおよび培地複合体
工程２で得られたＦｕＧＥＮＥ培地複合体を工程１で得られたＤＮＡ培地複合体に添加。
インキュベーション
工程４：ＦｕＧＥＮＥ、ＤＮＡおよび培地複合体−ウェルプレートへ
工程３で得られたＦｕＧＥＮＥ−ＤＮＡ−培地複合体を各プレートに添加。
インキュベーション
３日目：投与
治療用調製物
トランスフェクション時間を考慮
ＤＭＳＯ中で化合物のストック溶液を作製
化合物がすべて溶解するまで攪拌
Ｄ−ＭＥＭ（低グルコース−フェノールレッド不含）でさらに希釈
化合物を４回に分けて加え、最終の容量とする。
インキュベーション
４日目：ルシフェラーゼ分析
薬物処置後、プレートの読み取り。
すべてのウェルから培地の一部をとり、残りはそのまま。
Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬混合物をウェルに添加。
インキュベーション
蛍光カウンタ（Packard, Top Count NXT）を用いて各ウェルを計測
プレート間の遅延を設定してバックグラウンドを減少させる。
（２）Caco-2 Cell分析の材料および方法：
１０％チャコール処理ＦＣＳ（Hyclone, Logan, UT）を含有するフェノールレッド不含ＤＭＥＭ（Invitrogen, Carlsbad, CA）中で培養したCaco-2細胞を、FuGENE 6 試薬（Roche Diagnostics, Indianapolis, IN）を用いてトランスフェクションした。細胞（5000／ウェル）を１８時間プレーティングした後、９６ウェルプレートにてトランスフェクションした。細胞を、Gal４−応答性レポーターpFRLuc（150 ng, Stratagene, La Jolla CA）、受容体発現ベクターｐＧａｌ４−ＶＤＲ−ＬＢＤ（10 ng）、ＦｕＧＥＮＥ６試薬（０．２μＬ／ウェル）を用いてトランスフェクションした。混合物を室温で３０分間インキュベーションすることにより、ＤＮＡ−ＦｕＧＥＮＥ複合体を形成させた。細胞を３回、５時間トランスフェクションし、トランスフェクションから１８時間後に様々な濃度のＶＤＲリガンド（0.01 nM〜10,000 nMの濃度範囲）で処理した。Steady-Glo試薬キット（Promega, Madison, WI）を製造者の取扱説明書にしたがって用いてルシフェラーゼ活性を定量した。
（３）ＯＣＮプロモーター分析の材料および方法：
ルシフェラーゼレポーター遺伝子と融合したラットオステオカルシンプロモーターを安定に発現する、ラット骨芽細胞様細胞系RG-15 （ROS 17/2.8）において、ＶＤＲリガンドによるオステオカルシンの活性化を評価した。以前に報告されたように安定な細胞系を確立した（Activation of Osteocalcin Transcription involves interaction of protein kinase A-およびProtein kinase C-dependent pathway s. Boguslawski, G., Hale, Ｌ．V., Yu, X.-P., Miles, R. R., Onyia, J. E., Santerre R. F., Chandrasekhar, S. J Biol. CheＭ． 275, 999-1006, 2000）。３７℃にて５％ＣＯ2／９５％空気雰囲気下で５％ＦＢＳ、３００μｇ／ｍｌＧ４１８を含有するＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地（３：１）に維持したコンフルエントＲＧ−１５細胞を、トリプシン処理（０．２５％トリプシン）し、白色不透明の９６ウェルの培養プレートに加えた（２５０００細胞／ウェル）。２４時間後、細胞（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２ medium＋２％ＦＢＳ中）を種々の濃度の化合物（ＤＭＳＯに溶解）で処理した。最終のＤＭＳＯ濃度を０．０１％（ｖ／ｖ）に維持した。４８時間処理した後、培地を除去し、細胞を５０μＬの溶解緩衝液（Luciferase reporter assay system, Roche Diagnostics, Indianapolis, INより入手）で溶解し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子分析キット（Boehringer Mannheim製）を製造者の説明書にしたがって用いてルシフェラーゼ活性を分析した。
（４）マウス高カルシウム血症分析の材料および方法
離乳したばかりのウイルス−抗体を持たない５〜６週齢の雌性ＤＢＦマウス（Harlan, Indianapolis, IN）をすべての実験に用いた。マウスを２日間飼育器の区画の条件に順化させた。マウスを、２２℃、１２時間の明／暗周期で、食餌（１．２％Ｃａおよび０．９％Ｐを添加したＴＤ５００１, Teklad, Madison, WI）および水を自由に飲食させて飼育した。次いで、マウスを４〜５匹ずつの群に分けた。１０％エタノールおよび９０％ゴマ油中で調製した試験化合物を、種々の用量でマウスに胃管栄養により６日間経口投与した。陽性対照として、１α−２５（ＯＨ）2Ｄ3０．５μｇ／ｋｇ／ｄをさらにマウスの１群に投与した。最後の投与から６時間後、イソフルラン麻酔下で、血清イオン化カルシウムをCiba-Corning Ca＋＋/PHアナライザー（モデル634, Chiron Diagnostics Corp., East Walpole, MA）により評価した。グループ間の差異の生データを、Fisher's protected least significant difference （ＰＬＳＤ）を用いて分散分析（ＡＮＯＶＡ）により解析した（有意差レベルをＰ＜０．０５とした）。
（５）ケラチノサイト増殖分析：
ＫＥＲｔｒ細胞（レトロウイルスベクターでトランスフェクトしたヒト皮膚ケラチノサイト、ＡＴＣＣより入手）を、ＥＧＦ（Life Technologies, Rockville, MD）の非存在下でウシ下垂体抽出物を添加したケラチノサイト血清不含培地１００μL中、９６ウェルの平底プレートに入れ（３０００細胞／ウェル）、３７℃にて２日間インキュベーションした。細胞を種々の濃度のＶＤＲリガンド（10,000nM〜0.1nMの１０倍連続希釈を３つ１組で）で処理し、ＥＧＦの非存在下でウシ下垂体抽出物を添加したケラチノサイト血清不含培地１００μｌに溶解し、３７℃にて７２時間インキュベーションした。ＢｒｄＵ（５−ブロモ-2’-デオキシウリジン）取込をＤＮＡ複製の尺度として分析し（細胞増殖ELISAキット, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN）、吸光度を４０５nmで測定した。力価（IＣ50）の値は、最大応答の半分を誘導する化合物濃度（ｎＭ）とした。
（６）ヒトＩＬ−１０誘発分析のための材料および方法
末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）の単離
Ａ．ヒト血液５０ミリを採取し、培地（RPMI-1640）で希釈
Ｂ．滅菌チューブをficolで作製
Ｃ．希釈した血液をチューブに添加
Ｄ．遠心
Ｅ．上清を廃棄し、中間層から細胞を回収
Ｆ．細胞を４本のチューブに分注し、培地を添加
Ｇ．遠心
Ｈ．培地を吸引し、再懸濁
Ｉ．すべての細胞を回収
Ｊ．１２００ｒｐｍにて１０分間遠心
Ｋ．２％ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ−１６４０に再懸濁し、細胞数を計測
ＰＢＭＣの刺激：
Ｌ．ＤＭＳＯ中でＴＰＡを調製
Ｍ．ＰＨＡを水に溶解
Ｎ．ＴＰＡ／ＰＨＡ処理したＰＢＭＣをウェルプレートにプレーティング
Ｏ．インキュベーション
処理：
Ｐ．無添加のＲＰＭＩ−１６４０培地中ですべての化合物希釈液を調製
Ｑ．希釈した化合物を添加
Ｒ．インキュベーション
試料の採集および分析：
Ｓ．遠心により細胞をすべて除き、イムノアッセイによりＩＬ−１０について上清を分析
１）Ｔ．製造者（Linco Research Inc., St. Charles, MO）が記載しているように、抗ヒトＩＬ−１０抗体をコートしたビーズを用いてＩＬ−１０分析を実施。

Claims (10)

  1. 以下の式で示される化合物、その製薬的に許容される塩または溶媒和物：
    Figure 0004664069
    Figure 0004664069
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    Figure 0004664069
    Figure 0004664069
    Figure 0004664069
  2. 次式によって示される化合物からなる群から選択される化合物：
    Figure 0004664069
    Figure 0004664069
    Figure 0004664069
    またはその製薬的に適当な塩または溶媒和物。
  3. 次式によって示される化合物からなる群から選択される化合物：
    Figure 0004664069
    Figure 0004664069
    またはその製薬的に適当な塩または溶媒和物。
  4. 次式：
    Figure 0004664069
     で示される請求項１記載の化合物。
  5. 次式：
    Figure 0004664069
     で示される請求項１記載の化合物。
  6. 次式：
    Figure 0004664069
     で示される請求項１記載の化合物。
  7. 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を、そのための製薬的に許容し得る担体または希釈剤と共に含有する医薬製剤。
  8. 医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  9. 膿瘍、高カルシウム血症、骨粗鬆症、乾癬または光線性角化症を予防または軽減するための哺乳類の処置における使用のための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  10. 乾癬の処置に使用するための請求項９に記載の化合物。
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