JP4629730B2 - Pharmaceutical composition for improving ease of drug and method for preparing the same - Google Patents
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Description
本発明は薬物ののみ易さを改善するための医薬組成物を提供する。さらに詳しくは、本発明は、脂質−ポリマー・マトリクスに薬物を分散させることによる薬物の苦さの抑制に関する。本発明の医薬組成物は、胃のpHで実質的な量の薬物を直ちに放出させる。本発明はまた、これらの組成物を調製する方法に関する。 The present invention provides a pharmaceutical composition for improving drug ease. More particularly, the present invention relates to the suppression of drug bitterness by dispersing the drug in a lipid-polymer matrix. The pharmaceutical composition of the present invention immediately releases a substantial amount of drug at gastric pH. The present invention also relates to methods for preparing these compositions.
経口、非経口、経鼻、及び経皮などいろいろな投与ルートに関して多種多様な送達システムが開発されている。経口ルートは、投与形態としては容易で、便利な、非侵襲的かつよく知られている薬物送達方法であるため、依然として魅力的な薬物送達ルートである。通常の経口投薬形態は、溶液、懸濁液などの液体混合物、錠剤やカプセルなどの固体形態、及び液体充填カプセル、などがある。固体投与形態は、所望される治療作用によって、制御した放出、拡張した放出又は遅延した放出、などに変形される。しかし、幼児や老人など両極端の年齢層の場合、固体経口投薬形態を嚥下することにしばしば困難がある。これらの患者では、多くの場合、薬物は溶液、エマルジョン、及び懸濁液などの液体投薬形態で投与される。この投薬形態では、通常、活性な薬物成分が味蕾に感じられるほど曝露することになり、薬物が非常に不快な味又は苦い味がするときにはそれが深刻な問題になる。 A wide variety of delivery systems have been developed for different routes of administration, including oral, parenteral, nasal, and transdermal. The oral route remains an attractive drug delivery route because it is an easy, convenient, non-invasive and well-known method of drug delivery as a dosage form. Common oral dosage forms include solutions, liquid mixtures such as suspensions, solid forms such as tablets and capsules, and liquid-filled capsules. The solid dosage form is transformed into controlled release, extended release or delayed release, etc., depending on the desired therapeutic effect. However, for extreme age groups such as infants and the elderly, it is often difficult to swallow solid oral dosage forms. In these patients, drugs are often administered in liquid dosage forms such as solutions, emulsions, and suspensions. In this dosage form, the active drug component is usually exposed to the extent that it is felt in the taste buds, which becomes a serious problem when the drug has a very unpleasant or bitter taste.
経口投与される薬物の苦い味は、いくつかの観点において不都合である。味は、コンプライアンスを決定する重要なパラメーターの一つである。薬物の不快な味は、嚥下の困難を生じたり、患者に医薬治療を回避させることになり、患者のコンプライアンスを低下させる。甘味料、アミノ酸、香味剤の使用などの通常の味マスキング方法は、キニン、バルベリン、エトリコシブ、などのきわめて苦い薬物、レボフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、シプロフロキサシン、セフロキシム・アキセチル、エリスロマイシン、及びクラリスロマイシンなどの抗生物質の味をマスクすることにはしばしば成功していない。したがって、味をマスクする技術は重要であると考えられ、多くの研究者によって開発が進められている。 The bitter taste of orally administered drugs is inconvenient in several respects. Taste is one of the important parameters that determine compliance. The unpleasant taste of the drug can cause difficulty in swallowing and can cause the patient to avoid medication and reduce patient compliance. Usual taste masking methods such as the use of sweeteners, amino acids, flavoring agents are extremely bitter drugs such as quinine, barberine, etoricoside, levofloxacin, ofloxacin, sparfloxacin, ciprofloxacin, cefuroxime axetil, erythromycin, And masking the taste of antibiotics such as clarithromycin is often unsuccessful. Therefore, the taste masking technology is considered important and is being developed by many researchers.
味マスキングは薬物がきわめて不快で苦い場合に大きな問題であり、この問題は溶液、ドライシロップ、及び懸濁液などの液体経口組成物に限定されるものではなく、活性成分が味蕾に感じられるほどの曝露を引き起こすチュアブル錠剤や分散錠剤などの投与形態の製剤でも遭遇する問題である。投薬形態に応じて薬物の不快な味や苦さを克服するためにいろいろな方法が採用されてきた。いろいろな味マスキング方法がこれまでに試みられている、例えばイオン交換樹脂の使用、苦い薬物を医薬的に受容される賦型剤で錯体化する、脂質及びいろいろなポリマー物質による薬物のコーティング、などである。 Taste masking is a major problem when the drug is very unpleasant and bitter, and this problem is not limited to liquid oral compositions such as solutions, dry syrups, and suspensions, but the active ingredients are felt in the taste buds. It is also a problem encountered in dosage form formulations such as chewable tablets and dispersible tablets that cause exposure. Various methods have been employed to overcome the unpleasant taste and bitterness of drugs depending on the dosage form. Various taste masking methods have been attempted so far, such as the use of ion exchange resins, complexation of bitter drugs with pharmaceutically acceptable excipients, coating of drugs with lipids and various polymeric substances, etc. It is.
米国特許 4,797,288は、コアを疎水性マトリクスでコーティングして、コーティングによってコアの水和を遅らせるようにした新しい薬物送達システムを開示している。この送達システムは、咀嚼又は嚥下のために設計された乾燥薬物粒子を含む。コアの水和を遅らせる疎水性コーティングは薬物重量の200-400%を占める。疎水性材料の融点は25-100℃の範囲であった。送達システムは重量で61-95%の脂肪酸を含む。 US Pat. No. 4,797,288 discloses a new drug delivery system in which the core is coated with a hydrophobic matrix so that the coating delays hydration of the core. This delivery system includes dry drug particles designed for chewing or swallowing. Hydrophobic coatings that delay hydration of the core account for 200-400% of the drug weight. The melting point of the hydrophobic material was in the range of 25-100 ° C. The delivery system contains 61-95% fatty acids by weight.
英国特許 1323161は、95℃以下の融点を有する脂質によるアセトキシメチル・ベンジルペニシリネートのコーティングを開示している。脂質のコーティングはスプレー凝固法によって行われる。コーティングされた粉末はpH 6.5で液体に戻る。この組成物はペニシリンを水分から保護し、苦味もマスクする。しかし、脂質を使用すると脂質の疎水性のために薬物の放出が遅延する傾向がある。 British patent 1323161 discloses a coating of acetoxymethyl benzylpenicillate with a lipid having a melting point of 95 ° C. or less. The lipid coating is performed by spray coagulation. The coated powder returns to liquid at pH 6.5. This composition protects penicillin from moisture and masks bitterness. However, the use of lipids tends to delay drug release due to the hydrophobic nature of the lipids.
英国特許208 92は、ワックス状物質及び高分子量の水膨潤性物質の使用を開示している。水膨潤性物質は、溶解を助けて薬物の吸収を助けるために加えられる。しかし、組成物で脂質と一緒に水膨潤性物質を用いることには、ドライシロップを液体に戻すために用いられる水性媒質又は懸濁液で組成物が薬物を浸出させる傾向があるので限界がある。 British Patent 208 92 discloses the use of waxy materials and high molecular weight water swellable materials. Water swellable substances are added to aid dissolution and aid drug absorption. However, the use of water-swellable materials with lipids in the composition is limited because the composition tends to leach out the drug in an aqueous medium or suspension used to return the dry syrup to a liquid.
米国特許5,405,617は、溶融ステアリン酸ステアリルのスプレー凝固と活性薬剤の混合による味マスクされた組成物を調製する無溶媒法を開示している。 US Pat. No. 5,405,617 discloses a solvent-free process for preparing a taste masked composition by spray coagulation of molten stearyl stearate and mixing of active agents.
米国特許4,865,851は、粒状形態にあるセフロキシムのきわめて苦い1-アセトキシ・エチル・エステルの味をマスクする脂質又は脂質の混合物によって完全にコーティングすることによって味マスクする方法を開示している。コーティングされた粒子が水性懸濁液に取り込まれる。用いる脂質は水に不溶であるが、胃腸の液で分散又は溶解される。味マスキングのために組成物で用いられる脂質は95-10%の範囲にあり、セフロキシム・アキセチルは5-90%の範囲にある。好ましい脂質の範囲は90-70%であり、好ましいセフロキシム・アキセチルの範囲は10-30%である。この特許で開示された実施例は、薬物：脂質の比が1 : 4以上である。 US Pat. No. 4,865,851 discloses a method of taste masking by completely coating with a lipid or mixture of lipids masking the taste of the very bitter 1-acetoxy ethyl ester of cefuroxime in granular form. Coated particles are incorporated into the aqueous suspension. The lipids used are insoluble in water, but are dispersed or dissolved in gastrointestinal fluids. Lipids used in the composition for taste masking are in the range of 95-10% and cefuroxime axetil is in the range of 5-90%. The preferred lipid range is 90-70% and the preferred cefuroxime axetyl range is 10-30%. The examples disclosed in this patent have a drug: lipid ratio of 1: 4 or greater.
Robson等(H. J. Robson, D. Q. M. Craig, D. Deutsch, International Journal of Pharmaceutics, 190, 1999, 183-192) は、蒸留水、及びpH 5.9,7, 及びpH 8のSorensen修飾バッファーにおけるステアリン酸コーティングされたセフロキシム・アキセチル微小球の溶解を調べた。この研究は、ステアリン酸コーティングされたセフロキシム・アキセチル微小球からの薬物の放出は腸に到達すると増加することを示した。このコーティングは、セフロキシム・アキセチルの味マスキングを助けた。Robson等. (H. J. Robson, D. Q. M. Craig, D. Deutsch, International Journal of Pharmaceutics, 195, 2000, 137-145) は、また、バッファー組成がステアリン酸コーティングされたセフロキシム・アキセチル微小球からのセフロキシム・アキセチルの放出に及ぼす影響を開示している。調べられたバッファーは、Sorensen修飾リン酸バッファー、クエン酸リン酸塩バッファー、ホウ酸バッファー及びリン酸バッファー混合物で、すべてPharmaceutical Codex 1994によるpH範囲 7のものであった。この研究は、pH及びナトリウム・イオンが放出機構に及ぼす影響を示している。ステアリン酸とナトリウム・イオンを含むバッファー媒質の相互作用が放出機構で効果的である。 Robson et al. (HJ Robson, DQM Craig, D. Deutsch, International Journal of Pharmaceutics, 190, 1999, 183-192) were stearic acid coated in distilled water and Sorensen modified buffer at pH 5.9, 7, and pH 8. The dissolution of cefuroxime axetyl microspheres was examined. This study showed that drug release from stearic acid-coated cefuroxime axetyl microspheres increased upon reaching the intestine. This coating helped taste masking of cefuroxime axetil. Robson et al. (HJ Robson, DQM Craig, D. Deutsch, International Journal of Pharmaceutics, 195, 2000, 137-145) also described cefuroxime axetil from cefuroxime axetyl microspheres coated with stearic acid in the buffer composition. The effect on release is disclosed. The buffers examined were Sorensen modified phosphate buffer, citrate phosphate buffer, borate buffer and phosphate buffer mixture, all in pH range 7 according to Pharmaceutical Codex 1994. This study shows the effect of pH and sodium ions on the release mechanism. The interaction of the buffer medium containing stearic acid and sodium ions is effective in the release mechanism.
上述の開示では、セフロキシム・アキセチルの放出は塩基性の媒質で研究された。Dantzig等. (Anne H. Dantzig, Dale C. Duckworth, Linda B. Tabas, Biochimica et Biophysica Acta 1191, 1994, 7-13) は、セフロキシム・アキセチルが腸の管腔でエステラーゼによって加水分解されてセフロキシムになり、管腔におけるセフロキシム・アキセチルの濃度が減少し、その結果吸収が減少してヒトにおけるセフロキシム・アキセチルの生物学的利用能の低下につながることを示している。したがって、セフロキシム・アキセチルのような薬物の製剤（formulation）では、薬物が腸のpHではなく胃上方領域で放出されるようにしなければならない。そうでなくとも、セフロキシム・アキセチルの生物学的利用能は32-50%という低い値であるから、製剤の仕方によってさらに生物学的利用能が減少することはできるだけ小さくしなければならない。 In the above disclosure, the release of cefuroxime axetil was studied in a basic medium. Dantzig et al. (Anne H. Dantzig, Dale C. Duckworth, Linda B. Tabas, Biochimica et Biophysica Acta 1191, 1994, 7-13) reported that cefuroxime axetil was hydrolyzed by esterase in the intestinal lumen to cefuroxime. It has been shown that the concentration of cefuroxime axetil in the lumen is reduced, resulting in a decrease in absorption leading to a decrease in the bioavailability of cefuroxime axetil in humans. Therefore, in the formulation of drugs such as cefuroxime axetil, the drug must be released in the upper gastric region and not the intestinal pH. Otherwise, the bioavailability of cefuroxime axetil is as low as 32-50%, so the further decrease in bioavailability depending on the formulation should be made as small as possible.
米国特許 4,897,270 は、苦い薬剤の味をマスクするためにフィルム・コーティングされたセフロキシム・アキセチルの錠剤であって、フィルム・コートが数秒で破れて錠剤がすぐに崩壊するものを開示している。この調製物は、セフロキシム・アキセチルの生物学的利用能を改善するのに有用である。セフロキシム・アキセチルは、水性媒質と接触するとゼラチン状の塊を形成すると教示されている。このゲル化効果は温度に依存し、〜37℃の温度で、すなわち、経口投与された錠剤の崩壊が起こる温度で生じる。さらに、コアにセフロキシム・アキセチルを含む通常のフィルム・コートを有する錠剤は、経口投与されると、フィルム・コートを通して水分がゆっくりと浸透するために薬物のゲル化を生ずると教示されている。ゲル形成は、錠剤コアの崩壊を減少させ、したがってセフロキシム・アキセチルの溶解、吸収、及び生物学的利用能を低下させる。したがって、セフロキシム・アキセチルなどの薬物は、バッファーがコーティング物質にゆっくりと浸透することなく組成物が薬物を胃で直ちに放出するように製剤すべきである。さらに、セフロキシム・アキセチルのコーティング物質は、ゲル化が起こる前に薬物を直ちに放出するようなものでなければならないと教示されている。 U.S. Pat. No. 4,897,270 discloses a cefuroxime axetil tablet that has been film coated to mask the taste of a bitter drug and the film coat breaks in seconds and the tablet disintegrates quickly. This preparation is useful for improving the bioavailability of cefuroxime axetil. Cefuroxime axetil is taught to form a gelatinous mass when contacted with an aqueous medium. This gelling effect is temperature dependent and occurs at a temperature of ˜37 ° C., that is, at the temperature at which disintegration of orally administered tablets occurs. In addition, tablets having a normal film coat containing cefuroxime axetil in the core are taught to cause gelation of the drug when administered orally due to the slow penetration of moisture through the film coat. Gel formation reduces tablet core disintegration and thus reduces the dissolution, absorption, and bioavailability of cefuroxime axetil. Thus, drugs such as cefuroxime axetil should be formulated so that the composition releases the drug immediately in the stomach without the buffer slowly penetrating the coating material. Further, it is taught that the cefuroxime axetil coating material should be such that it releases the drug immediately before gelation occurs.
米国特許5,972,373 は、良好な生物学的利用能を与える、味マスクする医薬組成物を開示している。この組成物は、胃で可溶なポリビニルアセタール・ジエチルアミノ酢酸、アミノアルキルメタクリレート・コポリマーEudagit E及び味マスキングに用いられるモノグリセリド：グリセリル・モノステアレートから成る高ポリマーを含む。このようなコーティング組成物は、胃の上部で良く吸収されるセフロキシム・アキセチルなどの薬物で有用であろう。しかし、セフロキシム・アキセチルはEudagit Eなどのアミノアルキルメタクリレート・コポリマーをベースとするポリマーとのネガティブな相互作用を示す。 US Pat. No. 5,972,373 discloses a taste masking pharmaceutical composition that provides good bioavailability. This composition comprises a high polymer consisting of stomach-soluble polyvinyl acetal diethylaminoacetic acid, aminoalkyl methacrylate copolymer Eudagit E and monoglyceride used for taste masking: glyceryl monostearate. Such a coating composition would be useful with drugs such as cefuroxime axetyl that are well absorbed in the upper stomach. However, cefuroxime axetil shows a negative interaction with polymers based on aminoalkyl methacrylate copolymers such as Eudagit E.
Alonso等(M. J. Alonso, M. L. Lorenzo-Lamosa, M. Cuna, J. L. Vila-Jato及びD. Torres, Journal of Microencapsulation, 1997, Volume 14, No. 5, 607-616) は、きわめて苦い薬物であるセフロキシム・アキセチルをpH敏感なアクリル微小球にカプセル封入して懸濁物投薬形態として製剤することを研究した。この研究によれば、カチオン性ポリマーEudagit E（ジメチルアミノエチルメタクリレートを含むポリマー）がセフロキシム・アキセチルとネガティブな相互作用を示した。 Alonso et al. (MJ Alonso, ML Lorenzo-Lamosa, M. Cuna, JL Vila-Jato and D. Torres, Journal of Microencapsulation, 1997, Volume 14, No. 5, 607-616) are cefuroxime We studied the formulation of axetil as a suspension dosage form encapsulated in pH sensitive acrylic microspheres. According to this study, the cationic polymer Eudagit E (a polymer containing dimethylaminoethyl methacrylate) showed a negative interaction with cefuroxime axetil.
米国特許4,132,753は、ワックス状物質を含み、融点が30-100℃の範囲にある組成物からの医薬の制御された放出の方法を開示している。脂質と医薬の混合物は、ワックス状物質が融ける温度で連続的に攪拌され、医薬粉末がワックス状物質の溶融表面に沈着する。溶融した塊を冷却し、サイズをそろえてコーティングされた顆粒が得られた。開示されたワックス状物質は、グリセリル・モノステアレート、水素添加脂肪、及びワックス状脂肪族アルコール、などである。米国特許6,589,955は、ガチフロキサシンの味マスクされた小児科用製剤を開示している。ステアリン酸やパルミチン酸などの脂肪酸とガチフロキサシンの味マスクされた共沈澱が形成され、ガチフロキサシン対脂肪酸の比は1:1.8乃至1:2.3までの範囲にある。好ましい比は1:2.1である。米国特許6,156,339は、味マスクされた固体経口急速崩壊投薬形態であって、水に分散するキャリア、充填剤、医薬的に活性な物質、及び脂質を含み、医薬的に活性な物質が脂質と結合しているものを開示している。医薬的に活性な物質と脂質の重量比は、1:1から1:10までの範囲にある。 US Pat. No. 4,132,753 discloses a method for the controlled release of a medicament from a composition containing a waxy substance and having a melting point in the range of 30-100 ° C. The mixture of lipid and drug is continuously stirred at a temperature at which the waxy substance melts, and the drug powder is deposited on the molten surface of the waxy substance. The molten mass was cooled to obtain granules of uniform size and coated. Disclosed waxy materials are glyceryl monostearate, hydrogenated fats, waxy fatty alcohols, and the like. US Pat. No. 6,589,955 discloses a taste-masked pediatric formulation of gatifloxacin. A taste-masked coprecipitate of fatty acids such as stearic acid and palmitic acid and gatifloxacin is formed, and the ratio of gatifloxacin to fatty acid ranges from 1: 1.8 to 1: 2.3. A preferred ratio is 1: 2.1. US Patent 6,156,339 is a taste masked solid oral rapid disintegrating dosage form comprising a carrier dispersed in water, a filler, a pharmaceutically active substance, and a lipid, wherein the pharmaceutically active substance binds to the lipid We are disclosing what we do. The weight ratio of pharmaceutically active substance to lipid is in the range from 1: 1 to 1:10.
日本での特許出願2002138034は、苦い抗ヒスタミン剤マレイン酸クロロフェニラミン及び味をマスクする脂肪酸、すなわち、ステアリン酸、を含むチュアブル錠剤を開示している。この組成物は脂肪酸を1 pt. 重量の薬物あたり0.5 pt.重量乃至3 pt.重量という範囲で含む。 Japanese patent application 2002138034 discloses chewable tablets containing the bitter antihistamine chloropheniramine maleate and a taste-masking fatty acid, namely stearic acid. The composition comprises fatty acids in the range of 0.5 pt. Weight to 3 pt. Weight per pt. Weight drug.
医薬が脂質物質でコーティングされたチュアブル錠剤が仏国特許2784895に開示されている。37-75℃の範囲で融ける脂質物質が用いられている。この特許は、薬物のコーティングに10%、好ましくは2-5%、の脂質を使用すると記載している。 A chewable tablet in which the medicament is coated with a lipid substance is disclosed in French patent 2784895. Lipid substances that melt in the range of 37-75 ° C are used. This patent states that 10%, preferably 2-5%, of lipid is used for drug coating.
クランチャブル（crunchable）／チュアブル錠剤又は顆粒などの製剤で味マスクのために用いられる脂質物質は、咀嚼のさいに脂質コーティングが破壊されて医薬の急速な放出を生じ、それが苦みを感知させることにつながる。 Lipid substances used for taste masks in formulations such as crunchable / chewable tablets or granules can break up the lipid coating during chewing, resulting in rapid release of the drug, which makes bitter sense Leads to.
米国特許6,485,742は、ビタミンを含む親水性コア物質のコーティングであって、流動化したコア物質に溶融脂質を滴下して加え、溶融脂質が固化してコア物質に皮膜を形成するというコーティングを開示している。脂質物質によるコーティングはビタミンの不快な風味をマスクする。コーティング物質はコーティングされた全物質の0.1乃至30重量％の範囲で使用される。PCT国際特許出願WO 00/61119は、医薬のマイクロカプセル封入方法であって、医薬をコーティング物質と混合し、溶融し、攪拌品柄保持するやり方を開示している。溶融物質を、攪拌しながら冷却してマイクロカプセルが得られる。 U.S. Pat.No. 6,485,742 discloses a coating of a hydrophilic core material containing vitamins in which molten lipid is added dropwise to a fluidized core material and the molten lipid solidifies to form a film on the core material. ing. Coating with lipid substances masks the unpleasant flavor of vitamins. The coating material is used in the range of 0.1 to 30% by weight of the total coated material. PCT International Patent Application WO 00/61119 discloses a method for microencapsulation of a medicament, in which the medicament is mixed with a coating substance, melted and retained in a stirrer pattern. The molten material is cooled with stirring to obtain microcapsules.
米国特許4,837,381は、生物学的に活性な蛋白質又はペプチドを含むワックス又は脂肪の徐放性微小球の製造を開示している。この発明は、微小球の製造で30-95重量％の脂肪又はワックスと2-70%の蛋白質又はペプチドを使用することを記載している。 US Pat. No. 4,837,381 discloses the preparation of wax or fat sustained release microspheres containing biologically active proteins or peptides. This invention describes the use of 30-95% by weight fat or wax and 2-70% protein or peptide in the production of microspheres.
5-90%の範囲の医薬的活性物質、10-90%のグリセリル・モノステアレート、及び2-15%のポリエチレン・グリコールとグリセリル・パルミトステアレートを含む組成物の熱成形による微小球の調製が米国特許6,117,452に開示されている。 Microspheres by thermoforming a composition comprising 5-90% pharmaceutically active substance, 10-90% glyceryl monostearate, and 2-15% polyethylene glycol and glyceryl palmitostearate The preparation is disclosed in US Pat. No. 6,117,452.
日本への特許出願2001288117は、脂肪酸グリセリン・エステル及び任意に容易に水溶性の物質による薬剤レバミピド経口製剤の味マスキングを開示している。脂質マトリクスからの薬物の放出を促進するために水溶性又は膨潤性物質が用いられる。脂質と一緒に水溶性物質を用いることは液体経口製剤におけるその利用を制限している。 Patent application 2001288117 to Japan discloses taste masking of a pharmaceutical rebamipide oral formulation with fatty acid glycerin esters and optionally easily water-soluble substances. Water soluble or swellable materials are used to facilitate the release of the drug from the lipid matrix. The use of water-soluble substances with lipids limits their use in liquid oral formulations.
PCT国際特許出願WO 00/06122は、味が改善された医薬組成物を開示している。薬物はグリセリン・ベースの脂肪酸エステルに、薬物1部に対して重量で1.5乃至15部という割合で分散される、脂肪酸でコーティングされた薬物粒子はさらに水溶性、非水溶性、胃溶性、又は腸溶性ポリマーでコーティングされる。 PCT International Patent Application WO 00/06122 discloses a pharmaceutical composition with improved taste. The drug is dispersed in a glycerin-based fatty acid ester in a ratio of 1.5 to 15 parts by weight with respect to 1 part of the drug. The fatty acid-coated drug particles are further water soluble, water insoluble, gastric soluble or enteric. Coated with soluble polymer.
実質的に無味の医薬送達システムがEP 0670716に開示されている。この送達システムは、活性成分、融点が50-200℃の範囲にあるワックス・コアのマトリクス、及び疎水性ポリマーを含む。送達システムに含まれる疎水性物質の量はマトリクスの重量の3-10%であり、マトリクスに含まれるワックス・コアの量はマトリクスの重量の15-85%である。 A substantially tasteless pharmaceutical delivery system is disclosed in EP 0670716. The delivery system includes an active ingredient, a wax core matrix with a melting point in the range of 50-200 ° C., and a hydrophobic polymer. The amount of hydrophobic material contained in the delivery system is 3-10% of the weight of the matrix and the amount of wax core contained in the matrix is 15-85% of the weight of the matrix.
苦い薬物の味マスクとして優れたスプレー固化によって得られる経口投与用の顆粒がPCT国際特許出願WO 00/18372に開示されている。顆粒は、不快な味の薬物と融点が40乃至120℃の範囲にある脂質、及び不快な味をマスクするために用いられるポリマーを含む。脂質と組み合わせて用いられるポリマーは、腸溶性又は胃溶性のポリマーである。 Granules for oral administration obtained by excellent spray solidification as a bitter drug taste mask are disclosed in PCT International Patent Application WO 00/18372. The granules include an unpleasant tasting drug and a lipid with a melting point in the range of 40-120 ° C. and a polymer used to mask the unpleasant taste. The polymer used in combination with the lipid is an enteric or gastric polymer.
PCT国際特許出願WO 03/059349は、生物学的利用能を高めるための微小粒子を含む経口急速分散投薬形態を開示している。微小粒子は、薬物：ゾルピデム、モノグリセリドなどの球形化を助ける脂肪酸、マクロゴルなどの溶解促進剤、及び製品の味マスクするポリマー皮膜、を含む。 PCT International Patent Application WO 03/059349 discloses an oral rapid dispersion dosage form containing microparticles to enhance bioavailability. The microparticles include drugs: zolpidem, fatty acids that help spheroidize such as monoglycerides, solubility enhancers such as macrogol, and polymer films that mask the taste of the product.
米国特許出願2004091536は、脂質とポリマー・コーティングで二回、さらに任意に脂質をポリマーと共に含む皮膜で順次コーティングされたテリスロマイシンとワックス状物質のコアから成る液体に戻すことができるドライ・テリスロマイシン懸濁物の顆粒を開示している。 U.S. Patent Application No. 2004091536 is a dry telithro that can be returned to a liquid consisting of a core of terithromycin and a waxy substance coated twice with a lipid and polymer coating, and optionally with a film comprising a lipid together with the polymer. Disclosed are granules of mycin suspension.
苦い薬物クラリスロマイシン、グリセリン脂肪酸エステル、又はステアリル・アルコール、及びヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート・スクシネート、カルボキシメチル・エチル・セルロース、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、及びメタクリル酸コポリマーS、から選択されるポリマー、を含むマトリクスがPCT国際特許出願WO 01/91761に開示されている。このマトリクスは、クラリスロマイシンの苦い味を示さない経口製剤を与える。 The bitter drug clarithromycin, glycerin fatty acid ester or stearyl alcohol, and hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, carboxymethyl ethyl cellulose, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, and A matrix comprising a polymer selected from the methacrylic acid copolymer S is disclosed in PCT International Patent Application WO 01/91761. This matrix gives an oral formulation that does not show the bitter taste of clarithromycin.
以下の特許及び特許出願は、これらの薬物の医薬組成物における脂質の単独での利用、又は脂質とポリマーなどの他の不活性物質の利用を開示している：WO 02/72072；US 4,880,634；US 5,571,533；US 5,169,645；US 6,086,920；WO 99/32092；US 6,139,877；US 5,891,476；EP 0855183。 The following patents and patent applications disclose the use of lipids alone or in other inactive substances such as lipids and polymers in pharmaceutical compositions of these drugs: WO 02/72072; US 4,880,634; US 5,571,533; US 5,169,645; US 6,086,920; WO 99/32092; US 6,139,877; US 5,891,476; EP 0855183.
脂質は、撥水性、非毒性、及び問題となる臭いや色が無いこと、などの性質と結びつけられ、組成物になめらかな肌理を与える。このような性質は、味マスキングの用途に関して脂質を良い候補にする。しかし、脂肪酸は良い成膜性を示し、脂質だけによる完全なコーティングは、脂質マトリクスに医薬を完全に分散させる必要があるために多量の脂質を必要とする。溶融顆粒化やスプレー凝固などの方法も、薬物を脂質マトリクスに分散させることが必要になるので、多量の溶融脂質を必要とする。 Lipids are combined with properties such as water repellency, non-toxicity, and lack of problematic odors and colors, giving the composition a smooth texture. Such properties make lipids good candidates for taste masking applications. However, fatty acids exhibit good film-forming properties, and complete coating with only lipids requires large amounts of lipids due to the need to completely disperse the drug in the lipid matrix. Methods such as melt granulation and spray coagulation also require large amounts of molten lipid because the drug needs to be dispersed in a lipid matrix.
脂質は疎水性であり、したがって、医薬の放出は、脂質を多量に用いた場合は大きく阻害される。上記で開示された多くの製剤は、薬物の放出を速めるためにポリマーを脂質と組み合わせて用いている。脂質とあわせて水膨潤性ポリマー又は水溶性ポリマーを用いることによって、薬物の所望されるような急速放出が可能になるが、所望の味マスキング効果は得られず、特に液体経口組成物又は再構成のための顆粒の場合には得られない。pHに依存しないポリマー、例えばエチル・セルロースを脂質と組み合わせて味マスキングのために用いると、液体経口製剤のように薬物がまわりの水性媒質に浸出することを防止する組成物が得られるが、嚥下したときの薬物の放出が遅くなる。同様に、脂質と組み合わせた腸溶性ポリマーの使用も、薬物が腸に到達するまで薬物の放出を遅らせる傾向を有する。上述の特許出願のいくつかは、胃溶性ポリマーEudragit Eを脂質と組み合わせて用いて、医薬の急速な放出と味マスキング効果を与える。しかし、pH 5.5まで膨潤性を示すEudragit Eは、セフロキシム・アキセチルなどいくつかの薬物との相互作用を示す。 Lipids are hydrophobic and therefore drug release is greatly inhibited when lipids are used in high amounts. Many of the formulations disclosed above use polymers in combination with lipids to accelerate drug release. The use of water-swellable or water-soluble polymers in combination with lipids allows rapid release of the drug as desired, but does not provide the desired taste masking effect, especially liquid oral compositions or reconstitution It is not obtained in the case of granules for A pH-independent polymer, such as ethyl cellulose, used in combination with lipids for taste masking provides a composition that prevents the drug from leaching into the surrounding aqueous medium, such as a liquid oral formulation. The release of the drug is slowed. Similarly, the use of enteric polymers in combination with lipids also tends to delay the release of the drug until it reaches the intestine. Some of the above-mentioned patent applications use the gastric polymer Eudragit E in combination with lipids to provide rapid drug release and taste masking effects. However, Eudragit E, which swells to pH 5.5, shows interactions with several drugs such as cefuroxime and axetil.
したがって、味マスキングの用途に必要な全ポリマー量を減らし、組成物が胃領域で薬物の実質的な部分を遅延なしに放出するような製剤を開発する必要がある。さらに、ポリマーは、広範囲のpHで味マスクされた顆粒を元に戻すことができなければならない。我々はこのたび、我々の同時係属中の出願PCT/IN03/00390及びPCT/IN03/00392で開示され特許が請求されたpH敏感なポリマーは、薬物のコーティングで脂肪酸、脂肪酸エステル、及び高級アルコール、などの脂質と組み合わせて用いると、唾液のpHで苦い薬物の味マスキングを示すということを見出した。効果的な味マスキングを達成するために必要なポリマーの量は、我々の同時係属中の特許出願PCT/IN03/00390及びPCT/IN03/00392及び米国特許出願No.10/971,534におけるものよりも少ない。味マスキングを達成するために必要な脂質の量も、米国特許4,865,851における量よりも顕著に少ない。さらに、本発明における脂質−ポリマー混合物からの薬物の放出速度は、同一の条件の下で脂質又は脂質の混合物をベースとする製剤で得られる速度よりも顕著に高い。 Therefore, there is a need to develop formulations that reduce the total amount of polymer required for taste masking applications and that the composition releases a substantial portion of the drug in the stomach region without delay. In addition, the polymer must be able to restore taste masked granules over a wide range of pH. We now have a pH-sensitive polymer disclosed and claimed in our co-pending applications PCT / IN03 / 00390 and PCT / IN03 / 00392, including fatty acids, fatty acid esters, and higher alcohols in drug coatings, It was found that when used in combination with lipids such as, it shows taste masking of bitter drugs at the pH of saliva. The amount of polymer required to achieve effective taste masking is less than in our co-pending patent applications PCT / IN03 / 00390 and PCT / IN03 / 00392 and US patent application No. 10 / 971,534 . The amount of lipid required to achieve taste masking is also significantly less than in US Pat. No. 4,865,851. Furthermore, the rate of drug release from the lipid-polymer mixture in the present invention is significantly higher than that obtained with formulations based on lipids or lipid mixtures under the same conditions.
発明の目的
本発明の一つの目的は、pH依存的なポリマーと、単独の脂質又は脂質混合物とのブレンドを用いることである。
Objects of the invention One object of the present invention is to use a blend of a pH dependent polymer and a single lipid or lipid mixture.
本発明の別の目的は、脂質を酸溶解性又は膨潤性ポリマーと組み合わせたブレンドを含む味マスキング製剤であって、実質的な量の薬物を直ちに放出でき、同時にのみ易さが改善された製剤を提供することである。 Another object of the present invention is a taste masking formulation comprising a blend of lipids combined with an acid-soluble or swellable polymer, which can release a substantial amount of drug immediately and only at the same time with improved ease Is to provide.
本発明の別の目的は、本質的には、胃の酸性pHで溶解又は膨潤するが中性に近い又は中性のpHでは不溶な、特別に合成されたpH感受性ポリマーを用いることによって薬物が胃で溶解する医薬組成物を提供することである。 Another object of the present invention is to make a drug essentially by using a specially synthesized pH-sensitive polymer that dissolves or swells at the acidic pH of the stomach but is insoluble at near-neutral or neutral pH. It is to provide a pharmaceutical composition that dissolves in the stomach.
本発明の別の目的は、薬物をコーティングする脂質−ポリマー・マトリクスを提供して、脂質との組み合わせにおいて用いることによって必要なポリマーの量が減少し、薬物の苦い味を阻害する脂質−ポリマー相乗効果によって脂質の量も減少するようにすることである。 Another object of the present invention is to provide a lipid-polymer matrix that coats the drug and reduces the amount of polymer required when used in combination with lipids to inhibit the bitter taste of the drug. The effect is to reduce the amount of lipid.
本発明の別の目的は、脂質−ポリマー溶液を用いて薬物をコーティングし、スプレー凝固又は溶融顆粒化のために溶融脂質に薬物を分散させるために必要な量に比べて、必要とされる脂質の量を減らすことである。 Another object of the present invention is to coat the drug with a lipid-polymer solution and to reduce the lipid required compared to the amount required to disperse the drug in the molten lipid for spray coagulation or melt granulation. Is to reduce the amount of
本発明の別の目的は、多様な投薬形態における苦い薬物の味マスキングに用いることができ、同時に、嚥下したときの薬物の急速放出を可能にし、薬物の利用能を高めることができる組成物を開発することである。 Another object of the present invention is to provide a composition that can be used for taste masking of bitter drugs in a variety of dosage forms, while at the same time allowing rapid release of drugs when swallowed and increasing drug availability. Is to develop.
本発明のさらに別の目的は、唾液のpHで薬物を放出しない、薬物の味マスキングのための組成物を提供することである。 Yet another object of the present invention is to provide a composition for taste masking of drugs that does not release the drug at saliva pH.
本発明のさらに別の目的は、懸濁物、ドライシロップ、などの液体経口製剤、及びチュアブル錠剤、急速分散錠剤、及び従来の錠剤などの固体投薬形態で用いることができる味マスクされた粒子を開発することである。 Yet another object of the present invention is to develop taste-masked particles that can be used in liquid oral formulations such as suspensions, dry syrups, and solid dosage forms such as chewable tablets, rapid dispersion tablets, and conventional tablets. It is to be.
発明の要約
したがって、本発明は、薬物、脂質成分、及びpH依存性ポリマーを含む医薬組成物であって、pH依存性ポリマーが酸溶解性又は膨潤性であり、化学式：P[A(x)B(y)C(z)]を有するものを提供する、ここでPは、(A)疎水性モノマー、(B)塩基性モノマー、及び(C)親水性モノマーを含むポリマーであり、(x) = 30-95%, (y) = 5-70%, (z) = 0-60%であり、すべて重量／重量で表され、x + y + z = 100%である。
SUMMARY OF THE INVENTION Accordingly, the present invention is a pharmaceutical composition comprising a drug, a lipid component, and a pH-dependent polymer, wherein the pH-dependent polymer is acid soluble or swellable and has the chemical formula: P [A (x) B (y) C (z) ], wherein P is a polymer comprising (A) a hydrophobic monomer, (B) a basic monomer, and (C) a hydrophilic monomer, (x ) = 30-95%, (y) = 5-70%, (z) = 0-60%, all expressed in weight / weight, x + y + z = 100%.
本発明のある実施形態では、pH依存性ポリマーは、酸溶解性ポリマー又は酸膨潤性ポリマーから成る群から選定され、モノマー、メチル・メタクリレート、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート、及びビニル・ピリジン、をそれぞれ、50-75重量％、15-35重量％、及び約5-15重量％の範囲で含む。 In certain embodiments of the present invention, the pH dependent polymer is selected from the group consisting of acid soluble polymers or acid swellable polymers, each comprising monomer, methyl methacrylate, hydroxy ethyl methacrylate, and vinyl pyridine, In the range of 50-75 wt%, 15-35 wt%, and about 5-15 wt%.
本発明の別の実施形態では、脂質成分は、脂肪酸、脂肪酸のエステル、脂肪アルコール、炭化水素、中性脂肪、及びワックスから選択される。 In another embodiment of the invention, the lipid component is selected from fatty acids, esters of fatty acids, fatty alcohols, hydrocarbons, neutral fats, and waxes.
本発明の別の実施形態では、脂肪酸は飽和又は不飽和脂肪酸の群から選択される。 In another embodiment of the invention, the fatty acid is selected from the group of saturated or unsaturated fatty acids.
本発明の別の実施形態では、飽和脂肪酸は、ラウリン酸、ステアリン酸、及びパルミチン酸などの長鎖脂肪族カルボン酸を含む。 In another embodiment of the invention, the saturated fatty acid comprises a long chain aliphatic carboxylic acid such as lauric acid, stearic acid, and palmitic acid.
本発明の別の実施形態では、脂肪アルコールは、ステアリル・アルコール、パルミチル・アルコール、及びセチル・アルコールなどの長鎖脂肪族アルコールを含む。 In another embodiment of the invention, the fatty alcohol comprises a long chain aliphatic alcohol such as stearyl alcohol, palmityl alcohol, and cetyl alcohol.
本発明の別の実施形態では、脂肪酸のエステルは、グリセリル・モノステアレート、グリセリル・モノパルミテート、グリセリル・トリパルミテート、グリセリル・ベヘネート、及び水素添加ヒマシ油などのグリセリンと脂肪酸のエステルを含む。 In another embodiment of the invention, the fatty acid ester comprises an ester of glycerin and a fatty acid, such as glyceryl monostearate, glyceryl monopalmitate, glyceryl tripalmitate, glyceryl behenate, and hydrogenated castor oil. .
本発明の別の実施形態では、脂質成分が単一の脂質又は脂質のブレンドとして用いられる。 In another embodiment of the invention, the lipid component is used as a single lipid or a blend of lipids.
本発明の別の実施形態では、組成物はpH依存性ポリマー対脂質の比が1:0.5乃至1:40、好ましくは1:1乃至1:35の範囲にある。 In another embodiment of the invention, the composition has a pH dependent polymer to lipid ratio in the range of 1: 0.5 to 1:40, preferably 1: 1 to 1:35.
本発明の別の実施形態では、組成物は薬物対脂質の比が1:0.1乃至1:8、好ましくは1:0.4乃至1:6の範囲にある。 In another embodiment of the invention the composition has a drug to lipid ratio in the range of 1: 0.1 to 1: 8, preferably 1: 0.4 to 1: 6.
本発明の別の実施形態では、組成物は薬物対pH依存性ポリマーの比が1:0.1乃至1:1、好ましくは1:0.1乃至1:0.6の範囲にある。 In another embodiment of the invention, the composition has a drug to pH dependent polymer ratio in the range of 1: 0.1 to 1: 1, preferably 1: 0.1 to 1: 0.6.
本発明の別の実施形態では、薬物はそのままで、又は医薬的に受容されるその塩又はエステル又はアミドの形態で用いられる。 In another embodiment of the invention, the drug is used as is or in the form of a pharmaceutically acceptable salt or ester or amide thereof.
本発明の別の実施形態では、薬物は、マクロライド抗生物質、例えばエリスロマイシン、アジスロマイシン、及びクラリスロマイシンなど、フルオロキノロン、例えばシプロフロキサシン、エンロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、及びノルフロキサシン；セフロキシム、セファクロール、セファレキシン、セファドロキシル、セプフォドキシム、プロキセチルから成るセファロスポリン、及びイブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、及びジクロフェナック・ナトリウム、などの非ステロイド性、抗炎症剤と鎮痛剤；及びCOX2阻害剤、例えばエトリコキシブとセレコキシブ；抗ヒスタミン剤、例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、マレイン酸クロルフェニラミン、オキサゾリジノン、例えばリネゾリド、及びデキストロメトルファンなどの他の薬物、の群から選択される。 In another embodiment of the invention, the drug is a macrolide antibiotic such as erythromycin, azithromycin, and clarithromycin, such as a fluoroquinolone such as ciprofloxacin, enrofloxacin, ofloxacin, gatifloxacin, levofloxacin, And norfloxacin; non-steroidal, anti-inflammatory and analgesic agents such as cefuroxime, cefaclor, cephalexin, cefadroxyl, cephalosporin composed of septodoxime, proxetil, and ibuprofen, aspirin, acetaminophen, and diclofenac sodium; and COX2 Inhibitors such as etoroxixib and celecoxib; antihistamines such as cimetidine, ranitidine, famotidine, chlorpheniramine maleate, oxazolidinone For example, linezolid, and other drugs such as dextromethorphan.
本発明の別の実施形態では、組成物は、唾液のpHで薬物を放出せず、胃で見られるようなpH≦3で実質的な量の薬物を急速に放出する。 In another embodiment of the invention, the composition does not release the drug at saliva pH, but rapidly releases a substantial amount of drug at pH ≦ 3 as found in the stomach.
本発明の別の実施形態では、組成物は粒子の形態であり、薬物はポリマー脂質マトリクス内にそのまま、又は医薬的に受容される投薬形態で分散される。 In another embodiment of the invention, the composition is in the form of particles and the drug is dispersed as such or in a pharmaceutically acceptable dosage form within the polymer lipid matrix.
本発明の別の実施形態では、医薬組成物はドライシロップ又は懸濁物などの液体経口薬剤の形態である。 In another embodiment of the invention, the pharmaceutical composition is in the form of a liquid oral drug such as a dry syrup or suspension.
本発明の別の実施形態では、医薬組成物はチュアブル、発泡性、急速崩壊、又は分散性錠剤、などの固体投薬形態である。 In another embodiment of the invention, the pharmaceutical composition is a solid dosage form such as a chewable, effervescent, fast disintegrating, or dispersible tablet.
本発明は、また、薬物、脂質成分、及びpH依存性ポリマーを含む医薬組成物を調製する方法を提供する、ここでpH依存性ポリマーは酸溶解性又は膨潤性であり、化学式：P[A(x)B(y)C(z)]を有し、Pは、(A)疎水性モノマー、(B)塩基性モノマー、及び(C)親水性モノマーを含むポリマーであり、(x) = 30-95%, (y) = 5-70%, (z) = 0-60%であり、すべて重量／重量で表され、x + y + z = 100%であり、当該方法は、マイクロカプセル封入、スプレー乾燥、溶融顆粒化、トレー乾燥法、及びスプレー凝固、から成る群から選択される技術によるポリマーと脂質成分のマトリクスでの薬物の分散又はコーティングを含む。 The present invention also provides a method of preparing a pharmaceutical composition comprising a drug, a lipid component, and a pH dependent polymer, wherein the pH dependent polymer is acid soluble or swellable and has the chemical formula: P [A (x) B (y) C (z) ] and P is a polymer comprising (A) a hydrophobic monomer, (B) a basic monomer, and (C) a hydrophilic monomer, and (x) = 30-95%, (y) = 5-70%, (z) = 0-60%, all expressed in weight / weight, x + y + z = 100%, the method is a microcapsule Including dispersion or coating of the drug with a matrix of polymer and lipid components by a technique selected from the group consisting of encapsulation, spray drying, melt granulation, tray drying, and spray coagulation.
ある実施形態では、この方法は、ポリマーと脂質をクロロホルムとジクロロメタンから選択される有機溶媒に溶解して脂質−ポリマー溶液を形成するステップ、薬物を溶液に加えて有機相を形成するステップ、有機相を0.1乃至1重量％という量でポリビニル・アルコールを含む蒸留水に分散させるステップ、混合物を約500-1000 rpmの速度、25-30℃の範囲の温度で、2-3時間の間、機械的に連続攪拌するステップ、次に、得られた微粒子を濾過によって分離し、当該粒子を5-10時間凍結乾燥するステップによる乳化溶媒蒸発法を用いるマイクロカプセル封入を含む。 In certain embodiments, the method comprises dissolving a polymer and lipid in an organic solvent selected from chloroform and dichloromethane to form a lipid-polymer solution, adding a drug to the solution to form an organic phase, Dispersing the mixture in distilled water containing polyvinyl alcohol in an amount of 0.1 to 1% by weight, the mixture mechanically at a speed of about 500-1000 rpm and a temperature in the range of 25-30 ° C. for 2-3 hours Followed by microencapsulation using an emulsified solvent evaporation method by separating the resulting microparticles by filtration and then lyophilizing the particles for 5-10 hours.
当該方法の別の実施形態では、当該方法は、溶液又は分散形態で薬物を含むジクロロメタン又はクロロホルム中のポリマーと脂質の溶液から鋳造されたスラブを一定サイズに分けるステップと、25-30℃で蒸発によって溶媒を除去するステップを含む。 In another embodiment of the method, the method comprises slab casting a slab cast from a solution of polymer and lipid in dichloromethane or chloroform containing the drug in solution or dispersion form and evaporating at 25-30 ° C. Removing the solvent.
当該方法の別の実施形態では、ポリマーと薬物を融点よりも3-5℃高い温度に保たれた溶融した脂質に攪拌下で分散させて溶融塊を形成し、それを徐々に冷却して顆粒を形成し、次にその顆粒のサイズがそろえられる。 In another embodiment of the method, the polymer and drug are dispersed with stirring in molten lipid maintained at a temperature 3-5 ° C. above the melting point to form a molten mass, which is gradually cooled to form granules. And then the sizes of the granules are aligned.
当該方法の別の実施形態では、当該方法は、薬物を含む脂質−ポリマー溶液をスプレー乾燥させて微粒子を得るステップを含み、その微粒子が、窒素、アルゴン、二酸化炭素、及び空気の群から選択される乾燥気体の存在下で乾燥される。 In another embodiment of the method, the method includes spray drying a lipid-polymer solution containing a drug to obtain microparticles, wherein the microparticles are selected from the group of nitrogen, argon, carbon dioxide, and air. In the presence of a dry gas.
発明の詳細な説明
本発明は、経口医薬組成物であって、苦い、不快な、及びその他の点で望ましくない活性成分の味が効果的に抑制される組成物を提供する。より具体的には、本発明は、脂質−ポリマーのブレンドであって、薬物の苦い味をマスクし、投与されたときに胃のpHにおいて薬物の実質的な量を遅延なく放出するブレンドに関する。本出願で開示される組成物は、本質的に酸溶解性又は膨潤性ポリマーと脂質の組み合わせを含んで成る。本発明は、脂質又は脂質ブレンドとpH依存性ポリマーとの組み合わせの利用であって、pH依存性ポリマーが酸溶解性又は膨潤性であるものの利用を開示する。ポリマーの組成及び調製方法は以前に出願された同時係属中の我々の特許出願PCT/IN03/00390及びPCT/IN03/00392に開示されている。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides an oral pharmaceutical composition that effectively reduces the bitter, unpleasant and otherwise undesirable taste of the active ingredient. More specifically, the present invention relates to a lipid-polymer blend that masks the bitter taste of the drug and releases a substantial amount of the drug without delay at the gastric pH when administered. The compositions disclosed in this application essentially comprise a combination of an acid-soluble or swellable polymer and a lipid. The present invention discloses the use of a combination of a lipid or lipid blend and a pH dependent polymer, wherein the pH dependent polymer is acid soluble or swellable. Polymer composition and methods of preparation are disclosed in our previously filed copending patent applications PCT / IN03 / 00390 and PCT / IN03 / 00392.
合成酸溶解性ポリマーを利用する味マスクされた組成物、及び活性成分の吸収に遅延を生ずることなく実質的に早急な放出を提供する多様な医薬組成物におけるその応用は、特許出願PCT/IN03/00390及びPCT/IN03/00392に開示されている。これらのポリマーの利用は、液体経口薬などの投薬形態、及びチュアブル、分散性、急速崩壊錠剤などの固体投薬形態、で用いられる薬物の味マスキングに効果的である。これらのポリマーの利点は、中性に近いpHで不溶であり、酸性pHで可溶になって胃における薬物の放出には何も影響しないということである。 Taste masked compositions utilizing synthetic acid-soluble polymers and their application in a variety of pharmaceutical compositions that provide substantially immediate release without delaying the absorption of the active ingredient are described in patent application PCT / IN03. / 00390 and PCT / IN03 / 00392. The use of these polymers is effective for taste masking of drugs used in dosage forms such as liquid oral drugs and solid dosage forms such as chewable, dispersible, fast disintegrating tablets. The advantage of these polymers is that they are insoluble at near neutral pH, become soluble at acidic pH and have no effect on drug release in the stomach.
投薬形態のタイプによって、のみ易さを付与するために必要なポリマーの量は異なる。さらに、活性成分の用量もポリマー・コーティングの挙動に影響する。場合によっては、用量が高い場合、効果的なコーティングを得るために必要なポリマーの量は増加する。ドライシロップや懸濁物などの液体投薬形態は、味マスキング効果を付与するためにより一様で完全なコーティングが必要とされ、ポリマー要求は通常の固体投薬形態に比べて高い。 Depending on the type of dosage form, the amount of polymer required to provide ease only varies. Furthermore, the dose of active ingredient also affects the behavior of the polymer coating. In some cases, at higher doses, the amount of polymer required to obtain an effective coating increases. Liquid dosage forms such as dry syrups and suspensions require a more uniform and complete coating to provide a taste masking effect and the polymer requirements are higher than normal solid dosage forms.
米国特許出願No.10/971,534は、pH依存性ポリマー又は非pH依存性ポリマーとの組み合わせにある、味マスキングのための酸溶解性ポリマーを含んで成るポリマー・ブレンドの利用を開示している。このポリマーのブレンドは、ブレンドの各ポリマーの量を、FDAが定めている安全な一日許容量の範囲に収まるように減らし、かつ組成物中のポリマーの総量は味マスキング効果が十分に得られるくらい高い。ポリマーの総量対薬物の好ましい比は、0.5:1乃至4:1である。開示されたポリマー・コーティングの量は唾液又はコーティングされた顆粒を液体に戻すのに用いる水性媒質に薬物が浸出するのを防ぐために必要不可欠なものである。このような組成物は、胃腸管に沿って広い吸収窓を有する薬物に有用であり、また、遅延せずに薬物を早急に放出させるのにも有用である。 US Patent Application No. 10 / 971,534 discloses the use of a polymer blend comprising an acid soluble polymer for taste masking in combination with a pH dependent polymer or a non-pH dependent polymer. This blend of polymers reduces the amount of each polymer in the blend so that it falls within the safe daily tolerance limits set by the FDA, and the total amount of polymer in the composition provides a sufficient taste masking effect. It's so expensive. The preferred ratio of total polymer to drug is from 0.5: 1 to 4: 1. The amount of polymer coating disclosed is essential to prevent the drug from leaching into the aqueous medium used to return saliva or coated granules to liquid. Such compositions are useful for drugs that have a wide absorption window along the gastrointestinal tract, and are also useful for rapid release of drugs without delay.
最小量のポリマーを用いて所望の薬物放出速度を達成することが望ましい。本発明は、不快な味をマスクするために用いるポリマーの量をさらに減らしているという点で従来技術と異なる。本発明は、必要なポリマーの量並びに脂質の量を減らす、味マスキング用途での脂質−ポリマー・マトリクスの使用を開示している。薬物対ポリマー比は、1:0.1乃至1:1である。本発明の組成物は、薬物をほとんど直ちに急速に放出させる。このような急速な放出が可能な組成物は、迅速な治療効果を導くために薬物が急速に吸収される必要がある場合に有用である。この組成物は、また、胃の上部に吸収窓が狭く限定されるので薬物の生物学的利用能が増強される。この組成物で用いられる酸溶解性又は膨潤性ポリマーは、メチル・メタクリレート、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート、及びビニル・ピリジンのモノマーを、それぞれ、50-75重量％、15-35重量％、及び5-15重量％の範囲で含む。 It is desirable to use the minimum amount of polymer to achieve the desired drug release rate. The present invention differs from the prior art in that the amount of polymer used to mask unpleasant taste is further reduced. The present invention discloses the use of a lipid-polymer matrix in taste masking applications that reduces the amount of polymer required as well as the amount of lipid. The drug to polymer ratio is 1: 0.1 to 1: 1. The compositions of the present invention release the drug almost immediately and rapidly. Such rapid release capable compositions are useful when the drug needs to be rapidly absorbed to induce a rapid therapeutic effect. This composition also enhances drug bioavailability because the absorption window is narrowly limited in the upper part of the stomach. The acid-soluble or swellable polymer used in the composition comprises 50-75% by weight, 15-35% by weight and 5-35% by weight monomers of methyl methacrylate, hydroxyethyl methacrylate, and vinyl pyridine, respectively. Contains in the range of 15% by weight.
きわめて苦い薬物をドライシロップ又は懸濁物として製剤化するためには、保護コーティングは十分に疎水性でなければならない。脂質は疎水性物質であり、したがってこのような用途で広く用いられる。しかしながら、疎水性のために薬物の放出が遅れる。さらに、苦さを抑制するために必要な脂質の量は非常に高い。脂質を高い割合で使用すると放出の速度がさらに低下する。これは薬物の生物学的利用能に影響し、特に胃の上部に限定される狭い吸収窓を有する薬物の場合、大きく影響する。 In order to formulate very bitter drugs as dry syrups or suspensions, the protective coating must be sufficiently hydrophobic. Lipids are hydrophobic substances and are therefore widely used in such applications. However, drug release is delayed due to hydrophobicity. Furthermore, the amount of lipid required to control bitterness is very high. The use of a high proportion of lipid further reduces the rate of release. This affects the bioavailability of the drug, especially for drugs with a narrow absorption window confined to the upper stomach.
本発明は、胃のpHで急速に溶解して薬物の速やかな溶解を促進する酸溶解性又は膨潤性ポリマーと組み合わせて用いられる脂質を開示する。組成物に酸溶解性／膨潤性ポリマーを組み込むことによって、脂質−ポリマー・マトリクスからの薬物の急速な放出が保証される。本発明のpH依存性ポリマーは、唾液のpHで溶解せず、口腔での薬物の浸出が妨げられる。本発明の組成物で用いられる脂質は、脂肪酸、脂肪酸のエステル、脂肪アルコール、炭化水素、中性脂肪、及びワックスである。本発明の組成物で用いるのに適した脂質は、一般に、融点が40℃より高い。脂肪酸は飽和又は不飽和脂肪酸である。組成物で用いられる飽和脂肪酸は、ラウリン酸、ステアリン酸、及びパルミチン酸などの長鎖（C10-C24）脂肪族カルボン酸である。用いられる脂質は、ステアリル・アルコール、パルミチル・アルコール、及びセチル・アルコールなどの脂肪アルコール、好ましくはセチル・アルコール、を含む。用いられる脂肪酸エステルは、グリセリンと脂肪酸のエステル、例えばグリセリル・モノステアレート、グリセリル・モノパルミテート、グリセリル・トリパルミテート、グリセリル・ベヘネート、及び水素添加ヒマシ油、を含み、好ましくはグリセリル・モノステアレート及び水素添加ヒマシ油である。 The present invention discloses lipids used in combination with acid-soluble or swellable polymers that dissolve rapidly at gastric pH to promote rapid dissolution of the drug. Incorporating an acid-soluble / swellable polymer into the composition ensures rapid release of the drug from the lipid-polymer matrix. The pH-dependent polymer of the present invention does not dissolve at the pH of saliva, preventing the drug from leaching in the oral cavity. Lipids used in the composition of the present invention are fatty acids, esters of fatty acids, fatty alcohols, hydrocarbons, neutral fats, and waxes. Lipids suitable for use in the compositions of the present invention generally have a melting point above 40 ° C. The fatty acid is a saturated or unsaturated fatty acid. Saturated fatty acids used in the composition are long chain (C10-C24) aliphatic carboxylic acids such as lauric acid, stearic acid, and palmitic acid. The lipids used include fatty alcohols such as stearyl alcohol, palmityl alcohol, and cetyl alcohol, preferably cetyl alcohol. Fatty acid esters used include esters of glycerin and fatty acids such as glyceryl monostearate, glyceryl monopalmitate, glyceryl tripalmitate, glyceryl behenate, and hydrogenated castor oil, preferably glyceryl monostearate. Rate and hydrogenated castor oil.
本発明の別の特徴は、酸溶解性又は膨潤性ポリマーと組み合わせた脂質のブレンドの使用である。組成物中のpH依存性ポリマーと脂質の比は、1:0.5乃至1:40、好ましくは1:1乃至1:35の範囲にある。薬物対脂質の比は、1:0.1乃至1:8、好ましくは1:0.4乃至1:6の範囲にある。薬物とpH依存性ポリマーの比は、1:0.1乃至1:1、好ましくは1:0.1乃至1:0.6の範囲にある。 Another feature of the present invention is the use of a blend of lipids in combination with an acid soluble or swellable polymer. The ratio of pH dependent polymer to lipid in the composition is in the range of 1: 0.5 to 1:40, preferably 1: 1 to 1:35. The drug to lipid ratio is in the range of 1: 0.1 to 1: 8, preferably 1: 0.4 to 1: 6. The ratio of drug to pH dependent polymer is in the range of 1: 0.1 to 1: 1, preferably 1: 0.1 to 1: 0.6.
組成物は、また、脂質−ポリマー・マトリクスへの薬物のマイクロカプセル封入によって作ることもできる。薬物のマイクロカプセル封入は、乳化、溶媒蒸発又は溶媒抽出又は脂質−ポリマー溶液又は脂質−ポリマー溶液における薬物の分散を用いる薬物のスプレー乾燥、によって、好ましくは溶媒蒸発及びスプレー乾燥技術によるマイクロカプセル封入、によって達成される。好ましい界面活性剤は、溶媒蒸発によるマイクロカプセル封入のためのポリビニル・アルコールである。好ましくは、溶媒は、薬物、脂質、及びポリマーがすべてその溶媒に可溶であるように選択される。 The composition can also be made by microencapsulation of the drug in a lipid-polymer matrix. Microencapsulation of the drug is by microecapsulation, preferably by solvent evaporation and spray drying techniques, by emulsification, solvent evaporation or solvent extraction or spray drying of the drug using a dispersion of the drug in a lipid-polymer solution or lipid-polymer solution, Achieved by: A preferred surfactant is polyvinyl alcohol for microencapsulation by solvent evaporation. Preferably, the solvent is selected such that the drug, lipid, and polymer are all soluble in the solvent.
本発明の別の特徴では、溶媒蒸発によるマイクロカプセル封入、スプレー乾燥、スプレー凝固、溶融顆粒化、又はトレー乾燥法により、薬物を脂質−ポリマー・マトリクスに分散させることによって医薬組成物が得られる。薬物、脂質、及びポリマーの可溶化のために選ばれる溶媒は、ジクロロメタンやクロロホルムなどの塩素添加炭化水素である。 In another aspect of the invention, the pharmaceutical composition is obtained by dispersing the drug in a lipid-polymer matrix by microencapsulation by solvent evaporation, spray drying, spray coagulation, melt granulation, or tray drying methods. Solvents chosen for solubilization of drugs, lipids, and polymers are chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform.
味マスクされた薬物の微粒子は、乳化溶媒蒸発技術によるマイクロカプセル封入によって得られる。分散相は、脂質−ポリマー溶液に分散又は溶解された薬物を含む有機溶媒であり、分散媒質は蒸留水である。脂質とポリマーが有機溶媒に溶解される。この溶液に薬物が加えられ、その後、有機相がポリビニル・アルコール（0.1乃至1重量％）を含む蒸留水に加えられる。500-1000 rpmという一定速度で、室温での機械的攪拌が2-3時間続けられる。溶媒を蒸発させ、得られた微粒子を濾過によって分離し、5-10時間凍結乾燥させる。 Taste masked drug microparticles are obtained by microencapsulation by emulsion solvent evaporation techniques. The dispersed phase is an organic solvent containing a drug dispersed or dissolved in a lipid-polymer solution, and the dispersion medium is distilled water. Lipids and polymers are dissolved in organic solvents. The drug is added to this solution, and then the organic phase is added to distilled water containing polyvinyl alcohol (0.1-1% by weight). Mechanical stirring at room temperature is continued for 2-3 hours at a constant speed of 500-1000 rpm. The solvent is evaporated and the resulting microparticles are separated by filtration and lyophilized for 5-10 hours.
あるいはまた、組成物の粒子はスプレー乾燥によって得ることができる。脂質とポリマーが有機溶媒に溶解される。この溶液に薬物が溶解又は分散され、スプレー乾燥されて味マスクされた微粒子が得られる。乾燥気体は、窒素、アルゴン、及び二酸化炭素、などの不活性気体、又は空気でよい。好ましい気体は空気である。スプレー乾燥機への気体の導入温度は用いる溶媒の選択によるが、35-90℃、好ましくは35-75℃の範囲であってよい。気体の排気温度は、同様に溶媒の選択によるが、25-75℃、好ましくは25-55℃の範囲である。脂質とポリマーは、ジクロロメタン又はクロロホルムで溶解され、薬物は脂質−ポリマー溶液に溶解又は分散される。得られた混合物をスプレー乾燥させて微粒子が得られる。 Alternatively, the particles of the composition can be obtained by spray drying. Lipids and polymers are dissolved in organic solvents. The drug is dissolved or dispersed in this solution, and spray-dried to obtain fine particles with a taste mask. The dry gas may be an inert gas such as nitrogen, argon, and carbon dioxide, or air. A preferred gas is air. The introduction temperature of the gas into the spray dryer depends on the choice of the solvent used, but may be in the range of 35-90 ° C, preferably 35-75 ° C. The exhaust temperature of the gas is likewise in the range of 25-75 ° C., preferably 25-55 ° C., depending on the choice of solvent. Lipids and polymers are dissolved in dichloromethane or chloroform, and drugs are dissolved or dispersed in lipid-polymer solutions. The obtained mixture is spray-dried to obtain fine particles.
本発明の味マスクされた粒子は、また、トレーでスラブを鋳造することによっても得られる。脂質とポリマーが有機溶媒に溶解され、脂質−ポリマー溶液に薬物が分散又は溶解される。得られた溶液がトレーに注がれてスラブが鋳造される。溶媒が25-30℃で2-3時間蒸発させられ、残った溶媒はスラブを真空下で25-30℃で24時間乾燥させて除去される。乾燥物は、サイズを定めて40メッシュの篩に通される。 The taste masked particles of the present invention can also be obtained by casting a slab with a tray. The lipid and polymer are dissolved in an organic solvent, and the drug is dispersed or dissolved in the lipid-polymer solution. The resulting solution is poured into a tray to cast a slab. The solvent is allowed to evaporate for 2-3 hours at 25-30 ° C and the remaining solvent is removed by drying the slab under vacuum at 25-30 ° C for 24 hours. The dried product is sized and passed through a 40 mesh screen.
脂質は良い膜を形成しないので、脂質だけで完全なコーティングを行うには多量の脂質で医薬を脂質マトリクスに完全に分散させることが必要になる。溶融顆粒化やスプレー凝固などの技術も、薬物が脂質マトリクスに分散されることが要求されるので、多量の脂質を必要とする。溶融顆粒化の間、薬物を分散するために要求させる大量の脂質は、本明細書で開示された他の実施例で用いられる脂質の量に比べて実施例５及び実施例９で必要とされる脂質の量から明らかである。本発明の別の特徴は、溶媒中の脂質−ポリマー溶液を用いて薬物を脂質−ポリマー・マトリクスに分散させて、組成物中で必要とされる脂質の量を減らすことにある。 Since lipids do not form good membranes, complete coating with lipids requires that the drug be completely dispersed in the lipid matrix with a large amount of lipid. Techniques such as melt granulation and spray coagulation also require large amounts of lipid because the drug is required to be dispersed in the lipid matrix. The large amount of lipid required to disperse the drug during melt granulation is required in Examples 5 and 9 compared to the amount of lipid used in the other examples disclosed herein. It is clear from the amount of lipids. Another feature of the present invention is that the lipid-polymer solution in a solvent is used to disperse the drug in the lipid-polymer matrix to reduce the amount of lipid required in the composition.
本発明の味マスクされた粒子は、また、溶融顆粒化によっても得られる。脂質は循環する水糟に取り付けられたジャケット付き容器に入れられる。循環する水の温度は、脂質が融点よりも3-5℃高く保たれるように設定される。ポリマーが攪拌下で溶融脂質に分散され、引き続き薬物が加えられる。循環する水の温度が徐々に下げられ、溶融脂質が冷却される。こうして得られた固体塊をサイズ分けして40メッシュの篩に通す。 The taste masked particles of the present invention are also obtained by melt granulation. Lipids are placed in a jacketed container attached to a circulating water tank. The temperature of the circulating water is set so that the lipid is kept 3-5 ° C. above the melting point. The polymer is dispersed in the molten lipid under stirring and the drug is subsequently added. The temperature of the circulating water is gradually lowered and the molten lipid is cooled. The solid mass thus obtained is sized and passed through a 40 mesh screen.
実施例５や９に見られるように高い量の脂質を含む組成物からの薬物放出は、もっと低量の脂質をポリマーと組み合わせて用いる他の組成物に比べてゆっくりである。 As seen in Examples 5 and 9, drug release from compositions containing high amounts of lipid is slower compared to other compositions using lower amounts of lipid in combination with the polymer.
本発明で得られる味マスクされた粒子や顆粒は、天然又は人工芳香剤などの芳香剤、クエン酸及び酒石酸、スクロース、サッカリン、及びアスパルテームなどの甘味料、及びその他の医薬的に受容される賦型剤と混合して、従来のような、チュアブル又は分散性錠剤、ドライシロップ、懸濁物、小袋、または任意の他の適切な経口投薬形態として製剤することができる。本発明で得られる味マスクされた粒子及び顆粒は、酸溶解性又は膨潤性ポリマーと脂質のブレンドを含んで成り、液体に戻すpH>3.5の媒質を用いて懸濁させることができる。 The taste-masked particles and granules obtained in the present invention may contain fragrances such as natural or artificial fragrances, sweeteners such as citric and tartaric acid, sucrose, saccharin, and aspartame, and other pharmaceutically acceptable additives. It can be mixed with the dosage form and formulated as conventional chewable or dispersible tablets, dry syrups, suspensions, sachets, or any other suitable oral dosage form. The taste masked particles and granules obtained in the present invention comprise a blend of acid-soluble or swellable polymers and lipids and can be suspended using a medium with a pH> 3.5 that returns to liquid.
本明細書はまた、完全なステアリン酸コーティングを有するセフロキシム・アキセチルを含むドライシロップ製品（Glaxo Wellcome Operations, Harmire Road, Barnard Castle county Durham, DL 12 8DT, UKから市販されている、販売Glaxo India Limited）からの薬物放出を本発明の組成物と比較する。セフロキシム・アキセチルは、腸領域に比べて胃の上部で良く吸収される。Dantzig等（Anne H. Dantzig, Dale C. Duckworth, Linda B. Tabas, Biochimica et Biophysica Acta 1191, 1994, 7-13）は、セフロキシム・アキセチルが腸管でエステラーゼによってセフロキシムに加水分解されて腸管におけるセフロキシム・アキセチルの濃度が減少し、その結果吸収が減少してヒトにおけるセフロキシム・アキセチルの生物学的利用能が低下することを示している。セフロキシム・アキセチルは、もともと生物学的利用能が32-50%と低い。したがって、製剤による生物学的利用能のさらなる低下は最小にすべきである。したがって、市販されている製品の溶解は、セフロキシム・アキセチル錠剤の溶解媒質である0.07 N HClを媒質として用いて酸性pHで行われた（米国薬局方26のモノグラフ）。 This specification is also from a dry syrup product containing cefuroxime axetil with a complete stearic acid coating (available from Glaxo India Limited, commercially available from Glaxo Wellcome Operations, Harmire Road, Barnard Castle county Durham, DL 12 8DT, UK) The drug release is compared to the composition of the present invention. Cefuroxime axetil is well absorbed in the upper stomach compared to the intestinal region. Dantzig et al. (Anne H. Dantzig, Dale C. Duckworth, Linda B. Tabas, Biochimica et Biophysica Acta 1191, 1994, 7-13) reported that cefuroxime axetil was hydrolyzed to cefuroxime by esterase in the intestine and cefuroxime It has been shown that the concentration of axetil decreases, resulting in decreased absorption and reduced bioavailability of cefuroxime axetil in humans. Cefuroxime axetil originally has a low bioavailability of 32-50%. Therefore, further reduction in bioavailability due to the formulation should be minimized. Therefore, the dissolution of the commercially available product was carried out at an acidic pH using 0.07 N HCl, which is a dissolution medium for cefuroxime axetil tablets (US Pharmacopeia 26 monograph).
セフロキシム・アキセチルを含むCeftumサンプルの溶解が、125 mgの一用量（one dose）に相当するサンプル重量4.18 gで行われた（41.8 g/50 mlで5 mlが125 mgのセフロキシムに相当）。サンプルは溶解の前に900 mlの媒質から取り出された溶解媒質で濡らされ、その後再び溶解容器に入れられた。サンプルを濡らすのに用いられたガラスのビーカーは、溶解の前に余分に取り出された溶解媒質でゆすがれ、再び溶解容器に入れられた。セフロキシム・アキセチルの放出は、37±0.5℃で100 rpmで回転するUSPタイプII装置を用いて、900 mlの0.07 N塩酸を含むバッファー液中で決定された。サンプルは、30、60、120、180、及び240分で抽出された。各回に抽出された量は新しい媒質で補充されてシンク（sink）状態が維持された。放出された薬物の量は、30分で40%、60分で50%、120分で64.6%、180分で69.5%、そして240分で77.17%であった。 Ceftum samples containing cefuroxime axetil were dissolved at a sample weight of 4.18 g corresponding to one dose of 125 mg (41.8 g / 50 ml with 5 ml corresponding to 125 mg of cefuroxime). The sample was wetted with the dissolution medium removed from the 900 ml medium prior to dissolution and then placed in the dissolution vessel again. The glass beaker used to wet the sample was shaken with the dissolution medium removed prior to melting and placed in the dissolution vessel again. The release of cefuroxime axetil was determined in a buffer solution containing 900 ml of 0.07 N hydrochloric acid using a USP type II apparatus rotating at 100 rpm at 37 ± 0.5 ° C. Samples were extracted at 30, 60, 120, 180, and 240 minutes. The amount extracted each time was replenished with fresh medium to maintain the sink state. The amount of drug released was 40% at 30 minutes, 50% at 60 minutes, 64.6% at 120 minutes, 69.5% at 180 minutes, and 77.17% at 240 minutes.
実施例１と２は、酸溶解性／膨潤性ポリマーを調製する方法を開示している。以下で示す実施例３から９までに例示される味マスクされた医薬組成物は、時間的な薬物放出について調べられた。サンプルは、溶解の前に900 mlの媒質から取り出された溶解媒質で濡らされた後、再び溶解容器に入れられた。サンプルを濡らすために用いたガラス・ビーカーは、溶解の前に余分に取り出された溶解媒質でゆすがれ、再び溶解容器に入れられた。 Examples 1 and 2 disclose methods for preparing acid soluble / swellable polymers. The taste masked pharmaceutical compositions exemplified in Examples 3 to 9 below were examined for temporal drug release. The sample was wetted with the dissolution medium removed from the 900 ml medium prior to dissolution and then re-entered into the dissolution vessel. The glass beaker that was used to wet the sample was shaken with the extra dissolution medium removed prior to dissolution and placed in the dissolution vessel again.
味マスクされた粒子からのセフロキシム・アキセチルは、37±0.5℃に維持された900 mlの0.07 N塩酸中で、100 rpmで回転させたUSPタイプII装置を用いて測定された。サンプルは、30、60、120、180、及び240分に抽出された。各回に抽出された量は新しい媒質で補充されてシンク（sink）状態が維持された。本発明の医薬組成物は薬物の苦い味をマスクし、唾液のpHで薬物を放出しないが、胃のpHでは遅延なく薬物を放出し、水に溶けない。 Cefuroxime axetil from taste masked particles was measured using a USP type II apparatus rotated at 100 rpm in 900 ml 0.07 N hydrochloric acid maintained at 37 ± 0.5 ° C. Samples were extracted at 30, 60, 120, 180, and 240 minutes. The amount extracted each time was replenished with fresh medium to maintain the sink state. The pharmaceutical composition of the present invention masks the bitter taste of the drug and does not release the drug at the saliva pH, but releases the drug without delay at the gastric pH and does not dissolve in water.
味マスクされた粒子からの塩酸シプロフロキサシンは、37±0.5℃で900 mlの0.07 N塩酸緩衝剤中で、100 rpmで回転させたUSPタイプII装置を用いて測定された。サンプルは、30、60、120、180、及び240分に抽出された。各回に抽出された量は新しい媒質で補充されてシンク（sink）状態が維持された。本発明の医薬組成物は薬物の苦い味をマスクし、唾液のpHで薬物を放出しないが、胃のpHでは遅延なく薬物を放出し、水に溶けない。 Ciprofloxacin hydrochloride from taste masked particles was measured using a USP type II apparatus rotated at 100 rpm in 900 ml 0.07 N hydrochloric acid buffer at 37 ± 0.5 ° C. Samples were extracted at 30, 60, 120, 180, and 240 minutes. The amount extracted each time was replenished with fresh medium to maintain the sink state. The pharmaceutical composition of the present invention masks the bitter taste of the drug and does not release the drug at the saliva pH, but releases the drug without delay at the gastric pH and does not dissolve in water.
味マスクされた組成物及びその性質について、例示的な非限定的な実施例について以下に説明する。 Illustrative non-limiting examples are described below for taste masked compositions and their properties.
酸溶解性又は膨潤性ポリマーが溶液重合によって合成された。疎水性モノマー、塩基性モノマー、及び任意に親水性モノマーがジメチル・ホルムアミド溶媒に溶解された。ポリマーはメチル・メタクリレート65重量％、ヒドロキシエチル・メタクリレート24重量％、そしてビニル・ピリジン11重量％のモノマー組成物を有す。アゾ開始剤、アゾ・ビス・イソブチロニトリル、がジメチル・ホルムアミド中のモノマー溶液に加えられた。反応混合物は窒素ガスでパージされて不活性雰囲気が形成された。重合反応は、反応混合物を65℃に18時間加熱して行われた。こうして合成されたポリマーは、非溶媒（この場合は水）の中で沈澱によって回収され、真空下、45℃で乾燥された。合成されたポリマーの分子量はWatersゲル浸透クロマトグラフィーと基準としてのポリスチレン標準（Polyscience Inc. USA）を用い、Styragelカラムを用いて決定された。ポリマーの分子量は53,000である。 Acid soluble or swellable polymers were synthesized by solution polymerization. Hydrophobic monomers, basic monomers, and optionally hydrophilic monomers were dissolved in dimethylformamide solvent. The polymer has a monomer composition of 65% by weight methyl methacrylate, 24% by weight hydroxyethyl methacrylate, and 11% by weight vinyl pyridine. An azo initiator, azo bisisobutyronitrile, was added to the monomer solution in dimethylformamide. The reaction mixture was purged with nitrogen gas to form an inert atmosphere. The polymerization reaction was performed by heating the reaction mixture to 65 ° C. for 18 hours. The polymer thus synthesized was recovered by precipitation in a non-solvent (in this case water) and dried at 45 ° C. under vacuum. The molecular weight of the synthesized polymer was determined using a Styragel column using Waters gel permeation chromatography and polystyrene standards (Polyscience Inc. USA) as a reference. The molecular weight of the polymer is 53,000.
酸溶解性又は膨潤性ポリマーが溶液重合によって合成された。疎水性モノマー、塩基性モノマー、及び任意に親水性モノマーがジメチル・ホルムアミド溶媒に溶解された。ポリマーはメチル・メタクリレート73重量％、ヒドロキシエチル・メタクリレート18重量％、そしてビニル・ピリジン9重量％のモノマー組成物を有す。アゾ開始剤、アゾ・ビス・イソブチロニトリル、がジメチル・ホルムアミド中のモノマー溶液に加えられた。反応混合物は窒素ガスでパージされて不活性雰囲気が形成された。重合反応は、反応混合物を65℃に18時間加熱して行われた。こうして合成されたポリマーは、非溶媒（この場合は水）の中で沈澱によって回収され、45℃、真空下で乾燥された。合成されたポリマーの分子量はWatersゲル浸透クロマトグラフィーと基準としてのポリスチレン標準（Polyscience Inc. USA）を用い、Styragelカラムを用いて決定された。ポリマーの分子量は52,000である。 Acid soluble or swellable polymers were synthesized by solution polymerization. Hydrophobic monomers, basic monomers, and optionally hydrophilic monomers were dissolved in dimethylformamide solvent. The polymer has a monomer composition of 73% by weight methyl methacrylate, 18% by weight hydroxyethyl methacrylate, and 9% by weight vinyl pyridine. An azo initiator, azo bisisobutyronitrile, was added to the monomer solution in dimethylformamide. The reaction mixture was purged with nitrogen gas to form an inert atmosphere. The polymerization reaction was performed by heating the reaction mixture to 65 ° C. for 18 hours. The polymer thus synthesized was recovered by precipitation in a non-solvent (in this case water) and dried at 45 ° C. under vacuum. The molecular weight of the synthesized polymer was determined using a Styragel column using Waters gel permeation chromatography and polystyrene standards (Polyscience Inc. USA) as a reference. The molecular weight of the polymer is 52,000.
味マスクされた組成物は、有機溶媒中の脂質とポリマーの溶液に薬物を溶解し、水中でのマイクロカプセル封入と有機溶媒の蒸発によって当該薬物を含む微粒子を得るという方法で作られる。 The taste masked composition is made by dissolving the drug in a solution of lipid and polymer in an organic solvent and obtaining microparticles containing the drug by microencapsulation in water and evaporation of the organic solvent.
脂質−ポリマー溶液：多様な脂質−ポリマー・ブレンドを含む組成物が表１に示されている。実施例１で調製された酸溶解性ポリマーがすべての組成物で、pH依存性ポリマーの一つとして用いられている。用いた溶媒の量は、クロロホルム及びジクロロメタンなどの塩素添加炭化水素7 mlである。脂質とポリマーの量は表１に示されている。 Lipid-polymer solutions: Compositions comprising various lipid-polymer blends are shown in Table 1. The acid soluble polymer prepared in Example 1 is used as one of the pH dependent polymers in all compositions. The amount of solvent used is 7 ml of chlorinated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. The amounts of lipid and polymer are shown in Table 1.
味マスクされた微粒子は、乳化溶媒蒸発技術によって得られた。セフロキシム・アキセチルが、必要な量の溶媒で作られた脂質−ポリマー溶液に溶解された。薬物を含む脂質−ポリマー溶液が、蒸留水の糟に機械的に攪拌しながら滴下付加された。薬物を含む脂質−ポリマー溶液の分散を促進するために蒸留水に重量で0.1％のポリビニル・アルコールが加えられた。500 rpmという一定速度で室温における機械的攪拌が3-4時間続けられた。溶媒を蒸発させ、得られた微粒子を濾過によって分離し、7時間凍結乾燥させた。調製された組成物の薬物放出パターンがモニターされ、その結果は表２に示されている。
味マスクされた組成物は、薬物を含む脂質−ポリマーのスラブを鋳造して作られる。有機溶媒中の脂質−ポリマー溶液が薬物を溶液又は分散の形で含むトレーに鋳造される。溶媒を蒸発させ、塊（マス）を40メッシュの篩に通してサイズ分けすることによって粒子が得られる。 The taste masked composition is made by casting a lipid-polymer slab containing the drug. A lipid-polymer solution in an organic solvent is cast into a tray containing the drug in the form of a solution or dispersion. Particles are obtained by evaporating the solvent and sizing the mass through a 40 mesh screen.
脂質−ポリマー溶液：多様な脂質−ポリマー・ブレンドを含む組成物が表３に示されている。実施例１で調製された酸溶解性ポリマーがすべてのコーティング組成物で、pH依存性ポリマーの一つとして用いられている。用いた溶媒の量は、クロロホルム及びジクロロメタンなどの塩素添加炭化水素7 mlである。脂質とポリマーの量も表３に示されている。 Lipid-polymer solutions: Compositions comprising various lipid-polymer blends are shown in Table 3. The acid soluble polymer prepared in Example 1 is used as one of the pH dependent polymers in all coating compositions. The amount of solvent used is 7 ml of chlorinated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. The amounts of lipid and polymer are also shown in Table 3.
味マスクされた粒子は、薬物を分散された形で含む脂質−ポリマースラブを鋳造して得られた塊（マス）をサイズ分けして調製される。塩酸シプロフロキサシンが、必要な量の溶媒で作られたクロロホルム中の脂質−ポリマー溶液に加えられた。薬物を含む脂質−ポリマー溶液がトレーに注がれてスラブが鋳造された。溶媒を25℃で2-3時間蒸発させた。残った溶媒は、組成物を25℃で24時間、真空中に置くことによって除去された。調製された組成物の薬物放出パターンがモニターされ、結果は表４に示されている。
味マスクされた粒子は溶融顆粒化法によって得られる。脂質は循環する水槽に取り付けられたジャケット付き容器に入れられる。循環する水の温度は、脂質がその融点よりも3-5℃高い温度に維持されるように設定される。実施例２で調製された酸溶解性ポリマーがこの組成物で用いられる。ポリマーが攪拌下で溶融脂質に分散され、続いて塩酸シプロフロキサシンが加えられる。循環する水の温度を徐々に下げて溶融脂質を冷却する。こうして得られた固体の塊（マス）は40メッシュの篩を通してサイズ分けされる。多様な脂質−ポリマー・ブレンドを含む組成物が表５に示されている。調製された組成物の薬物放出パターンがモニターされ、結果が表６に示されている。
味マスクされた微粒子はスプレー乾燥によって得られる。脂質とポリマーが有機溶媒に溶解され、この溶液に薬物が溶解又は分散され、スプレー乾燥されて味マスクされた微粒子が得られる。乾燥ガスは窒素、アルゴン、及び二酸化炭素などの不活性気体、又は空気であってもよい。本発明での好ましい気体は空気である。気体導入温度は35-75℃の範囲である。気体排出温度は35-55℃の範囲である。脂質とポリマーはクロロホルムで溶解され、セフロキシム・アキセチルがこの脂質−ポリマー溶液に溶解される。実施例１で調製された酸溶解性ポリマーが組成物で用いられる。得られた混合物をスプレー乾燥して微粒子が得られる。多様な脂質−ポリマー・ブレンドを含む組成物が表７に示されている。調製された組成物の薬物放出パターンがモニターされ、結果が表８に示されている。
味マスクされた粒子は溶融顆粒化法によって得られる。脂質は循環する水槽に取り付けられたジャケット付き容器に入れられる。循環する水の温度は、脂質がその融点よりも3-5℃高い温度に維持されるように設定される。実施例２で調製された酸溶解性ポリマーがこの組成物で用いられる。ポリマーが攪拌下で溶融脂質に分散され、続いてセフロキシム・アキセチルが加えられる。循環する水の温度を徐々に下げて溶融脂質を冷却する。こうして得られた固体の塊（マス）は40メッシュの篩を通してサイズ分けされる。多様な脂質−ポリマー・ブレンドを含む組成物が表９に示されている。調製された組成物の薬物放出パターンがモニターされ、結果が表１０に示されている。
本発明の利点は次のようなものである：
１．本明細書に記載された組成物は、逆腸溶性（reverse enteric）又は酸溶解性ポリマーを脂質又は脂質のブレンドと組み合わせて含み、それが胃のpHでの薬物の急速な放出を促進し、組成物における薬物に対して必要なポリマーの総量が低下する。
The advantages of the present invention are as follows:
1. The compositions described herein comprise a reverse enteric or acid-soluble polymer in combination with a lipid or lipid blend, which facilitates rapid release of the drug at gastric pH, The total amount of polymer required for the drug in the composition is reduced.
２．脂肪酸の味マスキングへの応用は公知であるが、薬物を完全にコーティングするためには大量が必要とされ、また疎水性であるために薬物の放出が遅くなる。本発明はpH依存性ポリマーの利用を開示しており、これは唾液のpHでは縮んだままであるので、味の抑制に相乗的に作用する。しかしながら、胃のpHではポリマーは溶解して実質的な量の薬物を遅延なく放出する。 2. Applications for fatty acid taste masking are known, but large amounts are required to completely coat the drug, and the release of the drug is slow due to the hydrophobic nature. The present invention discloses the use of a pH-dependent polymer, which acts synergistically to suppress taste because it remains shrunk at saliva pH. However, at gastric pH, the polymer dissolves and releases substantial amounts of drug without delay.
３．本発明は、脂質とあわせた酸溶解性ポリマーの利用を開示しており、このポリマーは水中で、またpH>3.5で縮んだままである。これらの製剤は、水溶性ポリマーと脂質のブレンドを用いる組成物に比べて有利であり、後者の製剤は液体経口製剤には適さない。 3. The present invention discloses the use of acid soluble polymers in combination with lipids, which remain in water and contracted at pH> 3.5. These formulations are advantageous over compositions using blends of water soluble polymers and lipids, the latter formulations not being suitable for liquid oral formulations.
４．酸溶解性ポリマーを脂肪酸とあわせて用いることは、より少ない脂肪酸とポリマーの量で味マスキングを達成するのに役立つ。脂質−ポリマー溶液を用いて、脂質−ポリマー・マトリクスに薬物を分散させることで、苦い薬物を味マスクするために組成物で必要な脂質の量がさらに少なくなる。 4). The use of acid soluble polymers in combination with fatty acids helps to achieve taste masking with lower amounts of fatty acids and polymers. Using a lipid-polymer solution to disperse the drug in the lipid-polymer matrix further reduces the amount of lipid required in the composition to taste mask the bitter drug.
５．酸溶解性ポリマーを組成物で用いることは、薬物を胃の酸性pHで遅延なしに放出することを助け、さらにポリマーは唾液のpHで薬物を放出しない。したがって、このような組成物は、脂質をpH非依存性ポリマー及び腸溶性ポリマーと組み合わせて用いる組成物に比べて薬物を早急にほぼ完全に放出する。 5. The use of an acid-soluble polymer in the composition helps release the drug without delay at the acidic pH of the stomach, and the polymer does not release the drug at saliva pH. Thus, such compositions release drug almost quickly and almost completely as compared to compositions using lipids in combination with pH independent polymers and enteric polymers.
６．本発明で用いられる酸溶解性ポリマーは、Eudragit Eなどのジメチル・アミノエチル・メタクリレートを含む逆腸溶性コーティング物質が示すような薬物セフロキシム・アキセチルとのネガティブな相互作用を示さない。したがって、脂質−ポリマー・マトリクスを含む本発明の組成物は、Eudragit Eとのネガティブな相互作用を示す薬物に適している。 6). The acid soluble polymer used in the present invention does not show negative interaction with the drug cefuroxime axetil as shown by reverse enteric coating materials including dimethylaminoethyl methacrylate such as Eudragit E. Accordingly, the compositions of the present invention comprising a lipid-polymer matrix are suitable for drugs that exhibit a negative interaction with Eudragit E.
７．3.5より高いpHでも縮んだままでいる酸溶解性ポリマーの利用は、3.5以上のpHで液体に戻す必要があるドライシロップや懸濁物組成物などを味マスクする場合、pH 5.5まで膨潤性を示す逆腸溶性ポリマーEudragit Eを導入するシステムと異なり、柔軟性が高い。 7. The use of acid-soluble polymers that remain shrunk even at pH higher than 3.5 can be swelled to pH 5.5 when taste-masking dry syrups or suspension compositions that need to be reconstituted at pH above 3.5. Unlike the system that introduces the reverse enteric polymer Eudragit E shown, it is highly flexible.
８．本発明の酸溶解性ポリマーを用いる組成物は、ステアリン酸のみによる薬物の完全脂質コーティングに基づく市販されている組成物Ceftumから放出される量に比べて薬物を急速に放出する。これは、胃の上部でより良い吸収性を有するような、苦い薬物であるセフロキシム・アキセチルの場合において好都合である。 8). Compositions using the acid soluble polymers of the present invention release the drug rapidly compared to the amount released from the commercially available composition Ceftum based on a complete lipid coating of the drug with stearic acid alone. This is advantageous in the case of cefuroxime axetil, a bitter drug that has better absorbability in the upper stomach.
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