EA043575B1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION WITH A CONTROLLED DISSOLUTION RATE, CONTAINING TIMED-RELEASE PELLETS CONTAINING TAMSULOSIN HYDROCHLORIDE - Google Patents
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION WITH A CONTROLLED DISSOLUTION RATE, CONTAINING TIMED-RELEASE PELLETS CONTAINING TAMSULOSIN HYDROCHLORIDE Download PDFInfo
- Publication number
- EA043575B1 EA043575B1 EA201990223 EA043575B1 EA 043575 B1 EA043575 B1 EA 043575B1 EA 201990223 EA201990223 EA 201990223 EA 043575 B1 EA043575 B1 EA 043575B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tamsulosin hydrochloride
- pellets
- pharmaceutical composition
- sustained release
- tamsulosin
- Prior art date
Links
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims description 164
- ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl-[1-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)propan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 122
- 229960003198 tamsulosin hydrochloride Drugs 0.000 title claims description 122
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 title claims description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 31
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 90
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 87
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 54
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 54
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 46
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 46
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 32
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 31
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 27
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 claims description 26
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 24
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 20
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 13
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 13
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims description 13
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 claims description 13
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 claims description 12
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical group CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 11
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 claims description 9
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims description 5
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 claims description 4
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 60
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940093334 flomax Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000004911 serous fluid Anatomy 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229940001496 tribasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Description
Область изобретенияField of invention
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального приема, включающей пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, и более конкретно, фармацевтической композиции для перорального приема, включающей пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, где указанные пеллеты с замедленным высвобождением обеспечивают возможность точного высвобождения тамсулозина гидрохлорида во время прохождения по желудочно-кишечному тракту.The present invention relates to an oral pharmaceutical composition comprising sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride, and more particularly, an oral pharmaceutical composition comprising sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride, wherein said sustained release pellets enable precise release tamsulosin hydrochloride during passage through the gastrointestinal tract.
Предшествующий уровень техникиPrior Art
Тамсулозин представляет собой соединение, имеющее структуру следующей химической формулы 1 и общее название (R)-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил]амино]пропил]-2-метоксибензолсульфонамид.Tamsulosin is a compound having the structure of the following chemical formula 1 and the common name (R)-5-[2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzenesulfonamide.
Химическая формула IChemical formula I
Известно, что тамсулозин или его фармацевтически приемлемые соли обладают активностью, блокирующей α-симпатические нервы, которая является полезной в лечении сердечной недостаточности и доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В том числе, тамсулозина гидрохлорид селективно ингибирует α-адренорецепторы для селективного действия на мочеполовой орган и тем самым расслабляет гладкую мускулатуру, окружающую мочевой пузырь и предстательную железу, приводя к улучшению скорости тока мочи. Таким образом, известно, что тамсулозина гидрохлорид оказывает превосходные фармакологические эффекты, которые облегчают симптомы доброкачественной гиперплазии предстательной железы (BPH) при незначительных побочных эффектах.Tamsulosin or its pharmaceutically acceptable salts are known to have α-sympathetic nerve blocking activity which is useful in the treatment of heart failure and benign prostatic hyperplasia. In particular, tamsulosin hydrochloride selectively inhibits α-adrenergic receptors for a selective effect on the genitourinary organ and thereby relaxes the smooth muscle surrounding the bladder and prostate gland, leading to an improvement in the rate of urine flow. Thus, tamsulosin hydrochloride is known to have excellent pharmacological effects that relieve the symptoms of benign prostatic hyperplasia (BPH) with few side effects.
Тамсулозина гидрохлорид хорошо всасывается с биодоступностью 90% или более и имеет длительный период полувыведения приблизительно от 9 до 13 часов у здоровых субъектов и от 14 до 15 часов у пациентов с BPH. Следовательно, когда композиция тамсулозина гидрохлорида с замедленным высвобождением изготовлена для медленного высвобождения тамсулозина гидрохлорида в течение примерно 6 часов, концентрация лекарственного средства может поддерживаться на достаточном уровне в течение 24 часов.Tamsulosin hydrochloride is well absorbed with a bioavailability of 90% or more and has a long half-life of approximately 9 to 13 hours in healthy subjects and 14 to 15 hours in patients with BPH. Therefore, when a sustained release tamsulosin hydrochloride formulation is formulated to slowly release tamsulosin hydrochloride over about 6 hours, the drug concentration can be maintained at a sufficient level for 24 hours.
Тамсулозина гидрохлорид представляет собой белый кристаллический порошок, имеющий такие физико-химические свойства, как разложение при приблизительно 230°C и слабую растворимость в воде. Поскольку тамсулозина гидрохлорид не является веществом, которое трудно растворить в воде, необходимо точно контролировать его высвобождение из композиций с замедленным высвобождением.Tamsulosin hydrochloride is a white crystalline powder having physicochemical properties such as decomposition at approximately 230°C and poor solubility in water. Since tamsulosin hydrochloride is not a substance that is difficult to dissolve in water, its release from sustained release formulations must be precisely controlled.
В патентном документе 1 раскрыт способ получения композиции тамсулозина для разработки композиции тамсулозина с замедленным высвобождением, включающий получение гранул, содержащих агент, контролирующий высвобождение в кишечнике, и заполнение капсулы указанными гранулами. Однако, когда только агент, контролирующий высвобождение в кишечнике, используют, как описано выше, высвобождение активного ингредиента в серозную жидкость не контролируется должным образом, и трудно достичь единообразной картины растворения активного ингредиента в зависимости от изменений pH в желудочно-кишечном тракте.Patent Document 1 discloses a method for preparing a tamsulosin composition for developing a sustained release tamsulosin composition, comprising preparing granules containing an enteric release controlling agent and filling a capsule with said granules. However, when only an intestinal release controlling agent is used as described above, the release of the active ingredient into the serous fluid is not properly controlled, and it is difficult to achieve a uniform dissolution pattern of the active ingredient depending on changes in pH in the gastrointestinal tract.
В патентном документе 2 раскрыта композиция в форме капсулы, включающая гранулы тамсулозина гидрохлорида с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, поливинилацетат, гидроксипропилметилцеллюлозу и гранулообразующее вещество. Поскольку в этой композиции используют поливинилацетат и гидроксипропилметилцеллюлозу, активный ингредиент способен высвобождаться с течением времени после приема, независимо от изменений pH или наличия или отсутствия пищи. Однако, из-за того что активный ингредиент высвобождается зависимым от времени образом, существует недостаток в том, что лекарственное средство выводится из организма до полного высвобождения активного ингредиента, либо выведение может не точно контролироваться в нужный момент времени и в нужном месте.Patent Document 2 discloses a composition in capsule form comprising sustained release tamsulosin hydrochloride granules containing tamsulosin hydrochloride, polyvinyl acetate, hydroxypropyl methylcellulose and a granulating agent. Because this formulation uses polyvinyl acetate and hydroxypropyl methylcellulose, the active ingredient is able to be released over time after ingestion, regardless of changes in pH or the presence or absence of food. However, because the active ingredient is released in a time-dependent manner, there is a disadvantage that the drug is eliminated from the body before the active ingredient is completely released, or the elimination may not be accurately controlled at the right time and place.
Кроме того, композиция тамсулозина гидрохлорида из Патентного документа 2 и все имеющиеся в продаже композиции связаны с такой проблемой, что во время изготовления возникает большой разброс в размерах пеллет между партиями, и поэтому скорость растворения не является постоянной.In addition, the tamsulosin hydrochloride composition of Patent Document 2 and all commercially available compositions suffer from the problem that during manufacture there is a large variation in pellet size between batches and therefore the dissolution rate is not constant.
Кроме того, все имеющиеся в продаже композиции тамсулозина гидрохлорида, включая Flomax® (изготавливаемый Boehringer Ingelheim), представляют собой капсулы для перорального приема, в которых 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида содержится в множестве пеллет. Общая масса пеллет, содержащих 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида, составляет примерно 330 мг. Следовательно, когда композицию используют в качестве составной композиции, размер этой составной композиции увеличивается. Учитывая, что гиперплазия предстательной железы более распространена у пожилых пациентов, такую композицию нелегко проглатывать, и следовательно имеет место плохое соблюдение пациентом схемы приема лекарственного средства.In addition, all commercially available tamsulosin hydrochloride formulations, including Flomax® (manufactured by Boehringer Ingelheim), are oral capsules containing 0.4 mg tamsulosin hydrochloride in multiple pellets. The total weight of pellets containing 0.4 mg tamsulosin hydrochloride is approximately 330 mg. Therefore, when the composition is used as a composite composition, the size of the composite composition increases. Considering that prostatic hyperplasia is more common in elderly patients, such a composition is not easy to swallow, and therefore poor patient compliance with the drug regimen occurs.
Документы из уровня техники.Documents from the state of the art.
Патентные документы.Patent documents.
Патентная публикация Кореи No. 1993-0007245 B1.Korea Patent Publication No. 1993-0007245 B1.
Патентная публикация Кореи No. 2005-0082038 A.Korea Patent Publication No. 2005-0082038 A.
- 1 043575- 1 043575
Подробное описание изобретения Техническая задачаDetailed description of the invention Technical problem
В одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для перорального приема, включающая пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, где указанные пеллеты могут быть изготовлены в определенном диапазоне размеров с воспроизводимостью, отклонение по растворимости активного ингредиента является небольшим, и скорость растворения является контролируемой.In one aspect of the present invention, there is provided an oral pharmaceutical composition comprising sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride, wherein the pellets can be manufactured in a specific size range with reproducibility, variation in solubility of the active ingredient is small, and the rate of dissolution is controlled.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ изготовления фармацевтической композиции для перорального приема, включающей пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид.In another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing an oral pharmaceutical composition comprising sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена составная композиция в форме тамсулозин-содержащей твердой капсулы, включающая пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозин, вместе с фармацевтической композицией из одного или более других терапевтических классов, каждый из которых физически отделен от указанных пеллет.In yet another aspect of the present invention, there is provided a composite composition in the form of a tamsulosin-containing hard capsule comprising sustained release pellets containing tamsulosin together with a pharmaceutical composition from one or more other therapeutic classes, each of which is physically separate from said pellets.
Техническое решениеTechnical solution
В одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для перорального приема, включающая пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, которые включают: 1) тамсулозина гидрохлорид, 2) гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), 3) кислотоустойчивый акриловый полимер и 4) два или более чем два типа нерастворимого разбавителя.In one aspect of the present invention, there is provided an oral pharmaceutical composition comprising sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride, which include: 1) tamsulosin hydrochloride, 2) hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), 3) acid-resistant acrylic polymer, and 4) two or more type of insoluble diluent.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ изготовления фармацевтической композиции для перорального приема согласно одному аспекту настоящего изобретения, включающий: (а) смешивание и экструдирование смеси, содержащей: 1) тамсулозина гидрохлорид, 2) гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), 3) кислотоустойчивый акриловый полимер и 4) два или более чем два типа нерастворимого разбавителя, с формированием смеси в форме гранул; и (б) сферонизацию экструдированных гранул с использованием сферонизатора при скорости вращения от примерно 600 об/мин до примерно 800 об/мин в течение от примерно 10 минут до примерно 45 минут с получением пеллет.In another aspect of the present invention, there is provided a method of making an oral pharmaceutical composition according to one aspect of the present invention, comprising: (a) mixing and extruding a mixture containing: 1) tamsulosin hydrochloride, 2) hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), 3) acid-resistant acrylic polymer, and 4 ) two or more than two types of insoluble diluent, forming a mixture in the form of granules; and (b) spheronizing the extruded pellets using a spheronizer at a rotation speed of about 600 rpm to about 800 rpm for about 10 minutes to about 45 minutes to produce pellets.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена составная композиция в форме твердой капсулы с тамсулозина гидрохлоридом, включающая: (А) пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, где каждая из пеллет содержит: 1) тамсулозина гидрохлорид, 2) гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), 3) кислотоустойчивый акриловый полимер и 4) два или более чем два типа нерастворимого разбавителя; и (Б) фармацевтическую композицию, физически отделенную от пеллет с замедленным высвобождением, содержащих тамсулозина гидрохлорид, содержащую один или более других фармацевтически активных ингредиентов и фармацевтически приемлемый носитель.In another aspect of the present invention, there is provided a solid capsule composition of tamsulosin hydrochloride, comprising: (A) sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride, wherein each pellet contains: 1) tamsulosin hydrochloride, 2) hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), 3 ) an acid-resistant acrylic polymer; and 4) two or more than two types of insoluble diluent; and (B) a pharmaceutical composition physically separated from the tamsulosin hydrochloride sustained release pellets containing one or more other pharmaceutically active ingredients and a pharmaceutically acceptable carrier.
Полезные эффекты изобретенияBeneficial effects of the invention
Фармацевтическая композиция для перорального приема согласно одному аспекту настоящего изобретения имеет небольшой разброс в размере пеллет между партиями во время изготовления по сравнению с известными композициями тамсулозина гидрохлорида, и поэтому воспроизводимость получения является превосходной. Вследствие небольшого разброса в размере пеллет фармацевтическая композиция проявляет постоянную скорость растворения и небольшой разброс в скорости растворения. Ожидается, что такой характер высвобождения будет осуществляться аналогичным образом и в организме пациента, и ожидается проявление превосходного эффекта в лечении пациента.The oral pharmaceutical composition according to one aspect of the present invention has little variation in pellet size between batches during manufacture compared to known tamsulosin hydrochloride compositions, and therefore the reproducibility of production is excellent. Due to the small variation in pellet size, the pharmaceutical composition exhibits a constant dissolution rate and a small variation in dissolution rate. This release pattern is expected to be similar in the patient's body and is expected to exhibit superior effect in treating the patient.
Кроме того, в настоящем изобретении pH-зависимый материал кишечнорастворимой основы можно использовать вместе с pH-независимым материалом кишечнорастворимой основы для более точного контроля скорости растворения в организме. Масса пеллет, содержащих тамсулозина гидрохлорид, может быть значительно уменьшена, на 1/2 относительно таковой в имеющихся в продаже продуктах, и следовательно пеллеты можно использовать в значительно меньшем количестве, чем в известных продуктах, при использовании той же дозы тамсулозина гидрохлорида. Как описано выше, пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, по настоящему изобретению могут включать такую же дозу тамсулозина гидрохлорида, даже если их применяют в меньшем количестве. Соответственно, когда пеллеты используют в изготовлении составной композиции, включающей тамсулозина гидрохлорид и один или более других фармацевтически активных ингредиентов, может быть предложена композиция гораздо меньшего размера, чем известные композиции, в то же время содержащая такую же дозу активного ингредиента на конечную единичную композицию, и следовательно есть преимущество в том, что можно улучшить согласие пациента со схемой приема лекарственного средства.In addition, in the present invention, a pH-sensitive enteric base material can be used together with a pH-independent enteric base material to more accurately control the dissolution rate in the body. The weight of pellets containing tamsulosin hydrochloride can be significantly reduced by 1/2 that of commercially available products, and therefore the pellets can be used in significantly smaller quantities than in known products when using the same dose of tamsulosin hydrochloride. As described above, the tamsulosin hydrochloride-containing sustained-release pellets of the present invention may include the same dose of tamsulosin hydrochloride, even if used in a smaller amount. Accordingly, when pellets are used in the manufacture of a compounded composition comprising tamsulosin hydrochloride and one or more other pharmaceutically active ingredients, a much smaller composition than known compositions may be provided while still containing the same dose of active ingredient per final unit composition, and therefore there is an advantage that patient compliance with the drug regimen can be improved.
Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials
На фиг. 1 показана фотография пеллет с замедленным высвобождением, содержащих тамсулозина гидрохлорид, согласно одному примеру воплощения настоящего изобретения;In fig. 1 is a photograph of sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride, according to one embodiment of the present invention;
на фиг. 2А-2В представлены результаты измерения скоростей растворения сухих пеллет, изготовленных в примерах 1-5 и 13 и сравнительных примерах 1, 3-5, 7, 8 и 10 настоящего изобретения;in fig. 2A-2B show the results of measuring the dissolution rates of dry pellets produced in Examples 1-5 and 13 and Comparative Examples 1, 3-5, 7, 8 and 10 of the present invention;
на фиг. 3 представлен график размеров частиц пеллет, полученных в соответствии с примерами 1-10 настоящего изобретения;in fig. 3 is a graph of particle sizes of pellets obtained in accordance with Examples 1-10 of the present invention;
- 2 043575 на фиг. 4А-4В представлены графики скоростей растворения трех различных партий, которые были измерены во время теста на растворение в течение 1 часа в фосфатном буфере при pH 6,8, для изучения воспроизводимости получения композиций тамсулозина гидрохлорида в форме капсул, изготовленных в примерах и сравнительных примерах по настоящему изобретению, в зависимости от производственной партии;и на фиг. 5А-5Г показаны иллюстрации составных композиций в форме твердых капсул, каждая из которых включает пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозин, согласно одному из конкретных воплощений настоящего изобретения, вместе с другим фармацевтически активным ингредиентом.- 2 043575 in Fig. 4A-4B are graphs of dissolution rates of three different batches that were measured during a 1 hour dissolution test in phosphate buffer at pH 6.8 to examine the reproducibility of the tamsulosin hydrochloride capsule compositions prepared in the Examples and Comparative Examples. the present invention, depending on the production batch; and FIG. 5A-5D are illustrations of compounded compositions in the form of hard capsules, each of which includes sustained release pellets containing tamsulosin, according to one specific embodiment of the present invention, together with another pharmaceutically active ingredient.
Наилучшие варианты осуществления изобретенияBest Modes for Carrying Out the Invention
Если не указано иное, все технические термины, используемые здесь, имеют такие же значения как те, которые обычно понятны специалисту в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. Более того, хотя здесь описаны способы или примеры, их аналоги или эквиваленты также включены в объем настоящего изобретения. Считают, что численные показатели, описанные здесь, включают значение примерно, если не указано иное. Содержание всех публикаций, раскрытых здесь в качестве ссылок, включены в настоящее описание.Unless otherwise indicated, all technical terms used herein have the same meanings as those commonly understood by one skilled in the art to which the present invention belongs. Moreover, although methods or examples are described herein, analogs or equivalents thereof are also included within the scope of the present invention. The figures described herein are intended to include approximately unless otherwise stated. The contents of all publications disclosed herein by reference are incorporated herein.
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования фармацевтической композиции для перорального приема, включающей пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, где разброс между партиями в размере пеллет в процессе изготовления является небольшим, и таким образом скорости растворения поддерживаются постоянными. В результате было обнаружено, что когда гидроксипропилметилцеллюлозу и кислотоустойчивый акриловый полимер используют в комбинации при определенном массовом соотношении относительно активного ингредиента во время получения пеллет с замедленным высвобождением, полученные в итоге пеллеты с замедленным высвобождением подобны друг другу по размеру, и разброс в размере пеллет является небольшим, и таким образом скорости растворения тамсулозина гидрохлорида между партиями поддерживаются постоянными, а объем полученных в итоге пеллет с замедленным высвобождением, содержащих тамсулозина гидрохлорид, может быть уменьшен, с получением единичной композиции небольшого размера, тем самым создав настоящее изобретение.The inventors of the present invention have conducted intensive research into an oral pharmaceutical composition comprising sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride, where the batch-to-batch variation in pellet size during manufacturing is small and thus dissolution rates are maintained constant. As a result, it was found that when hydroxypropyl methylcellulose and acid-resistant acrylic polymer are used in combination at a certain weight ratio relative to the active ingredient during the production of sustained release pellets, the resulting sustained release pellets are similar to each other in size, and the variation in pellet size is small , and thus the dissolution rates of tamsulosin hydrochloride between batches are maintained constant, and the volume of the resulting sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride can be reduced to obtain a small unit composition, thereby creating the present invention.
В одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для перорального приема, включающая пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, содержащие: 1) тамсулозина гидрохлорид, 2) гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), которая представляет собой pH-независимый полимерный материал основы, 3) кислотоустойчивый акриловый полимер, который представляет собой pH-зависимый полимерный материал основы и 4) два или более чем два типа нерастворимого разбавителя.In one aspect of the present invention, there is provided an oral pharmaceutical composition comprising sustained release tamsulosin hydrochloride containing pellets comprising: 1) tamsulosin hydrochloride, 2) hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), which is a pH-independent polymeric base material, 3) acid-resistant acrylic a polymer that is a pH-dependent polymeric base material and 4) two or more types of insoluble diluent.
Все пеллеты с замедленным высвобождением, включенные в фармацевтическую композицию для перорального приема, могут включать тамсулозина гидрохлорид, который представляет собой фармацевтически активный ингредиент, в количестве от примерно 0,07 мас.% до 0,50 мас.%, в частности от примерно 0,15 мас.% до 0,40 мас.%, более конкретно от примерно 0,20 мас.% до 0,35 мас.%, в расчете на сухую пеллету.All sustained release pellets included in the oral pharmaceutical composition may include tamsulosin hydrochloride, which is the pharmaceutically active ingredient, in an amount of from about 0.07% by weight to 0.50% by weight, in particular from about 0. 15 wt.% to 0.40 wt.%, more specifically from about 0.20 wt.% to 0.35 wt.%, based on dry pellet.
Гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC, гипромеллоза) представляет собой pH-независимый полимер и играет роль в контролировании скорости растворения тамсулозина гидрохлорида из композиции с замедленным высвобождением в форме гранул независимо от pH. Другими словами, когда гидроксипропилметилцеллюлоза вместе с другими ингредиентами растворена в водном растворе, исходное высвобождение активного ингредиента через образовавшиеся поры контролируется, и следовательно активный ингредиент непрерывно медленно высвобождается. Вязкость гидроксипропилметилцеллюлозы может составлять 10000 сП или более, и в конкретном воплощении вязкость может составлять от 10000 сП до 100000 сП, и более конкретно от 15000 сП до 100000 сП. Гидроксипропилметилцеллюлоза, имеющая вязкость в обозначенном выше диапазоне, может представлять собой, например, METOLOSE 60SH, 65SH, 90SH (Shin-Etsu, Japan) и другие. Когда вязкость гидроксипропилметилцеллюлозы меньше указанного выше диапазона, замедленное высвобождение активного ингредиента гранулы с замедленным высвобождением может быть затруднено, даже несмотря на то, что гидроксипропилметилцеллюлозу используют в большем количестве во время получения гранулы с замедленным высвобождением. Пеллеты с замедленным высвобождением могут включать гипромеллозу высокой вязкости (гидроксипропилметилцеллюлоза от 10000 сП до 100000 сП) в количестве от примерно 1,0 мас.% до 7,0 мас.%, в частности от примерно 1,0 мас.% до 5,0 мас.%, более конкретно от примерно 1,5 мас.% до 4,0 мас.%, в расчете на сухую пеллету. Когда гидроксипропилметилцеллюлозу используют в количестве, превышающем указанный выше диапазон, способность к замедленному высвобождению становится избыточной, и таким образом высвобождение лекарственного средства является слишком замедленным. Кроме того, гранулы прилипают друг к другу во время получения, создавая проблему снижения продуктивности. Когда это количество меньше указанного выше диапазона, имеет место значительный разброс в размерах пеллет с увеличением доли тонкодисперсного порошка, и в результате происходит быстрое высвобождение лекарственного средства, и трудно добиться способности к замедленному высвобождению на желаемом уровне.Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC, hypromellose) is a pH-independent polymer and plays a role in controlling the rate of dissolution of tamsulosin hydrochloride from the sustained release granule formulation regardless of pH. In other words, when hydroxypropyl methylcellulose along with other ingredients is dissolved in an aqueous solution, the initial release of the active ingredient through the resulting pores is controlled, and hence the active ingredient is continuously slowly released. The viscosity of hydroxypropyl methylcellulose may be 10,000 cP or more, and in a particular embodiment, the viscosity may be from 10,000 cP to 100,000 cP, and more particularly from 15,000 cP to 100,000 cP. Hydroxypropyl methylcellulose having a viscosity in the above range may be, for example, METOLOSE 60SH, 65SH, 90SH (Shin-Etsu, Japan) and others. When the viscosity of hydroxypropyl methylcellulose is less than the above range, sustained release of the active ingredient of the sustained release granule may be difficult even though hydroxypropyl methylcellulose is used in a larger amount during the production of the sustained release granule. Sustained release pellets may include high viscosity hypromellose (hydroxypropyl methylcellulose 10,000 cP to 100,000 cP) in an amount of from about 1.0 wt.% to 7.0 wt.%, in particular from about 1.0 wt.% to 5.0 wt.%, more specifically from about 1.5 wt.% to 4.0 wt.%, based on the dry pellet. When hydroxypropyl methylcellulose is used in an amount exceeding the above range, the sustained release property becomes excessive, and thus the release of the drug is too delayed. In addition, the granules stick to each other during production, creating the problem of reduced productivity. When the amount is less than the above range, there is a large variation in pellet size with increasing proportion of fine powder, and as a result, rapid drug release occurs and it is difficult to achieve sustained release ability at the desired level.
- 3 043575- 3 043575
Кислотоустойчивый акриловый полимер представляет собой pH-зависимый кишечнорастворимый полимер, который не растворяется в сильно кислотных условиях (pH примерно 4,5 или ниже) и растворяется при pH 5,5 или выше, и может быть выбран из группы, состоящей из сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата, например, Eudragit L30 D-55, Eudragit L100, Eudragit L100 D-55, Eudragit L12,5, Eudragit S100, Eudragit S12,5, Eudragit FS 30 D и любой их комбинации. В конкретном воплощении кислотоустойчивый акриловый полимер может быть выбран из группы, состоящей из Eudragit L30 D-55, Eudragit L100, D-55, Eudragit L12,5 и их комбинаций. Eudragit L30 D-55 плохо растворяется при низком pH (например pH 5,5 или ниже), но начинает растворяться в условиях pH 5,5 или выше. Благодаря этому свойству Eudragit L30 D-55 представляет собой эксципиент, широко применяемый в качестве кишечнорастворимого материала основы. Eudragit L30 D-55 доступен в форме 30% (масс./об.) водной дисперсии акрилатного полимера, содержащего лаурилсульфат натрия и полисорбат 80 в качестве эмульгаторов.The acid-stable acrylic polymer is a pH-sensitive enteric polymer that is insoluble under highly acidic conditions (pH about 4.5 or lower) and soluble at pH 5.5 or higher, and can be selected from the group consisting of copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate, for example, Eudragit L30 D-55, Eudragit L100, Eudragit L100 D-55, Eudragit L12.5, Eudragit S100, Eudragit S12.5, Eudragit FS 30 D and any combination thereof. In a specific embodiment, the acid-resistant acrylic polymer may be selected from the group consisting of Eudragit L30 D-55, Eudragit L100, D-55, Eudragit L12.5, and combinations thereof. Eudragit L30 D-55 is poorly soluble at low pH (eg pH 5.5 or lower), but begins to dissolve at pH 5.5 or higher. Due to this property, Eudragit L30 D-55 is an excipient widely used as an enteric base material. Eudragit L30 D-55 is available in the form of a 30% (w/v) aqueous acrylate polymer dispersion containing sodium lauryl sulfate and polysorbate 80 as emulsifiers.
Пеллеты с замедленным высвобождением по настоящему изобретению могут включать кислотоустойчивый акриловый полимер в количестве от примерно 3,0 мас.% до примерно 20,0 мас.%, в частности от примерно 3,0 мас.% до примерно 15,0 мас.%, более конкретно от примерно 4,0 мас.% до примерно 10,0 мас.%, в расчете на сухую пеллету. Когда количество кислотоустойчивого акрилового полимера меньше чем примерно 3 мас.%, высвобождение активного ингредиента происходит медленно только с течением времени, и поэтому трудно контролировать высвобождение лекарственного средства в желаемом месте. Когда количество кислотоустойчивого акрилового полимера больше чем примерно 20 мас.%, становится проблематичным высвобождение большого количества активного ингредиента одновременно при определенных условиях pH.The sustained release pellets of the present invention may include an acid-resistant acrylic polymer in an amount of from about 3.0 wt% to about 20.0 wt%, in particular from about 3.0 wt% to about 15.0 wt%, more specifically from about 4.0 wt.% to about 10.0 wt.%, based on the dry pellet. When the amount of acid-resistant acrylic polymer is less than about 3 wt.%, the release of the active ingredient occurs slowly only over time, and therefore it is difficult to control the release of the drug at the desired site. When the amount of acid-resistant acrylic polymer is greater than about 20 wt.%, it becomes problematic to release a large amount of the active ingredient simultaneously under certain pH conditions.
Два или более чем два типа нерастворимого разбавителя относятся к материалам, которые позволяют гранулам поддерживать свою форму, не растворяясь в организме, и нерастворимый разбавитель может представлять собой любой растворитель, обычно используемый при изготовлении гранул. Нерастворимый разбавитель может быть выбран из микрокристаллической целлюлозы, талька, TiO2 или их комбинации, но не ограничиваясь ими.Two or more types of insoluble diluent refer to materials that allow the granules to maintain their shape without being dissolved in the body, and the insoluble diluent can be any solvent commonly used in the manufacture of granules. The insoluble diluent may be selected from, but not limited to, microcrystalline cellulose, talc, TiO 2 or a combination thereof.
Нерастворимый разбавитель можно использовать в количестве от примерно 70,0 мас.% до примерно 95,9 мас.%, в частности от примерно 75,0 мас.% до примерно 95,9 мас.%, более конкретно от примерно 80,0 мас.% до примерно 94,3 мас.%, и в другом определенном диапазоне от примерно 70,0 мас.% до примерно 93,0 мас.%, более конкретно от примерно 75,0 мас.% до примерно 93,0 мас.%, в расчете на сухую пеллету. Когда количество нерастворимого разбавителя меньше чем примерно 70,0 мас.%, пеллеты растворяются в организме, не сохраняя свою форму, и соответственно, трудно получить способность к замедленному высвобождению. Когда количество нерастворимого разбавителя больше чем примерно 95,5 мас.%, количество высвобожденного лекарственного средства может быть ниже желаемого диапазона (примерно 80% или меньше), и соответственно возникает проблема, связанная с тем, что не поддерживается требуемая концентрация в крови.The insoluble diluent can be used in an amount of from about 70.0 wt.% to about 95.9 wt.%, in particular from about 75.0 wt.% to about 95.9 wt.%, more particularly from about 80.0 wt. .% to about 94.3 wt.%, and in another specific range from about 70.0 wt.% to about 93.0 wt.%, more particularly from about 75.0 wt.% to about 93.0 wt. %, based on dry pellets. When the amount of insoluble diluent is less than about 70.0% by weight, the pellets dissolve in the body without retaining their shape, and accordingly, sustained release property is difficult to obtain. When the amount of insoluble diluent is greater than about 95.5% by weight, the amount of drug released may be below the desired range (about 80% or less), and accordingly a problem arises that the desired concentration in the blood is not maintained.
Необходимо, чтобы пеллеты с замедленным высвобождением, включенные в фармацевтическую композицию для перорального приема по настоящему изобретению, содержали два или более чем два типа нерастворимого разбавителя, которые отличаются друг от друга по размеру частиц. Когда используют нерастворимые разбавители, имеющие разные размеры, можно контролировать плотность пеллет, и соответственно, высвобождение пеллет с замедленным высвобождением может быть легко проконтролировано.It is necessary that the sustained release pellets included in the oral pharmaceutical composition of the present invention contain two or more types of insoluble diluent that differ from each other in particle size. When insoluble diluents having different sizes are used, the density of the pellets can be controlled, and accordingly, the release of the sustained release pellets can be easily controlled.
В конкретном воплощении фармацевтическая композиция для перорального приема по настоящему изобретению может включать пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, где каждая из пеллет содержит: 1) от примерно 0,07 мас.% до примерно 0,50 мас.% тамсулозина гидрохлорида, 2) от примерно 1,0 мас.% до примерно 7,0 мас.% HPMC, 3) от примерно 3,0 мас.% до примерно 20,0 мас.% кислотоустойчивого акрилового полимера, и 4) от примерно 70,0 мас.% до примерно 95,9 мас.% двух или более чем двух различных типов нерастворимого разбавителя, в расчете на сухую пеллету.In a specific embodiment, the oral pharmaceutical composition of the present invention may include sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride, wherein each pellet contains: 1) from about 0.07 wt.% to about 0.50 wt.% tamsulosin hydrochloride, 2 ) from about 1.0 wt.% to about 7.0 wt.% HPMC, 3) from about 3.0 wt.% to about 20.0 wt.% acid-resistant acrylic polymer, and 4) from about 70.0 wt.% .% to about 95.9% by weight of two or more different types of insoluble diluent, based on the dry pellet.
В конкретном воплощении фармацевтическая композиция для перорального приема по настоящему изобретению может включать пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, где каждая из пеллет содержит: 1) от примерно 0,07 мас.% до примерно 0,50 мас.% тамсулозина гидрохлорида, 2) от примерно 1,0 мас.% до примерно 5,0 мас.% HPMC, 3) от примерно 3,0 мас.% до примерно 15,0 мас.% кислотоустойчивого акрилового полимера и 4) от примерно 75,0 мас.% до примерно 95,9 мас.% двух или более чем двух различных типов нерастворимого разбавителя, в расчете на сухую пеллету.In a specific embodiment, the oral pharmaceutical composition of the present invention may include sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride, wherein each pellet contains: 1) from about 0.07 wt.% to about 0.50 wt.% tamsulosin hydrochloride, 2 ) from about 1.0 wt.% to about 5.0 wt.% HPMC, 3) from about 3.0 wt.% to about 15.0 wt.% acid-resistant acrylic polymer, and 4) from about 75.0 wt.% % to about 95.9 wt.% of two or more different types of insoluble diluent, based on the dry pellet.
В конкретном воплощении фармацевтическая композиция для перорального приема по настоящему изобретению может включать пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, где каждая из пеллет содержит: 1) от примерно 0,07 мас.% до примерно 0,50 мас.% тамсулозина гидрохлорида, 2) от примерно 1,5 мас.% до примерно 4,5 мас.% HPMC, 3) от примерно 4,0 мас.% до примерно 10,0 мас.% кислотоустойчивого акрилового полимера и 4) от примерно 80,0 мас.% до примерно 94,3 мас.% двух или более чем двух различных типов нерастворимого разбавителя, в расчете на сухую пеллету.In a specific embodiment, the oral pharmaceutical composition of the present invention may include sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride, wherein each pellet contains: 1) from about 0.07 wt.% to about 0.50 wt.% tamsulosin hydrochloride, 2 ) from about 1.5 wt.% to about 4.5 wt.% HPMC, 3) from about 4.0 wt.% to about 10.0 wt.% acid-resistant acrylic polymer, and 4) from about 80.0 wt.% % to about 94.3 wt.% of two or more different types of insoluble diluent, based on the dry pellet.
- 4 043575- 4 043575
В конкретном воплощении фармацевтическая композиция для перорального приема по настоящему изобретению может включать пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, где каждая пеллета содержит: 1) от примерно 0,07 мас.% до примерно 0,50 мас.% тамсулозина гидрохлорида, 2) от примерно 1,0 мас.% до примерно 7,0 мас.% HPMC, 3) от примерно 3,0 мас.% до примерно 20,0 мас.% кислотоустойчивого акрилового полимера и 4) от примерно 70,0 мас.% до примерно 93,0 мас.% двух или более чем двух различных типов нерастворимого разбавителя, в расчете на сухую пеллету.In a specific embodiment, the oral pharmaceutical composition of the present invention may include sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride, where each pellet contains: 1) from about 0.07 wt.% to about 0.50 wt.% tamsulosin hydrochloride, 2) from about 1.0 wt.% to about 7.0 wt.% HPMC, 3) from about 3.0 wt.% to about 20.0 wt.% acid-resistant acrylic polymer, and 4) from about 70.0 wt.% up to about 93.0% by weight of two or more different types of insoluble diluent, based on the dry pellet.
Как его используют здесь, термин сухая пеллета относится к пеллете с замедленным высвобождением, сферонизированной и высушенной перед нанесением кишечнорастворимого покрытия.As used herein, the term dry pellet refers to a sustained release pellet that has been spheronized and dried prior to application of the enteric coating.
Фармацевтическая композиция для перорального приема по настоящему изобретению может представлять собой любую композицию в твердой форме, включающую пеллеты с замедленным высвобождением без повреждений, например, композицию в форме гранул, композицию в форме таблетки, композицию в форме капсулы и так далее, но не ограничиваясь этим. В конкретном воплощении фармацевтическая композиция может представлять собой композицию в форме капсулы, содержащей пеллеты с замедленным высвобождением.The oral pharmaceutical composition of the present invention may be any composition in solid form including sustained-release non-damage pellets, for example, but not limited to, a granule-form composition, a tablet-form composition, a capsule-form composition, and so on. In a specific embodiment, the pharmaceutical composition may be in the form of a capsule containing sustained release pellets.
Поскольку пеллеты с замедленным высвобождением, включенные в фармацевтическую композицию для перорального приема, могут содержать от 0,07 мас.% до 0,50 мас.% тамсулозина гидрохлорида, в расчете на сухую пеллету, масса гранулы с замедленным высвобождением относительно активного ингредиента является удивительно низкой по сравнению с известными композициями тамсулозина гидрохлорида в форме капсул. Что касается имеющихся в продаже композиций тамсулозина гидрохлорида в форме капсул, включая Flomax, масса гранулы на 0,4 мг активного ингредиента составляет примерно 330 мг, и размер конечной композиции в форме капсулы относительно активного ингредиента является большим, и следовательно может быть нелегко проглотить эту композицию в форме капсулы. Более того, когда композицию в форме капсулы используют в качестве составной композиции, размер капсулы становится больше чем размер капсулы No. 1. Составная композиция тамсулозин-дутастерид (торговое наименование: combodart, GSK), в настоящее время доступная за рубежом, представляет собой продукт, упакованный в капсулу размера No. 00.Since the sustained release pellets included in the oral pharmaceutical composition may contain from 0.07 wt% to 0.50 wt% tamsulosin hydrochloride, based on the dry pellet, the weight of the sustained release pellet relative to the active ingredient is surprisingly low compared to known compositions of tamsulosin hydrochloride in capsule form. With respect to commercially available capsule compositions of tamsulosin hydrochloride, including Flomax, the weight of a 0.4 mg granule of active ingredient is approximately 330 mg, and the size of the final capsule composition relative to the active ingredient is large, and therefore the composition may not be easy to swallow. in capsule form. Moreover, when the composition in the form of a capsule is used as a compound composition, the size of the capsule becomes larger than the size of capsule No. 1. The tamsulosin-dutasteride compound composition (trade name: combodart, GSK) currently available overseas is a product packaged in capsule size No. 00.
В частности, в отношении того факта, что гипертрофия предстательной железы, являющейся показанием к применению тамсулозина гидрохлорида, часто встречается у мужчин старше пятидесяти, и примерно 90% мужчин старше семидесяти страдают от гипертрофии предстательной железы, размер композиций тамсулозина гидрохлорида в форме капсул очень важен для согласия пациента со схемой приема лекарственного средства.In particular, with regard to the fact that prostatic hypertrophy, which is an indication for the use of tamsulosin hydrochloride, is common in men over fifty, and approximately 90% of men over seventy suffer from prostatic hypertrophy, the size of tamsulosin hydrochloride capsule formulations is very important for patient consent to the medication regimen.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать от примерно 0,2 мг до примерно 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида на единичную композицию. В конкретном воплощении фармацевтическая композиция представляет собой композицию в форме капсулы, включающей гранулы с замедленным высвобождением, и эта композиция в форме капсулы включает от примерно 0,2 мг до примерно 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида.The pharmaceutical composition of the present invention may include from about 0.2 mg to about 0.4 mg tamsulosin hydrochloride per unit composition. In a specific embodiment, the pharmaceutical composition is a capsule composition comprising sustained release granules, and the capsule composition includes from about 0.2 mg to about 0.4 mg tamsulosin hydrochloride.
Твердая капсула, применимая для композиции в форме капсулы, согласно конкретному воплощению настоящего изобретения может представлять собой твердую капсулу любых размеров, которые обычно используют в медицине. Капсулы пронумерованы по-разному в зависимости от их размеров и имеют разные внутренние объемы. Известно, что капсула размера No. 00 имеет внутренний объем примерно 0,95 мл, капсула размера No. 0 имеет внутренний объем примерно 0,68 мл, капсула размера No. 1 имеет внутренний объем примерно 0,47 мл, капсула размера No. 2 имеет внутренний объем примерно 0,37 мл, капсула размера No. 3 имеет внутренний объем примерно 0,27 мл, и капсула размера No. 4 имеет внутренний объем примерно 0,20 мл (согласно вебсайту Suheung Capsule Co., Ltd, Korea). Размер капсулы может быть меньше с точки зрения согласия пациента, который принимает композицию по настоящему изобретению, со схемой приема лекарственного средства, но желаемая единица дозировки лекарственного средства может поместиться в капсулу не любого размера из-за ограничения по массе содержимого, которым заполняют капсулу.The hard capsule useful for the capsule-shaped composition according to a particular embodiment of the present invention may be a hard capsule of any size commonly used in medicine. The capsules are numbered differently depending on their size and have different internal volumes. It is known that capsule size No. 00 has an internal volume of approximately 0.95 ml, capsule size No. 0 has an internal volume of approximately 0.68 ml, capsule size No. 1 has an internal volume of approximately 0.47 ml, capsule size No. 2 has an internal volume of approximately 0.37 ml, capsule size No. 3 has an internal volume of approximately 0.27 ml, and capsule size No. 4 has an internal volume of approximately 0.20 ml (according to the website of Suheung Capsule Co., Ltd, Korea). The capsule size may be smaller in terms of compliance of the patient taking the composition of the present invention with the drug dosage regimen, but the desired dosage unit of the drug may not fit into any size capsule due to weight limitations of the contents that fill the capsule.
В конкретном воплощении, когда фармацевтическая композиция представляет собой композицию в форме капсулы, эта композиция в форме капсулы может включать гранулы с замедленным высвобождением, содержащие примерно 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида в капсуле размера No. 3. Напротив, композиции тамсулозина гидрохлорида в форме капсулы, имеющиеся в продаже или изготовленные в соответствии с известной технологией, имеют форму, в которой единичную композицию, содержащую 0,4 мг активного ингредиента, помещают в капсулу размера No. 1 или больше.In a specific embodiment, when the pharmaceutical composition is a composition in the form of a capsule, the composition in the capsule form may include sustained release granules containing about 0.4 mg of tamsulosin hydrochloride per capsule size No. 3. In contrast, tamsulosin hydrochloride compositions in capsule form, commercially available or manufactured according to known technology, have a form in which a unit composition containing 0.4 mg of the active ingredient is placed in a size No. capsule. 1 or more.
В конкретном воплощении, когда фармацевтическая композиция представляет собой композицию в форме капсулы, эта композиция в форме капсулы может включать гранулы с замедленным высвобождением, содержащие примерно 0,2 мг тамсулозина гидрохлорида в капсуле размера No. 4, а для изготовления составной композиции в форме капсулы, включающей другие активные ингредиенты вместе, можно использовать капсулу размера No. 3 или больше.In a specific embodiment, when the pharmaceutical composition is a composition in the form of a capsule, the composition in the capsule form may include sustained release granules containing about 0.2 mg of tamsulosin hydrochloride per capsule size No. 4, and for preparing a composite composition in capsule form comprising other active ingredients together, capsule size No. 3 or more.
В конкретном воплощении, когда фармацевтическая композиция представляет собой составную композицию в форме капсулы, эту композицию в форме капсулы можно изготовить в виде составнойIn a specific embodiment, when the pharmaceutical composition is a composite composition in the form of a capsule, the composition in the capsule form can be manufactured in the form of a composite
- 5 043575 композиции в форме капсулы, которая включает гранулы с замедленным высвобождением, содержащие примерно 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида вместе с другими активными ингредиентами в капсуле размера No. 1.- 5 043575 composition in capsule form, which includes sustained release granules containing approximately 0.4 mg of tamsulosin hydrochloride along with other active ingredients in capsule size No. 1.
В конкретном воплощении пеллеты с замедленным высвобождением могут включать: 1) от примерно 0,07 мас.% до примерно 0,50 мас.% тамсулозина гидрохлорида, 2) от примерно 1,0 мас.% до примерно 7,0 мас.% HPMC, 3) от примерно 3,0 мас.% до примерно 20,0 мас.% кислотоустойчивого акрилового полимера и 4) от примерно 70,0 мас.% до примерно 95,9 мас.% двух или более чем двух различных типов нерастворимых разбавителей, в расчете на сухую пеллету, тем самым значительно уменьшая размер полученной пеллеты и разброс в скорости растворения.In a specific embodiment, the sustained release pellets may include: 1) about 0.07 wt% to about 0.50 wt% tamsulosin hydrochloride, 2) about 1.0 wt% to about 7.0 wt% HPMC 3) from about 3.0 wt.% to about 20.0 wt.% acid-resistant acrylic polymer; and 4) from about 70.0 wt.% to about 95.9 wt.% of two or more different types of insoluble diluents , per dry pellet, thereby significantly reducing the size of the resulting pellet and the variation in dissolution rate.
В конкретном воплощении фармацевтическая композиция для перорального приема по настоящему изобретению состоит примерно на 65% или более из пеллет от 0,8 мкм до 1,4 мкм, примерно на 15% или более из пеллет от 0,4 мкм до 0,8 мкм и менее чем примерно на 5% из пеллет от 0,4 мкм или менее, на основе диаметра сферонизации, и эти пеллеты включают тамсулозина гидрохлорид, равномерно распределенный в носителе-матрице.In a specific embodiment, the oral pharmaceutical composition of the present invention consists of about 65% or more of 0.8 μm to 1.4 μm pellets, about 15% or more of 0.4 μm to 0.8 μm pellets, and less than about 5% of pellets of 0.4 µm or less, based on spheronization diameter, and these pellets include tamsulosin hydrochloride uniformly distributed in the matrix carrier.
Пеллеты с замедленным высвобождением могут быть дополнительно покрыты покрывающим агентом с замедленным высвобождением. Покрывающий агент с замедленным высвобождением может представлять собой обычный кишечнорастворимый покрывающий материал или полимерный покрывающий материал. Кишечнорастворимый покрывающий материал может быть выбран из группы, состоящей из, например, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцината ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата поливинилацетата, фталата ацетата целлюлозы, шеллака, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата и любой их комбинации, но не ограничиваясь этим.Sustained release pellets can be further coated with a sustained release coating agent. The sustained release coating agent may be a conventional enteric coating material or a polymeric coating material. The enteric coating material may be selected from the group consisting of, for example, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, polyvinyl acetate phthalate, cellulose acetate phthalate, shellac, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer, methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, and any combination thereof. .
Полимерный покрывающий материал может быть выбран из группы, состоящей из, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, поливинилацетата и любой их комбинации, но не ограничиваясь этим.The polymeric coating material may be selected from the group consisting of, for example, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, polyvinyl acetate, and any combination thereof, but not limited to.
Чтобы обеспечить устойчивость к кислотам, покрывающий материал может быть включен в количестве от примерно 1,5 мас.% до примерно 15 мас.%, в расчете на сухую пеллету, и для контроля скорости растворения на желаемом уровне, например, в количестве примерно 1,5 мас.%, примерно 2 мас.%, примерно 2,5 мас.%, примерно 3 мас.%, примерно 3,5 мас.%, примерно 4,0 мас.%, примерно 4,5 мас.%, примерно 5,0 мас.%, примерно 5,5 мас.%, примерно 6,0 мас.%, примерно 6,5 мас.%, примерно 7,0 мас.%, примерно 7,5 мас.%, примерно 8,0 мас.%, примерно 8,5 мас.%, примерно 9,0 мас.%, примерно 9,5 мас.%, примерно 10 мас.%, примерно 10,5 мас.%, примерно 11 мас.%, примерно 11,5 мас.%, примерно 12 мас.%, примерно 12,5 мас.%, примерно 13 мас.%, примерно 13,5 мас.%, примерно 14 мас.%, примерно 14,5 мас.% или примерно 15 мас.%, или в количестве мас.%, содержащих примерно вышеописанный диапазон, например, в количестве от примерно 1,5 мас.% до примерно 15 мас.%, от примерно 3 мас.% до примерно 15 мас.%, от примерно 4 мас.% до примерно 13 мас.%, от примерно 5 мас.% до примерно 10 мас.% или от примерно 1,5 мас.% до примерно 3 мас.%. Когда покрывающий материал используют в вышеописанном диапазоне, может быть достигнута скорость растворения на желаемом уровне.To provide acid resistance, the coating material may be included in an amount of from about 1.5 wt.% to about 15 wt.%, based on the dry pellet, and to control the dissolution rate at the desired level, for example, in an amount of about 1. 5 wt%, about 2 wt%, about 2.5 wt%, about 3 wt%, about 3.5 wt%, about 4.0 wt%, about 4.5 wt%, about 5.0 wt%, about 5.5 wt%, about 6.0 wt%, about 6.5 wt%, about 7.0 wt%, about 7.5 wt%, about 8, 0 wt.%, about 8.5 wt.%, about 9.0 wt.%, about 9.5 wt.%, about 10 wt.%, about 10.5 wt.%, about 11 wt.%, about 11.5 wt%, about 12 wt%, about 12.5 wt%, about 13 wt%, about 13.5 wt%, about 14 wt%, about 14.5 wt% or about 15 wt.%, or in a wt.% amount containing about the range described above, for example, in an amount from about 1.5 wt.% to about 15 wt.%, from about 3 wt.% to about 15 wt.%, from from about 4 wt.% to about 13 wt.%, from about 5 wt.% to about 10 wt.%, or from about 1.5 wt.% to about 3 wt.%. When the coating material is used in the above-described range, the dissolution rate at the desired level can be achieved.
Кроме того, когда покрывающий материал включен в количестве от 1,5 мас.% до 15 мас.% для контроля высвобождения в желудке, можно изготовить капсулу тамсулозина, и капсулу, имеющую растворимость, соответствующую таковой в фармакопейной статье USP Капсула тамсулозина.In addition, when the coating material is included in an amount of 1.5 wt% to 15 wt% to control gastric release, a tamsulosin capsule can be manufactured, and a capsule having a solubility corresponding to that of the USP monograph Tamsulosin Capsule.
В конкретном воплощении фармацевтическая композиция для перорального приема по настоящему изобретению может включать: 1) от примерно 0,07 мас.% до примерно 0,50 мас.% тамсулозина гидрохлорида, 2) от примерно 1,0 мас.% до примерно 7,0 мас.% HPMC, 3) от примерно 3,0 мас.% до примерно 20,0 мас.% кислотоустойчивого акрилового полимера, 4) от примерно 70,0 мас.% до примерно 93,0 мас.% двух или более чем двух различных типов нерастворимого разбавителя и 5) от примерно 1,5 мас.% до примерно 15 мас.% кишечнорастворимого покрывающего агента, в расчете на сухую пеллету.In a specific embodiment, the oral pharmaceutical composition of the present invention may include: 1) from about 0.07 wt.% to about 0.50 wt.% tamsulosin hydrochloride, 2) from about 1.0 wt.% to about 7.0 wt.% HPMC, 3) from about 3.0 wt.% to about 20.0 wt.% acid-resistant acrylic polymer, 4) from about 70.0 wt.% to about 93.0 wt.% two or more than two various types of insoluble diluent; and 5) from about 1.5 wt.% to about 15 wt.% enteric coating agent, based on the dry pellet.
В другом конкретном воплощении фармацевтическая композиция для перорального приема по настоящему изобретению может включать: 1) от примерно 0,07 мас.% до примерно 0,50 мас.% тамсулозина гидрохлорида, 2) от примерно 1,0 мас.% до примерно 7,0 мас.% HPMC, 3) от примерно 3,0 мас.% до примерно 20,0 мас.% кислотоустойчивого акрилового полимера, 4) от примерно 70,0 мас.% до примерно 95,9 мас.% двух или более чем двух различных типов нерастворимого разбавителя и 5) от примерно 3 мас.% до примерно 15 мас.% кишечнорастворимого покрывающего агента, в расчете на сухую пеллету.In another specific embodiment, the oral pharmaceutical composition of the present invention may include: 1) from about 0.07 wt.% to about 0.50 wt.% tamsulosin hydrochloride, 2) from about 1.0 wt.% to about 7, 0 wt.% HPMC, 3) from about 3.0 wt.% to about 20.0 wt.% acid-resistant acrylic polymer, 4) from about 70.0 wt.% to about 95.9 wt.% two or more two different types of insoluble diluent; and 5) from about 3 wt.% to about 15 wt.% enteric coating agent, based on the dry pellet.
В конкретном воплощении фармацевтическая композиция для перорального приема по настоящему изобретению может демонстрировать скорость растворения от примерно 30% до примерно 50%, в частности от примерно 32% до примерно 48% и более конкретно от примерно 35% до примерно 45% за 1 час, когда растворение выполняют в соответствии со способом с использованием лопастной мешалки, который представляет собой тест на растворение II в Фармакопее США (USP) в условиях 37°C, 900 мл раствора с pH 6,8 (USP искусственный кишечный сок без панкреатина) и 50 об/мин.In a specific embodiment, the oral pharmaceutical composition of the present invention may exhibit a dissolution rate of from about 30% to about 50%, particularly from about 32% to about 48%, and more particularly from about 35% to about 45% per hour when dissolution is carried out in accordance with the paddle method, which is the United States Pharmacopeia (USP) dissolution test II under conditions of 37°C, 900 ml of a solution with a pH of 6.8 (USP artificial intestinal juice without pancreatin) and 50 vol. min.
В конкретном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь способность к замедленному высвобождению с растворимостью почти нулевого порядка путем включения гранул с замедленным высвобождением. Как оценивали способом с использованием лопаст- 6 043575 ной мешалки, который представляет собой тест на растворение II в Фармакопее США (USP), включающем тест на растворение в 750 мл водного раствора 0,1 н. HCl примерно при 37±0,5°C и примерно 50 об/мин в течение примерно 2 часов, за которым непрерывно следует тест на растворение примерно при 37±0,5°C и примерно 50 об/мин в водном буферном растворе, pH которого доведен до pH 6,8 путем добавления 250 мл фосфатного буфера, фармацевтическая композиция для перорального приема может иметь скорость растворения тамсулозина гидрохлорида менее 10% или менее 5% или скорость растворения от 13% до 34% или от 20% до 27% относительно соответствующего количества в одной капсуле, в результате теста на растворение в течение примерно 2 часов в водном буферном растворе 0,1 н. HCl. Дополнительно, композиция для перорального приема может иметь скорость растворения тамсулозина гидрохлорида 80% или больше относительно соответствующего количества в одной капсуле в течение примерно 8 часов в водном буферном растворе с pH 6,8. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать для лечения любых заболеваний, которые известны как показание для назначения тамсулозина гидрохлорида, и для лечения любых будущих заболеваний, которые будут идентифицированы как показание для назначения тамсулозина гидрохлорида. Как его используют здесь, термин лечение может включать значение лечения, улучшения, облегчения и контроля заболевания. В конкретном воплощении фармацевтическую композицию можно применять для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, расстройств мочеиспускания, сопутствующих гиперплазии предстательной железы, и острой задержки мочи.In a specific embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention may have sustained release capability with near zero order solubility by including sustained release granules. As assessed by the paddle stirrer method, which is the United States Pharmacopoeia (USP) dissolution test II, which includes a dissolution test in 750 ml of a 0.1 N aqueous solution. HCl at approximately 37 ± 0.5°C and approximately 50 rpm for approximately 2 hours, followed continuously by a dissolution test at approximately 37 ± 0.5°C and approximately 50 rpm in aqueous buffer solution, pH which is adjusted to a pH of 6.8 by adding 250 ml of phosphate buffer, the oral pharmaceutical composition may have a tamsulosin hydrochloride dissolution rate of less than 10% or less than 5% or a dissolution rate of 13% to 34% or 20% to 27% relative to the corresponding quantity in one capsule, as a result of a dissolution test for approximately 2 hours in an aqueous buffer solution of 0.1 N. HCl. Additionally, the oral composition may have a dissolution rate of tamsulosin hydrochloride of 80% or greater relative to the corresponding amount in one capsule over about 8 hours in an aqueous buffer solution with a pH of 6.8. The pharmaceutical composition of the present invention can be used for the treatment of any diseases that are known to be an indication for the administration of tamsulosin hydrochloride, and for the treatment of any future diseases that are identified as an indication for the administration of tamsulosin hydrochloride. As used herein, the term treatment can include the meaning of treating, improving, alleviating and controlling a disease. In a specific embodiment, the pharmaceutical composition can be used for the treatment of benign prostatic hyperplasia, urinary disorders associated with prostatic hyperplasia, and acute urinary retention.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ изготовления фармацевтической композиции для перорального приема согласно одному аспекту настоящего изобретения, включающий: (а) смешивание и экструдирование смеси, содержащей: 1) тамсулозина гидрохлорид, 2) HPMC, которая представляет собой pH-независимый полимер, 3) кислотоустойчивый акриловый полимер, который представляет собой pH-зависимый полимер, и 4) два или более чем два типа нерастворимого разбавителя, с формированием смеси в форме гранул; и (б) сферонизацию экструдированных гранул с использованием сферонизатора при скорости вращения от примерно 600 об/мин до примерно 800 об/мин в течение от примерно 10 минут до примерно 45 минут с получением пеллет.In another aspect of the present invention, there is provided a method of preparing an oral pharmaceutical composition according to one aspect of the present invention, comprising: (a) mixing and extruding a mixture containing: 1) tamsulosin hydrochloride, 2) HPMC, which is a pH-independent polymer, 3) an acid-resistant acrylic polymer which is a pH-dependent polymer, and 4) two or more types of insoluble diluent to form a mixture in the form of granules; and (b) spheronizing the extruded pellets using a spheronizer at a rotation speed of about 600 rpm to about 800 rpm for about 10 minutes to about 45 minutes to produce pellets.
В конкретном воплощении способ изготовления по настоящему изобретению может включать: (а) смешивание и экструдирование смеси, содержащей: 1) от примерно 0,07 мас.% до примерно 0,50 мас.% тамсулозина гидрохлорида, 2) от примерно 1,0 мас.% до примерно 7,0 мас.% HPMC, 3) от примерно 3,0 мас.% до примерно 20,0 мас.% кислотоустойчивого акрилового полимера и 4) от примерно 70,0 мас.% до примерно 95,9 мас.% двух или более чем двух различных видов нерастворимых разбавителей, в расчете на сухую пеллету, с формированием смеси в форме гранул; и (б) сферонизацию экструдированных гранул с использованием сферонизатора при скорости вращения от примерно 600 об/мин до примерно 800 об/мин в течение от примерно 10 минут до примерно 45 минут с получением пеллет.In a specific embodiment, the method of manufacture of the present invention may include: (a) mixing and extruding a mixture containing: 1) from about 0.07 wt.% to about 0.50 wt.% tamsulosin hydrochloride, 2) from about 1.0 wt. .% to about 7.0 wt.% HPMC, 3) from about 3.0 wt.% to about 20.0 wt.% acid-resistant acrylic polymer, and 4) from about 70.0 wt.% to about 95.9 wt. .% of two or more than two different types of insoluble diluents, based on the dry pellet, to form a mixture in the form of granules; and (b) spheronizing the extruded pellets using a spheronizer at a rotation speed of about 600 rpm to about 800 rpm for about 10 minutes to about 45 minutes to produce pellets.
Представленное выше подробное описание фармацевтической композиции согласно одному аспекту настоящего изобретения также может быть применимо к описанию способа изготовления фармацевтической композиции.The above detailed description of the pharmaceutical composition according to one aspect of the present invention may also be applicable to the description of a method for manufacturing the pharmaceutical composition.
Формование гранул может быть выполнено в соответствии со способом изготовления гранул, известным в данной области техники. В конкретном воплощении формование гранул может быть выполнено путем влажного измельчения и экструдирования-формования ингредиентов. Экструдированиеформование может быть выполнено, например, путем помещения продуктов влажного измельчения в экструдер.Molding of the pellets can be performed in accordance with a pellet making method known in the art. In a specific embodiment, granule molding can be accomplished by wet grinding and extruding-molding the ingredients. Extrusion forming can be accomplished, for example, by placing wet-ground products into an extruder.
Сферонизация может быть выполнена путем сферонизации сформированных гранул с использованием сферонизатора при скорости вращения от примерно 600 об/мин до примерно 800 об/мин в течение от примерно 10 до примерно 45 минут. Когда скорость и время вращения ниже указанных диапазонов, сферичность может быть понижена. Также на практике может быть трудно установить частоту вращения выше указанного диапазона. Когда сферонизацию выполняют в течение периода времени, превышающего указанный диапазон, продуктивность может снижаться с увеличением образования тонкодисперсного порошка.Spheronization can be accomplished by spheronizing the formed granules using a spheronizer at a rotation speed of about 600 rpm to about 800 rpm for about 10 to about 45 minutes. When the rotation speed and time are below the specified ranges, the sphericity may be reduced. Also in practice it may be difficult to set the speed above the specified range. When spheronization is performed for a period of time exceeding the specified range, productivity may decrease as fine powder production increases.
Способ изготовления фармацевтической композиции может дополнительно включать заполнение капсулы сферонизированными гранулами с замедленным высвобождением с образованием композиции в форме капсулы. По необходимости фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может быть возможно добавлено к гранулам с замедленным высвобождением, которые затем могут быть помещены в твердую капсулу с образованием композиции в форме капсулы. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может представлять собой пластификатор, смазывающий агент, любой другой адъювант и так далее.The method of preparing a pharmaceutical composition may further include filling a capsule with sustained release spheronized granules to form a composition in the form of a capsule. If necessary, a pharmaceutically acceptable excipient may optionally be added to the sustained release granules, which may then be placed in a hard capsule to form a capsule-shaped composition. The pharmaceutically acceptable excipient may be a plasticizer, a lubricant, any other adjuvant, and so on.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена составная композиция в форме твердой капсулы с тамсулозина гидрохлоридом, включающая: (А) пеллеты, содержащие тамсулозина гидрохлорид, с замедленным высвобождением, содержащие: 1) тамсулозина гидрохлорид, 2) HPMC, 3) кислотоустойчивый акриловый полимер и 4) два или более чем два типа нерастворимого разбавителя; и (Б) фармацевтическую композицию, физически отделенную от пеллет, содержащих тамсулозина гидрохлорид, сIn yet another aspect of the present invention, there is provided a tamsulosin hydrochloride hard capsule formulation comprising: (A) tamsulosin hydrochloride sustained release pellets containing: 1) tamsulosin hydrochloride, 2) HPMC, 3) an acid-resistant acrylic polymer, and 4 ) two or more than two types of insoluble diluent; and (B) a pharmaceutical composition physically separated from the pellets containing tamsulosin hydrochloride, with
- 7 043575 замедленным высвобождением, содержащую один или более других фармацевтически активных ингредиентов и фармацевтически приемлемый носитель.- 7 043575 sustained release, containing one or more other pharmaceutically active ingredients and a pharmaceutically acceptable carrier.
Вышеизложенное описание фармацевтической композиции для перорального приема, включающей пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, согласно одному аспекту настоящего изобретения также можно использовать как подробное описание пеллет с замедленным высвобождением, содержащих тамсулозина гидрохлорид, включенных в составную композицию в форме твердой капсулы, содержащей тамсулозина гидрохлорид.The foregoing description of an oral pharmaceutical composition comprising sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride, according to one aspect of the present invention, can also be used as a detailed description of sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride included in a composite composition in the form of a hard capsule containing tamsulosin hydrochloride .
В конкретном воплощении составная композиция в форме твердой капсулы с тамсулозина гидрохлоридом по настоящему изобретению может представлять собой составную композицию в форме твердой капсулы с тамсулозина гидрохлоридом, включающую: (А) пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, каждая из которых содержит: 1) от примерно 0,07 мас.% до примерно 0,50 мас.% тамсулозина гидрохлорида, 2) от примерно 1,0 мас.% до примерно 7,0 мас.% HPMC, 3) от примерно 3,0 мас.% до примерно 25,0 мас.% кислотоустойчивого акрилового полимера и 4) от примерно 70,0 мас.% до примерно 95,9 мас.% двух или более чем двух типов нерастворимых разбавителей, в расчете на сухую пеллету; и (Б) фармацевтическую композицию, физически отделенную от пеллет, содержащих тамсулозина гидрохлорид, с замедленным высвобождением, содержащую один или более других фармацевтически активных ингредиентов и фармацевтически приемлемый носитель.In a specific embodiment, the tamsulosin hydrochloride hard capsule formulation of the present invention may be a tamsulosin hydrochloride hard capsule formulation comprising: (A) sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride, each of which contains: 1) about 0.07 wt% to about 0.50 wt% tamsulosin hydrochloride, 2) from about 1.0 wt% to about 7.0 wt% HPMC, 3) from about 3.0 wt% to about 25.0 wt.% acid-resistant acrylic polymer and 4) from about 70.0 wt.% to about 95.9 wt.% two or more two types of insoluble diluents, based on the dry pellet; and (B) a pharmaceutical composition physically separated from the tamsulosin hydrochloride sustained release pellets containing one or more other pharmaceutically active ingredients and a pharmaceutically acceptable carrier.
Когда вышеописанная фармацевтическая композиция для перорального приема, включающая пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, по настоящему изобретению, включает такую же единицу дозировки тамсулозина гидрохлорида, размер единичной композиции может быть существенно снижен по сравнению с размерами известных композиций. В частности, этот эффект может быть значимым, когда он относится к составным композициям.When the above-described oral pharmaceutical composition including sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride of the present invention includes the same dosage unit of tamsulosin hydrochloride, the size of the unit composition can be significantly reduced compared to the sizes of known compositions. In particular, this effect can be significant when it relates to composite compositions.
Фраза включающий фармацевтическую композицию, физически отделенную от пеллет с замедленным высвобождением, содержащих тамсулозина гидрохлорид, содержащую один или более других фармацевтически активных ингредиентов и фармацевтически приемлемый носитель означает, что они помещены в твердую капсулу, каждая в форме отдельной композиции, для предупреждения смешивания соответствующих активных ингредиентов. Стабильность композиции может быть улучшена, и анализ контроля качества результатов тестирования может быть легче выполнен благодаря предотвращению взаимодействий между активными ингредиентами посредством такого разделения.The phrase comprising a pharmaceutical composition physically separated from a sustained release pellet containing tamsulosin hydrochloride containing one or more other pharmaceutically active ingredients and a pharmaceutically acceptable carrier means that they are enclosed in a hard capsule, each in the form of a separate composition, to prevent mixing of the respective active ingredients . The stability of the composition can be improved and quality control analysis of test results can be more easily performed by preventing interactions between active ingredients through such separation.
В составной композиции в форме твердой капсулы, содержащей тамсулозина гидрохлорид, один или более других фармацевтически активных ингредиентов, которые включены, в то же время будучи физически отделенными от пеллет с замедленным высвобождением, содержащих тамсулозина гидрохлорид, может представлять собой произвольно выбранное лекарственное средство, про которое известно, что его используют в комбинации с тамсулозина гидрохлоридом. Например, для предупреждения или лечения эректильной дисфункции, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и так далее можно использовать дутастерид, тадалафил, финастерид, солифенацин и так далее, про которые известно, что их используют в комбинации с тамсулозина гидрохлоридом, при том что они в то же время физически отделены от пеллет с замедленным высвобождением, содержащих тамсулозина гидрохлорид, тем самым получая составную композицию в форме твердой капсулы, содержащую тамсулозина гидрохлорид, но не ограничиваясь этим.In a composite composition in the form of a hard capsule containing tamsulosin hydrochloride, one or more other pharmaceutically active ingredients that are included while being physically separated from the sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride may be a randomly selected drug about which it is known to be used in combination with tamsulosin hydrochloride. For example, to prevent or treat erectile dysfunction, benign prostatic hyperplasia, and so on, you can use dutasteride, tadalafil, finasteride, solifenacin, and so on, which are known to be used in combination with tamsulosin hydrochloride, while at the same time physically separated from the sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride, thereby obtaining a composite composition in the form of a hard capsule containing, but not limited to, tamsulosin hydrochloride.
В конкретном воплощении один или более других фармацевтически активных ингредиентов, которые могут быть включены в составную композицию в форме твердой капсулы, содержащую тамсулозина гидрохлорид, по настоящему изобретению, могут представлять собой дутастерид, тадалафил, финастерид, солифенацин или их фармацевтически приемлемые соли или любые их смеси. В частности, например, могут быть получены композиции, такие как составная композиция в форме твердой капсулы, включающая пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозин, и мягкую капсулу дутастерида; поликапсула с пеллетами с замедленным высвобождением, содержащими тамсулозин, и таблеткой или пеллетами, содержащими тадалафил; поликапсула с пеллетами с замедленным высвобождением, содержащими тамсулозин, и таблеткой, содержащей финастерид; или поликапсула с пеллетами с замедленным высвобождением, содержащими тамсулозин, и таблеткой или пеллетами, содержащими солифенацин, и так далее.In a specific embodiment, one or more other pharmaceutically active ingredients that may be included in the hard capsule formulation containing tamsulosin hydrochloride of the present invention may be dutasteride, tadalafil, finasteride, solifenacin, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or any mixtures thereof. . In particular, for example, compositions can be prepared such as a composite composition in the form of a hard capsule comprising a sustained release pellet containing tamsulosin and a soft capsule of dutasteride; polycapsule with sustained release pellets containing tamsulosin and a tablet or pellets containing tadalafil; polycapsule with sustained release pellets containing tamsulosin and a tablet containing finasteride; or a polycapsule with sustained release pellets containing tamsulosin and a tablet or pellets containing solifenacin, and so on.
Фармацевтическая композиция, включающая один или более других фармацевтически активных ингредиентов и фармацевтически приемлемый носитель, может быть изготовлена в форме пеллеты, мягкой капсулы, таблетки и так далее, подлежащей включению в составную композицию в форме твердой капсулы, содержащую тамсулозина гидрохлорид.The pharmaceutical composition comprising one or more other pharmaceutically active ingredients and a pharmaceutically acceptable carrier may be formulated as a pellet, soft capsule, tablet, etc., to be included in a hard capsule formulated composition containing tamsulosin hydrochloride.
В композиции в форме капсулы согласно одному из конкретных воплощений настоящего изобретения можно использовать капсулы размера No. 0, No. 1, No. 2 и No. 3 (включая удлиненные капсулы). В частности, можно использовать капсулы размера No. 1, No. 2 и No. 3, и более конкретно капсулу размера No. 1 или No. 2.The capsule composition according to one particular embodiment of the present invention may use size No. 0, No. 1, No. 2 and No. 3 (including extended capsules). In particular, capsules of size No. can be used. 1, No. 2 and No. 3, and more specifically capsule size No. 1 or No. 2.
В конкретном воплощении настоящего изобретения пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, вместе с 0,5 мг имеющейся в продаже мягкой капсулой Hanmi Duted, могут быть заполнены в твердую капсулу размера No. 1 с получением составной композиции 0,5 мг дутастерида/0,4 мг тамсулозина в форме поликапсулы.In a specific embodiment of the present invention, the sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride, together with 0.5 mg of a commercially available Hanmi Duted soft capsule, can be filled into a hard capsule of size No. 1 to obtain a composite composition of 0.5 mg dutasteride/0.4 mg tamsulosin in the form of a polycapsule.
- 8 043575- 8 043575
Дополнительно, в конкретном воплощении настоящего изобретения пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, вместе с пеллетой или таблеткой тадалафила могут быть заполнены в твердую капсулу размера No. 1 с получением составной композиции 5 мг тадалафила/0,4 мг тамсулозина в форме поликапсулы.Additionally, in a particular embodiment of the present invention, the sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride together with a tadalafil pellet or tablet may be filled into a hard capsule of size No. 1 to obtain a composite composition of 5 mg tadalafil/0.4 mg tamsulosin in the form of a polycapsule.
Дополнительно, в конкретном воплощении настоящего изобретения, пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид, вместе с таблеткой солифенацина могут быть заполнены в твердую капсулу размера No. 1 с получением составной композиции 5 мг солифенацина/0,2 мг тамсулозина в форме поликапсулы.Additionally, in a specific embodiment of the present invention, the sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride together with the solifenacin tablet may be filled into a hard capsule of size No. 1 to obtain a composite composition of 5 mg solifenacin/0.2 mg tamsulosin in the form of a polycapsule.
Осуществление изобретенияCarrying out the invention
Пример.Example.
Здесь и далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Однако эти примеры предназначены исключительно для иллюстративных целей и не предназначены ограничивать объем настоящего изобретения.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, these examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the present invention.
Примеры 1-12 и сравнительные примеры 1-10. Изготовление сухих пеллет с замедленным высвобождением, содержащих тамсулозина гидрохлорид.Examples 1-12 and Comparative Examples 1-10. Production of dry slow-release pellets containing tamsulosin hydrochloride.
Тамсулозина гидрохлорид; гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) (METOLOSE 90SH), имеющую вязкость 100000 сП; Eudragit L30 D-55, Eudragit L100 D-55 или Eudragit L12,5; микрокристаллическую целлюлозу (MCC) и тальк в соответствующих количествах (единица: мг), описанных в табл. 1-4, помещали в высокоскоростной миксер и смешивали друг с другом с последующим влажным измельчением. Измельченный продукт помещали в экструдер, в который был вставлен фильтр с размером пор 0,8 мм, и экструдировали при скорости вращения шнека 35 об/мин, и ядро пеллеты было получено с использованием сферонизатора при скорости вращения 750 об/мин в течение 25 минут.Tamsulosin hydrochloride; hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) (METOLOSE 90SH) having a viscosity of 100,000 cP; Eudragit L30 D-55, Eudragit L100 D-55 or Eudragit L12.5; microcrystalline cellulose (MCC) and talc in the appropriate quantities (unit: mg) described in table. 1-4 were placed in a high speed mixer and mixed with each other, followed by wet grinding. The crushed product was placed in an extruder in which a 0.8 mm pore size filter was inserted and extruded at a screw speed of 35 rpm, and the pellet core was obtained using a spheronizer at a rotation speed of 750 rpm for 25 minutes.
Таблица 1Table 1
Примеры 1-6: изготовление сухих пеллет согласно каждой прописи (1)Examples 1-6: production of dry pellets according to each recipe (1)
Таблица 2table 2
Примеры 6-12: изготовление сухих пеллет согласно каждой прописи (2)Examples 6-12: production of dry pellets according to each recipe (2)
Таблица 3Table 3
Сравнительные примеры 1-6: изготовление сухих пеллет согласно каждой прописи (1)Comparative examples 1-6: production of dry pellets according to each recipe (1)
- 9 043575- 9 043575
В приведенных выше сравнительных примерах 1 и 2 было получено по три партии (а именно сравнительные примеры 1-1, 1-2 и 1-3 и сравнительные примеры 2-1, 2-2 и 2-3) сухих пеллет каждого типа.In the above Comparative Examples 1 and 2, three batches (namely Comparative Examples 1-1, 1-2 and 1-3 and Comparative Examples 2-1, 2-2 and 2-3) of each type of dry pellets were produced.
Таблица 4Table 4
Сравнительные примеры 7-10: изготовление сухих пеллет согласно каждой прописи (2)Comparative examples 7-10: production of dry pellets according to each recipe (2)
Примеры от 3-1 до 3-4: кишечнорастворимое покрытие сухих пеллет из примера 3 в соответствии с соотношением.Examples 3-1 to 3-4: Enteric coating of dry pellets from example 3 according to the ratio.
Покрывающий раствор, включающий 26,7 мас.ч. сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (8,0 мас.ч. твердого содержимого), 1,2 мас.ч. талька, 0,8 мас.ч. триацетина (пластификатор) и 24,0 мас.ч. дистиллированной воды, распыляли на сухие пеллеты тамсулозина гидрохлорида с замедленным высвобождением, полученные в примере 3, с использованием системы с псевдоожиженным слоем NQ-160 от DALTON (Japan) снизу. Одновременно осуществляли процесс нанесения покрытия в условиях температуры на входе от 35°C до 45°C, температуры на выходе от 25°C до 35°C, скорости распыления покрывающего раствора от 7 об/мин до 13 об/мин и давлении распыляемого воздуха от 500 м3/ч до 1000 м3/ч с получением пеллет тамсулозина гидрохлорида с замедленным высвобождением, покрытых указанным покрывающим агентом с замедленным высвобождением.A coating solution comprising 26.7 parts by weight. copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate (8.0 parts by weight of solid content), 1.2 parts by weight. talc, 0.8 parts by weight triacetin (plasticizer) and 24.0 parts by weight. distilled water was sprayed onto the dry tamsulosin hydrochloride sustained release pellets obtained in Example 3 using an NQ-160 fluidized bed system from DALTON (Japan) from below. At the same time, the coating process was carried out under conditions of inlet temperature from 35°C to 45°C, outlet temperature from 25°C to 35°C, coating solution spray speed from 7 rpm to 13 rpm and spray air pressure from 500 m 3 /h to 1000 m 3 /h to obtain tamsulosin hydrochloride sustained release pellets coated with said sustained release coating agent.
Состав кишечнорастворимого покрытия: Eudragit L30 D-55.Enteric coating composition: Eudragit L30 D-55.
Используемое оборудование: аппарат с псевдоожиженным слоем для нанесения покрытия.Equipment used: Fluidized bed coating apparatus.
Таблица 5Table 5
Пример 13. Изготовление капсулы, содержащей сухие пеллеты из примера 3.Example 13. Production of a capsule containing dry pellets from example 3.
Примерно 63,2 мг пеллет с замедленным высвобождением из примера 3 в количестве, соответствующем 0,2 мг тамсулозина гидрохлорида, заполняли в капсулу размера No. 3.Approximately 63.2 mg of the sustained release pellets from Example 3 in an amount corresponding to 0.2 mg of tamsulosin hydrochloride was filled into a size No. capsule. 3.
Пример 14. Изготовление капсулы, содержащей сухие пеллеты из примера 3-1.Example 14. Production of a capsule containing dry pellets from example 3-1.
Примерно 69,5 мг пеллет с замедленным высвобождением из примера 3-1 в количестве, соответствующем 0,2 мг тамсулозина гидрохлорида, заполняли в капсулу размера No. 3.Approximately 69.5 mg of the sustained release pellets from Example 3-1 in an amount corresponding to 0.2 mg of tamsulosin hydrochloride was filled into a size No. capsule. 3.
Экспериментальный пример 1. Тест на растворение (pH 6,8).Experimental Example 1: Dissolution Test (pH 6.8).
Сухие пеллеты из примеров 1-5, примера 13 и сравнительных примеров 1, 3-10 подвергали тесту на растворение в соответствии со следующими условиями.The dry pellets of Examples 1 to 5, Example 13 and Comparative Examples 1, 3 to 10 were subjected to a dissolution test according to the following conditions.
Растворение выполняли способом с использованием лопастной мешалки, который представляет собой тест на растворение II в Фармакопее США (USP) в условиях 900 мл раствора с pH 6,8 (USP искусственный кишечный сок без панкреатина) и 50 об/мин, и отбирали образцы в моменты времени 15 минут, 30 минут и 60 минут. Образцы фильтровали через 0,45 мкм фильтр с последующим анализом в следующих условиях анализа ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография):Dissolution was performed using the paddle stirrer method, which is the United States Pharmacopoeia (USP) Dissolution Test II, under the conditions of a 900 ml solution of pH 6.8 (USP artificial intestinal juice without pancreatin) and 50 rpm, and samples were taken at times 15 minutes, 30 minutes and 60 minutes. Samples were filtered through a 0.45 µm filter and subsequently analyzed under the following HPLC (high performance liquid chromatography) analysis conditions:
колонка: колонка, в которой трубку из нержавеющей стали, имеющую внутренний диаметр примерно 4,6 мм и длину 5 см, набивали октадецилсиланизированным силикагелем для жидкостной хроматографии, имеющим диаметр 5 мкм (Kromasil Eternity-5-С 18, AkzoNobel);column: a column in which a stainless steel tube having an internal diameter of approximately 4.6 mm and a length of 5 cm was packed with octadecylsilanized liquid chromatography silica gel having a diameter of 5 μm (Kromasil Eternity-5-C 18, AkzoNobel);
детектор: Ультрафиолетовый спектрофотометр (измеряли при длине волны 225 нм);detector: Ultraviolet spectrophotometer (measured at a wavelength of 225 nm);
скорость потока: 1,3 мл/мин;flow rate: 1.3 ml/min;
вводимое количество: 100 мкл;injected amount: 100 µl;
температура колонки: 30°С;column temperature: 30°C;
подвижная фаза: 8,7 мл хлорной кислоты и 3,0 г гидроксида натрия растворяли в 1900 мл воды и затем pH этой смеси доводили гидроксидом натрия до pH 2,0 и объем доводили водой до 2000 мл. 480 мл ацетонитрила добавляли в 1520 мл полученного в результате раствора с получением подвижной фазы.mobile phase: 8.7 ml of perchloric acid and 3.0 g of sodium hydroxide were dissolved in 1900 ml of water and then the pH of this mixture was adjusted to pH 2.0 with sodium hydroxide and the volume was adjusted to 2000 ml with water. 480 ml of acetonitrile was added to 1520 ml of the resulting solution to obtain the mobile phase.
Результаты измерения скоростей растворения сухих пеллет из примеров 1-5, примера 13 и сравнительных примеров 1 и 3-10 суммированы в следующих табл. 6 и 7 и показаны на фиг. 2А-2В.The results of measuring the dissolution rates of dry pellets from Examples 1-5, Example 13 and Comparative Examples 1 and 3-10 are summarized in the following tables. 6 and 7 and shown in Fig. 2A-2B.
- 10043575- 10043575
Таблица 6Table 6
Таблица 7Table 7
Как показано на фиг. 2А-2В, сухие пеллеты из примеров 1-5 демонстрировали сходные картины растворения, и капсулы из примера 13 с заполненным в них количеством, соответствующим 0,2 мг, также демонстрировали картину растворения, сходную с таковой из примера 3. Однако сравнительные примеры 1 и 3-10, в которых содержание добавленного эксципиента выходило за пределы диапазона по настоящему изобретению, демонстрировали отличающиеся друг от друга скорости растворения, и было трудно получить скорости растворения на желаемом уровне, подтверждая что трудно контролировать характер высвобождения в организме.As shown in FIG. 2A-2B, the dry pellets of Examples 1 to 5 exhibited similar dissolution patterns, and the capsules of Example 13 loaded with an amount corresponding to 0.2 mg also exhibited a dissolution pattern similar to that of Example 3. However, Comparative Examples 1 and 3-10, in which the content of the added excipient was outside the range of the present invention, showed different dissolution rates from each other, and it was difficult to obtain dissolution rates at the desired level, confirming that it is difficult to control the release pattern in the body.
Экспериментальный пример 2. Тестирование размера пеллет.Experimental example 2. Pellet size testing.
Пеллеты тамсулозина гидрохлорида с замедленным высвобождением, полученные в примерах 1-12 и сравнительных примерах 1-10 отфильтровали через фильтр размера No. 35 (товарный сорт, размер пор фильтра: 0,44 мм), фильтр размера No. 20 (товарный сорт, размер пор фильтра: 0,85 мм) и фильтр размера No. 14 (товарный сорт, размер пор фильтра: 1,4 мм), и часть, оставшуюся на фильтре размера No. 14, часть, оставшуюся на фильтре размера No. 20, и часть, оставшуюся на фильтре размера No. 35, а также часть, прошедшую через фильтр размера No. 35, собирали и определяли соотношения (единица: % по массе) частиц, имеющих размер пеллет 1,4 мм или более, от 0,85 мм до 1,4 мм, от 0,44 мм до 0,85 мм и 0,44 мм или менее, и результаты показаны в следующих табл. 8-10.The tamsulosin hydrochloride sustained release pellets obtained in Examples 1 to 12 and Comparative Examples 1 to 10 were filtered through a size No. 35 (commercial grade, filter pore size: 0.44 mm), filter size No. 20 (commercial grade, filter pore size: 0.85 mm) and filter size No. 14 (commercial grade, filter pore size: 1.4 mm), and the portion remaining on filter size No. 14, part remaining on filter size No. 20, and the part remaining on the filter size No. 35, as well as the part that passed through the filter size No. 35, the ratios (unit: % by weight) of particles having a pellet size of 1.4 mm or more, 0.85 mm to 1.4 mm, 0.44 mm to 0.85 mm, and 0.44 were collected and determined. mm or less, and the results are shown in the following tables. 8-10.
Таблица 8Table 8
Таблица 9Table 9
- 11 043575- 11 043575
Таблица 10Table 10
Часть результатов показана на фиг. 3. Как показано на фиг. 3, пеллеты с замедленным высвобождением из примеров 1-10 демонстрировали однородные диапазоны размеров частиц, в то время, как и ожидалось, сравнительные примеры продемонстрировали большой разброс в растворимости между партиями или внутри партий из-за присутствия большого количества пеллет 1,4 мм или более или 0,44 мм или менее.Some of the results are shown in Fig. 3. As shown in FIG. 3, the sustained release pellets of Examples 1-10 exhibited uniform particle size ranges, while, as expected, the Comparative Examples exhibited large variation in solubility between or within lots due to the presence of large numbers of 1.4 mm or larger pellets or 0.44 mm or less.
Экспериментальный пример 3. Тест на растворение (pH 6,8) - тест на воспроизводимость между партиями.Experimental Example 3: Dissolution Test (pH 6.8) - Test for batch-to-batch reproducibility.
Пеллеты, полученные в каждом из сравнительных примеров 1 и 2 и примере 3-1, делили на три партии, которые подвергали тесту на растворение в соответствии со способом тестирования на растворение, описанном в экспериментальном примере 1, и результаты суммированы в следующих табл. 11 и 12 и на фиг. 4А-4В.The pellets obtained in each of Comparative Examples 1 and 2 and Example 3-1 were divided into three batches, which were subjected to a dissolution test in accordance with the dissolution test method described in Experimental Example 1, and the results are summarized in the following tables. 11 and 12 and in fig. 4A-4B.
Таблица 11Table 11
Таблица 12Table 12
Как показано в табл. 11 и 12 и на фиг. 4А-4В, сравнительные примеры 1 и 2, которые представляют собой имеющиеся в продаже продукты, демонстрировали различие в скорости растворения между партиями, в то время как пример 3-1 по настоящему изобретению демонстрировал превосходную воспроизводимость между партиями, указывая на то, что продукты, демонстрирующие идентичные картины растворения, могут быть стабильно получены, и, следовательно, ожидается увеличение терапевтических эффектов у пациентов.As shown in table. 11 and 12 and in fig. 4A-4B, Comparative Examples 1 and 2, which are commercially available products, showed differences in dissolution rates between batches, while Example 3-1 of the present invention showed excellent batch-to-batch reproducibility, indicating that the products exhibiting identical dissolution patterns can be stably obtained, and therefore, increased therapeutic effects in patients are expected.
Экспериментальный пример 4. Тест на растворение (0,1 н. HCl 750 ^ 250 мл дополнительно добавлено, pH 6,8, 1000 мл).Experimental Example 4: Dissolution Test (0.1 N HCl 750^250 ml additionally added, pH 6.8, 1000 ml).
Пеллеты с замедленным высвобождением с кишечнорастворимым покрытием, изготовленные в примерах от 3-1 до 3-4 и примере 14, подвергали тесту на растворение в соответствии со следующим способом.The enteric coated sustained release pellets prepared in Examples 3-1 to 3-4 and Example 14 were subjected to a dissolution test according to the following method.
Условия растворения тамсулозина.Conditions for dissolution of tamsulosin.
Тест на растворение проводили в соответствии со способом с использованием лопастной мешалки в тесте на растворение II USP с грузилом при 50 об/мин с использованием 750 мл кислого раствора в течение начальных 120 минут. Затем дополнительно добавляли 250 мл буферного тестового раствора и проводили тест на растворение в течение 480 минут. Образцы для теста на растворение собирали в количестве 10 мл на начальной стадии и через 120 минут, 180 минут, 240 минут, 360 минут и 480 минут, соответственно. Собранные образцы анализировали в следующих условиях ВЭЖХ и рассчитывали скорости растворения тамсулозина гидрохлорида (единица: %):The dissolution test was performed according to the paddle method of the USP Dissolution Test II with a sinker at 50 rpm using 750 ml of acidic solution for an initial 120 minutes. An additional 250 ml of buffer test solution was then added and a dissolution test was carried out for 480 minutes. Dissolution test samples were collected in quantities of 10 ml at baseline and after 120 minutes, 180 minutes, 240 minutes, 360 minutes and 480 minutes, respectively. The collected samples were analyzed under the following HPLC conditions and the dissolution rates of tamsulosin hydrochloride were calculated (unit: %):
элюент: кислый раствор - 0,1 н. раствор соляной кислоты;eluent: acidic solution - 0.1 N. hydrochloric acid solution;
буферный тестовый раствор - 0,2 М трехосновный фосфат натрия (12-гидрат), pH 6,8.buffer test solution - 0.2 M tribasic sodium phosphate (12-hydrate), pH 6.8.
--
Claims (12)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2016-0103269 | 2016-08-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043575B1 true EA043575B1 (en) | 2023-06-01 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0533297B1 (en) | Controlled-release pharmaceutical formulations | |
| CN109562072B (en) | Pharmaceutical preparation for oral administration with controlled dissolution comprising sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride | |
| JP4789806B2 (en) | Pantoprazole multiparticulate formulation | |
| JP6456830B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| CZ296964B6 (en) | Tramadol multiple unit pharmaceutical formulations and process of their preparation | |
| BRPI0608853B1 (en) | pharmaceutical compositions and process for the manufacture of gastro-resistant rifaximin microgranules | |
| IL177402A (en) | Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride | |
| US20150164920A1 (en) | Controlled release formulation comprising mesalamine | |
| EP1154762A1 (en) | Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine | |
| WO2007049916A1 (en) | Controlled-release formulation containing tamsulosin hydrochloride | |
| KR101884230B1 (en) | Formulation containing esomeprazole | |
| KR102246658B1 (en) | A pharmaceutical formulation for oral administration comprising sustained-release granules containing tamsulosin hydrochloride | |
| US20180235913A1 (en) | An oral pharmaceutical formulation comprising sustained-release granules containing tamsulosin hydrochloride | |
| CN114712306A (en) | Ambroxol hydrochloride controlled-release suspension suitable for oral administration and preparation method thereof | |
| EA043575B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION WITH A CONTROLLED DISSOLUTION RATE, CONTAINING TIMED-RELEASE PELLETS CONTAINING TAMSULOSIN HYDROCHLORIDE | |
| BR112021012259A2 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TANSULOSIN HYDROCHLORIDE WITH EXCELLENT ACID RESISTANCE AND METHOD OF PREPARING IT | |
| TR201801650T1 (en) | FORMULATIONS OF CONTROLLED RELEASE PROPIVER | |
| EP3796908A1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
| JP5919173B2 (en) | Sustained release ambroxol hydrochloride orally disintegrating tablets | |
| JP2007516282A (en) | Controlled release pharmaceutical formulation | |
| KR20220015437A (en) | Modified release formulations of pyrimidinylamino-pyrazole compounds, and methods of treatment | |
| KR19980015551A (en) | Release controlled ibuprofen granule and method for its manufacture | |
| WO2023080856A1 (en) | Enteric coated pharmaceutical composition of propiverine hydrochloride | |
| CN115721600A (en) | Gastric-retention type pregabalin sustained-release composition and preparation method thereof | |
| EA044924B1 (en) | METHOD FOR OBTAINING MULTI-ELEMENT ORAL DOSAGE FORM WITH MODIFIED RELEASE OF DOXYLAMINE SUCCINATE AND PYRIDOXINE HYDROCHLORIDE |