JP4601274B2 - Method for producing γ-ketoacetals - Google Patents
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Description
本発明はγ−ケトアセタール類の製造方法に関する。
The present invention relates to a method for producing γ-ketoacetals.
γ−ケトアセタール（後記一般式（Ａ）を有する化合物）は、４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体の中間体として知られており（特許文献１参照）、４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体は鎮痛剤として有用であることが知られている（特許文献２参照）。 γ-ketoacetal (compound having the following general formula (A)) is known as an intermediate of a 4-methyl-1,2-diarylpyrrole derivative (see Patent Document 1), and 4-methyl-1,2 -Diarylpyrrole derivatives are known to be useful as analgesics (see Patent Document 2).
当該γ−ケトアセタール類の製造方法としては、ニトロメタン（ＣＨ3ＮＯ2）と塩基を用いた方法が知られている（特許文献３）。しかしながら、ニトロメタンは爆発しやすい化合物であるので取り扱いに非常に注意を要し、そのため、その製造方法によってγ−ケトアセタール類を製造する場合、特に大量に製造する場合には、操作が煩雑になるという問題があった。
As a method for producing the γ-ketoacetals, a method using nitromethane (CH 3 NO 2 ) and a base is known (Patent Document 3). However, since nitromethane is an explosive compound, it needs to be handled with great care. Therefore, when γ-ketoacetals are produced by the production method thereof, especially when they are produced in large quantities, the operation becomes complicated. There was a problem.
本発明者らは、γ−ケトアセタール類の製造方法について鋭意研究を行なった結果、エナミン誘導体を用いることにより、ニトロメタンを使用せず、簡便な操作で、高収率で高純度のγ−ケトアセタール類が得られることを見出し、本発明を完成した。
As a result of intensive studies on a method for producing γ-ketoacetals, the present inventors have found that, by using an enamine derivative, γ-keto having a high yield and high purity can be obtained by a simple operation without using nitromethane. The inventors have found that acetals can be obtained and completed the present invention.
本発明は、
（１） 一般式（２）
The present invention
(1) General formula (2)
ＨＯ−Ｗ−ＯＨ （５）
（式中、ＷはＣ1−Ｃ6アルキレン基を示す。）を有する化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（１）
HO-W-OH (5)
(Wherein W represents a C 1 -C 6 alkylene group) and a compound having the general formula (1)
上記のうち、好適な方法は、
（２） Ａｒがフェニル、又は置換基群αから選択される基で置換されたフェニルである方法、
（３） Ａｒがフェニル基、又はメチル、メトキシ、エトキシ及びメチルチオから選択される基で置換されたフェニル基である方法、
（４） Ａｒが４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、３，４−ジメチルフェニル又は３，４−ジメトキシフェニル基である方法、
（５） Ｘが臭素原子又はヨウ素原子である方法、
（６） Ｘが臭素原子である方法、
（７） Ｒa及びＲbが、同一若しくは異なって、それぞれ、Ｃ2−Ｃ5アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで置換されたＣ2−Ｃ5アルキル基、又はＣ4−Ｃ6シクロアルキル基である方法、
（８） Ｒa及びＲbが、同一若しくは異なって、それぞれ、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である方法、
（９） Ｒa及びＲbがそれぞれイソブチル基である方法、
（１０） Ｗが、Ｃ3−Ｃ5直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法、
（１１） Ｗが、Ｃ3−Ｃ5直鎖アルキレン基である方法、及び
（１２） Ｗが、２−メチルトリメチレン又は２，２−ジメチルトリメチレン基である方法である。
また、本発明は、
（１３） 一般式（２）
Among the above, the preferred method is
(2) The method wherein Ar is phenyl or phenyl substituted with a group selected from the substituent group α,
(3) The method wherein Ar is a phenyl group or a phenyl group substituted with a group selected from methyl, methoxy, ethoxy and methylthio,
(4) the method wherein Ar is 4-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-methylthiophenyl, 3,4-dimethylphenyl or 3,4-dimethoxyphenyl;
(5) A method wherein X is a bromine atom or an iodine atom,
(6) The method wherein X is a bromine atom,
(7) R a and R b are the same or different and each represents a C 2 -C 5 alkyl group, a C 2 -C 5 alkyl group substituted with C 1 -C 4 alkoxy, or C 4 -C 6 cyclo A method which is an alkyl group,
(8) R a and R b are the same or different and are each an isopropyl, isobutyl, isopentyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-ethoxyethyl, cyclopentyl or cyclohexyl group,
(9) The method wherein R a and R b are each an isobutyl group,
(10) The method wherein W is a C 3 -C 5 linear or branched alkylene group,
(11) A method in which W is a C 3 -C 5 linear alkylene group, and (12) a method in which W is a 2-methyltrimethylene or 2,2-dimethyltrimethylene group.
The present invention also provides:
(13) General formula (2)
酸の存在下、一般式（４）を有する化合物と一般式（５）
ＨＯ−Ｗ−ＯＨ （５）
（式中、ＷはＣ1−Ｃ6アルキレン基を示す。）を有する化合物とを反応させて一般式（１）
HO-W-OH (5)
(Wherein W represents a C 1 -C 6 alkylene group) and a compound having the general formula (1)
を包含することを特徴とする、一般式（７）
（１４） 一般式（２）
(14) General formula (2)
ＨＯ−Ｗ−ＯＨ （５）
（式中、ＷはＣ1−Ｃ6アルキレン基を示す。）を有する化合物とを反応させて一般式（１）
HO-W-OH (5)
(Wherein W represents a C 1 -C 6 alkylene group) and a compound having the general formula (1)
を提供する。
本発明を特定するために用いられている、「Ｃ6−Ｃ10アリール基」、「ハロゲン原子」、「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」、「ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基」、「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」、「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」、「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基」、「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」、「Ｃ4−Ｃ8アルキレン基」及び「Ｃ1−Ｃ6アルキレン基」の語は、それぞれ以下のように定義される。
“C 6 -C 10 aryl group”, “halogen atom”, “C 1 -C 6 alkyl group”, “halogenated C 1 -C 6 alkyl group”, “ “C 1 -C 6 alkoxy group”, “C 1 -C 6 alkylthio group”, “C 1 -C 6 alkylsulfonyl group”, “C 3 -C 6 cycloalkyl group”, “C 4 -C 8 alkylene group” And the term “C 1 -C 6 alkylene group” are respectively defined as follows.
Ａｒの定義における、「Ｃ6−Ｃ10アリール基」及び「置換基群αから選択される基で置換されたＣ6−Ｃ10アリール基」の「Ｃ6−Ｃ10アリール基」部分は、フェニル又はナフチル基であり得、好適には、フェニル基である。 Ar in the definition of "C 6 -C 10 aryl group" moiety of the "C 6 -C 10 aryl group" and "substituted with a group selected from Substituent group α a C 6 -C 10 aryl group" is, It can be a phenyl or naphthyl group, and is preferably a phenyl group.
尚、上記「Ｃ6−Ｃ10アリール基」は、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル（好適には、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル）と縮環していてもよく、例えば、５−インダニルであり得る。 The “C 6 -C 10 aryl group” may be condensed with C 3 -C 10 cycloalkyl (preferably C 5 -C 6 cycloalkyl), for example, 5-indanyl. obtain.
Ａｒの定義における、「置換基群αから選択される基で置換されたＣ6−Ｃ10アリール基」は、好適には、置換基群αから選択される１乃至４個の基で置換されたＣ6−Ｃ10アリール基であり、更に好適には、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたＣ6−Ｃ10アリール基であり、より更に好適には、置換基群αから選択される１又は２個の基で置換されたＣ6−Ｃ10アリール基である。
置換基群α及びＸの定義における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。置換基群αとしては、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好適であり、フッ素原子又は塩素原子が更に好適である。Ｘとしては、臭素原子又はヨウ素原子が好適であり、臭素原子が特に好適である。
The “C 6 -C 10 aryl group substituted with a group selected from substituent group α” in the definition of Ar is preferably substituted with 1 to 4 groups selected from substituent group α. A C 6 -C 10 aryl group, more preferably a C 6 -C 10 aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group α, and even more preferably A C 6 -C 10 aryl group substituted with one or two groups selected from the substituent group α.
The “halogen atom” in the definition of the substituent groups α and X is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. As the substituent group α, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom is preferable, and a fluorine atom or a chlorine atom is more preferable. As X, a bromine atom or an iodine atom is preferable, and a bromine atom is particularly preferable.
置換基群α、Ｒa及びＲbの定義における「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」、並びに、Ｒa及びＲbの定義における「Ｃ1−Ｃ6アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基」のアルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル又は２−エチルブチル基のような直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり得、置換基群αとしては、好適には、Ｃ1−Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、更に好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチル基であり、特に好適には、メチル、エチル又はプロピル基であり、最も好適にはメチル基である。Ｒa及びＲbとしては、好適には、Ｃ2−Ｃ5直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、更に好適には、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はイソペンチル基であり、特に好適には、イソプロピル、イソブチル又はイソペンチル基であり、最適には、イソブチル基である。 Substituent group alpha, "C 1 -C 6 alkyl group" in the definitions of R a and R b, as well as, C 1 -C 6 alkyl substituted with "C 1 -C 6 alkoxy in the definitions of R a and R b The alkyl part of “group” is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl. , 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl , 2,3-dimethylbutyl or 2-ethylbutyl group can be a linear or branched alkyl group, and the substituent group α is preferably A C 1 -C 4 straight or branched chain alkyl group, more preferably a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl group, particularly preferably a methyl, ethyl or propyl group, Most preferred is a methyl group. R a and R b are preferably a C 2 -C 5 linear or branched alkyl group, more preferably an ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or isopentyl group, and particularly preferred. Is an isopropyl, isobutyl or isopentyl group, and most preferably an isobutyl group.
置換基群αの定義における「ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基」は、前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」の１個若しくは２個以上の水素原子が前記「ハロゲン原子」で置換された基であり、好適には、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、更に好適にはトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル又は２，２−ジブロモエチル基であり、より更に好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル又はフルオロメチル基であり、最も好適には、トリフルオロメチル基である。 The “halogenated C 1 -C 6 alkyl group” in the definition of the substituent group α is such that one or more hydrogen atoms of the “C 1 -C 6 alkyl group” are substituted with the “halogen atom”. Group, preferably a halogenated C 1 -C 4 alkyl group, more preferably trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trichloro Ethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl or 2,2-dibromoethyl group, and more preferably trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl. Or a fluoromethyl group, and most preferably a trifluoromethyl group.
置換基群αの定義における「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」、並びに、Ｒa及びＲbの定義における「Ｃ1−Ｃ6アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基」のアルコキシ部分は、上記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」に酸素原子が結合した基であり、好適には、Ｃ1−Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシ基であり、特に好適には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ基である。置換基群αとしては、最も好適にはエトキシ基である。 "C 1 -C 6 alkoxy group" in the definition of Substituent group alpha, and alkoxy moiety of the "C 1 -C 6 C 1 -C 6 alkyl group substituted with an alkoxy" in the definitions of R a and R b , A group in which an oxygen atom is bonded to the “C 1 -C 6 alkyl group”, preferably a C 1 -C 4 linear or branched alkoxy group, more preferably methoxy, ethoxy, A propoxy, isopropoxy or butoxy group, particularly preferably a methoxy, ethoxy or propoxy group. The substituent group α is most preferably an ethoxy group.
置換基群αの定義における「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」は、上記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」に硫黄原子が結合した基であり、好適には、Ｃ1−Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキルチオ基であり、更に好適には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ又はブチルチオ基であり、特に好適には、メチルチオ、エチルチオ又はプロピルチオ基である。 The “C 1 -C 6 alkylthio group” in the definition of the substituent group α is a group in which a sulfur atom is bonded to the above “C 1 -C 6 alkyl group”, preferably a C 1 -C 4 straight chain or A branched alkylthio group, more preferably a methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio or butylthio group, and particularly preferably a methylthio, ethylthio or propylthio group.
置換基群αの定義における「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基」は、上記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」にスルホニル（−ＳＯ2−）が結合した基であり、好適には、Ｃ1−Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキルスルホニル基であり、更に好適には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル又はブチルスルホニル基であり、特に好適には、メチルスルホニル、エチルスルホニル又はプロピルスルホニル基であり、最も好適にはメチルスルホニル基である。 The “C 1 -C 6 alkylsulfonyl group” in the definition of the substituent group α is a group in which sulfonyl (—SO 2 —) is bonded to the above “C 1 -C 6 alkyl group”, preferably C 1 -C 4 a linear or branched alkylsulfonyl group, more preferably a methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propyl sulfonyl, isopropylsulfonyl or butylsulfonyl group, particularly preferably a methylsulfonyl, ethylsulfonyl or propyl A sulfonyl group, and most preferably a methylsulfonyl group.
Ｒa及びＲbの定義における「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であり得、好適には、Ｃ4−Ｃ6シクロアルキル基であり、更に好適には、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。 The “C 3 -C 6 cycloalkyl group” in the definition of R a and R b can be a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group, preferably a C 4 -C 6 cycloalkyl group, more preferably Is a cyclopentyl or cyclohexyl group.
Ｒa及びＲbが一緒になって示す「Ｃ4−Ｃ8アルキレン基」は、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、２−メチルペンタメチレン、ヘプタメチレン又は２，４−ジメチルペンタメチレン基であり得、好適には、Ｃ4−Ｃ6直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、更に好適には、テトラメチレン又はペンタメチレン基であり、特に好適には、テトラメチレン基である。 “C 4 -C 8 alkylene group” represented by R a and R b taken together is tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethylethylene, pentamethylene, 1,1 -Dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, hexamethylene, 2-methylpentamethylene, heptamethylene or 2,4-dimethylpentamethylene group, preferably C A 4- C 6 straight chain or branched alkylene group, more preferably a tetramethylene or pentamethylene group, and particularly preferably a tetramethylene group.
Ｗの定義における「Ｃ1−Ｃ6アルキレン基」は、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン又はヘキサメチレン基のような直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり得、好適には、Ｃ3−Ｃ5直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、更に好適には、トリメチレン、２−メチルトリメチレン又は２，２−ジメチルトリメチレン基であり、特に好適には、トリメチレン又は２，２−ジメチルトリメチレン基であり、最も好適には、２，２−ジメチルトリメチレン基である。
Ａｒ、Ｘ、Ｗ及び置換基群αは、それぞれ、前に定義した通りの基を示すが、それらのうち、好適な基は以下の通りである。
“C 1 -C 6 alkylene group” in the definition of W means methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethylethylene, pentamethylene, 1, It may be a linear or branched alkylene group such as 1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene or a hexamethylene group, preferably a C 3 -C 5 straight chain. A chain or branched alkylene group, more preferably a trimethylene, 2-methyltrimethylene or 2,2-dimethyltrimethylene group, and particularly preferably a trimethylene or 2,2-dimethyltrimethylene group. And most preferably a 2,2-dimethyltrimethylene group.
Ar, X, W, and the substituent group α each represent a group as defined above. Among them, preferred groups are as follows.
Ａｒは、好適には、フェニル基、又は置換基群αから選択される基で置換されたフェニル基であり、更に好適には、フェニル基、又はメチル、メトキシ、エトキシ及びメチルチオから選択される基で置換されたフェニル基であり、より更に好適には、メチル、メトキシ、エトキシ及びメチルチオから選択される基で置換されたフェニル基であり、特に好適には、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、３，４−ジメチルフェニル又は３，４−ジメトキシフェニル基であり、最適には４−エトキシフェニル又は３，４−ジメチルフェニル基である。 Ar is preferably a phenyl group or a phenyl group substituted with a group selected from the substituent group α, and more preferably a phenyl group or a group selected from methyl, methoxy, ethoxy and methylthio More preferably a phenyl group substituted with a group selected from methyl, methoxy, ethoxy and methylthio, particularly preferably 4-methylphenyl, 3-methylphenyl 4-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-methylthiophenyl, 3,4-dimethylphenyl or 3,4-dimethoxyphenyl, most preferably 4-ethoxyphenyl or 3,4-dimethylphenyl .
Ｘは、好適には、臭素原子又はヨウ素原子であり、特に好適には、臭素原子である。 X is preferably a bromine atom or an iodine atom, and particularly preferably a bromine atom.
Ｗは、好適には、Ｃ3−Ｃ5直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、更に好適には、Ｃ3−Ｃ5直鎖アルキレン基であり、より更に好適にはトリメチレン、２−メチルトリメチレン又は２，２−ジメチルトリメチレン基であり、特に好適には、トリメチレン又は２，２−ジメチルトリメチレン基であり、最も好適には、２，２−ジメチルトリメチレン基である。 W is preferably a C 3 -C 5 linear or branched alkylene group, more preferably a C 3 -C 5 linear alkylene group, still more preferably trimethylene, 2-methyl. It is a trimethylene or 2,2-dimethyltrimethylene group, particularly preferably a trimethylene or 2,2-dimethyltrimethylene group, and most preferably a 2,2-dimethyltrimethylene group.
置換基群αは、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基及びＣ1−Ｃ4アルキルチオ基からなり、更に好適には、メチル、メトキシ、エトキシ及びメチルチオ基からなり、特に好適には、メチル及びエトキシ基からなる。
本発明のγ−ケトアセタール類の製造方法は、以下のように実施される。
Substituent group α is preferably composed of a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group and a C 1 -C 4 alkylthio group, and more preferably from a methyl, methoxy, ethoxy and methylthio group. Particularly preferably consisting of methyl and ethoxy groups.
The manufacturing method of (gamma) -ketoacetals of this invention is implemented as follows.
工程１ａは、フェナシルハライド化合物（２）とエナミン化合物（３）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させ、次いで反応混合物に酸を加えて加水分解させて、ジオキソ化合物（４）を製造する工程である。
In step 1a, the phenacyl halide compound (2) and the enamine compound (3) are reacted in an inert solvent in the presence or absence of a base, and then the reaction mixture is hydrolyzed by adding an acid. In this step, the dioxo compound (4) is produced.
使用される不活性溶媒は、例えば、ペンタン、ヘキサン又はヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓ−ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブタノールのようなアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒；アセトニトリルのようなニトリル類；或いは、酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエステル類であり得、好適には、非プロトン性極性溶媒又はニトリル類であり、特に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はアセトニトリルである。 Inert solvents used are, for example, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane or heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; halogens such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride or dichloroethane Hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, isobutanol or t-butanol; N, N-dimethyl Aprotic polar solvents such as formamide, N, N-dimethylacetamide or dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; or esters such as methyl acetate or ethyl acetate; The suitable, aprotic polar solvents or nitriles, and particularly preferably, N, is N- dimethylacetamide or acetonitrile.
使用される塩基は、例えば、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジンのような有機アミンであり得、好適にはトリエチルアミン、トリブチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。 The base used can be, for example, an organic amine such as pyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylpiperidine, preferably triethylamine, Tributylamine or diisopropylethylamine.
反応温度は−３０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１００℃）であり、反応時間は反応温度等によって異なるが、通常３０分間乃至３０時間（好適には１時間乃至２０時間）である。 The reaction temperature is −30 ° C. to 200 ° C. (preferably 0 ° C. to 100 ° C.), and the reaction time is usually 30 minutes to 30 hours (preferably 1 hour to 20 hours), depending on the reaction temperature and the like. .
フェナシルハライド化合物（２）とエナミン化合物（３）の付加反応終了後、反応混合物に酸を加えることによってジオキソ化合物（４）が生成する。使用される酸は、例えば、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸又は燐酸のような無機酸；或いは、酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又はトリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸であり得、好適には、硫酸、塩化水素又はパラトルエンスルホン酸である。 After completion of the addition reaction of the phenacyl halide compound (2) and the enamine compound (3), the dioxo compound (4) is produced by adding an acid to the reaction mixture. The acids used are, for example, inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid or phosphoric acid; or acetic acid, formic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid or It can be an organic acid such as trifluoromethanesulfonic acid, preferably sulfuric acid, hydrogen chloride or paratoluenesulfonic acid.
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。 After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
例えば、反応混合物を冷却して結晶として析出させるか、又は、適宜中和し、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加え、トルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。 For example, the reaction mixture can be cooled and precipitated as crystals, or neutralized as appropriate, and if insolubles are present, removed by filtration, then added with water and extracted with an immiscible organic solvent such as toluene. It is obtained by washing with water or the like, drying the extract with anhydrous magnesium sulfate or the like, and then distilling off the solvent.
得られた化合物は必要ならば、常法、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。 If necessary, the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, silica gel column chromatography.
尚、本工程において製造されるジオキソ化合物（４）は、精製せずに次の工程（工程１ｂ）に用いられてもよい。
工程１ｂは、ジオキソ化合物（４）とグリコール化合物を、不活性溶媒（工程１ａで述べたのと同様のものが用いられる。）の存在下、酸（工程１ａで述べたのと同様のものが用いられる。）の存在下で反応させて、化合物（１）を製造する工程である。
The dioxo compound (4) produced in this step may be used in the next step (step 1b) without purification.
In step 1b, the dioxo compound (4) and the glycol compound are mixed with an acid (same as described in step 1a) in the presence of an inert solvent (same as described in step 1a). Used to produce compound (1).
反応温度は、通常、−７０℃乃至１００℃であり、好適には−３０℃乃至６０℃である。反応時間は、通常、１０分間乃至２０時間であり、好適には３０分間乃至２時間である。 The reaction temperature is usually −70 ° C. to 100 ° C., preferably −30 ° C. to 60 ° C. The reaction time is usually 10 minutes to 20 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。 After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
例えば、反応混合物を冷却して結晶として析出させるか、又は、適宜中和し、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加え、トルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。 For example, the reaction mixture can be cooled and precipitated as crystals, or neutralized as appropriate, and if insolubles are present, removed by filtration, then added with water and extracted with an immiscible organic solvent such as toluene. It is obtained by washing with water or the like, drying the extract with anhydrous magnesium sulfate or the like, and then distilling off the solvent.
得られた化合物は必要ならば、常法、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。 If necessary, the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, silica gel column chromatography.
本発明の方法における出発原料である化合物（２）、化合物（３）及び化合物（５）は公知化合物であり、化合物（２）及び化合物（３）は、例えば、ＵＳ５９０８８５８に開示されている。
上記のように製造された化合物（１）を用いて、下記の反応を行うことにより、４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体（７）を製造することができる。
Compound (2), compound (3) and compound (5) which are starting materials in the method of the present invention are known compounds, and compound (2) and compound (3) are disclosed, for example, in US Pat. No. 5,908,858.
The 4-methyl-1,2-diarylpyrrole derivative (7) can be produced by carrying out the following reaction using the compound (1) produced as described above.
第２工程は、化合物（１）とアニリン化合物（６）とを、不活性溶媒中、酸存在下若しくは非存在下、脱水縮合させて閉環し、１，２−ジアリールピロール化合物（７）を製造する工程である。
In the second step , compound (1) and aniline compound (6) are subjected to dehydration condensation in an inert solvent in the presence or absence of an acid to cyclize to produce 1,2-diarylpyrrole compound (7). It is a process to do.
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；蟻酸、酢酸又はプロピオン酸のような有機酸；或いは水であり得、これらのいずれか１つを単独で用いるか、複数の混合液が用いられる。好適には、アルコール−水系混合溶媒、更に好適には、プロパノール及び水の混合溶媒が用いられる。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane or petroleum ether; benzene, toluene or xylene Aromatic hydrocarbons such as; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or dichloroethane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; methanol, ethanol, propanol, isopropanol or Alcohols such as butanol; nitriles such as acetonitrile; organic acids such as formic acid, acetic acid or propionic acid; or water, any one of which may be used alone or a mixture of liquids may be used It is done. Preferably, an alcohol-water mixed solvent, more preferably, a mixed solvent of propanol and water is used.
使用される酸は、例えば、塩酸若しくは硫酸のような無機酸類；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸若しくはトリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸類であり、好適には有機酸類である。更に好適には酢酸又はパラトルエンスルホン酸であり、特に好適にはパラトルエンスルホン酸である。使用される酸の量は、０．０１当量から５０当量であり、好適には０．０５当量から２０当量であり、更に好適には０．１当量から１０当量である。 The acids used are, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid; or organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, preferably organic acids It is. More preferred is acetic acid or paratoluenesulfonic acid, and particularly preferred is paratoluenesulfonic acid. The amount of acid used is 0.01 equivalents to 50 equivalents, preferably 0.05 equivalents to 20 equivalents, and more preferably 0.1 equivalents to 10 equivalents.
使用されるアニリン化合物（６）の量は、１当量の化合物（１）に対して、１当量から１０当量であり、好適には１当量から３当量である。 The amount of the aniline compound (6) used is 1 equivalent to 10 equivalents, preferably 1 equivalent to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (1).
反応温度は使用される溶媒によっても異なるが、通常、０℃乃至２００℃であり、好適には室温℃乃至１５０℃である。反応時間は反応温度等によっても異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には３０分間乃至１５時間である。 The reaction temperature varies depending on the solvent used, but is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably room temperature to 150 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 15 hours.
尚、反応中に生成する水を除去しながら反応させてもよいが、通常はそのような操作を行わなくとも反応は十分に進行する。 The reaction may be carried out while removing water generated during the reaction, but usually the reaction proceeds sufficiently without such operation.
上記各反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。 After completion of each of the above reactions, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水を加え酢酸エチルのような混和しない有機溶剤抽出し、水等で洗浄後、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。 For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, and then water is added to extract an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and the extract is washed with water. It is obtained by distilling off the solvent after drying over anhydrous magnesium sulfate or the like.
得られた目的物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
If necessary, the obtained target product can be separated and purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or silica gel column chromatography.
本発明の製法により、ニトロメタンを使用せず、簡便な操作で、高収率で高純度のγ−ケトアセタール類が得られる。
According to the production method of the present invention, γ-ketoacetals with high yield and high purity can be obtained by a simple operation without using nitromethane.
以下に実施例をあげて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 The present invention will be described more specifically with reference to the following examples. However, the present invention is not limited to these examples.
［実施例１］ [Example 1]
３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタン−１−オン
窒素気流下、アセトニトリル２０Ｌに２−ブロモ−１−（４−エトキシフェニル）−エタン−１−オン５．０ｋｇとＮ，Ｎ−ビス（２−メチルプロピル）−１−プロペニルアミン５．１ｋｇを加え、約５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水２０Ｌ、濃硫酸５．０ｋｇ、ネオペンチルグリコール３．２ｋｇ及びパラトルエンスルホン酸０．５ｋｇを順次加え、約５０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、析出した結晶を濾取し、目的化合物を白色結晶として４．３ｋｇ（収率７１％）得た。
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3)δppm:0.71 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.78 (dd, J=16.6Hz, J=8.5Hz, 1H), 3.25 (dd, J=16.6Hz, J=4.6Hz, 1H), 3.41 (dd, J=11.0Hz, J=3.7Hz, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 4.10 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.38 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.7Hz, 2H)。
［実施例２］
3- (5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-yl) -1- (4-ethoxyphenyl) butan-1-one in 20 L of acetonitrile under a nitrogen stream, 2-bromo-1- (4-ethoxy Phenyl) -ethane-1-one (5.0 kg) and N, N-bis (2-methylpropyl) -1-propenylamine (5.1 kg) were added, and the mixture was stirred at about 50 ° C. for 1.5 hours. To the reaction mixture, 20 L of water, 5.0 kg of concentrated sulfuric acid, 3.2 kg of neopentyl glycol and 0.5 kg of paratoluenesulfonic acid were sequentially added, followed by stirring at about 50 ° C. for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 4.3 kg (yield 71%) of the target compound as white crystals.
1 H-nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 0.71 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 16.6Hz, J = 8.5Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 16.6Hz, J = 4.6Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 11.0Hz, J = 3.7Hz, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.0Hz, 2H), 4.38 (d, J = 3.7Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.7Hz, 2H).
[Example 2]
３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタン−１−オン
窒素気流下、ジメチルアセトアミド１６ｍＬに２−ブロモ−１−（４−エトキシフェニル）−エタン−１−オン４．０ｇとＮ，Ｎ−ビス（２−メチルプロピル）−１−プロペニルアミン４．０ｇを加え、５０−５５℃で２時間撹拌した。反応混合物にパラトルエンスルホン酸１．６ｇ及びネオペンチルグリコール２．１ｇを順次加え、５０−６０℃で３時間反応させた。水８ｍＬを加えた後、室温まで冷却し、析出した結晶を濾取し、目的化合物を白色結晶として３．７ｇ（収率７４％）得た。
3- (5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-yl) -1- (4-ethoxyphenyl) butan-1-one In a nitrogen stream, 16 mL of dimethylacetamide was added to 2-bromo-1- (4- Ethoxyphenyl) -ethane-1-one (4.0 g) and N, N-bis (2-methylpropyl) -1-propenylamine (4.0 g) were added, and the mixture was stirred at 50 to 55 ° C. for 2 hours. To the reaction mixture, 1.6 g of paratoluenesulfonic acid and 2.1 g of neopentyl glycol were sequentially added and reacted at 50-60 ° C. for 3 hours. After adding 8 mL of water, the mixture was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 3.7 g (yield 74%) of the target compound as white crystals.
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは、実施例１における1Ｈ−核磁気共鳴スペクトルと実質的に同じであった。
［実施例３］
The 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum was substantially the same as the 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum in Example 1.
[Example 3]
３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタン−１−オン
窒素気流下、ジメチルホルムアミド１６ｍＬに２−ブロモ−１−（４−エトキシフェニル）−エタン−１−オン４．０ｇとＮ，Ｎ−ビス（２−メチルプロピル）−１−プロペニルアミン４．０ｇを加え、５０−５５℃で２時間撹拌した。反応混合物にパラトルエンスルホン酸１．６ｇ及びネオペンチルグリコール２．１ｇを順次加え、５０−６０℃で３時間撹拌した。水８ｍＬを加えた後、室温まで冷却し、析出した結晶を濾取し、目的化合物を白色結晶として３．７ｇ（収率７２％）得た。
3- (5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-yl) -1- (4-ethoxyphenyl) butan-1-one In a nitrogen stream, 16 mL of dimethylformamide was added to 2-bromo-1- (4- Ethoxyphenyl) -ethane-1-one (4.0 g) and N, N-bis (2-methylpropyl) -1-propenylamine (4.0 g) were added, and the mixture was stirred at 50 to 55 ° C. for 2 hours. To the reaction mixture, 1.6 g of paratoluenesulfonic acid and 2.1 g of neopentyl glycol were sequentially added, followed by stirring at 50-60 ° C. for 3 hours. After adding 8 mL of water, the mixture was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 3.7 g (yield 72%) of the target compound as white crystals.
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは、実施例１における1Ｈ−核磁気共鳴スペクトルと実質的に同じであった。
［実施例４］
The 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum was substantially the same as the 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum in Example 1.
[Example 4]
３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン
窒素気流下、ジメチルホルムアミド９９０ｍＬに２−ブロモ−１−（３，４−ジメチルフェニル）−エタン−１−オン２２０ｇとＮ，Ｎ−ビス（２−メチルプロピル）−１−プロペニルアミン２４９ｇを加え、約５０℃で２時間撹拌した。約１０℃まで冷却した後、水９９０ｍＬ、ネオペンチルグリコール１７０ｇ及び濃硫酸１７３ｇを順次加え、約６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、析出した結晶を濾取し、目的化合物を白色結晶として２６２ｇ（収率８３％）得た。
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3)δppm:0.71 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.31 (s,6H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.81 (dd, J=16.8Hz, J=8.5Hz, 1H), 3.26 (dd, J=16.7Hz, J=4.8Hz, 1H), 3.41 (dd, J=11.1Hz, J=4.3Hz, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 4.39 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.76 (s, 1H)。
［実施例５］
3- (5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-yl) -1- (3,4-dimethylphenyl) butan-1-one In a nitrogen stream, 990 mL of dimethylformamide was added to 2-bromo-1- ( 3,4-Dimethylphenyl) -ethan-1-one (220 g) and N, N-bis (2-methylpropyl) -1-propenylamine (249 g) were added, and the mixture was stirred at about 50 ° C. for 2 hours. After cooling to about 10 ° C., 990 mL of water, 170 g of neopentyl glycol and 173 g of concentrated sulfuric acid were sequentially added, and the mixture was stirred at about 60 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 262 g (yield 83%) of the target compound as white crystals.
1 H-nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 0.71 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.43- 2.53 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 16.8Hz, J = 8.5Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 16.7Hz, J = 4.8Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 11.1Hz, J = 4.3Hz, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 4.39 (d, J = 3.4Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.76 (s, 1H).
[Example 5]
３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン
窒素気流下、アセトニトリル２５ｍＬに２−ブロモ−１−（３，４−ジメチルフェニル）−エタン−１−オン６．２ｇとＮ，Ｎ−ビス（２−メチルプロピル）−１−プロペニルアミン６．８ｇを加え、約５０℃で４時間撹拌した。約１０℃まで冷却した後、水２５ｍＬ、ネオペンチルグリコール４．３ｇ、濃硫酸６．２ｇ及びパラトルエンスルホン酸０．６２ｇを加え、約６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、析出した結晶を濾取し、目的化合物を白色結晶として６．６ｇ（収率８４％）得た。
3- (5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-yl) -1- (3,4-dimethylphenyl) butan-1-one In a nitrogen stream, 2-bromo-1- (3 , 4-Dimethylphenyl) -ethane-1-one (6.2 g) and N, N-bis (2-methylpropyl) -1-propenylamine (6.8 g) were added, and the mixture was stirred at about 50 ° C. for 4 hours. After cooling to about 10 ° C., 25 mL of water, 4.3 g of neopentyl glycol, 6.2 g of concentrated sulfuric acid and 0.62 g of paratoluenesulfonic acid were added and stirred at about 60 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 6.6 g (yield 84%) of the target compound as white crystals.
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは、実施例４における1Ｈ−核磁気共鳴スペクトルと実質的に同じであった。
The 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum was substantially the same as the 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum in Example 4.
本発明の製法により、ニトロメタンを使用せず、簡便な操作で、高収率で高純度のγ−ケトアセタール類が得られる。 According to the production method of the present invention, γ-ketoacetals with high yield and high purity can be obtained by a simple operation without using nitromethane.
Claims (13)
（式中、ＡｒはＣ６−Ｃ１０アリール基、又は置換基群αから選択される基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基を示し、置換基群αはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及びスルファモイル基からなる群を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）と一般式（３）
（式中、Ｒａ及びＲｂは、同一若しくは異なって、それぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示すか、或いは、Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、Ｃ４−Ｃ８アルキレン基を示す。）を有する化合物とを不活性溶媒中で反応させ、酸で加水分解させて、一般式（４）
（式中、Ａｒは前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造し、次いで、酸の存在下、一般式（４）を有する化合物と一般式（５）
ＨＯ−Ｗ−ＯＨ （５）
（式中、ＷはＣ１−Ｃ６アルキレン基を示す。）を有する化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（１）
（式中、Ａｒ及びＷは前記と同意義を示す。）を有する化合物の製造方法。 General formula (2)
(In the formula, Ar represents a C 6 -C 10 aryl group or a C 6 -C 14 aryl group substituted with a group selected from the substituent group α, wherein the substituent group α is a halogen atom, C 1 -C A group consisting of a 6 alkyl group, a halogenated C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 alkylthio group, a mercapto group, a C 1 -C 6 alkylsulfonyl group and a sulfamoyl group X represents a halogen atom) and general formula (3)
(Wherein, R a and R b are the same or different, respectively, C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkyl group substituted by C 1 -C 6 alkoxy or C 3 -C 6, A cycloalkyl group or R a and R b taken together represent a C 4 -C 8 alkylene group) and reacted with an acid in an inert solvent and hydrolyzed with an acid. General formula (4)
(Wherein Ar is as defined above), and then in the presence of an acid, the compound having the general formula (4) and the general formula (5)
HO-W-OH (5)
(Wherein W represents a C 1 -C 6 alkylene group) and a compound having the general formula (1)
(Wherein Ar and W are as defined above).
（式中、ＡｒはＣ６−Ｃ１０アリール基、又は置換基群αから選択される基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基を示し、置換基群αはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及びスルファモイル基からなる群を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）と一般式（３）
（式中、Ｒａ及びＲｂは、同一若しくは異なって、それぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示すか、或いは、Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、Ｃ４−Ｃ８アルキレン基を示す。）を有する化合物とを不活性溶媒中で反応させ、酸で加水分解させて、一般式（４）
（式中、Ａｒは前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造し、次いで、酸の存在下、一般式（４）を有する化合物と一般式（５）
ＨＯ−Ｗ−ＯＨ （５）
（式中、ＷはＣ１−Ｃ６アルキレン基を示す。）を有する化合物とを反応させて一般式（１）
（式中、Ａｒ及びＷは前記と同意義を示す。）を製造し、更に、一般式（１）の化合物と一般式（６）
（式中、Ｙは、メチル又はアミノ基を示す。）有する化合物とを反応させて、一般式（７）
（式中、ＡｒはＣ６−Ｃ１０アリール基、又は置換基群αから選択される基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基を示し、置換基群αはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及びスルファモイル基からなる群を示し、Ｙは、メチル又はアミノ基を示す。）を有する化合物を製造する方法。 General formula (2)
(In the formula, Ar represents a C 6 -C 10 aryl group or a C 6 -C 14 aryl group substituted with a group selected from the substituent group α, wherein the substituent group α is a halogen atom, C 1 -C A group consisting of a 6 alkyl group, a halogenated C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 alkylthio group, a mercapto group, a C 1 -C 6 alkylsulfonyl group and a sulfamoyl group X represents a halogen atom) and general formula (3)
(Wherein, R a and R b are the same or different, respectively, C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkyl group substituted by C 1 -C 6 alkoxy or C 3 -C 6, A cycloalkyl group or R a and R b taken together represent a C 4 -C 8 alkylene group) and reacted with an acid in an inert solvent and hydrolyzed with an acid. General formula (4)
(Wherein Ar is as defined above), and then in the presence of an acid, the compound having the general formula (4) and the general formula (5)
HO-W-OH (5)
(Wherein W represents a C 1 -C 6 alkylene group) and a compound having the general formula (1)
(Wherein Ar and W are as defined above), and the compound of general formula (1) and general formula (6)
(Wherein Y represents a methyl or amino group) is reacted with a compound having the general formula (7)
(In the formula, Ar represents a C 6 -C 10 aryl group or a C 6 -C 14 aryl group substituted with a group selected from the substituent group α, wherein the substituent group α is a halogen atom, C 1 -C A group consisting of a 6 alkyl group, a halogenated C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 alkylthio group, a mercapto group, a C 1 -C 6 alkylsulfonyl group and a sulfamoyl group And Y represents a methyl or amino group).
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