JP4595072B2 - Optical guided mode sensor - Google Patents
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Description
本発明は、表面に細孔又はラフネスを有する光導波路を用いて光導波モードを利用することによって、被検出試料の検出速度向上を図ることができる光導波モードセンサー及び光導波モードセンサー用チップに関する。 The present invention relates to an optical waveguide mode sensor and an optical waveguide mode sensor chip capable of improving the detection speed of a sample to be detected by using an optical waveguide mode using an optical waveguide having pores or roughness on the surface. .
一般に、DNA、たんぱく質、糖鎖などを検出するバイオセンサー及び金属イオン、有機分子などを検出する化学物質センサーとして、表面プラズモン共鳴（SPR）のモードを用いる技術が知られている。
この技術は、ガラス上に貴金属（金・銀など）を蒸着し、そのガラスの金属を蒸着した面と反対側の面を、屈折率調節オイルを介して光学プリズムと密着させた構造からなり、レーザー光あるいは白色光を、プリズムを通してガラスに照射し、その反射光の強度を検出するものである。
In general, a technique using a surface plasmon resonance (SPR) mode is known as a biosensor for detecting DNA, protein, sugar chain and the like and a chemical substance sensor for detecting metal ions, organic molecules, and the like.
This technology consists of a structure in which a noble metal (gold, silver, etc.) is vapor-deposited on the glass, and the surface opposite to the surface on which the metal of the glass is vapor-deposited is in close contact with an optical prism via refractive index adjusting oil. Laser light or white light is applied to the glass through the prism, and the intensity of the reflected light is detected.
入射光はガラスに対して全反射となる条件で入射される。このとき、光が入射された側と逆側の金属表面側に染み出すエバネセント波によって、ある入射角でSPRが発現する。SPRが起こると、エバネセント波は表面プラズモンによって吸収されるので、その入射角付近では反射光の強度が著しく減少する。SPRが発現する入射角や、SPRが発現している入射角付近における反射光強度は、金属の表面上の付着物の厚さ、誘電率によって変化する。このことを利用し、金属の表面上に被検出試料と結合あるいは吸着する物質を修飾し、被検出試料が金属表面付近に結合あるいは吸着した際に生じる入射角や反射率の変化を検出し、被検出試料の結合量（膜厚あるいは質量）を得るのが、従来のSPRセンサーである。 Incident light is incident on the glass under conditions that cause total reflection. At this time, SPR appears at a certain incident angle by the evanescent wave that oozes out on the metal surface side opposite to the side on which the light is incident. When SPR occurs, the evanescent wave is absorbed by the surface plasmon, so that the intensity of the reflected light is remarkably reduced near the incident angle. The incident angle at which SPR appears and the intensity of reflected light near the incident angle at which SPR appears vary depending on the thickness of the deposit on the metal surface and the dielectric constant. Utilizing this, the substance that binds or adsorbs to the sample to be detected is modified on the surface of the metal, and the change in the incident angle or reflectance that occurs when the sample to be detected binds or adsorbs near the metal surface is detected. A conventional SPR sensor obtains the binding amount (film thickness or mass) of a sample to be detected.
このような技術に関連する例として、被分析試料が流れる溶液流路の、その表面が臨む分子認識機能膜と、この分子認識機能膜の裏面に設けた金属薄膜と、この金属薄膜側から白色のｐ偏光・平行光を入射させる励起光源と、入射光が金属薄膜表面で反射することによって発生する反射光を受光する干渉計を用いたフーリエ変換分光器を備えた光センサーが開示されている（特許文献１参照）。
また、光ビームを誘電体ブロックと金属膜との界面で収束させる表面プラズモンセンサーにおいて、光利用効率を高くし、表面プラズモン共鳴を高感度で測定できるように、反射角が異なる成分が一方向に連なる向きにライン状に集光するシリンドリカルレンズを設けた技術が開示されている（特許文献２参照）。
As an example related to such a technique, a molecular recognition function film facing the surface of a solution flow path through which an analyte sample flows, a metal thin film provided on the back surface of the molecular recognition function film, and a white color from the metal thin film side An optical sensor having a Fourier transform spectrometer using an excitation light source that makes p-polarized / parallel light incident thereon and an interferometer that receives reflected light generated by reflection of incident light on the surface of the metal thin film is disclosed. (See Patent Document 1).
In addition, in a surface plasmon sensor that converges the light beam at the interface between the dielectric block and the metal film, components with different reflection angles are unidirectional so that light utilization efficiency can be increased and surface plasmon resonance can be measured with high sensitivity. A technique in which a cylindrical lens for condensing light in a line shape in a continuous direction is disclosed (see Patent Document 2).
しかし、上記の表面プラズモン共鳴のモードを用いる従来の技術では、サイズの小さい被検出試料を検出する場合、感度又は測定の迅速化という点においても不十分である。
本発明は、上記の問題点を解決することを目的とし、従来の表面プラズモン共鳴を利用する技術よりも、高い感度かつ迅速に小さいサイズの被検出試料をラベルフリーで検出できる光導波モードセンサー及びそのセンサー用のチップを提供する。 An object of the present invention is to solve the above-described problems, and an optical waveguide mode sensor capable of detecting a detected sample of a small size with high sensitivity and speed more quickly than a technique using conventional surface plasmon resonance, and A chip for the sensor is provided.
本発明の光導波モードセンサー用チップは、透明な誘電体材料又は透明な伝導体材料の基板とその上に被覆した反射膜と、さらに該反射膜の上に誘電体材料又は半導体材料によって形成された光導波路層とからなるチップを用い、前記光導波路層に、当該光導波路層を貫通しない細孔或いは微細な凹凸を複数形成する。このチップの前記基板側から、前記反射膜に光を入射する光入射機構と、前記反射膜によって反射される前記光の反射光を検出する光検出機構とを備え、入射光の一部又は全部が前記光導波路層内を伝搬する光導波モードと結合することによって、反射光強度が変化する光入射角領域を用いて、前記光導波路層の表面に検出対象となる検体が吸着又は付着した際に生じる入射角度或いは反射光強度の変化を読み取ることにより検体の検出を行う。前記反射膜を基板上に被覆する手段としては、蒸着、スパッタリング、無電解めっき、電気めっき法などが利用でき、基板に被覆できる手段であれば、特に制限はない。前記細孔は、前記光導波路層の厚さの４分の３以下の深さの細孔である。 The optical waveguide mode sensor chip of the present invention is formed of a transparent dielectric material or a transparent conductor material substrate, a reflective film coated thereon, and a dielectric material or a semiconductor material on the reflective film. A plurality of fine pores or fine irregularities that do not penetrate the optical waveguide layer are formed in the optical waveguide layer. A light incident mechanism that makes light incident on the reflective film from the substrate side of the chip and a light detection mechanism that detects reflected light of the light reflected by the reflective film, and a part or all of the incident light When the analyte to be detected is adsorbed or attached to the surface of the optical waveguide layer using the light incident angle region where the reflected light intensity changes by coupling with the optical waveguide mode propagating in the optical waveguide layer The specimen is detected by reading the change in the incident angle or the reflected light intensity generated in the sample. The means for coating the reflective film on the substrate is not particularly limited as long as vapor deposition, sputtering, electroless plating, electroplating, or the like can be used, and the means can be coated on the substrate. The pores are pores having a depth of 3/4 or less of the thickness of the optical waveguide layer.
前記細孔の直径は用いる光の波長よりも短い。前記細孔は、化学エッチング、反応性イオンエッチング、ナノインプリンティング又はリソグラフィーによって形成される。リソグラフィーは、フォトリソグラフィー、レーザーリソグラフィー、電子線リソグラフィー、Ｘ線リソグラフィーなどあらゆるリソグラフィー技術が使用可能である。
前記細孔は、イオン注入後の化学エッチングによって形成される。イオン注入はMeV級の高エネルギーでのイオン注入が望ましい。このようなイオン注入を行った後に化学エッチングすることによって、イオンが通過した部分を選択的にエッチングできる。前記の微細且つ不規則な凹凸は、光導波路層表面に化学エッチング又は反応性イオンエッチングを施すことによって形成される。
前記反射膜は、元素の周期表の４〜１４族の金属又はこれらの金属を基とする合金から選択した一成分以上の金属薄膜である。
前記反射膜は、半導体材料の薄膜である。半導体材料は、SiやGeのような単一の元素によって構成される半導体の他に、化合物半導体でも良く、その伝導特性はn型でもp型でも真性半導体でも良い。
前記光導波路層は光導波モードが発現する程度の膜厚を有している。前記光導波路層を形成する誘電体材料又は半導体材料は、酸化シリコン、金属酸化物、金属窒化物、半導体材料の酸化物、半導体材料の窒化物又は高分子化合物を主成分として形成されている。
The diameter of the pore is shorter than the wavelength of light used. The pores are formed by chemical etching, reactive ion etching, nanoimprinting or lithography. As the lithography, any lithography technique such as photolithography, laser lithography, electron beam lithography, X-ray lithography can be used.
The pores are formed by chemical etching after ion implantation. The ion implantation is preferably MeV class high energy ion implantation. By performing chemical etching after such ion implantation, a portion through which ions have passed can be selectively etched. The fine irregular irregularities are formed by performing chemical etching or reactive ion etching on the surface of the optical waveguide layer.
The reflective film is a metal thin film having one or more components selected from metals of groups 4 to 14 of the periodic table of elements or alloys based on these metals.
The reflective film is a thin film of a semiconductor material. The semiconductor material may be a compound semiconductor in addition to a semiconductor composed of a single element such as Si or Ge, and its conduction characteristics may be n-type, p-type, or intrinsic semiconductor.
The optical waveguide layer has a film thickness sufficient to develop an optical waveguide mode. The dielectric material or semiconductor material forming the optical waveguide layer is formed mainly of silicon oxide, metal oxide, metal nitride, semiconductor material oxide, semiconductor material nitride or polymer compound.
前記光導波路層の表面に分子認識基を化学修飾する。前記分子認識基として、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルデヒド基、イソチオシアネート基、スクシンイミド基、ビオチニル基、メチル基、フルオロメチル基のいずれかを化学修飾する。上記分子認識基の使用は、いずれも好ましいものであり、特に制限なく使用することができる。
前記入射される光は、ｐ偏光又はs偏光の光であり、これらの光の反射光を検出する。前記基板は板状の平板ガラスである。前記チップの前記光導波路層が形成されている面と反対側の基板表面を、屈折率調節オイルを介して光学プリズムに密着させた構造を備えている。前記基板はプリズムである。
A molecular recognition group is chemically modified on the surface of the optical waveguide layer. As the molecular recognition group, any one of amino group, hydroxyl group, carboxyl group, aldehyde group, isothiocyanate group, succinimide group, biotinyl group, methyl group, and fluoromethyl group is chemically modified. Use of the above-mentioned molecular recognition group is preferable, and can be used without any particular limitation.
The incident light is p-polarized light or s-polarized light, and the reflected light of these lights is detected. The substrate is a plate-like flat glass. The substrate has a structure in which the surface of the substrate opposite to the surface on which the optical waveguide layer is formed is in close contact with an optical prism via a refractive index adjusting oil. The substrate is a prism.
ｐ偏光又はｓ偏光の光が光学プリズムの中心軸に対してある角度で入射したときに、前記反射光強度の変化が起こる入射角度付近に前記光の入射角度を固定し、反射光の強度を検出する。前記光導波路層表面に化学修飾された分子認識基に、気体中又は液体中において、選択的に吸着あるいは化学結合する分子、イオン又は分子集合体の膜厚、質量、サイズ又は誘電率を測定する。
また、本発明の光導波モードセンサーは、光導波モードセンサー用チップを用い、当該チップにおける前記光導波路の光導波モードを利用して検体の検出を行う。
When p-polarized light or s-polarized light is incident at a certain angle with respect to the central axis of the optical prism, the incident angle of the light is fixed in the vicinity of the incident angle at which the change in the reflected light intensity occurs, and the intensity of the reflected light is reduced. To detect. Measures the film thickness, mass, size, or dielectric constant of molecules, ions, or molecular aggregates that selectively adsorb or chemically bond in a gas or liquid to a molecular recognition group chemically modified on the surface of the optical waveguide layer. .
Moreover, the optical waveguide mode sensor of the present invention uses an optical waveguide mode sensor chip, and detects an analyte using the optical waveguide mode of the optical waveguide in the chip.
本発明によれば、表面に、反射膜層まで貫通しない細孔を持つ光導波路や、表面に不規則な凹凸を持つ光導波路における、光導波モードを利用することによって、被検出試料の検出高感度化および検出速度の向上を図ることができるという優れた効果を有する。また、従来の表面プラズモン共鳴を利用する技術よりも、高い感度でかつ小さいサイズの被検出試料を、ラベルを使用することなく迅速に検出できるという著しい効果を有する。 According to the present invention, the detection height of a sample to be detected can be improved by utilizing the optical waveguide mode in an optical waveguide having a pore that does not penetrate to the reflective film layer on the surface or an optical waveguide having irregular irregularities on the surface. It has an excellent effect that sensitivity and detection speed can be improved. In addition, it has a remarkable effect that a sample to be detected having a high sensitivity and a small size can be detected quickly without using a label, compared to a technique using conventional surface plasmon resonance.
以下、本発明の特徴を、図等を用いて具体的に説明する。なお、以下の説明は、本願発明の理解を容易にするためのものであり、これに制限されるものではない。すなわち、本願発明の技術思想に基づく変形、実施態様、他の例は、本願発明に含まれるものである。 The features of the present invention will be specifically described below with reference to the drawings. In addition, the following description is for making an understanding of this invention easy, and is not restrict | limited to this. That is, modifications, embodiments, and other examples based on the technical idea of the present invention are included in the present invention.
本発明は、上記の通り、感度を向上させるために、光導波モードを利用する。図１に本発明で用いる光導波モードを発現する基板、つまり光導波モードセンサー用チップの構造を示す。図１（Ａ）は表面に不規則な凹凸を持つチップの構造を示し、図１（Ｂ）は反射膜層まで貫通しない細孔が形成されているチップの構造を示している。図示の光導波モードセンサー用チップは、ガラス基板の上面に反射膜が形成され、さらにその上に光導波路が形成され、そして、この光導波路の表面に凹凸或いは細孔が形成されて、構成される。特定の条件の下でチップの光導波路が形成されていないガラス側から反射膜に光が入射されると、入射光の一部又は全部がこの光導波路を伝搬する光となる。なお、ガラス基板を用いた場合を例として以下説明するが、基板材質としては、ガラス以外にも、プラスチック(樹脂)、セラミックス、絶縁物等の透明な誘電体材料、或いは、ITO等の透明な伝導体材料を用いることができる。 As described above, the present invention uses an optical waveguide mode in order to improve sensitivity. FIG. 1 shows the structure of an optical waveguide mode sensor chip used in the present invention, that is, an optical waveguide mode sensor chip. FIG. 1A shows the structure of a chip having irregular irregularities on the surface, and FIG. 1B shows the structure of a chip in which pores that do not penetrate to the reflective film layer are formed. The illustrated optical waveguide mode sensor chip is configured by forming a reflection film on the upper surface of a glass substrate, further forming an optical waveguide thereon, and forming irregularities or pores on the surface of the optical waveguide. The When light is incident on the reflective film from the glass side where the optical waveguide of the chip is not formed under specific conditions, a part or all of the incident light becomes light propagating through the optical waveguide. In addition, although the case where a glass substrate is used will be described below as an example, the substrate material is not only glass but also a transparent dielectric material such as plastic (resin), ceramics, insulator, or transparent material such as ITO. Conductor materials can be used.
このような構造を持つチップに対して、ガラス側から光を入射すると、ある入射角において反射光が極端に増減する、と言う現象が生じる。反射光が極端に減少する典型的な例を、図２を用いて説明する。
図２は、図１のチップのガラス側、つまり光導波路が形成されていない側にプリズムを配して、光を入射した際の、光の入射角度と反射光強度の関係を示す。図２中には、４カ所、反射光強度における減少、つまりディップが見られる。このような反射光強度の減少の原因は主に２つある。１つは、前述のような表面プラズモン共鳴であり、図２中のθ0の入射角度で生じる反射光強度のディップがこの表面プラズモン共鳴に起因するものである。表面プラズモン共鳴は、負の誘電率を持つ金属、特に貴金属などを反射膜として用いた場合に生じる現象であり、光導波路部分が無くても生じる現象である。また、この表面プラズモン共鳴に起因する反射光の減少は入射光がｐ偏光の場合には生じるがｓ偏光の場合は生じない。
When light is incident on the chip having such a structure from the glass side, a phenomenon that reflected light extremely increases or decreases at a certain incident angle occurs. A typical example in which the reflected light is extremely reduced will be described with reference to FIG.
FIG. 2 shows the relationship between the incident angle of light and the intensity of reflected light when a prism is arranged on the glass side of the chip of FIG. 1, that is, the side where the optical waveguide is not formed, and light is incident. In FIG. 2, a decrease in reflected light intensity, that is, a dip is observed at four places. There are mainly two reasons for such a decrease in reflected light intensity. One is surface plasmon resonance as described above, and a dip in reflected light intensity generated at an incident angle of θ 0 in FIG. 2 is caused by this surface plasmon resonance. Surface plasmon resonance is a phenomenon that occurs when a metal having a negative dielectric constant, particularly a noble metal, is used as a reflective film, and is a phenomenon that occurs even without an optical waveguide portion. Further, the decrease in the reflected light due to the surface plasmon resonance occurs when the incident light is p-polarized light but does not occur when the incident light is s-polarized light.
図２に見られる、別の反射光強度の減少は、光導波モードに起因するものであり、図２中のθm=1、2、3の入射角での反射光強度のディップに対応する。この反射光強度のディップは図１に示す誘電体層や半導体層による光導波路が無い場合や、これらの層が薄い場合は生じない。光導波モードが発生する誘電体層や半導体層の最低の厚さは、使用する光の偏光状態によっても異なるが、一般にこれらの層の屈折率が高ければ薄くても良く、光の波長が短い場合も薄くて良い。一方、これらの層の屈折率が低い場合や使用する光の波長が長い場合は、厚い層が要求される。例えば、層の屈折率が1.457で波長633nmの光を用いた時、光がｓ偏光の場合は誘電体層の厚さは最低100nm程度が必要であり、ｐ偏光の場合は200nm程度以上の厚さが必要である。 The other decrease in reflected light intensity seen in FIG. 2 is due to the optical waveguide mode, and corresponds to the reflected light intensity dip at the incident angles of θ m = 1 , 2, and 3 in FIG. . The reflected light intensity dip does not occur when there is no optical waveguide formed by the dielectric layer or the semiconductor layer shown in FIG. 1 or when these layers are thin. The minimum thickness of the dielectric layer or semiconductor layer in which the optical waveguide mode occurs varies depending on the polarization state of the light used, but in general, these layers may be thin if the refractive index is high, and the light wavelength is short. The case may be thin. On the other hand, when the refractive index of these layers is low or when the wavelength of light used is long, thick layers are required. For example, when light having a refractive index of 1.457 and a wavelength of 633 nm is used, if the light is s-polarized light, the thickness of the dielectric layer needs to be at least about 100 nm, and if p-polarized light, the thickness is about 200 nm or more. Is necessary.
光導波モードとは、ある有限の空間内に光が閉じこめられて伝搬していく状態のことである。最も良く知られている光導波モードとしては光ファイバ内の光の伝搬状態が挙げられる。光ファイバは、屈折率が低いファイバ状(通常非常に細長い円筒型)の材料の中心に屈折率の高い部位(通常、コアと呼ばれる)を形成し、この屈折率差によって生じる光の反射によって、光をコア中に閉じこめて伝搬させる。
屈折率の低い物質(空気や真空状態も含む)に挟まれた板状の材料中を光が伝搬するスラブ型光導波路も良く知られている。
The optical waveguide mode is a state in which light is confined and propagated in a certain finite space. The most well-known optical waveguide mode is the propagation state of light in the optical fiber. An optical fiber forms a high refractive index portion (usually called a core) at the center of a fiber-like (usually very long cylindrical) material having a low refractive index, and reflection of light caused by this refractive index difference Light is confined in the core and propagated.
A slab type optical waveguide in which light propagates through a plate-like material sandwiched between substances having a low refractive index (including air and vacuum conditions) is also well known.
本発明で用いるチップの構造は図１に示すように、基体となるガラスの上に反射膜を形成し、さらにその上に、誘電体又は半導体の層を形成する。この層の上側(表面側)が、この層よりも屈折率の低い物質、例えば空気や水、に触れている場合、この層はスラブ導波路と似た構造となり、この層中に光を閉じこめて伝搬させることが可能となる。このように、この層中に光が閉じこめられて伝搬する状態が、この場合の光導波モードである。 As shown in FIG. 1, the chip structure used in the present invention is formed by forming a reflective film on a glass serving as a substrate, and further forming a dielectric or semiconductor layer thereon. When the upper side (surface side) of this layer is in contact with a material with a lower refractive index than this layer, for example, air or water, this layer has a structure similar to a slab waveguide and confines light in this layer. Can be propagated. Thus, the state in which light is confined and propagated in this layer is the optical waveguide mode in this case.
図１におけるガラス側から光を入射した際、反射膜がある程度薄い場合、全反射条件を満たす入射角で光を照射した場合でも、その光の一部又は全部がエバネッセント波として、光導波路側に染み出す。光の入射角がある特定の値となったとき、このエバネセント波は光導波路中を伝搬することとなる。このことを、入射光が光導波モードと結合する、又は、入射光が光導波モードとなる、と表現する。その結果、入射された光は、その一部又は全部が、光導波路内を伝搬する光となり、その結果、反射されなくなる。よって、前述のような反射光強度の減少が起こる。この反射光強度の減少は、ある波長の光に対して、ある特定の入射角付近でのみ生じ、図２に示すようなディップ形状となる。
以上に示したものは、反射光強度に減少が生じ、ディップが観測される場合の例であるが、これとは反対に、入射光が光導波モードと結合すると、反射光強度が強められる場合がある。この場合、光導波モードと結合を生じない入射角で入射された光の反射光強度は弱く、導波モードと結合する角度で入射された反射光強度は強くなる。
When light is incident from the glass side in FIG. 1, if the reflection film is thin to some extent, even when light is irradiated at an incident angle satisfying the total reflection condition, a part or all of the light is evanescent wave on the optical waveguide side. Exudes. When the incident angle of light reaches a certain value, the evanescent wave propagates in the optical waveguide. This is expressed as the incident light is coupled with the optical waveguide mode, or the incident light is in the optical waveguide mode. As a result, part or all of the incident light becomes light propagating in the optical waveguide, and as a result, is not reflected. Therefore, the reflected light intensity is reduced as described above. This decrease in reflected light intensity occurs only near a specific incident angle with respect to light of a certain wavelength, resulting in a dip shape as shown in FIG.
The above is an example where the reflected light intensity decreases and a dip is observed. On the contrary, when the incident light is coupled to the optical waveguide mode, the reflected light intensity is increased. There is. In this case, the reflected light intensity of light incident at an incident angle that does not cause coupling with the optical waveguide mode is weak, and the reflected light intensity incident at an angle coupling with the waveguide mode is high.
図２に示すKretschmann配置（プリズムとガラスおよび反射膜が密着した状態の構造）と呼ばれる配置は、既存の表面プラズモン共鳴の光学系で利用されている。但し、本発明の光導波モードセンサーには、反射膜表面に光導波路が付加されている。光が、偏光板及びプリズムを介して、ガラス側から反射膜に光を照射すると、特定の条件の下でこの光導波路の光導波モードと入射光との結合が生じ、上述のように反射光強度の変化が生じる。反射膜によって反射される光の強度は、検出器によって検出される。偏光板は図３に示すように２枚用いられることが多く、2枚の偏光板のうち、プリズムに近い方の偏光板は、反射面に対して振動方向が平行なp偏光あるいは垂直なs偏光の選択を行う為に設置されている。また、レーザー光源に近い方の偏光板は、光導波路に入射される光強度を調節するために設置されている。 An arrangement called a Kretschmann arrangement (a structure in which a prism, glass, and a reflection film are in close contact) shown in FIG. 2 is used in an existing surface plasmon resonance optical system. However, in the optical waveguide mode sensor of the present invention, an optical waveguide is added to the surface of the reflective film. When light irradiates the reflective film from the glass side through the polarizing plate and the prism, the optical waveguide mode of the optical waveguide and the incident light are coupled under specific conditions, and the reflected light is reflected as described above. A change in strength occurs. The intensity of light reflected by the reflective film is detected by a detector. As shown in FIG. 3, two polarizing plates are often used. Of the two polarizing plates, the polarizing plate closer to the prism is p-polarized light whose vibration direction is parallel to the reflecting surface or vertical s. Installed to select polarization. The polarizing plate closer to the laser light source is installed to adjust the light intensity incident on the optical waveguide.
このように、光導波モードによる反射光強度の変化も、従来のKretschmann配置と同様の光学系にて観測することが可能である。よって、本発明ではこの光学系を利用する。光学プリズムは図中に示した三角プリズム以外に、シリンドリカルプリズムや半球プリズムなど、あらゆるプリズムが使用可能である。また、光学プリズムは用いなくても検出は可能である。光学プリズムは、光導波モードと入射光との結合が生じる光の入射角度を変化させる働きをする。 Thus, the change in reflected light intensity due to the optical waveguide mode can also be observed with the same optical system as the conventional Kretschmann arrangement. Therefore, this optical system is used in the present invention. As the optical prism, in addition to the triangular prism shown in the drawing, any prism such as a cylindrical prism or a hemispherical prism can be used. Further, detection is possible without using an optical prism. The optical prism functions to change the incident angle of light that causes coupling between the optical waveguide mode and incident light.
図３は光導波モードセンサーシステムの構成例であり、通常、レーザー光源、偏光子、ゴニオメーター、光検出器、解析用ソフトウエアを備える。液セルとチップ及びプリズムを組み合わせたものを、入射角制御用ゴニオメーター上に設置し、偏光板を通してp又はs偏光されたレーザー光をプリズム側から入射する。これに対する反射光を光検出器で取り込む。液セルは、チップの分子検出面、つまり光導波路の表面に検体となる溶液を保持するために用いる。チョッパーとロックインアンプはレーザー光以外の外光（室内光など）からのノイズを抑えるために用いることがある。 FIG. 3 shows a configuration example of an optical waveguide mode sensor system, which normally includes a laser light source, a polarizer, a goniometer, a photodetector, and analysis software. A combination of a liquid cell, a chip and a prism is placed on an incident angle control goniometer, and p- or s-polarized laser light is incident from the prism side through a polarizing plate. The reflected light is captured by the photodetector. The liquid cell is used to hold a solution serving as an analyte on the molecular detection surface of the chip, that is, the surface of the optical waveguide. Choppers and lock-in amplifiers are sometimes used to suppress noise from outside light (such as room light) other than laser light.
光導波モードと入射光との結合による様々な反射光特性の具体例を以下に示す。
最も一般的に知られている挙動としては、特定の入射角度において、反射光強度が著しく低下する現象である。このような現象の例を図11に示す。図11は、入射光として633nmの光のp偏光を用いる場合で、屈折率1.8のガラスを用い、反射膜として厚さ47nmの金を、光導波路として厚さ600nmのシリカガラスを用いた場合の光の入射角と反射光強度の関係である。シリカガラスは、最も安定な酸化シリコンの一種である。ここで、光導波路層の表面は水に浸っているとする。図11に見られるように、特定の入射角53.8°付近で急激な反射光強度の減少（ディップ）が見られる。
Specific examples of various reflected light characteristics due to the coupling between the optical waveguide mode and the incident light are shown below.
The most commonly known behavior is a phenomenon in which the reflected light intensity is significantly reduced at a specific incident angle. An example of such a phenomenon is shown in FIG. FIG. 11 shows a case where p-polarized light of 633 nm is used as incident light, glass with a refractive index of 1.8 is used, gold with a thickness of 47 nm is used as a reflective film, and silica glass with a thickness of 600 nm is used as an optical waveguide. This is the relationship between the incident angle of light and the intensity of reflected light. Silica glass is one of the most stable silicon oxides. Here, it is assumed that the surface of the optical waveguide layer is immersed in water. As can be seen in FIG. 11, a sharp decrease in reflected light intensity (dip) is observed around a specific incident angle of 53.8 °.
また、ある特定の入射角において、一旦、反射光強度が増加し、その付近の別の角度で急激に反射光強度が減少する現象もある。このような現象の例を図12に示す。図12は、入射光として300nmの光のs偏光を用いる場合で、屈折率1.8のガラスを用い、反射膜として厚さ10nmのクロムを、光導波路として厚さ300nmのシリカガラスを用いた場合の光の入射角と反射光強度の関係である。ここでも光導波路層の表面は水に浸っているとする。図12に見られるように、特定の入射角59.9°を中心にそれより低角度側では、反射光強度の増加が見られ、それより高角度側では、反射光強度の減少が見られる。 There is also a phenomenon in which the reflected light intensity once increases at a certain incident angle, and the reflected light intensity rapidly decreases at another angle in the vicinity thereof. An example of such a phenomenon is shown in FIG. Figure 12 shows the case where s-polarized light of 300 nm light is used as incident light, glass with a refractive index of 1.8 is used, chromium with a thickness of 10 nm is used as a reflective film, and silica glass with a thickness of 300 nm is used as an optical waveguide. This is the relationship between the incident angle of light and the intensity of reflected light. Here again, it is assumed that the surface of the optical waveguide layer is immersed in water. As shown in FIG. 12, an increase in reflected light intensity is observed at a specific angle of incidence of 59.9 ° at a lower angle side, and a decrease in reflected light intensity is observed at a higher angle side.
また、このクロムの場合と似ているが、入射角と反射光強度の増減が逆になるような場合がある。このような現象の例を図13に示す。図13は、入射光として633nmの光のS偏光を用いる場合で、屈折率1.8のガラスを用い、反射膜として厚さ15nmのシリコンを、光導波路として厚さ600nmのシリカガラスを用いた場合の光の入射角と反射光強度の関係である。ここでも光導波路層の表面は水に浸っているとする。図13に見られるように、図12の場合とは逆に、特定の入射角55.7°を中心にそれより低角度側では、反射光強度の減少が見られ、それより高角度側では、反射光強度の増加が見られる。 Moreover, although it is similar to the case of this chrome, the increase and decrease of an incident angle and reflected light intensity may be reversed. An example of such a phenomenon is shown in FIG. FIG. 13 shows the case of using S-polarized light of 633 nm as incident light, using a glass with a refractive index of 1.8, using silicon with a thickness of 15 nm as a reflective film, and using silica glass with a thickness of 600 nm as an optical waveguide. This is the relationship between the incident angle of light and the intensity of reflected light. Here again, it is assumed that the surface of the optical waveguide layer is immersed in water. As seen in FIG. 13, contrary to the case of FIG. 12, a decrease in reflected light intensity is observed around a specific incident angle of 55.7 ° at a lower angle side, and reflection at a higher angle side is observed. An increase in light intensity is seen.
また、特定の入射角度において、反射光が著しく増加する場合もある。このような例を図14に示す。図14は、入射光として633nmの光のs偏光を用いる場合で、屈折率1.8のガラスを用い、反射膜として厚さ10nmのタングステンを、光導波路として厚さ600nmのシリカガラスを用いた場合の光の入射角と反射光強度の関係である。ここでも光導波路層の表面は水に浸っているとする。図14に見られるように、特定の入射角56.1°付近で急激な反射光強度の増加が見られる。
このように、光導波路の光導波モードと入射された光の結合が生じると、反射光強度の著しい増減が生じる。
In addition, the reflected light may increase significantly at a specific incident angle. Such an example is shown in FIG. FIG. 14 shows the case where s-polarized light of 633 nm is used as incident light, glass with a refractive index of 1.8 is used, tungsten with a thickness of 10 nm is used as a reflective film, and silica glass with a thickness of 600 nm is used as an optical waveguide. This is the relationship between the incident angle of light and the intensity of reflected light. Here again, it is assumed that the surface of the optical waveguide layer is immersed in water. As can be seen in FIG. 14, a sharp increase in reflected light intensity is observed near a specific incident angle of 56.1 °.
Thus, when the coupling between the optical waveguide mode of the optical waveguide and the incident light occurs, the reflected light intensity significantly increases or decreases.
光導波モードは１つではなく、伝搬する光の波長、偏光面、誘電体光導波路層の厚さ及び屈折率に依存し、個数が増減する。一般に、誘電体光導波路層の膜厚が非常に薄いと、光導波モードは発生しない。膜厚が厚くなると光導波モードが発生するが、光導波路層の屈折率が低いと、膜厚はより厚い必要があり、屈折率が高いと、膜厚は薄い膜厚でも光導波モードが発生する。光導波路層の膜厚を厚くしていくと光導波モードが発生するのだが、まず初めに発生する光導波モードを１次の光導波モード、さらに膜厚を厚くしていくと、次に発生する光導波モードを２次の光導波モード、と言うように呼ぶ。さらに膜厚を厚くしていくと、３次、４次と光導波モードが増えていく。
よって、光導波路の厚さを厚くしていくと、まず、1次の光導波モードと入射光との結合による反射光強度の変化が観測され、さらに厚さを増していくと、２次の光導波モードと入射光との結合による反射光強度の変化が観測され、さらに厚さが厚くなると、さらに高次の光導波モードとの結合による反射光強度の変化が見られるようになる。
The number of optical waveguide modes is not one, but the number increases or decreases depending on the wavelength of propagating light, the polarization plane, the thickness of the dielectric optical waveguide layer, and the refractive index. In general, when the dielectric optical waveguide layer is very thin, the optical waveguide mode does not occur. When the film thickness is increased, the optical waveguide mode is generated. However, when the refractive index of the optical waveguide layer is low, the film thickness needs to be thicker. When the refractive index is high, the optical waveguide mode is generated even when the film thickness is small. To do. The optical waveguide mode occurs when the film thickness of the optical waveguide layer is increased, but the optical waveguide mode that is generated first is the primary optical waveguide mode, and when the film thickness is increased further, the optical waveguide mode is generated next. The optical waveguide mode to be called is called a secondary optical waveguide mode. As the film thickness is further increased, the third-order, fourth-order, and optical waveguide modes increase.
Therefore, when the thickness of the optical waveguide is increased, first, a change in the reflected light intensity due to the coupling between the primary optical waveguide mode and the incident light is observed, and when the thickness is increased further, the secondary optical waveguide mode is increased. A change in the reflected light intensity due to the coupling between the optical waveguide mode and the incident light is observed. As the thickness further increases, a change in the reflected light intensity due to the coupling with the higher-order optical waveguide mode is observed.
前述のように、入射光と光導波モードとの結合によって、反射光強度が著しく変化する。この角度や反射光強度は、光導波路の表面の誘電率変化に大きく依存する為、光導波路表面に物質の吸着、付着等が生じると、この角度や反射光強度に変化が生じる。この変化を読み取ることによって、特定物質の有無及び、その物質の量などを検出するのが、本発明の光導波モードセンサーである。
また、本センサーは、光導波路表面に薄い膜を形成した際、その膜の厚さや屈折率、誘電率を測定することも可能であることから、薄膜の物性評価用センサーとしても使用可能である。
As described above, the reflected light intensity changes significantly due to the coupling between the incident light and the optical waveguide mode. Since this angle and reflected light intensity greatly depend on the change in the dielectric constant of the surface of the optical waveguide, if the substance adsorbs or adheres to the surface of the optical waveguide, the angle or reflected light intensity changes. The optical waveguide mode sensor of the present invention detects the presence or absence of a specific substance and the amount of the substance by reading this change.
In addition, when a thin film is formed on the surface of the optical waveguide, this sensor can also measure the thickness, refractive index, and dielectric constant of the film, so it can also be used as a sensor for evaluating physical properties of thin films. .
基板に用いるガラスは、通常、検出時に用いる光に対しての屈折率が1.4〜2.2程度が望ましく、さらには1.6〜2.0程度が望ましい。
光導波路に酸化シリコンを利用する場合には、反射膜上への堆積が容易であり、光学的に平滑な表面を得ることができ、また生体関連物質に対して不活性であり、さらに表面の化学修飾が容易であるという特徴があるので、好ましい材料と言える。酸化シリコンの堆積方法としては、ゾルゲル法、熱酸化法、スパッタリング法などを使用することができる。また、酸化シリコン以外にも、窒化シリコンのような半導体材料の窒化物、酸化チタンのような金属酸化物、チタンナイトライドのような金属窒化物又はポリメチルメタクリレートのような高分子化合物など、透明度の高い誘電体材料や半導体材料などは好ましい材料である。
In general, the glass used for the substrate preferably has a refractive index of about 1.4 to 2.2, more preferably about 1.6 to 2.0 with respect to light used for detection.
When silicon oxide is used for the optical waveguide, it is easy to deposit on the reflective film, an optically smooth surface can be obtained, and it is inert to biological materials. It can be said that it is a preferable material because it is easily chemically modified. As a silicon oxide deposition method, a sol-gel method, a thermal oxidation method, a sputtering method, or the like can be used. Besides silicon oxide, transparency of semiconductor materials such as silicon nitride, metal oxides such as titanium oxide, metal nitrides such as titanium nitride, or polymer compounds such as polymethyl methacrylate, etc. High dielectric materials and semiconductor materials are preferable materials.
光導波路層の細孔は、光導波路材料を溶かす溶液による化学エッチング又は反応性イオンエッチングのようなドライエッチングによって形成が可能である。最も一般的な細孔の形成方法は、光導波路表面にレジストを塗布し、このレジストにリソグラフィーにてドットパターンを形成したのち、化学エッチング又はドライエッチングにて孔を形成する方法である。光導波路自身をレジストで形成した場合には、ドットパターンのリソグラフィーを行い、レジストを現像した時点で、細孔を持った光導波路が得られる。細孔は真円形である必要は無く、楕円形でも多角形でも良い。また、深さ方向に均一の大きさである必要は無く、深くなるにつれて、径が大きくなっても良いし、小さくなっても良い。 The pores of the optical waveguide layer can be formed by chemical etching using a solution that dissolves the optical waveguide material or dry etching such as reactive ion etching. The most common method for forming pores is a method in which a resist is applied to the surface of an optical waveguide, a dot pattern is formed on the resist by lithography, and then holes are formed by chemical etching or dry etching. When the optical waveguide itself is formed of a resist, dot pattern lithography is performed, and when the resist is developed, an optical waveguide having pores can be obtained. The pore does not need to be a perfect circle, and may be oval or polygonal. Further, it is not necessary to have a uniform size in the depth direction, and the diameter may increase or decrease as the depth increases.
一般にリソグラフィーは、規則的なパターンを形成するのに好適であるが、本発明の場合、細孔の配置は規則的でなくとも良い。ランダムな配置の細孔の形成には、光導波路材料が酸化シリコンである場合、イオン注入と化学エッチングの組み合わせも有効な細孔形成方法である。MeVオーダー以上の高エネルギーでイオンを加速して酸化シリコンに注入すると、イオンが通過した部分がフッ化水素酸やホウフッ化水素酸などで選択的にエッチングされ、非常に微細な直径を持つ細孔の形成が可能である。形成される細孔は、その直径が使用する光の波長以下であることが望ましい。なぜなら孔の直径が、光の波長程度より大きくなると、孔によって光の干渉が生じてしまい、センシングの際の解析が複雑になってしまう。 In general, lithography is suitable for forming a regular pattern, but in the present invention, the arrangement of the pores may not be regular. For the formation of randomly arranged pores, when the optical waveguide material is silicon oxide, a combination of ion implantation and chemical etching is also an effective pore forming method. When ions are accelerated and injected into silicon oxide with high energy of MeV order or higher, the part where the ions have passed is selectively etched with hydrofluoric acid or borohydrofluoric acid, resulting in very fine diameter pores. Can be formed. It is desirable that the formed pores have a diameter equal to or smaller than the wavelength of light used. This is because if the hole diameter is larger than the wavelength of light, light interference occurs due to the hole, and the analysis at the time of sensing becomes complicated.
孔は、光導波路を貫通しないことが重要である。なぜなら、孔が光導波路を貫通してしまうと反射膜まで到達してしまうことから、例えば、孔を形成するためにエッチングを用いた場合などは、反射膜が劣化してしまい、センサーの特性が悪くなってしまう恐れが有るためである。例えば、酸化シリコンによって光導波路を形成した際、孔形成の為にフッ酸によるエッチングを用いた場合、金属による反射膜は腐食してしまう。また、例えば、ドライエッチングを用いた場合などは、反射膜表面が荒れてしまい、反射特性に悪影響を与える恐れがでてきてしまう。 It is important that the holes do not penetrate the optical waveguide. Because, if the hole penetrates the optical waveguide, it reaches the reflection film. For example, when etching is used to form the hole, the reflection film deteriorates, and the characteristics of the sensor are reduced. This is because there is a risk of getting worse. For example, when an optical waveguide is formed of silicon oxide, if etching with hydrofluoric acid is used to form holes, the metal reflective film is corroded. Also, for example, when dry etching is used, the surface of the reflective film becomes rough, which may adversely affect the reflection characteristics.
また、孔が反射膜まで達してしまった場合、光導波路の表面に、検出対象となる分子を吸着する分子認識基を化学修飾する際にも問題が生じる。細孔が反射膜に到達してしまい、反射膜が露出していると、反射膜と光導波路とは、材料が異なるため、光導波路表面を化学修飾しても、反射膜表面は化学修飾されない場合が生じる。よって、反射膜表面には検出対象分子が吸着されず、その結果、センシング感度が落ちる可能性が生じてしまう。さらに不利な点は、反射膜に対する分子の吸着である。蛋白質などは貴金属に付着しやすい性質を持っている。このように蛋白質などが吸着しやすい反射膜を用い、しかもその反射膜が露出してしまっていると、測定対象分子以外の分子が、反射膜上に吸着してしまい、反射光強度に変化が出ても、それが測定対象分子によるものか、単に反射膜上に別の分子が吸着したために生じたのか、判断できなくなってしまう。 In addition, when the hole reaches the reflection film, a problem also arises when chemically modifying a molecular recognition group that adsorbs a molecule to be detected on the surface of the optical waveguide. If the reflective film is exposed when the pores reach the reflective film, the reflective film and the optical waveguide are made of different materials. Therefore, even if the optical waveguide surface is chemically modified, the reflective film surface is not chemically modified. Cases arise. Therefore, molecules to be detected are not adsorbed on the reflective film surface, and as a result, the sensing sensitivity may be lowered. A further disadvantage is the adsorption of molecules on the reflective film. Proteins and the like have the property of being easily attached to precious metals. If a reflective film that easily adsorbs proteins or the like is used and the reflective film is exposed, molecules other than the target molecule are adsorbed on the reflective film, and the reflected light intensity changes. Even if it comes out, it cannot be judged whether it is caused by the molecule to be measured or simply because another molecule is adsorbed on the reflective film.
理想的な孔の深さは、用いる光導波モードによって異なる。1次の光導波モードを用いる場合、伝搬する光の電界分布は図１５に示すように光導波路の中心部分で最も強くなる。よって、この部分の屈折率や誘電率が変化すると、入射光の反射光強度に大きな影響を与える。よって、図１（Ｂ）に示すように、中心部分にまで達する細孔を形成することによって、より大きな感度が得られる。この場合、孔の深さは光導波路層の膜厚の２分の１から４分の３程度が望ましい。 The ideal hole depth depends on the optical waveguide mode used. When the primary optical waveguide mode is used, the electric field distribution of the propagating light is strongest at the central portion of the optical waveguide as shown in FIG. Therefore, if the refractive index or dielectric constant of this part changes, the reflected light intensity of incident light is greatly affected. Therefore, as shown in FIG. 1B, greater sensitivity can be obtained by forming the pores reaching the central portion. In this case, the depth of the hole is desirably about 1/2 to 3/4 of the thickness of the optical waveguide layer.
一方、2次の光導波モードを用いた場合、図１６に示すように、光導波路の表面付近で、伝搬する光の電界分布が最も強くなる。よって、図１（Ａ）に示すように、光導波路の表面に浅い凹凸を形成すれば良く、この場合、その深さは、光導波路の厚さの４分の１程度以下が望ましい。このような浅い凹凸の形成には、上述のようにリソフラフィー後、エッチングを行っても良いが、凹凸は規則性のある周期的なものでなくても良いため、単に光導波路表面を化学エッチング又はドライエッチングによって荒れさせるだけでも良い。また、光導波路の表面に浅い凹凸を形成した場合、光導波路自身の表面積が増えるため、1次モードにおいても、高感度化及び測定の迅速化が望める。 On the other hand, when the secondary optical waveguide mode is used, as shown in FIG. 16, the electric field distribution of the propagating light is the strongest near the surface of the optical waveguide. Therefore, as shown in FIG. 1A, shallow irregularities may be formed on the surface of the optical waveguide. In this case, the depth is desirably about one-fourth or less of the thickness of the optical waveguide. In order to form such shallow unevenness, etching may be performed after lithography as described above. However, since the unevenness may not be regular and periodic, the surface of the optical waveguide is simply chemically etched or It may be roughened by dry etching. In addition, when shallow irregularities are formed on the surface of the optical waveguide, the surface area of the optical waveguide itself increases, so that higher sensitivity and faster measurement can be expected even in the primary mode.
但し、この表面の微細な凹凸は、その横方向の大きさが大きくなって、うねりのようになっては望ましくない。このような場合、反射光強度の変化量が、理論上期待される値より遙かに小さくなってしまうことが、我々の実験で観測されている。よって、凹凸はその１つ１つの横方向の大きさが使用する光の波長以下であることが望ましい。
反射膜には、化学的且つ物理的に安定な物質のうち、元素の周期表の４〜１４族から選択した金属、またはこれらの金属を主成分とした合金などの化合物を使用することができる。また、半導体材料なども好ましい。半導体材料の場合、SiやGeのような一元素からなる半導体でも良いし、化合物半導体でも良い。またその伝導特性もp型でもn型でも絶縁性(真性半導体)でもよい。検出に用いる光は、基本的には電磁波であれば特に制限はないが、取り扱いが容易という点で、赤外〜紫外領域の光を使うことが望ましい。
However, the fine irregularities on the surface are not desirable if the lateral size becomes large and undulate. In such a case, it has been observed in our experiments that the amount of change in reflected light intensity is much smaller than the theoretically expected value. Therefore, it is desirable that the unevenness is not more than the wavelength of light used for each of the lateral directions.
For the reflective film, a compound such as a metal selected from Group 4 to 14 of the periodic table of elements among alloys that are chemically and physically stable, or an alloy mainly composed of these metals can be used. . A semiconductor material is also preferable. In the case of a semiconductor material, it may be a semiconductor composed of one element such as Si or Ge, or a compound semiconductor. Further, the conduction characteristics may be p-type, n-type, or insulating (intrinsic semiconductor). The light used for detection is basically not particularly limited as long as it is an electromagnetic wave, but it is desirable to use light in the infrared to ultraviolet region because it is easy to handle.
まず、酸化シリコン光導波路表面に凹凸を形成していないときの光導波モードの発現に関する実験結果を図４に示す。ここでは、屈折率1.846の板ガラスを用い、その片面にクロム(5 nm)、金（47 nm）、クロム（5 nm）の順で真空蒸着し反射膜とした。ここでのクロムは、金とガラスとの接着強度の向上のために用いられた。この上に酸化シリコンをスパッタリング法にて膜厚1μmとなるように堆積し、光導波路とした。酸化シリコンは堆積後に600℃で24時間の熱処理を行った。この熱処理は、酸化シリコンを緻密化するために行ったものである。光導波路表面はPBS緩衝液に浸した。照射光波長は633nmとした。図４に観測される入射角に対する反射率強度におけるディップは、光導波モードと入射光との結合によって生じたものである。この条件ではｓおよびp偏光のどちらにおいても、1次と2次の２つの光導波モードが発現している。 First, FIG. 4 shows the experimental results relating to the expression of the optical waveguide mode when no irregularities are formed on the surface of the silicon oxide optical waveguide. Here, a plate glass having a refractive index of 1.846 was used, and a reflective film was formed by vacuum-depositing chromium (5 nm), gold (47 nm), and chromium (5 nm) in this order on one side. The chromium here was used to improve the bond strength between gold and glass. On top of this, silicon oxide was deposited to a thickness of 1 μm by sputtering to form an optical waveguide. The silicon oxide was heat treated at 600 ° C. for 24 hours after deposition. This heat treatment is performed to densify the silicon oxide. The surface of the optical waveguide was immersed in PBS buffer. The irradiation light wavelength was 633 nm. The dip in the reflectance intensity with respect to the incident angle observed in FIG. 4 is caused by the coupling between the optical waveguide mode and the incident light. Under this condition, both the first-order and second-order optical waveguide modes are manifested in both s and p-polarized light.
次に図５に酸化シリコン光導波路表面に凹凸を形成したときの反射光強度と入射角の関係を示す。凹凸は、上記の酸化シリコン膜によって形成した光導波路に対して、40℃の４２％ホウフッ化水素酸にて1分間エッチングすることによって形成した。凹凸が形成された光導波路表面をリン酸緩衝液（ＰＢＳ緩衝液）に接触させた状態で入射角に対する反射率強度を測定したところ、この場合も、sおよびp偏光の両方において、１次および２次の２つの光導波モードが観察された。
酸化シリコンにより形成された光導波路表面に物質が吸着した際に予想される反射率変化量の見積（酸化シリコン760nm）を図６に示す。これは、PBS緩衝液中で屈折率1.45のたんぱく質が膜厚5nmで吸着すると仮定したものである。
Next, FIG. 5 shows the relationship between the reflected light intensity and the incident angle when irregularities are formed on the surface of the silicon oxide optical waveguide. The irregularities were formed by etching the optical waveguide formed of the above-described silicon oxide film with 42% borofluoric acid at 40 ° C. for 1 minute. The reflectance intensity with respect to the incident angle was measured in a state where the surface of the optical waveguide on which the irregularities were formed was in contact with a phosphate buffer solution (PBS buffer solution). In this case as well, in both s and p polarized light, Two second-order optical waveguide modes were observed.
FIG. 6 shows an estimate of the reflectance change amount (silicon oxide 760 nm) that is expected when a substance is adsorbed on the surface of the optical waveguide formed of silicon oxide. This assumes that a protein with a refractive index of 1.45 is adsorbed at a film thickness of 5 nm in PBS buffer.
図６の左は、従来型の表面プラズモン共鳴（SPR）モードを利用したもの、右はs偏光の2次の光導波モードを利用したものを示す。SPRモードを用いた場合、最大で0.15の変化量が期待されるのに対し、ｓ偏光の2次の光導波モードを利用した場合、最大で0.62の変化量が期待される。よって、光導波モードを利用することによって従来のSPRモードを利用するよりも高感度化が期待できる。また、光導波路表面に凹凸を形成することによって、さらなる高感度化が期待できる。 The left side of FIG. 6 shows the one using the conventional surface plasmon resonance (SPR) mode, and the right side shows the one using the second-order optical waveguide mode of s-polarized light. When the SPR mode is used, a maximum change amount of 0.15 is expected, whereas when an s-polarized second-order optical waveguide mode is used, a maximum change amount of 0.62 is expected. Therefore, higher sensitivity can be expected by using the optical waveguide mode than when using the conventional SPR mode. Further, by forming irregularities on the surface of the optical waveguide, higher sensitivity can be expected.
走査型電子顕微鏡でエッチング前後の光導波路表面を観察した結果を図7に示す。ホウフッ化水素酸でエッチングを行っていない場合に比べて、エッチングを行った場合は平滑性が低下していることが明らかである。ホウフッ化水素酸への浸漬により表面に凹凸が形成された場合、光導波路表面の表面積が大きくなるため、同じ時間内に表面へ吸着してくる物質の量は多くなると予測されることから、被検出試料の検出速度の迅速化が期待できる。 The result of observing the surface of the optical waveguide before and after etching with a scanning electron microscope is shown in FIG. It is clear that the smoothness is reduced when etching is performed as compared with the case where etching is not performed with borohydrofluoric acid. When unevenness is formed on the surface by immersion in borohydrofluoric acid, the surface area of the surface of the optical waveguide increases, so the amount of substances adsorbed on the surface within the same time is expected to increase. The detection speed of the detection sample can be expected to be increased.
上述のように作製した、エッチングあり、エッチング無しのそれぞれのチップを弱アルカリ水溶液に一時間浸漬後乾燥し、0.2wt.% 3-アミノプロピルトリエトキシシランのエタノール溶液に2時間浸漬し、酸化シリコン表面に反応活性なアミノ基を修飾した。エタノールでリンスし乾燥後、0.1 mMスルホスクシンイミジル-N-(D-ビオチニル)-6-アミノヘキサネートを含む1/15M リン酸緩衝液に浸した。そのまま1時間放置し、アミノ基とスクシンイミド基を反応させ、ビオチニル基を導入した。図8は、酸化シリコン表面へのビチオン化学修飾の説明図である。光導波路である酸化シリコン(図中ではＳｉＯ２と表記)の表面には水酸基（−OH)が出ており、3-アミノプロピルトリエトキシシランなどのシランカップリング剤に浸漬することによって、容易に酸化シリコン表面に活性な基であるアミノ基（−NH2)を修飾することができる。さらに、リン酸緩衝液（ｐH7.4)にスクシンイミド基を有するビオチン化合物を溶解した溶液中へアミノ基が修飾された基板を浸漬することにより、容易にたんぱく質（ストレプトアビジン）を特異的に認識するビオチンを修飾することができ、バイオセンサーとしての利用価値が生まれる。 Each of the etched and non-etched chips prepared as described above was immersed in a weak alkaline aqueous solution for 1 hour and dried, then immersed in an ethanol solution of 0.2 wt.% 3-aminopropyltriethoxysilane for 2 hours to obtain silicon oxide. A reactive amino group was modified on the surface. After rinsing with ethanol and drying, it was immersed in a 1/15 M phosphate buffer containing 0.1 mM sulfosuccinimidyl-N- (D-biotinyl) -6-aminohexanate. The mixture was allowed to stand for 1 hour, the amino group and the succinimide group were reacted, and a biotinyl group was introduced. FIG. 8 is an explanatory diagram of bition chemical modification to the silicon oxide surface. Hydroxyl groups (-OH) are exposed on the surface of silicon oxide (shown as SiO 2 in the figure), which is an optical waveguide, and it can be easily immersed in a silane coupling agent such as 3-aminopropyltriethoxysilane. An amino group (—NH 2 ) which is an active group can be modified on the silicon oxide surface. Furthermore, a protein (streptavidin) can be specifically recognized easily by immersing a substrate modified with an amino group in a solution in which a biotin compound having a succinimide group is dissolved in a phosphate buffer (pH 7.4). Biotin can be modified, creating utility value as a biosensor.
その後、光導波路面が1/15Mリン酸緩衝液に接するようチップを液セルに装着した。また、光導波路面と反対側の面は屈折率調節オイルを介して光学プリズムと密着させた。これを入射角制御用ゴニオメーター上に装着し、s偏光されたヘリウム−ネオンレーザー(633 nm)を、光学プリズムを通して基板に照射した。 Thereafter, the chip was attached to the liquid cell so that the optical waveguide surface was in contact with the 1/15 M phosphate buffer. Further, the surface opposite to the optical waveguide surface was brought into close contact with the optical prism through refractive index adjusting oil. This was mounted on an incident angle control goniometer, and the substrate was irradiated with an s-polarized helium-neon laser (633 nm) through an optical prism.
表面に凹凸を持つチップに対して、入射角を54.42°に固定し、ビオチニル基に特異的に吸着するストレプトアビジンを1μM含有する1/15Mリン酸緩衝液を液セルに注入した後、反射光強度を測定した。表面に凹凸を持たないチップに対しては、入射角を54.89°に固定し、同様の反射光強度測定を行った。図9に示すように、両方の場合でストレプトアビジンの注入直後から反射光強度の増加が観察され、20分から30分の間にほぼ一定になった。また、反射光強度の増加量は、凹凸ありの場合で0.298、凹凸なしの場合で0.322とほとんど同じ値を得た。
図10はストレプトアビジンを注入した直後の反射光強度の増加の様子を示したものである。ホウフッ化水素酸に浸漬して光導波路表面に凹凸を形成した方が、浸漬していないものに比べて急激に反射光強度が上昇していることが明らかである。
For a chip with irregularities on the surface, the incident angle was fixed at 54.42 °, and a 1 / 15M phosphate buffer containing 1 μM streptavidin that specifically adsorbs to the biotinyl group was injected into the liquid cell, and then reflected light The strength was measured. For chips having no irregularities on the surface, the incident angle was fixed at 54.89 °, and the same reflected light intensity measurement was performed. As shown in FIG. 9, in both cases, an increase in reflected light intensity was observed immediately after the injection of streptavidin, and was almost constant between 20 minutes and 30 minutes. Further, the amount of increase in the reflected light intensity was 0.298 when there was unevenness and 0.322 when there was no unevenness, which was almost the same value.
FIG. 10 shows how the reflected light intensity increases immediately after the injection of streptavidin. It is clear that the intensity of the reflected light suddenly increases when the projections and depressions are formed on the surface of the optical waveguide by immersing in borohydrofluoric acid, compared to those not immersing.
ストレプトアビジン吸着後の入射角と反射光強度との関係をフレネルの式に当てはめてフィッティングを行った結果、凹凸あり、凹凸なしのいずれの場合にもストレプトアビジンが平均膜厚4 nm程度でビオチニル基に吸着していることが明らかとなった。 As a result of fitting by applying the relationship between the incident angle after streptavidin adsorption and the reflected light intensity to the Fresnel equation, streptavidin has an average film thickness of about 4 nm and biotinyl groups It became clear that it was adsorbed on.
光導波モードを利用した実験結果は、表面プラズモン共鳴を利用した場合の理想値(計算結果)よりも上回っており、検出の高感度化は明白である。また、光導波路表面に細孔を形成することにより、感度を保ちながら検出の迅速化も可能であることが明らかとなった。但し、この実施例では、凹凸の形成による感度の向上は見られなかった。これは、凹凸形成前後で光導波路層の厚さが異なることが原因であると考えられる。光導波路層の厚さは感度に大きな影響を与えるが、今回凹凸を形成したチップでは、凹凸形成後の膜厚が、感度を向上させるには不適切であったと思われる。エッチング後の光導波路層の厚さを最適化することによって、センサーの高感度化も望めるものと思われる。 The experimental result using the optical waveguide mode exceeds the ideal value (calculation result) in the case of using surface plasmon resonance, and it is clear that the detection sensitivity is increased. In addition, it has been clarified that detection can be speeded up while maintaining sensitivity by forming pores on the surface of the optical waveguide. However, in this example, no improvement in sensitivity due to the formation of irregularities was observed. This is considered to be caused by the difference in thickness of the optical waveguide layer before and after the formation of the unevenness. Although the thickness of the optical waveguide layer has a great influence on the sensitivity, it seems that the film thickness after the formation of the unevenness was inappropriate for improving the sensitivity in the chip formed with the unevenness this time. By optimizing the thickness of the optical waveguide layer after etching, it is expected that higher sensor sensitivity can be expected.
25mm四方、厚さ1mm、屈折率1.77の板ガラスの片面にクロム(5 nm)、金（47 nm）、クロム（5 nm）の順で真空蒸着し、その上に酸化シリコンを1 μmスパッタリングすることによりチップを作製した。なお、ここでもクロムは、金とガラスとの接着強度の向上のために用いられた。チップは、酸化シリコン層を堆積後、大気中600℃で24時間熱処理を行った。
このチップの酸化シリコン層側に、１３７ＭｅＶで加速した金イオンを１×１０９個/cm2イオン注入した後、２０％のフッ酸溶液を入れた容器の上に、このチップを置き、フッ酸の蒸気によるエッチング(ベーパーエッチング)を行った。エッチング中、フッ酸溶液は19.2℃に保ち、チップは３６℃に加熱し保温した。また、エッチング中、容器は蒸気が漏れないように密閉した。エッチング時間は３０分とした。
Vacuum deposition of chromium (5 nm), gold (47 nm), chromium (5 nm) in this order on one side of a plate glass of 25 mm square, thickness 1 mm, refractive index 1.77, and silicon oxide sputtered 1 μm on it. A chip was produced by the above. Here again, chromium was used to improve the bond strength between gold and glass. The chip was heat-treated at 600 ° C. for 24 hours in the air after depositing a silicon oxide layer.
After implanting 1 × 10 9 ions / cm 2 of gold ions accelerated at 137 MeV on the silicon oxide layer side of the chip, this chip is placed on a container containing a 20% hydrofluoric acid solution. Etching with vapor (vapor etching) was performed. During the etching, the hydrofluoric acid solution was kept at 19.2 ° C., and the chip was heated to 36 ° C. and kept warm. During the etching, the container was sealed so that the vapor did not leak. The etching time was 30 minutes.
このような、イオン注入とエッチングによって、微細な穴を形成することができる。今回形成した穴の様子を図１７に示す。図１７は、上記のエッチングプロセス後の酸化シリコン層の走査型顕微鏡写真である。穴の深さが分かるように、酸化シリコン層の一部を割り、その断面付近を撮影した。写真から分かるように、直径50nm、深さ約500nmの孔が複数形成されていることが分かる。これは、イオンが注入された部分が選択的にエッチングされたことによって形成された孔である。 A fine hole can be formed by such ion implantation and etching. The state of the holes formed this time is shown in FIG. FIG. 17 is a scanning micrograph of the silicon oxide layer after the above etching process. A part of the silicon oxide layer was divided so that the depth of the hole could be understood, and the vicinity of the cross section was photographed. As can be seen from the photograph, a plurality of holes having a diameter of 50 nm and a depth of about 500 nm are formed. This is a hole formed by selectively etching a portion into which ions are implanted.
エッチング後の酸化シリコン層自身の厚さは980nmであったことから、孔は酸化シリコン層を貫通していない。
この細孔を形成したチップは、実施例１と同様の手法で表面をビチオン化学修飾した。
その後、実施例１と同様に光導波路面（酸化シリコン層）が1/15Mリン酸緩衝液に接するようチップを液セルに装着し、光導波路面と反対側の面は屈折率調節オイルを介して光学プリズムと密着させた。
Since the thickness of the etched silicon oxide layer itself was 980 nm, the holes did not penetrate the silicon oxide layer.
The chip in which the pores were formed was chemically modified on the surface by the same method as in Example 1.
After that, in the same manner as in Example 1, the chip was mounted on the liquid cell so that the optical waveguide surface (silicon oxide layer) was in contact with the 1 / 15M phosphate buffer solution, and the surface opposite to the optical waveguide surface was passed through refractive index adjusting oil. Was in close contact with the optical prism.
その後、液セル中にストレプトアビジンを1μM含有する1/15Mリン酸緩衝液を注入し光の入射角度と反射光強度との関係を測定した。ここで使用した光の波長は633nmであった。1次の光導波モードと入射光との結合による反射光強度変化を観測したところ、ストレプトアビジンのビオチンへの特異吸着によって、反射光強度の減少（ディップ）のピーク位置が0.03°高角度側へシフトしたことが観測された。
細孔が形成されていないチップを用いて、上記と同様の実験を行ったところ、反射光強度のディップのピーク位置変化は、装置の測定限界以下となってしまい、観測されなかった。
このように、光導波路表面に細孔を形成することにより、検出感度を向上できる。
Thereafter, a 1/15 M phosphate buffer containing 1 μM of streptavidin was injected into the liquid cell, and the relationship between the incident angle of light and the reflected light intensity was measured. The wavelength of the light used here was 633 nm. When the change in reflected light intensity due to the coupling between the first-order optical waveguide mode and the incident light was observed, the peak position of the reflected light intensity decrease (dip) increased 0.03 ° to the high angle side due to the specific adsorption of streptavidin to biotin. A shift was observed.
When an experiment similar to the above was performed using a chip in which no pores were formed, the change in the peak position of the dip in the reflected light intensity was below the measurement limit of the apparatus and was not observed.
Thus, detection sensitivity can be improved by forming pores on the surface of the optical waveguide.
本発明は、上記の通り、光導波路表面に凹凸又は細孔を形成し光導波モードを利用することによって、被検出試料の検出高感度化および検出迅速化を図ることができるという優れた効果を有し、従来の表面プラズモン共鳴を利用する技術よりも、高い感度でかつ小さいサイズの被検出試料を、ラベルを使用することなく検出できるという著しい効果を有するので、ＤＮＡ、抗原−抗体などのたんぱく質、糖鎖などのバイオセンサーおよび金属イオン、有機分子などの化学物質センサーに適用。医療、創薬、食品、環境等の分野において活用できる。また、光導波路の表面に薄膜を形成すれば、この薄膜の屈折率や誘電率などを測定できることから、薄膜材料に対するセンサー、薄膜材料の特性を測定する測定器としても使用が可能である。 As described above, the present invention has the excellent effect that detection sensitivity can be increased and detection speed can be increased by using the optical waveguide mode by forming irregularities or pores on the surface of the optical waveguide. It has a remarkable effect that it can detect a sample to be detected with high sensitivity and a small size without using a label, compared with the conventional technology using surface plasmon resonance, and thus proteins such as DNA and antigen-antibody Applied to biosensors such as sugar chains and chemical sensors such as metal ions and organic molecules. It can be used in fields such as medicine, drug discovery, food, and environment. Further, if a thin film is formed on the surface of the optical waveguide, the refractive index and dielectric constant of the thin film can be measured. Therefore, it can be used as a sensor for the thin film material and a measuring instrument for measuring the characteristics of the thin film material.
Claims (19)
前記光導波路層に、当該光導波路層を貫通しない細孔或いは微細且つ不規則な凹凸を複数形成し、
該チップの前記基板側から、前記反射膜に光を入射する光入射機構と、前記反射膜によって反射される前記光の反射光を検出する光検出機構とを備え、
入射光の一部又は全部が前記光導波路層内を伝搬する光導波モードと結合することによって反射光強度が変化する光入射角度領域を用いて、前記光導波路層の表面に検出対象となる検体が吸着又は付着した際に生じる入射角度或いは反射光強度の変化を読み取ることにより検体の検出を行うことを特徴する光導波モードセンサー。 Using a chip comprising a substrate of a transparent dielectric material or a transparent conductor material, a reflective film coated thereon, and an optical waveguide layer formed of a dielectric material or a semiconductor material on the reflective film,
Forming a plurality of fine pores or irregular irregularities in the optical waveguide layer that do not penetrate the optical waveguide layer,
A light incident mechanism that makes light incident on the reflective film from the substrate side of the chip, and a light detection mechanism that detects reflected light of the light reflected by the reflective film,
A specimen to be detected on the surface of the optical waveguide layer using a light incident angle region in which the reflected light intensity is changed by coupling with a light waveguide mode in which part or all of incident light propagates in the optical waveguide layer An optical waveguide mode sensor characterized by detecting a specimen by reading a change in incident angle or reflected light intensity generated when adsorbing or adhering to the surface.
An optical waveguide mode sensor chip used for the optical waveguide mode sensor according to claim 1.
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