JP4590491B2

JP4590491B2 - Medicine for inhibiting lipid peroxide production

Info

Publication number: JP4590491B2
Application number: JP2010513566A
Authority: JP
Inventors: 美順田中; 光治野間口; 達弥江原
Original assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Current assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Priority date: 2008-11-19
Filing date: 2009-11-18
Publication date: 2010-12-01
Anticipated expiration: 2029-11-18
Also published as: ES2719098T3; KR20140041946A; KR101360817B1; CA2742947A1; KR101405574B1; US20110212931A1; KR20110084246A; CN102216317A; KR101468853B1; CA2742947C; EP2377874B1; KR20130137694A; WO2010058795A1; RU2011124905A; EP2377874A4; AU2009318456A1; AU2009318456B2; JPWO2010058795A1; EP2377874A1; CN102216317B

Description

本発明は、医薬、飲食品、食品添加剤及び皮膚外用剤などとして利用できる抗酸化剤に関する。 The present invention relates to an antioxidant that can be used as pharmaceuticals, foods and drinks, food additives, skin external preparations, and the like.

「酸化ストレス」とは、生体における活性酸素種（ＲＯＳ：reactive oxygen species）の産生と抗酸化防御機構のバランスが崩れ、酸化に傾いた状態と定義されている。すなわち、ＲＯＳの過剰産生又は抗酸化能力の低下が酸化ストレスを招くことになる。
ＲＯＳは、脂質、特にリン脂質の低比重リポタンパク（ＬＤＬ）を酸化して過酸化脂質や酸化ＬＤＬを生成し、また、タンパク質を酸化変性・失活させ、ＤＮＡの酸化損傷を引き起こす。それゆえ、酸化ストレスは、細胞・組織を傷害し、生体機能を障害することによって、動脈硬化、癌、各種生活習慣病、アルツハイマー病、パーキンソン病など多くの疾患の発症に関与し、また、老化を促進させると言われている（例えば、非特許文献１）。“Oxidative stress” is defined as a state in which the production of reactive oxygen species (ROS) in the living body and the antioxidant defense mechanism are unbalanced and leaning toward oxidation. That is, excessive production of ROS or a decrease in antioxidant capacity leads to oxidative stress.
ROS oxidizes low density lipoproteins (LDL) of lipids, particularly phospholipids, to produce lipid peroxides and oxidized LDL, and oxidatively denatures and inactivates proteins to cause oxidative damage to DNA. Therefore, oxidative stress is involved in the development of many diseases such as arteriosclerosis, cancer, various lifestyle-related diseases, Alzheimer's disease, and Parkinson's disease by damaging cells and tissues and impairing biological functions. Is promoted (for example, Non-Patent Document 1).

また、皮膚は紫外線等の環境因子の刺激によりＲＯＳが産生されやすい状態にある。皮膚内のＲＯＳは、例えばコラーゲン等の生体組織を破壊することなどによって細胞に傷害を与え、しわ、弾力性の低下、炎症、色素沈着などの皮膚症状を引き起こす。また、ＲＯＳは頭皮のタンパク質や脂質を酸化し、脱毛を引き起こすことも知られている（例えば、特許文献１、２）。 Further, the skin is in a state where ROS is easily produced by stimulation of environmental factors such as ultraviolet rays. ROS in the skin damages cells by destroying biological tissues such as collagen, and causes skin symptoms such as wrinkles, reduced elasticity, inflammation, and pigmentation. ROS is also known to oxidize scalp proteins and lipids and cause hair loss (for example, Patent Documents 1 and 2).

ところで、過酸化脂質は、血中においてその濃度が増加すると、それ自体又はその酸化分解物が核酸や蛋白質に直接作用することにより、血管障害、肝機能障害、白内障等を引き起こすことが知られている。さらに、血管内皮細胞の傷害、血小板の凝集亢進、泡末細胞の形成等を引き起こすことから、動脈硬化の原因になると考えられている。
例えば、動脈硬化の初期病変が、酸化した低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）によって生じることがわかっており、ＬＤＬの酸化を知る最も簡単な方法は過酸化脂質を測定することであることが知られている（例えば、非特許文献２）。By the way, lipid peroxide is known to cause vascular disorders, liver dysfunctions, cataracts, etc., when the concentration of lipid peroxide increases in the blood itself or its oxidative degradation products directly act on nucleic acids and proteins. Yes. Furthermore, it is considered to cause arteriosclerosis because it causes damage to vascular endothelial cells, increased platelet aggregation, and formation of foam cells.
For example, it is known that early lesions of arteriosclerosis are caused by oxidized low density lipoprotein (LDL), and the simplest way to know the oxidation of LDL is known to be measuring lipid peroxides. (For example, Non-Patent Document 2).

天然物由来の抗酸化剤としては、従来、ビタミンＥやビタミンＣ、ヘリクリサム属植物の抽出物の中性画分（例えば、特許文献１）、オオウメガサソウの抽出物（例えば、特許文献２）などが知られている。 As antioxidants derived from natural products, vitamin E, vitamin C, neutral fractions of plant extracts of the genus Helichrysum (for example, Patent Document 1), extracts of Euphorbia (for example, Patent Document 2), etc. It has been known.

特に、生体内における過酸化脂質生成抑制のための医薬品等については、セサミン及び／又はエピセサミンを有効成分とするもの（例えば、特許文献３）、フラクトオリゴ糖を含有することを特徴とするもの（例えば、特許文献４）、グアバ葉から抽出して得られるエキスを有効成分とするもの（例えば、特許文献５）、メキシコ原産植物である学名：Ｇｎａｐｈａｌｉｕｍｓｅｍｉａｍｌｅｘｉｃａｕｌｅの抽出物を含有することを特徴とする過酸化脂質生成抑制剤（例えば、特許文献６）、アスタキサンチン及び／又はそのエステルを含有するもの（例えば、特許文献７）、羅布麻抽出物及びビタミンＣ類の併用剤（例えば、特許文献８）等が知られている。 In particular, for drugs for suppressing lipid peroxide production in vivo, those containing sesamin and / or episesamin as active ingredients (for example, Patent Document 3), and those containing fructooligosaccharides (for example, , Patent Document 4), an extract containing an extract obtained from guava leaves as an active ingredient (for example, Patent Document 5), and an extract of scientific name Gnaphalium semiamlexicule which is a plant native to Mexico Lipid oxide production inhibitor (for example, Patent Document 6), astaxanthin and / or an ester thereof (for example, Patent Document 7), Rafu hemp extract and vitamin C combination (for example, Patent Document 8), etc. It has been known.

また、特許文献９には、カンペステロール、β−シトステロール、シクロアルテノール、２４−メチレンシクロアルタノール、シクロブラノールのそれぞれにフェラル酸エステルが結合した化合物の混合物であるγ−オリザノールの高脂血症治療・予防剤の用途が記載されている。特許文献１０には、シクロアルテノール及び２４−メチルシクロアルテノールをそれぞれ単独で投与した場合、血漿中のコレステロールが低下すると共に、善玉コレステロールであるＨＤＬ−Ｃが低下し、ＴＧ、ＰＬ、及びＬＰＯは有意な変動を示さなかったことが記載されている。 Patent Document 9 discloses hyperlipidemia of γ-oryzanol, which is a mixture of campesterol, β-sitosterol, cycloartenol, 24-methylenecycloartanol, and cyclobranol, each of which is a mixture of compounds in which a ferrate ester is bonded. The use of the treatment / prevention agent is described. In Patent Document 10, when cycloartenol and 24-methylcycloartenol are each administered alone, cholesterol in plasma decreases, HDL-C, which is good cholesterol, decreases, and TG, PL, and LPO Has not been shown to show significant variation.

さらに、脂質等の酸化を抑制するために、ＢＨＴ（3,5-tert-butyl-4-hydroxytoluene）や、ＢＨＡ（2,3-tert-butyl-hydroxyanisole）等の抗酸化剤が開発されていたが、発癌性の疑いもあり（例えば、非特許文献３）、安全に使用できるとは言いがたかった。
このような状況で、安全に使用でき、副作用が無い、新規な抗酸化物質の開発が望まれていた。Furthermore, antioxidants such as BHT (3,5-tert-butyl-4-hydroxytoluene) and BHA (2,3-tert-butyl-hydroxyanisole) have been developed to suppress oxidation of lipids and the like. However, there was also a suspicion of carcinogenicity (for example, Non-Patent Document 3), and it was difficult to say that it could be used safely.
Under such circumstances, it has been desired to develop a novel antioxidant that can be used safely and has no side effects.

なお、９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールなどのシクロラノスタン化合物、並びに４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール及び４−メチルスチグマスト７−エン−３−オールなどのロフェノール化合物を有効成分として含む高血糖改善剤、膵臓機能改善剤、インスリン抵抗性改善剤、及び内臓脂肪蓄積抑制剤は知られている（それぞれ、特許文献１１〜１３、特許文献１４〜１５、特許文献１６〜１７、及び特許文献１８）。 In addition, cyclolanostan compounds such as 9,19-cyclolanostan-3-ol and 24-methylene-9,19-cyclolanostan-3-ol, and 4-methylcholest-7-en-3-ol, 4 -Hyperglycemia improving agent, pancreatic function improving agent, insulin resistance improvement containing rophenol compounds such as methyl ergost-7-en-3-ol and 4-methylstigmast 7-en-3-ol as active ingredients Agents and visceral fat accumulation inhibitors are known (Patent Documents 11 to 13, Patent Documents 14 to 15, Patent Documents 16 to 17, and Patent Document 18 respectively).

特開２００７−０１６０７７号公報JP 2007-016077 A 特開２００４−１４９７２９号公報JP 2004-149729 A 特開平５−５１３８８号公報Japanese Patent Laid-Open No. 5-51388 特開平８−３２５１５７号公報JP-A-8-325157 特開平１１−７５７７０号公報Japanese Patent Laid-Open No. 11-75770 特開２０００−１９８７２６号公報JP 2000-198726 A 特開２００６−８７１９号公報JP 2006-8719 A 特開２００６−１６０６６８号公報JP 2006-160668 A 特開平６−２９８６４５号公報JP-A-6-298645 特公平５−３３７１３号公報Japanese Patent Publication No. 5-33713 国際公開第２００７／０６０９１１号パンフレットInternational Publication No. 2007/060911 Pamphlet 国際公開第２００６／０３５５２５号パンフレットInternational Publication No. 2006/035525 Pamphlet 国際公開第２００５／０９４８３８号パンフレットInternational Publication No. 2005/094838 Pamphlet 国際公開第２００５／１２３４６６号パンフレットInternational Publication No. 2005/123466 Pamphlet 国際公開第２００５／１２３４６５号パンフレットInternational Publication No. 2005/123465 Pamphlet 国際公開第２００７／０４３３０６号パンフレットInternational Publication No. 2007/043306 Pamphlet 国際公開第２００７／０４３３０５号パンフレットInternational Publication No. 2007/043305 Pamphlet 国際公開第２００７／０４３２９４号パンフレットInternational Publication No. 2007/043294 Pamphlet

薬学雑誌（YAKUGAKU ZASSHI）、第１２７巻、第１２号、２００７年、第１９９７〜２０１４頁Pharmaceutical Journal (YAKUGAKU ZASSHI), 127, No. 12, 2007, 1997-2014 「酸化ストレスナビゲーター」、倉林正彦監修、メディカルレビュー社、２００５年、第１９２〜１９３頁"Oxidative stress navigator", supervised by Masahiko Kurabayashi, Medical Review, 2005, pp. 192-193 キャンサー・リサーチ（Cancer Research）、第４４巻、１９８４年、第１６０４〜１６１０頁Cancer Research, Vol. 44, 1984, pages 1604-1610

本発明の目的は、安全性が高く、生体成分、特に脂質の酸化を抑制し、医薬、飲食品、食品添加剤、皮膚外用剤などとして利用できる抗酸化剤を提供することにある。特に、本発明の目的は、血中の過酸化脂質生成を効果的に抑制する、過酸化脂質生成抑制のための医薬、飲食品等を提供することにある。 An object of the present invention is to provide an antioxidant that is highly safe, inhibits oxidation of biological components, particularly lipids, and can be used as a medicine, food and drink, food additive, skin external preparation and the like. In particular, an object of the present invention is to provide a medicine, food and drink, etc. for inhibiting lipid peroxide production, which effectively inhibits production of lipid peroxide in blood.

前記課題を解決する第一の発明は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を有効成分として含有する抗酸化剤（以下、「本発明の抗酸化剤」という。）であって、以下の（１）〜（９）を好ましい形態としている。
（１）シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有すること、
シクロラノスタン化合物：ロフェノール化合物＝６．３：２．７〜５．１：４．９、
（２）シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を、少なくとも０．０００１質量％含有すること、
（３）シクロラノスタン化合物が、９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールから選ばれること、
（４）ロフェノール化合物が、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール及び４−メチルスチグマスト７−エン−３−オールから選ばれること、
（５）脂質の酸化を抑制するためのものであること、
（６）過酸化脂質の生成を抑制するためのものであること、
（７）皮膚外用剤であること、
（８）シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を含む飲食品からなること、
（９）乳化剤を含むこと。
A first invention for solving the above-mentioned problems is an antioxidant (hereinafter referred to as “an antioxidant of the present invention”) containing a cyclolanostane compound and a rophenol compound as active ingredients. ) To (9) are preferred forms.
(1) containing a cyclolanostane compound and a rophenol compound in the following mass ratio;
Cyclolanostane compound: Rophenol compound = 6.3: 2.7-5.1: 4.9
(2) the cyclolanostane compound and (b) a phenolic compound, which contains at least 0.0001 wt%,
(3) the cyclolanostane compound is selected from 9,19-cyclolanostan-3-ol and 24-methylene-9,19-cyclolanostan-3-ol;
(4) The rophenol compound is selected from 4-methylcholest-7-en-3-ol, 4-methylergost-7-en-3-ol and 4-methylstigmast 7-en-3-ol. thing,
(5) To suppress lipid oxidation,
(6) To suppress the formation of lipid peroxide,
(7) It is a skin external preparation,
(8) it is made of a food or drink containing a cyclolanostane compound and (b) a phenolic compound,
(9) Including an emulsifier.

前記課題を解決する第二の発明は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を有効成分として配合する工程を含む、抗酸化剤の製造方法であり、前記化合物の好ましい形態は、第一の発明と同じである。
A second invention that solves the above-mentioned problems is a method for producing an antioxidant, comprising a step of blending a cyclolanostane compound and a rophenol compound as active ingredients, and the preferred form of the compound is the same as that of the first invention. The same.

第一の発明は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を有効成分として含有する過酸化脂質生成抑制のための医薬の形態を含む。該形態は、以下の（１０）〜（１３）を好ましい形態としている。
（１０）シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有すること、
シクロラノスタン化合物：ロフェノール化合物＝６．３：２．７〜５．１：４．９、
（１１）シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を、少なくとも０．０００１質量％含有すること、
（１２）シクロラノスタン化合物が、９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールから選ばれること、
（１３）ロフェノール化合物が、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール及び４−メチルスチグマスト７−エン−３−オールから選ばれること。
The first invention includes a pharmaceutical form for inhibiting lipid peroxide production, which contains a cyclolanostane compound and a rophenol compound as active ingredients. This form makes the following (10)-(13) a preferable form.
(10) containing a cyclolanostane compound and a rophenol compound in the following mass ratio;
Cyclolanostane compound: Rophenol compound = 6.3: 2.7-5.1: 4.9
(11) the cyclolanostane compound and (b) a phenolic compound, which contains at least 0.0001 wt%,
(12) the cyclolanostane compound is selected from 9,19-cyclolanostan-3-ol and 24-methylene-9,19-cyclolanostan-3-ol;
(13) The rophenol compound is selected from 4-methylcholest-7-en-3-ol, 4-methylergost-7-en-3-ol and 4-methylstigmast 7-en-3-ol. thing.

第二の発明は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を有効成分として配合する工程を含む、過酸化脂質生成抑制のための医薬の製造方法の形態を含む。該形態における前記化合物の好ましい形態は、上記と同じである。
2nd invention includes the form of the manufacturing method of the pharmaceutical for lipid-peroxide production suppression including the process of mix | blending a cyclolanostane compound and a rophenol compound as an active ingredient. The preferred form of the compound in the form is the same as described above.

第一の発明は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を有効成分として含有する過酸化脂質生成抑制のための飲食品の形態を含む。該形態は、以下の（１４）〜（２０）を好ましい形態としている。
（１４）シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有すること、
シクロラノスタン化合物：ロフェノール化合物＝６．３：２．７〜５．１：４．９、
（１５）シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を、少なくとも０．０００１質量％含有すること、
（１６）シクロラノスタン化合物が、９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールから選ばれること、
（１７）ロフェノール化合物が、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール及び４−メチルスチグマスト７−エン−３−オールから選ばれること、
（１８）さらに乳化剤を含有すること、
（１９）油脂を含むこと、
（２０）機能性飲食品であること。
1st invention contains the form of the food-drinks for lipid peroxide production | generation suppression which contain a cyclolanostane compound and a rophenol compound as an active ingredient. This form makes the following (14)-(20) a preferable form.
(14) containing a cyclolanostane compound and a rophenol compound in the following mass ratio;
Cyclolanostane compound: Rophenol compound = 6.3: 2.7-5.1: 4.9
(15) the cyclolanostane compound and (b) a phenolic compound, which contains at least 0.0001 wt%,
(16) the cyclolanostane compound is selected from 9,19-cyclolanostan-3-ol and 24-methylene-9,19-cyclolanostane-3-ol;
(17) The rophenol compound is selected from 4-methylcholest-7-en-3-ol, 4-methylergost-7-en-3-ol and 4-methylstigmast 7-en-3-ol. thing,
(18) Further containing an emulsifier,
(19) containing fats and oils,
(20) It must be a functional food or drink.

第二の発明は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を有効成分として配合する工程を含む、過酸化脂質生成抑制のための飲食品の製造方法の形態を含む。該形態における前記化合物の好ましい形態は、上記と同じである。
2nd invention contains the form of the manufacturing method of the food-drinks for lipid peroxide production suppression including the process of mix | blending a cyclolanostane compound and a rophenol compound as an active ingredient. The preferred form of the compound in the form is the same as described above.

第一の発明は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を有効成分として含有する過酸化脂質生成抑制のための食品添加剤の形態を含む。該形態は、以下の（２１）〜（２５）を好ましい形態としている。
（２１）さらに、乳化剤を含有すること、
（２２）シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有すること、
シクロラノスタン化合物：ロフェノール化合物＝６．３：２．７〜５．１：４．９、
（２３）シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を、少なくとも０．００１質量％含有すること、
（２４）シクロラノスタン化合物が、９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールから選ばれること、
（２５）ロフェノール化合物が、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール及び４−メチルスチグマスト７−エン−３−オールから選ばれること。
1st invention contains the form of the food additive for lipid peroxide production | generation suppression which contains a cyclolanostane compound and a rophenol compound as an active ingredient. This form makes the following (21)-(25) a preferable form.
(21) Furthermore, an emulsifier is contained,
(22) containing a cyclolanostane compound and a rophenol compound in the following mass ratio;
Cyclolanostane compound: Rophenol compound = 6.3: 2.7-5.1: 4.9
(23) the cyclolanostane compound and (b) a phenolic compound, which contains at least 0.001 wt%,
(24) the cyclolanostane compound is selected from 9,19-cyclolanostan-3-ol and 24-methylene-9,19-cyclolanostan-3-ol;
(25) The rophenol compound is selected from 4-methylcholest-7-en-3-ol, 4-methylergost-7-en-3-ol and 4-methylstigmast 7-en-3-ol. thing.

第二の発明は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を有効成分として配合する工程を含む、過酸化脂質生成抑制のための食品添加剤の製造方法の形態を含む。該形態における前記化合物の好ましい形態は、上記と同じである。また、乳化剤を配合する形態も好ましい。
2nd invention contains the form of the manufacturing method of the food additive for lipid peroxide production | generation suppression including the process of mix | blending a cyclolanostane compound and a rophenol compound as an active ingredient. The preferred form of the compound in the form is the same as described above. Moreover, the form which mix | blends an emulsifier is also preferable.

また、前記課題を解決する第三の発明は、抗酸化剤の製造におけるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の使用であり、前記化合物の好ましい形態は、第一の発明と同じである。
また、第三の発明には、以下の形態が含まれる。
（２６）抗酸化剤の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有する組成物の使用、
シクロラノスタン化合物：ロフェノール化合物＝６．３：２．７〜５．１：４．９、
（２７）抗酸化剤の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を、少なくとも０．０００１質量％含有する組成物の使用。
A third invention for solving the above problems is the use of cyclolanostane compounds and ii phenolic compounds in the manufacture of an anti-oxidant, a preferred form of the compounds is the same as the first invention.
The third invention includes the following forms.
(26) Use of a composition containing a cyclolanostane compound and a rophenol compound in the following mass ratio in the production of an antioxidant,
Cyclolanostane compound: Rophenol compound = 6.3: 2.7-5.1: 4.9
(27) Use of anti in the production of oxidants, cyclolanostane compound and (b) phenolic compounds, compositions containing at least 0.0001 wt%.

第三の発明は、過酸化脂質生成抑制のための医薬の製造におけるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の使用の形態を含む。該形態における前記化合物の好ましい形態は、第一の発明と同じである。
また、該形態には、以下のものも含まれる。
（２８）過酸化脂質生成抑制のための医薬の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有する組成物の使用、
シクロラノスタン化合物：ロフェノール化合物＝６．３：２．７〜５．１：４．９、
（２９）過酸化脂質生成抑制のための医薬の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を、少なくとも０．０００１質量％含有する組成物の使用。
The third invention includes a form of use of a cyclolanostane compound and a rophenol compound in the manufacture of a medicament for inhibiting lipid peroxide production. The preferred form of the compound in this form is the same as in the first invention.
Moreover, the following are also contained in this form.
(28) Use of a composition containing a cyclolanostane compound and a rophenol compound in the following mass ratio in the manufacture of a medicament for inhibiting lipid peroxide production,
Cyclolanostane compound: Rophenol compound = 6.3: 2.7-5.1: 4.9
(29) use of excessive in the manufacture of a medicament for the oxidized lipid production suppressing the cyclolanostane compound and (b) phenolic compounds, compositions containing at least 0.0001 wt%.

第三の発明は、過酸化脂質生成抑制のための飲食品の製造におけるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の使用の形態を含む。該形態における前記化合物の好ましい形態は、第一の発明と同じである。
また、該形態には、以下のものも含まれる。
（３０）過酸化脂質生成抑制のための飲食品の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有する組成物の使用、
シクロラノスタン化合物：ロフェノール化合物＝６．３：２．７〜５．１：４．９、
（３１）過酸化脂質生成抑制のための飲食品の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を、少なくとも０．０００１質量％含有する組成物の使用。
3rd invention includes the form of use of the cyclolanostane compound and the rophenol compound in manufacture of the food-drinks for lipid peroxide production | generation suppression. The preferred form of the compound in this form is the same as in the first invention.
Moreover, the following are also contained in this form.
(30) Use of a composition containing a cyclolanostane compound and a rophenol compound in the following mass ratio in the production of food and drink for suppressing lipid peroxide production,
Cyclolanostane compound: Rophenol compound = 6.3: 2.7-5.1: 4.9
(31) use of excessive in the production of food products for oxidation lipogenesis inhibition, a cyclolanostane compound and (b) phenolic compounds, compositions containing at least 0.0001 wt%.

第三の発明は、過酸化脂質生成抑制のための食品添加剤の製造におけるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の使用の形態も含む。該形態において前記化合物の好ましい形態は、第一の発明と同じである。
また、該形態には、以下のものも含まれる。
（３２）過酸化脂質生成抑制のための食品添加剤の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有する組成物の使用、
シクロラノスタン化合物：ロフェノール化合物＝６．３：２．７〜５．１：４．９、
（３３）過酸化脂質生成抑制のための食品添加剤の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を、少なくとも０．００１質量％含有する組成物の使用。
3rd invention also includes the form of the use of a cyclolanostane compound and a rophenol compound in manufacture of the food additive for lipid peroxide production | generation suppression. In this form, the preferred form of the compound is the same as in the first invention.
Moreover, the following are also contained in this form.
(32) Use of a composition containing a cyclolanostane compound and a rophenol compound in the following mass ratio in the production of a food additive for inhibiting lipid peroxide production,
Cyclolanostane compound: Rophenol compound = 6.3: 2.7-5.1: 4.9
(33) use of excessive in the manufacture of a food additive oxide for lipid production suppressing, cyclolanostane compound and (b) phenolic compounds, compositions containing at least 0.001% by weight.

また、前記課題を解決する第四の発明は、抗酸化のために用いられるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物であり、前記化合物の好ましい形態は、第一の発明と同じである。また、前記化合物は脂質の酸化を抑制するために用いられることが好ましく、過酸化脂質の生成を抑制するために用いられることが好ましい。
Further, a fourth invention for solving the above problems is a cyclolanostane compound and (b) a phenolic compound used for the antioxidant, preferred forms of the compounds are the same as the first invention. Moreover, it is preferable that the said compound is used in order to suppress the oxidation of a lipid, and it is preferable to be used in order to suppress the production | generation of a lipid peroxide.

第四の発明は、抗酸化のために用いられるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を含有する組成物の形態を含む。該組成物の好ましい形態は以下のとおりである。
（３４）シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物、並びに乳化剤を含有する組成物。
（３５）シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有する組成物、
シクロラノスタン化合物：ロフェノール化合物＝６．３：２．７〜５．１：４．９、
（３６）シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を、少なくとも０．０００１質量％含有する組成物。
The fourth invention includes a form of a composition comprising an anti-cyclolanostane compound used for the oxidation and b phenolic compounds. The preferable form of this composition is as follows.
(34) cyclolanostane compound and (b) phenolic compounds, and compositions containing emulsifier.
(35) A composition containing a cyclolanostane compound and a rophenol compound in the following mass ratio,
Cyclolanostane compound: Rophenol compound = 6.3: 2.7-5.1: 4.9
(36) the cyclolanostane compound and (b) phenolic compound, containing at least 0.0001 wt% composition.

また、前記課題を解決する第五の発明は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を、抗酸化が必要な対象に投与することを含む、酸化が寄与する疾患又は症状の治療又は予防方法であり、前記化合物の好ましい形態は、第一の発明と同じである。
また、第五の発明は、以下の（３７）〜（３９）を好ましい形態としている。
（３７）シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で投与すること、
シクロラノスタン化合物：ロフェノール化合物＝６．３：２．７〜５．１：４．９、
（３８）シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を前記質量比で含む組成物を投与すること、
（３９）シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を、少なくとも０．０００１質量％含有する組成物を投与すること。
Further, a fifth invention for solving the above problems, a cyclolanostane compound and (b) a phenolic compound, comprising administering to the antioxidant subject in need, be a method of treating or preventing oxidation contributes disease or condition The preferred form of the compound is the same as in the first invention.
Moreover, 5th invention makes the following (37)-(39) a preferable form.
(37) administering the cyclolanostane compound and the rophenol compound in the following mass ratio;
Cyclolanostane compound: Rophenol compound = 6.3: 2.7-5.1: 4.9
(38) administering a composition comprising the cyclolanostane compound and the rophenol compound in the mass ratio;
(39) the cyclolanostane compound and (b) phenolic compound, administering a composition containing at least 0.0001 wt%.

また、前記課題を解決する第六の発明は、飲食品に抗酸化活性を付与する方法であって、飲食品におけるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の濃度が、総量で、少なくとも０．０００１質量％となるように、該化合物を飲食品に配合する工程を含む方法である。前記化合物の好ましい形態は、第一の発明と同じである。
Further, a sixth invention for solving the above-mentioned problem is a method for imparting antioxidant activity to a food or drink, wherein the concentration of the cyclolanostane compound and the rophenol compound in the food or drink is at least 0.0001 mass. %, The method includes a step of blending the compound into a food or drink. The preferred form of the compound is the same as in the first invention.

また、前記課題を解決する第七の発明は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を含む飲食品の抗酸化活性を増強させる方法であって、飲食品におけるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の濃度が、総量で、少なくとも０．０００１質量％となるように、該化合物を飲食品に配合する工程を含む方法である。前記化合物の好ましい形態は、第一の発明と同じである。 Further, a seventh invention for solving the above problems, the concentration of a method for enhancing the antioxidant activity of a food or drink containing a cyclolanostane compound and (b) phenolic compounds, cyclolanostane compound in food or drink, and b phenolic compounds However, it is a method including the process of mix | blending this compound with food-drinks so that it may become at least 0.0001 mass% in total amount. The preferred form of the compound is the same as in the first invention.

本発明の抗酸化剤は、医薬、飲食品、食品添加剤、皮膚外用剤などの種々の態様で使用することができ、生体成分の酸化、特に脂質の酸化を抑制する。
本発明の医薬は、安全に投与でき、生体成分の酸化、特に血中での過酸化脂質の生成を効果的に抑制する。また、本発明の飲食品は、安全に摂取でき、生体成分の酸化、特に血中での過酸化脂質の生成を効果的に抑制する。また、本発明の食品添加剤は、上記飲食品を製造するのに、或いは、飲食品の成分の酸化を防止するのに好適である。また、本発明の皮膚外用剤は、安全に塗布でき、皮膚成分の酸化、特に皮膚内での過酸化脂質の生成を効果的に抑制する。
また、本発明の抗酸化剤の有効成分であるシクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物は、化学合成によって製造することができるため、本願発明の製造方法によれば、本発明の抗酸化剤を簡便に製造することができる。また、本発明の抗酸化剤の前記有効成分は、食経験上安全性が確認されており、入手が容易であるユリ科植物、例えば、アロエベラ（Aloe barbadensis Miller）等の植物から簡便に製造することができるため、本願発明の製造方法によれば、本発明の抗酸化剤を簡便に製造することができる。The antioxidant of the present invention can be used in various forms such as pharmaceuticals, foods and drinks, food additives, and external preparations for skin, and suppresses oxidation of biological components, particularly lipid oxidation.
The medicament of the present invention can be safely administered and effectively suppresses the oxidation of biological components, particularly the production of lipid peroxide in the blood. Moreover, the food / beverage products of this invention can be ingested safely, and suppress effectively the oxidation of a biological component, especially the production | generation of the lipid peroxide in blood. Moreover, the food additive of this invention is suitable for manufacturing the said food / beverage products, or preventing the oxidation of the component of food / beverage products. Moreover, the skin external preparation of this invention can be apply | coated safely, and suppresses the oxidation of a skin component, especially the production | generation of the lipid peroxide in skin.
In addition, since the cyclolanostane compound and the rophenol compound, which are the active ingredients of the antioxidant of the present invention, can be produced by chemical synthesis, according to the production method of the present invention, the antioxidant of the present invention can be simplified. Can be manufactured. The active ingredient of the antioxidant of the present invention is easily produced from a lily family plant, for example, a plant such as Aloe barbadensis Miller, which has been confirmed to be safe from dietary experience and is easily available. Therefore, according to the production method of the present invention, the antioxidant of the present invention can be produced easily.

次に、本発明の好ましい形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の好ましい形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができるものである。尚、本明細書において百分率は特に断りのない限り質量による表示である。 Next, the preferable form of this invention is demonstrated in detail. However, this invention is not limited to the following preferable forms, It can change freely within the scope of the present invention. In the present specification, percentages are expressed by mass unless otherwise specified.

本発明の抗酸化剤は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を有効成分として含有する。 The antioxidant of the present invention contains a compound selected from a cyclolanostane compound and a rophenol compound as an active ingredient.

［シクロラノスタン化合物］
シクロラノスタン化合物（シクロラノスタン骨格を有する化合物）は、以下の一般式（１）で表される。[Cyclolanostan compound]
The cyclolanostan compound (compound having a cyclolanostane skeleton) is represented by the following general formula (1).

一般式（１）において、Ｒ１は炭素原子数６〜８の、直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、２重結合を１つ又は２つ含むアルケニル基、又はこれらのアルキル基及びアルケニル基の水素原子の１つ又は２つがヒドロキシル基及び／若しくはカルボニル基で置換された置換アルキル基又は置換アルケニル基であり、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子又はメチル基であり、Ｒ４は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、又は下記式の何れかである。 In the general formula (1), R1 is a linear or branched alkyl group having 6 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having one or two double bonds, or these alkyl groups and alkenyl groups. 1 or 2 of the hydrogen atom is a substituted alkyl group or a substituted alkenyl group substituted with a hydroxyl group and / or a carbonyl group, R2 and R3 are each independently a hydrogen atom or a methyl group, and R4 constitutes a ring C = O is formed together with the carbon atom to be formed, or one of the following formulas.

前記一般式（１）において、Ｒ１は、下記式で表される基の何れかであることが好ましい。 In the general formula (1), R1 is preferably any one of groups represented by the following formulae.

好ましいシクロラノスタン化合物としては、９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールが挙げられる。 Preferred cyclolanostane compounds include 9,19-cyclolanostan-3-ol and 24-methylene-9,19-cyclolanostane-3-ol.

各化合物は、それぞれ、以下の式（２）及び（３）で表される構造を有する。 Each compound has a structure represented by the following formulas (2) and (3), respectively.

シクロラノスタン化合物は、公知の製造方法に準じて化学的に製造することができる。例えば、式（３）で表される２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール（慣用名：２４−メチレンシクロアルタノール）は、特開昭５７−０１８６１７号公報に開示される方法にて製造することが可能である。また、シクロラノスタン化合物は、特開２００３−２７７２６９号公報に開示される方法にて、γ−オリザノールからのシクロアルテノールフェルレート（式（４））の加水分解物を出発物質として製造することが可能である。 The cyclolanostane compound can be chemically produced according to a known production method. For example, 24-methylene-9,19-cyclolanostane-3-ol (common name: 24-methylenecycloartanol) represented by the formula (3) is disclosed in JP-A-57-018617. It is possible to manufacture by a method. A cyclolanostane compound is produced by a method disclosed in JP-A-2003-277269 using a hydrolyzate of cycloartenol ferrate (formula (4)) from γ-oryzanol as a starting material. Is possible.

また、シクロラノスタン化合物は、ユリ科、マメ科、イネ科、ナス科及びバショウ科などの植物に含まれていることが知られている（〔フィトケミストリー（Phytochemistry）、米国、１９７７年、第１６巻、第１４０〜１４１ページ〕、〔ハンドブック・オブ・フィトケミカル・コンスティチュエンツ・オブ・ＧＲＡＳ・ハーブ・アンド・アザー・エコノミック・プランツ（Handbook of phytochemical constituents of GRAS herbs and other economic plants）、１９９２年、米国、シーアールシープレス〕、又は〔ハーゲルズ・ハントブーフ・デア・ファルマツォイティシェン・プラクシス（Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis）、第２〜６巻、１９６９〜１９７９年、ドイツ、シュプリンガー・フェアラークベルリン〕参照）。よって、これらの植物より、有機溶媒抽出法又は熱水抽出法などの方法を用いて抽出することも可能である。
また、シクロラノスタン化合物は、微生物等を利用して生物学的に製造してもよい。あるいは、微生物由来の酵素を用いて製造しても良い。
前記のようにして製造した化合物は、例えば、マススペクトル（ＭＳ）法、及び核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）法等によって、その分子量や構造等を決定又は確認することができる。Cyclolanostane compounds are known to be contained in plants such as liliaceae, legumes, gramineae, solanaceae, and pepperaceae ([Phytochemistry, USA, 1977, No. 1). 16 pp. 140-141], [Handbook of phytochemical constituents of GRAS herbs and other economic plants], 1992, CRC, USA], or [Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Volumes 2-6, 1969-1979, Springer Fairlake Berlin, Germany 〕reference). Therefore, it is also possible to extract from these plants using methods such as organic solvent extraction or hot water extraction.
The cyclolanostane compound may be biologically produced using a microorganism or the like. Or you may manufacture using the enzyme derived from microorganisms.
The molecular weight, structure, etc. of the compound produced as described above can be determined or confirmed by, for example, a mass spectrum (MS) method and a nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) method.

また、シクロラノスタン化合物は、医薬に許容される塩であってもよい。医薬に許容可能な塩として、金属塩（無機塩）と有機塩との両方が含まれ、それらのリストは「レミントン・ファーマシューティカル・サイエンシーズ（Remington's Pharmaceutical Sciences）、第１７版、１９８５年、第１４１８頁」に掲載されているものが例示される。
具体的には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、及び硫酸塩などの無機酸塩や、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、及びステアリン酸塩などの有機酸塩が非限定的に含まれる。
また、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属の塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。また、前記化合物若しくはその医薬上許容される塩の水和物等の溶媒和物も使用できる。The cyclolanostane compound may be a pharmaceutically acceptable salt. Pharmaceutically acceptable salts include both metal salts (inorganic salts) and organic salts, the list of which is “Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, 1985, What is published in "page 1418" is illustrated.
Specifically, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, diphosphate, hydrobromide, and sulfate, malate, maleate, fumarate, tartrate, Organic salts such as succinate, citrate, acetate, lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate, salicylate, and stearate are included without limitation.
Moreover, it can also be set as salts with amino acids, such as metals, such as sodium, potassium, calcium, magnesium, and aluminum, and a lysine. Moreover, solvates, such as a hydrate of the said compound or its pharmaceutically acceptable salt, can also be used.

［ロフェノール化合物］
ロフェノール化合物（ロフェノール骨格を有する化合物）は、以下の一般式（５）で表される。[Rophenol compound]
The rophenol compound (compound having a rophenol skeleton) is represented by the following general formula (5).

一般式（５）中、Ｒ１は炭素原子数５〜１６の、直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、又は２重結合を１つ又は２つ含むアルケニル基である。尚、これらのアルキル基又はアルケニル基は、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシル基及び／若しくはカルボニル基で置換された、置換アルキル基又は置換アルケニル基であってもよい。Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基、又は置換アルキル基であり、Ｒ４は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、又は−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ₃の何れかである。尚、前記炭素原子数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基等が好ましく、メチル基が特に好ましい。In general formula (5), R1 is a linear or branched alkyl group having 5 to 16 carbon atoms, or an alkenyl group containing one or two double bonds. These alkyl groups or alkenyl groups may be substituted alkyl groups or substituted alkenyl groups in which at least one hydrogen atom is substituted with a hydroxyl group and / or a carbonyl group. R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or a substituted alkyl group, and R 4 forms C═O together with the carbon atoms constituting the ring, or —OH, —OCOCH _{One of the three} . In addition, as said C1-C3 alkyl group, a methyl group, an ethyl group, etc. are preferable, and a methyl group is especially preferable.

前記一般式（５）において、Ｒ１は、下記式で表される基の何れかであることが好ましい。 In the general formula (5), R1 is preferably any one of groups represented by the following formulae.

好ましいロフェノール化合物としては、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールが挙げられる。 Preferred rophenol compounds include 4-methylcholest-7-en-3-ol, 4-methylergost-7-en-3-ol and 4-methylstigmast-7-en-3-ol. .

各化合物は、それぞれ、以下の式（６）〜（８）で表される構造を有する。 Each compound has a structure represented by the following formulas (6) to (8).

ロフェノール化合物は、シクロラノスタン化合物と同様に、植物に含まれていることが公知であり、植物を原料として公知のロフェノールの製造方法に準じて製造することができる（例えば、特許第３９０５９１３号公報参照）。さらに、ロフェノール化合物は、例えばVitali Matyash et al., PLOS BIOLOGY, Volume 2, Issue 10, e280, 2004に記載されたサプリメントデータに準じて合成することも可能である。
前記のようにして製造した化合物は、例えば、マススペクトル（ＭＳ）法、及び核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）法等によって、その分子量や構造等を決定又は確認することができる。The rophenol compound is known to be contained in a plant, like the cyclolanostane compound, and can be produced according to a known method for producing rophenol using a plant as a raw material (for example, Japanese Patent No. 3905913). No. publication). Furthermore, rophenol compounds can be synthesized according to supplement data described in, for example, Vitali Matyash et al., PLOS BIOLOGY, Volume 2, Issue 10, e280, 2004.
The molecular weight, structure, etc. of the compound produced as described above can be determined or confirmed by, for example, a mass spectrum (MS) method and a nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) method.

また、ロフェノール化合物は、医薬に許容される塩であってもよい。このような塩としては、シクロラノスタン化合物の場合と同様の塩が挙げられる。 The rophenol compound may be a pharmaceutically acceptable salt. Examples of such salts include the same salts as in the case of cyclolanostane compounds.

［本発明の抗酸化剤］
本発明の抗酸化剤は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、有効成分として含有する。該化合物は、１種でも、複数種でもよい。
本発明の抗酸化剤は、好ましくはシクロラノスタン化合物から選ばれる化合物、及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の両者を組み合わせて含有する。シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物は、それぞれ１種でも、複数種でもよい。
この場合において、シクロラノスタン化合物とロフェノール化合物の質量比の範囲は、好ましくは以下の通りである。
シクロラノスタン化合物：ロフェノール化合物＝６．３：２．７〜５．１：４．９
該特定の質量比の範囲は、天然のアロエベラ中に含まれる、シクロラノスタン化合物（特に、９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール）と、ロフェノール化合物（特に、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）の質量比にほぼ相当する。[Antioxidant of the present invention]
The antioxidant of the present invention contains a compound selected from a cyclolanostane compound and a rophenol compound as an active ingredient. The compound may be one kind or plural kinds.
The antioxidant of the present invention preferably contains a combination of a compound selected from cyclolanostane compounds and a compound selected from rophenol compounds. Each of the cyclolanostane compound and the rophenol compound may be one kind or plural kinds.
In this case, the mass ratio range between the cyclolanostane compound and the rophenol compound is preferably as follows.
Cyclolanostane compound: Rophenol compound = 6.3: 2.7-5.1: 4.9
The specific mass ratio ranges include cyclolanostane compounds (particularly 9,19-cyclolanostan-3-ol and 24-methylene-9,19-cyclolanostane-3-) contained in natural aloe vera. All) and rophenol compounds (especially 4-methylcholest-7-en-3-ol, 4-methylergost-7-en-3-ol and 4-methylstigmast-7-en-3-ol) ).

本発明の抗酸化剤におけるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の含有量は、対象疾患、投与対象などに応じて適宜選択することができるが、総量で、好ましくは少なくとも０．０００１質量％、より好ましくは少なくとも０．００１質量％、さらに好ましくは少なくとも０．００５質量、特に好ましくは少なくとも０．０１質量％である。また本発明の医薬における当該量の上限は特に制限されないが、総量で、９０質量％以下、好ましくは７０質量％以下、より好ましくは５０質量％以下が例示される。 The content of the compound selected from the cyclolanostane compound and the rophenol compound in the antioxidant of the present invention can be appropriately selected according to the target disease, the administration subject, etc., but the total amount is preferably at least 0.0001. % By weight, more preferably at least 0.001% by weight, even more preferably at least 0.005% by weight, particularly preferably at least 0.01% by weight. The upper limit of the amount in the medicament of the present invention is not particularly limited, but the total amount is 90% by mass or less, preferably 70% by mass or less, more preferably 50% by mass or less.

本発明の抗酸化剤は、医薬、飲食品、食品添加剤、皮膚外用剤などの態様で用いることができる。 The antioxidant of this invention can be used in aspects, such as a pharmaceutical, food-drinks, a food additive, and a skin external preparation.

（本発明の医薬）
本発明の抗酸化剤を医薬として用いる形態（「本発明の医薬」という。）では、経口的、又は非経口的にヒトを含む哺乳動物に投与することができる。
本発明の医薬は、生体成分例えば脂質の酸化、特に過酸化脂質の生成が関与する疾患又は症状を、予防及び／又は治療するために用いることが可能である。このような疾患又は症状の例としては、動脈硬化症、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、肝機能障害、肝硬変、肝炎、網膜症、白内障、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、癌、肌荒れ、老化、アトピー性皮膚炎、しみやそばかすなどの色素沈着、しわや弾力性の低下、脱毛、関節リウマチ、ベーチェット病等の組織障害、肩凝り、冷え性等を例示することが可能である。その中でも特に、動脈硬化症、狭心症、心筋梗塞の予防及び／又は治療に対して、本発明の医薬は顕著な効果を示すものである。
そして、本発明の医薬は、疾患イベントの予防又は発現リスクの低減が必要な人、すなわち、生体内での過酸化脂質が上昇するリスクを有する人に対して有用である。(Pharmaceutical of the present invention)
In the form of using the antioxidant of the present invention as a medicine (referred to as “medicament of the present invention”), it can be administered to mammals including humans orally or parenterally.
The medicament of the present invention can be used for preventing and / or treating a disease or symptom involving the oxidation of biological components such as lipids, particularly the production of lipid peroxide. Examples of such diseases or symptoms include arteriosclerosis, stroke, angina pectoris, myocardial infarction, liver dysfunction, cirrhosis, hepatitis, retinopathy, cataract, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, allergic disease, cancer, rough skin Examples include aging, atopic dermatitis, pigmentation such as stains and freckles, wrinkles and reduced elasticity, hair loss, rheumatoid arthritis, tissue disorders such as Behcet's disease, stiff shoulders, coldness, and the like. Among them, the medicament of the present invention has a remarkable effect particularly on the prevention and / or treatment of arteriosclerosis, angina pectoris, and myocardial infarction.
And the pharmaceutical of this invention is useful with respect to the person who needs prevention of a disease event, or reduction of an expression risk, ie, the person who has a risk that the lipid peroxide rises in the living body.

本発明の医薬の製剤形態は特に限定されず、治療目的、用法に応じて適宜選択できる。具体的には、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等を例示できる。 The pharmaceutical preparation form of the pharmaceutical of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the therapeutic purpose and usage. Specific examples include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, syrups, suppositories, injections, ointments, patches, eye drops, nasal drops, etc. it can.

本発明の医薬の投与時期は特に限定されず、対象となる疾患に応じて、適宜選択することが可能である。また、投与量は製剤形態、用法、患者の年齢、性別、その他の条件、症状の程度等に応じて決定されることが好ましい。
本発明の医薬の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件等により適宜選択される。通常、有効成分の量に換算して、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲を目安とする。
従って、本発明の医薬の好ましい形態の一つは、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、総量で、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日投与されるように用いられる医薬である。The administration time of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the target disease. The dosage is preferably determined according to the preparation form, usage, patient age, sex, other conditions, the degree of symptoms, and the like.
The dosage of the medicament of the present invention is appropriately selected depending on the usage, patient age, sex, disease severity, other conditions, and the like. Usually, in terms of the amount of the active ingredient, the range is preferably 0.001 to 50 mg / kg / day, more preferably 0.01 to 1 mg / kg / day.
Therefore, one of the preferable forms of the medicament of the present invention is that the compound selected from the cyclolanostane compound and the rophenol compound is, in total, preferably 0.001 to 50 mg / kg / day, more preferably 0.01 to It is a medicine used to be administered at 1 mg / kg / day.

本発明の医薬は、過酸化脂質生成抑制のための医薬に汎用される添加剤を含有していてもよい。添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性剤、注射剤用溶剤等が挙げられる。また、本発明の医薬は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の抗酸化作用を損なわない限り、予防や治療の対象となる疾患や症状に応じた有効成分、例えば、動脈硬化、脳卒中、肝機能障害等の改善及び／又は予防作用を有する他の成分を含有していてもよい。 The medicament of the present invention may contain additives commonly used in medicaments for inhibiting lipid peroxide production. Examples of additives include excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, flavoring agents, diluents, surfactants, solvents for injections, and the like. Further, the medicament of the present invention is an active ingredient according to the disease or symptom to be prevented or treated, for example, arteriosclerosis, stroke, liver function, as long as the antioxidant action of the cyclolanostane compound and the rophenol compound is not impaired. You may contain the other component which has the improvement and / or prevention action of a disorder | damage | failure etc.

本発明の医薬は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を有効成分として医薬用担体に配合することで製造することができる。本発明の医薬は、例えば、前記化合物を、前述した添加剤と共に製剤化することで製造することができる。
また、本発明の医薬は、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出することにより得た抽出物を、前述した添加剤と共に製剤化することで製造することもできる。
特に、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を前記特定の質量比の範囲で含む本発明の医薬は、各化合物を前記質量比の範囲で混合することで製造することができる。また、このような医薬は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物が含まれている公知の植物等を原料として、各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出等の方法にて製造することも可能である。The medicament of the present invention can be produced by blending a compound selected from a cyclolanostane compound and a rophenol compound into a pharmaceutical carrier as an active ingredient. The medicament of the present invention can be produced, for example, by formulating the compound together with the aforementioned additives.
In addition, the medicament of the present invention is prepared by extracting the extract obtained by performing extraction using hot water or various solvents, supercritical extraction, subcritical extraction from a known plant containing the above compound as a raw material. It can also be manufactured by formulating together.
In particular, the medicament of the present invention containing a cyclolanostane compound and a rophenol compound in the range of the specific mass ratio can be produced by mixing each compound in the range of the mass ratio. In addition, such a medicament is produced by using a known plant or the like containing a cyclolanostane compound and a rophenol compound as a raw material by a method such as extraction using various solvents, supercritical extraction, subcritical extraction, or the like. It is also possible.

本発明の医薬は、例えば、アロエベラの葉皮を含まない葉肉（透明ゲル）部分を凍結乾燥又は熱風乾燥して調製した粉末アロエベラ葉肉を、超臨界抽出することによって製造することができる。 The medicament of the present invention can be produced, for example, by supercritical extraction of powdered aloe vera mesophyll prepared by freeze-drying or hot-air drying of mesophyll (transparent gel) that does not contain aloe vera leaf bark.

この場合、抽出溶媒としては、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の抽出効率を向上させる観点からは、超臨界プロパン、超臨界エチレン、超臨界１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどを使用することも可能であるが、安全性を向上させる観点からは、炭酸ガスを使用することが好ましい。また、抽出温度としては、２８℃〜１２０℃の温度範囲で適宜選択することも可能であるが、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の抽出効率を向上させ、かつ緩下作用を有するアントラキノン系化合物（例えば、アロエエモジン）の抽出量を少なくする観点からは、５０〜６９℃の範囲が好ましく、５０〜５９℃の範囲がさらに好ましい。また、圧力としては、５．５〜６０ＭＰａの範囲で適宜選択することが可能であるが、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の抽出効率を向上させ、かつアントラキノン系化合物の含有量を少なくする観点からは、１５〜６０ＭＰａの範囲が好ましく、１５〜２４ＭＰａの範囲がさらに好ましい。また、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の抽出効率を向上させる観点からは、エタノール等のエントレーナーを使用することも可能であるが、アントラキノン系化合物の抽出量を少なくする観点からは、エントレーナーを使用しないことが好ましい。 In this case, as the extraction solvent, supercritical propane, supercritical ethylene, supercritical 1,1,1,2-tetrafluoroethane, etc. are used from the viewpoint of improving the extraction efficiency of cyclolanostane compound and rophenol compound. However, from the viewpoint of improving safety, it is preferable to use carbon dioxide gas. The extraction temperature can be appropriately selected within a temperature range of 28 ° C. to 120 ° C., but an anthraquinone compound that improves the extraction efficiency of the cyclolanostane compound and the rophenol compound and has a laxative action. From the viewpoint of reducing the amount of extraction (for example, aloe emodin), a range of 50 to 69 ° C is preferable, and a range of 50 to 59 ° C is more preferable. The pressure can be appropriately selected within the range of 5.5 to 60 MPa, but the viewpoint of improving the extraction efficiency of the cyclolanostane compound and the rophenol compound and reducing the content of the anthraquinone compound. Is preferably in the range of 15-60 MPa, more preferably in the range of 15-24 MPa. From the viewpoint of improving the extraction efficiency of the cyclolanostane compound and the rophenol compound, it is possible to use an entrainer such as ethanol, but from the viewpoint of reducing the extraction amount of the anthraquinone compound, the entrainer It is preferable not to use.

本発明の医薬は、単独で使用しても良いが、公知の前記疾患の予防・治療剤と併用して使用することも可能である。併用することによって、前記疾患の予防・治療効果を高めることができる。併用する前記疾患の予防・治療剤は、本発明の医薬の成分として含有させても良いし、本発明の医薬と別に製剤化し、本発明の医薬と組み合わせて配置し、使用時に併用するタイプのキットとしても良い。 The medicament of the present invention may be used alone, but can also be used in combination with known prophylactic / therapeutic agents for the above-mentioned diseases. By using in combination, the preventive / therapeutic effect of the disease can be enhanced. The prophylactic / therapeutic agent for the disease to be used in combination may be contained as a component of the pharmaceutical agent of the present invention, or formulated separately from the pharmaceutical agent of the present invention, placed in combination with the pharmaceutical agent of the present invention, and used in combination when used. It is good as a kit.

本発明の医薬は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の抗酸化作用により、優れた過酸化脂質生成抑制効果を発揮する。 The medicament of the present invention exhibits an excellent lipid peroxide production inhibitory effect by the antioxidant action of a compound selected from a cyclolanostane compound and a rophenol compound.

（本発明の飲食品）
本発明の抗酸化剤を飲食品として用いる形態（「本発明の飲食品」という。）では、該飲食品を生体成分例えば脂質の酸化、特に過酸化脂質の生成が関与する疾患又は症状のリスクを低減させたり、このような疾患又は症状を予防するために用いることができる。
本発明の飲食品は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、有効成分として含有する。該化合物は、１種でも、複数種でもよい。
本発明において、「飲食品」には、人間が摂取する飲食品の他、人間以外の動物が摂取する飼料も含まれる。
本発明の飲食品は、好ましくはシクロラノスタン化合物から選ばれる化合物、及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の両者を組み合わせて含有する。シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物は、それぞれ１種でも、複数種でもよい。
この場合において、シクロラノスタン化合物とロフェノール化合物の質量比の範囲は、好ましくは以下の通りである。
シクロラノスタン化合物：ロフェノール化合物＝６．３：２．７〜５．１：４．９(The food and drink of the present invention)
In the form of using the antioxidant of the present invention as a food or drink (referred to as “the food or drink of the present invention”), the food or drink is a risk of a disease or symptom involving the oxidation of biological components such as lipids, particularly the production of lipid peroxide. Or can be used to prevent such diseases or symptoms.
The food / beverage products of this invention contain the compound chosen from a cyclolanostane compound and a rophenol compound as an active ingredient. The compound may be one kind or plural kinds.
In the present invention, “food and beverage” includes food and beverages consumed by humans and feeds consumed by animals other than humans.
The food or drink of the present invention preferably contains a combination of both a compound selected from cyclolanostane compounds and a compound selected from rophenol compounds. Each of the cyclolanostane compound and the rophenol compound may be one kind or plural kinds.
In this case, the mass ratio range between the cyclolanostane compound and the rophenol compound is preferably as follows.
Cyclolanostane compound: Rophenol compound = 6.3: 2.7-5.1: 4.9

本発明の飲食品におけるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の量は、飲食品の形態によって適宜設定されるが、総量で、好ましくは少なくとも０．０００１質量％、より好ましくは少なくとも０．００１質量％、さらに好ましくは少なくとも０．００５質量、特に好ましくは少なくとも０．０１質量％である。また本発明の飲食品における当該量の上限は特に制限されないが、総量で、９０質量％以下、好ましくは７０質量％以下、より好ましくは５０質量％以下が例示される。
また、本発明の飲食品における前記化合物の量は、飲食品の形態に応じて、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、総量で、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で摂取するのに適した量とすることもできる。従って、本発明の飲食品の好ましい形態の一つは、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、総量で、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日摂取するように用いられる飲食品である。The amount of the compound selected from the cyclolanostane compound and the rophenol compound in the food / beverage product of the present invention is appropriately set depending on the form of the food / beverage product, but is preferably at least 0.0001% by mass, more preferably at least 0, in the total amount. 0.001% by weight, more preferably at least 0.005% by weight, particularly preferably at least 0.01% by weight. Moreover, although the upper limit of the said quantity in the food / beverage products of this invention is not restrict | limited in particular, 90 mass% or less, Preferably it is 70 mass% or less by a total amount, More preferably, 50 mass% or less is illustrated.
The amount of the compound in the food or drink of the present invention is a total amount of a compound selected from a cyclolanostane compound and a rophenol compound, preferably 0.001 to 50 mg / kg / day, depending on the form of the food or drink. More preferably, it may be an amount suitable for ingestion in the range of 0.01 to 1 mg / kg / day. Therefore, one of the preferable forms of the food and drink according to the present invention is a total amount of a compound selected from a cyclolanostane compound and a rophenol compound, preferably 0.001 to 50 mg / kg / day, more preferably 0.01. It is a food / beverage product used so that it may ingest ˜1 mg / kg / day.

本発明の飲食品は、好ましくは、さらに乳化剤を含む。このような乳化剤としては、食用として利用できるものであれば特に制限されない。例えば、日本において、食品添加剤として認可されているような、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン類等を使用することが好ましい。
さらに乳化剤を含有する飲食品は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の分散性が高いため、効果の安定性に優れる。The food or drink of the present invention preferably further contains an emulsifier. Such an emulsifier is not particularly limited as long as it can be used for food. For example, it is preferable to use glycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, lecithin and the like which are approved as food additives in Japan.
Furthermore, since the food / beverage products containing an emulsifier have high dispersibility of the cyclolanostane compound and the rophenol compound, they are excellent in stability of the effect.

また、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、油脂を含む飲食品、好ましくは油脂を主体とする飲食品に加工することで、脂質の酸化による劣化が抑制された保存性に優れた飲食品を提供することもできる。上記化合物の含有量、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を組み合わせる場合の質量比については上述したとおりである。また、このような飲食品は、乳化食品であることも好ましい。油脂を含む飲食品としては、食用油、ドレッシング、マヨネーズ、バター、マーガリン、クリーム等が挙げられる。乳化食品においては乳化剤を含有する形態が好ましい。好ましい乳化剤については上述したとおりである。 In addition, by processing a compound selected from a cyclolanostane compound and a rophenol compound into a food or drink containing fats and oils, preferably a food or drink mainly containing fats and oils, it is excellent in storage stability in which deterioration due to lipid oxidation is suppressed. Food and drinks can also be provided. The content of the above compound, the mass ratio when combining the cyclolanostane compound and the rophenol compound are as described above. Moreover, it is also preferable that such food and drink is an emulsified food. Food / beverage products containing fats and oils include edible oil, dressing, mayonnaise, butter, margarine, cream and the like. In the emulsified food, a form containing an emulsifier is preferable. Preferred emulsifiers are as described above.

本発明の飲食品は、好ましくは機能性飲食品である。
「機能性飲食品」とは、疾患の予防効果、又は疾患の発生リスクの低減効果が、直接的又は間接的に表示された食品を意味する。例えば、現在、日本において、特定保健用食品、健康補助食品の態様で販売される食品が挙げられる。The food or drink of the present invention is preferably a functional food or drink.
The “functional food or drink” means a food on which a disease prevention effect or a disease risk reduction effect is directly or indirectly displayed. For example, foods sold in the form of specified health foods and health supplements in Japan at present.

本発明の飲食品の形態としては、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果汁飲料、乳酸菌飲料等の飲料（これらの飲料の濃縮原液及び調製用粉末を含む）；アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の氷菓；そば、うどん、はるさめ、ぎょうざの皮、しゅうまいの皮、中華麺、即席麺等の麺類；飴、チューインガム、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子等の菓子類；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、乳飲料、発酵乳、バター等の乳製品；惣菜；パン類；その他、経腸栄養食品、流動食、育児用ミルク、スポーツ飲料が挙げられる。 Examples of the form of the food and drink of the present invention include beverages such as soft drinks, carbonated drinks, nutritional drinks, fruit juice drinks, lactic acid bacteria drinks (including concentrated concentrates and powders for preparation of these drinks); ice cream, ice sherbet, shaved ice, etc. Noodles such as buckwheat, udon, harusame, gyoza skin, sushi mai, Chinese noodles, instant noodles, etc. Confectionery such as confectionery; processed fishery and livestock products such as kamaboko, ham and sausage; dairy products such as processed milk, milk drinks, fermented milk and butter; sugar beet; breads; other enteral nutrition foods, liquid foods, childcare Milk and sports drinks.

特に、機能性飲食品の形態としては、顆粒状、タブレット状又は液状のサプリメントであることが、摂取者が有効成分の摂取量を把握し易いという点で好ましい。 In particular, the form of the functional food or drink is preferably a granular, tablet, or liquid supplement from the viewpoint that an intaker can easily grasp the intake amount of the active ingredient.

本発明の飲食品は、「抗酸化のため」、「脂質の酸化抑制のため」、「過酸化脂質生成抑制のため」の用途の表示が付された形態とすることが好ましい。すなわち、本発明の飲食品は、例えば、「過酸化脂質生成抑制のため」の用途が付された、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を有効成分として含有する、過酸化脂質生成抑制のための飲食品として販売することが好ましい。
前記「表示」は、需要者に対して前記用途を知らしめる機能を有する全ての表示を含む。すなわち、前記用途を想起・類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、すべて前記「表示」に該当する。
また、前記「表示が付された」とは、前記表示と、飲食品（製品）を関連付けて認識させようとする表示行為が存在していることをいう。
表示行為は、需要者が前記用途を直接的に認識できるものであることが好ましい。具体的には、本発明の飲食品に係る商品又は商品の包装への前記用途の記載行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類（電磁的方法により提供されるものを含む）への前記用途の記載行為が例示できる。The food / beverage products of the present invention are preferably in the form of indications of uses such as “for antioxidants”, “for lipid lipid inhibition”, and “for lipid peroxide production inhibition”. That is, the food / beverage product of the present invention contains, for example, a compound selected from a cyclolanostane compound and a rophenol compound, which is used for “for inhibiting lipid peroxide production”, as an active ingredient. It is preferable to sell as a food or drink for suppression.
The “display” includes all displays having a function of informing the consumer of the use. In other words, any display capable of recalling / analyzing the application corresponds to the “display” regardless of the purpose of display, the content of display, the object / medium to be displayed, and the like.
In addition, the “display is attached” means that there is a display act that tries to recognize the display in association with the food or drink (product).
It is preferable that the display act is one in which the consumer can directly recognize the application. Specifically, the use of the use of the above-mentioned use on the product or the product packaging related to the food or drink of the present invention, the advertisement related to the product, the price list or transaction documents (including those provided by electromagnetic methods) Can be exemplified.

一方、表示される内容（表示内容）としては、行政等によって認可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示）であることが好ましい。
例えば、健康食品、機能性飲食品、経腸栄養食品、特別用途食品、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、医薬用部外品等の表示を例示することができる。特に、厚生労働省によって認可される表示、例えば、特定保健用食品制度、これに類似する制度にて認可される表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク低減表示等を例示することができ、詳細にいえば、健康増進法施行規則（平成１５年４月３０日日本国厚生労働省令第８６号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に保健の用途の表示）、及びこれに類する表示が、典型的な例として列挙することが可能である。On the other hand, the displayed content (display content) is a display approved by the government or the like (for example, a display that is approved based on various systems determined by the government and is performed in a mode based on such approval). Is preferred.
For example, the display of health foods, functional foods and drinks, enteral nutritional foods, special purpose foods, health functional foods, foods for specified health, nutritional functional foods, quasi drugs, and the like can be exemplified. In particular, a display approved by the Ministry of Health, Labor and Welfare, for example, a display approved by a food system for specific health use or a system similar thereto can be exemplified. Examples of the latter can include a display as a food for specified health use, a display as a condition specific food for specified health use, a display that affects the structure and function of the body, a display for reducing disease risk, etc. Speaking of the health promotion law enforcement regulations (April 30, 2003 Ministry of Health, Labor and Welfare Ordinance No. 86) labeling as food for specified health use (especially labeling the use of health), and similar The display can be listed as a typical example.

前記用途を表す文言は、「抗酸化のため」、「脂質の酸化抑制のため」、「過酸化脂質生成抑制のため」という文言に限られるものでなく、それ以外の文言であっても、抗酸化作用又は効果、過酸化脂質生成抑制の作用又は効果を表現する文言、ＲＯＳ、過酸化脂質が関与する疾患又は症状を予防する作用又は効果、該疾患又は症状の発生リスクを低減する作用又は効果に関する表現を含む文言であれば、本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。例えば、「過酸化脂質が高めの方（のため）」、「過酸化脂質が高めの方用」、「過酸化脂質が気になる方（のため）」、「過酸化脂質が気になる方用」等を例示することができる。
また、本発明の飲食品は、前記用途の表示に加え、前記有効成分の表示、さらには、前記用途と前記有効成分の関連性を示す表示を含むことも好ましい。The wording indicating the use is not limited to the words “for antioxidation”, “for lipid oxidation inhibition”, “for lipid peroxide production inhibition”, and other words, Antioxidant action or effect, words expressing action or effect of inhibiting lipid peroxide production, ROS, action or effect for preventing disease or symptom involving lipid peroxide, action for reducing risk of occurrence of the disease or symptom, or Needless to say, any word including an expression relating to the effect is included in the scope of the present invention. For example, “For those with higher lipid peroxides”, “For those with higher lipid peroxides”, “For those with higher concerns about lipid peroxides”, “For those with higher lipid peroxides” For example, “for use” can be exemplified.
Moreover, it is preferable that the food / beverage products of this invention include the display of the said active ingredient in addition to the display of the said use, Furthermore, the display which shows the relevance of the said use and the said active ingredient.

本発明の飲食品は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、有効成分として配合することで製造することができる。本発明の飲食品は、例えば、前記化合物を、飲食品原料に混合して、加工することで製造することができる。
また、本発明の飲食品は、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出することにより得た抽出物を、飲食品原料と共に加工することで製造することもできる。抽出物を得る具体的な方法については、「本発明の医薬」の項で例示したとおりである。The food / beverage products of this invention can be manufactured by mix | blending the compound chosen from a cyclolanostane compound and a rophenol compound as an active ingredient. The food / beverage products of this invention can be manufactured by mixing the said compound with food-drinks raw material, and processing, for example.
In addition, the food and drink of the present invention is prepared by using a known plant or the like containing the above compound as a raw material, an extract obtained by extraction with hot water or various solvents, supercritical extraction, or subcritical extraction. It can also be manufactured by processing together. The specific method for obtaining the extract is as exemplified in the section of “medicament of the present invention”.

また、本発明の飲食品の形態を、顆粒状、タブレット状又は液状のサプリメントとする場合には、有効成分である前記化合物を、例えば、ラクチュロース、マルチトール、及びラクチトール等の糖類、及びそれ以外の糖類、例えばデキストリン、デンプン等；ゼラチン、大豆タンパク、トウモロコシタンパク等のタンパク質；アラニン、グルタミン、イソロイシン等のアミノ酸類；セルロース、アラビアゴム等の多糖類；大豆油、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の油脂類等と共に、製剤化することも好ましい。 In addition, when the form of the food or drink of the present invention is a granular, tablet or liquid supplement, the compound as an active ingredient is, for example, a saccharide such as lactulose, maltitol, and lactitol, and others. Sugars such as dextrin and starch; proteins such as gelatin, soybean protein and corn protein; amino acids such as alanine, glutamine and isoleucine; polysaccharides such as cellulose and gum arabic; fats and oils such as soybean oil and medium chain fatty acid triglycerides It is also preferable to formulate together.

（本発明の食品添加剤）
本発明の抗酸化剤を食品添加剤として用いる形態（「本発明の食品添加剤」という。）では、該食品添加剤を生体成分例えば脂質の酸化、特に過酸化脂質の生成が関与する疾患又は症状のリスクを低減させたり、このような疾患又は症状を予防するために飲食品に添加して用いることができる。
また、本発明の食品添加剤は、飲食品中の成分、例えば脂質の酸化を抑制するために飲食品に添加して用いることもできる。本発明の食品添加剤は、油脂を含む飲食品、好ましくは油脂を主体とする飲食品に添加するのに特に好適である。油脂を含む飲食品の例は、「本発明の飲食品」の項で挙げたとおりである。
本発明の食品添加剤は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、有効成分として含有する。該化合物は、１種でも、複数種でもよい。
本発明の食品添加剤は、好ましくはシクロラノスタン化合物から選ばれる化合物、及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の両者を組み合わせて含有する。シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物は、それぞれ１種でも、複数種でもよい。
この場合において、シクロラノスタン化合物とロフェノール化合物の質量比の範囲は、好ましくは以下の通りである。
シクロラノスタン化合物：ロフェノール化合物＝６．３：２．７〜５．１：４．９(Food additive of the present invention)
In the form in which the antioxidant of the present invention is used as a food additive (referred to as “food additive of the present invention”), the food additive is used as a disease that involves oxidation of biological components such as lipids, particularly lipid peroxides. In order to reduce the risk of symptoms or prevent such diseases or symptoms, it can be added to food and drink.
In addition, the food additive of the present invention can be used by adding to a food or drink in order to suppress oxidation of components in the food or drink, for example, lipids. The food additive of the present invention is particularly suitable for addition to foods and drinks containing fats and oils, preferably foods and drinks mainly comprising fats and oils. The example of the food / beverage products containing fats and oils is as having mentioned by the term of the "food / beverage products of this invention".
The food additive of the present invention contains a compound selected from a cyclolanostane compound and a rophenol compound as an active ingredient. The compound may be one kind or plural kinds.
The food additive of the present invention preferably contains a combination of a compound selected from cyclolanostane compounds and a compound selected from rophenol compounds. Each of the cyclolanostane compound and the rophenol compound may be one kind or plural kinds.
In this case, the mass ratio range between the cyclolanostane compound and the rophenol compound is preferably as follows.
Cyclolanostane compound: Rophenol compound = 6.3: 2.7-5.1: 4.9

本発明の食品添加剤におけるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の量は適宜設定されるが、総量で、好ましくは少なくとも０．００１質量％、より好ましくは少なくとも０．０１質量％、さらに好ましくは少なくとも０．０５質量、特に好ましくは少なくとも０．１質量％である。また本発明の食品添加剤における当該量の上限は特に制限されないが、総量で、９０質量％以下、好ましくは７０質量％以下、より好ましくは５０質量％以下が例示される。 The amount of the compound selected from the cyclolanostane compound and the rophenol compound in the food additive of the present invention is set as appropriate, but the total amount is preferably at least 0.001% by mass, more preferably at least 0.01% by mass, More preferably it is at least 0.05% by weight, particularly preferably at least 0.1% by weight. The upper limit of the amount in the food additive of the present invention is not particularly limited, but the total amount is 90% by mass or less, preferably 70% by mass or less, more preferably 50% by mass or less.

本発明の食品添加剤は、好ましくは、さらに乳化剤を含む。このような乳化剤としては、食用として利用できるものであれば特に制限されない。例えば、日本において、食品添加剤として認可されているような、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン類等を使用することが好ましい。
本発明の食品添加剤に乳化剤を含有させることで、本発明の食品添加剤の有効成分であるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の、水溶性の飲食品に対する分散性が向上する。The food additive of the present invention preferably further contains an emulsifier. Such an emulsifier is not particularly limited as long as it can be used for food. For example, it is preferable to use glycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, lecithin and the like which are approved as food additives in Japan.
By containing the emulsifier in the food additive of the present invention, the dispersibility of the cyclolanostane compound and the rophenol compound, which are the active ingredients of the food additive of the present invention, in water-soluble food and drink is improved.

本発明の食品添加剤の形態には特に制限はなく、粉末、顆粒、タブレット、液体等、食品添加剤の通常の形態をとることができる。
本発明の食品添加剤は、前記乳化剤を含有する場合には、乳化剤形であることが特に好ましい。このような剤形とすることで、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の、水溶性の飲食品に対する分散性がさらに向上する。There is no restriction | limiting in particular in the form of the food additive of this invention, The normal form of food additives, such as a powder, a granule, a tablet, a liquid, can be taken.
When the food additive of the present invention contains the above-mentioned emulsifier, it is particularly preferable that the food additive is in an emulsifier form. By setting it as such a dosage form, the dispersibility with respect to water-soluble food-drinks of a cyclolanostane compound and a rophenol compound further improves.

本発明の食品添加剤は、有効成分としてのシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物、並びに乳化剤の他に、通常使用される賦形剤等の添加剤を含んでいてもよい。また、食品添加剤に通常使用される公知の他の成分を含んでいてもよい。 The food additive of the present invention may contain additives such as commonly used excipients in addition to the cyclolanostane compound and the rophenol compound as active ingredients and the emulsifier. Moreover, the well-known other component normally used for a food additive may be included.

本発明の食品添加剤は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、有効成分として配合することで製造することができる。本発明の食品添加剤は、例えば、前記有効成分を、好ましくは前記乳化剤と共に、所望により前記添加剤又は他の成分と共に製剤化することにより製造することができる。
また、本発明の食品添加剤は、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出することにより得た抽出物を、好ましくは前記乳化剤と共に、所望により前記添加剤や他の成分と共に製剤化することで製造することもできる。抽出物を得る具体的な方法については、「本発明の医薬」の項で例示したとおりである。The food additive of the present invention can be produced by blending a compound selected from a cyclolanostane compound and a rophenol compound as an active ingredient. The food additive of the present invention can be produced, for example, by formulating the active ingredient, preferably with the emulsifier, and optionally with the additive or other ingredients.
Further, the food additive of the present invention is preferably an extract obtained by performing extraction using hot water or various solvents, supercritical extraction, subcritical extraction, using a known plant containing the compound as a raw material, It can also manufacture by formulating with the said additive and another component with the said emulsifier if desired. The specific method for obtaining the extract is as exemplified in the section of “medicament of the present invention”.

本発明の食品添加剤は、前述した本発明の飲食品を製造するために用いることができる。飲食品への添加量は、前述した本発明の飲食品における、有効成分としてのシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の量を目安にして適宜調節することができる。 The food additive of this invention can be used in order to manufacture the food / beverage products of this invention mentioned above. The amount added to the food or drink can be appropriately adjusted based on the amount of the compound selected from the cyclolanostane compound and the rophenol compound as the active ingredients in the food and drink of the present invention described above.

また、本発明の食品添加剤は、「抗酸化のため」、「脂質の酸化抑制のため」、「過酸化脂質生成抑制のため」の用途の表示が付された形態とすることが好ましい。
「表示」及び「表示行為」については、「本発明の飲食品」の項で説明した通りである。Moreover, it is preferable that the food additive of the present invention is in a form with indications of uses such as “for antioxidant”, “for inhibiting lipid oxidation”, and “for inhibiting lipid peroxide production”.
“Display” and “display act” are as described in the section of “Food and Drink of the Present Invention”.

（本発明の皮膚外用剤）
本発明の抗酸化剤を皮膚外用剤として用いる形態（「本発明の皮膚外用剤」という。）では、生体成分例えば脂質の酸化、特に過酸化脂質の生成が関与する皮膚の症状を治療又は改善したり予防するために用いることができる。
例えば、しみやそばかすなどの色素沈着、アトピー性皮膚炎やにきびなどの皮膚炎、肌荒れの治療若しくは改善又は予防、しわや弾力性の低下、脱毛などの改善又は予防のために用いることができる。
皮膚外用剤には、医薬、医薬部外品、化粧品の何れに分類されるものも含まれる。
皮膚外用剤は、通常知られている基剤に、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を配合することにより製造することができる。該化合物の好ましい形態、抽出方法などは、「本発明の医薬」で説明したとおりである。(Skin external preparation of the present invention)
In the form using the antioxidant of the present invention as an external preparation for skin (referred to as “the external preparation for skin of the present invention”), treatment or improvement of skin conditions involving oxidation of biological components such as lipids, particularly formation of lipid peroxide. Can be used to prevent or prevent.
For example, it can be used for pigmentation such as stains and freckles, dermatitis such as atopic dermatitis and acne, treatment or improvement or prevention of rough skin, improvement or prevention of wrinkles and decreased elasticity, hair loss and the like.
The topical skin preparation includes those classified as pharmaceuticals, quasi drugs, and cosmetics.
The skin external preparation can be produced by blending a compound selected from a cyclolanostane compound and a rophenol compound with a commonly known base. Preferred forms, extraction methods, and the like of the compounds are as described in “Pharmaceuticals of the Present Invention”.

［本発明の抗酸化活性の付与方法］
本発明は、飲食品に抗酸化活性、好ましくは脂質の酸化抑制活性、さらに好ましくは過酸化脂質生成抑制活性を付与する方法であって、飲食品におけるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の濃度が、総量で、少なくとも０．０００１質量％、好ましくは少なくとも０．００１質量％、更に好ましくは少なくとも０．００５質量％、特に好ましくは少なくとも０．０１質量％となるように、該化合物を飲食品に配合する工程を含む方法を含む。この場合の「飲食品」の定義については、上記「本発明の飲食品」の項における飲食品の定義が適用される。
また、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合比や前記化合物のうち特に好ましい化合物についても、上記「本発明の飲食品」の項における説明が適用される。
「化合物を・・・配合する」には、精製又は合成した化合物を配合することのほか、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出により前記化合物を濃縮した抽出物を配合することも含まれる。抽出物を得る具体的な方法については、「本発明の医薬」の項で例示したとおりである。[Method of imparting antioxidant activity of the present invention]
The present invention is a method for imparting antioxidant activity, preferably lipid oxidation inhibitory activity, more preferably lipid peroxide production inhibitory activity to foods and drinks, selected from cyclolanostane compounds and rophenol compounds in foods and drinks The concentration of the compound is such that the total amount is at least 0.0001% by weight, preferably at least 0.001% by weight, more preferably at least 0.005% by weight, particularly preferably at least 0.01% by weight. The method including the process of mix | blending with food-drinks is included. In this case, the definition of the “food / beverage” is the same as the definition of the food / beverage in the above-mentioned section “the food / beverage”.
The description in the above-mentioned section of “Food and Drink of the Present Invention” also applies to the mixing ratio of the cyclolanostane compound and the rophenol compound and particularly preferable compounds among the compounds.
In “compound compounding”, in addition to compounding a purified or synthesized compound, using a known plant containing the compound as a raw material, extraction using hot water or various solvents, supercritical extraction, It also includes blending an extract obtained by concentrating the compound by subcritical extraction. The specific method for obtaining the extract is as exemplified in the section of “medicament of the present invention”.

［本発明の抗酸化活性の増強方法］
また、本発明は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を含む飲食品の抗酸化活性、好ましくは脂質の酸化抑制活性、さらに好ましくは過酸化脂質生成抑制活性を増強させる方法であって、飲食品におけるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の濃度が、総量で、少なくとも０．０００１質量％、好ましくは少なくとも０．００１質量％、更に好ましくは少なくとも０．００５質量％、特に好ましくは少なくとも０．０１質量％となるように、該化合物を飲食品に配合する工程を含む方法を含む。この場合の「飲食品」の定義についても、上記「本発明の飲食品」の項における定義が適用される。
また、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合比や前記化合物のうち特に好ましい化合物についても、上記「本発明の飲食品」の項における説明が適用される。
シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を含む飲食品としては、ユリ科植物の抽出物を含む飲食品が挙げられる。例えば、アロエ属植物の果肉を含む飲食品が挙げられる。「化合物を・・・配合する」には、上述したとおり、精製又は合成した化合物を配合することのほか、上記抽出物を配合することも含まれる。[Method for Enhancing Antioxidant Activity of the Present Invention]
The present invention also relates to a method for enhancing the antioxidant activity, preferably the lipid oxidation inhibitory activity, more preferably the lipid peroxide production inhibitory activity of foods and drinks containing a compound selected from a cyclolanostane compound and a rophenol compound. The concentration of the compound selected from the cyclolanostane compound and the rophenol compound in the food and drink is at least 0.0001% by mass, preferably at least 0.001% by mass, more preferably at least 0.005% by mass, The method including the process of mix | blending this compound with food-drinks so that it may become at least 0.01 mass% especially preferably is included. In this case, the definition of “food / beverage product of the present invention” is also applied to the definition of “food / beverage product”.
The description in the above-mentioned section of “Food and Drink of the Present Invention” also applies to the mixing ratio of the cyclolanostane compound and the rophenol compound and particularly preferable compounds among the compounds.
Examples of the food and drink containing a compound selected from a cyclolanostane compound and a rophenol compound include food and drink containing an extract of a lily family plant. For example, the food-drinks containing the flesh of an Aloe genus plant are mentioned. As described above, “compounding the compound” includes blending the purified or synthesized compound as well as blending the extract.

［過酸化脂質生成抑制作用の評価］
本発明の抗酸化剤を含む、種々の被検体の過酸化脂質生成抑制作用は、例えば、チオバルビツール酸（ＴＢＡ）反応性物質（ＴＢＡＲＳ）の量を指標として評価することができる。具体的には、ＴＢＡＲＳの量が多いほど、過酸化脂質が多く生成していると定義することができる。
ＴＢＡＲＳとしては、高温・酸性条件下でＴＢＡと反応する、脂質過酸化反応の自然副生物であるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）が挙げられる。ＭＤＡ−ＴＢＡ付加物は、５３０〜５４０ｎｍの吸光度の測定により検出でき、これにより、ＭＤＡを比色測定することができる。[Evaluation of lipid peroxide production inhibitory effect]
The lipid peroxide production inhibitory action of various analytes containing the antioxidant of the present invention can be evaluated using, for example, the amount of thiobarbituric acid (TBA) -reactive substance (TBARS) as an index. Specifically, it can be defined that the larger the amount of TBARS, the more lipid peroxide is generated.
Examples of TBARS include malondialdehyde (MDA), which is a natural byproduct of lipid peroxidation that reacts with TBA under high temperature and acidic conditions. The MDA-TBA adduct can be detected by measuring the absorbance at 530 to 540 nm, whereby the MDA can be colorimetrically measured.

また、被検体の過酸化脂質生成抑制作用は、高コレステロール血症（高ＬＤＬコレステロール血症）により動脈硬化を発症するモデル動物としてよく使われている、ＡｐｏＥ遺伝子欠損マウスを用いて評価することも可能である（例えば、参考文献１：『細胞工学』別冊「医学実験マニュアル」シリーズ、“動脈硬化＋高脂血症研究ストラテジー”、秀潤社、第１版、第１刷、１９９６年４月１日発行、第４４１〜４４３頁参照）。
このモデルマウスは、肥満は呈しておらず、高ＬＤＬ血症から動脈硬化症を経て、循環器疾患を発症することが知られている。また、このモデルマウスは、正常マウスに比べ、過酸化脂質が上昇しており、さらに、時間経過とともに動脈に粥状硬化巣（プラーク）の形成が観察される。よって、被検体をモデルマウスに投与し、このモデルマウスの血中の過酸化脂質を測定することで、被検体の過酸化脂質生成抑制作用を評価することが可能である。
さらに、動脈硬化の初期病変は、酸化ＬＤＬによって生じることが一般的に知られていることから、当該被検体を投与したモデルマウスの動脈における粥状硬化巣（プラーク）数を測定することにより、当該被検体の、過酸化脂質生成抑制により動脈硬化のリスクを低減する作用を評価することも可能である。In addition, the lipid peroxide production inhibitory effect of a subject can be evaluated using ApoE gene-deficient mice, which are often used as model animals that develop arteriosclerosis due to hypercholesterolemia (high LDL cholesterolemia). Possible (for example, Reference 1: “Cell Engineering”, separate volume “Medical Experiment Manual” series, “Arteriosclerosis + Hyperlipidemia Research Strategy”, Shujunsha, 1st edition, 1st edition, April 1996 Issued daily, see pages 441-443).
This model mouse does not exhibit obesity, and is known to develop cardiovascular disease through hyper LDLemia through arteriosclerosis. In addition, lipid peroxide is increased in this model mouse as compared with normal mice, and formation of atherosclerotic lesions (plaque) in the artery is observed over time. Therefore, by administering a subject to a model mouse and measuring lipid peroxide in the blood of the model mouse, it is possible to evaluate the inhibitory effect of the subject on lipid peroxide production.
Furthermore, since it is generally known that the initial lesion of arteriosclerosis is caused by oxidized LDL, by measuring the number of atherosclerotic plaques (plaques) in the artery of the model mouse administered the subject, It is also possible to evaluate the effect of the subject to reduce the risk of arteriosclerosis by suppressing lipid peroxide production.

［製造例１］
（シクロラノスタン化合物の製造）
γ−オリザノール（オリザ油化社製）８．０ｇに蒸留水２５０ｍｌ、水酸化ナトリウム５０ｇ、イソプロパノール１５０ｍｌ、エタノール１５０ｍｌ、メタノール１５０ｍｌを加え、マントルヒーターを用いて２時間加熱還流を行った。反応後、反応液を１３００ｍｌの水に注ぎ、生じた白色の析出物を吸引ろ過でろ取した。残存するアルカリを洗浄するために、ろ取した残渣を１０００ｍｌの水の中に懸濁させた後、再び吸引ろ過を行った。この操作を２回繰り返し、最終的な残渣を凍結減圧乾燥させることによりオリザノール加水分解物５．９１ｇを得た。当該加水分解物はＨＰＬＣにて精製を行い、２４３５ｍｇのシクロアルテノール、及び１５４３ｍｇの２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを得た。
次に、得られたシクロアルテノールを用いて、９，１９−シクロラノスタン−３−オールの合成を行った。シクロアルテノール３０２ｍｇ、イソプロパノール１５０ｍｌ、及び粉末状の５％パラジウム担持炭素触媒１．０ｇを仕込み、これをオートクレーブ内で密閉し、窒素ガスで置換した後、水素ガス３ｋｇ／ｃｍ²の圧力をかけながら導入した。攪拌しながら過熱していき、５０℃になったところで、水素の圧力を５ｋｇ／ｃｍ²とし、吸収された水素を補うことで圧力を保ちながら６時間反応させた。反応液はろ過により触媒を除去し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム１００％）により精製を行い、９，１９−シクロラノスタン−３−オール２７５ｍｇを得た。[Production Example 1]
(Production of cyclolanostane compounds)
Distilled water (250 ml), sodium hydroxide (50 g), isopropanol (150 ml), ethanol (150 ml), and methanol (150 ml) were added to γ-oryzanol (Oryza Oil Chemical Co., Ltd.) (8.0 g), and the mixture was heated to reflux for 2 hours using a mantle heater. After the reaction, the reaction solution was poured into 1300 ml of water, and the resulting white precipitate was collected by suction filtration. In order to wash the remaining alkali, the residue collected by filtration was suspended in 1000 ml of water and then subjected to suction filtration again. This operation was repeated twice, and the final residue was freeze-dried under reduced pressure to obtain 5.91 g of oryzanol hydrolyzate. The hydrolyzate was purified by HPLC to obtain 2435 mg of cycloartenol and 1543 mg of 24-methylene-9,19-cyclolanostan-3-ol.
Next, 9,19-cyclolanostan-3-ol was synthesized using the obtained cycloartenol. Charged with 302 mg of cycloartenol, 150 ml of isopropanol, and 1.0 g of powdered 5% palladium-supported carbon catalyst, sealed in an autoclave and replaced with nitrogen gas, and then applied with a hydrogen gas pressure of 3 kg / cm ^2. Introduced. The mixture was heated with stirring, and when the temperature reached 50 ° C., the hydrogen pressure was 5 kg / cm ^2, and the reaction was performed for 6 hours while maintaining the pressure by supplementing the absorbed hydrogen. The reaction solution was filtered to remove the catalyst, concentrated, and then purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform 100%) to obtain 275 mg of 9,19-cyclolanostan-3-ol.

［製造例２］
（ロフェノール化合物の製造）
アロエベラの葉肉（透明ゲル部分）１００ｋｇを、ホモジナイザーを用いて液状化し、ここに１００Ｌの酢酸エチル／ブタノール混合液（３：１）を添加して攪拌した。一晩放置した後、酢酸エチル／ブタノール混合液と水層を分液して、酢酸エチル／ブタノール混合液を回収した。この酢酸エチル／ブタノール混合液を減圧下濃縮して得られた、酢酸エチル／ブタノール混合液抽出物の重量は、１３．５ｇであった。
シリカゲル６０（メルク社製）を４００ｇ充填しカラムに、当該抽出物１３ｇを１ｍｌのクロロホルム／メタノール混合液（１：１）に溶解させた溶液を通液してカラムに吸着させた後、クロロホルム／メタノール混合液（クロロホルム：メタノール＝１００：１、２５：１、１０：１、５：１及び１：１の各混合比）を使用し、メタノール濃度を段階的に上昇させるステップワイズグラジエント法により溶出し、前記混合液の混合比毎に溶出液を分画した。これらのフラクションのうち、クロロホルム：メタノール＝２５：１で溶出してきたフラクションに本発明のロフェノール化合物が存在することを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィー（メルク社製、シリカゲル６０Ｆ２５４及びＲＰ−１８Ｆ２５４３）にて確認した。
このフラクションの溶媒を除去した後、１ｍｌのクロロホルム／メタノール混合液（１：１）に溶解し、シリカゲル６０を１００ｇ充填したカラムに通液してカラムに吸着させた後、ヘキサン／酢酸エチル混合液（４：１）１１００ｍｌで溶出した。溶出フラクションを、順に３００ｍｌ（フラクションＡ）、３００ｍｌ（フラクションＢ）、５００ｍｌ（フラクションＣ）づつ分取した。
本発明のロフェノール化合物が、フラクションＡに濃縮されたことを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィーにて確認し、さらに、コスモシールＣ１８（ナカライテスク社製）を装着したＨＰＬＣを用いて、クロロホルム／ヘキサン混合液（８５：１５）にて分離し、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール）、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールを、それぞれ１．３ｍｇ、１．２ｍｇ、１ｍｇ得た。各々の化合物の構造はＭＳ及びＮＭＲにて確認した。[Production Example 2]
(Manufacture of rophenol compounds)
100 kg of aloe vera mesophyll (transparent gel portion) was liquefied using a homogenizer, and 100 L of ethyl acetate / butanol mixture (3: 1) was added thereto and stirred. After leaving overnight, the ethyl acetate / butanol mixture and the aqueous layer were separated to recover the ethyl acetate / butanol mixture. The weight of the ethyl acetate / butanol mixture extract obtained by concentrating the ethyl acetate / butanol mixture under reduced pressure was 13.5 g.
After 400 g of silica gel 60 (manufactured by Merck & Co., Inc.) was packed, a solution of 13 g of the extract dissolved in 1 ml of chloroform / methanol mixture (1: 1) was passed through the column and adsorbed on the column. Elution by a stepwise gradient method using a methanol mixture (chloroform: methanol = 100: 1, 25: 1, 10: 1, 5: 1 and 1: 1 mixing ratio) and gradually increasing the methanol concentration. The eluate was fractionated for each mixing ratio of the mixture. Among these fractions, the presence of the rophenol compound of the present invention in the fraction eluted with chloroform: methanol = 25: 1 was confirmed by normal phase and reverse phase thin layer chromatography (Merck, silica gel 60F254 and RP- 18F2543).
After removing the solvent of this fraction, it was dissolved in 1 ml of chloroform / methanol mixture (1: 1), passed through a column packed with 100 g of silica gel 60 and adsorbed on the column, and then mixed with hexane / ethyl acetate. (4: 1) Elution with 1100 ml. The elution fractions were collected in order of 300 ml (fraction A), 300 ml (fraction B), and 500 ml (fraction C).
Using the HPLC equipped with Cosmo Seal C18 (manufactured by Nacalai Tesque), confirming that the rophenol compound of the present invention was concentrated in fraction A by normal phase and reverse phase thin layer chromatography, Separated with chloroform / hexane mixture (85:15), 4-methylcholest-7-en-3-ol), 4-methylergost-7-en-3-ol, 4-methylstigmast-7 -1.3 mg, 1.2 mg, and 1 mg of en-3-ol were obtained, respectively. The structure of each compound was confirmed by MS and NMR.

［製造例３］
（シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物の製造）
アロエベラゲルの葉皮を剥ぎ取って葉肉部分を回収し、回収した葉肉部分を凍結乾燥してアロエベラ葉肉粉末を調製した。次いで、調製したアロエベラ葉肉粉末８０６ｇを、三菱化工機製、超臨界抽出装置（４Ｌ）の抽出槽に仕込んだ後、温度６０℃、圧力３０ＭＰａの抽出条件で炭酸ガスを用いて、７０分間抽出を行った。得られた抽出物は、水分を飛ばして、３．５８ｇの固形抽出物を製造した。
製造した固形抽出物中の成分を同定した結果、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールの質量比は、２．８：３．３：１．４：１．５：１であった。
よって、本製造例３で製造したシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の質量比は、シクロラノスタン化合物：ロフェノール化合物＝６．１：３．９であった。[Production Example 3]
(Production of a mixture of cyclolanostane compound and rophenol compound)
The aloe vera gel leaf skin was peeled off to recover the mesophyll portion, and the recovered mesophyll portion was freeze-dried to prepare aloe vera mesophyll powder. Next, 806 g of the prepared aloe vera mesophyll powder was placed in an extraction tank of a supercritical extraction device (4 L) manufactured by Mitsubishi Kako, and then extracted for 70 minutes using carbon dioxide under extraction conditions of a temperature of 60 ° C. and a pressure of 30 MPa. It was. The obtained extract produced 3.58 g of solid extract by removing moisture.
As a result of identifying the components in the produced solid extract, 9,19-cyclolanostan-3-ol, 24-methylene-9,19-cyclolanostan-3-ol, 4-methylcholest-7-en-3 The mass ratio of -ol, 4-methylergost-7-en-3-ol, 4-methylstigmast-7-en-3-ol was 2.8: 3.3: 1.4: 1. 5: 1.
Therefore, the mass ratio of the cyclolanostan compound and the rophenol compound in the mixture of the cyclolanostane compound and the rophenol compound produced in Production Example 3 is cyclolanostan compound: rophenol compound = 6.1: 3.9. Met.

［製造例４］
（シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物を含有する食品添加剤の製造）
製造例３で製造したシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物を４％含有し、その他に中鎖脂肪酸（MCT:理研ビタミン株式会社製）２％、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン株式会社製）４％、サポニン（丸善製薬株式会社製）０．５％、エタノール（日本アルコール産業株式会社製）０．２％、マルチトール（株式会社林原製）１．３％、グリセリン（日油株式会社製）７８％、水１０％を混合して、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物を含有する食品添加剤を製造した。[Production Example 4]
(Production of food additive containing a mixture of cyclolanostane compound and rophenol compound)
Contains 4% of the mixture of cyclolanostane compound and rophenol compound produced in Production Example 3, 2% medium chain fatty acid (MCT: manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd.), glycerin fatty acid ester (manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd.) 4 %, Saponin (manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd.) 0.5%, Ethanol (manufactured by Nippon Alcohol Sangyo Co., Ltd.) 0.2%, Maltitol (manufactured by Hayashibara Co., Ltd.) 1.3%, Glycerin (manufactured by NOF Corporation) A food additive containing a mixture of cyclolanostane compound and rophenol compound was prepared by mixing 78% and 10% water.

次に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
動脈硬化を発症するモデル動物であるＡｐｏＥ遺伝子欠損マウスを用いて、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物、並びにシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物の過酸化脂質生成抑制作用を検討した。EXAMPLES Next, although an Example is shown and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not limited to a following example.
[Example 1]
Using the ApoE gene-deficient mouse, which is a model animal that develops arteriosclerosis, the inhibitory action of cycloperanostane compound, rophenol compound, and a mixture of cyclolanostan compound and rophenol compound on lipid peroxide production was examined.

（１）試料の調製
前記製造例１で製造した、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを、それぞれ試験試料１及び試験試料２とした。
また、前記製造例２で製造した、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール及び４−メチルスチグマスト７−エン−３−オールを、それぞれ試験試料３、試験試料４、及び試験試料５とした。
さらに、前記製造例３で製造したシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物（シクロラノスタン化合物：ロフェノール化合物＝６．１：３．９）を、試験試料６とした。
そして、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（高脂血症薬）であるメバロチン（第一三共）を、対照試料とした。
これらの試料は、それぞれ、プロピレングリコールに溶解し、各化合物の濃度が３０μｇ／ｍｌとなるように蒸留水にて希釈して試験溶液を調製し、試験に供した。なお、生理食塩水を陰性試料とした。(1) Preparation of sample 9,19-Cyclolanostan-3-ol and 24-methylene-9,19-cyclolanostan-3-ol produced in Production Example 1 were used as Test Sample 1 and Test Sample, respectively. 2.
Further, 4-methylcholest-7-en-3-ol, 4-methylergost-7-en-3-ol and 4-methylstigmast 7-en-3-ol produced in Production Example 2 were used. Test sample 3, test sample 4, and test sample 5, respectively.
Furthermore, a mixture of the cyclolanostane compound and the rophenol compound produced in Production Example 3 (cyclolanostan compound: rophenol compound = 6.1: 3.9) was used as test sample 6.
Then, mevalotin (Daiichi Sankyo), which is an HMG-CoA reductase inhibitor (hyperlipidemic drug), was used as a control sample.
Each of these samples was dissolved in propylene glycol, diluted with distilled water so that the concentration of each compound was 30 μg / ml, and a test solution was prepared for use in the test. Saline was used as a negative sample.

（２）試験方法
６週齢、雄性ＡｐｏＥ欠損マウス（日本エスエルシーより購入）を、高コレステロール食（リサーチダイエット社製）を用いて２週間予備飼育を行った後、１群１５匹に群分けした。
各群のマウスに、１日１回ゾンデを用いて、試験試料１〜６、対照試料、陰性試料の各試験溶液を、それぞれマウス体重２５ｇにつき１ｍｌずつ３連日経口投与した。投与開始後早期（投与開始１４日後）に、各マウス尾静脈より採血を行い、血清に分離した後、ＴＢＡＲＳの量をOxiSelect TBARS Assay Kit（エムディーエー・クオンティテーション（MDA Quantitation）社製）により測定した。また、比較対象として正常マウスから同様に採血を行った。(2) Test method Male ApoE-deficient mice (purchased from Japan SLC), 6 weeks old, were preliminarily raised for 2 weeks using a high-cholesterol diet (manufactured by Research Diet), and then divided into 15 groups per group. did.
Each group of mice was orally administered once a day for 3 consecutive days with 1 ml of each test solution of test samples 1 to 6, control sample, and negative sample using a sonde. After the start of administration (14 days after the start of administration), blood is collected from each mouse's tail vein and separated into serum, and then the amount of TBARS is determined using the OxiSelect TBARS Assay Kit (manufactured by MDA Quantitation). It was measured. In addition, blood was collected from normal mice as a comparison target.

（３）試験結果
本実施例の試験結果は表１に示すとおりである。表１は、マウスあたり、１日３０μｇの試料を投与した場合の血中過酸化脂質の量（血清中のＭＤＡ濃度）を示している。
陰性試料を投与したマウスでは、正常マウスに比べて血中の過酸化脂質が増加する傾向が観察されたが、試験試料１〜６を連続投与したモデルマウスにおいては、明らかに血中の過酸化脂質の生成抑制効果（有意差あり、表中の「＊」）が確認された。これより、ＡｐｏＥ遺伝子欠損マウスに、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物、又はシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物を投与することによって、血中過酸化脂質濃度が、正常マウスとほぼ同等のレベルの濃度にまで低下するという結果が認められ、動脈硬化症の予防又は治療に有効であることが確認された。
一方、対照試料であるメバロチンを投与したマウスにおいては、陰性試料に比べて、血中過酸化脂質量の有意な低下は認められなかった。
なお、試験試料投与期間中に副作用は認められず、投与後の病理所見においても異常は認められなかった。
以上の結果より、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物、及びシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物は、過酸化脂質生成抑制作用を有し、動脈硬化症の予防又は治療に有効であることが確認された。(3) Test result The test result of a present Example is as showing in Table 1. Table 1 shows the amount of lipid peroxide in blood (concentration of MDA in serum) when a sample of 30 μg per day was administered per mouse.
In mice to which negative samples were administered, a tendency to increase lipid peroxide in blood was observed compared to normal mice, but in model mice to which test samples 1 to 6 were continuously administered, blood peroxidation was clearly observed. A lipid production inhibitory effect (significantly different, “*” in the table) was confirmed. Thus, by administering a cyclolanostane compound, a rophenol compound, or a mixture of a cyclolanostan compound and a rophenol compound to an ApoE gene-deficient mouse, the blood lipid peroxide level is almost equal to that of a normal mouse. As a result, it was confirmed that it was effective in preventing or treating arteriosclerosis.
On the other hand, in the mice administered with mevalotin as a control sample, no significant decrease in blood lipid peroxide level was observed compared to the negative sample.
No side effects were observed during the test sample administration period, and no abnormalities were observed in the pathological findings after administration.
From the above results, it can be seen that the cyclolanostane compound, the rophenol compound, and the mixture of the cyclolanostane compound and the rophenol compound have a lipid peroxide production inhibitory effect and are effective in preventing or treating arteriosclerosis. confirmed.

［実施例２］
本実施例２は、動脈硬化モデル動物として知られているＡｐｏＥ欠損マウスを用いて、動脈における粥状硬化巣（プラーク）数の測定を行い、過酸化脂質生成抑制により動脈硬化リスクを低減する効果について、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物、並びにシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物の評価を行った。
（１）試料の調製
前記実施例１と同様の試験試料１〜６、対照試料、陰性試料の調製を行って、それぞれ試験に供した。[Example 2]
The present Example 2 measures the number of atherosclerotic lesions (plaques) in an artery using an ApoE-deficient mouse known as an arteriosclerosis model animal, and reduces the risk of arteriosclerosis by inhibiting lipid peroxide production. The cyclolanostane compound, the rophenol compound, and the mixture of the cyclolanostan compound and the rophenol compound were evaluated.
(1) Preparation of samples Test samples 1 to 6, a control sample, and a negative sample were prepared in the same manner as in Example 1, and each sample was used for the test.

（２）試験方法
６週齢、雄性ＡｐｏＥ欠損マウス（日本エスエルシーより購入）を、高コレステロール食（リサーチダイエット社製）を用いて２週間予備飼育を行った後、１群１５匹に群分けした。
各群のマウスに、１日１回ゾンデを用いて、試験試料、対照試料、陰性試料の各試料溶液をそれぞれマウス体重２５ｇにつき１ｍｌずつ、３９日間連日経口投与した。投与開始から４０日目に胸部大動脈部分をホルマリン固定後、オイルレッド染色によりプラーク数を測定した。(2) Test method Male ApoE-deficient mice (purchased from Japan SLC), 6 weeks old, were preliminarily raised for 2 weeks using a high-cholesterol diet (manufactured by Research Diet), and then divided into 15 groups per group. did.
Each group of mice was orally administered daily for 39 days using a sonde once a day for each sample solution of a test sample, a control sample, and a negative sample, each 1 ml per 25 g of mouse body weight. On the 40th day from the start of administration, the thoracic aorta was fixed in formalin, and the number of plaques was measured by oil red staining.

（３）試験結果
本実施例の試験結果は表２に示すとおりである。表２は、各試料溶液を投与したモデルマウスの動脈における粥状硬化巣（プラーク）数を示している。
その結果、陰性試料を投与したモデルマウスにおいて、プラーク数が１２．２であったのに対し、試験試料１〜６を投与したモデルマウスでは、プラーク数が５．０〜６．２にまで半減して、動脈内皮上のプラーク形成を抑制する効果が確認された。
一方、高脂血症薬であるメバロチンを対照試料として投与したマウスでは、陰性試料に比べてプラーク形成の減少がみられものの、有意な差は認められなかった。
なお、投与期間中、投与後ともに、マウスの体重及び病理的な所見からも副作用は全くみられなかった。
以上の結果より、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物、並びにシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物は、血管内のプラーク形成抑制作用を有し、過酸化脂質生成抑制効果による動脈硬化リスクを低減することが明らかとなった。(3) Test result The test result of a present Example is as showing in Table 2. Table 2 shows the number of atherosclerotic lesions (plaques) in the artery of the model mouse to which each sample solution was administered.
As a result, the number of plaques was 12.2 in the model mice administered with the negative sample, whereas the number of plaques was halved to 5.0 to 6.2 in the model mice administered with the test samples 1-6. Thus, an effect of suppressing plaque formation on the arterial endothelium was confirmed.
On the other hand, in mice to which mevalotin, a hyperlipidemic drug, was administered as a control sample, plaque formation was reduced as compared to the negative sample, but no significant difference was observed.
During and after the administration period, no side effects were observed from the body weight and pathological findings of the mice.
Based on the above results, cyclolanostane compounds, rophenol compounds, and mixtures of cyclolanostane compounds and rophenol compounds have an inhibitory effect on the formation of plaque in blood vessels, reducing the risk of arteriosclerosis due to the inhibitory effect of lipid peroxide production. It became clear to do.

本発明の抗酸化剤は、安全に投与でき、生体成分の酸化を抑制し、特に血中での過酸化脂質の生成を効果的に抑制するので、動脈硬化症、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、肝機能障害、肝硬変、肝炎、網膜症、白内障、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、癌、肌荒れ、老化等の疾患、症状の治療及び／又は予防に有効である。その中でも、本発明の抗酸化剤は、動脈硬化症、狭心症、心筋梗塞の治療及び／又は予防に著効を示す。従って、本発明の医薬は前記疾患、症状の治療や予防に有用である。また、本発明の飲食品は、安全に摂取でき、生体内、特に血中での過酸化脂質の生成を効果的に抑制するので、前記疾患、症状の予防や発生リスクの低減のために摂取するのに有用である。また、本発明の食品添加剤は、このような飲食品を製造したり、飲食品中の成分の酸化を防止するのに有用である。また、本発明の皮膚外用剤は、しみやそばかすなどの色素沈着、アトピー性皮膚炎、にきびなどの皮膚炎の治療若しくは改善、又は予防、しわやはりの低下、脱毛などの改善又は予防に有用である。 The antioxidant of the present invention can be safely administered, suppresses the oxidation of biological components, and particularly effectively suppresses the production of lipid peroxide in the blood. Therefore, arteriosclerosis, stroke, angina pectoris, myocardium It is effective for treatment and / or prevention of diseases and symptoms such as infarction, liver dysfunction, cirrhosis, hepatitis, retinopathy, cataract, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, allergic disease, cancer, rough skin, and aging. Among them, the antioxidant of the present invention is highly effective for the treatment and / or prevention of arteriosclerosis, angina pectoris, and myocardial infarction. Therefore, the medicament of the present invention is useful for the treatment and prevention of the above diseases and symptoms. In addition, the food and drink of the present invention can be safely ingested, and effectively suppresses the formation of lipid peroxide in the living body, particularly in blood. Useful to do. Moreover, the food additive of this invention is useful in manufacturing such food / beverage products, or preventing the oxidation of the component in food / beverage products. The external preparation for skin of the present invention is useful for the treatment or improvement of pigmentation such as stains and freckles, atopic dermatitis, acne and other dermatitis, or the prevention or improvement of wrinkle reduction, hair loss and the like. is there.

Claims

A medicament for inhibiting lipid peroxide production , comprising a cyclolanostane compound and a rophenol compound as active ingredients, the medicament comprising a cyclolanostan compound and a rophenol compound in the following mass ratio.
Cyclolanostane compound: Rophenol compound = 6.3: 2.7-5.1: 4.9

The medicament according to claim 1, comprising at least 0.0001 mass% of a cyclolanostane compound and a rophenol compound.

The pharmaceutical according to claim 1 or 2, wherein the cyclolanostane compound is selected from 9,19-cyclolanostan-3-ol and 24-methylene-9,19-cyclolanostan-3-ol.

The rophenol compound is selected from 4-methylcholest-7-en-3-ol, 4-methylergost-7-en-3-ol and 4-methylstigmast 7-en-3-ol. The medicine according to any one of 1 to 3.

The manufacturing method of the pharmaceutical as described in any one of Claims 1-4 including the process of mix | blending a cyclolanostane compound and a rophenol compound as an active ingredient.