JP4572433B2

JP4572433B2 - Process for producing N-acetylhomopiperazines

Info

Publication number: JP4572433B2
Application number: JP28673999A
Authority: JP
Inventors: 靖原
Original assignee: Tosoh Corp
Current assignee: Tosoh Corp
Priority date: 1999-10-07
Filing date: 1999-10-07
Publication date: 2010-11-04
Anticipated expiration: 2019-10-07
Also published as: JP2001106676A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬中間体として有用な化合物であるＮ−アセチル−１，４−ジアザシクロヘプタン等のＮ−アセチルホモピペラジン類を、１，４−ジアザシクロヘプタンなどのホモピペラジン類より高収率で選択的に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ホモピペラジン類、例えば、１，４−ジアザシクロヘプタン（通称ホモピペラジン）は医薬中間体として有用な化合物である。ホモピペラジン類は、アミノ基を２個有しているが、その一方だけをアセチル化したＮ−アセチル−１，４−ジアザシクロヘプタン（通称Ｎ−アセチルホモピペラジン）などのＮ−アセチルホモピペラジン類も極めて重要かつ有用な医薬中間体である。しかし、ホモピペラジン類の一方のアミノ基だけを選択的にアセチル化することは難しく、両方のアミノ基ともアセチル化されたジアセチルホモピペラジン類が大量に副生することを避けることは極めて困難であった。なお、ピペラジンの選択的アセチル化については数々の研究がなされている。しかし、これについても一方のアミノ基だけを選択的にアセチル化するのは難しく、例えば、リチャードバルツリら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６６巻，２６３〜２６７頁（１９４４年）には、酢酸中でピペラジンを無水酢酸でアセチル化した場合、４０％程度の収率にすぎなかったとの報告がある。
【０００３】
上記のように、ホモピペラジン類の一方のアミノ基を選択的にアセチル化するのは難しく、高収率でＮ−アセチルホモピペラジン類を製造する方法の開発が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記の課題を鑑み、ホモピペラジン類の一方のアミノ基を選択的にアセチル化し、高収率でＮ−アセチルホモピペラジン類を製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、Ｎ−アセチルホモピペラジン類の製造法について鋭意検討した結果、酸存在下、ホモピペラジン類をアセチル化剤と反応させることにより、高収率でＮ−アセチルホモピペラジン類が得られるという新規な事実を見い出し、本発明を完成させるに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、酸存在下、ホモピペラジン類をアセチル化剤と反応させることを特徴とするＮ−アセチルホモピペラジン類の製造法である。
【０００７】
本発明の方法において、反応の原料となるホモピペラジン類としては、その１，４位にアミノ基を有する、１，４−ジアザシクロヘプタン（ホモピペラジン）及び、その１，４位以外の位置に置換基が結合したホモピペラジン誘導体が挙げられる。置換基としては、本発明の方法において用いられる酸の効果を弱めないようなものであれば制限なく用いることができる。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基等の炭化水素基、メトキシ基、エトキシ基等の炭化水素に酸素や硫黄を介した置換基、カルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン、などホモピペラジンに結合可能な、電子吸引性、電子供与性を有する置換基が挙げられる。これらの内、電子供与性を有する置換基の場合にはアセチル化反応の反応性が高くなり好ましく用いられるが、アセチル化反応時に立体障害が生じるような嵩高い置換基や電子吸引性の基であっても同様に反応の選択性が高くなることがあり、用いることができる。また、置換基の数としても、１のみならず、２以上あっても差し支えない。
【０００８】
以下の説明では、これらホモピペラジン類、すなわち、ホモピペラジン及びその誘導体をアセチル化する方法について、ホモピペラジンをその代表として述べる。
【０００９】
本発明の方法において、酸存在下、ホモピペラジンをアセチル化する。用いられる酸としては、強酸、弱酸いずれを使用してもよいが、強酸を使用した方がＮ−アセチルホモピペラジンの収率は向上する。さらに具体的に酸を例示すると、塩酸、臭化水素酸、弗化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ほう酸などの無機酸、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、フェノール、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が使用できる。さらに、これらの内でも、安価で入手も容易であることから、無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸が、有機酸としては、ぎ酸、酢酸、フェノールが好ましく用いられる。また、これらの酸は１種単独のみならず、必要に応じて、２種以上を組み合わせて用いることもできる。添加される酸の量は酸の種類により変動するため限定することは困難であるが、ホモピペラジン１モルに対し、０．１〜１．９モルの範囲が好ましく、さらに反応性の面から１．０〜１．９モルの範囲が好ましい。この範囲を逸脱して、０．１モル未満であると酸を添加した効果が著しく小さくなってしまうことがあり、１．９モルを越える量添加すると、アセチル化の速度が遅くなってしまうことがある。本発明の方法においては、その反応機構は必ずしも明らかではないが、アセチル化反応時に存在している酸がホモピペラジンの一方のアミノ基をブロックし、そのことによりアセチル化反応がもう一方のアミノ基に反応することで、選択的にＮ−アセチルホモピペラジンが高収率が得られるものと推定される。
【００１０】
本発明の方法において、アセチル化剤としては、一般に知られているものならば特に制限なく使用することができるが、無水酢酸や、アセチルクロリドのようなアセチルハライドを使用するのが一般的であり、工業的にもコストの点から有利である。
【００１１】
アセチル化剤の量はホモピペラジン１モルに対し、０．１〜１．９モルの範囲が、さらに反応性の面から０．５〜１．５モルの範囲が、特に１．０〜１．５モルの範囲が、好ましい。
【００１２】
．この範囲を逸脱して、０．１モル未満あるいは１．９モルを越える量であると、Ｎ−アセチルホモピペラジンの収量は低下してしまうことがある。
【００１３】
また、アセチル化剤の添加方法としては、ホモピペラジンを含む反応液に全量一挙に添加しても、少しずつ添加してもよいが、少しずつ添加した方が得られるＮ−アセチルホモピペラジンの収量は増加する。
【００１４】
本発明の方法において、アセチル化反応を−４０〜１００℃の範囲で実施することが好ましく、さらに０〜１００℃の範囲で実施することが好ましい。−４０℃未満でも反応は進行するが、その進行速度が比較的遅くなることがあり、温度を下げる利点は少ない。また１００℃を越える温度で反応させるとＮ−アセチルホモピペラジンの選択率は低下することがある。
【００１５】
本発明の方法において、アセチル化反応は、ホモピペラジンを溶媒に溶かし、これにアセチル化剤を添加する方法で行うのが一般的であるが、用いられる溶媒はホモピペラジンを溶解しうるものなら制限はない。ホモピペラジンを溶解し得る溶媒として水、アルコール、酢酸などのカルボン酸、クロロホルムなどがあるが、経済面には水を使用するのが好ましい。
【００１６】
本発明の方法において、アセチル化反応後は、一般に知られている方法でＮ−アセチルホモピペラジンを精製することができ、未反応の原料、溶媒は回収して再度使用してもよい。Ｎ−アセチルホモピペラジンの精製方法を例示すると、苛性ソーダを加え、Ｎ−アセチルホモピペラジンを多く含む層とそれ以外のものを多く含む層を分離し、その後Ｎ−アセチルホモピペラジンを蒸留または貧溶媒を添加した後、結晶化、再結晶して得る方法、反応液中のＮ−アセチルホモピペラジン塩を中和し、フリーのＮ−アセチルホモピペラジンを蒸留して分離精製する方法などがあるが、どの方法を使用しても一向に差し支えない。
【００１７】
以上のように、本発明の方法によりホモピペラジン類よりＮ−アセチルホモピペラジン類を製造することができる。このため、用いる目的に応じて反応原料のホモピペラジン類の構造を設定し、本発明の方法を用いることで一方のアミノ基を選択的にアセチル化し、対応するＮ−アセチルホモピペラジン類を得、医薬中間体として種々の用途に用いることができる。
【００１８】
【実施例】
以下、本発明を実施例にて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１９】
なお、表記を簡略化するために、以下の略号を使用する。
【００２０】
ＨＭＰ：ホモピペラジン
ＡＨＭＰ：Ｎ−アセチルホモピペラジン
実施例１
５０ｍｌのガラス製フラスコにＨＭＰ５ｇ（５０ｍｍｏｌ）、水２５ｇ、塩酸（５０ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら４０℃にした。これに無水酢酸５．５ｇ（５４ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下した。滴下終了後１．５時間４０℃で撹拌を続けた。次に、苛性ソーダを加え、酸を中和した後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、ＨＭＰの転化率は８９．６％、ＡＨＭＰの収率は６９．８％であった。
【００２１】
実施例２〜４
表１に示す量の無水酢酸を加えた他は実施例１と同様の方法で反応を行った。
結果を表１に示す。
【００２２】
【表１】

【００２３】
実施例５、６
反応温度を表２に示す温度にした他は実施例１と同様の方法で反応を行った。
結果を表２に示す。
【００２４】
【表２】

【００２５】
実施例７、８
塩酸に代えて表３に示す酸を５０ｍｍｏｌ使用した他は実施例１と同様の方法で反応を行った。結果を表３に示す。
【００２６】
【表３】

【００２７】
比較例
塩酸を加えない他は実施例１と同じ方法で反応させた。副生した酢酸を苛性ソーダで中和した後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、ＨＭＰの転化率は８１．０％、ＡＨＭＰの収率は４１．６％であった。
【００２８】
実施例１と比較例とを比較すると、塩酸を反応系に存在させてＨＭＰをアセチル化することでＨＭＰの転化率が高くかつＡＨＭＰも収率が高くなることが分かる。
【００２９】
また、実施例では、ＨＭＰの転化率及びＡＨＭＰの収率とも高いことが分かり、用いる酸としても、塩酸のみならず酢酸、フェノールにおいても十分に高いものとなっていることが分かる。
【００３０】
【発明の効果】
本発明によれば、ホモピペラジン類の一方のアミノ基を選択的にアセチル化して、高収率でＮ−アセチルホモピペラジン類を製造することができ、工業的に有用な方法である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
In the present invention, N-acetyl homopiperazines such as N-acetyl-1,4-diazacycloheptane, which are compounds useful as pharmaceutical intermediates, are higher than homopiperazines such as 1,4-diazacycloheptane. The present invention relates to a method of selectively producing with a yield.
[0002]
[Prior art]
Homopiperazines such as 1,4-diazacycloheptane (commonly known as homopiperazine) are useful compounds as pharmaceutical intermediates. Homopiperazines have two amino groups, but N-acetylhomopiperazines such as N-acetyl-1,4-diazacycloheptane (commonly known as N-acetylhomopiperazine) in which only one of them is acetylated Are also very important and useful pharmaceutical intermediates. However, it is difficult to selectively acetylate only one amino group of homopiperazines, and it is extremely difficult to avoid a large amount of diacetylhomopiperazines acetylated to both amino groups. It was. Numerous studies have been made on selective acetylation of piperazine. However, also in this case, it is difficult to selectively acetylate only one amino group. For example, Richard Bartzli et al. Am. Chem. Soc. 66, 263-267 (1944) reported that when piperazine was acetylated with acetic anhydride in acetic acid, the yield was only about 40%.
[0003]
As described above, it is difficult to selectively acetylate one amino group of homopiperazines, and development of a method for producing N-acetylhomopiperazines in high yield has been desired.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
In view of the above problems, an object of the present invention is to provide a method for selectively acetylating one amino group of homopiperazines to produce N-acetylhomopiperazines in high yield.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies on a method for producing N-acetylhomopiperazines, the present inventor obtained N-acetylhomopiperazines in high yield by reacting homopiperazines with an acetylating agent in the presence of an acid. As a result, the present inventors have completed the present invention.
[0006]
That is, the present invention is a process for producing N-acetylhomopiperazines characterized in that homopiperazines are reacted with an acetylating agent in the presence of an acid.
[0007]
In the method of the present invention, the homopiperazines used as a starting material for the reaction include 1,4-diazacycloheptane (homopiperazine) having an amino group at positions 1, 4 and positions other than positions 1, 4 And homopiperazine derivatives having a substituent bonded thereto. Any substituent can be used without limitation as long as it does not weaken the effect of the acid used in the method of the present invention. For example, hydrocarbon groups such as methyl, ethyl and propyl groups, hydrocarbons such as methoxy and ethoxy groups can be bonded to homopiperazines such as substituents via oxygen or sulfur, carbonyl groups, carboxyl groups, halogens, etc. , Substituents having electron-withdrawing properties and electron-donating properties. Among these, in the case of a substituent having an electron donating property, the reactivity of the acetylation reaction is increased and it is preferably used. However, it is a bulky substituent or electron withdrawing group that causes steric hindrance during the acetylation reaction. Even if it exists, the selectivity of reaction may become high similarly and can be used. Also, the number of substituents is not limited to 1 and may be 2 or more.
[0008]
In the following description, homopiperazine will be described as a representative of the method for acetylating these homopiperazines, that is, homopiperazine and its derivatives.
[0009]
In the method of the present invention, homopiperazine is acetylated in the presence of an acid. As an acid to be used, either a strong acid or a weak acid may be used, but the use of a strong acid improves the yield of N-acetyl homopiperazine. Specific examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, boric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, benzoic acid, phenol, benzenesulfonic acid. Organic acids such as toluenesulfonic acid can be used. Further, among these, hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid are preferably used as inorganic acids, and formic acid, acetic acid, and phenol are preferably used as organic acids. These acids can be used not only alone but also in combination of two or more as required. The amount of acid to be added is difficult to limit because it varies depending on the type of acid, but it is preferably in the range of 0.1 to 1.9 moles per mole of homopiperazine, and 1 in terms of reactivity A range of 0.0 to 1.9 mol is preferred. Deviating from this range, if the amount is less than 0.1 mol, the effect of adding an acid may be significantly reduced, and if the amount exceeds 1.9 mol, the rate of acetylation will be reduced. There is. In the method of the present invention, the reaction mechanism is not necessarily clear, but the acid present during the acetylation reaction blocks one amino group of homopiperazine, which causes the acetylation reaction to occur in the other amino group. It is estimated that a high yield of N-acetylhomopiperazine can be obtained selectively by reacting with.
[0010]
In the method of the present invention, any generally known acetylating agent can be used without limitation, but acetic anhydride and acetyl halides such as acetyl chloride are generally used. Industrially, it is advantageous in terms of cost.
[0011]
The amount of the acetylating agent is in the range of 0.1 to 1.9 mol per mol of homopiperazine, more preferably in the range of 0.5 to 1.5 mol, particularly 1.0 to 1. A range of 5 moles is preferred.
[0012]
. If the amount deviates from this range and is less than 0.1 mol or exceeds 1.9 mol, the yield of N-acetylhomopiperazine may decrease.
[0013]
The acetylating agent may be added to the reaction solution containing homopiperazine all at once or in small portions, but the amount of N-acetyl homopiperazine that can be obtained in small portions is obtained. Will increase.
[0014]
In the method of the present invention, the acetylation reaction is preferably performed in the range of −40 to 100 ° C., more preferably in the range of 0 to 100 ° C. Although the reaction proceeds even at temperatures lower than −40 ° C., the progress rate may be relatively slow, and there are few advantages of lowering the temperature. Moreover, when it reacts at the temperature over 100 degreeC, the selectivity of N-acetyl homo piperazine may fall.
[0015]
In the method of the present invention, the acetylation reaction is generally carried out by dissolving homopiperazine in a solvent and adding an acetylating agent thereto, but the solvent used is limited if it can dissolve homopiperazine. There is no. As a solvent capable of dissolving homopiperazine, there are water, carboxylic acids such as alcohol and acetic acid, chloroform and the like, but it is preferable to use water in terms of economy.
[0016]
In the method of the present invention, after the acetylation reaction, N-acetyl homopiperazine can be purified by a generally known method. Unreacted raw materials and solvents may be recovered and reused. An example of a method for purifying N-acetyl homopiperazine is to add caustic soda, separate a layer rich in N-acetyl homopiperazine and a layer rich in others, and then distill N-acetyl homopiperazine or remove a poor solvent. There are a method of crystallization and recrystallization after addition, a method of neutralizing N-acetylhomopiperazine salt in the reaction solution, and a method of separating and purifying free N-acetylhomopiperazine by distillation. There is no problem even if the method is used.
[0017]
As described above, N-acetylhomopiperazines can be produced from homopiperazines by the method of the present invention. For this reason, the structure of homopiperazines as a reaction raw material is set according to the purpose to be used, and one amino group is selectively acetylated by using the method of the present invention to obtain the corresponding N-acetylhomopiperazines, It can be used for various uses as a pharmaceutical intermediate.
[0018]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention, this invention is not limited to these.
[0019]
In order to simplify the notation, the following abbreviations are used.
[0020]
HMP: Homopiperazine AHMP: N-acetylhomopiperazine Example 1
A 50 ml glass flask was charged with 5 g (50 mmol) of HMP, 25 g of water, and hydrochloric acid (50 mmol), and the mixture was stirred at 40 ° C. To this, 5.5 g (54 mmol) of acetic anhydride was added dropwise little by little. Stirring was continued at 40 ° C. for 1.5 hours after completion of the dropping. Next, after adding caustic soda to neutralize the acid, the reaction solution was analyzed by gas chromatography. As a result, the conversion rate of HMP was 89.6%, and the yield of AHMP was 69.8%.
[0021]
Examples 2-4
The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the amount of acetic anhydride shown in Table 1 was added.
The results are shown in Table 1.
[0022]
[Table 1]

[0023]
Examples 5 and 6
The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the reaction temperature was changed to the temperature shown in Table 2.
The results are shown in Table 2.
[0024]
[Table 2]

[0025]
Examples 7 and 8
The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that 50 mmol of the acid shown in Table 3 was used instead of hydrochloric acid. The results are shown in Table 3.
[0026]
[Table 3]

[0027]
Comparative Example The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that hydrochloric acid was not added. After neutralizing the by-product acetic acid with caustic soda, the reaction solution was analyzed by gas chromatography. As a result, the conversion rate of HMP was 81.0%, and the yield of AHMP was 41.6%.
[0028]
When Example 1 is compared with the comparative example, it can be seen that the conversion of HMP is high and the yield of AHMP is also high by acetylating HMP in the presence of hydrochloric acid in the reaction system.
[0029]
Further, in the Examples, it can be seen that both the conversion rate of HMP and the yield of AHMP are high, and it can be seen that not only hydrochloric acid but also acetic acid and phenol are sufficiently high as the acid used.
[0030]
【The invention's effect】
According to the present invention, one amino group of homopiperazines can be selectively acetylated to produce N-acetylhomopiperazines in high yield, which is an industrially useful method.

Claims

A process for producing N-acetylhomopiperazines characterized in that homopiperazines are reacted with an acetylating agent in the presence of an acid ,
Homopiperazines are 1,4-diazacycloheptane (homopiperazine) having an amino group at the 1,4-position, and an electron-withdrawing or electron capable of binding to homopiperazine at positions other than the 1,4-position. Selected from the group consisting of homopiperazine derivatives to which a substituent having a donating property is attached;
A production method, wherein the acetylating agent is selected from the group consisting of acetic anhydride and acetyl halide .

The process according to claim 1, wherein the homopiperazines are 1,4-diazacycloheptane and the N-acetylhomopiperazines are N-acetyl-1,4-diazacycloheptane.

The method according to claim 1 or 2 , wherein the acid is at least one selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid.

The method according to claim 1 or 2 , wherein the acid is at least one selected from the group consisting of formic acid, acetic acid and phenol.

The production method according to any one of claims 1 to 4 , wherein the amount of the acid to be added is 0.1 to 1.9 mol per mol of homopiperazines.

The amount of acetylating agent, homopiperazine compound 1 mole of process according to any one of claims 1 to 5, characterized in that a 0.1 to 1.9 molar.

The process according to any one of claims 1 to 6 , wherein the reaction is carried out at -40 to 100 ° C.