JP4568824B2 - Method for producing diarylsulfonic acid derivative - Google Patents
Method for producing diarylsulfonic acid derivative Download PDFInfo
- Publication number
- JP4568824B2 JP4568824B2 JP2004072416A JP2004072416A JP4568824B2 JP 4568824 B2 JP4568824 B2 JP 4568824B2 JP 2004072416 A JP2004072416 A JP 2004072416A JP 2004072416 A JP2004072416 A JP 2004072416A JP 4568824 B2 JP4568824 B2 JP 4568824B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid derivative
- general formula
- diarylsulfonic
- palladium
- producing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は、ジアリールスルホン酸誘導体の製造方法に関するものであり、工業的に有利にジアリールスルホン酸誘導体を製造する方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a diarylsulfonic acid derivative, and more particularly to a method for producing a diarylsulfonic acid derivative in an industrially advantageous manner.
ジアリールスルホン酸誘導体は、抗血栓症活性を示す化合物の中間体として有用なことが知られている。このジアリールスルホン酸誘導体の製造方法としては、特許文献１に、２―アミノベンゼンスルホン酸誘導体ならびに２−アミノベンゼンスルホニルクロリド誘導体の製造方法が開示されている。特許文献１の方法においては、製造工程の一部に、ホウ酸誘導体を、スルホン酸基を有するアリール誘導体と縮合させる工程が含まれている。 Diarylsulfonic acid derivatives are known to be useful as intermediates for compounds exhibiting antithrombotic activity. As a method for producing this diarylsulfonic acid derivative, Patent Document 1 discloses a method for producing a 2-aminobenzenesulfonic acid derivative and a 2-aminobenzenesulfonyl chloride derivative. In the method of Patent Document 1, a part of the production process includes a step of condensing a boric acid derivative with an aryl derivative having a sulfonic acid group.
具体的には、１，２−ジメトキシエタン３００ｍＬおよび水１５０ｍＬ中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸３７．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム３２ｇ（３００ｍｍｏｌ）の混合液に、窒素環境下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５．８ｇ（５ｍｍｏｌ）およびフェニルホウ酸１９．５ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を連続して加え、この混合液を４時間加熱還流することによって、２−アミノ−５−ブロモ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸を製造する方法が記載されている。なお、生成物は、融点が１９７．５℃であり、収率が６０％であった。
しかしながら、特許文献１の方法では触媒として、高価なテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを多量に（数ｍｏｌ％程度）使用しており、製造にコストがかかるため、工業的製造方法としては適さないという問題があった。また、混合液を比較的長時間加熱還流する必要があり、効率的な生産ができないと言う問題点があった。 However, in the method of Patent Document 1, a large amount (about several mol%) of expensive tetrakis (triphenylphosphine) palladium is used as a catalyst, and manufacturing costs are high, so that it is not suitable as an industrial manufacturing method. There was a problem. In addition, it is necessary to heat and reflux the mixed solution for a relatively long time, and there is a problem that efficient production cannot be performed.
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、ジアリールスルホン酸誘導体を工業的に有利に製造できる、効率的な製造方法を実現することにある。 This invention is made | formed in view of said problem, The objective is to implement | achieve the efficient manufacturing method which can manufacture a diarylsulfonic acid derivative industrially advantageously.
本発明のジアリールスルホン酸誘導体の製造方法は、上記課題を解決するために、
一般式（１）： Ａｒ１−Ａｒ２−ＳＯ３Ｍ ・・・（１）
（ここで、Ａｒ１、Ａｒ２は、１個以上の置換基を有しても良い、フェニル基、縮合環基、又は複素環基を表し、Ａｒ１とＡｒ２とは同じでもよいし、異なっていてもよい。Ｍは水素原子又は金属原子を表す。）
で示されるジアリールスルホン酸誘導体の製造方法であって、水系溶媒中で、塩基とパラジウム触媒との存在下にて、一般式（２）
Ａｒ１−Ｂ（ＯＲ１）２ ・・・（２）
（ここで、Ｒ１は、水素原子、アルキル基、環状アルキル基又はアリール基を表す。）
で示されるホウ素誘導体と、一般式（３）
Ｘ−Ａｒ２−ＳＯ３Ｍ ・・・（３）
（ここで、Ｘは沃素、臭素、またはＲ２−ＳＯ３−を表し、Ｒ２はアルキル基、フッ化アルキル基、アリール基を表す。Ｍは水素原子又は金属原子を表す。）
で示されるアリールスルホン酸誘導体とを反応させることを特徴としている。
In order to solve the above problems, the method for producing a diarylsulfonic acid derivative of the present invention provides
General formula (1): Ar 1 —Ar 2 —SO 3 M (1)
(Here, Ar 1 and Ar 2 represent a phenyl group, a condensed ring group, or a heterocyclic group, which may have one or more substituents, and Ar 1 and Ar 2 may be the same, (M may be a hydrogen atom or a metal atom.)
In the presence of a base and a palladium catalyst in an aqueous solvent in the presence of a general formula (2)
Ar 1 -B (OR 1 ) 2 (2)
(Here, R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cyclic alkyl group, or an aryl group.)
A boron derivative represented by the general formula (3)
X-Ar 2 -SO 3 M ··· (3)
(Here, X represents iodine, bromine, or R 2 —SO 3 —, R 2 represents an alkyl group, a fluorinated alkyl group, or an aryl group. M represents a hydrogen atom or a metal atom.)
It is characterized by reacting with an arylsulfonic acid derivative represented by the formula:
本発明のように、水系溶媒を用いて反応させることで、一般式（２）で示されるホウ素誘導体と一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体との反応性が高まり、反応速度が飛躍的に高まる。したがって、本発明によれば、一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体を比較的短時間で合成でき、特に工業生産を行う上で非常に有利である。なお、ここで言う「水系溶媒」とは、水を５０重量％以上含む溶媒を意味する。 By reacting with an aqueous solvent as in the present invention, the reactivity between the boron derivative represented by the general formula (2) and the aryl sulfonic acid derivative represented by the general formula (3) is increased, and the reaction rate is dramatically increased. Increase. Therefore, according to the present invention, the diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) can be synthesized in a relatively short time, which is very advantageous particularly for industrial production. The “aqueous solvent” here means a solvent containing 50% by weight or more of water.
さらに、本発明では、水系溶媒を用いて反応を起させることで一般式（２）で示されるホウ素誘導体と一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体との反応性が高まるので、従来、多量に（５ｍｏｌ％程度）使用する必要があったパラジウム触媒を、１０分の１以下、場合によっては１００分の１以下に削減することができる。パラジウム触媒は非常に高価であり、その使用量を削減することができる本発明の方法は、製造コストの面ですぐれた製造方法となる。 Furthermore, in the present invention, the reactivity between the boron derivative represented by the general formula (2) and the arylsulfonic acid derivative represented by the general formula (3) is increased by causing the reaction using an aqueous solvent. It is possible to reduce the palladium catalyst that has been required to be used in a large amount (about 5 mol%) to 1/10 or less, and in some cases to 1/100 or less. The palladium catalyst is very expensive, and the method of the present invention that can reduce the amount of the palladium catalyst is an excellent production method in terms of production cost.
したがって、本発明の製造方法によれば、一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体を短時間かつ低コストで製造でき、工業的に有利である。 Therefore, according to the production method of the present invention, the diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) can be produced in a short time and at low cost, which is industrially advantageous.
また、本発明のジアリールスルホン酸誘導体の製造方法は、上記パラジウム触媒の添加量が、一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体に対して０．０００１ｍｏｌ％以上１ｍｏｌ％以下であることが好ましく、０．００１ｍｏｌ％以上０．１ｍｏｌ％以下であることがより好ましい。 In the method for producing a diarylsulfonic acid derivative of the present invention, the amount of the palladium catalyst added is preferably 0.0001 mol% or more and 1 mol% or less with respect to the arylsulfonic acid derivative represented by the general formula (3). 0.001 mol% or more and 0.1 mol% or less is more preferable.
パラジウム触媒の添加量が上記範囲より少ないと良好な触媒作用が得られず、上記範囲より多いと一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体の製造にコストがかかってしまう。そこでパラジウム触媒の添加量を上記範囲とすることで、良好な反応速度を保ちつつ最小限のコストで良好に一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体を製造できる。 When the addition amount of the palladium catalyst is less than the above range, good catalytic action cannot be obtained, and when it is more than the above range, the production of the diaryl sulfonic acid derivative represented by the general formula (1) is costly. Therefore, by setting the addition amount of the palladium catalyst within the above range, the diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) can be produced satisfactorily at a minimum cost while maintaining a good reaction rate.
また、本発明の一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体の製造方法は、上記パラジウム触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムであることが好ましい。本発明によれば、より良好な触媒作用を示し、一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体を効率的に製造できる。 In the method for producing a diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) of the present invention, the palladium catalyst is preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium. According to the present invention, the diaryl sulfonic acid derivative represented by the general formula (1) can be efficiently produced with better catalytic action.
また、本発明の一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体の製造方法は、溶媒が水を８０重量％以上含むことが好ましく、９０重量％以上含むことがより好ましい。 In the method for producing a diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) of the present invention, the solvent preferably contains 80% by weight or more of water, more preferably 90% by weight or more.
本発明の一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体の製造方法は塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、から選ばれたものであることが好ましい。 In the method for producing a diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) of the present invention, the base is preferably selected from sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
本発明に係る一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体の製造方法は、水系溶媒中で、塩基とパラジウム触媒との存在下にて製造されるので、一般式（２）で示されるホウ素誘導体と一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体との反応性が飛躍的に高まり、少量のパラジウム触媒で、十分な反応速度を得ることができる。それゆえ、一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体を短時間かつ高収率で合成でき、特に工業生産を行う上で非常に有利である。 Since the method for producing a diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) according to the present invention is produced in the presence of a base and a palladium catalyst in an aqueous solvent, boron represented by the general formula (2) The reactivity between the derivative and the arylsulfonic acid derivative represented by the general formula (3) is remarkably increased, and a sufficient reaction rate can be obtained with a small amount of palladium catalyst. Therefore, the diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) can be synthesized in a short time and in a high yield, and is particularly advantageous for industrial production.
本発明者らは、鋭意研究・検討の結果、一般式（２）で示されるホウ素誘導体と一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体とを反応させる場合に、水系溶媒を採用することによって、触媒の使用量を減じても、短時間・高収率で目的とする一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies and examinations, the present inventors have adopted an aqueous solvent when a boron derivative represented by the general formula (2) and an arylsulfonic acid derivative represented by the general formula (3) are reacted. The inventors have found that the target diaryl sulfonic acid derivative represented by the general formula (1) can be produced in a short time and in a high yield even when the amount of the catalyst used is reduced, and the present invention has been completed.
以下、本発明の製造方法について、更に詳細に説明する。 Hereinafter, the production method of the present invention will be described in more detail.
本発明は、塩基と、パラジウム触媒の存在下で、一般式（２）で示されるホウ素誘導体と、一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体とを混合して、下記一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体を製造している。この反応において、本発明では特に水系溶媒を用いている。 In the present invention, in the presence of a palladium catalyst, a boron derivative represented by the general formula (2) and an aryl sulfonic acid derivative represented by the general formula (3) are mixed, and the following general formula (1) The diarylsulfonic acid derivative shown by is manufactured. In this reaction, an aqueous solvent is particularly used in the present invention.
Ａｒ１−Ａｒ２−ＳＯ３Ｍ ・・・（１）
ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、フェニル基でも良く、縮合環基（ナフタレン環基、アントラセン環基等）であってもよい。また、Ａｒ１およびＡｒ２は、ピリジル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、ピリミジル基等から選ばれる複素環基であってもよい。また、以上に示したフェニル基、縮合環基、複素環基は、１個以上の置換基を有してもよい。この置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルボニル基、ヒドロキシル基などが挙げられ、スルホン酸基（−ＳＯ３Ｍ）であっても良い。
Ar 1 —Ar 2 —SO 3 M (1)
Here, Ar 1 and Ar 2 may be a phenyl group or a condensed ring group (a naphthalene ring group, an anthracene ring group, or the like). Ar 1 and Ar 2 may be a heterocyclic group selected from a pyridyl group, a thienyl group, a furyl group, a thiazolyl group, a pyrimidyl group, and the like. In addition, the phenyl group, condensed ring group, and heterocyclic group described above may have one or more substituents. Examples of the substituent include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aralkyl group, a cycloalkyl group, a halogen group, an amino group, a nitro group, a carboxyl group, a carbonyl group, and a hydroxyl group, and a sulfonic acid group (—SO 3 M).
また、Ｍは水素原子でもよく、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、鉄、亜鉛等の金属原子でもよい。また、Ｍは水素原子または金属原子の中ではアルカリ金属原子であることが好ましい。 M may be a hydrogen atom or a metal atom such as sodium, potassium, magnesium, calcium, iron, or zinc. M is preferably a hydrogen atom or an alkali metal atom among metal atoms.
また、Ｒ１は、水素原子や、メチル基、エチル基等のアルキル基、ピナコール等の環状アルキル基、またはカテコール等のアリール基を表す。 R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, a cyclic alkyl group such as pinacol, or an aryl group such as catechol.
また、Ｘは沃素、臭素、またはＲ２−ＳＯ３−を表す（Ｒ２は、メチル基、エチル基等のアルキル基、トリフルオロメチル基等のフッ化アルキル基でもよく、フェニル基、トリル基等のアリール基でもよい）。但し、反応速度の面からはＸが沃素であることが望ましい。 X represents iodine, bromine, or R 2 —SO 3 — (R 2 may be a methyl group, an alkyl group such as an ethyl group, a fluorinated alkyl group such as a trifluoromethyl group, a phenyl group, a tolyl group; Or an aryl group such as However, X is preferably iodine from the viewpoint of the reaction rate.
一般式（２）で示されるホウ素誘導体を具体的に示すと、フェニルホウ酸、３，５−ジメチルフェニルホウ酸、２，４，６−トリメチルフェニルホウ酸、４，４’−ビフェニルジホウ酸、２−フランホウ酸、２−チオフェンホウ酸、１−ナフタレンホウ酸、フェニルホウ酸ジメチルエステルなどが用いられる。中でも特にフェニルホウ酸が好ましい。 Specific examples of the boron derivative represented by the general formula (2) include phenylboric acid, 3,5-dimethylphenylboric acid, 2,4,6-trimethylphenylboric acid, 4,4′-biphenyldiboric acid, 2 -Furan boric acid, 2-thiophene boric acid, 1-naphthalene boric acid, phenyl boric acid dimethyl ester and the like are used. Of these, phenylboric acid is particularly preferred.
また、一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体としては、具体的には、２−アミノ−３−ヨード−５−クロロベンゼンスルホン酸若しくはそのナトリウム塩、２−アミノ−３−ヨード−５−メチルベンゼンスルホン酸若しくはそのナトリウム塩、４−ブロムベンゼンスルホン酸若しくはそのナトリウム塩、３−カルボキシ−６−ヨードベンゼンスルホン酸若しくはそのナトリウム塩、２−アミノ−３−ヨードベンゼンスルホン酸若しくはそのナトリウム塩、２−フラン−３−ヨードスルホン酸若しくはそのナトリウム塩、２−チオフェン−３−ヨードスルホン酸若しくはそのナトリウム塩、１−ヨードナフタレン−４−スルホン酸若しくはそのナトリウム塩、４−メタンスルホニルオキシベンゼンスルホン酸若しくはそのナトリウム塩が挙げられる。中でも、２−アミノ−３−ヨード−５−クロロベンゼンスルホン酸、２−アミノ−３−ヨード−５−メチルベンゼンスルホン酸が好ましい。 Specific examples of the arylsulfonic acid derivative represented by the general formula (3) include 2-amino-3-iodo-5-chlorobenzenesulfonic acid or a sodium salt thereof, 2-amino-3-iodo-5- Methylbenzenesulfonic acid or a sodium salt thereof, 4-bromobenzenesulfonic acid or a sodium salt thereof, 3-carboxy-6-iodobenzenesulfonic acid or a sodium salt thereof, 2-amino-3-iodobenzenesulfonic acid or a sodium salt thereof, 2-furan-3-iodosulfonic acid or its sodium salt, 2-thiophene-3-iodosulfonic acid or its sodium salt, 1-iodonaphthalene-4-sulfonic acid or its sodium salt, 4-methanesulfonyloxybenzenesulfonic acid Or its Naturiu Salt and the like. Of these, 2-amino-3-iodo-5-chlorobenzenesulfonic acid and 2-amino-3-iodo-5-methylbenzenesulfonic acid are preferable.
本発明の製造方法によって得られる一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体は、一般式（２）で示されるホウ素誘導体と、一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体との組み合わせに応じて得られるすべてのものが挙げられるが、特に２−アミノ−５−クロロ−ビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム、２−アミノ−５−メチル−ビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム、２−アミノ−ビフェニル−３−スルホン酸ナトリウムを製造する場合に適している。 The diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) obtained by the production method of the present invention is a combination of the boron derivative represented by the general formula (2) and the arylsulfonic acid derivative represented by the general formula (3). All of which are obtained accordingly, especially sodium 2-amino-5-chloro-biphenyl-3-sulfonate, sodium 2-amino-5-methyl-biphenyl-3-sulfonate, 2-amino-biphenyl Suitable for producing sodium -3-sulfonate.
本発明に使用する、一般式（２）で示されるホウ素誘導体と、一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体との組み合わせについては、特に限定されるものではないが、２−アミノ−３−ヨード−５−クロロベンゼンスルホン酸とフェニルホウ酸、あるいは、２−アミノ−３−ヨード−５−メチルベンゼンスルホン酸とフェニルホウ酸の組み合わせが特に好ましい。 The combination of the boron derivative represented by the general formula (2) and the arylsulfonic acid derivative represented by the general formula (3) used in the present invention is not particularly limited, but 2-amino-3 -Iodo-5-chlorobenzenesulfonic acid and phenylboric acid, or a combination of 2-amino-3-iodo-5-methylbenzenesulfonic acid and phenylboric acid is particularly preferred.
また、一般式（２）で示されるホウ素誘導体と、一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体との混合比は、一般式（２）で示されるホウ素誘導体が一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体１当量に対して、０．５当量以上３当量以下とすることが好ましく、０．８当量以上、１．５当量以下とすることがより好ましい。 The mixing ratio of the boron derivative represented by the general formula (2) and the aryl sulfonic acid derivative represented by the general formula (3) is the same as that of the boron derivative represented by the general formula (2). It is preferably 0.5 equivalents or more and 3 equivalents or less, more preferably 0.8 equivalents or more and 1.5 equivalents or less, per 1 equivalent of the arylsulfonic acid derivative.
また、本発明の特徴である水系溶媒としては、水を５０重量％以上含む溶媒であれば限定されるものではないが、水を８０重量％以上含むことが好ましく、さらには９０重量％以上含むことがより好ましく、９９重量％以上が水であることがさらに好ましい。なお、水系溶媒中の水以外の成分としては、メタノール、エタノール等の低級アルコール、ジオキサン、テトラハイドロフラン等のエーテル類、エチレングリコール類等を混合しても良い。その混合量は、水系溶媒の５０重量％以下であり、好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下であり、全く含まなくてもよい。 Further, the aqueous solvent which is a feature of the present invention is not limited as long as it is a solvent containing 50% by weight or more of water, but preferably contains 80% by weight or more of water, and more preferably contains 90% by weight or more. More preferably, 99% by weight or more is water. In addition, as components other than water in the aqueous solvent, lower alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, ethylene glycols and the like may be mixed. The mixing amount is 50% by weight or less of the aqueous solvent, preferably 20% by weight or less, more preferably 10% by weight or less, and may not be contained at all.
このような水系溶媒にて反応させることで、一般式（２）で示されるホウ素誘導体と一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体との反応性が高まり、反応速度が飛躍的に高まる。したがって、ジアリールスルホン酸誘導体を短時間で合成でき、特に工業生産を行う上で非常に有利である。 By reacting with such an aqueous solvent, the reactivity between the boron derivative represented by the general formula (2) and the arylsulfonic acid derivative represented by the general formula (3) is increased, and the reaction rate is dramatically increased. Therefore, the diaryl sulfonic acid derivative can be synthesized in a short time, which is very advantageous particularly for industrial production.
また、本発明に用いられるパラジウム触媒としては、Ｐｄ（０）化合物、すなわち、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、等が挙げられる。また、Ｐｄ（ＩＩ）化合物、すなわち、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルフォスフィノ）エタンパラジウム、ジクロロジフェニルフォスフィノフェロセンパラジウム、等であってもよい。この中でも、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが特に好ましく用いられる。 Examples of the palladium catalyst used in the present invention include Pd (0) compounds, that is, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium, and the like. Further, it may be a Pd (II) compound, that is, palladium chloride, palladium acetate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (diphenylphosphino) ethane palladium, dichlorodiphenylphosphinoferrocene palladium, and the like. Of these, tetrakis (triphenylphosphine) palladium is particularly preferably used.
なお、これらのパラジウム触媒を使用する場合、もちろん混合前に触媒として機能する化合物を投入してもよいが、触媒として機能しない１以上の化合物を投入し、水系溶媒中で何らかの化学反応を起こして触媒として作用するパラジウム触媒を合成しても良い。また、高分子に担持された触媒（例えば、Avecia社製 PdEnCatTM（商品名）等）を使用してもよい。 When these palladium catalysts are used, of course, a compound that functions as a catalyst may be added before mixing, but one or more compounds that do not function as a catalyst are added and some chemical reaction is caused in an aqueous solvent. A palladium catalyst that acts as a catalyst may be synthesized. Further, a catalyst supported on a polymer (for example, PdEnCat ™ (trade name) manufactured by Avecia) may be used.
パラジウム触媒の添加量は、一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体に対して１ｍｏｌ％以下とすることが好ましく、より好ましくは０．１ｍｏｌ％以下、特に好ましくは０．０５ｍｏｌ％以下である。従来、パラジウム触媒の添加量は、一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体に対して５ｍｏｌ％程度使用する必要があったが、本発明の製造方法では、上記した水系溶媒を用いることで、パラジウム触媒の添加量を１ｍｏｌ％以下としても十分に反応を促進させることができる。したがって、高価なパラジウム触媒の使用量を減らすことができ、製造コストを低減できるので、工業的製造において非常に有利である。 The addition amount of the palladium catalyst is preferably 1 mol% or less, more preferably 0.1 mol% or less, and particularly preferably 0.05 mol% or less with respect to the arylsulfonic acid derivative represented by the general formula (3). . Conventionally, it was necessary to use about 5 mol% of the palladium catalyst with respect to the arylsulfonic acid derivative represented by the general formula (3). However, in the production method of the present invention, the above-described aqueous solvent is used. The reaction can be sufficiently promoted even when the addition amount of the palladium catalyst is 1 mol% or less. Therefore, the amount of expensive palladium catalyst used can be reduced, and the production cost can be reduced, which is very advantageous in industrial production.
一方、パラジウム触媒の添加量の下限値としては、０．０００１ｍｏｌ％以上が好ましく、より好ましくは０．００１ｍｏｌ％以上、さらに好ましくは０．００５ｍｏｌ％以上
である。パラジウム触媒が０．０００１ｍｏｌ％より少ないと、十分な触媒作用が得られず、反応が良好に進まない。
On the other hand, the lower limit of the addition amount of the palladium catalyst is preferably 0.0001 mol% or more, more preferably 0.001 mol% or more, and further preferably 0.005 mol% or more. When the amount of the palladium catalyst is less than 0.0001 mol%, sufficient catalytic action cannot be obtained and the reaction does not proceed well.
また、本発明に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、ナトリウムメトキサイド、カリウムエトキサイド等のアルカリ金属アルコラート等、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物等、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩等、アンモニア、アルキルアミンなどの有機アミン類などが使用出来る。中でも、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、が好ましく用いられる。 Examples of the base used in the present invention include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. Alkali metal alcoholates such as hydrogen salts, sodium methoxide and potassium ethoxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide, alkali metal phosphates such as sodium phosphate and potassium phosphate, etc. Organic amines such as ammonia and alkylamine can be used. Of these, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, and potassium hydroxide are preferably used.
この塩基の添加量は、一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体１当量に対して、１当量以上であることが好ましく、１．５当量以上１０当量以下であることがより好ましく、２当量以上６当量以下であることがより好ましい。塩基の添加量が１当量より少ないと反応が良好に進行しない。一方、塩基の添加量を１０当量より多くしても、反応性は向上しないのでコストの面から１０当量以下とすることが好ましい。
また、Ａｒ１、Ａｒ２が酸性置換基を有する場合は、中和相当量を追加することが好ましい。
The amount of the base added is preferably 1 equivalent or more, more preferably 1.5 equivalents or more and 10 equivalents or less, with respect to 1 equivalent of the arylsulfonic acid derivative represented by the general formula (3). It is more preferable that the amount is equal to or more than 6 equivalents. If the amount of base added is less than 1 equivalent, the reaction will not proceed well. On the other hand, even if the addition amount of the base is more than 10 equivalents, the reactivity is not improved.
Moreover, when Ar < 1 >, Ar < 2 > has an acidic substituent, it is preferable to add neutralization equivalent amount.
次に、ジアリールスルホン酸誘導体の製造方法の各工程について詳しく説明する。 Next, each process of the manufacturing method of a diarylsulfonic acid derivative is demonstrated in detail.
本発明のジアリールスルホン酸誘導体の製造方法は、水系溶媒に、塩基と、パラジウム触媒と、一般式（２）で示されるホウ素誘導体と、一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体とを混合する混合工程と、混合した材料を反応させて一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸を化学合成する反応工程と、合成された一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸を取り出す取り出し工程と、一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸を精製する精製工程からなる。 In the method for producing a diarylsulfonic acid derivative of the present invention, a base, a palladium catalyst, a boron derivative represented by the general formula (2), and an arylsulfonic acid derivative represented by the general formula (3) are mixed in an aqueous solvent. A mixing step, a reaction step of reacting the mixed materials to chemically synthesize the diarylsulfonic acid represented by the general formula (1), and a step of taking out the synthesized diarylsulfonic acid represented by the general formula (1). And a purification step for purifying the diarylsulfonic acid represented by the general formula (1).
混合工程において、それぞれの原料の添加順序は特に限定されるものではなく、最終的にすべての材料が水系溶媒にて混合されていればよく、その他のどのような順序で加えても差し支えない。例えば、水系溶媒と、塩基と、一般式（１）で示されるアリールスルホン酸誘導体との混合液に、パラジウム触媒と、一般式（２）で示されるホウ素誘導体とを加えてもよい。また、ここで言う混合には、固定されたパラジウム触媒に、塩基と一般式（２）で示されるホウ素誘導体と一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体とを含む水系溶媒を接触させることも含まれる。 In the mixing step, the order of addition of the respective raw materials is not particularly limited, and it is sufficient that all the materials are finally mixed in the aqueous solvent, and any other order may be added. For example, a palladium catalyst and a boron derivative represented by the general formula (2) may be added to a mixed solution of an aqueous solvent, a base, and an arylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1). In addition, for the mixing mentioned here, an aqueous solvent containing a base, a boron derivative represented by the general formula (2) and an arylsulfonic acid derivative represented by the general formula (3) is brought into contact with the fixed palladium catalyst. Is also included.
なお、パラジウム触媒はＯ２存在下では失活するので、パラジウム触媒の混合はＯ２非存在下（例えば、窒素環境下）で行うことが好ましい。 Since palladium catalyst is deactivated in the O 2 presence, mixed palladium catalyst O 2 absence (e.g., nitrogen environment) is preferably carried out in.
続いて、反応工程について説明する。反応工程は、混合後、所定の反応温度に保つ期間である。 Next, the reaction process will be described. The reaction step is a period for maintaining a predetermined reaction temperature after mixing.
反応工程において、反応温度は、０℃以上２００℃以下の範囲として反応を行うことが好ましく、３０℃以上１００℃以下とすることがより好ましく、さらに５０℃以上９５℃以下とすることが好ましい。なお、反応は加圧や減圧下で行っても良い。 In the reaction step, the reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C., more preferably 30 to 100 ° C., and further preferably 50 to 95 ° C. The reaction may be performed under pressure or reduced pressure.
反応工程における反応時間に制限はないが、原料や混合の条件に応じて、反応が終了した時点で反応工程を終えればよい。本発明の方法によれば、反応は極めて短時間で終了するので、反応時間は従来と比べ格段に短縮できる。なお、確実に反応を完了させる反応時間としては、０.０１時間以上１０時間以下であり、通常３時間以下で有利に行われる。また、反応が瞬時に終了する原料および反応条件の場合は、混合した直後に反応工程を終えても良い。これによれば反応工程の時間を短縮できるので、効率的に一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体を製造でき、工業的に非常に有利である。 Although there is no restriction | limiting in the reaction time in a reaction process, What is necessary is just to finish a reaction process at the time of reaction complete | finished according to a raw material and the conditions of mixing. According to the method of the present invention, since the reaction is completed in a very short time, the reaction time can be remarkably shortened as compared with the conventional method. The reaction time for reliably completing the reaction is 0.01 hour or more and 10 hours or less, and usually 3 hours or less is advantageously performed. Moreover, in the case of the raw material and reaction conditions which complete | finish a reaction instantaneously, you may finish a reaction process immediately after mixing. According to this, since the time of the reaction step can be shortened, the diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) can be efficiently produced, which is industrially very advantageous.
また、取り出し工程においては、反応工程で得られた反応生成物を任意の方法、例えば、濃縮、晶析、濾過等によって、水系溶媒から反応生成物を取り出す。 In the extraction step, the reaction product obtained in the reaction step is extracted from the aqueous solvent by any method, for example, concentration, crystallization, filtration, or the like.
そして、精製工程において、再結晶により、または、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段により、あるいはこれらを組み合わせることにより、より純度の高い状態に精製することができる。 And in a refinement | purification process, it can refine | purify to a higher purity state by recrystallization, separation means, such as column chromatography, or combining these.
また、上記工程は、バッチ反応をさせて、つまり、混合工程にて１つの容器にすべての原料を混合させて、この容器内で反応工程を行い、取り出し工程にて容器から反応産物を取り出して精製しても良い。これによれば、確実に十分化学反応させることができ、収率の高い製造方法を実現できる。 In the above process, batch reaction is performed, that is, all raw materials are mixed in one container in the mixing process, the reaction process is performed in this container, and the reaction product is extracted from the container in the extraction process. It may be purified. According to this, a sufficient chemical reaction can be surely performed, and a production method with high yield can be realized.
また、本発明の製造方法は、反応工程を瞬時に完了させることが可能であるので、連続反応をさせることができる。つまり、例えば、パラジウム触媒をカラムに結合させておき、このカラムに、塩基と一般式（２）で示されるホウ素誘導体と一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体とを添加した水系溶媒を流して、カラム内のパラジウム触媒と接触させることで、一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体を連続的に製造することができる。このような連続反応をさせれば、断続的に一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体が製造出来るので、材料の混合、生成物の取り出しといった作業を繰り返すことなく、短時間で、より簡単に、大量の一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体を製造できる。 Moreover, since the manufacturing method of this invention can complete a reaction process instantaneously, it can be made to react continuously. That is, for example, an aqueous solvent in which a palladium catalyst is bonded to a column and a base, a boron derivative represented by the general formula (2) and an aryl sulfonic acid derivative represented by the general formula (3) are added to the column. The diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) can be continuously produced by flowing it into contact with the palladium catalyst in the column. If such a continuous reaction is carried out, the diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) can be produced intermittently, and therefore, in a short time without repeating operations such as mixing of materials and removal of products. A large amount of the diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) can be easily produced.
以上、本発明の製造方法により、短時間、低コストで、目的とする一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体を製造できることを述べたが、この製造方法は、後述の実施例で述べる通り、９０％以上の高収率を示し、収率の面からも従来の方法よりすぐれていると言える。つまり、従来よりも、短時間、低コストで、かつ高収率にて一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体を製造できる。 As described above, it has been described that the target diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) can be manufactured by the manufacturing method of the present invention in a short time and at low cost. This manufacturing method will be described in the following examples. As shown, it shows a high yield of 90% or more, and it can be said that it is superior to the conventional method in terms of yield. That is, the diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) can be produced in a shorter time, lower cost, and higher yield than conventional methods.
なお、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、実施形態に開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。 It should be noted that the present invention is not limited to the above-described embodiment, and various modifications are possible within the scope shown in the claims, and an embodiment obtained by appropriately combining technical means disclosed in the embodiment. Is also included in the technical scope of the present invention.
水系溶媒としての水１２５ｍｌに、塩基としての炭酸ナトリウム１５．９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、アリールスルホン酸誘導体としての２−アミノ−３−ヨード−５−クロロベンゼンスルホン酸１６．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）とを混合した。この混合液に、窒素環境下で、パラジウム触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５．８ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ＝２−アミノ−３−ヨード−５−クロロベンゼンスルホン酸に対して０．０１ｍｏｌ％）、ホウ素誘導体としてフェニルホウ酸９．１ｇ（７５ｍｍｏｌ）を加えた。 To 125 ml of water as an aqueous solvent, 15.9 g (150 mmol) of sodium carbonate as a base and 16.7 g (50 mmol) of 2-amino-3-iodo-5-chlorobenzenesulfonic acid as an arylsulfonic acid derivative were mixed. To this mixed solution, 5.8 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium as a palladium catalyst (0.005 mmol = 0.01 mol% with respect to 2-amino-3-iodo-5-chlorobenzenesulfonic acid) under a nitrogen environment, 9.1 g (75 mmol) of phenylboric acid was added as a boron derivative.
混合液を９０℃に達するまで加熱した。このときの反応率はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）分析で９９％以上であった。その後、直ぐに室温まで冷却した。そして、反応後の混合液（反応液）を濾過することで、加熱時および冷却時に析出した結晶を取り出した。取り出した結晶を熱水に溶解し、再結晶により精製して、生成物１４．５ｇを得た。得られた生成物をＮＭＲ（核磁気共鳴分析法）およびＭＳ（質量分析）で確認したところ、ジアリールスルホン酸誘導体である、２−アミノ−５−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸ナトリウムであった。 The mixture was heated until it reached 90 ° C. The reaction rate at this time was 99% or more by HPLC (high performance liquid chromatography) analysis. Thereafter, it was immediately cooled to room temperature. And the crystal | crystallization which precipitated at the time of a heating and cooling was taken out by filtering the liquid mixture (reaction liquid) after reaction. The taken out crystal was dissolved in hot water and purified by recrystallization to obtain 14.5 g of a product. The obtained product was confirmed by NMR (nuclear magnetic resonance analysis) and MS (mass spectrometry). As a result, it was found that 2-amino-5-chloro [1,1′-biphenyl] -3- is a diarylsulfonic acid derivative. Sodium sulfonate.
このときの収率は９５％と十分に高く、非常に短時間で、効率的にジアリールスルホン酸誘導体が得られることが分かった。 The yield at this time was sufficiently high as 95%, and it was found that a diarylsulfonic acid derivative can be efficiently obtained in a very short time.
水系溶媒としての水１２５ｍｌに、塩基としての炭酸ナトリウム１５．９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、アリールスルホン酸誘導体としての２−アミノ−３−ヨード−５−メチルベンゼンスルホン酸１５．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）とを混合した。この混合液に、窒素環境下で、パラジウム触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５．８ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ＝２−アミノ−３−ヨード−５−メチルベンゼンスルホン酸に対して０．０１ｍｏｌ％）、ホウ素誘導体としてフェニルホウ酸６．７ｇ（５５ｍｍｏｌ）を加えた。 To 125 ml of water as an aqueous solvent, 15.9 g (150 mmol) of sodium carbonate as a base and 15.7 g (50 mmol) of 2-amino-3-iodo-5-methylbenzenesulfonic acid as an arylsulfonic acid derivative were mixed. . To this mixed solution, 5.8 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium as a palladium catalyst under a nitrogen environment (0.005 mmol = 0.01 mol% with respect to 2-amino-3-iodo-5-methylbenzenesulfonic acid) Then, 6.7 g (55 mmol) of phenylboric acid was added as a boron derivative.
混合液を９０℃に加熱し、２時間保温することにより完全に反応をさせた。このときの反応率はＨＰＬＣ純度で９９％以上であった。そして、析出している結晶を含む反応後の混合液を室温まで冷却し、濾過した。取り出した結晶を熱水に溶解し、再結晶により精製して、生成物１３．３ｇを得た。この生成物をＮＭＲおよびＭＳで確認したところ、ジアリールスルホン酸誘導体である、２−アミノ−５−メチル［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸ナトリウムであった。 The mixture was heated to 90 ° C. and kept for 2 hours for complete reaction. The reaction rate at this time was 99% or more in HPLC purity. And the liquid mixture after the reaction containing the precipitated crystal | crystallization was cooled to room temperature and filtered. The taken out crystal was dissolved in hot water and purified by recrystallization to obtain 13.3 g of product. This product was confirmed by NMR and MS to be sodium 2-amino-5-methyl [1,1'-biphenyl] -3-sulfonate, which is a diarylsulfonic acid derivative.
このときの収率は９３％と十分に高く、短時間で、効率的にジアリールスルホン酸誘導体が得られたことが分かる。 The yield at this time was as high as 93%, indicating that the diarylsulfonic acid derivative was efficiently obtained in a short time.
〔比較例１〕
溶媒として、特許文献１と同様の原料、体積比の、１，２−ジメトキシエタン１５０ｍｌおよび水７５ｍｌ（体積比２：１）を用い、塩基としての炭酸ナトリウム１５．９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、アリールスルホン酸誘導体としての２−アミノ−３−ヨード−５−クロロベンゼンスルホン酸１６．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）を混合した。この混合液に、窒素環境下で、パラジウム触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５．８ｍｇ（０．００５ｍｏｌ＝２−アミノ−３−ヨード−５−クロロベンゼンスルホン酸に対して０．０１ｍｏｌ％）、ホウ素誘導体としてフェニルホウ酸９．１ｇ（７５ｍｍｏｌ）を加えた。
[Comparative Example 1]
As a solvent, the same raw material as in Patent Document 1, volume ratio of 1,2-dimethoxyethane 150 ml and water 75 ml (volume ratio 2: 1), 15.9 g (150 mmol) of sodium carbonate as a base, arylsulfonic acid 16.7 g (50 mmol) of 2-amino-3-iodo-5-chlorobenzenesulfonic acid as a derivative was mixed. To this mixed solution, 5.8 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium as a palladium catalyst under a nitrogen environment (0.005 mol = 0.01 mol% with respect to 2-amino-3-iodo-5-chlorobenzenesulfonic acid) 9.1 g (75 mmol) of phenylboric acid was added as a boron derivative.
混合工程後の混合物を加熱還流（７８℃）下にて、２４ｈｒ保温したが反応は全く進行せず、２−アミノ−５−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸ナトリウム（ジアリールスルホン酸誘導体）は得られなかった。 The mixture after the mixing step was kept warm for 24 hours under heating and reflux (78 ° C.), but the reaction did not proceed at all, and sodium 2-amino-5-chloro [1,1′-biphenyl] -3-sulfonate (diaryl) A sulfonic acid derivative) was not obtained.
なお、本比較例では、実施例１において、溶媒として水（水系溶媒）１２５ｍｌを用いる代わりに、１，２−ジメトキシエタン１５０ｍｌおよび水７５ｍｌからなる溶媒（この溶媒は、水を３６重量％しか含んでいないので本発明で言う水系溶媒ではない。）を用いている点のみが異なる。 In this comparative example, instead of using 125 ml of water (aqueous solvent) as the solvent in Example 1, a solvent consisting of 150 ml of 1,2-dimethoxyethane and 75 ml of water (this solvent contains only 36% by weight of water). However, it is not an aqueous solvent as used in the present invention.
この結果から、本発明のジアリールスルホン酸誘導体の製造方法において、パラジウム触媒の添加量を、アリールスルホン酸誘導体に対して０．０１ｍｏｌ％として、効率的に反応させる場合は、水系溶媒を使用する必要があることが分かった。 From this result, in the method for producing a diaryl sulfonic acid derivative of the present invention, it is necessary to use an aqueous solvent when the amount of palladium catalyst added is 0.01 mol% with respect to the aryl sulfonic acid derivative and the reaction is carried out efficiently. I found out that
〔比較例２〕
溶媒としての、１，２−ジメトキシエタン１５０ｍｌおよび水７５ｍｌ（特許文献１と同様のもの）に、塩基としての炭酸ナトリウム１５．９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、アリールスルホン酸誘導体としての２−アミノ−３−ヨード−５−クロロベンゼンスルホン酸１６．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）を混合した。この混合液に、窒素環境下で、パラジウム触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５８ｍｇ（０．０５ｍｏｌ＝２−アミノ−３−ヨード−５−クロロベンゼンスルホン酸に対して０．１ｍｏｌ％）、ホウ素誘導体としてフェニルホウ酸９．１ｇ（７５ｍｍｏｌ）を加えた。
[Comparative Example 2]
Into 150 ml of 1,2-dimethoxyethane and 75 ml of water (similar to Patent Document 1) as a solvent, 15.9 g (150 mmol) of sodium carbonate as a base, 2-amino-3-iodo as an arylsulfonic acid derivative 16.7 g (50 mmol) of -5-chlorobenzenesulfonic acid was mixed. To this mixed solution, 58 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.05 mol = 0.1 mol% relative to 2-amino-3-iodo-5-chlorobenzenesulfonic acid), boron as a palladium catalyst under a nitrogen environment As a derivative, 9.1 g (75 mmol) of phenylboric acid was added.
混合工程後の混合物を加熱還流（７８℃）下に、１０ｈｒ保温して反応させた。このときの収率はＨＰＬＣ分析で約１０％であった。 The mixture after the mixing step was allowed to react with heating under reflux (78 ° C.) for 10 hours. The yield at this time was about 10% by HPLC analysis.
なお、本比較例では、実施例１において、溶媒として水（水系溶媒）１２５ｍｌを用いる代わりに、１，２−ジメトキシエタン１５０ｍｌおよび水７５ｍｌからなる溶媒（この溶媒は、水を３６重量％しか含んでいないので本発明で言う水系溶媒ではない。）を用いている点が異なる。また、実施例１では、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）を、２−アミノ−３−ヨード−５−クロロベンゼンスルホン酸に対して０．０１ｍｏｌ％添加しているのに対して、比較例２では０．１ｍｏｌ％添加している。 In this comparative example, instead of using 125 ml of water (aqueous solvent) as the solvent in Example 1, a solvent consisting of 150 ml of 1,2-dimethoxyethane and 75 ml of water (this solvent contains only 36% by weight of water). It is not an aqueous solvent as used in the present invention. In Example 1, a palladium catalyst (tetrakis (triphenylphosphine) palladium) was added in an amount of 0.01 mol% with respect to 2-amino-3-iodo-5-chlorobenzenesulfonic acid. In Example 2, 0.1 mol% is added.
この結果から、ジアリールスルホン酸誘導体の製造方法において、本発明で言う水系溶媒を用いなかった場合は、水系溶媒を用いた場合に必要であるｍｏｌ濃度の１０倍の量のパラジウム触媒を加えても、反応速度が格段に劣ることが分かった。言い換えると、溶媒として水系溶媒を用いることで、パラジウム触媒を１０分の１以下に抑えることができ、かつ、反応時間を大幅に短縮できることが分かった。 From this result, in the method for producing a diarylsulfonic acid derivative, when the aqueous solvent referred to in the present invention was not used, a palladium catalyst having an amount 10 times the molar concentration required when the aqueous solvent was used could be added. , It was found that the reaction rate was significantly inferior. In other words, it was found that by using an aqueous solvent as the solvent, the palladium catalyst can be suppressed to 1/10 or less and the reaction time can be greatly shortened.
〔比較例３〕
溶媒としての、１，２−ジメトキシエタン１５０ｍｌおよび水７５ｍｌ（特許文献１と同様のもの）に、塩基としての炭酸ナトリウム１５．９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、アリールスルホン酸誘導体としての２−アミノ−３−ヨード−５−クロロベンゼンスルホン酸１６．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）を混合した。この混合液に、窒素環境下で、パラジウム触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ＝２−アミノ−３−ヨード−５−クロロベンゼンスルホン酸に対して１ｍｏｌ％）、フェニルホウ酸９．１ｇ（７５ｍｍｏｌ）を加えた。
[Comparative Example 3]
Into 150 ml of 1,2-dimethoxyethane and 75 ml of water (similar to Patent Document 1) as a solvent, 15.9 g (150 mmol) of sodium carbonate as a base, 2-amino-3-iodo as an arylsulfonic acid derivative 16.7 g (50 mmol) of -5-chlorobenzenesulfonic acid was mixed. To this mixed solution, under a nitrogen environment, as a palladium catalyst, 0.6 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.5 mmol = 2 mol of 2-amino-3-iodo-5-chlorobenzenesulfonic acid), phenylboron 9.1 g (75 mmol) of acid was added.
混合物を加熱還流（７８℃）下に、１０ｈｒ保温して反応させた。このときの収率はＨＰＬＣ分析で約６０％であった。 The mixture was allowed to react with heating under reflux (78 ° C.) for 10 hours. The yield at this time was about 60% by HPLC analysis.
なお、本比較例では、実施例１において、溶媒として水（水系溶媒）１２５ｍｌを用いる代わりに、１，２−ジメトキシエタン１５０ｍｌおよび水７５ｍｌからなる溶媒（この溶媒は、水を３６重量％しか含まれていないので本発明で言う水系溶媒ではない。）を用いている点が異なる。また、実施例１では、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）を、２−アミノ−３−ヨード−５−クロロベンゼンスルホン酸に対して０．０１ｍｏｌ％添加しているのに対して、比較例３では１ｍｏｌ％添加している。 In this comparative example, instead of using 125 ml of water (aqueous solvent) as the solvent in Example 1, a solvent comprising 150 ml of 1,2-dimethoxyethane and 75 ml of water (this solvent contains only 36% by weight of water). It is not an aqueous solvent as referred to in the present invention. In Example 1, a palladium catalyst (tetrakis (triphenylphosphine) palladium) was added in an amount of 0.01 mol% with respect to 2-amino-3-iodo-5-chlorobenzenesulfonic acid. In Example 3, 1 mol% is added.
この結果から、本発明の一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体の製造方法において、本発明で言う水系溶媒を用いなかった場合は、水系溶媒を用いた場合に必要であるｍｏｌ濃度の１００倍の量のパラジウム触媒を加えても、反応速度が格段に劣ることが分かった。言い換えると、溶媒として水系溶媒を用いることで、パラジウム触媒を１００分の１以下に抑えることができ、かつ、反応時間を大幅に短縮できることが分かった。 From this result, in the production method of the diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) of the present invention, when the aqueous solvent referred to in the present invention was not used, the mol concentration required when the aqueous solvent was used was It was found that the reaction rate was remarkably inferior even when 100 times the amount of palladium catalyst was added. In other words, it has been found that by using an aqueous solvent as the solvent, the palladium catalyst can be suppressed to 1/100 or less and the reaction time can be greatly shortened.
本発明の一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体の製造方法は、溶媒として水系溶媒を使用することによって、少量のパラジウム触媒にて短時間で効率的に製造ができる。したがって、一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体の工業的な製造に好適である。また、一般式（１）で示されるジアリールスルホン酸誘導体は、抗血栓症活性を示す化合物の中間体として使用されているので、抗血栓症のための薬剤の製造において、好適に利用できる。 The method for producing a diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be efficiently produced in a short time with a small amount of palladium catalyst by using an aqueous solvent as a solvent. Therefore, it is suitable for industrial production of the diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1). In addition, since the diarylsulfonic acid derivative represented by the general formula (1) is used as an intermediate of a compound exhibiting antithrombotic activity, it can be suitably used in the production of a drug for antithrombosis.
Claims (7)
Ａｒ１−Ａｒ２−ＳＯ３Ｍ ・・・（１）
（ここで、Ａｒ１、Ａｒ２は、１個以上の置換基を有しても良いフェニル基、縮合環基又は複素環基を表し、Ａｒ１とＡｒ２とは同じでもよいし、異なっていてもよい。Ｍは水素原子又は金属原子を表す。）
で示されるジアリールスルホン酸誘導体の製造方法であって、
水系溶媒中で、塩基とパラジウム触媒との存在下にて、一般式（２）
Ａｒ１−Ｂ（ＯＲ１）２ ・・・（２）
（ここで、Ａｒ１ は前記と同じものを表す。Ｒ１は、水素原子、アルキル基、環状アルキル基又はアリール基を表す。）
で示されるホウ素誘導体と、一般式（３）
Ｘ−Ａｒ２−ＳＯ３Ｍ ・・・（３）
（ここで、Ｘは沃素、臭素、Ｒ２−ＳＯ３−を表し、Ｒ２はアルキル基、フッ化アルキル基、または、アリール基を表す。Ａｒ２は前記と同じものを表す。Ｍは水素原子又は金属原子を表す。）
で示されるアリールスルホン酸誘導体とを反応させ、
上記パラジウム触媒の添加量が、上記一般式（３）で示されるアリールスルホン酸誘導体に対して０．０００１ｍｏｌ％以上、１ｍｏｌ％以下であることを特徴とするジアリールスルホン酸誘導体の製造方法。 General formula (1)
Ar 1 —Ar 2 —SO 3 M (1)
(Here, Ar 1 and Ar 2 represent a phenyl group, a condensed ring group or a heterocyclic group which may have one or more substituents, and Ar 1 and Ar 2 may be the same or different. M represents a hydrogen atom or a metal atom.)
A process for producing a diarylsulfonic acid derivative represented by
General formula (2) in the presence of a base and a palladium catalyst in an aqueous solvent
Ar 1 -B (OR 1 ) 2 (2)
(Here, Ar 1 represents the same as described above. R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cyclic alkyl group, or an aryl group.)
A boron derivative represented by the general formula (3)
X-Ar 2 -SO 3 M ··· (3)
(Wherein X represents iodine, bromine, R 2 —SO 3 —, R 2 represents an alkyl group, a fluorinated alkyl group, or an aryl group. Ar 2 represents the same as described above. M represents hydrogen. Represents an atom or a metal atom.)
In the arylsulfonic acid derivatives by the reaction shown,
The additive amount of the palladium catalyst, 0.0001 mol% or more based on arylsulfonic acid derivative represented by the general formula (3), the production method of diaryl acid derivatives characterized by the following der Rukoto 1 mol%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004072416A JP4568824B2 (en) | 2004-03-15 | 2004-03-15 | Method for producing diarylsulfonic acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004072416A JP4568824B2 (en) | 2004-03-15 | 2004-03-15 | Method for producing diarylsulfonic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005255648A JP2005255648A (en) | 2005-09-22 |
| JP4568824B2 true JP4568824B2 (en) | 2010-10-27 |
Family
ID=35081731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004072416A Expired - Fee Related JP4568824B2 (en) | 2004-03-15 | 2004-03-15 | Method for producing diarylsulfonic acid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4568824B2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5222632B2 (en) * | 2008-06-13 | 2013-06-26 | 白鳥製薬株式会社 | Method for producing biaryl compound |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0477439A (en) * | 1990-07-17 | 1992-03-11 | E I Du Pont De Nemours & Co | Aqueous alkylation method |
| JP2002505663A (en) * | 1997-04-09 | 2002-02-19 | コモンウエルス サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ オーガナイゼーション | Aryl borate ester |
-
2004
- 2004-03-15 JP JP2004072416A patent/JP4568824B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0477439A (en) * | 1990-07-17 | 1992-03-11 | E I Du Pont De Nemours & Co | Aqueous alkylation method |
| JP2002505663A (en) * | 1997-04-09 | 2002-02-19 | コモンウエルス サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ オーガナイゼーション | Aryl borate ester |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005255648A (en) | 2005-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4342940B2 (en) | Process for producing 5-methyl-1-phenyl-2 (1H) pyridinone | |
| JP2006151946A (en) | Method of manufacturing diaryl derivative | |
| JP5689321B2 (en) | Process for producing 2-amino-4-trifluoromethylpyridines | |
| JPH0481975B2 (en) | ||
| JP4568824B2 (en) | Method for producing diarylsulfonic acid derivative | |
| JP2001240563A (en) | Preparation method of substituted benzyl compound and toluene derivative | |
| EP3368513B1 (en) | Process for the synthesis of pirfenidone | |
| JP7082980B2 (en) | 6-Method for preparing aminoisoquinoline | |
| CN108047258B (en) | Method for synthesizing aminopyridine borate | |
| JP4032861B2 (en) | Process for producing β-oxonitrile derivative or alkali metal salt thereof | |
| JPH0782268A (en) | Production of benzothiadiazole derivative | |
| WO2016115962A1 (en) | Preparation method for nebivolol intermediate and preparation method for nebivolol | |
| JP4968066B2 (en) | Process for producing 4-amino-2-alkylthio-5-pyrimidinecarbaldehyde | |
| CN104163777A (en) | Process for the synthesis of formonitrile formonitrile and application in the synthesis of ivabradine thereof | |
| WO2003014067A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING ß-OXONITRILE COMPOUND OR ALKALI METAL SALT THEREOF | |
| JP2012250943A (en) | Method for producing optically active 2,6-dimethylphenylalanine derivative | |
| CN112321451B (en) | Method for preparing cinacalcet hydrochloride drug intermediate | |
| JP5205971B2 (en) | Method for producing tetrahydropyran compound | |
| JP5507147B2 (en) | Process for producing pyrimidinyl alcohol derivatives and synthetic intermediates thereof | |
| JP2009242243A (en) | alpha-HYDROXYIMINO CARBOXYLIC ACID ESTER DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCING alpha-AMINO-alpha-HALOALKYL CARBOXYLIC ACID ESTER DERIVATIVE BY USING THE SAME | |
| JP3787821B2 (en) | Method for producing benzamidoxime compound | |
| KR100580940B1 (en) | Process for preparing 2-amino-4-chloro-5-nitro-61H-pyrimidinone | |
| CN116082335A (en) | Preparation method of diaryl ether compound | |
| KR101974850B1 (en) | Novel preparation method for acetaminophen | |
| RU2311412C1 (en) | Method for preparing 1,3-di-[4-(6-methyl-4-pyrimidinone-2-thio)methylphenyl]adamantane |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070228 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20070228 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100323 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100519 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100629 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100712 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130820 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4568824 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |