JP5507147B2 - Process for producing pyrimidinyl alcohol derivatives and synthetic intermediates thereof - Google Patents
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Description
本発明はピリミジニルアルコール誘導体を製造する方法及びその合成中間体に関するものである。 The present invention relates to a method for producing a pyrimidinyl alcohol derivative and a synthetic intermediate thereof.
ピリミジニルアルコール誘導体である（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールは、除草剤の合成中間体であることは知られている（特許文献１、２参照）。この（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールを得る方法として、（５―クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトンのハロゲン原子、ニトロ基、ケトンの３ヶ所を接触的水素添加法にて同一系内で１工程で還元し、（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールを得る方法は知られている（特許文献２参照）。しかし、この方法は、約２ＭＰａもの高水素圧を要し工業的に好ましくなく、一方、この反応を水素大気圧下で行った場合には難溶性の中間体を生成してしまい（４００Ｌ／ｍｏｌもの）大量の溶媒を用いなければ反応は途中で停止するという問題点があった。さらに、この方法で得られる（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールの粗生成物のＨＰＬＣ純度は６５％と低純度であり、工業的実施に適しているとはいい難い。 It is known that (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, which is a pyrimidinyl alcohol derivative, is a synthetic intermediate of a herbicide (Patent Document 1, 2). As a method for obtaining this (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, (5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6- The halogen atom, nitro group, and ketone of dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone are reduced in one step in the same system by catalytic hydrogenation to give (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4 , 6-Dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol is known (see Patent Document 2). However, this method requires a high hydrogen pressure of about 2 MPa and is not industrially preferable. On the other hand, when this reaction is carried out under hydrogen atmospheric pressure, a slightly soluble intermediate is formed (400 L / There was a problem that the reaction stopped halfway unless a large amount of solvent was used. Furthermore, the HPLC purity of the crude product of (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol obtained by this method is as low as 65%. It is hard to say that it is suitable for.
また、上述の如き難溶性の中間体を生成しないような（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールの製造方法である、（３−アルコキシメチル−５―クロロ−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトンのニトロ基、ケトン部位の２ヶ所を１工程で鉄粉還元することにより、（２−アミノ−３−アルコキシメチル−５−クロロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールを得た後に、このものをＰｄ触媒存在下にハロゲン原子を還元して（２−アミノ−３−アルコキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールを得る方法は知られていなかった。また、（２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールは新規化合物である。 Further, (3-alkoxymethyl), which is a method for producing (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, which does not produce the hardly soluble intermediate as described above. (2-amino-3-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone is obtained by reducing iron powder in two steps of the nitro group and ketone moiety in one step. After obtaining (alkoxymethyl-5-chlorophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, this was reduced in the presence of Pd catalyst to reduce the halogen atom (2-amino-3-alkoxymethylphenyl). A method for obtaining (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol has not been known. (2-Amino-5-chloro-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol is a novel compound.
上記従来の技術の持つ欠点を解決した、（３−アルコキシメチル−５―クロロ−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトンから、収率良く高純度の（２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールに代表されるピリミジニルアルコール誘導体を製造する方法が望まれていた。 From (3-alkoxymethyl-5-chloro-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone, which has solved the above-mentioned disadvantages of the prior art, high purity (2- A method for producing a pyrimidinyl alcohol derivative represented by amino-5-chloro-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol has been desired.
上記のような状況に鑑み、本発明者が（２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールを製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、意外にも、３箇所の還元部位の還元を２工程に分けて行うことにより上記課題を解決できることを見出した。第一に、（３−アルコキシメチル−５―クロロ−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトンをメタノール中、パラジウム触媒及びギ酸塩の存在下でニトロ基及びハロゲン原子を還元し、（３−アルコキシメチル−２−アミノフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトンを得た後に、エタノール存在下に水素化ホウ素ナトリウムでケトン部位を還元し、（３−アルコキシメチル−２−アミノフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールを得る方法が見出した。更に、第二に（３−アルコキシメチル−５―クロロ−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトンのニトロ基、ケトン部位の２ヶ所を１工程で鉄粉還元することにより、（３−アルコキシメチル−２−アミノ−５−クロロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールを得た後に、Ｐｄ触媒存在下にハロゲン原子を還元除去することにより、（３−アルコキシメチル−２−アミノフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールを得る方法が見出された。本発明者は、この知見に基づき更に検討を行い、より高純度の目的物が得られる点で第二の方法が優れることを見出し、本発明を完成するに至った。 In view of the above situation, the present inventor conducted extensive research on a method for producing (2-amino-5-chloro-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol. As a result, the present inventors have surprisingly found that the above-mentioned problem can be solved by performing reduction of three reducing sites in two steps. First, (3-alkoxymethyl-5-chloro-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone in methanol in the presence of a palladium catalyst and a formate salt and a halogen atom To obtain (3-alkoxymethyl-2-aminophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone, and then the ketone moiety is reduced with sodium borohydride in the presence of ethanol to obtain (3 A method for obtaining (alkoxymethyl-2-aminophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol was found. Secondly, iron powder reduction is performed in two steps at the nitro group and the ketone site of (3-alkoxymethyl-5-chloro-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone. After obtaining (3-alkoxymethyl-2-amino-5-chlorophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, the halogen atom is reduced and removed in the presence of a Pd catalyst ( A process has been found to obtain 3-alkoxymethyl-2-aminophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol. The present inventor has further studied based on this finding, found that the second method is superior in that a higher-purity target product can be obtained, and has completed the present invention.
本発明方法により、一般式（３）で表されるピリミジニルアルコール誘導体の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、（３−アルコキシメチル−５―クロロ−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトンを還元する方法として、入手容易な鉄粉及びパラジウム触媒を用いて、特殊な反応装置を用いることなく、穏やかな条件下で目的とするピリミジニルアルコール誘導体を高選択的に効率良く、しかも簡便な操作で製造できる。 The method of the present invention provides a novel industrial production method for the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (3). According to the method of the present invention, as a method for reducing (3-alkoxymethyl-5-chloro-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone, an easily available iron powder and palladium catalyst are used. It is possible to produce the target pyrimidinyl alcohol derivative with high selectivity and efficiency with a simple operation without using a special reaction apparatus.
以下、本発明について詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明は、下記〔１〕乃至〔８〕項に記載の発明を提供する事により前記課題を解決したものである。 This invention solves the said subject by providing the invention as described in the following [1] thru | or [ 8 ] item.
〔１〕一般式（１） [1] General formula (1)
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。） (In the formula, X represents a halogen atom, and R represents an alkoxymethyl group.)
で表されるピリミジニルケトン誘導体を、鉄粉を用いて還元することにより、一般式（２） The pyrimidinyl ketone derivative represented by general formula (2) is reduced using iron powder.
（式中、Ｘ、Ｒは前記と同じ意味を示す。） (In the formula, X and R have the same meaning as described above.)
で表されるピリミジニルアルコール誘導体とした後、一般式（２）で表される化合物を還元することを特徴とする、一般式（３） After the pyrimidinyl alcohol derivative represented by general formula (2), the compound represented by general formula (2) is reduced.
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。） (In the formula, R has the same meaning as described above.)
で表されるピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。 The manufacturing method of the pyrimidinyl alcohol derivative represented by these.
〔２〕一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体の還元が、カルボン酸の存在下に行われるものである、〔１〕に記載のピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。 [ 2 ] The method for producing a pyrimidinyl alcohol derivative according to [1], wherein the reduction of the pyrimidinyl ketone derivative represented by the general formula (1) is performed in the presence of a carboxylic acid.
〔３〕一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体の還元が、酢酸の存在下に行われるものである、〔１〕に記載のピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。 [ 3 ] The method for producing a pyrimidinyl alcohol derivative according to [1], wherein the reduction of the pyrimidinyl ketone derivative represented by the general formula (1) is performed in the presence of acetic acid.
〔４〕一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体の還元が、酢酸又はプロピオン酸の存在下に行われるものである、〔１〕に記載のピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。 [ 4 ] The method for producing a pyrimidinyl alcohol derivative according to [1] , wherein the reduction of the pyrimidinyl ketone derivative represented by the general formula (1) is performed in the presence of acetic acid or propionic acid.
〔５〕一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体の還元が、パラジウム触媒を用いて行われるものである、〔１〕乃至〔４〕のいずれかに記載のピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。 [ 5 ] The method for producing a pyrimidinyl alcohol derivative according to any one of [1] to [4], wherein the reduction of the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (2) is performed using a palladium catalyst.
〔６〕一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体の還元が、ギ酸化合物の存在下に行われるものである、〔１〕乃至〔５〕のいずれかに記載のピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。 [ 6 ] The method for producing a pyrimidinyl alcohol derivative according to any one of [1] to [5], wherein the reduction of the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (2) is performed in the presence of a formic acid compound. .
〔７〕一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体の還元が、ギ酸アンモニウムの存在下に行われるものである、〔１〕乃至〔５〕のいずれかに記載のピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。 [ 7 ] The method for producing a pyrimidinyl alcohol derivative according to any one of [1] to [5], wherein the reduction of the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (2) is performed in the presence of ammonium formate. .
〔８〕一般式（２） [ 8 ] General formula (2)
（式中、Ｘ、Ｒは〔１〕におけるそれらと同じ意味を示す。） (In the formula, X and R have the same meaning as in [1] .)
で表されるピリミジニルアルコール誘導体。 The pyrimidinyl alcohol derivative represented by these.
以下、本発明について詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明は、一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体のニトロ基、ケトン部位の２ヶ所を１工程で、鉄粉を用いて、好ましくはカルボン酸存在下に還元して、一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体を得たのち、一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体のハロゲン原子を、好ましくはパラジウム触媒存在下に、更に好ましくはギ酸化合物を還元剤として還元除去することによる、一般式（３）で表されるピリミジニルメタノール誘導体の製造方法、及び、当該方法の中間体である一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体を提供するものである。 In the present invention, the nitro group and the ketone moiety of the pyrimidinyl ketone derivative represented by the general formula (1) are reduced in one step using iron powder , preferably in the presence of a carboxylic acid , and the general formula ( After obtaining the pyrimidinyl alcohol derivative represented by 2), the halogen atom of the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (2) is reduced and removed , preferably in the presence of a palladium catalyst, and more preferably a formic acid compound as a reducing agent. By doing this, the manufacturing method of the pyrimidinyl methanol derivative represented by General formula (3), and the pyrimidinyl alcohol derivative represented by General formula (2) which are the intermediates of the said method are provided.
まず、一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体について説明する。 First, the pyrimidinyl ketone derivative represented by the general formula (1) will be described.
一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体の式中の基Ｘは、例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨ−ド等のハロゲン原子を示し、一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体の式中の基Ｒは、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基等の（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−メチル基を示す。 The group X in the pyrimidinyl ketone derivative represented by the general formula (1) represents, for example, a halogen atom such as bromo, chloro, fluoro, iodine, and the pyrimidinyl ketone derivative represented by the general formula (1). The group R in the formula represents, for example, a (C1-C6 alkoxy) -methyl group such as a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a propoxymethyl group, and an isopropoxymethyl group.
一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体としては、具体的には例えば、（５−ブロモ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン、（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン、（５−フルオロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン、（５−ヨード−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン、（５−ブロモ−３−エトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン、（５−クロロ−３−エトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン、（３−エトキシメチル−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン、（５−ヨード−３−エトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン、（５−ブロモ−２−ニトロ−３−プロポキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン、（５−クロロ−２−ニトロ−３−プロポキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン、（５−フルオロ−２−ニトロ−３−プロポキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン、（５−ヨード−２−ニトロ−３−プロポキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン、（５−ブロモ−３−イソプロポキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン、（５−クロロ−３−イソプロポキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン、（５−フルオロ−３−イソプロポキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン、（３−イソプロポキシメチル−５−ヨード−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトンを挙げることができる。 Specific examples of the pyrimidinyl ketone derivative represented by the general formula (1) include (5-bromo-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone, (5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone, (5-fluoro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxy) Pyrimidin-2-yl) ketone, (5-iodo-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone, (5-bromo-3-ethoxymethyl-2-nitro) Phenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone, (5-chloro-3-ethoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimeth) Cipyrimidin-2-yl) ketone, (3-ethoxymethyl-5-fluoro-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone, (5-iodo-3-ethoxymethyl-2-nitro) Phenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone, (5-bromo-2-nitro-3-propoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone, (5-chloro- 2-nitro-3-propoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone, (5-fluoro-2-nitro-3-propoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ) Ketone, (5-iodo-2-nitro-3-propoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) keto , (5-bromo-3-isopropoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone, (5-chloro-3-isopropoxymethyl-2-nitrophenyl) (4 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone, (5-fluoro-3-isopropoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone, (3-isopropoxymethyl-5- Mention may be made of iodo-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone.
一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体は公知の化合物であるか、あるいは、例えば２−アルコキシメチル−４−ハロニトロベンゼンと４−クロロフェノキシアセトニトリルを原料として塩基存在下に反応させ、（３−アルコキシメチル−５−ハロ−２−ニトロフェニル）アセトニトリルとした後、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジンと塩基存在下に反応させる方法などにより製造することができる化合物である。 The pyrimidinyl ketone derivative represented by the general formula (1) is a known compound, or, for example, 2-alkoxymethyl-4-halonitrobenzene and 4-chlorophenoxyacetonitrile are reacted in the presence of a base as a starting material (3 -Alkoxymethyl-5-halo-2-nitrophenyl) acetonitrile is a compound that can be produced by a method of reacting with 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine in the presence of a base.
続いて一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体を還元することによる一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体の製造工程について説明する。 Next, the production process of the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (2) by reducing the pyrimidinyl ketone derivative represented by the general formula (1) will be described.
一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体、一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体中のＲ、Ｘは前記と同じ意味を示す。 R and X in the pyrimidinyl ketone derivative represented by the general formula (1) and the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (2) have the same meaning as described above.
当反応は、ニトロ基、ケトン部位の２ヶ所を１工程で還元するために、鉄粉を用いて還元を行う。当反応における、鉄粉の使用モル比は、一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体（原料化合物）に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常、一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体（原料化合物）１モルに対して、０．５〜５０．０モル、好ましくは２．０〜２０．０モルの範囲を、より好ましくは４．０〜１２．０モルの範囲を例示できる。 In this reaction , iron powder is used to reduce the nitro group and the ketone moiety in one step. In this reaction, the molar ratio of iron powder used is such that the reaction proceeds at any molar ratio with respect to the pyrimidinyl ketone derivative (raw material compound) represented by the general formula (1), but is usually represented by the general formula (1). Of 0.5 to 50.0 mol, preferably 2.0 to 20.0 mol, more preferably 4.0 to 12.0 mol, relative to 1 mol of the pyrimidinyl ketone derivative (raw material compound). A range can be illustrated.
当反応はニトロ基、ケトン部位の２ヶ所を１工程で還元できればいかなる試剤を用いてもよいが、好ましくはカルボン酸を用いる。当反応に用いるカルボン酸としては、具体的には例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸等を挙げることができる。これらのカルボン酸は公知化合物である。カルボン酸は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点から、酢酸、プロピオン酸等の使用が好ましく、酢酸の使用がより好ましい。 In this reaction, any reagent may be used as long as it can reduce the nitro group and the ketone moiety in one step, but preferably a carboxylic acid is used. Specific examples of the carboxylic acid used in this reaction include acetic acid, propionic acid, butyric acid, and the like. These carboxylic acids are known compounds. Carboxylic acids may be used alone or in combination at any ratio. From the viewpoints of availability, ease of handling, reactivity, etc., use of acetic acid, propionic acid and the like is preferable, and use of acetic acid is more preferable.
当反応における、カルボン酸の使用モル比は、一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体（原料化合物）に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常、一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体（原料化合物）１モルに対して、０．５〜２００．０モル、好ましくは４．０〜１００．０モルの範囲を、より好ましくは１０．０〜５０．０モルの範囲を例示できる。 In this reaction, the molar ratio of the carboxylic acid used is such that the reaction proceeds at any molar ratio with respect to the pyrimidinyl ketone derivative (raw material compound) represented by the general formula (1), but is usually represented by the general formula (1). Of 0.5 to 200.0 mol, preferably 4.0 to 100.0 mol, more preferably 10.0 to 50.0 mol per mol of the pyrimidinyl ketone derivative (raw material compound) to be produced. A range can be illustrated.
当反応は無溶媒で実施してもよいが反応を円滑に進行させるために溶媒を用いるのが好ましい。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば良く、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール類；酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アセトニトリル、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；フェニルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロメタン等の含ハロゲン溶媒；ペンタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール類、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸を用いるのが好ましい。 Although this reaction may be carried out without a solvent, it is preferable to use a solvent in order to make the reaction proceed smoothly. Solvents that can be used in this reaction are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction. Examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and ethylene glycol; carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, and butyric acid; N, N-dimethyl. Aprotic polar solvents such as formamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAC), acetonitrile and propylene carbonate; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; ethers such as phenyl ether and tetrahydrofuran (THF); Halogen-containing solvents such as chlorobenzene and dichloromethane; and aliphatic hydrocarbons such as pentane and n-hexane. Preferably, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and ethylene glycol, and carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid and butyric acid are used.
溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。アルコール類とカルボン酸との混合溶媒として用いるとカルボン酸が溶媒を兼ねるためより好ましい。 A solvent can be used individually or as a mixed solvent of arbitrary mixing ratios. When used as a mixed solvent of alcohols and carboxylic acid, carboxylic acid is more preferable because it also serves as a solvent.
溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であれば良いが、一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体（原料化合物）１モルに対して通常０．０５〜１０Ｌ、好ましくは０．２〜２Ｌの範囲であれば良い。 The amount of the solvent may be an amount that can sufficiently stir the reaction system, but is usually 0.05 to 10 L , preferably 1 to 10 mol per 1 mol of the pyrimidinyl ketone derivative (raw material compound) represented by the general formula (1). May be in the range of 0.2 to 2 L.
当反応の反応温度は、０℃〜使用する溶媒の還流温度、の範囲を例示できるが、好ましくは１０〜１００℃の範囲が良い。 Although the reaction temperature of this reaction can illustrate the range of 0 degreeC-the reflux temperature of the solvent to be used, Preferably the range of 10-100 degreeC is good.
当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１時間〜３０時間がよい。 The reaction time of this reaction is not particularly limited, but preferably 1 hour to 30 hours from the viewpoint of byproduct suppression.
続いて、上述のごとく一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体より得られる、新規化合物である一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体について説明する。 Subsequently, the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (2), which is a novel compound, obtained from the pyrimidinyl ketone derivative represented by the general formula (1) as described above will be described.
一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体中のＸ、Ｒは、前記と同じ意味を示す。 X and R in the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (2) have the same meaning as described above.
一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体としては、具体的には例えば、（２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−５−フルオロ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−５−ヨード−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−５−ブロモ−３−エトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−５−クロロ−３−エトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−３−エトキシメチル−５−フルオロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−３−エトキシメチル−５−ヨードフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−５−ブロモ−３−プロポキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−５−クロロ−３−プロポキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−５−フルオロ−３−プロポキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−５−ヨード−３−プロポキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−５−ブロモ−３−イソプロポキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−５−クロロ−３−イソプロポキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロポキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−３−イソプロポキシメチル−５−ヨードフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールを挙げることができる。 Specific examples of the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (2) include (2-amino-5-bromo-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, (2-amino-5-chloro-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, (2-amino-5-fluoro-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxy Pyrimidin-2-yl) methanol, (2-amino-5-iodo-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, (2-amino-5-bromo-3-ethoxymethyl) Phenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, (2-amino-5-chloro-3-ethoxymethyl) Nyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, (2-amino-3-ethoxymethyl-5-fluorophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, (2-amino- 3-Ethoxymethyl-5-iodophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, (2-amino-5-bromo-3-propoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ) Methanol, (2-amino-5-chloro-3-propoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, (2-amino-5-fluoro-3-propoxymethylphenyl) (4 6-Dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, (2-amino-5-iodo-3-propoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, (2-amino-5-bromo-3-isopropoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, (2-amino-5) -Chloro-3-isopropoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, (2-amino-5-fluoro-3-isopropoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidine-2- Yl) methanol and (2-amino-3-isopropoxymethyl-5-iodophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol.
続いて一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体を還元することによる一般式（３）で表されるピリミジニルアルコール誘導体の製造工程について説明する。 Then, the manufacturing process of the pyrimidinyl alcohol derivative represented by General formula (3) by reducing the pyrimidinyl alcohol derivative represented by General formula (2) is demonstrated.
一般式（３）で表されるピリミジニルアルコール誘導体の式中の基Ｒは前記と同じ意味を示す。 The group R in the formula of the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (3) has the same meaning as described above.
当反応は、ハロゲン原子を還元除去できればいかなる触媒を用いてもよいが、好ましくはパラジウム触媒を用いる。当反応に用いるパラジウム触媒としては当反応が可能なパラジウム触媒であればいずれでも構わないが、具体的には例えば、パラジウムカーボン、パラジウム担持アルミナ、パラジウム担持硫酸バリウム、パラジウム担持炭酸カルシウム等のパラジウム触媒を挙げることができる。これらのパラジウム触媒は公知化合物である。反応性が高く、反応後に高価なパラジウム触媒を容易に回収可能なパラジウムカーボン、パラジウム担持アルミナの使用が好ましく、入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点からは、パラジウムカーボンの使用が好ましい。これらのパラジウム触媒は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。 In this reaction, any catalyst may be used as long as the halogen atom can be removed by reduction, but a palladium catalyst is preferably used. The palladium catalyst used in this reaction may be any palladium catalyst capable of this reaction. Specifically, for example, palladium catalysts such as palladium carbon, palladium-carrying alumina, palladium-carrying barium sulfate, palladium-carrying calcium carbonate, etc. Can be mentioned. These palladium catalysts are known compounds. Palladium carbon, which is highly reactive and can easily recover an expensive palladium catalyst after the reaction, is preferably used, and palladium-supported alumina is preferable. From the viewpoint of availability, ease of handling, reactivity, etc., the use of palladium carbon is preferable. . These palladium catalysts may be used alone or in combination at any ratio.
当還元反応における、パラジウム触媒の使用モル比は、一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体の使用モル比の０．００００１〜１．０モル、好ましくは金属パラジウム換算で０．０００１〜０．１モルの範囲を、より好ましくは０．０００１〜０．０５モルの範囲を例示できる。 The molar ratio of the palladium catalyst used in the reduction reaction is any molar ratio with respect to the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (2), but usually the pyrimidinyl alcohol represented by the general formula (2). The use molar ratio of the derivative is 0.00001 to 1.0 mol, preferably 0.0001 to 0.1 mol in terms of metallic palladium, and more preferably 0.0001 to 0.05 mol.
当反応は還元剤（水素源）を用いる。当反応に用いる還元剤としては当反応が可能な還元剤であればいずれでも構わないが、具体的には例えば、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム等のギ酸化合物；水素；水素化ホウ素ナトリウム等のホウ素水素化物；水素化リチウムアルミニウム等のアルミニウム水素化物等を挙げることができる。これらの還元剤は公知化合物である。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点からギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム等のギ酸化合物の使用がより好ましい。これらの還元剤は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。 This reaction uses a reducing agent (hydrogen source). The reducing agent used in this reaction may be any reducing agent capable of this reaction. Specifically, for example, formic acid compounds such as ammonium formate and sodium formate; hydrogen; boron hydrogen such as sodium borohydride An aluminum hydride such as lithium aluminum hydride can be used. These reducing agents are known compounds. Formic acid compounds such as ammonium formate and sodium formate are more preferred from the viewpoints of availability, ease of handling, reactivity, and the like. These reducing agents may be used alone or in combination at any ratio.
当反応における、還元剤の使用モル比は、一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体１モルに対して、０．１〜１０．０モル、好ましくは０．３３〜５．０モルの範囲を、より好ましくは０．５〜３．０モルの範囲を例示できる。 In this reaction, the reducing agent may be used at any molar ratio with respect to the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (2), but usually the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (2). The range of 0.1-10.0 mol with respect to 1 mol, Preferably it is 0.33-5.0 mol, More preferably, the range of 0.5-3.0 mol can be illustrated.
当反応は無溶媒で実施してもよいが、反応を円滑に進行するために溶媒を用いるのが好ましい。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば良く、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール類；水；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アセトニトリル、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；フェニルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル類；ジクロロメタン等の含ハロゲン溶媒；ペンタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール類、水を用いるのが良く、メタノールを溶媒として用いると特に好ましい。 Although this reaction may be carried out without a solvent, it is preferable to use a solvent in order to proceed the reaction smoothly. The solvent that can be used in this reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and ethylene glycol; water; N, N-dimethylformamide (DMF), N, N— Aprotic polar solvents such as dimethylacetamide (DMAC), acetonitrile and propylene carbonate; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; ethers such as phenyl ether and tetrahydrofuran (THF); halogen-containing solvents such as dichloromethane; pentane, Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as n-hexane. Preferably, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, ethylene glycol, and water are used, and water is particularly preferable when methanol is used as a solvent.
溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。 A solvent can be used individually or as a mixed solvent of arbitrary mixing ratios.
溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であれば良いが、一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体１モルに対して通常０．０５〜１０Ｌ、好ましくは０．２〜２Ｌの範囲であれば良い。 The amount of the solvent may be an amount that can sufficiently stir the reaction system, but is usually 0.05 to 10 L , preferably 0.2 with respect to 1 mol of the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (2). It may be in the range of ˜2 L.
当反応の反応温度は、０℃〜使用する溶媒の還流温度、の範囲を例示できるが、好ましくは１０〜１００℃の範囲が良い。 Although the reaction temperature of this reaction can illustrate the range of 0 degreeC-the reflux temperature of the solvent to be used, Preferably the range of 10-100 degreeC is good.
当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１時間〜３０時間がよい。 The reaction time of this reaction is not particularly limited, but preferably 1 hour to 30 hours from the viewpoint of byproduct suppression.
続いて、本発明方法により得られる一般式（３）で表されるピリミジニルアルコール誘導体について説明する。 Subsequently, the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (3) obtained by the method of the present invention will be described.
一般式（３）で表されるピリミジニルアルコール誘導体の式中の基Ｒは、前記と同じ意味を示す。 The group R in the formula of the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (3) has the same meaning as described above.
一般式（３）で表されるピリミジニルアルコール誘導体としては、具体的には例えば、（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−３−エトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−３−プロポキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール、（２−アミノ−３−イソプロポキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールを挙げることができる。 Specific examples of the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (3) include (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol and (2-amino). -3-ethoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, (2-amino-3-propoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, (2-amino -3-Isopropoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol.
本発明方法によれば、原料として、一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体を用いて、特別な反応装置を用いることなく、穏やかな条件下で高選択的に目的とする一般式（３）で表されるピリミジニルアルコール誘導体を高選択的に効率良く、しかも簡便な操作で製造できる。得られる一般式（３）で表されるピリミジニルアルコール誘導体は、除草剤の合成中間体として有用な化合物である。 According to the method of the present invention, a pyrimidinyl ketone derivative represented by the general formula (1) is used as a raw material, and the target general formula ( The pyrimidinyl alcohol derivative represented by 3) can be produced with high selectivity and efficiency and with a simple operation. The obtained pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (3) is a useful compound as a synthetic intermediate of a herbicide.
また、一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体は、本発明方法の中間体として有用な新規化合物である The pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (2) is a novel compound useful as an intermediate of the method of the present invention.
次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。 Next, although the Example is given and the manufacturing method of this invention compound is demonstrated concretely, this invention is not limited at all by these Examples.
実施例１（〔１〕項記載の発明）：
Ａ）：（２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールの製造
メカニカルスターラー、温度計、還流管を備えた１００ｍｌの四つ口フラスコに、（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン７．３６ｇ（２０ｍｍｏｌ）、鉄粉８．９３ｇ（１６０ｍｍｏｌ）、エタノール２０ｍｌ、酢酸２０ｍｌ（３４９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を５０℃に昇温した。発熱が収まった後、系の温度７５〜８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応系に水１００ｍｌ、トルエン１００ｍｌを加え１０分間攪拌した後セライトろ過した。ろ液を分液し、水層をトルエン１００ｍｌで再抽出した。トルエン層を併せ、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でトルエンを留去し、褐色オイルを得た。このオイルにトルエン５０ｍｌ、シリカゲル３．４ｇを加え、１０分間攪拌した後ろ過し、ろ液から減圧下でトルエンを留去し、６．４ｇの淡黄色オイルを得た。ＨＰＬＣ純度９３．９％、粗収率９４．２％。この粗オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−へキサン）で精製し、さらにイソプロピルアルコールで再結晶し、４．７ｇの（２−アミノ−５―クロロ―３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールの白色結晶が得られた。ＨＰＬＣ純度９８．９％、収率７４．０％。
Example 1 (Invention described in [1]):
A): Preparation of (2-amino-5-chloro-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol 100 ml four-necked flask equipped with mechanical stirrer, thermometer and reflux tube (5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone 7.36 g (20 mmol), iron powder 8.93 g (160 mmol), ethanol 20 ml, acetic acid 20 ml (349 mmol) was added, and the temperature of the reaction system was raised to 50 ° C. After the exotherm subsided, the system was stirred at a temperature of 75 to 80 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, 100 ml of water and 100 ml of toluene were added to the reaction system, stirred for 10 minutes, and then filtered through Celite. The filtrate was separated and the aqueous layer was re-extracted with 100 ml of toluene. The toluene layers were combined, washed with water and then with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and then toluene was distilled off under reduced pressure to obtain a brown oil. To this oil, 50 ml of toluene and 3.4 g of silica gel were added and stirred for 10 minutes, followed by filtration. Toluene was distilled off from the filtrate under reduced pressure to obtain 6.4 g of a pale yellow oil. HPLC purity 93.9%, crude yield 94.2%. The crude oil was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane), recrystallized from isopropyl alcohol, and 4.7 g of (2-amino-5-chloro-3-methoxymethylphenyl) (4,6 -Dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol white crystals were obtained. HPLC purity 98.9%, yield 74.0%.
融点 ８０〜８２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、δ）：７．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ＬＣ−ＭＳ Ｍ＋＝３４０．１．
Melting point 80-82 ° C
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ): 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H) ), 5.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.18 (br, 2H), 4.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 15) .2, 12.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.31 (s, 3H) ppm.
LC-MS M <+> = 340.1.
Ｂ）：（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールの製造
マグネットスターラー、滴下ロートを備えた２５ｍｌのナス型フラスコに、（２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールの粗オイル６．４ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム２．３８ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）、メタノール１９ｍｌを加え、反応系内を窒素置換した後、１０％パラジウムカーボン３２０ｍｇ（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、５ｗｔ％）を加え、４０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応系を室温まで冷却し、ろ過した。減圧下でメタノールを回収した後、反応系に酢酸エチル３０ｍｌ、水５０ｍｌを加え分液し、水層を酢酸エチル３０ｍｌで再抽出した。酢酸エチル層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で酢酸エチルを留去し、５．６８ｇの淡黄色オイルとして（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールを得た。ＨＰＬＣ純度９６．０％、収率９９．０％。
B): Production of (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol In a 25 ml eggplant-shaped flask equipped with a magnetic stirrer and a dropping funnel, (2-amino-5 -Chloro-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol crude oil 6.4 g (18.8 mmol), ammonium formate 2.38 g (37.6 mmol), methanol 19 ml were added, After the atmosphere in the reaction system was replaced with nitrogen, 320 mg of 10% palladium carbon (manufactured by Aldrich, 5 wt%) was added and stirred at 40 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction system was cooled to room temperature and filtered. After recovering methanol under reduced pressure, 30 ml of ethyl acetate and 50 ml of water were added to the reaction system for liquid separation, and the aqueous layer was re-extracted with 30 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and then with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to give (2-amino-3-methoxymethylphenyl) as 5.68 g of a pale yellow oil. ) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol was obtained. HPLC purity 96.0%, yield 99.0%.
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、δ）：７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，1Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ＧＣ−ＭＳ Ｍ＋＝３０５．
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ): 7.30 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H) 6.71 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.84 (br, 1H), 5.16 (br, 2H), 4.51 (Dd, J = 16.2, 12.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.32 (s, 3H) ppm.
GC-MS M <+> = 305.
比較例１：（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールの製造
マグネットスターラーを備えた１００ｍｌの密閉用金属反応器（オートクレーブ）に、（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン１．０ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム０．４５ｇ（５．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル５．４ｍｌ、１０％パラジウムカーボン０．１ｇ（Ｍｅｒｃｋ社製、１０ｗｔ％）を加え、水素圧２〜３ＭＰａで室温下１８．５時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液から減圧下でアセトニトリルを留去し、酢酸エチルを加え、重曹水、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で酢酸エチルを留去し、０．８７ｇの淡黄色オイルを得た。ＨＰＬＣ純度＞６６．７％、粗収率１０４．８％。
Comparative Example 1: Production of (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol In a 100 ml sealing metal reactor (autoclave) equipped with a magnetic stirrer, (5- Chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone 1.0 g (2.72 mmol), sodium acetate 0.45 g (5.4 mmol), acetonitrile 5.4 ml, 0.1 g of 10% palladium carbon (manufactured by Merck, 10 wt%) was added, and the mixture was stirred at a hydrogen pressure of 2 to 3 MPa at room temperature for 18.5 hours. The reaction solution was filtered, and acetonitrile was distilled off from the filtrate under reduced pressure. Ethyl acetate was added, washed with aqueous sodium bicarbonate, water and then saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then ethyl acetate was removed under reduced pressure. Distilled off to obtain 0.87 g of pale yellow oil. HPLC purity> 66.7%, crude yield 104.8%.
ＧＣ−ＭＳ Ｍ＋＝３０５． GC-MS M <+> = 305.
比較例２：（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールの製造
マグネットスターラーを備えた１００ｍｌのナス型フラスコに、（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン１８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム８．２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２０ｍｌ、１０％パラジウムカーボン１０ｍｇ（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、５０ｗｔ％）を加え、大気圧水素雰囲気下で室温下２４時間攪拌した。この時の反応液の（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールの純度はＨＰＬＣで５７．４％であった。
Comparative Example 2: Production of (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol In a 100 ml eggplant-shaped flask equipped with a magnetic stirrer, (5-chloro-3-methoxy Methyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone 18 mg (0.05 mmol), sodium acetate 8.2 mg (0.1 mmol), acetonitrile 20 ml, 10% palladium carbon 10 mg (manufactured by Aldrich) , 50 wt%), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours in an atmospheric hydrogen atmosphere. The purity of (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol in the reaction solution at this time was 57.4% by HPLC.
参考例１：（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールの製造
メカニカルスターラー、温度計、還流管を備えた５００ｍｌの四つ口フラスコに、（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン１８．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム１８．９ｇ（３００ｍｍｏｌ）、メタノール４００ｍｌ、１０％パラジウムカーボン１．８４ｇ（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、１０ｗｔ％）を加え、２時間還流した。室温まで冷却後、反応液をろ過し、ろ液から減圧下でメタノールを留去し、酢酸エチル１００ｍｌ、水１００ｍｌを加え分液し、酢酸エチル５０ｍｌで水層を再抽出した。酢酸エチル層を併せ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で酢酸エチルを留去し、１５．３ｇの（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトンの淡黄色結晶をＨＰＬＣ純度８２．３％、粗収率１００．６％で得た。得られた粗結晶のうち３．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、マグネットスターラーを備えた２５ｍｌのナス型フラスコに取り、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍｌを加え溶解させた後、水素化ホウ素ナトリウム０．１９ｇ（５ｍｍｏｌ）、エタノール５ｍｌを加え、室温で６時間攪拌した。反応系内に３％塩酸４０ｍｌ、酢酸エチル４０ｍｌを加え攪拌後、２５％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、分液した。酢酸エチル層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で酢酸エチルを留去し、３．３ｇの（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールのオイルを得た。ＨＰＬＣ純度８８．１％、粗収率１０８．１％。
Reference Example 1: Production of (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol In a 500 ml four-necked flask equipped with a mechanical stirrer, thermometer and reflux tube, ( 5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone 18.4 g (50 mmol), ammonium formate 18.9 g (300 mmol), methanol 400 ml, 10% palladium carbon 1.84 g (Aldrich, 10 wt%) was added and refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was filtered, methanol was distilled off from the filtrate under reduced pressure, 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water were added for liquid separation, and the aqueous layer was re-extracted with 50 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and then ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to obtain 15.3 g of (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4,6 A pale yellow crystal of -dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone was obtained with a HPLC purity of 82.3% and a crude yield of 100.6%. 3.0 g (10 mmol) of the obtained crude crystals was placed in a 25 ml eggplant-shaped flask equipped with a magnetic stirrer, 5 ml of tetrahydrofuran (THF) was added and dissolved, and then 0.19 g (5 mmol) of sodium borohydride. Then, 5 ml of ethanol was added and stirred at room temperature for 6 hours. The reaction system was mixed with 40 ml of 3% hydrochloric acid and 40 ml of ethyl acetate, and then neutralized with a 25% aqueous sodium hydroxide solution and separated. The ethyl acetate layer was washed with water and then with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to obtain 3.3 g of (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4 , 6-Dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol oil was obtained. HPLC purity 88.1%, crude yield 108.1%.
ＧＣ−ＭＳ Ｍ＋＝３０５． GC-MS M <+> = 305.
ピリミジニルアルコール誘導体の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、原料として、入手容易な一般式（１）で表されるピリミジニルケトン誘導体を用いることが可能で、特殊な反応装置を用いることなく、穏やかな条件下で目的とする一般式（３）で表されるピリミジニルアルコール誘導体を高選択的に、しかも簡便な操作で製造できる上、触媒もしくは遷移金属に由来する有害な廃棄物も出ないので廃棄物処理が容易で環境にも優しく、工業的な利用価値が高い。 A novel industrial process for the preparation of pyrimidinyl alcohol derivatives is provided. According to the method of the present invention, an easily available pyrimidinyl ketone derivative represented by the general formula (1) can be used as a raw material, and the intended general purpose can be achieved under mild conditions without using a special reaction apparatus. The pyrimidinyl alcohol derivative represented by the formula (3) can be produced with high selectivity and simple operation, and since no harmful waste derived from the catalyst or transition metal is produced, waste treatment is easy and environmentally friendly. Gentle and industrial value is high.
Claims (8)
で表されるピリミジニルケトン誘導体を、鉄粉を用いて還元することにより、一般式（２）
で表されるピリミジニルアルコール誘導体とした後、一般式（２）で表される化合物を還元することを特徴とする、一般式（３）
で表されるピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。 General formula (1)
The pyrimidinyl ketone derivative represented by general formula (2) is reduced using iron powder.
After the pyrimidinyl alcohol derivative represented by general formula (2), the compound represented by general formula (2) is reduced.
The manufacturing method of the pyrimidinyl alcohol derivative represented by these.
で表されるピリミジニルアルコール誘導体。
General formula (2)
The pyrimidinyl alcohol derivative represented by these.
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