JP4566561B2 - エストロゲン様物質としての置換フェニルナフタレン - Google Patents

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Description

（発明の背景）
本発明は、エストロゲン様物質として有用である置換フェニルナフタレンに関する。
哺乳動物の組織におけるエストロゲンの多面的発現効果は十分に立証されており、現在、エストロゲンは多くの臓器系に影響を及ぼすことが認識されている［Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999)、Epperson, et al., Psychosomatic Medicine 61: 676-697 (1999)、Crandall, Journal of Womens Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1166 (1999)、Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: 1-10 (2000)、Hurn and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000)、Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000), Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000)、Brincat, Maturitas 35: 107-117 (2000)、Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001)］。エストロゲンは、いくつかの方法で組織に効果を発揮することができ、最も十分に特徴付けられている作用機序は遺伝子転写を変化させるエストロゲン受容体との相互作用である。エストロゲン受容体は、リガンド活性化転写因子であり、細胞核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーとしては、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、グルココルチコイド受容体および鉱質コルチコイド受容体が挙げられる。これらの受容体はリガンドと結合すると二量体化し、（応答配列として知られている）ＤＮＡの特異的配列に直接結合することにより、または、（ＡＰ１のような）他の転写因子と相互作用し、次いで、特異的ＤＮＡ配列に直接結合することにより、遺伝子転写を活性化することができる［Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001)、Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)、McDonnell, Principles Of Molecular Regulation. p351-361(2000)］。一群の「補調節」タンパク質は、また、リガンドと結合した受容体と相互作用することができ、その転写活性を調節することができる［McKenna, et al., Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)］。また、エストロゲン受容体は、リガンド依存性およびリガンド非依存性の両方の方法におけるＮＦκＢ−媒介転写を抑制することができる［Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1156-1166 (2001)、Bhat, et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998)、Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001)］。
エストロゲン受容体はリン酸化によって活性化することもできる。このリン酸化は、ＥＧＦのような成長因子により媒介され、リガンドの不在下における遺伝子転写の変化を引き起こす［Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001)、Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)］。
あまり十分には特徴付けられていないが、エストロゲンが細胞に影響を及ぼすことができる手段は、いわゆる膜受容体を介するものである。かかる受容体の存在は議論の余地があるが、エストロゲンが細胞から非ゲノム応答を非常に迅速に誘発することができることは十分に立証されている。これらの効果の伝達の原因である分子は最終的には単離されていないが、少なくとも、該エストロゲン受容体の細胞核形態に関連があることを示唆する証拠がある［Levin, Journal of Applied Physiology 91: 1860-1867 (2001)、Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 (1999)］。
今日までに、２つのエストロゲン受容体が見出された。最初のエストロゲン受容体は、約１５年前にクローン化され、現在、ＥＲαと称されている［Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)］。エストロゲン受容体の第２の形態は、比較的最近見出され、ＥＲβと称されている［Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 (1996)］。ＥＲβにつにいての初期の研究は、種々のリガンドに対するその親和性を定義することに集中し、実際、ＥＲαとの差異がいくつか見出された。ＥＲβの組織分布は、齧歯類において十分にマッピングされており、ＥＲαと一致していない。マウスおよびラットの子宮のような組織はＥＲαを優先的に発現するが、これに対して、マウスおよびラットの肺はＥＲβを優先的に発現する［Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 (1997)、Kuiper, et al., Endocrinology 138: 863-870 (1997)］。同一臓器内であっても、ＥＲαおよびＥＲβの分布は区分され得る。例えば、マウスの卵巣において、ＥＲβは顆粒膜細胞中にて高度に発現され、ＥＲαは包膜細胞および間質細胞に制限される［Sar and Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999)、Fitzpatrick, et al., Endocrinology 140:2581-2591 (1999)］。しかしながら、該受容体が共発現される例があり、ＥＲαおよびＥＲβがヘテロ二量体を形成することができるということがインビトロ研究により立証されている［Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)］。
多数の化合物が１７β−エストラジオールの活性を模倣するかまたはブロックすることが開示されている。最も有効な内因性エストロゲンである１７β−エストラジオールとほぼ同一の生物学的効果を有する化合物は「エストロゲン受容体アゴニスト」と称される。１７β−エストラジオールと組み合わせて投与した場合にその効果をブロックするものは「エストロゲン受容体アンタゴニスト」と称される。実際には、エストロゲン受容体アゴニストおよびエストロゲン受容体アンタゴニスト活性の間には連続体があり、実際、いくつかの化合物は、いくつかの組織においてエストロゲン受容体アゴニストとして振る舞い、他の組織においてはエストロゲン受容体アンタゴニストとして振る舞う。混合活性を有するこれらの化合物は選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）と称され、治療上有用な物質（例えば、ＥＶＩＳＴＡ）である［McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10-S15 (2000)、Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)］。同一の化合物が細胞特異的効果（複数）を有することができる正確な理由は解明されていないが、受容体コンフォメーションの差異および／または補調節タンパク質の環境の差異が示唆されている。
エストロゲン受容体はリガンドと結合すると異なるコンフォメーションをとることが相当長い間知られてきた。しかしながら、これらの変化の重要性および機微はごく最近判明した。ＥＲαおよびＥＲβの三次元構造は種々のリガンドとの同時結晶化により説明されており、明らかに、受容体−補調節タンパク質相互作用に必要とされるタンパク質配列の立体的な障害となるエストロゲン受容体アンタゴニストの存在下におけるヘリックス１２の位置を変えることを示す［Pike, et al., Embo 18: 4608-4618 (1999)、Shiau, et al., Cell 95: 927-937 (1998)］。加えて、ファージディスプレイの技法を用いて、種々のリガンドの存在下においてエストロゲンと相互作用するペプチドが同定された［Paige, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999)］。例えば、完全エストロゲン受容体アゴニスト１７β−エストラジオールに結合したＥＲαとジエチルスチルベストロールに結合したＥＲαとを区別する一のペプチドが同定された。別のペプチドは、ＥＲαに結合したクロミフェンとＥＲβに結合したクロミフェンとを区別することが示された。これらのデータは、各リガンドが、異なる生物学的活性を有すると思われる固有かつ予測不可能なコンフォメーションで該受容体を配置する可能性があることを示している。
上記のとおり、エストロゲンは、生物学的プロセスのパノプリィに影響を及ぼす。加えて、ジェンダー差が記載されている場合（例えば、疾患の頻度、攻撃誘発に対する応答など）、該解釈は男女間のエストロゲンレベルの差異を含むことがある。
（発明の説明）
本発明は、構造式：
Figure 0004566561
 ［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、各々独立して、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜７個のアルケニル、炭素原子２〜７個のアルキニル、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環であり；ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10のアルキルまたはアルケニル基は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ2、またはフェニルで置換されていてもよく；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、またはＲ10のフェニル基は、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜７個のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６個を含有するジアルキルアミノ、チオ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、炭素原子１〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１〜６個のアルキルスルホニル、炭素原子２〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子２〜７個のアルキルカルボニル、またはベンゾイルで一置換、二置換、または三置換されていてもよい；
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10のうち少なくとも１つはヒドロキシルである］
を有する式（Ｉ）で示されるエストロゲン様化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
医薬上許容される塩は、本発明の化合物が塩基性部分を含む場合、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、および同様の公知の許容される助剤から形成され得る。塩は、また、本発明の化合物が酸性部分を含有する場合、有機塩基および無機塩基、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、炭素原子１〜６個を含有するアルキルアンモニウム塩、または各アルキル基中に炭素原子１〜６個を含有するジアルキルアンモニウム塩、各アルキル基中に炭素原子１〜６個を含有するトリアルキルアンモニウム塩から形成され得る。
アルキルおよびアルケニルなる用語は、例えば、各々、炭素原子１〜６個および２〜７個の、分枝鎖状および直鎖状の基が挙げられる。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、ビニル、アリルおよび１−メチルビニルなどが挙げられる。アルキルまたはアルケニル基が置換されている場合、それらは、典型的には、一置換、二置換、三置換または過置換されていてもよい。ハロゲン置換基についての例としては、１−ブロモビニル、１−フルオロビニル、１,２−ジフルオロビニル、２,２−ジフルオロビニル、１,２,２−トリフルオロビニル、１,２−ジブロモエタン、１,２−ジフルオロエタン、１−フルオロ−２−ブロモエタン、ＣＦ2ＣＦ3およびＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3などが挙げられる。ハロゲンなる用語は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を包含する。
好ましい５〜６員複素環としては、フラン、チオフェン、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ジチオール、オキサチオール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、フラザン、オキサトリアゾール、ジオキサゾール、オキサチアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、オキサチアジン、またはオキサジアジンが挙げられる。該複素環はフラン、チオフェンまたはピリジンであるのがより好ましい。
本発明に従って使用する場合、本発明に含まれる化合物または物質を提供することに関する「与える」なる用語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または体内で該化合物または物質の有効量を形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することのいずれをも意味する。
本発明の化合物のうち、式Ｉで示される化合物が構造式：
Figure 0004566561
 ［式中、
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜７個のアルケニル、および炭素原子２〜７個のアルキニル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜７個のアルケニル、炭素原子２〜７個のアルキニル、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、トリフルオロメチル、炭素原子７〜１２個のフェニルアルキル、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環であり；ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9のアルキルまたはアルケニル基は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ2、またはフェニルで置換されていてもよく；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10のフェニル基は、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜７個のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６個を含有するジアルキルアミノ、チオ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、炭素原子１〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１〜６個のアルキルスルホニル、炭素原子２〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子２〜７個のアルキルカルボニルまたはベンゾイルで一置換、二置換、または三置換されていてもよい；
ただし、Ｒ5またはＲ9のうち少なくとも１つは水素ではない］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩であることが好ましい。
式Ｉで示される化合物は、構造式：
Figure 0004566561
 を有するのがより好ましく、また、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員複素環がフラン、チオフェンまたはピリジンであるのがさらにより好ましい。Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が各々独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、または炭素原子２〜７個のアルキニルであるのがさらにより好ましい。
Ｒ1およびＲ2の例は各々独立して水素およびフッ素から選択される。
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々、例えば、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、または炭素原子２〜７個のアルキニルであり得る。
Ｒ5は、例えば、水素、フッ素またはシアノから選択され得る。
Ｒ9は、水素、フッ素まはシアノから選択され得る。
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して水素であり得る。
Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員複素環は、例えば、フラン、チオフェンまたはピリジンである。
上記構造式（Ｉ）を含む本発明の化合物の例は、
８−フルオロ−６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
１−クロロ−８−フルオロ−６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
３−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル；
３−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル；
６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
１−クロロ−６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
１−クロロ−６−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
１−クロロ−６−(２,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
１−クロロ−６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
６−(２,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
６−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
１−クロロ−６−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；または
８−クロロ−３−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル；
７−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
７−(３−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
６−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ナフトール；
６−フェニル−２−ナフトール；
６−(３−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
６−(３−クロロフェニル)−２−ナフトール；
２−フルオロ−４−(２−ナフチル)フェノール；
６−(３−クロロ−４−ヒドロキシフェノール)−２−ナフトール；
１−クロロ−６−フェニル−２−ナフトール；
１−ブロモ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
１−クロロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
１−フルオロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
２−ヒドロキシ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ナフトニトリル；
６−(４−ヒドロキシフェニル)−１−フェニル−２−ナフトール；
６−(４−ヒドロキシフェニル)−１−メチル−２−ナフトール；
１−クロロ−６−(３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
６−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ニトロ−２−ナフトール；
１−クロロ−６−(４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル)−２−ナフトール；
６−(４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル)−２−ナフトール；
６−(４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル)−２−ナフトール；
６−(２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
１−クロロ−６−(２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
６−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
８−フルオロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
１−クロロ−８−フルオロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
８−クロロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
１,５−ジクロロ−８−フルオロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
２−クロロ−４−(２−ナフチル)フェノール；
３−ブロモ−８−クロロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
１,８−ジクロロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
３−ブロモ−１,８−ジクロロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール；
７−ヒドロキシ−３−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ナフトニトリル；
８−クロロ−３−(４−ヒドロキシフェニル)−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル；
８−ブロモ−７−ヒドロキシ−３−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ナフトニトリル；または
その医薬上許容される塩
である。
上記構造式（Ｉ）で示される化合物を含む本発明の化合物の製造方法もまた提供される。したがって、本発明は、
ａ）式：
Figure 0004566561
 ［式中、Ｒ1−Ｒ10は上記定義と同じである；ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10のうち少なくとも１つはアルコキシまたはアラルキルオキシである］
で示される化合物を脱アルキルまたは脱アラルキルして、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10のうち少なくとも１つがヒドロキシである式Ｉで示される対応する化合物を得ること；
｛例えば、式：
Figure 0004566561
 ［式中、ＲおよびＲ'のうち少なくとも１つはアルキル（例えば、炭素原子１〜６個のアルキル）またはアラルキル（例えば、炭素原子７〜１２個のアラルキル）である］
で示される化合物を脱アルキルまたは脱アラルキルして式（Ｉ）で示される対応する化合物を得ること｝；または
ｂ）式Ｉ：
Figure 0004566561
 ［式中、Ｒ10はヒドロキシである］
で示される化合物｛例えば、式：
Figure 0004566561
 で示される化合物｝をハロゲン化して対応する１−ハロナフトールを得ること；または
ｃ）式Ｉで示される塩基性化合物をその塩に変換することまたはその逆を行うこと
のうち１つを含む、上記構造式（Ｉ）を含む上記で定義したナフチル化合物の製造方法を提供する。
本明細書に記載する反応のいずれにおいても、反応性置換基または部位は反応が行われる前に保護され得、その後、該保護基は除去され得る。
本発明の化合物の製造に使用される試薬は商業上入手され得るか、または、文献に記載されている標準的な手順により製造され得る。
本発明のいくつかの代表的な実施例および参考例の製造を下記スキーム１〜１５に記載する。
Figure 0004566561
Figure 0004566561
Figure 0004566561
Figure 0004566561
Figure 0004566561
Figure 0004566561
Figure 0004566561
Figure 0004566561
Figure 0004566561
Figure 0004566561
Figure 0004566561
Figure 0004566561
Figure 0004566561
Figure 0004566561
Figure 0004566561
標準的な薬理試験法は、所定の試験化合物の活性プロフィールを決定するために容易に利用可能である。以下にいくつかの代表的な試験法の概要を簡単に記載し、本発明の代表的な化合物のデータを示す。放射性リガンド結合アッセイを除く全てのアッセイを使用して化合物のエストロゲン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト活性を検出することができる。一般に、エストロゲン受容体アゴニスト活性は、化合物の活性を参照エストロゲン（例えば、１７β−エストラジオール、１７α−エチニル,１７β−エストラジオール、エストロン、ジエチルスチルベストロールなど）と比較することにより測定される。エストロゲン受容体アンタゴニスト活性は、一般に、試験化合物を参照エストロゲンと一緒に同時処理し、その結果を参照エストロゲン単独について得られる結果と比較することにより測定される。ＳＥＲＭについての標準的な薬理試験法は、米国特許第4,418,068号および第5,998,402に記載されている（出典明示により本明細書の記載とする）。
ＥＲαおよびＥＲβに対する結合アフィニティーの評価
慣用的な放射性リガンド結合アッセイにおいて、本発明の代表的な実施例を、ＥＲαおよびＥＲβの両方に対して１７β−エストラジオールと競合するそれらの能力について評価した。この試験法は、ＥＲαまたはＥＲβ受容体についての相対的な結合アフィニティーを測定することができる方法を提供する。使用した方法を以下に簡単に記載する。
結合選択性の特徴付けのための受容体抽出物の製造。ＤＮＡ結合ドメインの下流にある全ての配列であると本明細書において便宜上定義されているリガンド結合ドメインを、鋳型としての全長ｃＤＮＡおよび発現のための適当なリーディングフレームを維持しながらサブクローンするための適当な制限部位を含有するプライマーを使用するＰＣＲにより得る。これらの鋳型はヒトＥＲαのアミノ酸Ｍ250−Ｖ595［Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)］およびヒトＥＲβのアミノ酸Ｍ214−Ｑ530［Ogawa, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 243: 122-6 (1998)］を含有していた。ヒトＥＲβをＣ末端フラグタグを担持するＮｃｏ１−ＢａｍＨ１フラグメントとしてｐＥＴ１５ｂ（Novagen、ウィスコンシン州マディソン）中にクローン化した。ヒトＥＲαを、Ｎ末端Ｈｉｓタグを付加した以外はヒトＥＲβについてと同様にクローン化した。使用される全ての構築物の配列を、両方の鎖の完全な配列決定により確証した。
ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を使用してヒトタンパク質を発現させた。典型的には、１０ｍＬの一夜培養物を１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを含有するＬＢ培地の１Ｌ培養物に接種した。３７℃で一夜インキュベートした後、ＩＰＴＧを添加して最終濃度１ｍＭとし、２５℃で２時間インキュベーションを続けた。遠心分離（１５００×ｇ）により細胞を回収し、該ペレットを１００ｍＬの５０ｍＭトリス−Ｃｌ（ｐＨ７.４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌで洗浄して再懸濁させた。細胞を１２０００ｐｓｉでフレンチプレスに２回通すことにより溶解させた。溶解物を４℃にて１２,０００×ｇで３０分間遠心分離することにより清澄化し、−７０℃で貯蔵した。
特異的な[3Ｈ]−エストラジオール結合に関する抽出物の評価。１ｍＭ ＥＤＴＡを加えたダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Gibco、１×最終濃度）をアッセイ緩衝液として使用した。該アッセイにおける受容体の使用量を最適化するために、[3Ｈ]−１７β−エストラジオール（New England Nuclear；最終濃度＝２ｎＭ）±０.６μＭジエチルスチルベストロールおよびイー・コリ（E. coli）溶解物の種々の希釈物１００μＬを高結合遮蔽型マイクロタイタープレート（EG&G Wallac）の各ウェルに加えた。最終アッセイ容量は、１２０μＬであり、ＤＭＳＯの濃度は≦１％であった。室温で５〜１８時間インキュベートした後、未結合物質を吸引し、該プレートをアッセイ緩衝液約３００μＬで３回洗浄した。洗浄後、各ウェルにシンチレーションカクテル（Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ、EG&G Wallac）１３５μＬを加え、プレートをシールし、少なくとも５分間撹拌して残りの洗浄緩衝液とシンチラントとを混合した。結合した放射能を液体シンチレーションカウンティング（ＥＧ＆Ｇ Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｐｌｕｓ）により評価した。
最大の特異的結合を提供した各受容体調製物の希釈物を測定した後、該受容体調製物の種々の希釈物を使用して非標識１７β−エストラジオールのＩＣ50を評価することにより該アッセイをさらに最適化した。非標識１７β−エストラジオールのＩＣ50が２〜４ｎＭである各受容体調製物の最終処理希釈物を選択した。
リガンド結合競合試験法。試験化合物をまずＤＭＳＯに可溶化し、結合アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は≦１％であった。[3Ｈ]−１７β−エストラジオールの非標識競合相手として各試験化合物の８種類の希釈物を使用した。典型的には、１セットの化合物希釈物をヒトＥＲαおよびＥＲβについて同時に試験する。結果を、測定したＤＰＭ対試験化合物の濃度としてプロットした。用量反応曲線フィッティングのために、変換した重み付データに対する四パラメーターロジスティックモデルが適当であり、ＩＣ50は、最大[3Ｈ]−エストラジオール結合を５０％減少させる化合物の濃度であると定義された。
本発明の代表的な実施例および参考例についてのＥＲαおよびＥＲβに対する結合アフィニティー（ＩＣ50により測定した）を表１に示す。
Figure 0004566561
Figure 0004566561
上記した標準的な薬理試験法において得られた結果は、本発明の化合物が両方のサブタイプのエストロゲン受容体と結合することを立証している。ＩＣ50は、一般的に、ＥＲβに対して低く、これらの化合物が優先的にＥＲβ選択的なリガンドであることを示しているが、依然として、ＥＲαで活性であることも考えられる。本発明の化合物は、少なくとも部分的にはそれらの受容体アフィニティー選択性プロフィールに基づく活性の範囲を示すであろう。本発明の化合物はＥＲ−αよりも高いアフィニティーでＥＲ−βと結合するので、それらは、ＥＲ−βにより調節され得る疾患を治療または阻害する際に有用であろう。加えて、各受容体リガンド複合体は独特のものであり、かくして、種々の補調節タンパク質とのその相互作用は独特のものであるので、本発明の化合物は、細胞の状況に依存して種々の予想できない活性を示すであろう。例えば、いくつかの細胞型においては化合物がエストロゲン受容体アゴニストのようにふるまう可能性があり、一方、他の組織においてはエストロゲン受容体アンタゴニストのようにふるまう可能性がある。かかる活性を有する化合物は、しばしば、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体調節物質）と称される。しかしながら、多くのエストロゲンと異なって、ＳＥＲＭの多くは子宮の湿重量の増加を引き起こさない。これらの化合物は、子宮において抗エストロゲン性であり、子宮組織におけるエストロゲン受容体アゴニストの栄養効果を完全にアゴナイズすることができる。しかしながら、これらの化合物は、骨、心血管および中枢神経系においてエストロゲン受容体アゴニストとして働く。これらの化合物のこの組織選択性のために、それらは、哺乳動物において、エストロゲン欠乏（骨または心血管のようなある種の組織において）またはエストロゲン過剰（子宮または乳腺において）を引き起こすかまたはそれに不随する疾患病態または症状を治療または阻害するのに有用である。加えて、本発明の化合物は、また、一の受容体タイプに対してはエストロゲン受容体アゴニストのようにふるまう可能性を有しており、一方、他のものに対してはエストロゲン受容体アンタゴニストのようにふるまう可能性を有している。例えば、化合物はＥＲβを経る１７β−エストラジオールの作用をアンタゴナイズすることができ、一方、ＥＲαを用いてエストロゲン受容体アゴニスト活性を示すことができる［Sun, et al., Endocrinology 140: 800-804 (1999)］。かかるＥＲＳＡＡ（エストロゲン受容体選択的アゴニスト・アンタゴニスト）活性は、この一連の化合物の範囲内で薬理学的に異なるエストロゲン活性を提供する。
メタロチオネイン−ＩＩ ｍＲＮＡの調節
ＥＲβを介して作用するが、ＥＲαを介しては作用しないエストロゲンは、Harris［Endocrinology 142: 645-652 (2001)］により開示されているようにＳａｏｓ−２細胞におけるメタロチオネインＩＩ ｍＲＮＡレベルをアップレギュレートすることができる。この試験法からの結果を下記の試験法（ＥＲＥ受容体試験法）からの結果と合わせて、本発明の化合物についての選択プロフィールを得ることができる（WO 00/37681もまた参照）。本発明の参考化合物についてのデータを表２に示す。
Figure 0004566561
ＭＣＦ−７乳癌細胞におけるＥＲＥ−受容体試験法を使用する試験化合物の評価
試験化合物の原液（通常、０.１Ｍ）をＤＭＳＯ中にて調製し、次いで、ＤＭＳＯで１０〜１００倍に希釈して１または１０ｍＭの作業溶液を調製する。該ＤＭＳＯ原液を４℃（０.１Ｍ）または−２０℃（＜０.１Ｍ）のいずれかで貯蔵する。ＭＣＦ−７細胞を増殖培地［１０％（ｖ／ｖ）熱非働化ウシ胎仔血清、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン−ストレプトマイシン、および２ｍＭ ｇｌｕｔａＭａｘ−１を含有するＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地］で１週間に２回継代する。該細胞を５％ ＣＯ2／９５％加湿空気インキュベーターの内部で３７℃にてベンド式フラスコ中に維持する。処理の１日前に、該細胞を９６ウェルプレート中に２５,０００細胞／ウェルで増殖培地にてプレーティングし、３７℃で一夜インキュベートする。
該細胞を、３７℃で２時間、アデノウイルス５−ＥＲＥ−ｔｋ−ルシフェラーゼの実験培地［１０％（ｖ／ｖ）熱非働化チャコール処理ウシ胎仔血清、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭ ｇｌｕｔａＭａｘ−１、１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含有する無フェノールレッドＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地］中１：１０希釈液５０μｌ／ウェルに感染させる。次いで、該ウェルを実験培地１５０μｌで１回洗浄する。最後に、該細胞を、３７℃で２４時間、１５０μｌ／ウェルのビヒクル（≦０.１％ｖ／ｖ ＤＭＳＯ）または実験培地で１０００倍以上希釈した化合物で８ウェル／処理で反復処理する。
試験化合物の初期スクリーニングは、１μＭの１回投与量で行われ、単独で（エストロゲン受容体アゴニストモード）または０.１ｎＭ １７β−エストラジオールと組み合わせて（ＥＣ80；エストロゲン受容体アンタゴニストモード）試験される。各９６ウェルプレートはまた、ビヒクル対照群（０.１％ｖ／ｖ ＤＭＳＯ）およびエストロゲン受容体アゴニスト対照群（０.１または１ｎＭのいずれかの１７β−エストラジオール）を含む。用量反応実験は、１０-14から１０-5Ｍまで対数増加する活性化合物に対してエストロゲン受容体アゴニストおよび／またはエストロゲン受容体アンタゴニストのいずれかのモードで行われる。これらの用量反応曲線から、各々、ＥＣ50およびＩＣ50値が得られる。各処理群中の最終ウェルは、エストロゲン受容体アンタゴニスト対照として３×１０-5Ｍ ＩＣＩ−１８２,７８０（最終濃度１０-6Ｍ）５μｌを含有する。
処理後、細胞を、２５μｌ／ウェルの１×細胞培養溶解試薬（Promega Corporation）と一緒に振盪器にて１５分間溶解する。該細胞溶解物（２０μｌ）を９６ウェル・ルミノメーター・プレートに移し、１００μｌ／ウェルのルシフェラーゼ基質（Promega Corporation）を使用してＭｉｃｒｏＬｕｍａｔ ＬＢ ９６ Ｐ ルミノメーター（EG & G Berthold）にてルシフェラーゼ活性を測定する。基質の注入前に、各ウェルに対して１秒間のバックグラウンド測定を行う。基質の注入後、１秒遅延後にルシフェラーゼ活性を１０秒間測定する。該データをルミノメーターからマッキントッシュ・パーソナルコンピューターに転送し、ＪＭＰソフトウェア（SAS Institute）を使用して分析する；このプログラムは各ウェルについてのルシフェラーゼ測定値からバックグラウンドの読みを差し引き、次いで、各処理の平均および標準偏差を決定する。
ルシフェラーゼデータを対数変換し、ＨｕｂｅｒＭ−ｅｓｔｉｍａｔｏｒを使用して範囲外の変換した観測値に重みを付ける。ＪＭＰソフトウェアを使用して、一元ＡＮＯＶＡ（ダネット検定）について、変換して重みを付けたデータを分析する。化合物処理をエストロゲン受容体アゴニストモードにおけるビヒクル対照の結果またはエストロゲン受容体アンタゴニストモードにおける正のエストロゲン受容体アゴニスト対照の結果（０.１ｎＭの１７β−エストラジオール）と比較する。初期の１回投与量実験について、化合物処理の結果が適当な対照と有意に（ｐ＜０.０５）異なる場合、その結果は１７β−エストラジオール対照に対するパーセントとして報告される［すなわち、((化合物 − ビヒクル対照)／(１７β−エストラジオール対照 − ビヒクル対照)) × １００］。ＪＭＰソフトウェアを使用して非線形用量反応曲線からＥＣ50および／またはＩＣ50値を決定する。
子宮肥大活性の評価
以下の標準的な薬理試験法に従って試験化合物の子宮肥大活性を測定することができる。
方法１：性的に未成熟な（１８日齢）のＳｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットをTaconicから入手し、カゼインをベースとする食餌（Ｐｕｒｉｎａ Ｍｉｌｌｓ ５Ｋ９６Ｃ）および水を無制限に摂取させた。１９、２０および２１日目に、該ラットに１７α−エチニル−１７β−エストラジオール（０.０６μｇ／ラット／日）、試験化合物またはビヒクル（５０％ＤＭＳＯ／５０％ダルベッコＰＢＳ）を皮下投与した。エストロゲン受容体アンタゴニストを評価するために、化合物を１７α−エチニル−１７β−エストラジオール（０.０６μｇ／ラット／日）を同時投与した。１グループあたりラット６匹であり、最後の注射の約２４時間後にＣＯ2窒息および気胸術により該ラットを安楽死させた。子宮を取り出し、付属する脂肪をトリミングし、内部の液体をしぼり出した後、重さをはかる。遺伝子発現（例えば、補体因子３ ｍＲＮＡ）の分析のために組織試料を急速冷凍することもできる。本発明の代表的な化合物から得られた結果を表３に示す。
Figure 0004566561
方法２：性的に未成熟な（１８日齢）の１２９ ＳｖＥマウスをTaconicから入手し、カゼインをベースとする食餌（Ｐｕｒｉｎａ Ｍｉｌｌｓ ５Ｋ９６Ｃ）および水を無制限に摂取させた。２２、２３、２４および２５日目に、該マウスに化合物またはビヒクル（コーン油）を皮下投与した。１グループあたりマウス６匹であり、最後の注射の約６時間後にＣＯ2窒息および気胸術により該マウスを安楽死させた。子宮を取り出し、付属する脂肪をトリミングし、内部の液体をしぼり出した後、重さをはかった。本発明の代表的な化合物について以下の結果（表４）を得た。
Figure 0004566561
骨粗鬆症および脂質調節（心臓保護）の評価
Tconic Farms から、卵巣摘出または偽手術した雌性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを手術の１日後に入手する（体重範囲２４０〜２７５ｇ）。該ラットを１２／１２（明／暗）スケジュールの室内でケージ１つあたりラット３または４匹を収容し、食餌（Ｐｕｒｉｎａ ５Ｋ９６Ｃラット飼料）および水を自由に摂取させる。全ての実験のための処置は到着の１日後に始め、６週間の間、１週間につき７日、ラットに投与する。いずれもの処置を受けていない、年齢が適合した偽手術ラット群は無処置のエストロゲン豊富な対照群としての役割を果たす。
処置容量が体重１００ｇあたり０.１ｍＬとなるように、全ての試験化合物を５０％ＤＭＳＯ（JT Baker、ニュージャージー州フィルズバーグ）／１×ダルベッコのリン酸生理食塩水（GibcoBRL、ニューヨーク州グランド・アイランド）のビヒクル中にて所定の濃度で調製する。１７β−エストラジオールをコーン油（２０μｇ／ｍＬ）に溶解し、０.１ｍＬ／ラットで皮下投与する。全用量は、グループ平均体重測定値に従って３週間おきに調節して、皮下投与する。
処置開始の５週間後、および実験終了の１週間前に、骨ミネラル密度（ＢＭＤ）について各ラットを評価する。麻酔したラットにおいて、ＸＣＴ−９６０Ｍ（ｐＱＣＴ；Stratec Medizintechnik、ドイツ国プフォルツハイム）を使用して近位脛骨の全密度および小柱密度を評価する。測定は以下のとおり行われる：走査の１５分前に、各ラットをケタミン４５ｍｇ／ｋｇ、キシラジン８.５ｍｇ／ｋｇ、およびアセプロマジン１.５ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射により麻酔する。
右後肢を直径２５ｍｍのポリカーボネートチューブに通し、足根関節を９０°の角度にし、膝関節を１８０°にしてアクリル製のフレームにテープで巻きつけた。該ポリカーボネートチューブを、ｐＱＣＴの開口部に対して垂直に維持するスライディングプラットホームに固定する。該プラットフォームを、大腿骨の遠位末端および脛骨の近位末端が走査フィールドにあるように調節する。長さ１０ｍｍおよび線解像度０.２ｍｍで二次元スカウト投影を行う。スカウト投影がモニターに表示された後、脛骨の近位末端を位置づけた。ｐＱＣＴスキャンはこの点から３.４ｍｍ遠位で始める。ｐＱＣＴスキャンは１ｍｍ厚であり、０.１４０ｍｍのボクセル（三次元ピクセル）サイズを有しており、スライスを通る１４５の映像からなる。
ｐＱＣＴスキャンが完了したのち、画像をモニターに表示する。脛骨を含むが腓骨を除いた目的領域の略図を描く。反復性アルゴリズムを使用して軟部組織を数学的に取り除く。残りの骨の密度（全密度）をｍｇ／ｃｍ3で報告する。骨の外側５５％を同心スパイラルにて数学的に剥ぎ取る。残りの骨の密度（小柱密度）をｍｇ／ｃｍ3で報告する。
ＢＭＤ評価の１週間後、該ラットをＣＯ2窒息および気胸術により安楽死させ、コレステロール測定のために血液を回収する。また、子宮を取り出し、付属する脂肪をトリミングし、管腔液をしぼり出した後、重さをはかる。Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ／ＨＰキットを使用し、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｈｉｔａｃｈｉ ９１１ 臨床分析器を使用して、総コレステロールを測定する。ダネット検定を用いて一元分散分析を使用して統計値を比較する。
抗酸化活性の評価
屠殺場からブタの大動脈を入手し、洗浄し、冷ＰＢＳ中に移し、大動脈内皮細胞を収集する。細胞を収集するために、大動脈の肋間血管を縛り、大動脈の一端をクランプする。新鮮な濾過滅菌した０.２％コラゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ Ｔｙｐｅ Ｉ）を該血管に入れ、次いで、該血管の他端をクランプして閉鎖系を形成する。該大動脈を３７℃で１５〜２０分間インキュベートし、その後、コラゲナーゼ溶液を回収し、２０００×ｇで５分間遠心分離する。各ペレットを、チャコール処理ＦＢＳ（５％）、ＮｕＳｅｒｕｍ（５％）、Ｌ−グルタミン（４ｍＭ）、ペニシリン−ストレプトマイシン（１０００Ｕ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ）およびゲンタマイシン（７５μｇ／ｍｌ）を加えた無フェノールレッドＤＭＥＭ／ハムＦ１２培地からなる内皮細胞培地７ｍＬに懸濁し、１００ｍｍペトリ皿に播種し、５％ＣＯ2中にて３７℃でインキュベートする。２０分後、細胞をＰＢＳですすぎ、新鮮な培地を加え、これを再度２４時間繰り返す。約１週間後、細胞は集密的になる。該内皮細胞を１週間に２回ルーチン的に供給し、集密的になると、トリプシン処理し、１：７の割合で播種する。評価しようとする化合物（５μＭ）の存在下にて３７℃で４時間、１２.５μｇ／ｍＬ ＬＤＬの細胞性酸化を進行させる。結果を、遊離アルデヒドの分析のためのＴＢＡＲＳ（チオバルビツール酸反応性物質）法［Yagi, Biochemical Medicine 15: 212-6 (1976)］により測定した酸化プロセスの阻害パーセントとして表す。
プロゲステロン受容体ｍＲＮＡ調節標準薬理試験法
この試験法を使用して、本発明の化合物のエストロゲン活性または抗エストロゲン活性を評価することができる［Shughrue, et al., Endocrinology 138: 5476-5484 (1997)］。本発明の代表的な化合物のデータを表５に示す。
Figure 0004566561
ラットののぼせ試験法
ナロキソンを使用してモルヒネ中毒ラットに対する該薬物の使用を急性的に止めた場合に生じる尾部皮膚温度の上昇を試験化合物が鈍くする能力を測定する標準薬理試験法にて試験化合物ののぼせに対する効果を評価することができる［Merchenthaler, et al., Maturitas 30: 307-16 (1998)］。試験化合物を参照エストロゲンと同時に投与することによりエストロゲン受容体アンタゴニスト活性を検出するためにも使用することができる。
単離したラット大動脈の輪における血管運動機能の評価
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２４０〜２６０ｇ）を４つのグループに分ける：
１．正常な、卵巣非摘出（無処置）ラット
２．卵巣摘出した（ovex）ビヒクル処置ラット
３．卵巣摘出した１７β−エストラジオール処置（１ｍｇ／ｋｇ／日）ラット
４．試験化合物（種々の用量）で処置した卵巣摘出動物
処置の約３週間前に動物から卵巣摘出する。各動物に、胃瘻栄養法により、１％トゥイーン８０を含む蒸留した脱イオン水に懸濁した１７β−エストラジオール硫酸塩（１ｍｇ／ｋｇ／日）または試験化合物を投与する。ビヒクル処置動物に薬物処置動物において使用されるビヒクルの適当な容量を投与した。
動物をＣＯ2吸入および瀉血により安楽死させる。胸部大動脈を迅速に取り出し、最終ｐＨ７.４のＣＯ2−Ｏ2（９５％／５％）でガス処理した以下の組成（ｍＭ）を有する３７℃生理的溶液中に置く：ＮａＣｌ（５４.７）、ＫＣｌ（５.０）、ＮａＨＣＯ3（２５.０）、ＭｇＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２.５）、Ｄ−グルコース（１１.８）およびＣａＣｌ2（０.２）。外面から外膜を取り除き、該血管を２〜３ｍｍ幅の輪に切り分ける。輪を１０ｍＬ組織浴中に吊して、一端を浴の底部に付着させ、他端をフォーストランスデューサーに付着させる。該輪に１ｇの静止張力を負荷する。輪を１時間平衡化させ、シグナルを得、分析する。
平衡化後、輪を漸増濃度のフェニレフリン（１０-8〜１０-4Ｍ）に暴露し、張力を記録する。次いで、浴を新鮮な緩衝液で３回すすぐ。洗浄した後、該組織浴に２００ｍＭ Ｌ−ＮＡＭＥを加え、３０分間平衡化させる。次いで、フェニレフリン濃度反応曲線を反復する。
心臓保護活性の評価
アポリポタンパク質Ｅ欠乏Ｃ５７／Ｂ１Ｊ（ａｐｏ Ｅ ＫＯ）マウスをTaconic Farmsから入手する。全ての動物の処置は、ＩＡＣＵＣガイドラインに厳格に従って行う。卵巣摘出した４〜７週齢の雌性ａｐｏ Ｅ ＫＯマウスをシュー−ボックスケージ中に収容し、食餌および水を自由に摂取させた。該動物を体重によりグループに無作為化する（１グループあたりｎ＝１２〜１５匹のマウス）。食餌の消費量を毎週測定してそれに応じて動物の体重に基づいて投与量を調節するＰｒｅｃｉｓｅ−ｄｏｓｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌを用いて食餌中にて試験化合物またはエストロゲン（１ｍｇ／ｋｇ／日の１７β−エストラジオール硫酸）を該動物に投与する。使用した食餌は、Ｐｕｒｉｎａにより調製され、０.５０％コレステロール、２０％ラードおよび２５ＩＵ／ＫＧ ビタミンＥを含有するＷｅｓｔｅｒｎ−ｓｔｙｌｅ ｄｉｅｔ（５７Ｕ５）である。１２週間の間このパラダイムを使用して該動物に投与／給餌する。対照動物にはＷｅｓｔｅｒｎ−ｓｔｙｌｅ ｄｉｅｔを給餌し、化合物を投与しない。実験期間の最後に、該動物を安楽死させ、血漿試料を得る。インサイツにて心臓を、まず、生理食塩水で灌流し、次いで、中性緩衝１０％ホルマリン溶液で灌流する。
血漿脂質およびリポタンパク質の測定については、各々、Boehringer Mannheim および Wako Biochemicals から商業上入手可能なキットを用いて酵素法を使用して、総コレステロールおよびトリグリセリドを測定し、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｈｉｔａｃｈｉｉ ９１１ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して分析する。ＦＰＬＣサイズ分画を使用して血漿リポタンパク質の分取および定量化を行った。すなわち、血清５０〜１００ｍＬを濾過し、直列に連結したＳｕｐｅｒｏｓｅ １２カラムおよびＳｕｐｅｒｏｓｅ ６カラム中に注入し、１ｍＭ ＥＤＴＡナトリウムおよび０.１５Ｍ ＮａＣｌで一定の流速で溶離する。ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬを表す各曲線の面積をＷａｔｅｒｓ ＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍTMソフトウェアを使用して積分し、総コレステロール値と各個のクロマトグラムピークの相対的面積パーセントを乗じることにより各リポタンパク質分画を定量化する。
大動脈性アテローム性動脈硬化症の定量化については、大動脈を慎重に単離し、取り扱う前に４８〜７２時間ホルマリン固定液中におく。Ｏｉｌ Ｒｅｄ Ｏ染色法を使用してアテローム性動脈硬化病変部を同定する。該血管を手短に脱染し、次いで、画像取得ソフトウェアとしてＩＭＡＱ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ Ｕｔｉｌｉｔｙ（National Instrument）と協力してＳｏｎｙ ３ＣＣＤビデオカメラシステムを装着したＮｉｋｏｎ ＳＭＵ８００顕微鏡を使用して画像化する。カスタム・スレッシュホールド・ユーティリティ・ソフトウェア・パッケージ（Coleman Technologies）を使用して大動脈の弧に沿って正面を向いた病変を定量化する。プログラムのスレッシュホールド関数を使用して、該血管に対して、特に、腕頭動脈の近位縁から左鎖骨下動脈の遠位縁までの大動脈の弧内に含まれる領域に対して、自動病変評価を行う。大動脈性アテローム性動脈硬化症データは、厳密にこの定義された管腔領域内の病変関与パーセントとして表される。
認知増強の評価
連続５日間の毎日１０分間、卵巣摘出ラット（ｎ＝５０）を８アーム放射状アーム迷路に慣れさせた。習慣化および試験の前に動物から水を断つ。各アームの末端においた水の１００μＬアリコートは強化として役立つ。放射状アーム迷路におけるウィン−シフト・タスクの習得は、動物を、餌をおいた１つのアームへ接近させることによって行われる。飲んだ後、動物は該アームを出て行き、中央区画に再度入り、ここで、すでに訪れたアームまたは新しいアームに接近する。動物が新しいアームに入ることを選択した場合に正確な反応を記録する。３日間、１日５回、各動物に試行する。最後の習得試行後、該動物を以下の４つのグループのうちの１つに割り当てる。
１．負の対照：６日間、１日１回、１０％ＤＭＳＯ／ゴマ油ビヒクルを注射する（１ｍＬ／ｋｇ、ＳＣ）。
２．正の対照：２日間、１７β−エストラジオール安息香酸塩を注射し、２回目の注射後の４日後に試験する（ラット１匹につき１０μｇ／０.１ｍＬの１７β−エストラジオール安息香酸）。
３．エストラジオール：６日間、毎日、１７β−エストラジオールを注射する（２０μｇ／ｋｇ、ＳＣ）。
４．試験化合物：６日間、毎日、注射する（種々の投与量）。
全ての注射は、習得の最終日に試験した後に開始する。グループ１、３および４の最後の注射は、作業記憶の試験の２時間前に行う。
作業記憶の試験は、１５、３０または６０秒の遅延を利用する遅延非見本合わせタスク（ＤＮＭＳ）である。このタスクは、ラットを中中央アリーナに置いて、上記のように１つのアームに入らせる習得タスクの変形である。ラットが第１のアームの中間まできたところで第２のアームを開け、ラットにこのアームを選択することを余儀なくさせる。この第２のアームの中間まできた時に、両方の扉を閉じ、遅延を開始する。遅延時間が終了すると、元の２つの扉両方と第３の新たなドアを同時に開ける。動物が第３の新たなアームの中間まできた時に正確な反応を記録する。動物が第１または第２のアームのいずれかの中間まできた場合に不正確な反応を記録する。各動物は、３種類の遅延間隔のそれぞれで５回の試行を受け、対象あたり合計１５回の試行を受ける。
胸膜炎に対する効果の評価
ラットにおける実験的に誘発した胸膜炎の兆候を減少させる能力は、Cuzzocreaの方法に従って評価することができる［Endocrinology 141: 1455-63 (2000)］。
グルタミン酸塩誘発細胞毒性に対する保護（神経保護）の評価
本発明の神経保護活性は、グルタミン酸塩攻撃を用いるインビトロでの標準的な薬理試験法で評価することができる［Zaulyanov, et al., Cellular & Molecular Neurobiology 19: 705-18 (1999); Prokai, et al., Journal of Medicinal Chemistry 44: 110-4 (2001)］。
乳腺終末芽試験法での評価
エストロゲンは、乳管の全管伸張および分岐、ならびに、プロゲステロンの影響下での続く小葉−肺胞終末芽の発達に必要とされる。この試験法において、本発明の選択された化合物の乳腺増殖活性を、以下の薬理試験法に従って評価した。２８日齢のSprague-Dawleyラット（Taconic Farms）を卵巣摘出し、９日間安静させた。動物を１２時間明／暗サイクル下に収容し、カゼインをベースとするＰｕｒｉｎａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ５Ｋ９６（Purina、インディアナ州リッチモンド）を給餌し、自由に水を摂取させた。次いで、６日間、ビヒクル（５０％のＤＭＳＯ（JT Baker、ニュージャージー州フィリップスバーグ）／５０％の１×ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水（Gibco BRL）、１７β−エストラジオール（０.１ｍｇ／ｋｇ）または試験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）をラットに皮下投与した。最後の３日間、ラットにプロゲステロン（３０ｍｇ／ｋｇ）も皮下投与した。７日目に、ラットを安楽死させ、乳房脂肪パッドを切り取った。この脂肪パッドを終末芽増殖のマーカーとしてのカゼインキナーゼＩＩ ｍＲＮＡに関して分析した。カゼインキナーゼＩＩ ｍＲＮＡを、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより分析した。すなわち、製造者の指示に従ってトリゾール（Gibco BRL、ニューヨーク州グランドアイランド）を用いてＲＮＡを単離し、試料をＤＮＡ−ｆｒｅｅキット（Ａｍｂｉｏｎ）を用いてＤＮＡｓｅ Ｉで処理し、カゼインキナーゼＩＩ ｍＲＮＡレベルを、Taqman Gold法（PE Applied Biosystems）を用いてリアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより測定した。合計５０ｎｇのＲＮＡを、カゼインキナーゼＩＩ特異的プライマー対（５’プライマー、ＣＡＣＡＣＧＧＡＴＧＧＣＧＣＡＴＡＣＴ；３’プライマー、ＣＴＣＧＧＧＡＴＧＣＡＣＣＡＴＧＡＡＧ）およびカスタマイズプローブ（ＴＡＭＲＡ−ＣＧＧＣＡＣＴＧＧＴＴＴＣＣＣＴＣＡＣＡＴＧＣＴ−ＦＡＭ）を用いて３重に分析した。カゼインキナーゼＩＩ ｍＲＮＡレベルを、PE Applied Biosystemsにより供給されるプライマーおよびプローブを用いて、各試料反応内に含まれる１８ＳリボソームＲＮＡに対して規格化した。本発明の一例に対して以下の結果を得た（表６）。
Figure 0004566561
炎症性腸疾患に関するＨＬＡラット標準薬理試験法での評価
本発明の化合物を、ヒトの炎症性腸疾患をエミュレートするＨＬＡラット標準薬理試験法で評価することができる。以下に用いた方法および得られた結果を簡単に記載する。雄性ＨＬＡ−Ｂ２７ラット（８〜１０週齢）をTaconicから入手し、食餌（ＰＭＩ Ｌａｂ ｄｉｅｔ ５００１）および水を無制限に摂取させた。４６日間、毎日、ビヒクル（２％トゥイーン８０／０.５％メチルセルロース）または実施例１ａｖ（１０ｍｇ／ｋｇ）をラットに経口投与した。便の質を毎日観察し、以下の尺度で採点した：下痢＝３；軟便＝２；正常な便＝１。研究の最後に、血清を回収し、−７０℃で保存した。結腸の切片を組織学的分析のために調製し、別のセグメントをミエロペルオキシダーゼ活性について分析した。以下の結果が得られ（表７）、実施例１ａｖの投与から２１日以内に正常になったことを示している。
Figure 0004566561
組織学的分析について、結腸組織を１０％の中性緩衝ホルマリンに浸漬した。結腸の各検体を、評価用の４つの試料に分けた。ホルマリン固定化組織を、パラフィン包埋のためのＴｉｓｓｕｅ Ｔｅｋ真空浸潤処理装置（Miles, Inc；コネティカット州ウエスト・ヘブン）で処理した。試料を５μｍに切片化し、次いで、Ｂｏｕｇｈｔｏｎ−Ｓｍｉｔｈ後に修飾された尺度を用いるブラインド組織学的評価のためにヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。採点が完了した後、試料をアンブラインドにし、データを多重平均比較を用いてＡＮＯＶＡ線形モデリングにより作表し、解析した。結腸組織の切片をいつくかの疾患指標で評価し、相関スコアを得た。表８に示すように、実施例１ａｖは、組織傷害のいくつかの測定値を減少させるのに効果的である。
Figure 0004566561
２つの関節炎モデルの評価
アジュバント誘発関節炎のルイスラットアッセイ。雌性１２週齢のルイスラット６０匹を、標準設備オペレーティング法に従って飼育する。それらに標準的な計画で食餌および水を自由に摂取する。各動物を、プロジェクトグループおよび動物番号を示したケージカードにより識別する。消えないインクマーカーで尾に各ラット番号をつける。研究の少なくとも１０〜２１日前に、それらを麻酔し、標準的な無菌手術法により卵巣摘出する。
完全フロインドアジュバント（Sigma Immuno Chemicals、ミズーリ州セントルイス）を使用して関節炎を誘発させる。各１ｍＬは、加熱殺菌および乾燥した結核菌１ｍｇ、鉱油０.８５ｍＬおよびマンニドモノオレアート（mannide monooleate）（ロット番号０８４Ｈ８８００）０.１５ｍＬを含有する。
以下は２つの試験法の例である。阻害試験法：ラット３０匹の尾の基部に完全フロインドアジュバント０.１ｍＬを皮内注射する。動物を各々ラット６匹ずつの群に無作為化した。毎日、ビヒクル（５０％のＤＭＳＯ（JT Baker、ニュージャージー州フィリップスバーグ）／１×ダルベッコリン酸生理食塩水（GibcoBRL、ニューヨーク州グランドアイランド））または試験化合物（皮下投与）を群に投与する。全てのラットは、１日目に処置を開始する。実施例１ａｖに関するデータを表９に示す。
処置試験法：ラット３０匹の尾の基部に完全フロインドアジュバント０.１ｍＬを皮内注射する。動物を４つの群に無作為化し、各群はラット６匹である。毎日、ビヒクル（５０％のＤＭＳＯ（JT Baker、ニュージャージー州フィリップスバーグ）／１×ダルベッコリン酸生理食塩水（GibcoBRL、ニューヨーク州グランドアイランド））または試験化合物（皮下投与）を群に投与する。全てのラットは、アジュバント注射後８日目に処置を開始した。実施例１ａｖに関するデータを表１０、１１および１２に示す。
統計学的分析を、Ａｂａｃｕｓ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ Ｓｕｐｅｒ ＡＮＯＶＡ（Abacus Concepts, Inc.、カリフォルニア州バークレー）を用いて行った。全ての目的のパラメータを、群の間のダンカンの新多重範囲ポストホック検定で分散分析に付した。データは全体にわたって平均±標準偏差（ＳＤ）として示し、ｐ＜０.０５である場合、差異は有意であるとみなした。
関節炎の重篤度を、以下の疾患指標により毎日モニターする：後肢の紅斑、後肢の腫脹、関節の圧痛、ならびに運動および姿勢。０〜３の整数スケールを用いて、紅斑のレベル（０＝正常な足、１＝軽度の紅斑、２＝中程度の紅斑、３＝重度の紅斑）および腫脹のレベル（後肢に関して、０＝正常な足、１＝軽度の腫脹、２＝中程度の腫脹、３＝重度の腫脹）を定量する。１日あたりの最大スコアは１２である。
研究の終わりに、ラットをＣＯ2で安楽死させ、後肢を剖検にて取り出し、１０％緩衝化ホルマリン中に固定化し、足根関節を脱灰し、パラフィン中に包埋した。組織学的切片をヘマトキシリンおよびエオシンまたはサフラニンＯ−ファストグリーン染色法で染色する。
処理群が試験者にわからないようにスライドに符号を付ける。足根関節からの滑膜組織を、以下に概略記載するように、滑膜過形成、炎症細胞浸潤およびパンヌス形成に基づいて評価する［Poole an Coombs, International Archives of Allergy & Applied Immunology 54: 97-113 (1977)］。
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加えて、関節軟骨および骨を、以下に示すように、Ｍａｎｋｉｎの組織学的評点方式を用いて評価する［Mankin, et al., Journal of Bone & Joint Surgery - American Volume 53: 523-37 (1971)］。
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関節炎のＨＬＡ−Ｂ２７ラットモデルにおける評価。本発明の化合物を、ヒトの関節炎をエミュレートするＨＬＡ−Ｂ２７ラット標準薬理試験法で評価することができる。用いた方法および得られた結果を以下に簡単に記載する。雄性ＨＬＡ−Ｂ２７ラットをTaconicから入手し、食餌（ＰＭＩ Ｌａｂ ｄｉｅｔ ５００１）および水を無制限に摂取させた。関節のスコアおよび組織学を、アジュバント誘発性関節炎のルイスラットモデルについて上記したと同様に評価する。ラット（８〜１０週齢）にビヒクル（２％トゥイーン−８０／０.５％メチルセルロース）または実施例１ａｖ（１０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを４６日間毎日１回経口投与した。各グループはラット４匹であり、安楽死の２時間前に最後の投与を行った。表１３に示すように、関節炎症は、実施例１ａｖによる処置により減少した。滑膜炎およびＭａｎｋｉｎスコア（表１４）もまたビヒクル処置ラットのものよりも減少したが、統計学的には差異がなかった。
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インビボ発癌モデルでの評価
本発明の化合物の種々の悪性疾患または過剰増殖障害を治療する能力および阻害する能力は、文献で容易に見られる、下記２つの方法を含む標準薬理試験法で評価することができる。
乳癌。卵巣摘出した胸腺欠損ｎｕ／ｎｕ（ヌード）マウスをCharles River Laboratories（マサチューセッツ州ウィルミントン）から得る。腫瘍細胞注入の１日前に、動物に１７β−エストラジオール０.３６〜１.７ｍｇを含有する徐放性ペレット（６０または９０日放出、Innovative Research of America、フロリダ州サラソタ）またはプラセボを移植する。該ペレットを、１０ゲージの精密トロカールを用いて、肩甲骨内の領域に皮下投与する。次いで、マウスの乳房組織に１×１０7のＭＣＦ−７細胞または１×１０7のＢＧ−１細胞を皮下注射する。細胞を同容量のマトリゲル（腫瘍確立を増強する基底膜マトリックス調製物）と混合する。試験化合物は、腫瘍細胞移植の１日後（阻害計画）、または腫瘍がある大きさに到達して１日後（治療計画）に投与することにより評価することができる。化合物は、毎日、生理食塩水中の１％のトゥイーン−８０のビヒクル中で、腹腔内または経口投与する。腫瘍の大きさを、３または７日毎に評価する。
結腸癌。結腸癌を治療する能力または阻害する能力は、Smirnoffの試験法［Oncology Research 11: 255-64 (1999)］で評価することができる。
２つのインビボ試験法での神経保護の評価
スナネズミにおける一過性全虚血。試験化合物の、酸素欠乏／再潅流に応答する脳損傷の予防または治療効果は、以下の試験法を用いて測定することができる。
雌性スナネズミ（６０〜８０ｇ；Charles River Laboratories、ニューヨーク州キングストン）を、Wyeth-Ayerst動物飼育施設（ＡＡＡＬＡＣ認証）中、１２時間明、１２時間暗の光周期で、水道水および低エストロゲンカゼイン食（Purina；インディアナ州リッチモンド）を自由に摂取させて飼育した。順化（３〜５日）後、スナネズミをイソフルラン（Ｏ2との２〜３％混合物）で麻酔し、卵巣摘出した（０日目）。翌朝に開始し（１日目）、スナネズミに、ビヒクル（１０％のＥＴＯＨ／コーン油）、１７β−エストラジオール（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）または実験化合物のいずれかで毎日皮下的に処置した。６日目に、スナネズミ（ｎ＝４〜５／群）を、イソフルランで麻酔し、総頸動脈を首正中切開により可視化し、非傷害性マイクロ動脈瘤クリップで５分間両方の動脈を同時に閉塞させた。閉塞後、クリップを外し、脳再潅流させ、創傷クリップで首の切開部を閉じた。全ての動物に全虚血手術の一晩前から断食させる。この工程は、一貫した虚血性障害を促進させる。１２日目に、スナネズミを致死量のＣＯ2に曝し、脳をドライアイスで凍結させ、−８０℃で貯蔵した。これらの研究に用いた動物のプロトコルは、Wyeth-Ayerst ResearchのRadnor/Collegeville Animal Care and Use Committee（ＲＡＣＵＣ／ＣＡＣＵＣ）によりリビューされ承認されている。
ニューロン保護の程度をニューログラニンｍＲＮＡのインサイツハイブリダイゼーション分析により評価する。簡単には、２０μｍの冠状クリオスタット切片を、ゼラチンコートしたスライド上に回収し、乾燥し、−８０℃で貯蔵した。プロセシング時に、乾燥したスライドボックスを室温に加温し、スライドを４％のパラホルムアルデヒド中にて固定化し、無水酢酸で処理し、次いで、脱脂し、クロロホルムおよびエタノールで脱水した。次いで、処理切片をのせたスライドを、Ｎｅｕｒｏｇｒａｎｉｎに関するアンチセンスまたはセンス（対照）リボプローブ（35Ｓ−ＵＴＰ標識ＮＧ−２４１；９９〜３４０の塩基）２００μｌ（６×１０6のＤＰＭ／スライド）と、５０％のホルムアミドハイブリダイゼーション混合物中でハイブリダイズし、カバーグラスなしで加湿スライドチャンバー中５５℃で一夜インキュベートする。翌朝、スライドをラックに回収し、２×ＳＳＣ（０.３ＭのＮａＣｌ、０.０３Ｍのクエン酸ナトリウム；ｐＨ７.０）／１０ｍＭのＤＴＴ中に浸漬し、ＲＮａｓｅ Ａ（２０μｇ／ｍｌ）で処理し、０.１×ＳＳＣ中６７℃で洗浄（２×３０分）して、非特異的標識を除去した。脱水後、スライドをＢｉｏＭａｘ（ＢＭＲ−１；Kodak）Ｘ−線フィルムと一夜向かい合わせる。
ニューログラニンハイブリダイゼーションシグナルのレベルを使用して、損傷後のＣＡ１領域のニューロン損失の程度を定量的に評価し、１７β−エストラジオールおよび実験化合物の効果を評価する。ニューログラニンｍＲＮＡはＣＡ１を含む海馬ニューロンにおいて高度に発現されるが、この脳領域に存在するグリア細胞および他の型の細胞中に存在しないので、ニューログラニンｍＲＮＡをこれらの研究用に選択する。したがって、ニューログラニンｍＲＮＡの存在量の測定値は、生き残ったニューロンを示す。ニューログラニンハイブリダイゼーションシグナルの相対的な光学密度測定値を、コンピューター画像解析システム（C-Imaging Inc.、ペンシルベニア州ピッツバーグ）を用いてフィルムオートラジオグラムから得た。動物あたり６つの切片（４０μｍずつ離れて）から得た結果を平均し、統計学的に評価した。数値を平均±ＳＥＭとして記録した。一元分散分析を使用して、ニューログラニンｍＲＮＡのレベルの差異について試験する。結果のセクションにおける差異なしという全ての記載は、ｐ＞０.０５を意味する。
マウスの中大脳動脈閉塞。神経保護は、Dubal［Dubal, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98: 1952-1957 (2001), Dubal, et al., Journal of Neuroscience 19: 6385-6393 (1999)を参照］に記載の試験方法に従って評価することができる。
排卵阻害標準薬理試験法
この試験法は、試験化合物が排卵の時期を阻害するか、または変更させることができるかを試験するのに使用される。また、排卵された卵母細胞の数を測定するのにも用いることができる［Lundeen, et al., J Steroid Biochem Mol Biol 78: 137-143 (2001)］。
標準薬理試験法で得られた結果に基づいて、本発明の化合物は、少なくとも部分的にエストロゲン欠乏または過剰により媒介されるか、またはエストロゲン剤の使用により治療または阻害することができる、症状、障害または病態の治療または阻害に有用なエストロゲン受容体モジュレーターである。特に、本発明の化合物は、産生された内因性エストロゲンのレベルが大きく減少する、閉経期前後、閉経期または閉経後の患者の治療に有用である。閉経期は、一般的に、最後の自然月経期間として定義され、血流中に循環するエストロゲンの実質的な減少を引き起こす、卵巣機能の停止により特徴付けられる。本明細書で用いられる場合、また、閉経期は、外科的もしくは化学的であり得るか、または卵巣機能の早期減少または停止を誘発する病態により引き起こされうる、エストロゲン産生の減少状態を含む。
本発明の化合物は、のぼせ、膣または外陰萎縮症、萎縮性膣炎、膣の乾燥、掻痒症、性交疼痛症、排尿障害、頻尿、尿失禁、尿路感染症を含む、エストロゲン欠乏の他の影響を阻害または治療するのに有用である。他の生殖器官での用途は、機能不全性不正子宮出血の治療または阻害を含む。当該化合物は、また、子宮内膜症の治療または阻害に有用である。
本発明の化合物は、また、脳において活性であり、したがって、アルツハイマー病、認知低下、性欲減退、老年痴呆、神経変性障害、鬱病、不安、不眠、統合失調症、および不妊症の阻害または治療に有用である。本発明の化合物は、また、糸球体硬化症、前立腺肥大症、子宮平滑筋腫、乳癌、強皮症、線維腫症、子宮体癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、メラノーマ、前立腺癌、結腸の癌、神経膠腫もしくは星状芽細胞腫のようなＣＮＳ癌を含む良性または悪性の異常な組織増殖を治療または阻害するのに有用である。
本発明の化合物は、心臓保護的であり、抗酸化剤であり、コレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ(ａ)、およびＬＤＬレベルの低下；高コレステロール血症、高脂血症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、再狭窄、および血管攣縮の阻害または治療、および免疫媒介血管損傷を誘発する細胞性事象による血管壁損傷の阻害に有用である。
本発明の化合物は、また、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、病型不定型大腸炎）、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節症、変形性関節症）、胸膜炎、虚血／再灌流障害（例えば、脳卒中、移植片拒絶、心筋梗塞など）、喘息、巨大細胞性動脈炎、前立腺炎、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、乾癬、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡および敗血症を含む、炎症疾患および自己免疫疾患に付随する傷害の治療に有用である。
本発明の化合物は、また、白内障、ブドウ膜炎、および黄斑変性症を含む眼球障害の治療または阻害、および加齢、脱毛症、および挫創のような皮膚症状の治療にも有用である。
本発明の化合物は、また、ＩＩ型糖尿病のような代謝障害、脂質代謝、食欲（例えば、神経性食欲不振症および過食症）の治療または阻害に有用である。
本発明における化合物は、また、遺伝性出血性末梢血管拡張、機能不全性不正子宮出血のような出血障害の治療または阻害および出血性ショックとの戦いに有用である。
本発明の化合物は、白血病、子宮内膜切除、慢性の腎疾患もしくは肝疾患、または凝固疾患もしくは障害のような、無月経が有利である病態に有用である。
本発明の化合物は、特にプロゲスチンと組み合わせると、避妊薬として使用することができる。
特定の病態または障害の治療または阻害のために投与する場合、有効な投与量は、使用される特定の化合物、投与の方法、処置される症状およびその重篤度、ならびに処置される個体に関する種々の身体的因子に応じて異なることは理解される。本発明の化合物の有効な投与は、約０.１ｍｇ／日〜約１,０００ｍｇ／日の経口投与量で投与され得る。好ましくは、投与は、約１０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、より好ましくは、約５０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日であり、１回投与量または２回もしくはそれ以上の分割投与である。計画される日用量は、投与経路により異なると考えられる。
かかる用量は、経口投与、移植による投与、非経口投与（静脈注射、腹腔内注射、関節内注射、および皮下注射を含む）、直腸投与、鼻内投与、局所投与、眼球投与（点眼剤による）、膣投与、および経皮投与を含む、活性化合物をレシピエントの血流に導くのに有用な方法で投与され得る。
本発明の活性化合物を含む経口製剤は、錠剤、カプセル剤、頬側剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、および経口液剤、懸濁剤または液剤を含む慣用の経口剤を含む。カプセル剤は、活性化合物と、医薬上許容されるデンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、結晶性および微結晶性セルロースのような粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガムなどの不活性充填剤および／または希釈剤との混合物を含有し得る。有用な錠剤製剤は、慣用的な圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法により調製され、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥スターチおよび粉糖を含むがこれらに限定されるものではない、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面調節剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定剤を用いることができる。表面調節剤の代表例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。経口製剤は、標準的な遅延放出型または徐放型処方を利用して活性化合物の吸収を変えることができる。経口製剤は、また、要すれば適当な可溶化剤または乳化剤を含む、水またはフルーツジュース中の活性成分を投与することからなり得る。
いくつかの場合には、当該化合物をエアゾールの剤形で気道に直接投与することが望ましい。
本発明の化合物は、また、非経口または腹腔内投与され得る。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシ−プロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合した水中にて調製することができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中にて調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下にて、これらの製剤は、微生物の増殖を阻害するために保存剤を含有する。
注射用に適した医薬剤形は、滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌水溶液または分散液および滅菌粉末を含む。全て場合、製剤は、無菌でなければならず、容易な注射器操作性が存在する程度に流動性でなければならない。製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。
この開示目的のために、経皮投与は、上皮組織および粘膜組織を含む、身体の表面および身体の導管の内部表層を通過する全ての投与を包含すると理解される。かかる投与は、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤、および坐剤（直腸用および膣用）にて本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を用いて行うことができる。
経皮投与は、活性化合物および担体を含有する経皮パッチ剤の使用により行うことができ、ここで、この担体は、該活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、全身吸収用の薬剤を皮膚を介して血流中にデリバリーさせるものである。該担体は、クリーム剤および軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、および閉鎖性デバイスのような多くの剤形をとることができる。クリーム剤および軟膏剤は、水中油型または油中水型の粘稠液体または半固体エマルジョンであり得る。活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散させた吸収性粉末からなるパスタ剤もまた適している。種々の閉鎖性デバイスは、担体を含むかまたは含まずに活性成分を含有するリザーバーを覆っている半透膜、または活性成分を含有するマトリックスのような、血流中に活性成分を放出するために使用され得る。他の閉鎖性デバイスは文献公知である。
坐剤製剤は、坐剤の融点を変えるためのワックスを添加したかまたは添加しないカカオ脂、およびグリセリンを含む伝統的な物質から調製され得る。種々の分子量のポリエチレングリコールのような水溶性坐剤基剤を使用することもできる。
本発明の代表例の製造を以下に記載する。
スキーム１における化合物の合成
中間体２
７−メトキシ−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート
７−メトキシ−２−ナフトール（４.７５ｇ、２７.２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３.５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン２００ｍＬ中溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０.０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温にゆっくり加温し、一夜撹拌した。該溶液を０℃に冷却し、氷水と一緒に撹拌して過剰の無水物を分解した。重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加して該混合物を僅かに塩基性化した。生じた層を分取し、水性層をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて赤色の油状物を得、これをシリカクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、透明で無色の油状物として標記化合物８.０８ｇ（９７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.９２（３Ｈ，ｓ）、７.３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５８Ｈｚ，Ｊ＝８.９３Ｈｚ）、７.４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５９Ｈｚ，Ｊ＝８.９３Ｈｚ）、７.５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３８Ｈｚ）、７.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１２Ｈｚ）、８.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３８Ｈｚ）、８.０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３０６ (Ｍ.)+。
Ｃ12Ｈ9Ｆ3Ｏ4Ｓについての分析
計算値：Ｃ：４７.０６；Ｈ：２.９６
測定値：Ｃ：４６.６２；Ｈ：２.８４
中間体３
２−メトキシ−７−(４−メトキシフェニル)ナフタレン
方法Ａ
７−メトキシ−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート（３.１５ｇ、１０.３ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−フェニルボロン酸（２.２ｇ、１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｎ水溶液１０ｍＬ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０.５９ｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールジメチルエーテル１００ｍＬの混合物を８時間加熱還流した。該混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ １００ｍＬに注いだ。該混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカクロマトグラフィー（５％〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して白色固体として標記化合物２.１７ｇ（７９％）を得た：融点：１５４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.８７（３Ｈ，ｓ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、７.０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７２Ｈｚ）、７.１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５４Ｈｚ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ）、７.１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５５Ｈｚ）、７.５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.８２Ｈｚ，Ｊ＝８.３６Ｈｚ）、７.６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７２Ｈｚ）、７.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ）、７.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３６Ｈｚ）、７.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.０９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２６４（Ｍ）。
Ｃ18Ｈ16Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：８１.７９；Ｈ：６.１０
測定値：Ｃ：８１.７８；Ｈ：６.１７
中間体４
２−メトキシ−７−(３−メトキシフェニル)ナフタレン
方法Ａに従って、７−メトキシ−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート（２.２０ｇ、７.１８ｍｍｏｌ）を３−メトキシフェニルボロン酸（１.２０ｇ、７.９０ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体を得た：融点：５８〜５９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.８９（３Ｈ，ｓ）、３.９３（３Ｈ，ｓ）、６.９１−６.９４（１Ｈ，ｍ）、７.１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.４２Ｈｚ，Ｊ＝８.８３Ｈｚ）、７.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ）、７.２３−７.２５（１Ｈ，ｍ）、７.２８−７.３１（１Ｈ，ｍ）、７.３７−７.４２（１Ｈ，ｍ）、７.５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ，Ｊ＝８.４６Ｈｚ）、７.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ）、７.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４５Ｈｚ）、７.９４（ｓ１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６５ (Ｍ＋Ｈ)-。
Ｃ18Ｈ16Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：８１.７９；Ｈ：６.１０
測定値：Ｃ：８１.６１；Ｈ：５.９９
中間体５
２−メトキシ−７−フェニルナフタレン
方法Ａに従って、７−メトキシ−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート（３.０１ｇ、９.８３ｍｍｏｌ）をフェニルボロン酸（１.４ｇ、１２ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体１.９５ｇ（８５％）を得た：融点：６２〜６４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３.９５（３Ｈ，ｓ）、７.１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５６Ｈｚ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、７.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５６Ｈｚ）、７.３６−７.３９（１Ｈ，ｍ）、７.４６−７.５０（２Ｈ，ｍ）、７.６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.８３Ｈｚ，Ｊ＝８.４２Ｈｚ）、７.７０−７.７３（２Ｈ，ｍ）、７.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、７.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４２Ｈｚ）、７.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.４６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２３４ (Ｍ.)+。
Ｃ17Ｈ14Ｏ・０.１Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：８６.４８；Ｈ：６.０６
測定値：Ｃ：８６.２９；Ｈ：６.０４
参考例１ａ
７−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｂ
１９０℃のピリジニウムＨＣｌ（１０ｇ）に２−メトキシ−７−(４−メトキシ−フェニル)ナフタレン（１.０２ｇ、３.８６ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を１９０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ ２００ｍＬと一緒に撹拌した。生じた懸濁液を濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去し、生成物をシリカクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して白色固体０.３６ｇ（３９％）を得た：融点：２１０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５８Ｈｚ）、７.０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.４２Ｈｚ，Ｊ＝８.７７Ｈｚ）、７.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２４Ｈｚ）、７.５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.６８Ｈｚ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ）、７.６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５８Ｈｚ）、７.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５８Ｈｚ）、７.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５８Ｈｚ）、７.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.１２Ｈｚ）、９.６０（１Ｈ，ｂｓ）、９.７２（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３５ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ12Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：８１.３４；Ｈ：５.１２
測定値：Ｃ：８１.２３；Ｈ：５.０９
参考例１ｂ
７−(３−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｂに従って、２−メトキシ−７−(３−メトキシフェニル)ナフタレン（０.５２ｇ、１.９７ｍｍｏｌ）を１９０℃のピリジニウムＨＣｌ（８ｇ）と反応させて標記化合物を製造して白色固体０.１３ｇ（２８％）を得た：融点：１６３〜１６５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.７８−６.８０（１Ｈ，ｍ）、７.０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５６Ｈｚ，Ｊ＝８.５４Ｈｚ）、７.１３−７.１４（１Ｈ，ｍ）、７.１７−７.２０（２Ｈ，ｍ）、７.２７−７.３０（１Ｈ，ｍ）、７.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.１４Ｈｚ，Ｊ＝８.５４Ｈｚ）、７.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ）、７.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５４Ｈｚ）、７.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.２８Ｈｚ）、９.５５（１Ｈ，ｓ）、９.７８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３５ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ12Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：８１.３４；Ｈ：５.１２
測定値：Ｃ：８０.９６；Ｈ：５.０７。
参考例１ｃ
７−フェニル−２−ナフトール
方法Ｂに従って、２−メトキシ−７−フェニルナフタレン（０.５３ｇ、２.２６ｍｍｏｌ）を１９０℃のピリジニウムＨＣｌ（１０g）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.３６ｇ（７２％）を得た：融点：１４２〜１４３℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ，Ｊ＝８.７０Ｈｚ）、７.２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２９Ｈｚ）、７.３７−７.４０（１Ｈ，ｍ）、７.４８−７.５１（２Ｈ，ｍ）、７.５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.８３Ｈｚ，８.７０Ｈｚ）、７.７８−７.９０（３Ｈ，ｍ）、７.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ）、７.９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.９２Ｈｚ）、９.８１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１９ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ12Ｏ・０.１Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：８６.６６；Ｈ：５.４７
測定値：Ｃ：８６.７２；Ｈ：５.６２
スキーム２における化合物の合成
中間体６
６−(トリフルオロメタンスルホネート)−１−テトラロン
５００ｍＬのフラスコ中にて、６−ヒドロキシ−１−テトラロン（４.８ｇ、２９.６ｍｍｏｌ）をキシレンと一緒に共沸し、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２２０ｍＬ）に溶解した。次いで、この溶液を０℃に冷却し、無水ピリジン（３.３５ｍＬ、４１.４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０.０ｇ、３５.５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で０.５時間後、該反応を飽和ビカーボネートでクエンチし、水で洗浄した。有機層をシリカプラグに通し、濃縮して薄黄色油状物として生成物８.３９ｇ（９６％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２.０７（２Ｈ，ｍ）、２.６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）、３.０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）、７.４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２.３Ｈｚ）、７.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ）、８.０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）。
中間体７
６−(４−ヒドロキシフェニル)−１−テトラロン
４−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝フェニルボロン酸。５００ｍＬのフラスコ中に(４−ブロモフェノキシ)−tert−ブチルジメチルシラン（１５.０ｇ、５２.２ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）を加えた。該混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ溶液２５ｍＬ、６２.７ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり添加した。０.５時間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（６０ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を−７８℃で１.５時間撹拌し、次いで、周囲温度に加温した。次いで、氷冷２Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加し、該混合物を１０分間撹拌した。次いで、該混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて約５０ｍＬに濃縮した。該濃縮物にヘキサンを添加して結晶化を誘発し（３クロップ）、次いで、濾過により回収し、次いで、真空乾燥させてオフホワイト色の固体１２.３６ｇ（８９％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ０.１９（６Ｈ，ｓ）、０.９５（９Ｈ，ｓ）、６.８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）。
５００ｍＬのフラスコ中にＤＭＥ（２００ｍＬ）中の６−(トリフルオロメタンスルホネート)−１−テトラロン（５.０ｇ、１７.０ｍｍｏｌ）、４−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝フェニルボロン酸（５.４５ｇ、２０.４ｍｍｏｌ、上記により製造）、炭酸ナトリウム（２Ｎ水溶液として４.５６ｇ、４２.５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.９８ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）を加え、１２時間還流した。該反応を冷却し、酢酸エチル（３×）で抽出し、固体に濃縮した。該固体をヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて茶色の固体として生成物３.６８ｇ（９２％）を得た。融点：２０８〜２１０℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２.０６（２Ｈ，ｍ）、２.６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）、２.９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ）、６.８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.５７（４Ｈ，ｍ）、７.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、９.７４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ２３７（Ｍ−Ｈ+）；
Ｃ16Ｈ14Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：８０.６５；Ｈ：５.９２
測定値：Ｃ：７９.０４；Ｈ：５.６０
参考例１ｄ
６−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ナフトール
２５ｍＬのフラスコ中に６−(４−ヒドロキシフェニル)−１−テトラロン（５００ｍｇ、２.１２ｍｍｏｌ）、パラジウム−炭（５１０ｍｇ）およびｐ−シメン（１５ｍＬ）を加えた。該混合物を２４時間加熱還流し、冷却し、ｃｅｌｉｔｅで濾過し、１Ｍ ＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。次いで、水性層を酸性化し、エーテル（３×）で抽出し、シリカプラグに通した。減圧濃縮して茶色の固体として生成物２６０ｍｇ（５３％）を得た：融点：２００℃以上（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ６.８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、６.８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.９９（１Ｈ，ｓ）８.１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、９.５９（１Ｈ，ｓ）、１０.０９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ２３５（Ｍ−Ｈ+）。
Ｃ16Ｈ12Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：８１.３４；Ｈ：５.１２
測定値：Ｃ：８１.２２；Ｈ：５.３０
スキーム３における化合物の合成
中間体１０
２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)ナフタレン
２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（２３.７９ｇ、１００.３ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（５.８ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物に４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中溶液（０.５Ｎ溶液４００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌した溶液を３時間加熱還流し、室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ ２００ｍＬ中にて撹拌した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタンを用いて短シリカプラグで濾過した。溶媒を除去して粗製黄色固体を得、これをシリカクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によりさらに精製して白色固体として標記化合物２５.６８ｇ（９７％）を得た：融点：１９０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.８６（３Ｈ，ｓ）、３.９３（３Ｈ，ｓ）、７.０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５７Ｈｚ）、７.１４−７.１８（２Ｈ，ｍ）、７.６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５０Ｈｚ）、７.６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.６８Ｈｚ，Ｊ＝８.７３Ｈｚ）、７.７６−７.８０（２Ｈ，ｍ）、７.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.９４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６５ (Ｍ＋Ｈ)+。
Ｃ18Ｈ16Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：８１.７９；Ｈ：６.１０
測定値：Ｃ：８２.０４；Ｈ：６.１７
中間体１１
２−(４−メトキシフェニル)ナフタレン
中間体１０の製造に使用した方法に従って、２−ブロモナフタレン（３.０４ｇ、１４.７ｍｍｏｌ）を４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドと反応させることにより標記化合物を製造して白色固体２.８９ｇ（８９％）を得た：融点：１１４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.８６（３Ｈ，ｓ）、７.０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０６Ｈｚ）、７.４３−７.５０（２Ｈ，ｍ）、７.６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７３Ｈｚ）、７.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.８４Ｈｚ，Ｊ＝８.５６Ｈｚ）、７.８３−７.８９（３Ｈ，ｍ）、７.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.６７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２３４ (Ｍ.)+。
Ｃ17Ｈ14Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：８７.１５；Ｈ：６.０２
測定値：Ｃ：８６.７５；Ｈ：６.１４
中間体１２
２−メトキシ−６−フェニルナフタレン
中間体１０の製造に使用した方法に従って、２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（１.９７ｇ、８.３１ｍｍｏｌ）をフェニルマグネシウムブロミドと反応させることにより標記化合物を製造して白色固体１.５９ｇ（８２％）を得た：融点：１２２〜１２６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.９４（３Ｈ，ｓ）、７.１６−７.１８（２Ｈ，ｍ）、７.３４−７.３７（１Ｈ，ｍ）、７.４６−７.４９（２Ｈ，ｍ）、７.６９−７.７２（２Ｈ，ｍ）、７.７８−７.８２（２Ｈ，ｍ）、７.９７（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２３４.２ (Ｍ.)+。
Ｃ17Ｈ14Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：８７.１５；Ｈ：６.０２
測定値：Ｃ：８６.７９；Ｈ：６.１４
中間体１３
２−メトキシ−６−(３−メトキシフェニル)ナフタレン
方法Ａに従って、６−メトキシ−２−ブロモナフタレン（３.０９ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）を３−メトキシフェニルボロン酸（２.１８ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体１.１８ｇ（３４％）を得た：融点：８０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.８８（３Ｈ，ｓ）、３.９２（３Ｈ，ｓ）、６.９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.１７Ｈｚ，Ｊ＝７.７６Ｈｚ）、７.１４−７.１８（２Ｈ，ｍ）、７.２２−７.２４（１Ｈ，ｍ）、７.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.４５Ｈｚ）、７.３６−７.３９（１Ｈ，ｍ）、７.７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.８６Ｈｚ，Ｊ＝８.７０Ｈｚ）、７.７７−７.８０（２Ｈ，ｍ）、７.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.２４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６５ (Ｍ＋Ｈ)+。
Ｃ18Ｈ16Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：８１.７９；Ｈ：６.１０
測定値：Ｃ：８１.６１；Ｈ：６.４７
参考例１ｉ
６−(３−クロロフェニル)−２−ナフトール
方法Ａに従って、６−ブロモ−２−ナフトール（１.７８ｇ、８.０ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（１.５ｇ、９.６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｎ水溶液として２.１１ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（５５０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（９５ｍＬ）中混合物を反応させた。カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）により黄褐色の固体として生成物５２０ｍｇ（２６％）を生成した：融点：１１６〜１１８℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.１３（２Ｈ，ｍ）、７.４２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，０.９Ｈｚ）、７.５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、７.８０（５Ｈ，ｍ）、８.１６（１Ｈ，ｓ）、９.８８（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｚ ２５３/２５５（Ｃｌパターン）（Ｍ−Ｈ+）；
Ｃ16Ｈ11ＣｌＯについての分析：
計算値：Ｃ：７５.４５；Ｈ：４.３５
測定値：Ｃ：７５.２０；Ｈ：４.３４
参考例１ｅ
６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｂに従って、１９０℃のピリジニウムＨＣｌ（３０ｇ）に２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)ナフタレン（５.６１ｇ、２１.２ｍｍｏｌ）を添加して白色固体４.８８ｇ（９８％）を得た：融点：＞２２０（２００℃以上で変色）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５４Ｈｚ）、７.０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，Ｊ＝８.７６Ｈｚ）、７.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１４Ｈｚ）、７.５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５４Ｈｚ）、７.６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.９２Ｈｚ，Ｊ＝８.７６Ｈｚ）、７.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５４Ｈｚ）、７.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ）、７.９５（１Ｈ，ｓ）、９.５６（１Ｈ，ｂｓ）、９.７０（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３５ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ12Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：８１.３４；Ｈ：５.１２
測定値：Ｃ：８１.０５；Ｈ：５.１８
参考例１ｆ
４−(２−ナフチル)フェノール
方法Ｂに従って、２−(４−メトキシフェニル)ナフタレン（１.０１ｇ、４.３１ｍｍｏｌ）を１９０℃のピリジニウムＨＣｌ １０ｇと反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.８４ｇ（８９％）を得た：融点：１４８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７１Ｈｚ）、７.４６−７.５３（２Ｈ，ｍ）、７.６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７１Ｈｚ）、７.７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.７８Ｈｚ，Ｊ＝８.５１Ｈｚ）、７.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３１Ｈｚ）、７.９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３１Ｈｚ）、８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.１９Ｈｚ）、９.６５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１９ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ12Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：８７.２５；Ｈ：５.４９
測定値：Ｃ：８７.３１；Ｈ：５.８６
参考例１ｇ
６−フェニル−２−ナフトール
方法Ｂに従って、２−メトキシ−６−フェニルナフタレン（０.５４ ｇ、２.３０ｍｍｏｌ）を１９０℃のピリジニウムＨＣｌ（１０ｇ）と反応させることにより標記化合物を製造して淡いピンク色の固体０.３２ｇ（６３％）を得た：融点：１６９〜１７０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５６Ｈｚ，Ｊ＝８.５４Ｈｚ）、７.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５６Ｈｚ）、７.３５−７.３８（１Ｈ，ｍ）、７.４７−７.５０（２Ｈ，ｍ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.７１Ｈｚ，Ｊ＝８.５４Ｈｚ）、７.７６−７.７９（３Ｈ，ｍ）、７.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５４Ｈｚ）、８.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.２８Ｈｚ）、９.８２（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１９ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ12Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：８７.２５；Ｈ：５.４９
測定値：Ｃ：８７.０５；Ｈ：５.５５
参考例１ｈ
６−(３−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｂに従って、２−メトキシ−６−(３−メトキシフェニル)ナフタレン（０.５１ｇ、１.９０ｍｍｏｌ）を１９０℃のピリジニウムＨＣｌ（６ｇ）と反応させることにより標記化合物を製造してオフホワイト色の固体０.２１ｇ（４７％）を得た：融点：１９２〜１９４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.７５−６.７８（１Ｈ，ｍ）、７.１０−７.１４（３Ｈ，ｍ）、７.１６−７.１８（１Ｈ，ｍ）、７.６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.７９Ｈｚ，Ｊ＝８.５７Ｈｚ）、７.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７７Ｈｚ）、７.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７７Ｈｚ）、８.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.５９Ｈｚ）、９.５１（１Ｈ，ｓ）、９.７８、(１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３５ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ12Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：８１.３４；Ｈ：５.１２
測定値：Ｃ：８０.９４；Ｈ：５.０９
スキーム４における化合物の合成
中間体１４
１−ブロモ−２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)ナフタレン
２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)ナフタレン（９.６８ｇ、３６.６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１５０ｍＬ）の混合物に臭素（５.８５g、３６.６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍＬ）中溶液をゆっくり添加した。該混合物を１時間撹拌し、生じた懸濁液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、固体生成物を濾過により回収した。該固体をまず、水と一緒にトリチュレートし、次いで、酢酸エチルと一緒にトリチュレートして白色固体として標記化合物１１.２５ｇ（９０％）を得た：融点：１７２〜１７４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.８８（３Ｈ，ｓ）、４.０５（３Ｈ，ｓ）、７.０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５６Ｈｚ）、７.３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０１Ｈｚ）、７.６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６５Ｈｚ）、７.８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.６１Ｈｚ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ）、７.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ）、７.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.４７Ｈｚ）、８.２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３４３ (Ｍ.)+。
Ｃ18Ｈ15ＢｒＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：６２.９９；Ｈ：４.４１
測定値：Ｃ：６２.６６；Ｈ：４.５７
中間体１５
１−クロロ−２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)ナフタレン
方法Ｃ
２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)ナフタレン（０.５１ｇ、１.９３ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（０.２８ｇ、２.１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中懸濁液を３時間加熱還流した。生じた溶液を室温に冷却し、生じた固体を濾過により回収し、アセトニトリルですすいで白色固体として標記化合物０.４１ｇ（７２％）を得た：融点：１５８〜１６４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.８７（３Ｈ，ｓ）、４.０５（３Ｈ，ｓ）、７.０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６２Ｈｚ）、７.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０２Ｈｚ）、７.６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５５Ｈｚ）、７.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０１Ｈｚ）、７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.３６Ｈｚ）、８.２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２９８ (Ｍ.)+。
Ｃ18Ｈ15ＣｌＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：７２.３６；Ｈ：５.０６
測定値：Ｃ：７２.０６；Ｈ：４.８９
参考例１ｏ
１−ブロモ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール（４.０２ｇ、１７.０ｍｍｏｌ）の０℃のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中溶液にＮＢＳ（３.０３ｇ、１７.０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を０℃で３時間撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して黄褐色固体として標記化合物５.３３ｇ（１００％）を得た。該標記化合物を逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して白色固体を得た：融点：２０８〜２１０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４７Ｈｚ）、７.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ）、７.６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５０Ｈｚ）、７.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ）、８.０２−８.０６（２Ｈ，ｍ）、９.６０（１Ｈ，ｓ）、１０.５４（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３／３１５ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ11ＢｒＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：６０.９８；Ｈ：３.５２
測定値：Ｃ：６０.６３；Ｈ：３.４６
参考例１ｐ
１−クロロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｂに従って、１−クロロ−２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)ナフタレン（０.３２ｇ、１.０７ｍｍｏｌ）を１９０℃のピリジニウムＨＣｌ（７ｇ）と反応させることにより標記化合物を製造してオフホワイト色の固体０.１２ｇ（４１％）を得た：融点：２２２〜２２４℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４６Ｈｚ）、７.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８８Ｈｚ）、７.６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５０Ｈｚ）、７.８１−７.８８（２Ｈ，ｍ）、８.０２−８.０８（２Ｈ，ｍ）、９.５９（１Ｈ，ｓ）、１０.４３(１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６９／２７１ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ11ＣｌＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：７０.９９；Ｈ：４.１０
測定値：Ｃ：７０.５９；Ｈ：４.１２
参考例１ｑ
６−(４−ヒドロキシフェニル)−１−メトキシ−２−ナフトール
１−ブロモ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール（０.４１ｇ、１.３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（０.１９ｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（メタノール中４.４Ｎ；３ｍｌ）、およびＤＭＦ（６ｍｌ）混合物を３時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、シリカカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して白色固体として標記化合物０.３１ｇ（８９％）を得た：融点：２０４〜２０６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４７Ｈｚ）、７.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８１Ｈｚ）、７.５７−７.６０（３Ｈ，ｍ）、７.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.４１Ｈｚ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ）、７.９４−７.９８（２Ｈ，ｍ）、９.５４（２Ｈ，ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｚ (Ｍ−Ｈ)-＝２６５；
Ｃ17Ｈ14Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ：７６.６８；Ｈ：５.３０
測定値：Ｃ：７６.４６；Ｈ：５.１３
スキーム５における化合物の合成
中間体１６
２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)−１−フルオロナフタレン
２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)−１−ブロモナフタレン（１.２８ｇ、３.７２ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｎ；１.９ｍＬ）をゆっくり添加した。生じた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１.４０ｇ、４.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。−７８℃でさらに２時間後、該反応を室温に加温し、水に注ぎ、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカクロマトグラフィー（５％ＴＨＦ−ヘキサン）により精製して白色固体０.６６ｇ（６３％）を得た：融点：１５０〜１５５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.８８（３Ｈ，ｓ）、４.０４（３Ｈ，ｓ）、７.０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６９Ｈｚ）、７.２８−７.３４（１Ｈ，ｍ）、７.６２−７.６７（３Ｈ，ｍ）、７.７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、７.９３（１Ｈ，ｓ）、８.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７７Ｈｚ）。
Ｃ18Ｈ15Ｏ2Ｆについての分析：
計算値：Ｃ：７６.５８；Ｈ：５.３６
測定値：Ｃ：７５.７８；Ｈ：５.９５
中間体１７
２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)−１−ナフトニトリル
１−ブロモ−２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)ナフタレン（０.７６ｇ、２.２１ｇ）、ＣｕＣＮ（０.２４ｇ、２.６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を１２０℃で４時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルでスラリー化し、シリカで濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して薄黄色固体として標記化合物０.１９ｇ（３０％）を得た：融点：１８２〜１８５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.８８（３Ｈ，ｓ）、４.０９（３Ｈ，ｓ）、７.０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７３Ｈｚ）、７.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１２Ｈｚ）、７.６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７３Ｈｚ）、７.８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ，Ｊ＝８.７３Ｈｚ）、７.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ）、８.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１２Ｈｚ）、８.１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７３Ｈｚ）。
Ｃ19Ｈ15Ｏ2Ｎについての分析：
計算値：Ｃ：７８.８７；Ｈ：５.２３；Ｎ：４.８４
測定値：Ｃ：７９.０６；Ｈ：７.２７；Ｎ：２.９１
中間体１８
２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)−１−フェニルナフタレン
２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)−１−ブロモナフタレン（０.８０ｇ、２.３３ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０.１３ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物にフェニルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｎ；２.２ｍＬ）を添加した。該反応混合物を還流下にて一夜撹拌し、室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して灰色の固体０.４２ｇ（５３％）を得た：融点：１５７〜１６０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.８５（３Ｈ，ｓ）、３.８７（３Ｈ，ｓ）、７.０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６４Ｈｚ）、７.３８−７.４６（４Ｈ，ｍ）、７.４９−７.５７（４Ｈ，ｍ）、７.６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６４Ｈｚ）、７.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０５Ｈｚ）、７.９７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４１ (Ｍ＋Ｈ)+。
Ｃ24Ｈ20Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：８２.５０；Ｈ：６.０６
測定値：Ｃ：８２.６０；Ｈ：５.６６
中間体１９
２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)−１−メチルナフタレン
２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)−１−ブロモナフタレンの０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液にｎ−ブチルリチウム（２.５Ｎ；２ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（０.６０ｇ、５.１３ｍｍｏｌ、ＫＯＨから新しく蒸留した）をゆっくり添加した。０℃で３０分間後、ヨードメタン（７.３ｇ、５１.３ｍｍｏｌ、塩基性アルミナに通した）を添加し、撹拌溶液を室温に一夜加温した。該反応を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカカラムクロマトグラフィー（５％ＴＨＦ−ヘキサン）により精製して白色固体０.６３ｇ（８８％）を得た：融点：１３６〜１３８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.８７（３Ｈ，ｓ）、３.９６（３Ｈ，ｓ）、７.０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７４Ｈｚ）、７.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０１Ｈｚ）、７.６０−７.８０（４Ｈ，ｍ）、７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ）、８.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７９ (Ｍ＋Ｈ)+。
Ｃ19Ｈ18Ｏ2・０.３Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：８０.４３；Ｈ：６.６１
測定値：Ｃ：８０.２０；Ｈ：６.３３
参考例１ｒ
１−フルオロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)−１−フルオロナフタレン（０.２５０ｇ、０.８８６ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１Ｎ溶液２.７ｍＬ、２.７ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.１３ｇ（１５％）を得た：融点：２１９〜２２４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４９Ｈｚ）、７.２２−７.２８（１Ｈ，ｍ）、７.６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ）、７.６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１２Ｈｚ）、７.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７７Ｈｚ）、７.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７３Ｈｚ）、８.０５（１Ｈ，ｓ）、９.６３（１Ｈ，ｂｓ）、１０.００（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５３ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ11ＦＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：７５.５８；Ｈ：４.３６
測定値：Ｃ：７５.１３；Ｈ：４.４０
参考例１ｓ
２−ヒドロキシ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ナフトニトリル
方法Ｄに従って、２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)−１−ナフトニトリル（０.１１５ｇ、０.３９７ｍｍｏｌ）を１９０℃のピリジニウムＨＣｌ（４ｇ）と反応させることにより標記化合物を製造して黄褐色固体０.０２５ｇ（２４％）を得た：融点：＞２２０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３７Ｈｚ）、７.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０７Ｈｚ）、７.６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４２Ｈｚ）、７.８８−７.９８（２Ｈ，ｍ）、８.１２−８.１６（２Ｈ，ｍ）、９.６３（１Ｈ，ｓ）、１１.６５（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６０ (Ｍ−Ｈ)-
Ｃ17Ｈ11ＮＯ2・０.４Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：７６.０５；Ｈ：４.４３；Ｎ：５.２２
測定値：Ｃ：７６.０９；Ｈ：４.２５；Ｎ：４.８３。
参考例１ｔ
６−(４−ヒドロキシフェニル)−１−フェニル−２−ナフトール
方法Ｄ
２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)−１−フェニルナフタレン（０.３６ｇ、１.０６ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中混合物に三臭化ホウ素（ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｎ；３.２ｍＬ）をゆっくり添加した。該混合物を室温にゆっくり加温し、一夜撹拌した。生じた溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、シリカカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）、次いで、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、１０５℃で真空乾燥させて、白色固体として標記化合物０.１４ｇ（４２％）を得た：融点：１４２〜１４６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５０Ｈｚ）、７.２６−７.４２（５Ｈ，ｍ）、７.４８−７.６１（５Ｈ，ｍ）、７.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ）、８.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.４６Ｈｚ）、９.５２（２Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１１ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ22Ｈ16Ｏ2・０.１Ｈ2Ｏについての分析:
計算値：Ｃ：８４.１１；Ｈ：５.２０
測定値：Ｃ：８３.９０；Ｈ：５.１５
参考例１ｕ
６−(４−ヒドロキシフェニル)−１−メチル−２−ナフトール
方法Ｄに従って、２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)−１−メチルナフタレン（０.３５ｇ、１.２６ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１Ｎ溶液３.８ｍＬ、３.８ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.１５ｇ（４８％）を得た：
融点：＞１７０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ２.４２（３Ｈ，ｓ）、６.８７（２Ｈ，ｋ ｄ，Ｊ＝８.３３Ｈｚ）、７.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８１Ｈｚ）、７.５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３５Ｈｚ）、７.６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９３Ｈｚ）、７.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.２４Ｈｚ，Ｊ＝８.９０Ｈｚ）、７.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８７Ｈｚ）、７.９５（１Ｈ，ｓ）、９.４９（１Ｈ，ｓ）、９.５２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２４９ ｍ／ｚ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ17Ｈ14Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：８１.５８；Ｈ：５.６４
測定値：Ｃ：８１.１５；Ｈ：５.５８
スキーム６における化合物の合成
中間体２７
tert−ブチル[(６−ブロモ−２−ナフチル)オキシ]ジメチルシラン
方法Ｅ
６−ブロモ−２−ナフトール（１３.６８ｇ、６１.３３ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１１.０９ｇ、７３.６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液にイミダゾール（１０.２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を３時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）と混合し、５０％酢酸エチル−ヘキサン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、黄褐色油状物を得、これを真空乾燥させて白色固体として標記化合物１９.９２ｇ（９７％）を得た：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０.２４（６Ｈ，ｓ）、１.０１（９Ｈ，ｓ）、７.０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ，Ｊ＝８.８１Ｈｚ）、７.１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ）、７.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.８０Ｈｚ，Ｊ＝８.７７Ｈｚ）、７.５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７７Ｈｚ）、７.６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８１Ｈｚ）、７.９０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３３６／３３８ (Ｍ.)+。
Ｃ16Ｈ21ＢｒＯ1Ｓｉ・０.２５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：５６.９７；Ｈ：６.２７
測定値：Ｃ：５６.８１；Ｈ：６.４３
中間体２２
tert−ブチル(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−フェニルオキシ)ジメチルシラン
方法Ｅに従って、４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−フェノール（１０.５４ｇ、５０.４ｍｍｏｌ）をＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（９.８８ｇ、１５０.７ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して透明な無色の油状物１４.６１ｇ（９０％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０.１７（６Ｈ，ｓ）、０.９９（９Ｈ，ｓ）、７.０２（Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.１３Ｈｚ）。
中間体２８
tert−ブチル[(２−(６−ナフチルボロン酸)オキシ]ジメチルシラン
方法Ｆ
tert−ブチル[(６−ブロモ−２−ナフチル)オキシ]ジメチルシラン（１９.１８ｇ、５６.９ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｎ溶液２５ｍＬ）をゆっくり添加した。該溶液を３０分間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピル（５３.５ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温に一夜加温した。次いで、該溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ溶液２００ｍＬ）と一緒に１０分間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を容量２５ｍＬに濃縮した。ヘキサンを用いて結晶化を誘発し、固体生成物を濾過により回収し、真空乾燥させてオフホワイト色固体として標記化合物１３.５ｇ（７９％）を得た：
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.２５（６Ｈ，ｓ）、０.９９（９Ｈ，ｓ）、７.１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５６Ｈｚ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ）、７.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５６Ｈｚ）、７.７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５４Ｈｚ）、７.８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.０７Ｈｚ，Ｊ＝８.３３Ｈｚ）、７.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ）、８.３０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０３ (Ｍ＋Ｈ)+。
Ｃ16Ｈ23ＢＯ3Ｓｉについての分析：
計算値：Ｃ：６３.５８；Ｈ：７.６７
測定値：Ｃ：４６.９７；Ｈ：６.７８
中間体２９
３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸
方法Ｆに従って、４−ブロモ−２−フルオロアニソール（１０ｇ、０.０４９ｍｏｌ）をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ溶液２３.４ｍＬ、０.０５９ｍｏｌ）と反応させ、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（４５.２ｍＬ、３６.９ｇ、０.１９６ｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体７.１ｇ（８５.２％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６９ (Ｍ−Ｈ)-：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.８４（３Ｈ，ｓ）、７.１０−７.１６（１Ｈ，ｍ）、７.５１−７.６０（２Ｈ，ｍ）。
中間体３０
３,５−ジフルオロ−４−tert−ブチルジメチルシリルオキシボロン酸
方法Ｆに従って、tert−ブチル(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−フェニルオキシ)ジメチルシラン（１２.９８ｇ、４０.１９ｍｍｏｌ）をｎ−ブチルリチウム（１.６Ｎ溶液２７.６ｍＬ、４４.２ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（３７.８ｇ、２００ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体４.３８ｇ（３８％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.２５（６Ｈ，ｓ）、１.０６（９Ｈ，ｓ）、７.５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９３Ｈｚ）。
中間体３１
４−メトキシ−２−メチルフェニルボロン酸
方法Ｆに従って、４−ブロモ−３−メチルアニソール（１０ｇ、０.０５０ｍｏｌ）をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ溶液２４ｍＬ、０.０５５ｍｏｌ）と反応させ、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（５７.７ｍＬ、４７.０２ｇ、０.２５ｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体５.７ｇ（６９％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３（２Ｍ−Ｈ2Ｏ−Ｈ)-。
中間体３３
２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ナフタレン
方法Ａに従って、２−ブロモナフタレン（０.３１ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）を３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０.３１ｇ、１.８０ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.３０ｇ（７９％）を得た：融点：１０８〜１１０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.９６（３Ｈ，ｓ）、７.０４−７.１０（１Ｈ，ｍ）、７.４３−７.５２（４Ｈ，ｍ）、７.６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.８１Ｈｚ，Ｊ＝８.５７Ｈｚ）、７.８４−７.９２（３Ｈ，ｍ）、７.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.０５Ｈｚ）。
Ｃ17Ｈ13ＦＯについての分析：
計算値：Ｃ：８０.９３；Ｈ：５.１９
測定値：Ｃ：８１.０１；Ｈ：４.７８
参考例１ａｙ
６−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ａに従って、６−ブロモ−２−ナフトール（０.１６５ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）を３,５−ジフルオロ−４−tert−ブチルジメチルシリルオキシボロン酸（０.２５ｇ、０.８７ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して黄褐色固体０.１４ｇ（７０％）を得た。この物質を分取逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して白色固体として標記化合物を得た：融点：２１６〜２２０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.０９−７.１３（２ｈ，ｍ）、７.５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.００Ｈｚ）、７.７３（２Ｈ，ｓ）、７.７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５８Ｈｚ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）、９.８３（１Ｈ，ｓ）、１０.２８ ９１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７１ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ10Ｆ2Ｏ2・０.２５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：６９.４４；Ｈ：３.８２
測定値：Ｃ：６９.７０；Ｈ：３.６３
中間体３４
６−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ａに従って、６−ブロモ−２−ナフトール（３.２ｇ、１８.８ｍｍｏｌ）を３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（３.５ｇ、１５.７ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体３.３ｇ（７８％）を得た：融点：１７４〜１７６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ３.８９（３Ｈ，ｓ）、７.１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ）、７.１３（１Ｈ，ｓ）、７.２６（１Ｈ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、７.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、７.６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３.１８Ｈｚ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ）、７.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，Ｊ＝１.４６Ｈｚ）、７.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、７.８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、８.０７（１Ｈ，ｓ）、９.８１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６７ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ17Ｈ13ＦＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：７６.１１；Ｈ：４.８８
測定値：Ｃ：７６.０３；Ｈ：４.７８
中間体３５
６−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２−ナフトール
方法Ａに従って、６−ブロモ−２−ナフトール（１.８ｇ、５.４ｍｍｏｌ）を４−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸（１.７４ｇ、７.０ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して黄色がかった固体１.５６ｇ（７３％）を得た：融点：１２４〜１２６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ２.２５（３Ｈ,ｓ）、３.７８（３Ｈ，ｓ）、６.８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.３５Ｈｚ，Ｊ＝２.５６Ｈｚ）、６.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３７Ｈｚ）、７.０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ）、７.１３（１Ｈ，ｓ）、７.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３３Ｈｚ）、７.３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.３９Ｈｚ，Ｊ＝１.３７Ｈｚ）、７.６７（１Ｈ，ｓ）、７.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ）、７.７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ）、９.７４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６３ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ18Ｈ16Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：８１.７９；Ｈ：６.１０
測定値：Ｃ：８１.４３；Ｈ：６.０１
参考例１ｊ
２−フルオロ−４−(２−ナフチル)フェノール
方法Ｄに従って、２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ナフタレン（０.２２ｇ、０.８７ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１Ｎ溶液１.７５ｍＬ、１.７５ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.１３ｇ（６３％）を得た：融点：１１０〜１１２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.０５−７.１１（１Ｈ，ｍ）、７.４７−７.５４（３Ｈ，ｍ）、７.６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ，Ｊ＝１２.９２Ｈｚ）、７.８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.８０Ｈｚ，Ｊ＝８.６２）、７.９０−７.９８（３Ｈ，ｍ）、８.１７（１Ｈ，ｂｓ）、１０.０７（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３７ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ11ＦＯについての分析：
計算値：Ｃ：８０.６６；Ｈ：４.６５
測定値：Ｃ：８０.３１；Ｈ：４.２９
参考例１ｋ
６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、６−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−ナフトール（６００ｍｇ、２.２４ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（ＣＨ2Ｃｌ2中１.０Ｍ溶液６.２７ｍＬ、６.２７ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して黄色がかった固体３８５ｍｇ（６８％）を得た：融点：２１６〜２１９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ７.０３−７.１３（３Ｈ，ｍ）、７.４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.３７Ｈｚ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ）、７.５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.９２Ｈｚ，Ｊ＝２.１３Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６８Ｈｚ，Ｊ＝１.６１Ｈｚ）、７.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６８Ｈｚ）、８.０３（１Ｈ，ｓ）、９.７９（１Ｈ，ｓ）、９.９８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５３ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ11ＦＯ2・０.１３Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：７４.８９；Ｈ：４.４２
測定値：Ｃ：７４.８６；Ｈ：４.３３
スキーム７における化合物の合成
中間体３６
１−クロロ−６−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ａに従って、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中にて６−(３−フルオロ−４−メトキシルフェニル)−２−ナフトール（１ｇ、３.７３ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（７４８ｍｇ、５.６０ｍｍｏｌ）を反応させることにより標記化合物を製造して茶色の固体７８０ｍｇ（６９％）を得た：融点：１３７〜１３９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ３.８９（３Ｈ，ｓ）、７.２６−７.３３（２Ｈ，ｍ）、７.６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６３Ｈｚ）、７.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３.０８Ｈｚ，Ｊ＝２.１６Ｈｚ）、７.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９３Ｈｚ）、７.９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.９２Ｈｚ，Ｊ＝１.８０Ｈｚ）、８.０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８６Ｈｚ）、８.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.５５Ｈｚ）、１０.５２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０１／３０３ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ11ＣｌＯについての分析：
計算値：Ｃ：６７.４５；Ｈ：４.００
測定値：Ｃ：６７.３５；Ｈ：３.７８
中間体３７
１−クロロ−６−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２−ナフトール
方法Ａに従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中にて６−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２−ナフトール（８００ｍｇ、３.０３ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（４８５ｍｇ、３.６１ｍｍｏｌ）を反応させることにより標記化合物を製造して黄色固体６４０ｍｇ（７１％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ２.２６（３Ｈ，ｓ）、３.７９（３Ｈ，ｓ）、６.８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.３６Ｈｚ，Ｊ＝２.６３Ｈｚ）、６.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ）、７.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ）、７.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８９Ｈｚ）、７.５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.７１Ｈｚ，Ｊ＝１.７１Ｈｚ）、７.７９−７.８３(２Ｈ，ｍ）、８.０４（１Ｈ，Ｊ＝８.９１Ｈｚ）、１０.４６（１Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ２０.５４、５５.０７、１１１.４８、１１２.２１、１１５.７１、１１８.７３、１２１.９４、１２７.９２、１２８.１５、１２８.３５、１２９.３４、１３０.１２. １３０.８７、１３３.２６、１３６.１４、１３６.３６、１５０.９９、１５８.４９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９７／２９９ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ18Ｈ15ＣｌＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：７２.３６；Ｈ：５.０６
測定値：Ｃ：７２.０２；Ｈ：５.０３
参考例１ｖ
１−クロロ−６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、１−クロロ−６−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−ナフトール（４２０ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（ＣＨ2Ｃｌ2中１.０Ｍ溶液３.９ｍＬ、３.８９ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して黄色がかった固体３３０ｍｇ（８２％）を得た：融点：１９５〜１９８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ７.０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.８６Ｈｚ）、７.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８９Ｈｚ）、７.４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４２Ｈｚ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ）、７.６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.８８Ｈｚ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ）、７.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９５Ｈｚ）、７.８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.９３Ｈｚ，Ｊ＝１.６１Ｈｚ）、８.０５（１Ｈ，ｄ，８.８６Ｈｚ）、８.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.２５Ｈｚ）、１０.０５（１Ｈ，ｓ）、１０.５０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８７／２８９ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ10ＣｌＦＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：６６.５６；Ｈ：３.４９
測定値：Ｃ：６６.３７；Ｈ：３.６５
参考例１ｙ
１−クロロ−６−(４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、１−クロロ−６−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２−ナフトール （４００ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（ＣＨ2Ｃｌ2中１.０Ｍ溶液４.０ｍＬ、４.０ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して黄色がかった固体３１０ｍｇ（７７％）を得た：融点：２１６〜２１８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ２.２０（１Ｈ，ｓ）、６.６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１９Ｈｚ，Ｊ＝２.４２Ｈｚ）、６.７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１３Ｈｚ）、７.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１６Ｈｚ）、７.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８９Ｈｚ）、７.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８９Ｈｚ）、７.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，Ｊ＝１.６２Ｈｚ）、７.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.３８Ｈｚ）、７.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９４Ｈｚ）、８.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７２Ｈｚ）、９.４（１Ｈ，ｓ）、１０.４３（１Ｈ，ｓ）；13 ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ２０.４７、１１２.２０、１１２.９９、１１７.００、１１８.６６、１２１.８５、１２７.８３、１２８.０９、１２８.３８、１２９.４７、１３０.００、１３０.８８、１３１.６５、１３６.０９、１３６.５１、１５０.８８、１５６.６２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８３／２８５ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ18Ｈ15ＣｌＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：７１.７１；Ｈ：４.６０
測定値：Ｃ：７１.３０；Ｈ：４.６６
スキーム８における化合物の合成
中間体３８
６−メトキシ−２−ナフタレニル)ボロン酸
５００ｍＬのフラスコ中に２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（８.０２ｇ、３３.８ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）、および指示薬として１,１０−フェナントロリンのわずかな結晶を加えた。該混合物を−７８℃に冷却し、sec−ブチルリチウム（ヘキサン中１.３Ｎ溶液５６ｍＬ、７２.８ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり添加した。０.５時間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（４７ｍＬ、２０３.７ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、周囲温度に加温した。次いで、氷冷２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、該混合物を５分間撹拌した後、さらに２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、さらに５分間撹拌した。次いで、該混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮してほぼ乾固させた。該濃縮物にヘキサンを添加して結晶化を誘発し、次いで、濾過により回収し、次いで、真空乾燥させて淡い橙色の粉末７.０１ｇ（〜１００％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.８８（３Ｈ，ｓ）、７.１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２.７Ｈｚ）、７.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.８３（２Ｈ，appt）、８.３０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２０２.１７（Ｍ+）。
中間体３９
２−クロロ−４−(６−メトキシ−２−ナフチル)フェノール
４−ブロモ−２−クロロフェノール（７３０ｍｇ、３.５ｍｍｏｌ）、(６−メトキシ−２−ナフタレニル)ボロン酸（７８０ｍｇ、３.８５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｎ水溶液として９３０ｍｇ、８.８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２０３ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４５ｍＬ）中混合物を１２時間還流させた。次いで、該反応を冷却し、酢酸エチル（３×）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体として生成物３６０ｍｇ（３０％）を生成した。融点：１２９〜１３０℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.８８（３Ｈ，ｓ）、７.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２.１Ｈｚ）、７.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、７.５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２.１Ｈｚ）、７.７５（２Ｈ，ｍ）、７.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６）、８.０９（１Ｈ，ｓ）、１０.３４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ２８３／２８５（Ｃｌパターン）（Ｍ−Ｈ+）；
Ｃ17Ｈ13ＣｌＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：７１.７１；Ｈ：４.６０
測定値：Ｃ：７１.６８；Ｈ：４.７２
中間体４０
３−クロロ−４−(６−メトキシ−２−ナフチル)フェノール
方法Ａに従って、４−ブロモ−３−クロロフェノール（３.８ｇ、１８.３ｍｍｏｌ）をＩ１２３７２−１０４（４.８１ｇ、２３.８ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体５.０９ｇ（９８％）を得た：融点：１３９〜１４２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.８９（３Ｈ,ｓ）、６.８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.３９Ｈｚ，Ｊ＝２.４５Ｈｚ）、６.９８（１Ｈ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ）、７.１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，Ｊ＝２.４６Ｈｚ）、７.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３９Ｈｚ）、７.３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３８Ｈｚ）、７.５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４７Ｈｚ，Ｊ＝１.７３Ｈｚ）、７.８３−７.８８（３Ｈ，ｍ）、１０.０４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８３／２８５ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ11ＣｌＯについての分析：
計算値：Ｃ：７１.７１；Ｈ：４.６０
測定値：Ｃ：７１.５０；Ｈ：４.６２
中間体４１
２,６−ジフルオロ−４−(６−メトキシ−２−ナフチル)フェノール
方法Ａに従って、４−ブロモ−２,６−ジフルオロフェノール（３.５ｇ、１６.８ｍｍｏｌ）を中間体３８（４.２ｇ、２０.２ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体１.１ｇ（２３％）を得た：融点：１８８〜１９０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.８９（３Ｈ，ｓ）、７.１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.９２Ｈｚ，Ｊ＝２.５２Ｈｚ）、７.３４（１Ｈ，Ｊ＝２.４１Ｈｚ）、７.４８−７.５９（２Ｈ，ｍ）、７.８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６１Ｈｚ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ）、７.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６５Ｈｚ）、８.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.２５Ｈｚ）、１０.３１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８５ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ17Ｈ12Ｆ2Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：７１.３２；Ｈ：４.２３
測定値：Ｃ：７１.１０；Ｈ：４.１７
中間体４２
４−(６−ヒドロキシ−２−ナフチル)−３−メトキシフェニル４−メチルベンゼンスルホネート
４−ブロモ−３−メトキシフェニル４−メチルベンゼンスルホネート
４−ブロモ−レゾルシノール（４.９２ｇ、２６.０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（５.９５ｇ、３１.２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３ｇ、１６７ｍｍｏｌ）、およびアセトン（３００ｍＬ）の混合物を１６時間還流させた。ヨードメタン（９.８９ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をさらに１２時間還流させた。該混合物を室温に冷却し、エーテル（２００ｍＬ）を添加し、該懸濁液を濾過した。濾液から溶媒を除去し、シリカカラムにて精製して（１０％酢酸エチル−ヘキサン）、白色固体として標記化合物６.４９ｇ（７０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２.４５（３Ｈ，ｓ）、３.７８（３Ｈ，ｓ）、６.４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.４５Ｈｚ，Ｊ＝８.６０Ｈｚ）、６.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４８Ｈｚ）、７.３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３０Ｈｚ）、７.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６９Ｈｚ）、７.７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５／３５７ (Ｍ−Ｈ)-
Ｃ14Ｈ13ＢｒＯ4Ｓについての分析：
計算値：Ｃ：４７.０７；Ｈ：３.６７
測定値：Ｃ：４７.１４；Ｈ：３.５７
方法Ａに従って、４−ブロモ−３−メトキシフェニル４−メチルベンゼンスルホネート（３.０７ｇ、８.６０ｍｍｏｌ）およびtert−ブチル[(２−(６−ナフチルボロン酸)オキシ]ジメチルシラン（２.８６ｇ、９.４６ｍｍｏｌ）を反応させることにより標記化合物を製造して橙色の固体２.１５ｇ（５３％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２.４４（３Ｈ，ｓ）、３.６５（３Ｈ，ｓ）、６.６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.１０Ｈｚ，Ｊ＝８.２９Ｈｚ）、６.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１０Ｈｚ）、７.０６−７.１１（２Ｈ，ｍ）、７.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２７Ｈｚ）、７.４５ ６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.３２Ｈｚ，Ｊ＝８.５７Ｈｚ）、７.５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２８Ｈｚ）、７.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６１Ｈｚ）、７.７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ）、７.８０−７.８５（３Ｈ，ｍ）、９.７８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１９ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ24Ｈ20Ｏ5Ｓ・０.２５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：６７.８２；Ｈ：４.８６
測定値：Ｃ：６７.７５；Ｈ：４.５６
参考例１ａａ
６−(４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル)−２−ナフトール
４−(６−ヒドロキシ−２−ナフチル)−３−メトキシフェニル４−メチルベンゼンスルホネート（１.７４ｇ、４.０５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５ｇ）、水（８５ｍＬ）、およびエタノール（８５ｍＬ）の溶液を９０℃で２時間撹拌した。該反応を室温に冷却し、５０％の容量に濃縮し、酢酸で中和し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカカラムにより精製して（２５％酢酸エチル−ヘキサン）、黄褐色の固体として標記化合物１.０１ｇ（９４％）を得た。試料を分取逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して黄褐色固体を得た：融点：１５２〜１５４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.７２（３Ｈ，ｓ）、６.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，Ｊ＝８.２０Ｈｚ）、６.５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ）、７.０４−７.０９（２Ｈ，ｍ）、７.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２３Ｈｚ）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５０Ｈｚ）、７.６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５７Ｈｚ）、７.７２−７.７５（２Ｈ，ｍ）、９.５６（１Ｈ，ｂｓ）、９.６８（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６５ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ17Ｈ14Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ：７６.６８；Ｈ：５.３０
測定値：Ｃ：７６.６８；Ｈ：５.３０
参考例１ｌ
６−(３−クロロ−４−ヒドロキシフェノール)−２−ナフトール
２−クロロ−４−(６−メトキシ−２−ナフチル)フェノール（１９２ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）およびピリジン・塩酸塩（３ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら２００℃に１時間加熱した。該混合物を冷却した後、水を添加して該固体を溶解し、水性層をエーテル（３×）で抽出した。該エーテル層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、シリカプラグに通した。減圧下で蒸発させて黄褐色の固体として生成物１８０ｍｇ（９８％）を得た。融点：１７６〜１７７℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.０９（３Ｈ，ｍ）、７.５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１.５Ｈｚ）、７.７０（３Ｈ，ｍ）、７.８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、８.０２（１Ｈ，ｓ）、９.７７（１Ｈ，ｓ）、１０.２８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ２６９／２７１（Ｃｌパターン）（Ｍ−Ｈ+）；
Ｃ16Ｈ11ＣｌＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：７０.９９；Ｈ：４.１０
測定値：Ｃ：７０.６４；Ｈ：４.１６
参考例１ａｂ
６−(２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、３−クロロ−４−(６−メトキシ−２−ナフチル)フェノール（２.４ｇ、８.４３ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（ＣＨ2Ｃｌ2中１.０Ｍ溶液２１.９ｍＬ、２１.９ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して黄色がかった固体２.１ｇ（９２％）を得た：融点：２０９〜２１０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ６.８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４２Ｈｚ，Ｊ＝２.４５Ｈｚ）、６.９７（１Ｈ，ｄ，２.４１Ｈｚ）、７.１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，Ｊ＝２.３５Ｈｚ）、７.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ）、７.３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ）、７.４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.５１Ｈｚ，Ｊ＝１.７１Ｈｚ）、７.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ）、７.７６（１Ｈ，ｓ）、７.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８２Ｈｚ）、９.８２（１Ｈ，ｓ）、１０.０１（１Ｈ,ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ １０８.４５、１１４.７９、１１６.２１、１１８.９０、１２５.５３、１２７.４３、１２７.７７、１２７.９２、１２９.５６、１３０.７０、１３１.７３、１３２.３４、１３３.１８、１３３.５２、１５５.５６、１５７.４６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６９／２７１ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ11ＣｌＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：７０.９９；Ｈ：４.１０
測定値：Ｃ：７０.６８；Ｈ：４.０９
参考例１ｗ
１−クロロ−６−(３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ａに従って、ＴＨＦ（３７ｍＬ）中にて６−(３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール（５００ｍｇ、１.８５ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（３４６ｍｇ、２.５９ｍｍｏｌ）を反応させることにより標記化合物を製造して黄色がかった固体３８０ｍｇ（６８％）を得た：融点：１７４〜１７５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ７.０９（１Ｈ，ｄ，８.４７Ｈｚ）、７.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８９Ｈｚ）、７.６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.２０Ｈｚ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ）、７.７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２２Ｈｚ）、７.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９９Ｈｚ）、７.８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.００Ｈｚ，Ｊ＝１.８０Ｈｚ）、８.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８６Ｈｚ）、８.１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ）、１０.３７（１Ｈ，ｓ）、１０.４９（１Ｈ，ｓ)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０３／３０５／３０７ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ10Ｃｌ2Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：６２.９８；Ｈ：３.３０
測定値：Ｃ：６２.６５；Ｈ：３.２１
参考例１ａｃ
１−クロロ−６−(２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｃに従って、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中にて６−(２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール（５００ｍｇ、１.８５ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（３２１ｍｇ、２.４０ｍｍｏｌ）を反応させることにより標記化合物を製造して黄色がかった固体４３５ｍｇ（７７％）を得た：融点：２２４〜２２６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ６.８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４２Ｈｚ，Ｊ＝２.４１Ｈｚ）、６.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４４Ｈｚ）、７.３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.１９Ｈｚ）、７.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.６５Ｈｚ）、７.６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８１Ｈｚ，Ｊ＝１.７１Ｈｚ）、７.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９３Ｈｚ）、７.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.５４Ｈｚ）、８.０４（１Ｈ，Ｊ＝８.７６Ｈｚ）、１０.０４（１Ｈ，ｓ）、１０.５１（１Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ １１２.２４、１１４.８４、１１６.２６、１１８.７９、１２１.８４、１２８.１６、１２８.２４、１２８.３５、１２９.２７、１３０.０３、１３０.４０、１３１.７３、１３２.３８、１３３.９８、１５１.２４、１５７.７０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０３／３０５／３０７ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ10Ｃｌ2Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：６２.９８；Ｈ：３.３０
測定値：Ｃ：６２.６９；Ｈ：３.３６
参考例１ｂａ
１−クロロ−６−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｃに従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中にて６−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール（３００ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１５５ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）を反応させることにより標記化合物を製造して灰色の固体２６４ｍｇ（７８％）を得た：融点：２０９〜２１０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８９Ｈｚ）、７.５０−７.６１（２Ｈ，ｍ）、７.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ）、７.９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.９４Ｈｚ，Ｊ＝１.５９Ｈｚ）、８.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８８Ｈｚ）、８.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.１９Ｈｚ）、１０.３６（１Ｈ，ｓ）、１０.５４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０５／３０７ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ9ＣｌＦ2Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：６２.６６；Ｈ：２.９６
測定値：Ｃ：６２.５８；Ｈ：３.０９
スキーム９における化合物の合成
中間体４３
６−ブロモ−１−クロロ−ナフタレン−２−オール
方法Ｃに従って、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中にて６−ブロモ−２−ナフトール（３ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（２.４７ｇ、１８.５ｍｍｏｌ）を反応させることにより標記化合物を製造して黄色固体２.２ｇ（６４％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ７.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８７Ｈｚ）、７.６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.７５Ｈｚ，Ｊ＝６.０９Ｈｚ）、７.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ）、７.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０３Ｈｚ）、８.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７５Ｈｚ）、１０.６８(１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５５／２５７／２５９ (Ｍ−Ｈ)-。
参考例１ｍ
１−クロロ−６−フェニル−２−ナフトール
方法Ａに従って、６−ブロモ−１−クロロ−ナフタレン−２−オール（３００ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）をフェニルボロン酸（１７０.７ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体２４０ｍｇ（８１％）を得た：融点：１３５〜１３７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ７.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ）、７.３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７.２５Ｈｚ，Ｊ＝０.７５Ｈｚ）、７.５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５９Ｈｚ）、７.８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ）、７.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ）、７.９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ，Ｊ＝１.１９Ｈｚ）、８.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ）、８.２０（１Ｈ，ｓ）、１０.５３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５３／２５５ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ11ＣｌＯについての分析：
計算値：Ｃ：７５.４５；Ｈ：４.３５
測定値：Ｃ：７５.１６；Ｈ：４.１７
中間体４４
６−ブロモ−１−ニトロ−２−ナフトール
４−ニトロ−４−メチル−２,３,５,６−テトラブロモ−２,５−シクロヘキサジエン−１−オン（２.５３ｇ、４.９５ｍｍｏｌ、純度：８２.６％）を乾燥エーテル４０ｍＬ中の６−ブロモ−２−ナフトール（１ｇ、４.５ｍｍｏｌ）に添加した。該反応を室温で１.５時間反応させた。固体を濾過して２,３,５,６−テトラブロモ−４−メチル−フェノール（１４４ｍｇ）を得た。次いで、溶液を減圧下にて蒸発させた。粗製混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。該粗製生成物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより２,３,５,６−テトラブロモ−４−メチル−フェノール（１.２ｇ）を分取した。母液をＦｌｏｒｏｓｉｌにて濃縮し、シリカカラム上で精製して（１５％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）、黄色固体として標記化合物０.７３１ｇ（６１％）を得た：融点：１１１〜１１３℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０７Ｈｚ）、７.５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０５Ｈｚ）、７.７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.０５Ｈｚ，Ｊ＝１.７０Ｈｚ）、８.０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１４Ｈｚ）、８.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８４Ｈｚ）、１１.６５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６６／２６８ (Ｍ−Ｈ)-；ＩＲ １３５０ｃｍ-1、１４９０ｃｍ-1。
Ｃ10Ｈ6ＢｒＮＯ3・０.１８Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：４４.２７；Ｈ：２.３６；Ｎ：５.１６
測定値：Ｃ：４４.２４；Ｈ：２.１４；Ｎ：４.７６。
中間体４５
６−[４−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェニル]−１−ニトロ−２−ナフトール
方法Ａに従って、６−ブロモ−１−ニトロ−２−ナフトール（５６０ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）を４−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシボロン酸（６８８ｍｇ、２.７３ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して黄色がかった固体３４７ｍｇ（４２％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ０.２３（６Ｈ，ｄ）、０.９８（９Ｈ，ｓ）、６.９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４７Ｈｚ）、７.３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０５Ｈｚ）、７.６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８６Ｈz）、７.７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５１Ｈｚ）、７.９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.６２Ｈｚ，Ｊ＝１.２５Ｈｚ）、８.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１６Ｈｚ）、８.２２（１Ｈ，ｓ）、１１.４５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９４ (Ｍ−Ｈ)-。
参考例１ｘ
６−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ニトロ−２−ナフトール
６−[４−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェニル]−１−ニトロ−２−ナフトール（３０２ｍｇ、０.７６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（０.９２ｍＬ、０.９１７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液）を添加した。該溶液を室温で１０分間撹拌し、水に注いだ。該混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカカラムにて精製して（２０％〜４０％酢酸エチル−ヘキサン）、橙色の固体１３０ｍｇ（６１％）を得た。分析用試料を、酢酸エチル−ヘキサンを用いて再結晶することによりさらに精製して橙色の固体として標記化合物を得た：融点：１９９〜２０１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ６.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５１Ｈｚ）、７.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０５Ｈｚ）、７.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９４Ｈｚ）、７.６３（２Ｈ，ｄ，８.４８Ｈｚ）、７.９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８７Ｈｚ，Ｊ＝１.５９Ｈｚ）、８.０６（１Ｈ，ｄ，９.１８Ｈｚ）、８.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.３１Ｈｚ）、９.６４（１Ｈ，ｓ）、１１.４０（１Ｈ,ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８０ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ11ＮＯ4についての分析：
計算値：Ｃ：６８.３２；Ｈ：３.９４；Ｎ：４.９８
測定値：Ｃ：６７.９１；Ｈ：４.０６；Ｎ：４.６０
スキーム１０における化合物の合成
中間体５２
２−(２,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−６−メトキシナフタレン
方法Ａに従って、４−ブロモ−２,５−ジフルオロアニソール（４.０６ｇ、１８.３ｍｍｏｌ）を中間体３８（４.８１ｇ、２３.８ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体５.１８ｇ（９４.２％）を得た：融点：１５３〜１５５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.９０（３Ｈ，ｓ）、３.９１（３Ｈ，ｓ）、７.２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.９４Ｈｚ，Ｊ＝２.５０Ｈｚ）、７.２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.３８Ｈｚ，Ｊ＝７.４７Ｈｚ）、７.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４２Ｈｚ）、７.５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.１７Ｈｚ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ）、７.６２−７.６６（１Ｈ，ｍ）、７.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６７Ｈｚ）、８.０２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０１ (Ｍ−Ｈ)+；Ｃ18Ｈ14Ｆ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ：計算値：３００.０９６２；測定値（ＣＩ（ＩＳＯＢＵＴＡＮＥ））：３００.０９５３
Ｃ18Ｈ14Ｆ2Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：７１.９９；Ｈ：４.７０
測定値：Ｃ：７３.００；Ｈ：４.６２
中間体５３
２−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−６−メトキシナフタレン
方法Ａに従って、４−ブロモ−３,５−ジフルオロアニソール（４.０６ｇ、１８.３ｍｍｏｌ）を中間体３８（４.４３ｇ、２２.０ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体３.４ｇ（６２％）を得た：融点：１３０〜１３２℃；1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：δ ３.９１（３Ｈ，ｓ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、６.７２−６.８０（２Ｈ，ｍ）、７.２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，Ｊ＝２.５４Ｈｚ）、７.３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４８Ｈｚ）、７.４８−７.５２（１Ｈ，ｍ）、７.８５−７.９０（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０１ (Ｍ−Ｈ)+。
Ｃ18Ｈ14Ｆ2Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：７１.９９；Ｈ：４.７０
測定値：Ｃ：７１.６７；Ｈ：４.８１
中間体５０
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルエステル
２−フルオロ−４−メトキシ−フェノール
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（８ｇ、４１.９ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（６.０ｇ、４１.９ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（メタノール中４.４Ｍ；９５.８ｍＬ）、およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物を１５０℃で４時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液４１９ｍＬ）に注ぎ、ｃｅｌｉｔｅにて濾過し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカカラムクロマトグラフィー（５％〜１５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して黄色がかった固体として標記化合物５.６３ｇ（９５％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ３.６７（３Ｈ，ｓ）、６.５５（１Ｈ，ｍ）、６.７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.９７Ｈｚ，Ｊ＝２.９５Ｈｚ）、６.８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０.１４Ｈｚ，Ｊ＝８.８７Ｈｚ）、９.２４（１Ｈ，ｓ）３.６７（３Ｈ,ｓ）
方法Ｂに従って、２−フルオロ−４−メトキシ−フェノール（２.８ｇ、１９.７ｍｍｏｌ）を無水トリフルオロメタンスルホン酸（４.３１ｍＬ、７.２３ｇ、２５.６ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して透明な黄色油状物３.８６ｇ（６８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.８２（３Ｈ，ｓ）、６.８９−６.９４（１Ｈ，ｍ）、７.２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.４９Ｈｚ，Ｊ＝２.９８Ｈｚ）、７.６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ）。
中間体５４
２−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−６−メトキシナフタレン
方法Ａに従って、トリフルオロ−メタンスルホン酸２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルエステル（３.８６ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）を中間体３８（２.９７ｇ、１４.８ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体２.２７ｇ（５８％）を得た：融点：１０４〜１０６℃；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.８３（３Ｈ，ｓ）、３.８９（３Ｈ，ｓ）、６.９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４６Ｈｚ，Ｊ＝２.６４Ｈｚ）、６.９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.９２、Ｊ＝２.４８Ｈｚ）、７.１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.９４Ｈｚ，Ｊ＝２.４６Ｈｚ）、７.３５（１Ｈ，Ｊ＝２.３８Ｈｚ）、７.５３−７.６３（２Ｈ，ｍ）、７.９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７２Ｈｚ）、７.９７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８３（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｃ18Ｈ15ＦＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：７６.５８；Ｈ：５.３６
測定値：Ｃ：７６.３０；Ｈ：５.２３
参考例１ａｒ
２−クロロ−４−(２−ナフチル)フェノール
方法Ａに従って、４−ブロモ−２−クロロフェノール（１.４５ｇ、６.９８ｍｍｏｌ）、２−ナフタレンボロン酸（１.０ｇ、５.８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｎ水溶液として１.５４ｇ、１４.５３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（３４０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７０ｍＬ）中混合物を６時間還流させた。次いで、該反応を冷却し、酢酸エチル（３×）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）により白色固体として生成物６１０ｍｇ（３４％）を生成した。分析用試料を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ）により製造した。融点：９９.５〜１００.０℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.５２（２Ｈ，ｍ）、７.６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２.０Ｈｚ）、７.８１（２Ｈ，ｍ）、７.９５（３Ｈ，ｍ）、８.１７（１Ｈ，ｓ）、１０.４０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ２５３／２５５（Ｃｌパターン)（Ｍ−Ｈ+）；
Ｃ16Ｈ11ＣｌＯについての分析:
計算値：Ｃ：７５.４５；Ｈ：４.３５
測定値：Ｃ：７５.２４；Ｈ：４.３４
参考例１ｚ
６−(４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、６−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２−ナフトール（４２０ｍｇ、１.５９ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（ＣＨ2Ｃｌ2中１.０Ｍ溶液４.５３ｍＬ、４.５３ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して黄色がかった固体４００ｍｇ（定量的収率）を得た：融点：１９１〜１９３℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ ６.６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４１Ｈｚ，Ｊ＝２.２１Ｈｚ）、６.７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２１Ｈｚ）、７.０７−７.１１（２Ｈ，ｍ）、７.１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２１Ｈｚ）、７.３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４１Ｈｚ，Ｊ＝２.２１Ｈｚ）、７.６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.８８５Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４１Ｈｚ）、７.７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２９Ｈｚ）、９.３３（１Ｈ，ｓ）、９.６９（１Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）：δ １０８.３４、１１２.８２、１１６.８４、１１８.６８、１２５.４７、１２７.１３、１２７.５６、１２８.０２、１２９.２６、１３０.７１、１３２.２６、１３３.０２、１３５.６３、１３５.９０、１５５.１１、１５６.３１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４９ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ17Ｈ14Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：８１.５８；Ｈ：５.６４
測定値：Ｃ：８１.３６；Ｈ：５.５３
参考例１ａｄ
６−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、２−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−６−メトキシナフタレン（１.１２ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（ＣＨ2Ｃｌ2中１.０Ｍ溶液２３.８ｍＬ、２３.８ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.９２ｇ（９１％）を得た：融点：２０８〜２０９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.６６−６.７５（２Ｈ，ｍ）、７.０８−７.１３（２Ｈ，ｍ）、７.４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.３７Ｈｚ，Ｊ＝８.５７Ｈｚ）、７.４９−７.５３（１Ｈ，ｍ）、７.７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６４Ｈｚ）、７.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７６Ｈｚ）、７.８６（１Ｈ，ｓ）、９.７９（１Ｈ，ｓ）、１０.０１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５５ (Ｍ＋Ｈ)+；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５３ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ11ＦＯ2・０.１５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：７４.７９；Ｈ：４.４３
測定値：Ｃ：７４.７９；Ｈ：４.２３
参考例１ａｅ
６−(２,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、２−(２,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−６−メトキシナフタレン（１.５ｇ、５.０ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（ＣＨ2Ｃｌ2中１.０Ｍ溶液２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して黄色がかった固体１.２８ｇ（９４％）を得た：
融点：２１７〜２１９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.８７Ｈｚ，Ｊ＝７.５１Ｈｚ）、７.１０−７.１５（２Ｈ，ｍ）、７.４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.８７、Ｊ＝７.６１Ｈｚ）、７.５３−７.５５（１Ｈ，ｍ）、７.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６５Ｈｚ）、７.９２（１Ｈ，ｓ）、９.８５（１Ｈ，ｓ）、１０.５０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７１ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ10Ｆ2Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：７０.５９；Ｈ：３.７０
測定値：Ｃ：７０.３５；Ｈ：３.６５
参考例１ａｆ
６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、２−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−６−メトキシナフタレン（１.５ｇ、５.０ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（ＣＨ2Ｃｌ2中１.０Ｍ溶液２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して黄色がかった固体１.３５ｇ（９９％）を得た：融点：＞２４０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.５５−６.６３（２Ｈ，ｍ）、７.１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.７６Ｈｚ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ）、７.１５（１ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０５Ｈｚ）、７.３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.５８Ｈｚ，Ｊ＝１.３４Ｈｚ）、７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８３Ｈｚ）、７.７９（１Ｈ，ｓ）、７.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７４Ｈｚ）、９.８５（１Ｈ，ｓ）、１０.４８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７１ (Ｍ−Ｈ)-；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４３ (２Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ10Ｆ2Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：７０.５９；Ｈ：３.７０
測定値：Ｃ：７０.１９；Ｈ：３.５８
参考例１ａｇ
１−クロロ−６−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｃに従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中にて６−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール（３００ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１９１ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ）を反応させることにより標記化合物を製造して黄色がかった固体１７０ｍｇ（５０％）を得た：融点：１７９〜１８０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.６９Ｈｚ，Ｊ＝２.４４Ｈｚ）、６.７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.３０Ｈｚ，Ｊ＝２.４４Ｈｚ）、７.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、７.４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.２８Ｈｚ）、７.７０−７.７２（１Ｈ，ｍ）、７.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、７.９７（１Ｈ，ｓ）、８.０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７９Ｈｚ）、１０.０６（１Ｈ，ｓ）、１０.４８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８７／２８９ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ10ＣｌＦＯ2についての分析:
計算値：Ｃ：６６.５６；Ｈ：３.４９
測定値：Ｃ：６６.４５；Ｈ：３.５２
参考例１ａｈ
１−クロロ−６−(２,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｃに従って、ＴＨＦ（３７ｍＬ）中にて６−(２,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール（５００ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（２９５ｍｇ、２.２１ｍｍｏｌ）を反応させることにより標記化合物を製造して黄色がかった固体３７０ｍｇ（６６％）を得た：融点：２０３〜２０４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.９０Ｈｚ，Ｊ＝７.５０Ｈｚ）、７.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８８Ｈｚ）、７.４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.８７Ｈｚ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ）、７.７２−７.７６（１Ｈ，ｍ）、７.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ）、８.０３（１Ｈ，ｓ）、８.０６（１Ｈ，ｄ，８.８７Ｈｚ）、１０.５８（２Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０５／３０７ (Ｍ−Ｈ)-；Ｃ16Ｈ9ＣｌＦ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ：計算値：３０６.０２５９１；測定値：３０５.０１８６３ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ9ＣｌＦ2Ｏ2・０.４Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：６１.２２；Ｈ：３.１５
測定値：Ｃ：６１.２９；Ｈ：３.１７
参考例１ａｉ
１−クロロ−６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｃに従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中にて６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール（５１０ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（３０１ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ）を反応させることにより標記化合物を製造して黄色がかった固体４４０ｍｇ（７７％）を得た：融点：２１３〜２１４℃；
1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：δ ６.７１−６.７８（２Ｈ，ｍ）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ）、７.７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１２Ｈｚ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ）、７.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９０Ｈｚ）、８.０４（１Ｈ，ｓ）、８.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ）、９.２６（１Ｈ，ｓ）、９.６０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０５／３０７ (Ｍ−Ｈ)-；Ｃ16Ｈ9ＣｌＦ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ：計算値：３０６.０２５９；測定値（ＥＳＩ−）：３０６.０１９９１
Ｃ16Ｈ9ＣｌＦ2Ｏ2・０.２５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：６１.７５；Ｈ：３.０８
測定値：Ｃ：６１.７５；Ｈ：２.９０
スキーム１１における化合物の製造
中間体５６
Ｎ−(７−ヒドロキシナフチル)アセトアミド
８−アミノ−２−ナフトール（１４９.１ｇ、０.９３７ｍｏｌ）のメタノール（１Ｌ）中溶液に無水酢酸（９３ｍＬ、０.９８４ｍｏｌ）を添加した。該反応を９０分間還流させ、室温に冷却した。溶媒を除去し、残留物を、酢酸エチルを用いてシリカのプラグにて濾過した。溶媒を除去して黒ずんだ紫色の固体として標記化合物１７５.８ｇ（９３％）を得た。分析用試料を逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製してピンク色の固体を得た：融点：１６１〜１６２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ２.１５（３Ｈ，ｓ）、７.０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、７.２０−７.２６（２Ｈ，ｍ）、７.４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３１Ｈｚ）、７.６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１１Ｈｚ）、７.７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８１Ｈｚ）、９.７６（１Ｈ，ｓ）、９.７９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０２ (Ｍ＋Ｈ)+。
Ｃ12Ｈ11ＮＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：７１.６３；Ｈ：５.５１；Ｎ：６.９６
測定値：Ｃ：７１.２１；Ｈ：５.４５；Ｎ：６.８９
中間体５７
Ｎ−(７−メトキシナフチル)アセトアミド
Ｎ−(７−ヒドロキシナフチル)アセトアミド（１７５.４ｇ、０.８７２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０１ｇ、２.１８ｍｏｌ）、およびアセトン（１ｌ）の混合物にヨードメタン（２７０ｍＬ、４.３６ｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を６時間還流し、室温に冷却し、溶媒を除去した。残留物を、酢酸エチルを用いてシリカにて濾過し、酢酸エチルと一緒にトリチュレートして灰色の固体１６１.６ｇ（８６％）を得た。分析用試料を分取逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して白色固体として標記化合物を得た：融点：１５４〜１５５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ２.１９（３Ｈ，ｓ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、７.１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.３９Ｈｚ，Ｊ＝８.９４Ｈｚ）、７.２９−７.３４（２Ｈ，ｍ）、７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８６Ｈｚ）、７.７５−７.６８（２Ｈ，ｍ）、７.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ）、９.８２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１６ (Ｍ＋Ｈ)+。
Ｃ13Ｈ13ＮＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：７２.５４；Ｈ：６.０９；Ｎ：６.５１
測定値：Ｃ：７２.２４；Ｈ：６.４３；Ｎ：６.５２。
中間体５８
７−メトキシナフチルアミン
Ｎ−(７−メトキシナフチル)アセトアミド（１６０.６ｇ、０.７４７ｍｏｌ）およびＨＣｌ（１Ｎ溶液１.５Ｌ）の混合物を５時間還流させた。冷却した反応を固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＵＶがクリアーになるまでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をシリカで濾過し、溶媒を蒸発させて茶色の固体８９.５ｇ（６９％）を得た。分析用試料を分取ＨＰＬＣにより製造して白色固体として標記化合物を得た：融点：１３４〜１３６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.９４（３Ｈ，ｓ）、４.０１（２Ｈ，ｂｓ）、６.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２６Ｈｚ）、７.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ）、７.１２−７.１９（２Ｈ，ｍ）、７.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１７Ｈｚ）、７.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７４ (Ｍ＋Ｈ)+。
Ｃ11Ｈ11ＮＯ・ＣＦ3ＣＯ2Ｈについての分析：
計算値：Ｃ：５４.５５；Ｈ：３.８７；Ｎ：４.８９
測定値：Ｃ：５４.３９；Ｈ：４.２８；Ｎ：４.７８。
中間体５９
１−フルオロ−７−メトキシナフタレン
７−メトキシナフチルアミン（１０.９４ｇ、６３.２４ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ溶液１５.８ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）、および１０℃に冷却した水（５０ｍＬ）の混合物に亜硝酸ナトリウム（４.５８ｇ、６６.４０ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって添加した。該溶液を３０分間撹拌し、フルオロホウ酸（１００ｍＬ）と合わせた。生じた緑色固体を濾過により回収し、まず、水で洗浄し、次いで、エタノールで洗浄し、次いで、エーテルで洗浄して黄色固体［特性を決定していないフルオロホウ酸ジアゾニウム塩中間体１５.４８ｇ（９０％）］を得た。この黄色固体をキシレン（２５０ｍＬ）と合わせ、１時間還流した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカ上にて精製して（ヘキサン）、淡い黄色液体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.９４（３Ｈ，ｓ）、７.１０−７.２８（３Ｈ，ｍ）、７.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５０Ｈｚ）、７.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１２Ｈｚ）、７.７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.６９Ｈｚ，Ｊ＝９.００Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １７６ (Ｍ.)+。
Ｃ11Ｈ9ＦＯについての分析：
計算値：Ｃ：７４.９９；Ｈ：５.１５
測定値：Ｃ：７４.８４；Ｈ：５.１４
中間体６０
８−クロロ−２−メトキシナフタレン
０℃のアセトニトリル（１２５ｍＬ）にＣｕＣｌ2（４.６ｇ、２４.６ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔ−ブチル（４.４６ｇ、４３.３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に７−メトキシナフチルアミン（４.９９ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液をゆっくり添加した。該反応を室温に加温し、ＨＣｌ（２Ｎ溶液４００ｍＬ）と一緒に撹拌し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカカラムにて精製して（ヘキサン）、橙色の液体２.２７ｇ（４１％）を得た。分析用試料を逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して黄色固体として標記化合物を得た：融点：３２〜３４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.９８（３Ｈ，ｓ）、７.２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５２Ｈｚ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ）、７.２２−７.２７（１Ｈ，ｍ）、７.５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４７Ｈｚ）、７.５５（１ｈ，ｄ，Ｊ＝７.４７Ｈｚ）、７.６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１５Ｈｚ）、７.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９５Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ １９１／１９３ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ11Ｈ9ＣｌＯについての分析:
計算値：Ｃ：６８.５８；Ｈ：４.７１
測定値：Ｃ：６８.３５；Ｈ：４.８５
中間体６１
１−ブロモ−７−メトキシ−ナフタレン
ＣｕＢｒ2（１５.７ｇ、７０.３ｍｍｏｌ）およびＴＢＮ（９.０５ｇ、８７.９ｍｍｏｌ）の０℃のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中溶液に２−メトキシナフチルアミン（１０.１４ｇ、５８.６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液をゆっくり添加した。黒ずんだ溶液を０℃で２.５時間撹拌し、シリカ上に濃縮し、シリカカラムにて精製して白色固体４.０３ｇ（２９％）を得た。分析用試料を分取逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して白色固体として標記化合物を得た：融点：５４〜５８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.９７（３Ｈ，ｓ）、７.１５−７.２１（２Ｈ，ｍ）、７.５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４２Ｈｚ）、７.７１−７.７６（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２３６ (Ｍ.)+。
Ｃ11Ｈ9ＢｒＯについての分析：
計算値：Ｃ：５５.７２；Ｈ：３.８３
測定値：Ｃ：５５.５８；Ｈ：３.６０
中間体６２
７−メトキシ−１−ナフトニトリル
１−ブロモ−７−メトキシ−ナフタレン（３.２６ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)2（２.２６ｇ、１９.２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１.６ｇ、１.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。冷却した反応混合物を１Ｎ ＮＨ4Ｃｌ溶液２００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカカラムにて精製して（１０％酢酸エチル−ヘキサン）白色固体として標記化合物１.２８ｇ（５１％）を得た：融点：６２〜６６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ４.００（３Ｈ，ｓ）、７.２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.４８Ｈｚ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ）、７.３６−７.４７（１Ｈ，ｍ）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３９Ｈｚ）、７.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.００Ｈｚ）、７.８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０.８１Ｈｚ，Ｊ＝７.２３Ｈｚ）、８.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １８３ (Ｍ.)+；
Ｃ12Ｈ9ＮＯについての分析：
計算値：Ｃ：７８.６７；Ｈ：４.９５；Ｎ：７.６５
測定値：Ｃ：７８.８３；Ｈ：４.６０；Ｎ：６.８０。
中間体６４
７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−カルボニトリル
７−メトキシ−１−テトラロン（３９.６５ｇ、０.２３ｍｏｌ）、ヨウ化亜鉛（１.７３ｇ、５.４ｍｍｏｌ）、およびベンゼン（１００ｍＬ）の混合物にトリメチルシリルシアニド（２５.０ｇ、０.２５ｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。ピリジン（３５０ｍＬ）を添加し、次いで、わずかな温度上昇と共にオキシ塩化リン（１００ｍＬ）を滴下した。該混合物を加熱還流し、６時間保持した。ＴＬＣは、所望の生成物についての１つのｍｉｄ−Ｒｆスポットを示した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を氷／塩酸（１０％ＨＣｌ；約１.５リットル）上に注意深く注いだ。総容量は２リットルであった。この混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチルを硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて液体を得、これを放置すると固化した。この粗製固体をヘキサン中にてスラリー化し、濾過して黄褐色固体３１.３ｇ（７４％）を得た。この物質の若干量をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して固体を得た：融点：４７〜４９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ２.４４−２.５０（２Ｈ，ｍ）、２.７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ）、６.９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.１７−７.１９（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ １６８（[Ｍ−Ｈ]−）；
Ｃ12Ｈ11ＮＯについての分析：
計算値：Ｃ：７７.８１；Ｈ：５.９９；Ｎ：７.５６
測定値：Ｃ：７７.７１；Ｈ：５.６９；Ｎ：７.５０
中間体６２
７−メトキシ−１−シアノナフタレン
７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−カルボニトリル（９.９５ｇ、５３.１ｍｍｏｌ）のｐ−シメン（１００ｍＬ）中混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を添加し、該反応混合物を撹拌し、１５０℃に一夜加熱した。該混合物を冷却し、濾過助剤を介して濾過することにより触媒を除去した。真空ポンプを装備したｒｏｔｏｖａｐにてｐ−シメンを除去して液体を得、これを放置すると固化した。該固体をヘキサン中にてスラリー化し、濾過し、乾燥させて白色固体（４.３ｇ、４４％）を得た。一部をシリカゲルによりさらに精製して（１０％酢酸エチル−ヘキサン）、白色固体を得た：融点：７７〜７８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.９７（３Ｈ，ｓ）、７.３６（１Ｈ，ｓ）、７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、８.０４−８.１３（２Ｈ，ｍ）、８.２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）。
Ｃ12Ｈ9ＮＯについての分析：
計算値：Ｃ：７８.６７；Ｈ：４.９５；Ｎ：７.５１
測定値：Ｃ：７８.４７；Ｈ：４.７３；Ｎ：７.５１
スキーム１２における化合物の合成
中間体６５
８−フルオロ−２−ナフトール
方法Ｄに従って、１−フルオロ−７−メトキシナフタレン（７.９９ｇ、４５.３４ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１Ｎ溶液６８ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して赤色固体３.９９ｇ（５４％）を得た。分析用試料を分取逆相ＨＰＬＣにより製造して白色固体を得た：融点：８９〜９２℃；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.４２Ｈｚ，Ｊ＝８.９０Ｈｚ）、７.２１−７.２５（３Ｈ，ｍ）、７.６２−７.６５（１Ｈ，ｍ）、７.８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.７２Ｈｚ，Ｊ＝８.８７Ｈｚ）、１０.０８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６１ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ10Ｈ7ＦＯについての分析：
計算値：Ｃ：７４.０７；Ｈ：４.３５
測定値：Ｃ：７３.９０；Ｈ：４.３０
中間体６６
８−クロロ−２−ナフトール
方法Ｄに従って、８−クロロ−２−メトキシナフタレン（１０.２５ｇ、５３.４ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１Ｎ溶液６７ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して黄色固体８.７６ｇ（９２％）を得た。分析用試料を逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して白色固体として標記化合物を得た：融点：９５〜１００℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.３７Ｈｚ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ）、７.２３−７.２８（１Ｈ，ｍ）、７.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２８Ｈｚ）、７.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３７Ｈｚ）、７.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１５Ｈｚ）、７.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８６Ｈｚ）、１０.１７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ １７７／１７９ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ10Ｈ7ＣｌＯについての分析：
計算値：Ｃ：６７.２４；Ｈ：３.９５
測定値：Ｃ：６６.９９；Ｈ：４.０６
中間体６７
７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル
方法Ｄに従って、７−メトキシ−１−ナフトニトリル（１.１９ｇ、６.５０ｍｍｏｌ）をピリジニウムＨＣｌ（９ｇ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.８８ｇ（８０％）を得た：融点：１８４〜１８８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.３０Ｈｚ，Ｊ＝８.８８Ｈｚ）、７.３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ）、７.３９−７.４４（１Ｈ，ｍ）、７.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９１Ｈｚ）、８.０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.１４Ｈｚ）、８.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１９Ｈｚ）、１０.４８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６８ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ11Ｈ7ＮＯについての分析：
計算値：Ｃ：７８.０９；Ｈ：４.１７；Ｎ：８.２８
測定値：Ｃ：７７.９９；Ｈ：３.９９；Ｎ：８.４７。
中間体６８
６−ブロモ−８−フルオロ−２−ナフトール
８−フルオロ−２−ナフトール（３.２４ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３０ｍＬ）中溶液に臭素（７.３５ｇ、４６.０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３０ｍＬ）中溶液をゆっくり添加した。該溶液を１００℃で１時間撹拌した。該反応を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカカラムにて精製して（２.５％酢酸エチル−ヘキサン）、黄色固体として１,６−ジブロモ−８−フルオロ−２−ナフトール中間体３.９６ｇ（１２.４ｍｍｏｌ、６２％）を得た。この固体をＳｎＣｌ2（７.０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（３５ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｎ；３５ｍＬ）と合わせ、１００℃に１時間加熱した。生じた溶液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、シリカにて精製して（２.５％酢酸エチル−ヘキサン）、白色固体として標記化合物１.９７ｇ（４１％）を得た：融点：１２４〜１２６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.２０（１Ｈ，ｓ）、７.２３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３９Ｈｚ）、７.４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.７８Ｈｚ，Ｊ＝１０.５２Ｈｚ）、７.８４−７.８８（１Ｈ，ｍ）、７.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.７９Ｈｚ）、１０.２８（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３９／２４１ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ10Ｈ6ＢｒＦＯについての分析:
計算値：Ｃ：４９.８３；Ｈ：２.５１
測定値：Ｃ：４９.８６；Ｈ：２.４６
中間体６９
３,６−ジブロモ−８−クロロ−２−ナフトール
８−クロロ−２−ナフトール（４.９２ｇ、２７.６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（４０ｍＬ）中溶液に臭素（９.７ｇ、６０.７ｍｍｏｌ）の氷酢酸（４０ｍＬ）中溶液をゆっくり添加した。該溶液を１００℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、シリカカラム（２０％酢酸エチル−ヘキサン）にて精製して黄色固体４.６１ｇ（５０％）を得た。分析用試料を逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して白色固体として標記化合物を得た：融点：１５６〜１５８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.５７（１Ｈ，ｓ）、７.８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８９Ｈｚ）、８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.６９Ｈｚ）、８.３１（１Ｈ，ｓ）、１１.３０（１Ｈ，ｂｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３３／３３５／３３７ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ10Ｈ5Ｂｒ2ＣｌＯについての分析：
計算値：Ｃ：３５.７０；Ｈ：１.５０
測定値：Ｃ：３５.７４；Ｈ：１.４４
中間体７０
３−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル
７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル（２６.０３ｇ、１５４.０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（４００ｍＬ）の混合物に臭素（５１.８ｇ、３２３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１００℃で６時間撹拌した。ＨＣｌ（１２Ｎ溶液４００ｍＬ）およびＳｎＣｌ2（６９ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１００℃で１時間撹拌した。生じた溶液を室温に冷却し、水（１Ｌ）に注いだ。生じた黄色沈殿物を濾過により回収し、真空乾燥させ、酢酸エチルと一緒にトリチュレートしてオフホワイト色の固体として標記化合物１４.６８ｇ（３８％）を得た。分析用試料を分取逆相ＨＰＬＣにより製造して白色固体として標記化合物を得た：融点：２２２〜２２４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.２８−７.３５（２Ｈ，ｍ）、７.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７３Ｈｚ）、８.２６（１Ｈ，ｓ）、８.４７（１Ｈ，ｓ）、１０.６５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４６／２４７ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ11Ｈ6ＢｒＮＯについての分析：
計算値：Ｃ：５３.２６；Ｈ：２.４４；Ｎ：５.６５
測定値：Ｃ：５２.８１；Ｈ：２.７０；Ｎ：４.８２。
中間体７１
tert−ブチル[(３,６−ジブロモ−８−クロロ−２−ナフチル)オキシ]ジメチルシラン
方法Ｆに従って、３,６−ジブロモ−８−クロロ−２−ナフトール（３.００ｇ、８.９２ｍｍｏｌ）をＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１.７５ｇ、１５０.７ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体３.３６ｇ（８４％）を得た：融点：５８〜６４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０.３４（６Ｈ，ｓ）、１.０８（９Ｈ，ｓ）、７.５７（１Ｈ，ｓ）、７.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７２Ｈｚ）、７.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.２４Ｈｚ）、７.９７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３３／３３５／３３７ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ19Ｂｒ2ＣｌＯＳｉについての分析：
計算値：Ｃ：４２.６４；Ｈ：４.２５
測定値：Ｃ：４２.７３；Ｈ：４.０８
中間体７２
８−フルオロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ａに従って、６−ブロモ−８−フルオロ−２−ナフトール（０.３９ｇ、１.６２ｍｍｏｌ）を４−メトキシフェニルボロン酸（０.３４ｇ、２.２７ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.３５ｇ（８１％）を得た：融点：１５０〜１５１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.８１（３Ｈ，ｓ）、７.０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、７.１６−７.２０（２Ｈ，ｍ）、７.５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.２１Ｈｚ，Ｊ＝１２.７６Ｈｚ）、７.７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７４Ｈｚ）、７.８９−７.９２（２Ｈ，ｍ）、１０.１０（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６９ (Ｍ−Ｈ)+。
Ｃ17Ｈ13ＦＯ2・０.１Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：７５.６０；Ｈ：４.９３
測定値：Ｃ：７５.３０；Ｈ：４.５７
中間体７３
８−フルオロ−６−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ａに従って、６−ブロモ−８−フルオロ−２−ナフトール（０.６６ｇ、２.７４ｍｍｏｌ）を３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０.５６ｇ、３.３ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.６７ｇ（８５％）を得た：融点：１３８〜１４０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.９０（３Ｈ，ｓ）、７.１７−７.３０（３Ｈ，ｍ）、７.６０−７.６５（２Ｈ，ｍ）、７.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.１９Ｈｚ）、，Ｊ＝１３.１４Ｈｚ）、７.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３７Ｈｚ）、７.９９（１Ｈ，ｂｓ）、１０.１５（１Ｈ，ｂｓ）； ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８５ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ17Ｈ12Ｆ2Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：７１.３２；Ｈ：４.２３
測定値：Ｃ：７１.０９；Ｈ：４.１５
中間体７４
tert−ブチル[(３−ブロモ−８−クロロ−(４−メトキシフェニル)−２−ナフチル)オキシ]ジメチルシラン
tert−ブチル[(３,６−ジブロモ−８−クロロ−２−ナフチル)オキシ]ジメチルシラン（１.９５ｇ、４.３２ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（０.５Ｎ溶液１３.８ｍＬ、６.９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０.２５ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を還流下にて８時間撹拌した。該反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカカラムにより精製して（５％酢酸エチル−ヘキサン）、白色固体として標記化合物１.４２ｇ（６９％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０.３６（６Ｈ，ｓ）、１.１０（９Ｈ，ｓ）、３.８７（３Ｈ，ｓ）、７.０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ）、７.３３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.３６Ｈｚ）、７.５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、７.７３（１Ｈ，ｓ）、７.７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.６２Ｈｚ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）。
中間体７５
７−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)−１−ナフトニトリル
方法Ａに従って、３−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル（０.２４９ｇ、１.００ｍｍｏｌ）を４−メトキシフェニルボロン酸（０.２１ｇ、１.４ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して淡い黄色固体０.１９（６９％）を得た：融点：２２６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.８２（３Ｈ，ｓ）、７.０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８２Ｈｚ）、７.２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.３２Ｈｚ，Ｊ＝８.９０Ｈｚ）、７.３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ）、７.８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ）、８.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ）、８.３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８５Ｈｚ）、８.４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.４３Ｈｚ）、１０.４８（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７４ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ18Ｈ13ＮＯ2・０.１Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：７８.０２；Ｈ：４.８０；Ｎ：５.０５
測定値：Ｃ：７７.７３；Ｈ：４.６５；Ｎ：４.９２。
中間体７６
３−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル
方法Ａに従って、３−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル（０.２０８ｇ、０.８３９ｍｍｏｌ）を３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０.１８ｇ、１.１ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して淡い黄色固体０.１６（６５％）を得た。分析用試料を分取逆相ＨＰＬＣにより製造して白色固体として標記化合物を得た：融点：２１４〜２１６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.９０（３Ｈ，ｓ）、７.２３−７.３２（２Ｈ，ｍ）、７.３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２４Ｈｚ）、７.６５−７.７０（１Ｈ，ｍ）、７.７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２２Ｈｚ，Ｊ＝１３.１０Ｈｚ）、８.０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ）、８.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８６Ｈｚ）、８.５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.４３Ｈｚ）、１０.５５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９２ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ18Ｈ12ＦＮＯ2・０.１Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：７３.２６；Ｈ：４.１７；Ｎ：４.７５
測定値：Ｃ：７２.９１；Ｈ：４.０１；Ｎ：４.６０。
中間体７７
３−ブロモ−８−クロロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｉ
tert−ブチル[(３−ブロモ−８−クロロ−(４−メトキシフェニル)−２−ナフチル)オキシ]ジメチルシラン（０.５０ｇ、１.０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ溶液５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、水（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、シリカカラムにて精製して（１０％酢酸エチル−ヘキサン）、白色固体０.３４ｇ（８８％）を得た。分析用試料を逆相分取ＨＰＬＣにより製造して白色固体として標記化合物を得た：融点：１３８〜１３９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.８２（３Ｈ，ｓ）、７.０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７６Ｈｚ）、７.５８ ９１Ｈ，ｓ）、７.７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７３Ｈｚ）、７.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ）、８.０７（Ｈ，ｂｓ）、８.３４（１Ｈ，ｓ）、１１.０５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６１／３６３／３６５ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ17Ｈ12ＢｒＣｌＯ2・０.６Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：５４.５３；Ｈ：３.５５
測定値：Ｃ：５４.３０；Ｈ：３.１１
実施例１ａｚ
３−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル
方法Ａに従って、３−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル（０.１２４ｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を２,５−ジフルオロ−４−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニルボロン酸（０.１７ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して黄色固体０.０９０ｇ（６１％）を得た。分析用試料を分取逆相ＨＰＬＣにより製造して淡い黄色固体として標記化合物を得た：融点：３００〜３０４℃（ｄ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.２７ ９１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ，Ｊ＝８.８８Ｈｚ）、７.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１２Ｈｚ）、７.６３−７.６６（２Ｈ，ｍ）、８.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９５Ｈｚ）、８.４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ）、８.５２（１Ｈ，ｓ）、１０.４４（１Ｈ，ｓ）、１０.５４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９６ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ17Ｈ9Ｆ2ＮＯ2・０.３Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：６７.４６；Ｈ：３.２０；Ｎ：４.６３
測定値：Ｃ：６７.１８；Ｈ：２.８９；Ｎ：４.５５。
参考例１ａｊ
８−フルオロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、８−フルオロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール（０.１０ｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１Ｎ溶液０.５６ｍＬ、０.５６ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.１０ｇ（定量的）を得た：融点：２３６〜２３８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５７Ｈｚ）、７.１４−７.１８（２Ｈ，ｍ）、７.５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.１８Ｈｚ，Ｊ＝１２.７８Ｈｚ）、７.６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ）、７.８６−７.８９（２Ｈ，ｍ）、９.６１（１Ｈ，ｂｓ）、１０.０５（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５３ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ11ＦＯ2・０.１Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：７５.０６；Ｈ：４.４１
測定値：Ｃ：７５.０１；Ｈ：４.１１
実施例１ａｋ
８−フルオロ−６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、８−フルオロ−６−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−ナフトール（０.１０ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１Ｎ溶液０.７ｍＬ、０.７ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.０２０ｇ（２１％）を得た：
融点：２１８〜２２０℃ ｄ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.０１−７.０７（１Ｈ，ｍ）、７.１６−７.１９（２Ｈ，ｍ）、７.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.７４Ｈｚ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ）、７.５６−７.６５（２Ｈ，ｍ）、７.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３１Ｈｚ）、７.９３（１Ｈ，ｂｓ）、１０.０４（１Ｈ，ｓ）、１０.１１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７１ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ10Ｆ2Ｏ2・０.２５Ｈ2Ｏについての分析
計算値：Ｃ：６９.４４；Ｈ：３.８２
測定値：Ｃ：６９.１３；Ｈ：３.４５
参考例１ａｕ
７−ヒドロキシ−３−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ナフトニトリル
方法Ｂに従って、７−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)−１−ナフトニトリル（０.１４ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）をピリジニウムＨＣｌ（３ｇ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.１０ｇ（７５％）を得た：融点：２５４〜２５７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ）、７.２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，Ｊ＝８.８８Ｈｚ）、７.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８６Ｈｚ）、７.６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５５Ｈｚ）、８.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９４Ｈｚ）、８.３１−８.３８（２Ｈ，ｍ）、９.７０（１Ｈ，ｂｓ）、１０.４４（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６０ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ17Ｈ11ＮＯ2・０.２５Ｈ2Ｏについての分析
計算値：Ｃ：７６.８３；Ｈ：４.３６；Ｎ：５.２７
測定値：Ｃ：７６.８５；Ｈ：４.３１；Ｎ：５.１０。
実施例１ａｖ
３−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル
方法Ｂに従って、７−ヒドロキシ−３−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１−ナフトニトリル（０.１２ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）をピリジニウムＨＣｌ（３ｇ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.０８５ｇ（７４％）を得た：融点：２６５〜２６９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.０４−７.０９（１Ｈ，ｍ）、７.２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.３１Ｈｚ，Ｊ＝８.８８Ｈｚ）、７.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１９Ｈｚ）、６.５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１９Ｈｚ）、６.５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ）、６.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２２Ｈｚ，Ｊ＝１２.８８Ｈｚ）、８.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ）、８.３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８３Ｈｚ）、８.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.４１Ｈｚ）、１０.３３（２Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７８ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ17Ｈ10ＦＮＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：７３.１１；Ｈ：３.６１；Ｎ：５.０２
測定値：Ｃ：７２.７５；Ｈ：３.４５；Ｎ：４.８２。
スキーム１３における化合物の合成
中間体７８および中間体７９
１−クロロ−６−メトキシ−２−ナフトールおよび１,５−ジクロロ−６−メトキシ−２−ナフトール
方法Ａに従って、６−メトキシ−２−ナフトール（５.４３ｇ、３１.１７ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（４.５８ｇ、３４.３ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１５０ｍＬ）の混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、生じた茶色の固体残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、シリカカラムにて精製して（２０％酢酸エチル−ヘキサン）、白色固体を得た。この固体を逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して白色固体として中間体７８（３.９１ｇ（６０％））を得た：融点：１０４〜１０５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.８５（３Ｈ，ｓ）、７.２２−７.２６（２Ｈ，ｍ）、７.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４２Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９１Ｈｚ）、７.９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０７／２０９ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ11Ｈ9ＣｌＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：６３.３２；Ｈ：４.３５
測定値：Ｃ：６３.２１；Ｈ：４.５０
該ＨＰＬＣ分取により白色固体として中間体７９（０.８３ｇ（３.４３ｍｍｏｌ））もまた得た：融点：１５２〜１５８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.９７（３Ｈ，ｓ）、７.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２２Ｈｚ）、７.６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１７Ｈｚ）、７.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２３Ｈｚ）、８.０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.３４Ｈｚ）、１０.５１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４１／２４３ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ11Ｈ8Ｃｌ2Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：５４.３５；Ｈ：３.３２
測定値：Ｃ：５４.１３；Ｈ：３.２１
中間体８０
１−クロロ−６−メトキシ−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート
中間体６に従って、１−クロロ−６−メトキシ−２−ナフトール（０.７０ｇ、３.３６ｍｍｏｌ）を無水トリフルオロメタンスルホン酸（１.２３ｇ、４.４ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体１.０２ｇ（８９％）を得た：融点：６０〜６１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.９５（３Ｈ，ｓ）、７.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４８Ｈｚ）、７.３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５０Ｈｚ，Ｊ＝９.３０Ｈｚ）、７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０６Ｈｚ）、７.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１１Ｈｚ）、８.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３４０／３４２ (Ｍ.)+。
Ｃ12Ｈ8ＣｌＦ3Ｏ4Ｓについての分析：
計算値：Ｃ：４２.３０；Ｈ：２.３７
測定値：Ｃ：４２.２０；Ｈ：２.３７
中間体８１
１,５−ジクロロ−６−メトキシ−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート
中間体６に従って、１,５−ジクロロ−６−メトキシ−２−ナフトール（０.２７ｇ、１.１１ｍｍｏｌ）を無水トリフルオロメタンスルホン酸（０.４１ｇ、１.４４ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.３７ｇ（８９％）を得た：融点：７３〜７８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ４.０８（３Ｈ，ｓ）、７.４８−７.５２（２Ｈ，ｍ）、８.２４−８.３０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３７４／３７６／３７８ (Ｍ.)+。
Ｃ12Ｈ7Ｃｌ2Ｆ3Ｏ4Ｓについての分析：
計算値：Ｃ：３８.４２；Ｈ：１.８８
測定値：Ｃ：３８.６５；Ｈ：１.９０
中間体８２
１−クロロ−６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)ナフタレン
方法Ａに従って、１−クロロ−６−メトキシ−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート（０.９５ｇ、２.７９ｍｍｏｌ）を４−メトキシフェニルボロン酸（０.５９ｇ、３.９ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.７１ｇ（８５％）を得た：融点：１２６〜１２８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.８８（３Ｈ，ｓ）、３.９５（３Ｈ，ｓ）、７.０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６０Ｈｚ）、７.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４９Ｈｚ）、７.２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.９７Ｈｚ，Ｊ＝８.９９Ｈｚ）、７.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４５Ｈｚ）、７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６１Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４８Ｈｚ）、８.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９９／３０１(Ｍ＋Ｈ)+。
Ｃ18Ｈ15ＣｌＯ2・０.２５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：７１.２９；Ｈ：５.１５
測定値：Ｃ：７０.８４；Ｈ：４.８０
中間体８３
１,５−ジクロロ−２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)ナフタレン
方法Ａに従って、１,５−ジクロロ−６−メトキシ−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート（０.３２ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）を４−メトキシフェニルボロン酸（０.１８ｇ、１.２ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.２７ｇ（９５％）を得た。
融点：１４６〜１４９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.８８（３Ｈ，ｓ）、４.０７（３Ｈ，ｓ）、７.０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７３Ｈｚ）、７.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.５２Ｈｚ）、７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８３Ｈｚ）、７.５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７３Ｈｚ）、８.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７３Ｈｚ）、８.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１２Ｈｚ）；
Ｃ18Ｈ14Ｃｌ2Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：６４.８８；Ｈ：４.２３
測定値：Ｃ：６４.６３；Ｈ：４.２８
参考例１ａｏ
５−クロロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、１−クロロ−６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)ナフタレン（０.６５ｇ、２.１８ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１Ｎ溶液６.５ｍＬ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.４４ｇ（７５％）を得た：融点：＞２２０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３３Ｈｚ）、７.２３−７.２８（２Ｈ，ｍ）、７.３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３２Ｈｚ）、７.３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５１Ｈｚ）、７.７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５５Ｈｚ）、８.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６９／２７１ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ11ＣｌＯ2・０.１Ｈ2Ｏについての分析
計算値：Ｃ：７０.５２；Ｈ：４.１４
測定値：Ｃ：７０.５２；Ｈ：４.０５
参考例１ａｐ
１,５−ジクロロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、１,５−ジクロロ−２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)ナフタレン（０.１５ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１Ｎ溶液１.４ｍＬ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.１０ｇ（７３％）を得た：融点：２０４〜２０６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４７Ｈｚ）、７.３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４５Ｈｚ）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２６Ｈｚ）、７.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ）、８.０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８１Ｈｚ）、８.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２８Ｈｚ）、９.６８（１Ｈ，ｂｓ）、１０.８４（１Ｈ，ｂｓ)； ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０３／３０５／３０７ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ10Ｃｌ2Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：６２.９８；Ｈ：３.３０
測定値：Ｃ：６２.７８；Ｈ：３.２８
スキーム１４における化合物の合成
中間体８４
８−クロロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール
３−ブロモ−８−クロロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール（０.２５４ｇ、０.６９８ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液にｔ−ブチルリチウム（１.７Ｎ溶液１.６５ｍＬ、２.８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、水２.５ｍＬを添加し、該混合物を撹拌しながらゆっくり室温に加温した。該反応を水５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカカラムにて精製して（１０％酢酸エチル−ヘキサン）、黄色固体０.１５ｇ（８８％）を得た。分析用試料を逆相分取ＨＰＬＣによりさらに製造して淡い黄色固体として標記化合物を得た：融点：１１６〜１１８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.８１（３Ｈ，ｓ）、７.０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、７.１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ）、７.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ）、７.７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７３Ｈｚ）、７.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.６５Ｈｚ）、７.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９３Ｈｚ）、８.０７（１Ｈ，ｓ）、１０.１９（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８３／２８５ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ17Ｈ13ＣｌＯ2・０.１Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：７１.２６；Ｈ：４.６４
測定値：Ｃ：７１.１８；Ｈ：４.４３；Ｎ
中間体８５
１−クロロ−８−フルオロ−６−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｃに従って、８−フルオロ−６−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−ナフトール（０.３０ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（０.１７ｇ、１.２６ｍｍｏｌ）を反応させることにより標記化合物を製造して淡い橙色の固体０.２１ｇ（６２％）を得た：融点：１２６〜１２８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.９０（３Ｈ，ｓ）、７.２５−７.３１（１Ｈ，ｍ）、７.３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９１Ｈｚ）、７.６４−７.６７（１Ｈ，ｍ）、７.７０−７.７８（２Ｈ，ｍ）、７.８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５８Ｈｚ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ）、１０.６８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１９／３２１ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ17Ｈ11ＣｌＦ2Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ：６３.６６；Ｈ：３.４６
測定値：Ｃ：６３.２３；Ｈ：３.３９
中間体８６
１−クロロ−８−フルオロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｃに従って、８−フルオロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール（０.１７ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（０.１０ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を窒素下にて室温で一夜撹拌した。該溶液をＦｌｏｒｏｓｉｌにて濃縮し、シリカカラムにて精製して（２０％酢酸エチル−ヘキサン）、黄色固体として標記化合物０.１６ｇ（８４％）を得た。分析用試料を分取逆相ＨＰＬＣによりさらに製造して淡い黄色固体を得た：融点：１２０〜１２４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.８２（３Ｈ，ｓ）、７.０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ）、７.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９１Ｈｚ）、７.６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.６９Ｈｚ，Ｊ＝１５.４８Ｈｚ）、７.７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ）、８.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.５４Ｈｚ）、１０.６２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０１／３０３ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ17Ｈ12ＣｌＦＯ2についての分析
計算値：Ｃ：６７.４５；Ｈ：４.００
測定値：Ｃ：６７.２３；Ｈ：３.６５
中間体８７
１,５−ジクロロ−８−フルオロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｃに従って、アセトニトリル（２０ｍＬ）中にて８−フルオロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール（０.２４ｇ、０.９０ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（０.２２ｇ、１.６ｍｍｏｌ）を反応させることにより標記化合物を製造して黄色固体０.２２ｇ（７３％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.８２（３Ｈ，ｓ）、７.０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６９Ｈｚ）、７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.３４Ｈｚ）、７.４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６８Ｈｚ）、７.５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.３６Ｈｚ）、８.２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.６５Ｈｚ，Ｊ＝９.３２Ｈｚ）、１１.０１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３５／３３７ (Ｍ−Ｈ)-。
中間体８８
３−ブロモ−１,８−ジクロロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｃに従って、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中にて３−ブロモ−８−クロロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール（０.６９ｇ、１.９０ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（０.３１ｇ、２.３ｍｍｏｌ）を反応させることにより標記化合物を製造して黄色固体０.６１ｇ（８１％）を得た。分析用試料を逆相分取ＨＰＬＣによりさらに製造して白色固体として標記化合物を得た：融点：１７６〜１７８℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.８２（３Ｈ，ｓ）、７.０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７７Ｈｚ）、７.７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、８.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８４Ｈｚ）、８.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８４Ｈｚ）、８.３９（１Ｈ，ｓ）、１０.５３（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５／３９７／３９９ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ17Ｈ11ＢｒＣｌ2Ｏ2についての分析
計算値：Ｃ：５１.２９；Ｈ：２.７９
測定値：Ｃ：５１.３７；Ｈ：２.６２
中間体８９
８−ブロモ−７−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)−１−ナフトニトリル
方法Ｃに従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にて７−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)−１−ナフトニトリル（０.１６０ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）をＮＢＳ（０.１２ｇ、０.７０ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して黄色固体０.０８０ｇ（３９％）を得た：融点：１４５〜１４６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.８３（３Ｈ，ｓ）、７.０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、７.４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、７.８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、８.０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、８.４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ）、８.５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ）、１１.２１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５４／３５６（Ｍ＋Ｈ+；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５２／３５４ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ18Ｈ12ＢｒＮＯ2・０.２５Ｈ2Ｏについての分析
計算値：Ｃ：６０.２７；Ｈ：３.５１；Ｎ：３.９０
測定値：Ｃ：６０.２７；Ｈ：３.５１；Ｎ：３.４６。
中間体９０
１,８−ジクロロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール
中間体８４の製造に使用した方法に従って、３−ブロモ−１,８−ジクロロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール（０.３０ｇ、０.７５４ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルリチウム（１.７Ｎ溶液１.７５ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）と反応させ、水でクエンチすることにより標記化合物を製造して黄色固体０.１９ｇ（７９％）を得た。分析用試料を逆相分取ＨＰＬＣによりさらに製造して淡い黄色固体として標記化合物を得た：融点：１３２〜１３４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.８２（３Ｈ，ｓ）、７.０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７７Ｈｚ）、７.３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９０Ｈｚ）、７.７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、７.８９−７.９３（２Ｈ，ｍ）、８.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８５Ｈｚ）、１０.６８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１７／３１９／３２１ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ17Ｈ12Ｃｌ2Ｏ2についての分析
計算値：Ｃ：６３.９７；Ｈ：３.７９
測定値：Ｃ：６３.５７；Ｈ：３.６５
参考例１ａｌ
１−クロロ−８−フルオロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、１−クロロ−８−フルオロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール（０.１４ｇ、０.４６ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１Ｎ溶液０.６９ｍＬ、０.６９ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.０５０ｇ（３８％）を得た。
融点：１７４〜１７６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６２Ｈｚ）、７.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９２Ｈｚ）、７.６０−７.６７（３Ｈ，ｍ）、７.８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.４３Ｈｚ，Ｊ＝９.０２Ｈｚ）、７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.３７Ｈｚ）、９.６８（１Ｈ，ｓ）、１０.５９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８７／２８９ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ10ＣｌＦＯ2・０.２５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：６５.５４；Ｈ：３.６１
測定値：Ｃ：６５.５２；Ｈ：３.１９
実施例１ａｍ
１−クロロ−８−フルオロ−６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、１−クロロ−８−フルオロ−６−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−ナフトール（０.１３ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１Ｎ溶液０.８ｍＬ、０.８ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.０７０ｇ（５６％）を得た。
融点：１９８〜２００℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.０３−７.０９（１Ｈ，ｍ）、７.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９２Ｈｚ）、７.４９−７.５２（１Ｈ，ｍ）、７.６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ）、７.８５−７.８８（１Ｈ，ｍ）、８.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.７０Ｈｚ）、１０.１３（１Ｈ，ｓ）、１０.６６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０５／３０７ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ9ＣｌＦ2Ｏ2についての分析
計算値：Ｃ：６２.６６；Ｈ：２.９６
測定値：Ｃ：６２.２７；Ｈ：２.９０
参考例１ａｎ
８−クロロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、８−クロロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール（０.１０ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１Ｎ溶液０.９ｍＬ、０.９ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して生成物０.０８０ｇ（８５％）を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して白色固体として標記化合物を得た：融点：２０４〜２０６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６１Ｈｚ）、７.１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，Ｊ＝８.８３Ｈｚ）、７.３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ）、７.６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ）、７.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.６４Ｈｚ）、７.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９２Ｈｚ）、８.０１（１Ｈ，ｂｓ）、９.６２（１Ｈ，ｓ）、１０.１４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６９／ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ11ＣｌＯ2・０.２５Ｈ2Ｏについての分析
計算値：Ｃ：７０.９９；Ｈ：４.１０
測定値：Ｃ：６９.９５；Ｈ：３.８９
参考例１ａｑ
１,５−ジクロロ−８−フルオロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、１,５−ジクロロ−８−フルオロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール（０.１５ｇ、０.４４５ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１Ｎ溶液０.６７ｍＬ、０.６７ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して淡い黄色固体０.１２ｇ（８３％）を得た：融点：２０６〜２１６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５５Ｈｚ）、７.３４−７.３９（３Ｈ，ｍ）、７.５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.３４Ｈｚ）、８.２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.６６Ｈｚ，Ｊ＝９.３４Ｈｚ）、９.７４（１Ｈ，ｂｓ）、１０.９９（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２１／３２３／３２６ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ9Ｃｌ2ＦＯ2・０.１Ｈ2Ｏについての分析
計算値：Ｃ：５９.１３；Ｈ：２.８５
測定値：Ｃ：５８.８８；Ｈ：２.８５
参考例１ａｒ
３−ブロモ−８−クロロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、３−ブロモ−８−クロロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール（０.２４ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１Ｎ溶液１.６ｍＬ、１.６ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して黄色油状物０.１４ｇ（６１％）を得た。該生成物を逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して白色固体として標記化合物を得た：融点：１８８〜１９０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６０Ｈｚ）、７.５７（１Ｈ，ｓ）、７.７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６１Ｈｚ）、７.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ）、８.０２（１Ｈ，ｓ）、８.３１（１Ｈ，ｓ）、９.６７（１Ｈ，ｓ）、１１.０１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４７／３４９／３５１ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ10ＢｒＣｌＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：５４.９７；Ｈ：２.８８
測定値：Ｃ：５４.６８；Ｈ：２.８２
参考例１ａｓ
１,８−ジクロロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、１,８−ジクロロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール（０.１２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１Ｎ溶液０.７５ｍＬ、０.７５ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して生成物０.１０（８６％）を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して白色固体として標記化合物を得た：融点：１７２〜１７４℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５４Ｈｚ）、７.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９０Ｈｚ）、７.６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５６Ｈｚ）、７.８８−７.９１（２Ｈ，ｍ）、８.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.６３Ｈｚ）、９.６９（１Ｈ，ｓ）、１０.６４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０３／３０５／３０７ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ10Ｃｌ2Ｏ2・０.２５Ｈ2Ｏについての分析
計算値：Ｃ：６２.９８；Ｈ：３.３０
測定値：Ｃ：６１.８０；Ｈ：３.０８
参考例１ａｔ
３−ブロモ−１,８−ジクロロ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトール
方法Ｄに従って、３−ブロモ−１,８−ジクロロ−６−(４−メトキシフェニル)−２−ナフトール（０.１８ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１Ｎ溶液０.９ｍＬ、０.９ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して淡い茶色の固体０.１２ｇ（６９％）を得た。該生成物を逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して白色固体として標記化合物を得た：融点：１８４〜１８８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ）、７.６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６１Ｈｚ）、７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７８Ｈｚ）、８.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７５Ｈｚ）、８.３７（１Ｈ，ｓ）、９.７４（１Ｈ，ｓ）、１０.５０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１／３８３／３８５ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ16Ｈ9ＢｒＣｌ2Ｏ2・０.２５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：５０.０４；Ｈ：２.３６
測定値：Ｃ：４９.１０；Ｈ：２.１４
参考例１ｂｂ
８−ブロモ−７−ヒドロキシ−３−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ナフトニトリル
方法Ｄに従って、８−ブロモ−７−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)−１−ナフトニトリル（０.１３ｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１Ｎ溶液１.１ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造してオフホワイト色の固体０.０５０ｇ（４０％）を得た：融点：２０４〜２０８℃（ｄ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３０Ｈｚ）、７.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、７.７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、８.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２３Ｈｚ）、８.３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ）、８.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４４Ｈｚ）、９.７２（１Ｈ，ｓ）、１１.１６（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３８／３４０（Ｍ−Ｈ）。
Ｃ17Ｈ10ＢｒＮＯ2についての分析
計算値：Ｃ：６０.０２；Ｈ：２.９６；Ｎ：４.１２
測定値：Ｃ：５９.８４；Ｈ：３.１８；Ｎ：３.８３。
スキーム１５における化合物の合成
中間体９１
３−ブロモ−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル
圧力管中の８−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル（０.１２７ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１ｍＬ）の混合物に臭素（０.２４ｇ、１.５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２ｍＬ）中溶液を添加した。該管をシールし、該混合物を１００℃で一夜撹拌した。該反応を冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、シリカカラムにて精製して（２０％酢酸エチル−ヘキサン）、黄色固体として標記化合物０.１０ｇ（５６％）を得た。分析用試料を分取逆相ＨＰＬＣにより製造して白色固体として標記化合物を得た：融点：１４８〜１５０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ）、７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０２Ｈｚ）、８.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０８Ｈｚ）、８.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０８Ｈｚ）、１１.３３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８０／２８２／２８４ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ11Ｈ5ＢｒＣｌＮＯ・０.２５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：４６.０３；Ｈ：１.９３；Ｎ：４.８８
測定値：Ｃ：４５.９２；Ｈ：１.７５；Ｎ：４.７８。
中間体９１
３−ブロモ−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル
方法Ｃに従って、４５℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中にて３−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル（０.３２ｇ、１.２８ｍｍｏｌ）をＮＣＳ（０.２４ｇ、１.８ｍｍｏｌ）と３時間反応させることにより標記化合物を製造して黄色固体０.３０ｇ（８３％）を得た。分析用試料を分取逆相ＨＰＬＣにより製造して白色固体として標記化合物を得た：融点：１４８〜１５０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ）、７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０２Ｈｚ）、８.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０８Ｈｚ）、８.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０８Ｈｚ）、１１.３３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８０／２８２／２８４ (Ｍ−Ｈ)-
Ｃ11Ｈ5ＢｒＣｌＮＯ・０.２５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：４６.０３；Ｈ：１.９３；Ｎ：４.８８
測定値：Ｃ：４５.９２；Ｈ：１.７５；Ｎ：４.７８。
中間体９２
８−クロロ−３−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル
方法Ａに従って、３−ブロモ−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル（０.２０ｇ、０.７１ｍｍｏｌ）を３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０.１７ｇ、１.０ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して黄色固体０.１４（６０％）を得た：融点：１９８〜２００℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.９１（３Ｈ，ｓ）、７.２７−７.３３（１Ｈ，ｍ）、７.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９３Ｈｚ）、７.７１−７.７４（１Ｈ，ｍ）、７.８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２３Ｈｚ，Ｊ＝１３.０９Ｈｚ）、８.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０８Ｈｚ）、８.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９７Ｈｚ）、８.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ）、１１.１８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２６／３２８ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ18Ｈ11ＣｌＦＮＯ2についての分析
計算値：Ｃ：６５.９７；Ｈ：３.３８；Ｎ：４.２７
測定値：Ｃ：６５.７６；Ｈ：３.３６；Ｎ：４.１１。
参考例１ａｗ
８−クロロ−３−(４−ヒドロキシフェニル)−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル
方法Ａに従って、３−ブロモ−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル（０.１０ｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を４−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニルボロン酸（０.１３ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記化合物を製造して白色固体０.０３６ｇ（３３％）を得た：
融点：２５４〜２５６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６４Ｈｚ）、７.４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９５Ｈｚ）、７.７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６４Ｈｚ）、７.９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ）、８.３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ）、８.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９２Ｈｚ）、９.７３（１Ｈ，ｓ）、１１.０８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９４／２９６ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ17Ｈ10ＣｌＮＯ2についての分析：
計算値：Ｃ：６９.０５；Ｈ：３.４１；Ｎ：４.７４
測定値：Ｃ：６９.０１；Ｈ：３.６３；Ｎ：４.３１。


実施例１ａｘ
８−クロロ−３−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル
方法Ｄに従って、８−クロロ−３−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル（０.０４２ｇ、０.１３ｍｍｏｌ）をピリジニウムＨＣｌ（１.８ｇ）と反応させることにより標記化合物を製造して黄褐色固体０.０３３ｇ（７８％）を得た。この物質を分取逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して白色固体として標記化合物を得た：融点：２４６〜２５２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.０４−７.１０（１Ｈ，ｍ）、７.４４ ９１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９４Ｈｚ）、７.５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.６６Ｈｚ，Ｊ＝８.３７Ｈｚ）、７.７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ，Ｊ＝１２.８８Ｈｚ）、７.９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ）、８.４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ）、８.５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９４Ｈｚ）、１０.１９（１Ｈ，ｂｓ）、１１.０５（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１２／３１４ (Ｍ−Ｈ)-。
Ｃ17Ｈ9ＣｌＦＮＯ2・０.２５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ：６４.１６；Ｈ：３.０１；Ｎ：４.４０
測定値：Ｃ：６３.７５；Ｈ：２.８４；Ｎ：４.２０。

Claims (23)

  1. 構造式：
    Figure 0004566561
    ［式中、
    Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、炭素原子１〜６個のアルキル、またはハロゲンから選択され；
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、各々独立して、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、ハロゲン、または−ＣＮである；
    ただし、Ｒ5またはＲ9のうち少なくとも１つは水素ではない］
    を有する式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 構造式：
    Figure 0004566561
    を有する化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ1およびＲ2が各々独立して水素およびフッ素から選択される、請求項１または請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が各々独立して水素、ハロゲン、または−ＣＮである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ5が水素、フッ素またはシアノから選択される、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ9が水素、フッ素またはシアノから選択される、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が水素である、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
  8. ８−フルオロ−６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトールまたはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  9. １−クロロ−８−フルオロ−６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ナフトールまたはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  10. ３−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリルまたはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  11. ３−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリルまたはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  12. ８−クロロ−３−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリルまたはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  13. 炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性直腸炎、または大腸炎の治療または阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその治療または阻害方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を与えることを含む、方法。
  14. 関節炎の治療または阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその治療または阻害方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を与えることを含む、方法。
  15. 関節炎が関節リウマチ、変形性関節症、または脊椎関節症である、請求項１４記載の方法。
  16. 関節腫脹または侵食の治療または阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその治療または阻害方法；または関節鏡検査方法または外科的方法に対して二次的な関節損傷の治療または阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその治療または阻害方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を与えることを含む、方法。
  17. 請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬担体を含む、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性直腸炎または大腸炎の治療または阻害のための医薬組成物。
  18. 請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬担体を含む、関節炎の治療または阻害のための医薬組成物。
  19. 請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬担体を含む、関節腫脹または侵食の治療または阻害のため、または関節鏡検査方法または外科的方法に対して二次的な関節損傷の治療または阻害のための医薬組成物。
  20. 式：
    Figure 0004566561
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5-9は上記定義と同じであり、ＲおよびＲ'は各々独立して水素、アルキルまたはアラルキルから選択され、ただし、ＲおよびＲ'のうち少なくとも１つはアルキルまたはアラルキルである］
    で示される化合物を脱アルキルまたは脱アラルキルして式Ｉ：
    Figure 0004566561
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5-9は上記定義と同じである］
    で示される対応する化合物を得ることを含む、請求項１〜１２いずれか１項記載のナフチル化合物の製造方法。
  21. 請求項１〜１２いずれか１項記載のナフチル化合物が式Ｉ：
    Figure 0004566561
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5-9は上記定義と同じである；ただし、ナフトール化合物の１位はハロゲンである］で示される１−ハロナフトール化合物である場合の請求項１〜１２いずれか１項記載のナフチル化合物の製造方法であって、式Ｉ：
    Figure 0004566561
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5-9は上記定義と同じである；ただし、ナフトール化合物の１位は水素である］で示される出発ナフトール化合物をハロゲン化して対応する１−ハロナフトール化合物を得ることを含む方法。
  22. 請求項１〜１２いずれか１項記載のナフチル化合物の製造方法であって、その対応する医薬上許容される塩を該ナフチル化合物に変換することを含む方法。
  23. 請求項１〜１２いずれか１項記載のナフチル化合物の医薬上許容される塩の製造方法であって、その対応するナフチル化合物を該医薬上許容される塩に変換することを含む方法。
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