JP4560864B2 - Analgesic containing novel capsaicinoid-like substances, food and feed - Google Patents

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正武 今井
亨 伏木
正俊 加藤
賢二 古旗
秀一 橋爪
達夫 渡辺
裕子 瀬戸口
進 矢澤
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味の素株式会社
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【0001】 [0001]
【発明の属する技術分野】 BACKGROUND OF THE INVENTION
本発明は、新規なカプサイシノイド様物質を含有する鎮痛剤、食品及び飼料に関するものである。 The present invention is an analgesic agent containing a novel capsaicinoid-like substances, it relates to food and feed.
【0002】 [0002]
【関連技術】 [Related Art
トウガラシの辛味である成分カプサイシンは、従来の鎮痛剤では効果のない痛み、例えば、cluster headache (偏頭痛タイプの血管性頭痛の一種)、reflex sympathetic dystrophy (反射交感神経異常症)、postmastectomy pain(乳房切除後の痛み)、post-therapeutic neuralgia (治療後の神経痛),diabetic neuropathy(糖尿病性神経痛)等の局所治療に有効である一方で、掻痒感と焼熱感を惹き起こすという大きな欠点を有することが知られている。 Component capsaicin pungent pepper is pain ineffective with conventional analgesics, for example, cluster headache (a kind of migraine type vascular headaches), reflex sympathetic dystrophy (reflection sympathetic disorder), postmastectomy pain (breast pain after resection), post-therapeutic neuralgia (neuralgia after treatment), while effective in topical treatment, such as diabetic neuropathy (diabetic neuralgia), have a major drawback of causing itching and baked warmth It has been known. そこで、これらの欠点を解消するためにカプサイシンを構成するバニリル環、脂肪酸の側鎖、及び両者を結合するアミド領域を系統的に修飾・置換した種々のカプサイシンアナログが合成され、その鎮痛効果と侵襲性の関係が検討されている。 Therefore, vanillyl ring, a side chain fatty acids, and various capsaicin analogs were systematically modified-substituted amides region that binds the two are combined, the analgesic effect and invasion constituting the capsaicin to eliminate these disadvantages sexual relationship has been studied. そして、これらの合成カプサイシンアナログの中から、オルバニル(NE19550)、ヌバニル(NE21610)のような鎮痛薬が開発された。 Then, among these synthetic capsaicin analog, Orubaniru (NE19550), analgesics such as Nubaniru (NE21610) was developed.
【0003】 [0003]
ところで、矢澤等は、タイ国で入手したトウガラシの辛味品種「CH-19」の自殖後代から、辛味のないトウガラシ新品種「CH-19甘」を選抜固定し(Yazawa, S., Suetome, N., Okamoto, K., and Namiki, T. (1989) J. Jap. Soc. Hort. Sci., 58:601-607)、該「CH-19甘」がカプサイシノイドを殆ど含有せず、代わりに新規なカプサイシノイド様物質(バニリルアルコールの脂肪酸エステル)を多量に含有することを見いだした。 By the way, Hitoshi Yazawa, from the inbred posterity of pungent varieties of pepper that you obtained in Thailand "CH-19", were selected fixed a pungent with no pepper new variety "CH-19 sweet" (Yazawa, S., Suetome, N., Okamoto, K., and Namiki, T. (1989) J. Jap Soc Hort Sci, 58:.... 601-607), the "CH-19 sweet" substantially does not contain capsaicinoids, instead It was found to contain a novel capsaicinoid-like substances (fatty acid esters of vanillyl alcohol) in large amounts. 更に矢澤等は、特開平11−246478号明細書において、これらの新規カプサイシノイド様物質は辛味を呈さず、体表面温度の上昇作用、火照りの体感、脂肪代謝の促進作用などの機能を有することを明らかにした。 Further Hitoshi Yazawa, in JP-A 11-246478 Pat, these novel capsaicinoid-like substances not exhibit pungent, increasing effect of body surface temperature, flushing of experience, to have functions such as promoting action of fat metabolism It revealed. しかし、該新規カプサイシノイド様物質が鎮痛作用を有していることは知られていない。 However, that the novel capsaicinoid-like substance has an analgesic effect is not known.
【0004】 [0004]
【発明が解決しようとする課題】 [Problems that the Invention is to Solve
上述のように、カプサイシンは特殊な鎮痛効果を有するものの、掻痒性及び焼熱性といった欠点を有していた。 As described above, although capsaicin has special analgesic effect, it had a drawback pruritic and baked heat. 又オルバニル(NE19550)、ヌバニル(NE21610)のような合成カプサイシンアナログにおいても、依然としてかなりの辛味及び侵襲性が残っている。 The Orubaniru (NE19550), also in synthetic capsaicin analogs such as Nubaniru (NE21610), there still remains considerable pungency and invasive. このため、辛味がなく且つ急性・慢性の全身性及び局所性の痛み・炎症に効果のあるアナログを開発することが望まれていた。 Therefore, it has been desired to develop a systemic and analogs are effective topical pain-inflammation and acute-chronic no pungency.
【0005】 [0005]
従って、本発明は、辛味がなく且つ急性・慢性の全身性及び局所性の痛み・炎症に効果のあるカプサイシンのアナログを提供することを目的とする。 Accordingly, the present invention aims at providing an analog pungency without and is effective for systemic and local pain-acute inflammation, chronic capsaicin.
【0006】 [0006]
【課題を解決するための手段】 In order to solve the problems]
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究開発を行い、本発明のカプサイシノイド様物質がカプサイシンと同等の鎮痛効果を有することを見出し本発明を完成させた。 The present inventors have conducted intensive research to solve the above problems, the capsaicinoid-like substance of the present invention have completed the present invention found to have the same analgesic effect as capsaicin. すなわち、本発明は、一般式(1): That is, the present invention has the general formula (1):
【0007】 [0007]
【化3】 [Formula 3]
又は【0008】 Or [0008]
【化4】 [Of 4]
で表されるカプサイシノイド様物質を含有することを特徴とする鎮痛剤並びに鎮痛効果を有する食品及び飼料を提供する。 To contain in capsaicinoid-like substances represented providing food and feed having an analgesic and analgesic effect and said.
次いで、本発明は、上記一般式(1)においてnが3,4又は5であるカプサイシノイド様物質、特に該カプサイシノイド様物質が、4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル (E)−8−メチル−6−ノネノアート(4-hydroxy-3-methoxybenzyl(E)-8-methyl-6-nonenoate)又は4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル 8−メチルノナノアート(4-hydroxy-3-methoxybenzyl 8-methylnonanoate)であることを特徴とする鎮痛剤並びに鎮痛効果を有する食品及び飼料を提供する。 The invention then, the capsaicinoid-like substances the above general formula (1) n is 3, 4 or 5, in particular the capsaicinoid-like substances, 4-hydroxy-3-methoxybenzyl (E)-8-methyl-6 - is Nonenoato (4-hydroxy-3-methoxybenzyl (E) -8-methyl-6-nonenoate) or 4-hydroxy-3-methoxybenzyl 8-methyl nonanoate Art (4-hydroxy-3-methoxybenzyl 8-methylnonanoate) providing food and feed having an analgesic and analgesic effect, characterized in that.
【0009】 [0009]
更に本発明は、使用されるカプサイシノイド様物質が、該物質を成分として含有する植物体又は果実の形態で配合されることを特徴とする鎮痛剤並びに鎮痛効果を有する食品及び飼料を提供する。 The invention further capsaicinoid-like substance to be used to provide food and feed having an analgesic and analgesic effect, characterized in that it is formulated in the form of a plant or fruit containing the substance as an ingredient.
【0010】 [0010]
上述のように、これらのカプサイシノイド様物質は、優れた鎮痛作用を有することが明らかとなり、加えて、「日光」、「五色」などに代表される在来の辛味を有するトウガラシ品種にも含まれており(矢澤 進ら(1989) 園芸学会雑誌58:601-607)、従来からヒトが食経験を有するものである。 As mentioned above, these capsaicinoid-like substances, good becomes clear that have analgesic activity, in addition, "sun", included in pepper cultivars having conventional pungency typified "colorful" and (Yazawa Susumura (1989) Society for horticultural Science journal 58: 601-607), person from the prior art is to have a food experience. 更には、該カプサイシノイド様物質は、辛味・侵襲性が極めて少なく、カプサイシンと比較して毒性が低いので、鎮痛作用を有する食品や食品添加物として、あるいは、特に経口投与の医薬品としての利用が可能である。 Furthermore, the capsaicinoid-like substances, pungent-invasive extremely small, since as compared with capsaicin low toxicity, as food or food additive having an analgesic action, or, in particular, can be used as a medicament for oral administration it is.
【0011】 [0011]
【発明の実施の形態】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
本発明の新規カプサイシノイド様物質は、該物質を含有するトウガラシの植物体及び/又は果実から精製・分離することによって調製することができる。 New capsaicinoid-like substance of the present invention can be prepared by purification and isolation from a plant and / or fruit of capsicum containing the substance. 精製に使用するトウガラシは、「日光」、「五色」などに代表される在来の辛味を有するトウガラシ品種由来でも良いが、無辛味品種である「CH-19甘」を用いるのが、該成分の含有量が高いために特に好ましい。 Pepper used for purification, "sun", may be derived from pepper cultivars having conventional pungency typified "colorful" but to use a "CH-19 sweet" is a non-pungent cultivar, said components particularly preferred because of the high content of. 精製・分離は、当業者にとって良く知られた、溶媒抽出や、シリカゲルクロマトグラフィーなどの各種のクロマトグラフィー、調製用高速液体クロマトグラフィーなどの手段を単独、又は適宜組み合わせることにより行うことができ、例えば、特開平11−246478号明細書に記載の方法を用いることができる。 Purification and separation was well known to those skilled in the art, solvent extraction and various chromatographic such as silica gel chromatography, means such as preparative high performance liquid chromatography can be performed alone, or by appropriately combining, for example, , it is possible to use a method described in JP-a 11-246478 Pat.
【0012】 [0012]
又、上記のカプサイシノイド様物質は、例えば、特開平11−246478号明細書に記載の方法のような対応する脂肪酸エステルとバニリルアルコールを出発原料としたエステル交換反応により合成することができる。 Further, the capsaicinoid-like substances, for example, can be synthesized by a transesterification reaction using the corresponding fatty acid ester and vanillyl alcohol starting materials such as the method described in JP-A 11-246478 Pat. 又、その構造式に基づいて、当業者にとって周知の反応手法を用いることによって合成することも可能である。 Further, based on the structural formula, it can be synthesized by using a well-known reaction procedures to those skilled in the art.
【0013】 [0013]
更には、該カプサイシノイド様物質は、酵素を用いる合成法により容易に調製することもできる。 Furthermore, the capsaicinoid-like substances can also be readily prepared by synthetic methods using an enzyme. すなわち、例えば、所望する化合物に対応する脂肪酸のエステル及び/又は該脂肪酸を有するトリグリセライド等の化合物とバニリルアルコールを基質としたリパーゼの逆反応を利用することにより所望のカプサイシノイド様物質を得ることができる。 That is, for example, to obtain a desired capsaicinoid-like substance by utilizing a reverse reaction of lipase corresponding ester of fatty acid to the compound and / or compound and vanillyl alcohol such as triglycerides with the fatty acid as a substrate of desired it can. なお、この方法は、本出願人が出願中の特願平11−123474号に記載されている。 Note that this method, the present applicant is described in Japanese Patent Application No. 11-123474 in application.
【0014】 [0014]
又、該カプサイシノイド様物質は、特に化合物として純粋に精製・分離又は合成することなく、トウガラシ新品種「CH-19甘」の植物体及び/又は果実、その乾燥物、粉砕物又は粗抽出物質の形態で配合することが可能である。 Further, the capsaicinoid-like substances, particularly pure purification and separation or without synthesizing a compound, a plant of pepper new variety "CH-19 sweet" and / or fruit, the dried product, the ground product or a crude extract substances It can be formulated in the form. すなわち、トウガラシ新品種「CH-19甘」は、辛味や侵襲性を有するカプサイシノイドを殆ど含有せず、代わりに辛味のないカプサイシノイド様物質(バニリルアルコールの脂肪酸エステル)を多量に含有するので、辛味・侵襲性がなく、カプサイシンと比較して毒性が低く、従って、鎮痛作用を有する食品、食品添加物又は飼料に、或いは経口投与の医薬品に直接、或いは乾燥、粉砕、粗抽出等の簡単な物理的及び/又は化学的処理を行うだけで配合が可能である。 That, pepper new variety "CH-19 sweet" is hardly contains capsaicinoid having pungency and invasive, since large amounts containing pungency no capsaicinoid-like substances (fatty acid esters of vanillyl alcohol) instead, pungent - no invasive, low toxicity as compared with capsaicin, therefore, foods having an analgesic effect, the food additive or feed, or directly to the pharmaceutical oral administration, or drying, grinding, simple physical crude extract etc. it is possible only by blending perform and / or chemical treatment. なお、本明細書中において、「植物体又は果実の形態」という用語は、該植物体及び/又は果実の、そのままの形態を、或いはそれの乾燥、粉砕又は粗抽出等の簡単な物理的及び/又は化学的処理を行った形態を含むものとする。 In this specification, the term "form of plant or fruit" is the plant body and / or fruit, as it forms, or it dry, simple physical and pulverization or crude extracts / or is intended to include forms was subjected to a chemical treatment.
【0015】 [0015]
本発明の鎮痛作用を有するカプサイシノイド様物質又はそれを含有する植物体等は、例えば、cluster headache (偏頭痛タイプの血管性頭痛の一種)、 reflex sympathetic dystrophy (反射交感神経異常症)、 postmastectomy pain (乳房切除後の痛み)、 post-therapeutic neuralgia (治療後の神経痛), diabetic neuropathy(糖尿病性神経痛)等の治療等、カプサイシン又はオルバニル(NE19550)若しくはヌバニル(NE21610)のような合成カプサイシンアナログが有効な、急性・慢性の全身性及び局所性の痛み・炎症の治療に有用である。 Plants etc. containing capsaicinoid-like substances or having analgesic activity of the present invention, for example, cluster headache (a kind of migraine type vascular headaches), reflex sympathetic dystrophy (reflection sympathetic disorder), postmastectomy pain ( pain after mastectomy), post-therapeutic neuralgia (neuralgia after treatment), diabetic neuropathy (diabetic neuralgia) treatment such as capsaicin or Orubaniru (NE19550) or Nubaniru (NE21610) synthetic capsaicin analogue is effective as useful for the treatment of systemic and local pain-acute inflammation, chronic.
【0016】 [0016]
本発明のカプサイシノイド様物質は、経口又は非経口的に投与することができ、特に、その辛味がないので経口投与に好適に用いられ、そして、そのような投与に適する形態に製剤化することにより、急性・慢性の全身性及び局所性の痛み・炎症の治療、例えば、cluster headache (偏頭痛タイプの血管性頭痛の一種)、 reflex sympathetic dystrophy (反射交感神経異常症)、 postmastectomy pain (乳房切除後の痛み)、 post-therapeutic neuralgia (治療後の神経痛), diabetic neuropathy(糖尿病性神経痛)等の処置剤として供することができる。 Capsaicinoid-like substance of the present invention can be administered orally or parenterally, in particular, because the absence of pungent suitably used for oral administration, and, by formulating into a form suitable for such administration , acute-chronic systemic and topical treatment of pain-inflammation, for example, (a kind of migraine type vascular headaches) cluster headache, reflex sympathetic dystrophy (reflection sympathetic disorder), postmastectomy pain (post-mastectomy pain), post-therapeutic neuralgia (neuralgia after treatment), it can serve as a treatment agent, such as diabetic neuropathy (diabetic neuralgia). 本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態にあわせ、薬学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。 Upon the compounds of the present invention clinically used, fit the dosage form can be administered after various preparations by addition of additives that is pharmaceutically acceptable. その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、澱粉、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアガム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シク The additive of this time, may be used various additives commonly used in the pharmaceutical field, for example, gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, corn starch, micro wax, white petrolatum, magnesium metasilicate aluminate, anhydrous calcium phosphate, citric acid, trisodium citrate, hydroxypropyl cellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid ester, polysorbate, sucrose fatty acid esters, polyoxyethylene hardened castor oil, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol, polyalkylene glycol, consequent デキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。 Dextrin or hydroxypropyl cyclodextrin and the like.
【0017】 [0017]
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐薬等の固形製剤;又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法によって調製することができる。 The formulation dosage forms as a mixture with these additives, for example, tablets, capsules, granules, solid preparations such powders or suppositories; or for example syrups, liquid preparations such as elixirs or injections the recited, it can be prepared by conventional methods in the pharmaceutical field. なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。 The liquid preparations, water or may be in the form to be dissolved or suspended in other appropriate media when used. 又、特に、注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は縣濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。 Moreover, especially in the case of injections, if necessary may be dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution, it may be added to further buffer and a preservative.
【0018】 [0018]
これらの製剤は、本発明の鎮痛作用を有する化合物を全薬剤の1〜100重量%、好ましくは10〜80重量%の割合で含有することができる。 These formulations, the compound having analgesic activity of the present invention 1 to 100% by weight of total drug can preferably be contained in an amount of 10 to 80 wt%.
本発明の鎮痛作用を有するカプサイシノイド様物質を臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人1日あたり1〜50mg/kgを1〜数回に分けて、又、非経口投与の場合は、1〜10mg/kgを1〜数回に分けて投与するのが好ましい。 When using the capsaicinoid-like substances with an analgesic effect of the present invention in a clinical setting, the dose and administration frequency will vary patient's sex, age, weight, the type and extent such treatments on the order of symptoms and objective but generally in the case of oral administration, divided into 1 to several times 1 to 50 mg / kg per day for an adult, and, in the case of parenteral administration, it is administered in once to several times a 1-10 mg / kg preference is.
【0019】 [0019]
一方、本発明の鎮痛作用を有するカプサイシノイド様物質又はそれを含有する植物体は、食品に配合することにより鎮痛作用を有する食品の製造に有用である。 On the other hand, plants which contain the capsaicinoid-like substances or having analgesic activity of the present invention is useful in the manufacture of food having an analgesic effect by blending the food.
【0020】 [0020]
本発明のカプサイシノイド様物質は、種々の食品、例えば、固体、液体、ゾル、ゲル、粉末及び顆粒状食品に任意に配合することが可能である。 Capsaicinoid-like substance of the present invention, various foods, for example, can be formulated in any solid, liquid, sol, gel, powder and granular food. 該配合は、当該技術分野で公知の任意の製造方法によって行うことができ、例えば、特開平11−246478号明細書に記載されているような方法により、チョコレート等の固体食品;スポーツ飲料などの液体食品;あずき粥などのレトルト食品等に容易に配合することができる。 The formulation, the art can be performed by any known manufacturing method in the field, for example, by methods as described in JP-A 11-246478 Pat, solid foods such as chocolates, such as sports drinks it can be easily incorporated into the retort foods such as red bean soup; liquid food.
【0021】 [0021]
又、該カプサイシノイド様物質は、食品添加物の形態で使用することもできる。 Further, the capsaicinoid-like substances can also be used in the form of a food additive. 本発明のカプサイシノイド様物質を含む食品添加物は、当業者にとっては周知の方法を用いて、例えば、デキストリン、コーンスターチ、乳糖等の各種の賦型剤類や乳化剤等の副原料と共に該カプサイシノイド様物質を混合、造粒又はカプセル化等をすることにより製造することができる。 Food additive comprising a capsaicinoid-like substance of the present invention, those skilled in the art using well-known methods, for example, dextrin, corn starch, various said capsaicinoid-like substances with adjuncts excipients such or emulsifiers, etc., such as lactose the mixture may be prepared by granulation or encapsulation like.
【0022】 [0022]
食品成分中に含まれるカプサイシノイド様物質は、既述のように必ずしも十分に精製されたものである必要はない。 Capsaicinoid-like substances contained in the food component need not be those always sufficiently purified as described above. すなわち、例えば、上述のトウガラシの無辛味固定品種である「CH-19甘」自体(無処理物)、その乾燥物(粉砕物)、又は酢酸エチル、エタノール等のアルコール類若しくは食品用乳化剤等の、当該技術分野において天然物からの抽出に常用される各種溶剤による「CH-19甘」の抽出物として含有されてもよい。 That is, for example, non-pungent a fixed variety "CH-19 sweet" per se (untreated product) of the above pepper, the dried product (pulverized), or ethyl acetate, etc. alcohols or food grade emulsifier such as ethanol , it may be contained as an extract of "CH-19 sweet" with various solvents conventionally used in the extraction from natural products in the art.
【0023】 [0023]
更に、本発明の鎮痛作用を有するカプサイシノイド様物質又はそれを含有する植物体は、飼料に配合することにより鎮痛作用を有する飼料の製造に有用である。 Moreover, plants containing the capsaicinoid-like substances or having analgesic activity of the present invention is useful in the manufacture of feed having an analgesic effect by blending into the feed.
【0024】 [0024]
本発明のカプサイシノイド様物質は、種々の飼料、例えば、固体、液体、ゾル、ゲル、粉末及び顆粒状飼料に任意に配合することが可能である。 Capsaicinoid-like substance of the present invention, various feed, for example, can be formulated in any solid, liquid, sol, gel, powder and granular feed. 該配合は、当業者であれば、食品への該物質の配合と本質的に同等な方法を用い、又はこれに適宜改変を加えて達成し得ることを容易に理解するであろう。 The formulation, those skilled in the art, using the material compounded essentially equivalent way to the food, or its will readily understand that it is possible to achieve by adding appropriate modification.
【0025】 [0025]
なお、上記のトウガラシの無辛味固定品種「CH-19甘」は農林水産省種苗管理センターに品種登録されており、該機関より入手可能である。 Incidentally, no pungent fixed variety "CH-19 sweet" pepper above are varieties registered in the Ministry of Agriculture NCSS, available from the engine.
【0026】 [0026]
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、実施例は本発明を何ら限定するものではない。 The present invention will hereinafter be described in detail by examples, which are not intended to limit the invention in any way.
【0027】 [0027]
【実施例】 【Example】
参考例:カプサイシンの投与量と鎮痛作用 Reference Example: dose and analgesic action of capsaicin
6週齢の雄ddYマウスを3日間予備飼育し、健康なマウスを選択して群分け後(1群6匹、合計4群)、実験に用いた。 Male ddY mice aged 6 weeks 3 days pre-breeding, after grouping by selecting the healthy mice (one group of 6 animals, a total of four groups) were used in the experiment. 担体溶媒(エタノール:トウィーン80:0.9%食塩水=3:10:87の混合液)に被験物質であるカプサイシンを種々の濃度に溶解し、マウスの体重kg当たり10 ml を強制経口投与することにより10, 50, 100mgのカプサイシンを投与し、担体溶媒のみを投与したマウスを比較対照として鎮痛効果を比較した。 Carrier solvent (ethanol: Tween 80: 0.9% saline = 3:: 10 87 mixture) to capsaicin, the test substance was dissolved in various concentrations, by oral gavage per 10 ml kg body weight of the mice 10, 50, administered 100mg of capsaicin were compared analgesic effect as compare and contrast mice that received only the carrier solvent. 鎮痛効果の測定はホットプレート法(Brand, L.ら(1987) Drugs Exptl. Clin. Res. 13:259-265)により行った。 Measurement of analgesic effect hotplate method (Brand, L. et al. (1987) Drugs Exptl Clin Res 13:... 259-265) by Been. すなわち、体重kg当たり0及び10, 50, 100mgのカプサイシンを強制経口投与する前及び投与後30分、1時間、2時間、4時間、8時間に、マウスを55℃のホットプレート上に置き、マウスが熱痛を感じて後足を舐めたり跳躍するなどの反応を示すまでの時間(反応潜時)を測定した。 That, per kg body weight 0 and 10, 50, prior to oral gavage 100mg of capsaicin and 30 minutes after administration, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 8 hours, place the mouse 55 ° C. on a hot plate, mice was measured time (response latency) until shows a reaction such as jumping licking hind feeling heat pain.
【0028】 [0028]
測定結果はマウスの群ごとに平均値と標準誤差を算出した。 The measurement results were calculated average value and the standard error for each group of mice. 各群間の有意差検定はBartlett法(有意水準5%)による等分散検定を行い、等分散の場合にはDunnett法により平均値の多重比較を行った。 The significant difference between the groups performed equal variance test by Bartlett method (significance level 5%), in the case of equal variance was performed for multiple comparisons of mean values ​​by Dunnett method. 不等分散の場合には、non-parametric Dunnett法により平均順位の多重比較を行った。 In the case of unequal variance, it was performed for multiple comparisons of mean rank by non-parametric Dunnett method. 投与前、1, 4, 8時間の測定値に関しては等分散であり、30分,2時間の測定値については不等分散であった。 Prior to administration, 1, 4, with respect to the measured value of 8 hours is equal variances, 30 minutes, was unequal variance for the measurement of 2 hours.
【0029】 [0029]
体重kg当たり10mgのカプサイシンを強制経口投与したマウス群においては、経口投与後8時間までのいずれの時点においても比較対照である担体溶媒投与群との間に反応潜時の有意差を認めることができなかった(表1)。 In capsaicin gavage mice groups per kg body weight 10 mg, it is possible to recognize significant differences in the response latency between the carrier solvent administration group as a control for comparison at any time up to 8 hours after oral administration that could not (Table 1).
【0030】 [0030]
一方、体重kg当たり30mgのカプサイシンを強制経口投与したマウス群においては、経口投与後1時間と2時間の時点においてP<0.05の有意確率で有意な潜時の増加が認められたが、投与後30分と4時間以降では有意差は見られなかった(表1)。 On the other hand, in the group of mice gavaged with capsaicin per kg body weight 30mg, although increased during significant latency in significance probability of P <0.05 at the time of 1 hour and 2 hours after oral administration was observed after administration significant difference at 30 minutes 4 hours later was observed (Table 1).
【0031】 [0031]
又、体重kg当たり100mgのカプサイシンを強制経口投与したマウス群においては、特記すべき事実として、投与した6匹中3匹が投与直後に死亡した。 Further, in the group of mice gavaged with capsaicin per kg body weight 100mg, a fact notable, 3 out of 6 mice administered died shortly after administration. これは報告されている経口投与カプサイシンのLD 50 (雄マウスで118.8 mg/kg、雌マウスで97.4 mg/kg)(Saito, A. and Yamamoto, M. (1996) J. Toxicol. Sci. 21:195-200)の値とよく一致している。 .. This LD 50 for oral administration capsaicin has been reported (118.8 mg / kg in male mice, 97.4 mg / kg in female mice) (Saito, A. and Yamamoto, M. (1996) J. Toxicol Sci 21: in good agreement with the value of 195-200). 生き残った3匹について経時的に反応潜時を測定した結果は、経口投与後1時間目においてP<0.01の有意確率で担体溶媒投与群との間に差が認められた(表1)。 Result of measuring the time over time response latency for surviving three animals, the difference between the carrier solvent administered group with a significance probability P <0.01 in 1 hour after oral administration was observed (Table 1). しかし、2時間目以降では有意差を認めなかった。 However, there was no significant difference in the second hour later.
【0032】 [0032]
【表1】 [Table 1]
【0033】 [0033]
実施例:新規カプサイシノイド様物質の鎮痛作用 Example: analgesic effect of new capsaicinoid-like substances
実施例2では1群8匹のマウス(合計5群)を用い、担体溶媒投与群を比較対照群とした。 Using Example 2 In one group of 8 mice (total of 5 groups), and a comparative control group carrier solvent administration group. 実施例1の結果から、鎮痛効果がみられ且つ死亡例が見られなかった30 mg/kgのカプサイシン投与量を陽性対照投与量とした。 From the results of Example 1, the capsaicin dose of 30 mg / kg of the analgesic effect was not observed and deaths seen as a positive control dosage. これに伴い、新規カプサイシノイド様物質(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル (E)−8−メチル−6−ノネノアートと4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル 8−メチルノナノアートの2:1の混合物)の最低経口投与量を30 mg/kgとし、これより高い投与量の100 mg/kg及び300 mg/kgについても同時に鎮痛効果を調べた。 Accordingly, novel capsaicinoid-like substances (4-hydroxy-3-methoxybenzyl (E)-8-methyl-6- Nonenoato and 4-hydroxy-3-methoxybenzyl 8-methyl nonanoate Art 2: a mixture of 1) minimum oral dose for a 30 mg / kg, was examined at the same time analgesic effect for 100 mg / kg and 300 mg / kg of higher doses. 実験方法及び統計処理方法はすべて実施例1と同様の方法で行った。 In Experiment methods and statistical processing method, all the same manner as in Example 1.
【0034】 [0034]
実験結果の統計処理は分散が全て等分散であったので、Dunnett法による平均値の多重比較を行った。 Since statistical processing of experimental results dispersion were all equal variances were performed for multiple comparisons of mean values ​​by Dunnett method. 結果を表2及び図1にまとめた。 The results are summarized in Table 2 and Figure 1.
【0035】 [0035]
カプサイシンの鎮痛効果は投与後1時間から4時間までの間P<0.01の有意確率で認められた。 Analgesic effect of capsaicin was observed at a significance probability between P <0.01 up to 4 hours 1 hour after administration. これと同等の鎮痛効果が新規カプサイシノイド様物質を30, 100及び 300 mg/kg投与した場合のいずれの場合においても認められた。 Same analgesic effect and this was also observed in all cases when administered novel capsaicinoid the like substances 30, 100 and 300 mg / kg.
【0036】 [0036]
図1の各群の時間0から8時間までの曲線下面積(AUC 0 8hr )は、各群の測定潜時を8時間まで累計したものであるが、対照群が94.5±2.8であるのに対し、30 mg/kgカプサイシン投与群では150.6±4.2、30,100及び300mg/kgの新規カプサイシノイド様物質投与群ではそれぞれ148.3±6.5,154.1±4.6,134.0±4.0であった(表2)。 The area under the curve up to time 0 to 8 hours in each group (AUC 0 8hr) is 1, but is obtained by accumulating the time of measurement latency of each group up to 8 hours, the control group is 94.5 ± 2.8 contrast, at 30 mg / kg capsaicin administration group in the novel capsaicinoid-like substance administration group 150.6 ± 4.2,30,100 and 300 mg / kg were respectively 148.3 ± 6.5,154.1 ± 4.6,134.0 ± 4.0 (Table 2).
【0037】 [0037]
【表2】 [Table 2]
【0038】 [0038]
曲線下面積による比較においても、カプサイシン投与群及び30, 100及び 300 mg/kgの新規カプサイシノイド様物質投与群はいずれも対照群との比較においてP<0.01の有意確率で鎮痛効果があることを示している。 Also in the comparison by the area under the curve, capsaicin administration group and 30, 100 and new capsaicinoid-like substance administration group 300 mg / kg either indicates that there is analgesia in significance probability of P <0.01 in comparison to the control group ing. 又、曲線下面積の結果は、カプサイシンと新規カプサイシノイド様物質のオーバーオールの鎮痛効果は同等であること、ならびに新規カプサイシノイド様物質を30mg/kg投与したとき鎮痛効果は既に飽和に達しており、それ以上の量を投与しても鎮痛効果が増加することはないことをも示している。 As a result of the area under the curve, it overalls analgesic effect of capsaicin and novel capsaicinoid-like substances are equivalent, and the analgesic effect is already reached saturation when the novel capsaicinoid-like substances were administered 30 mg / kg, more also it shows that the analgesic effect even when administered in an amount of does not increase.
【0039】 [0039]
実施例2においては、比較対照の担体溶媒投与群はもちろんのこと、カプサイシン投与群及び新規カプサイシノイド様物質投与群のいずれの群も死亡例はなかった。 In Example 2, it of course is the carrier solvent administration group comparison, one group of capsaicin administered group and novel capsaicinoid-like substances administered group was no deaths. 実施例1では100 mg/kgのカプサイシン投与により半数のマウスが死亡したのに対し、実施例2で300 mg/kgの新規カプサイシノイド様物質を投与しても死亡するマウスはなかった。 While half of the mice died from capsaicin administration of 100 mg / kg in Example 1, it is administered novel capsaicinoid-like substances 300 mg / kg in Example 2 did mice died. しかも死亡例が見られなかった300 mg/kgの1/10量の30 mg/kgで十分な鎮痛効果が得られた。 Moreover sufficient analgesic effect was obtained with 30 mg / kg of 1/10 volume of 300 mg / kg of deaths was observed. 以上の結果は、新規カプサイシノイド様物質はカプサイシンと同等の鎮痛効果を有するにも係わらずカプサイシンに比べて毒性が低いことを示しており、経口鎮痛剤として利用できることを示す。 These results, novel capsaicinoid-like substances indicates that less toxic than capsaicin despite having the same analgesic effect as capsaicin, indicating that available as an oral analgesic.
【0040】 [0040]
【発明の効果】 【Effect of the invention】
新規カプサイシノイド様物質は優れた鎮痛効果を有し、且つ辛味、毒性が極めて低いので、人間又は動物に本発明の新規カプサイシノイド様物質を含有する鎮痛剤又は食品又は飼料を経口的に投与することにより優れた鎮痛効果を得ることができる。 New capsaicinoid-like substances have excellent analgesic effect, and pungent, since the extremely low toxicity, the analgesic or food or feed containing the novel capsaicinoid-like substance of the present invention to a human or animal by administering orally it is possible to obtain an excellent analgesic effect.
【図面の簡単な説明】 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
【図1】図1は、担体溶媒に溶解したカプサイシン及びカプサイシノイド様物質をマウスに投与した後、経時的に55℃のホットプレート上に乗せ、熱痛反応を示すまでの時間を測定したものである。 FIG. 1, after administration of capsaicin and capsaicinoids like substances dissolved in a carrier solvent in mice over time put on 55 ° C. on a hot plate, obtained by measuring the time until it shows thermal pain reaction is there.

Claims (5)

  1. 一般式: The general formula:
    式中、nは3,4又は5である (Wherein, n is 3, 4 or 5)
    で表されるカプサイシノイド様物質、及び In capsaicinoid-like substance which is expressed and,
    【化2】 ## STR2 ##
    一般式: The general formula:
    式中、nは3,4又は5である (Wherein, n is 3, 4 or 5)
    で表されるカプサイシノイド様物質を含有することを特徴とする鎮痛剤。 Analgesic agent characterized by containing the capsaicinoid-like substances represented in.
  2. 前記式: The formula:
    で表されるカプサイシノイド様物質が、4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル (E)−8−メチル−6−ノネノアートである請求項1に記載の鎮痛剤。 Analgesic agent according to claim 1 capsaicinoid-like substance is 4-hydroxy-3-methoxybenzyl (E)-8-methyl-6- Nonenoato represented in.
  3. 前記式: The formula:
    で表されるカプサイシノイド様物質が、4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル 8−メチルノナノアートである請求項1に記載の鎮痛剤。 Analgesic agent according to claim 1 capsaicinoid-like substance is 4-hydroxy-3-methoxybenzyl 8-methyl nonanoate art represented in.
  4. カプサイシノ様物質が4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル (E)−8−メチル−6−ノネノアート及び 4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル 8−メチルノナノアートである請求項1に記載の鎮痛剤。 Analgesic agent according to claim 1 Kapusaishino like substance is 4-hydroxy-3-methoxybenzyl (E)-8-methyl-6- Nonenoato and 4-hydroxy-3-methoxybenzyl 8-methyl nonanoate art.
  5. 鎮痛剤の製造のための請求項1乃至のいずれか一項に記載のカプサイシノイド様物質の使用。 The use of the capsaicinoid-like substance according to any one of claims 1 to 4 for the manufacture of analgesics.
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