JP4554229B2 - Silane coupling agent - Google Patents
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Description
本発明は、シランカップリング剤に関し、特に、バイオマテリアルの無機材料への固定化に用いられるシランカップリング剤に関する。 The present invention relates to a silane coupling agent, and more particularly to a silane coupling agent used for immobilization of a biomaterial to an inorganic material.
核酸、抗体、蛋白質などのバイオマテリアルを、ガラスやシリコンウエハ等の無機材料基板に共有結合にて固定化する技術は、ゲノム解析やプロテオーム解析の分野で有用である。
A technology for covalently immobilizing biomaterials such as nucleic acids, antibodies, and proteins to an inorganic material substrate such as glass or silicon wafer is useful in the fields of genome analysis and proteome analysis.
特許文献１に記載の方法では、まず、チオール基を有するシランカップリング剤（MDS；メルカプトメチルジメチルエトキシシラン、MTS；３−メルカプトピロピルトリメトキシシラン）により、無機材料基板表面にチオール基を形成する。次に、この基板に、チオール基と反応性の高いマレイミド基と、アミノ基と反応性の高いスクシンイミジル基とを有する2官能性架橋剤（GMBS；Ｎ−（γ−マレイミドブチリロキシ）スクシンイミド）を作用させる。これにより、アミノ基と反応性が高いスクシンイジミル基が基板表面に形成される。この基板に、核酸等を、必要に応じてアミノ基を導入した後、作用させ、固定化する。 In the method described in Patent Document 1, first, a thiol group is formed on the surface of an inorganic material substrate by a silane coupling agent having a thiol group (MDS; mercaptomethyldimethylethoxysilane, MTS; 3-mercaptopyropytritrimethoxysilane). . Next, a bifunctional crosslinking agent (GMBS; N- (γ-maleimidobutyryloxy) succinimide) having a maleimide group highly reactive with a thiol group and a succinimidyl group highly reactive with an amino group is applied to the substrate. Make it work. Thereby, a succinimidyl group highly reactive with an amino group is formed on the substrate surface. A nucleic acid or the like is introduced into the substrate, if necessary, after an amino group is introduced and then immobilized.
しかし、特許文献１の技術では、基板表面を核酸等が固定化できる状態にするまでに、チオール基を形成する処理とスクシンイミジル基を形成する処理との２段階の処理が必要である。したがって、固定化の処理が煩雑となり効率が悪い。 However, in the technique of Patent Document 1, two steps of treatment of forming a thiol group and treatment of forming a succinimidyl group are required before the surface of the substrate can be immobilized with nucleic acid or the like. Therefore, the immobilization process becomes complicated and the efficiency is poor.
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、核酸等のバイオマテリアルの固定化を効率よく行う技術を提供することにある。 The present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to provide a technique for efficiently immobilizing a biomaterial such as a nucleic acid.
上記課題を解決すべく請求項１に係る発明のシランカップリング剤は、一般式（１）
In order to solve the above-mentioned problems, the silane coupling agent of the invention according to claim 1 has the general formula (1)
（式中、Ｘは、アルコキシ基を表し、Ｒ1は、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、ｍは１〜３の整数を表し、ｎは２〜２０の整数を表し、Ｙは活性エステル残基を表す。）で表され、ゲノム解析又はプロテオーム解析に用いられ、表面にシラノール基を有するガラス又はシリコンウエハに核酸又は蛋白質の生体関連有機分子を固定化するシランカップリング剤である。
(In the formula, X represents an alkoxy group , R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group which may have a substituent, m represents an integer of 1 to 3, and n represents 2 to 2) 20 represents an integer of 20 and Y represents an active ester residue.) Used for genome analysis or proteome analysis, and immobilizes nucleic acid or protein bio-related organic molecules on glass or silicon wafers having silanol groups on the surface it is a silane coupling agent that turn into.
請求項２に記載のシランカップリング剤は、請求項１に記載のシランカップリング剤において、前記活性エステル残基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル残基、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル残基、ｏ−ニトロフェニルエステル残基、ｍ−ニトロフェニルエステル残基、ｐ−ニトロフェニルエステル残基、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンエステル残基、ペンタフルオロフェニルエステル残基、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルエステル残基、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル残基からなる群から選ばれる一つであるシランカップリング剤である。
Silane coupling agent according to claim 2, in the silane coupling agent according to claim 1, wherein the active ester residue, N- hydroxysuccinimide ester residue, N- hydroxysulfosuccinimide ester residue, o- Nitrophenyl ester residue, m-nitrophenyl ester residue, p-nitrophenyl ester residue, 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine ester residue, pentafluoro It is a silane coupling agent which is one selected from the group consisting of a phenyl ester residue, a 4-sulfo-2,3,5,6-tetrafluorophenyl ester residue and a 1-hydroxybenzotriazole ester residue.
請求項３に係る発明のシランカップリング剤は、一般式（２）
The silane coupling agent of the invention according to claim 3 has the general formula (2)
（式中、Ｘは、アルコキシ基を表し、Ｒ1は、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、ｍは１〜３の整数を表し、ｎは２〜２０の整数を表す。）で表され、ゲノム解析又はプロテオーム解析に用いられ、表面にシラノール基を有するガラス又はシリコンウエハに核酸又は蛋白質の生体関連有機分子を固定化するシランカップリング剤である。
(In the formula, X represents an alkoxy group , R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group which may have a substituent, m represents an integer of 1 to 3, and n represents 2 to 2) represented by represents.) an integer of 20, used in genome analysis or proteome analysis, a silane coupling agent that turn into fixing the biologically relevant organic molecules of nucleic acids or proteins glass or silicon wafer having a silanol group on the surface.
請求項４に係る発明のシランカップリング剤を製造する方法は、一般式（３）
The method for producing the silane coupling agent of the invention according to claim 4 comprises a general formula (3).
（式中、ｎは２〜２０の整数を表す。）で表される化合物に、一般式：ＹＣＯＹ又は一般式：ＹＨで表される化合物（式中、Ｙは、エステル残基を表す。）を作用させて得られる生成物に、一般式（８）
(Wherein n represents an integer of 2 to 20), a compound represented by the general formula: YCOY or general formula: YH (wherein Y represents an ester residue). to the product obtained by the action of the general formula (8)
（式中、Ｘは、アルコキシ基を表し、Ｒ1は、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、ｍは１〜３の整数を表す。）で表されるシラン化合物を作用させて、一般式（１）
(In the formula, X represents an alkoxy group , R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group which may have a substituent, and m represents an integer of 1 to 3). The general formula (1)
（式中、Ｘは、アルコキシ基を表し、Ｒ 1 は、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、ｍは１〜３の整数を表し、ｎは２〜２０の整数を表し、Ｙは活性エステル残基を表す。）で表され、ゲノム解析又はプロテオーム解析に用いられ、表面にシラノール基を有するガラス又はシリコンウエハに核酸又は蛋白質の生体関連有機分子を固定化するシランカップリング剤を製造する方法である。
(In the formula, X represents an alkoxy group, R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group which may have a substituent, m represents an integer of 1 to 3, and n represents 2 to 2) 20 represents an integer of 20 and Y represents an active ester residue .) Used for genome analysis or proteome analysis, and immobilizes nucleic acid or protein bio-related organic molecules on glass or silicon wafers having silanol groups on the surface a method for producing the silane coupling agent that turn into.
請求項５に係る発明のシランカップリング剤を製造する方法は、一般式（３）
The method for producing the silane coupling agent of the invention according to claim 5 is represented by the general formula (3).
（式中、ｎは２〜２０の整数を表す。）で表される化合物に、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドを作用させて得られる生成物に、一般式（８）
(Wherein n represents an integer of 2 to 20), N, N′-disuccinimidyl carbonate or N-hydroxysuccinimide is allowed to act on the compound represented by the general formula ( 8)
（式中、Ｘは、アルコキシ基を表し、Ｒ1は、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、ｍは１〜３の整数を表す。）で表されるシラン化合物を作用させて、一般式（２）
(In the formula, X represents an alkoxy group , R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group which may have a substituent, and m represents an integer of 1 to 3). The general formula (2)
（式中、Ｘは、アルコキシ基を表し、Ｒ 1 は、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、ｍは１〜３の整数を表し、ｎは２〜２０の整数を表す。）で表され、ゲノム解析又はプロテオーム解析に用いられ、表面にシラノール基を有するガラス又はシリコンウエハに核酸又は蛋白質の生体関連有機分子を固定化するシランカップリング剤を製造する方法である。
(In the formula, X represents an alkoxy group, R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group which may have a substituent, m represents an integer of 1 to 3, and n represents 2 to 2) It represents an integer of 20.) represented by, used in genome analysis or proteome analysis, to produce a silane coupling agent that the glass or silicon wafer turn into fixing the biologically relevant organic molecule of nucleic acids or proteins having a silanol group on the surface Is the method.
本発明によれば、新規なシランカップリング剤、その製造方法、それを用いた無機材料等のシラン化方法、及びアミノ化合物の固定化技術が提供される。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the novel silane coupling agent, its manufacturing method, silanization methods, such as an inorganic material using the same, and the immobilization technique of an amino compound are provided.
本発明のシランカップリング剤は、前記一般式（１）で表される化合物である。 The silane coupling agent of the present invention is a compound represented by the general formula (1).
一般式（１）中、Ｘは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等の直鎖又は分岐状のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表す。 In general formula (1), X is a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a t-butoxy group, an n-pentyloxy group, and an n-hexyloxy group. A linear or branched alkoxy group such as a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom;
これらの中でも、Ｘは、アルコキシ基であるのが好ましい。また、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基であるのが好ましく、メトキシ基、エトキシ基であるのがより好ましい。 Among these, X is preferably an alkoxy group. Moreover, it is preferable that it is a C1-C6 alkoxy group, and it is more preferable that they are a methoxy group and an ethoxy group.
Ｒ1は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖又は分岐状のアルキル基；ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基等の直鎖又は分岐状のアルケニル基；エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル等の直鎖又は分岐状のアルキニル基を表す。また、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基；等の置換基を有していてもよい。これらの中でも、Ｒ1は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基又はＣ２〜Ｃ６アルキニル基が好ましく、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基がより好ましい。またＣ１〜Ｃ６のアルキル基の中でも、エチル基、メチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。 R 1 is a straight chain such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, and n-hexyl group. Or a branched alkyl group; a linear or branched alkenyl group such as a vinyl group, an allyl group, an isopropenyl group, a 1-propenyl group, a 1-butenyl group, or a 2-butenyl group; an ethynyl group, a 1-propynyl group, A linear or branched alkynyl group such as 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl and the like is represented. Moreover, you may have substituents, such as alkoxy groups, such as a methoxy group and an ethoxy group; Acyl groups, such as a formyl group and an acetyl group; Among these, R 1 is preferably a C1 to C6 alkyl group, a C2 to C6 alkenyl group, or a C2 to C6 alkynyl group, and more preferably a C1 to C6 alkyl group. Of the C1-C6 alkyl groups, an ethyl group and a methyl group are preferable, and a methyl group is more preferable.
ｍは、１〜３の整数を表す。無機材料等の表面への導入が容易となる点から、ｍはその数が大きいほど好ましい。 m represents an integer of 1 to 3. In view of easy introduction onto the surface of an inorganic material or the like, m is preferably as large as possible.
ｎは、整数を表す。出発原料の入手の容易さの点から、２〜２０の整数であることが好ましく、２〜１５の整数であることがより好ましい。 n represents an integer. From the viewpoint of easy availability of the starting material, an integer of 2 to 20 is preferable, and an integer of 2 to 15 is more preferable.
Ｙは、活性エステル残基を表す。活性エステル残基とは、アミノ基と酸アミド結合を形成できるようにあらかじめ活性化されたエステルの残基のことである。 Y represents an active ester residue. An active ester residue is a residue of an ester that has been activated in advance to form an acid amide bond with an amino group.
活性エステル残基としては、下記式に示すように、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル残基、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル残基、ｏ−ニトロフェニルエステル残基、ｍ−ニトロフェニルエステル残基、ｐ−ニトロフェニルエステル残基、３，４−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンエステル残基、ぺンタフルオロフェニルエステル残基、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルエステル残基、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル残基等を挙げることができる。これらの中でも、N−ヒドロキスクシンイミドエステル残基が好ましい。 As the active ester residue, as shown in the following formula, N-hydroxysuccinimide ester residue, N-hydroxysulfosuccinimide ester residue, o-nitrophenyl ester residue, m-nitrophenyl ester residue, p-nitro Phenyl ester residue, 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine ester residue, pentafluorophenyl ester residue, 4-sulfo-2,3,5,6 -A tetrafluorophenyl ester residue, a 1-hydroxybenzotriazole ester residue, etc. can be mentioned. Among these, N-hydroxysuccinimide ester residue is preferable.
一般式（１）で表される化合物の具体例としては、２−トリメトキシシリル−メタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、３−トリメトキシシリル−プロピオン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、３−トリメトキシシリル−２−メチルプロピオン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、３−トリメトキシシリル−２，２−ジメチルプロピオン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、４−トリメトキシシリル−ブタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、４−トリメトキシシリル−３−メチルブタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、４−トリメトキシシリル−３，３−ジメチルブタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、５−トリメトキシシリル−ペンタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、５−トリメトキシシリル−２−メチルペンタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、５−トリメトキシシリル−２，２−ジメチルペンタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、５−トリメトキシシリル−３−メチルペンタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、６−トリメトキシシリル−ヘキサン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、７−トリメトキシシリル−ヘプタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、４−トリクロロシリル−ブタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、５−トリクロロシリル−ペンタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、６−トリクロロシリル−ヘキサン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、７−トリクロロシリル−ヘプタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル等を挙げることができる。 Specific examples of the compound represented by the general formula (1) include 2-trimethoxysilyl-methanoic acid N-hydroxysuccinimide ester, 3-trimethoxysilyl-propionic acid N-hydroxysuccinimide ester, 3-trimethoxysilyl- 2-methylpropionic acid N-hydroxysuccinimide ester, 3-trimethoxysilyl-2,2-dimethylpropionic acid N-hydroxysuccinimide ester, 4-trimethoxysilyl-butanoic acid N-hydroxysuccinimide ester, 4-trimethoxysilyl- 3-methylbutanoic acid N-hydroxysuccinimide ester, 4-trimethoxysilyl-3,3-dimethylbutanoic acid N-hydroxysuccinimide ester, 5-trimethoxysilyl-pentanoic acid N-hydroxysuccin Imido ester, 5-trimethoxysilyl-2-methylpentanoic acid N-hydroxysuccinimide ester, 5-trimethoxysilyl-2,2-dimethylpentanoic acid N-hydroxysuccinimide ester, 5-trimethoxysilyl-3-methylpentanoic acid N-hydroxysuccinimide ester, 6-trimethoxysilyl-hexanoic acid N-hydroxysuccinimide ester, 7-trimethoxysilyl-heptanoic acid N-hydroxysuccinimide ester, 4-trichlorosilyl-butanoic acid N-hydroxysuccinimide ester, 5-trichloro Silyl-pentanoic acid N-hydroxysuccinimide ester, 6-trichlorosilyl-hexanoic acid N-hydroxysuccinimide ester, 7-trichlorosilyl-heptanoic acid N Hydroxysuccinimide ester, and the like.
［製造方法］次に、本発明のシランカップリング剤の製造方法について説明する。本発明のシランカップリング剤は、基本的には次の2つのステップにより製造することができる。 [Production Method] Next, a method for producing the silane coupling agent of the present invention will be described. The silane coupling agent of the present invention can basically be produced by the following two steps.
（第１のステップ） (First step)
まず、一般式（３）で表される二重結合を有するカルボン酸と一般式（４）で表される炭酸化合物とを、非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で反応させ一般式（５）で表されるエステル化合物を得る。 First, a carboxylic acid having a double bond represented by the general formula (3) and a carbonic acid compound represented by the general formula (4) are reacted in an aprotic solvent in the presence of a base. ) Is obtained.
式中、ｎ及びＹは、前記一般式（１）中の、ｎ及びＹと同じ意味を表す。 In the formula, n and Y represent the same meaning as n and Y in the general formula (1).
二重結合を有するカルボン酸（３）としては、例えば、２−プロペン酸、３−ブテン酸、４−ペンテン酸、５−ヘキセン酸等が挙げられる。 Examples of the carboxylic acid (3) having a double bond include 2-propenoic acid, 3-butenoic acid, 4-pentenoic acid, and 5-hexenoic acid.
炭酸化合物（４）としては、例えば、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル等を挙げることができる。カルボン酸（３）及び炭酸化合物（４）は、それぞれ市販のものを用いることができる。 Examples of the carbonic acid compound (4) include N, N′-disuccinimidyl carbonate and the like. Commercially available carboxylic acid (3) and carbonic acid compound (4) can be used.
炭酸化合物（４）の使用量は、反応を円滑に進行させる観点から、カルボン酸（３）１モルに対して１〜５モルの範囲、好ましくは１〜２モルの範囲である。 The usage-amount of a carbonic acid compound (4) is the range of 1-5 mol with respect to 1 mol of carboxylic acid (3) from a viewpoint of advancing reaction smoothly, Preferably it is the range of 1-2 mol.
この反応に用いられる溶媒は、非プロトン性であれば特に制限はないが、好ましくは、極性溶媒である。非プロトン性の極性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，３−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）等のアミド類；ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、単独あるいは２種以上を組み合わせて使用することができる。 The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is aprotic, but is preferably a polar solvent. Examples of aprotic polar solvents include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,3-dimethoxyethane, 1,4-dioxane; N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethyla Amides such as cetamide and hexamethylphosphoric triamide (HMPT); dichloromethane, dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
塩基としては、有機塩基又は無機塩基の使用が可能である。その具体例としては、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド等の金属アルコキシド類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；等が挙げられる。これらの中でも、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミンが好ましく、トリエチルアミンがより好ましい。これらの塩基は単独、あるいは二種以上を組み合わせて使用することもできる。 As the base, an organic base or an inorganic base can be used. Specific examples thereof include metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide, magnesium methoxide, magnesium ethoxide; triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2 ] An organic base such as octane (DABCO), 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,4-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU); n-butyllithium, sec-butyllithium, and organic lithium compounds such as t-butyl lithium; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; and the like. Among these, tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine are preferable, and triethylamine is more preferable. These bases can be used alone or in combination of two or more.
塩基の使用量は、炭酸化合物（４）１モル対して１〜２モルの範囲から適宜選択して使用することができる。 The usage-amount of a base can be suitably selected from the range of 1-2 mol with respect to 1 mol of carbonic acid compounds (4), and can be used.
反応温度は、室温〜溶媒の沸点の温度までの範囲であるが、好ましくは室温である。 The reaction temperature ranges from room temperature to the boiling point of the solvent, but is preferably room temperature.
また、第１のステップの他の方法として、二重結合を有するカルボン酸（３）と一般式（７）で表されるアルコールとを、非プロトン性溶媒中、脱水剤を用いて反応させるようにしてもよい。 As another method of the first step, the carboxylic acid (3) having a double bond and the alcohol represented by the general formula (7) are reacted with each other in an aprotic solvent using a dehydrating agent. It may be.
式（７）中、Ｙは、一般式（１）中の、Ｙと同じ意味を表す。アルコール（７）としては、例えば、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシスルホスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、３，４−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン、ぺンタフルオロフェノール、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。これらは、市販のものを用いることができる。 In formula (7), Y represents the same meaning as Y in general formula (1). Examples of the alcohol (7) include N-hydroxysuccinimide, N-hydroxysulfosuccinimide, p-nitrophenol, 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine, and penta. Examples include fluorophenol, 4-sulfo-2,3,5,6-tetrafluorophenol, and 1-hydroxybenzotriazole. These can use a commercially available thing.
この反応に用いられる溶媒は、非プロトン性であれば特に制限はないが、好ましくは、極性溶媒である。非プロトン性の極性溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，３−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ＨＭＰＴ等のアミド類；ジクロロメタン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、単独あるいは２種以上を組み合わせて使用することができる。 The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is aprotic, but is preferably a polar solvent. Examples of the aprotic polar solvent include ethers such as diethyl ether, THF, 1,3-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane; amides such as DMF, N, N-dimethylacetamide and HMPT; DMSO, acetonitrile and the like can be mentioned. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
用いられる脱水剤としては、縮合反応の脱水剤として作用するものであれば特に制限はないが、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（EDC）、1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（EDC-HCl）等を用いることができる。これらの脱水剤は、単独あるいは２種以上を組み合わせて使用してもよい。 The dehydrating agent to be used is not particularly limited as long as it acts as a dehydrating agent for the condensation reaction. For example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (EDC) ), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (EDC-HCl) and the like can be used. These dehydrating agents may be used alone or in combination of two or more.
脱水剤の使用量は、アルコール（７）１モルに対して、０．５〜過剰モルの範囲で適宜選択することができ、好ましくは１〜３モルの範囲である。 The usage-amount of a dehydrating agent can be suitably selected in the range of 0.5-excess mol with respect to 1 mol of alcohol (7), Preferably it is the range of 1-3 mol.
反応温度は、室温〜溶媒の沸点の温度までの範囲であるが、好ましくは室温である。 The reaction temperature ranges from room temperature to the boiling point of the solvent, but is preferably room temperature.
また、第１のステップの他の方法として、カルボン酸（３）を塩化チオニル、臭化チオニル等のチオニルハライド等を用いて酸ハライドとした後、アルコール（７）と塩基の存在下で反応させ、エステル（５）を得るようにしてもよい。 As another method of the first step, the carboxylic acid (3) is converted to an acid halide using thionyl halide such as thionyl chloride or thionyl bromide, and then reacted with the alcohol (7) in the presence of a base. Ester (5) may be obtained.
塩基としては、有機塩基又は無機塩基の使用が可能である。その具体例としては、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド等の金属アルコキシド類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＡＢＣＯ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ等の有機塩基；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；等が挙げられる。これらの中でも、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミンが好ましく、トリエチルアミンがより好ましい。これらの塩基は単独、あるいは二種以上を組み合わせて使用することもできる。塩基の使用量は、アルコール（７）１モル対して１〜２モルの範囲から適宜選択して使用することができる。 As the base, an organic base or an inorganic base can be used. Specific examples thereof include metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide, magnesium methoxide, magnesium ethoxide; organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, DABCO, DMAP, DBU; n -Organic lithium compounds such as butyl lithium, sec-butyl lithium and t-butyl lithium; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; Among these, tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine are preferable, and triethylamine is more preferable. These bases can be used alone or in combination of two or more. The usage-amount of a base can be suitably selected from the range of 1-2 mol with respect to 1 mol of alcohol (7), and can be used.
反応温度は、室温〜溶媒の沸点の温度までの範囲であるが、好ましくは室温である。 The reaction temperature ranges from room temperature to the boiling point of the solvent, but is preferably room temperature.
以上、エステル（５）を得る第１のステップについて説明した。なお、反応終了後は、通常の有機合成の手法により、単離・精製を行い、目的物のエステル（５）を得ることができる。 The first step for obtaining the ester (5) has been described above. In addition, after completion | finish of reaction, it can isolate and refine | purify by the normal method of organic synthesis, and can obtain the target ester (5).
（第２のステップ）次に第２のステップについて説明する。 (Second Step) Next, the second step will be described.
第２のステップでは、上記第１のステップで得られたエステル（５）と一般式（８）で表されるシラン化合物とを、触媒の存在下で反応させ、一般式（１）で表される化合物を得る。 In the second step, the ester (5) obtained in the first step and the silane compound represented by the general formula (8) are reacted in the presence of a catalyst, and represented by the general formula (1). To obtain a compound.
式（８）中、Ｘ、Ｒ１及びｍは、一般式（１）中の、Ｘ、Ｒ１及びｍと同じ意味を表す。 Wherein (8), X, R 1 and m represents the general formula (1) in, X, the same meanings as R 1 and m.
シラン化合物（８）としては、例えば、トリメトキシシラン、トリエトキシシラン、クロロジメチルシラン、クロロジエチルシラン、ジクロロメチルシラン、ジクロロエチルシラン、トリクロロシラン等が挙げられる。これらの中でも、トリメトキシシラン、クロロジメチルシラン、ジクロロメチルシランが好ましい。これらのシラン化合物（８）は、市販のものを用いることができる。 Examples of the silane compound (8) include trimethoxysilane, triethoxysilane, chlorodimethylsilane, chlorodiethylsilane, dichloromethylsilane, dichloroethylsilane, and trichlorosilane. Among these, trimethoxysilane, chlorodimethylsilane, and dichloromethylsilane are preferable. As these silane compounds (8), commercially available products can be used.
シラン化合物（８）の使用量は、エステル（５）１モルに対して、１〜過剰モル、好ましくは１〜５モルの範囲である。一般式（８）のシラン化合物は、不活性化しやすいので、過剰に用いるとよい。 The usage-amount of a silane compound (8) is 1 excess mole with respect to 1 mol of ester (5), Preferably it is the range of 1-5 mol. Since the silane compound of the general formula (8) is easily inactivated, it is preferably used in excess.
用いられる触媒としては、例えば、塩化白金（ＩＶ）酸六水和物、無水塩化白金（ＩＶ）酸、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ錯体（ＲｈＣｌ｛Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３｝３）、白金（０）１，３−ジビニル−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン錯体等、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｎｉ等の遷移金属触媒が挙げられる。これらの中でも、塩化白金（ＩＶ）酸六水和物や白金（０）１，３−ジビニル−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン錯体を好ましく用いることができる。触媒の使用量は、反応が効率良く進行する程度の範囲で適宜選択できるが、通常、エステル（５）１重量部に対して、０．００１〜０．０２重量部の範囲である。 Examples of the catalyst used include platinum chloride (IV) acid hexahydrate, anhydrous platinum chloride (IV) acid, Wilkinson complex (RhCl {P (C 6 H 5 ) 3 } 3 ), platinum (0) 1, Examples thereof include transition metal catalysts such as 3-divinyl-1,1,3,3-tetramethyldisiloxane complex, Pt, Rh, Pd and Ni. Among these, platinum chloride (IV) acid hexahydrate and platinum (0) 1,3-divinyl-1,1,3,3-tetramethyldisiloxane complex can be preferably used. Although the usage-amount of a catalyst can be suitably selected in the range in which reaction advances efficiently, it is the range of 0.001-0.02 weight part with respect to 1 weight part of ester (5) normally.
反応温度は、室温〜沸点の温度までの範囲であり、好ましくは室温である。 The reaction temperature ranges from room temperature to the boiling point, preferably room temperature.
反応終了後は、通常の有機合成の手法により、単離・精製を行い、目的物を得ることができる。目的物の構造は、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、質量スペクトル等の各種スペクトルの測定等を行うことにより決定することができる。また、種々の公知若しくは市販の液体クロマトグラフ、ガスクロマトグラフ等を用いることにより、目的物の収率及び純度を決定することが可能である。 After completion of the reaction, the desired product can be obtained by isolation and purification by a usual organic synthesis technique. The structure of the target product can be determined by measuring various spectra such as an infrared absorption spectrum (IR), a proton nuclear magnetic resonance spectrum ( 1 H-NMR), and a mass spectrum. In addition, the yield and purity of the target product can be determined by using various known or commercially available liquid chromatographs, gas chromatographs, and the like.
上記のようにして製造される一般式（１）で表されるシランカップリング剤は、例えば、ガラスやシリコンウエハのような表面にシラノール基を有する無機物質基板に、核酸や蛋白質、抗体などの生体関連有機分子を固定化するのに用いることができる。すなわち、ゲノム解析やプロテオーム解析の分野において利用でき、核酸（DNA）や蛋白質などの生体分子の検出法として利用されるDNAチップやプロテインチップ（イムノチップ）などのマイクロアレイにおいて、有用となる。 The silane coupling agent represented by the general formula (1) produced as described above is, for example, a nucleic acid, protein, antibody or the like on an inorganic substance substrate having a silanol group on the surface such as glass or silicon wafer. It can be used to immobilize biologically relevant organic molecules. That is, it can be used in the fields of genome analysis and proteome analysis, and is useful in microarrays such as DNA chips and protein chips (immunochips) used as detection methods for biomolecules such as nucleic acids (DNA) and proteins.
また、工業的なシランカップリング剤の主な用途である複合材料の改質剤としても使用できる。すなわち、無機物と有機化合物を結びつけることができるので、表面改質剤としてフィラーの疎水化、及び分散性の向上、その他有機樹脂の改質等に用いることができる。また、材料の物理強度や耐水性、接着性の向上のために用いことができる。 It can also be used as a modifier for composite materials, which is the main application of industrial silane coupling agents. That is, since an inorganic substance and an organic compound can be combined, it can be used as a surface modifier for hydrophobizing a filler, improving dispersibility, and modifying other organic resins. It can also be used to improve the physical strength, water resistance, and adhesion of the material.
［無機物質からなる担体表面のシラン化処理］以下に、本発明のシランカップリング剤の用途の一例として、無機物質からなる担体表面を、本発明のシランカップリング剤を用いてシラン化（表面修飾）する処理について説明する。 [Silanation Treatment of Carrier Surface Consisting of Inorganic Substance] As an example of the use of the silane coupling agent of the present invention, a carrier surface consisting of an inorganic substance is silanized (surface) using the silane coupling agent of the present invention. The processing to be modified will be described.
式（９）中、Ｙ及びｎは、一般式（１）中の、Ｙ及びｎと同じ意味を表す。また、Ｍは、担体を表す。 In formula (9), Y and n represent the same meaning as Y and n in general formula (1). M represents a carrier.
シラン化処理される担体としては、本発明のシランカップリング剤により、表面がシラン化されるものであれば特に制限はない。例えば、ガラス、シリカ（ＳｉＯ２）、シリコンウエハ、アルミナ（Ａｌ２Ｏ３）、タルク、クレー、アルミニウム、鉄、マイカ、アスベスト、酸化チタン、酸化鉄、石英等が挙げられる。
これらの中でも、ガラス、シリコンウエハ等の表面にシラノール基を有するものが好ましい。
The carrier to be silanized is not particularly limited as long as the surface is silanized by the silane coupling agent of the present invention. Examples thereof include glass, silica (SiO 2 ), silicon wafer, alumina (Al 2 O 3 ), talc, clay, aluminum, iron, mica, asbestos, titanium oxide, iron oxide, and quartz.
Among these, those having a silanol group on the surface of glass, silicon wafer or the like are preferable.
なお、シリコンウエハは、自然酸化膜が形成されていればシラノール基を表面に有するが、熱酸化処理することにより、表面にシラノール基を形成させることもできる。また、窒化珪素膜を表面に有するシリコンウエハを用いることもできる。 The silicon wafer has a silanol group on the surface as long as a natural oxide film is formed, but it can also be formed on the surface by thermal oxidation treatment. A silicon wafer having a silicon nitride film on the surface can also be used.
また、担体の形状は、特に限定されず、用途に応じて適宜選択できる。例えば、シート状、ハニカム状、ファイバー上、ビーズ状、粉状等のものが挙げられる。 Further, the shape of the carrier is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the application. For example, a sheet shape, a honeycomb shape, a fiber shape, a bead shape, a powder shape, and the like can be given.
担体表面のシラン化の方法は、例えば、以下（方法１〜３）のようにして行うことができる。なお、通常のシランカップリング剤を用いてシラン化する方法を用いることもできる。 The method of silanization of the support surface can be performed, for example, as follows (Methods 1 to 3). In addition, the method of silanizing using a normal silane coupling agent can also be used.
（方法１）担体を、シランカップリング剤を溶解させた溶媒で処理した後、加熱処理を行う。 (Method 1) The support is treated with a solvent in which the silane coupling agent is dissolved, and then heat-treated.
溶媒としては、メタノール、エタノール、ブチルアルコール、プロピルアルコール等のアルコールと、酢酸水溶液、塩酸水溶液等の酸水溶液との混合溶媒を用いることができる。これらの中でも、エタノールと酢酸水溶液との混合溶液を好ましく用いることができる。酸水溶液の酸の濃度は、通常、０．０１〜１０ｍＭ、好ましくは０．５〜２ｍＭである。酸水溶液の混合割合は、混合溶媒全体１００重量部に対して、０．５〜９０重量部、好ましくは１０〜８０重量部である。 As the solvent, a mixed solvent of an alcohol such as methanol, ethanol, butyl alcohol, or propyl alcohol and an acid aqueous solution such as an acetic acid aqueous solution or a hydrochloric acid aqueous solution can be used. Among these, a mixed solution of ethanol and an acetic acid aqueous solution can be preferably used. The acid concentration of the acid aqueous solution is usually 0.01 to 10 mM, preferably 0.5 to 2 mM. The mixing ratio of the acid aqueous solution is 0.5 to 90 parts by weight, preferably 10 to 80 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the entire mixed solvent.
溶媒中のシランカップリング剤の濃度は、溶媒に対して０．０１〜３０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％である。 The concentration of the silane coupling agent in the solvent is 0.01 to 30% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, based on the solvent.
担体の表面全体をシラン化処理したい場合は、担体をシランカップリング剤の溶液に浸す。あるいは、シランカップリング剤の溶液を担体に塗布、スプレー等する。担体の表面の一部をシラン化したい場合は、その一部にのみ溶液を塗布、スプレー等する。処理する時間は、通常、１分〜３時間の範囲である。 When the entire surface of the support is to be silanized, the support is immersed in a solution of a silane coupling agent. Alternatively, a solution of a silane coupling agent is applied to a carrier, sprayed, or the like. When it is desired to silanize a part of the surface of the carrier, the solution is applied or sprayed on only a part of the surface. The processing time is usually in the range of 1 minute to 3 hours.
シランカップリング剤の溶液で処理した担体は、メタノール等のアルコールまたはアルコール−水の混合溶媒でリンスした後、乾燥させ、加熱処理を行う。 The carrier treated with the silane coupling agent solution is rinsed with an alcohol such as methanol or a mixed solvent of alcohol-water, dried, and then subjected to heat treatment.
加熱温度は、通常、７０〜２５０℃、好ましくは１００〜２００℃の範囲である。温度が高すぎると、シランカップリング剤の有機基が分解するので好ましくない。加熱時間は、加熱温度に応じて適宜選択できるが、通常、１〜１０時間、好ましくは１〜４時間の範囲である。 The heating temperature is usually in the range of 70 to 250 ° C, preferably 100 to 200 ° C. If the temperature is too high, the organic group of the silane coupling agent is decomposed, which is not preferable. Although heating time can be suitably selected according to heating temperature, Usually, it is 1 to 10 hours, Preferably it is the range of 1 to 4 hours.
なお、加熱処理は、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス中で行うのが好ましい。また、湿気のない雰囲気下で行うのが好ましい。 Note that the heat treatment is preferably performed in an inert gas such as nitrogen gas or argon gas. Moreover, it is preferable to carry out in the atmosphere without moisture.
（方法２）担体を、アルカリ溶液にて処理した後、シランカップリング剤のアルコール溶液にて処理し、その後、加熱処理を行う。 (Method 2) The carrier is treated with an alkali solution, then treated with an alcohol solution of a silane coupling agent, and then heat-treated.
アルカリ溶液としては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カルシウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等を用いることができる。 As the alkaline solution, an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous calcium hydroxide solution, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, or the like can be used.
アルカリ溶液のｐＨは、通常、８〜１０、好ましくは９〜９．５の範囲である。ｐＨが大きいと、担体自体が侵食を受けて表面状態が変質し、小さいとシラノール基の密度が低くなる。 The pH of the alkaline solution is usually in the range of 8 to 10, preferably 9 to 9.5. If the pH is high, the carrier itself is eroded and the surface state is altered, and if it is low, the density of silanol groups is low.
アルカリ溶液で処理した担体は、リンス後、シランカップリング剤のアルコール溶液で処理する。リンスは、例えば、水、希塩酸水溶液、水、エタノールの順でこれら溶液を用い洗浄する。 The carrier treated with the alkaline solution is rinsed and then treated with an alcohol solution of a silane coupling agent. The rinse is performed using these solutions in the order of water, dilute hydrochloric acid aqueous solution, water, and ethanol, for example.
シランカップリング剤を溶解させるアルコールとしては、メタノール、エタノール、ブチルアルコール、プロピルアルコール等を用いることができる。シランカップリング剤の濃度は、通常、アルコールに対して、０．０１〜３０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％である。 As the alcohol for dissolving the silane coupling agent, methanol, ethanol, butyl alcohol, propyl alcohol, or the like can be used. The concentration of the silane coupling agent is usually 0.01 to 30% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, based on the alcohol.
担体の表面全体をシラン化処理したい場合は、シランカップリング剤の溶液に担体を浸す。あるいは、シランカップリング剤の溶液を担体に塗布、スプレー等する。担体表面の一部をシラン化したい場合は、その一部にのみ溶液を塗布、スプレー等する。処理する時間は、通常、１分〜５時間の範囲である。 When the entire surface of the carrier is to be silanized, the carrier is immersed in a solution of a silane coupling agent. Alternatively, a solution of a silane coupling agent is applied to a carrier, sprayed, or the like. When it is desired to silanize a part of the surface of the carrier, the solution is applied or sprayed only on the part. The processing time is usually in the range of 1 minute to 5 hours.
シランカップリング剤の溶液で処理した担体は、メタノール等のアルコールまたはアルコール−水の混合溶媒でリンスした後、乾燥させ、加熱処理を行う。 The carrier treated with the silane coupling agent solution is rinsed with an alcohol such as methanol or a mixed solvent of alcohol-water, dried, and then subjected to heat treatment.
加熱処理は、上記方法１の加熱処理と同様に行うことができる。 The heat treatment can be performed in the same manner as the heat treatment in Method 1 above.
（方法３）担体を、シランカップリング剤を溶解させたベンゼン、トルエン等の有機溶媒中で、還流又は、室温での振動撹拌を行う。 (Method 3) The support is refluxed or vibrated at room temperature in an organic solvent such as benzene or toluene in which a silane coupling agent is dissolved.
シランカップリング剤の濃度は、通常、有機溶媒に対して、０．０１〜３０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％である。 The concentration of the silane coupling agent is usually 0.01 to 30% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, based on the organic solvent.
この方法は、酸またはアルカリを用いたくない場合に有用である。 This method is useful when an acid or alkali is not desired.
［アミノ化合物の固定化］ 次に、上記の方法で表面をシラン化処理した担体に、アミノ化合物を固定化する方法について説明する。 [Immobilization of amino compound] Next, a method of immobilizing an amino compound on a carrier whose surface has been silanized by the above-described method will be described.
式中、Ｑは、有機基を表す。一般式（１０）で表されるアミノ化合物としては、例えば、核酸、抗体、蛋白質、糖鎖等の生物関連有機化合物が挙げられる。
In the formula, Q represents an organic group. Examples of the amino compound represented by the general formula (10) include biologically related organic compounds such as nucleic acids, antibodies, proteins , and sugar chains.
なお、核酸、糖鎖等の、通常アミノ基を有しない有機化合物を固定化させる場合は、予めアミノ基を導入しておく。また、ＤＮＡを固定する場合、塩基部位に含まれるアミノ基を利用することも可能であるが、３'末端または５'末端にアミノ基を導入するのが好ましい。塩基部位は立体構造化されているため、反応活性基との結合が阻害され易いからである。 In addition, when immobilizing an organic compound that does not normally have an amino group, such as a nucleic acid or a sugar chain, an amino group is introduced in advance. When DNA is immobilized, an amino group contained in the base site can be used, but it is preferable to introduce an amino group at the 3 ′ end or 5 ′ end. This is because the base moiety is three-dimensionally structured, so that binding with the reactive group is likely to be inhibited.
アミノ化合物の固定化は、固定化したい化合物を溶解させた溶媒を、式（９）の基を表面に有する担体に、塗布、点着等する。 For immobilization of the amino compound, a solvent in which the compound to be immobilized is dissolved is applied, spotted or the like on a carrier having a group of formula (9) on the surface.
用いられる溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。プロトン性溶媒を用いると、活性エステル残基の部分が壊される可能性がある。 The solvent used is preferably an aprotic polar solvent such as DMF or DMSO. When a protic solvent is used, a portion of the active ester residue may be destroyed.
また、溶液のｐＨは、７〜１１、好ましくは７〜９で行うのが好ましい。ｐＨが小さ過ぎると、縮合反応が著しく遅くなる。 Moreover, it is preferable to carry out pH of a solution at 7-11, Preferably it is 7-9. If the pH is too low, the condensation reaction is significantly slowed down.
ｐＨの調整は、リン酸緩衝液、炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム緩衝液を用いて行うことができる。 The pH can be adjusted using a phosphate buffer or a sodium carbonate / sodium bicarbonate buffer.
担体に溶液を点着したら、そのまま１時間〜１日間保持する。そして、その後、乾燥させることにより、アミノ化合物を固定化した担体を得ることができる。 When the solution is spotted on the carrier, it is kept for 1 hour to 1 day. And the carrier which fixed the amino compound can be obtained by making it dry after that.
なお、点着後に水溶液や有機溶媒等で洗浄することにより、固定化に寄与していない余分なアミノ化合物を除去し、固定化量を均一にすることができる。 In addition, by washing with an aqueous solution or an organic solvent after spotting, an excess amino compound that does not contribute to immobilization can be removed, and the immobilization amount can be made uniform.
次に、本発明について、実施例からより詳しく説明するが、本発明は下記の実施例のみに限定されるものではない。 EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention in more detail, this invention is not limited only to the following Example.
４−ペンテン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの合成Synthesis of 4-pentenoic acid N-hydroxysuccinimide ester
４−ペンテン酸1.00g（10.0mmol）（和光純薬社製）とトリエチルアミン2.02ml（27.0mmol）（和光純薬社製）とをジメチルホルムアミド30mlに溶解した。これに窒素雰囲気下、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（Ｎ，Ｎ’−Disuccinimidyl Carbonate）2.56g (10.0mmol)（和光純薬社製）を加え、室温にて３時間反応させた。反応液へ水50mlを加え、攪拌した。更に２規定の塩酸１６ｍｌを加えた後、酢酸エチル（50ml×3回）に抽出し、得られた溶液（有機層）を飽和塩化ナトリウム水溶液100mlにて洗浄し、これを無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧留去により溶媒除去を行い、粗生成物1.23gを得た。この粗生成物をエタノールから再結晶して白色の目的化合物1.01g (5.12 mmol)を得た（収率51.2％）。 4-Pentenoic acid 1.00 g (10.0 mmol) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and triethylamine 2.02 ml (27.0 mmol) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were dissolved in 30 ml of dimethylformamide. In a nitrogen atmosphere, 2.56 g (10.0 mmol) of N, N'-Disuccinimidyl Carbonate (N, N'-Disuccinimidyl Carbonate) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added thereto and reacted at room temperature for 3 hours. 50 ml of water was added to the reaction solution and stirred. Further, 16 ml of 2N hydrochloric acid was added, followed by extraction into ethyl acetate (50 ml × 3 times). The resulting solution (organic layer) was washed with 100 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. Thereafter, the solvent was removed by distillation under reduced pressure to obtain 1.23 g of a crude product. This crude product was recrystallized from ethanol to obtain 1.01 g (5.12 mmol) of the white target compound (yield 51.2%).
本化合物の構造は、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）により確認した。ここで，赤外吸収スペクトルは日本分光社製ＦＴ／ＩＲ＋ＭＩＣＲＯ２０、１Ｈ−ＮＭＲは日本電子（株）社製ＪＮＭ−ＥＸ４００を用いた（以下同じ）。
ＩＲ；1729cm-1 カルボニル基（エステル）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δppm）；5.85（1H, m, CH）, 5.11（2H, m, CH 2 =CH），2.84（4H, s, O=C-(CH 2 )2-C=O）, 2.72 (2H, t, J =7.4 Hz, O=C-CH 2 ), 2.49 (2H, q, J =7.0 Hz, CH-CH 2 )
５−トリメトキシシリル−ペンタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの合成
The structure of this compound was confirmed by infrared absorption spectrum (IR) and proton nuclear magnetic resonance spectrum ( 1 H-NMR). Here, FT / IR + MICRO20 manufactured by JASCO Corporation was used for the infrared absorption spectrum, and JNM-EX400 manufactured by JEOL Ltd. was used for 1 H-NMR (the same applies hereinafter).
IR: 1729 cm -1 carbonyl group (ester)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm); 5.85 (1H, m, C H ), 5.11 (2H, m, C H 2 = CH), 2.84 (4H, s, O = C- (C H 2 ) 2 -C = O), 2.72 (2H, t, J = 7.4 Hz, O = CC H 2 ), 2.49 (2H, q, J = 7.0 Hz, CH-C H 2 )
Synthesis of 5-trimethoxysilyl-pentanoic acid N-hydroxysuccinimide ester
４−ペンテン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル1.01ｇ（5.12mmol）を窒素雰囲気下、トリメトキシシラン6.26ｇ（51.2 mmol）（東京化成工業社製）に溶解させた。塩化白金（ＩＶ）酸六水和物（和光純薬社製）を、触媒量加え、窒素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。その後、過剰のトリメトキシシランを減圧留去して粗生成物を得た。これを減圧蒸留（140℃,0.3mmHg）により精製して目的化合物0.62ｇ（1.94mmol）を無色の液体として得た（収率37.9％）。本化合物の構造は、ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
ＩＲ；1703cm-1 ；カルボニル基（エステル）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δppm）；3.56（9H, s, (CH 3 O)3）, 2.82（4H, s, O=C-(CH 2 )2-C=O）, 2.60 (2H, t, J =6.0 Hz, O=C-CH 2 ), 1.78 (2H, m, O=C-CH2-CH 2 ), 1.55 (2H, m, Si-CH2-CH 2 ), 0.68 (2H, t, J =8.0 Hz, Si-CH 2 ).
５−トリクロロシリル−ペンタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの合成
4-pentenoic acid N-hydroxysuccinimide ester 1.01 g (5.12 mmol) was dissolved in 6.26 g (51.2 mmol) (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) under a nitrogen atmosphere. A catalytic amount of platinum (IV) chloride (IV) acid hexahydrate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a nitrogen atmosphere. Thereafter, excess trimethoxysilane was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. This was purified by distillation under reduced pressure (140 ° C., 0.3 mmHg) to obtain 0.62 g (1.94 mmol) of the target compound as a colorless liquid (yield 37.9%). The structure of this compound was confirmed by IR and 1 H-NMR.
IR; 1703 cm -1 ; carbonyl group (ester)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm); 3.56 (9H, s, (C H 3 O) 3 ), 2.82 (4H, s, O = C- (C H 2 ) 2 -C = O), 2.60 (2H, t, J = 6.0 Hz, O = CC H 2 ), 1.78 (2H, m, O = C-CH 2 - CH 2 ), 1.55 (2H, m, Si-CH 2 - CH 2 ), 0.68 (2H, t, J = 8.0 Hz, Si- CH 2 ).
Synthesis of 5-trichlorosilyl-pentanoic acid N-hydroxysuccinimide ester
４−ペンテン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル0.50ｇ（2.53 mmol）を窒素雰囲気下、トリクロロシラン0.55g（3.80 mmol）（東京化成工業社製）に溶解させた。白金（０）１，３−ジビニル−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン錯体（アルドリッチ社製）を触媒量加え、窒素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。未反応のトリメトキシシランを減圧留去して目的化合物0.84ｇ（2.5mmol）を無色の液体として得た（定量的）。本化合物の構造は、ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
ＩＲ；1738cm-1 ；カルボニル基（エステル）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δppm）； 2.84（4H, s, O=C-(CH 2 )2-C=O）, 2.64 (2H, t, J =6.0 Hz, O=C-CH 3 ), 1.88 (2H, m, O=C-CH2-CH 2 ), 1.72 (2H, m, Si-CH2-CH 2 ), 1.47 (2H, t, J =8.0 Hz, Si-CH 2 ).
５−トリメトキシシリル−ペンタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを用いたシリコンウエハの表面修飾
（酸を用いた例 Ａ−１） ３００nmの熱酸化膜層を形成させたシリコンウエハを１０mm角に切り出した。この基板を、有機溶剤、純水、酸性水溶液の順に十分に洗浄した。この基板を、先に合成した５−トリメトキシシリル−ペンタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルが２％の濃度になるように調整した１６mM酢酸水溶液−エタノール（1対１）混合溶液に２時間、室温にて浸した。その後、水−エタノール（1対１）混合溶液にて十分に洗浄した後、窒素雰囲気下、１５０℃にて２時間保持した。
4-pentenoic acid N-hydroxysuccinimide ester 0.50 g (2.53 mmol) was dissolved in 0.55 g (3.80 mmol) of trichlorosilane (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) under a nitrogen atmosphere. A catalytic amount of platinum (0) 1,3-divinyl-1,1,3,3-tetramethyldisiloxane complex (manufactured by Aldrich) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour in a nitrogen atmosphere. Unreacted trimethoxysilane was distilled off under reduced pressure to obtain 0.84 g (2.5 mmol) of the target compound as a colorless liquid (quantitative). The structure of this compound was confirmed by IR and 1 H-NMR.
IR; 1738 cm -1 ; carbonyl group (ester)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm); 2.84 (4H, s, O = C— (C H 2 ) 2 —C═O), 2.64 (2H, t, J = 6.0 Hz, O = CC H 3 ), 1.88 (2H, m, O = C-CH 2 - CH 2 ), 1.72 (2H, m, Si-CH 2 - CH 2 ), 1.47 (2H, t, J = 8.0 Hz, Si- CH 2 ).
Surface modification of silicon wafer using 5-trimethoxysilyl-pentanoic acid N-hydroxysuccinimide ester (Example using acid A-1) A silicon wafer on which a 300 nm thermal oxide film layer was formed was cut into 10 mm square. This substrate was thoroughly washed with an organic solvent, pure water, and an acidic aqueous solution in this order. This substrate was placed in a 16 mM acetic acid aqueous solution-ethanol (1 to 1) mixed solution prepared by adjusting the concentration of 2-trimethoxysilyl-pentanoic acid N-hydroxysuccinimide ester previously synthesized to 2% for 2 hours at room temperature. Soaked. Then, after thoroughly washing with a water-ethanol (1 to 1) mixed solution, it was kept at 150 ° C. for 2 hours in a nitrogen atmosphere.
（アルカリを用いた例 Ａ−２） ３００nmの熱酸化膜層を形成させたシリコンウエハを１０mm角に切り出した。この基板を、有機溶剤、純水、酸性水溶液の順に十分に洗浄した。その後、１規定水酸化ナトリウム水溶液に１分間浸した。そして、純水、１規定塩酸、純水、メタノールの順に十分に洗浄した。この基板を、先に合成した５−トリメトキシシリル−ペンタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルが２％の濃度になるように調整した水−エタノール（1対９）混合溶液に２時間、室温にて浸した。その後、水−エタノール（1対１）混合溶液にて十分に洗浄した後、窒素雰囲気下、１５０℃にて２時間保持した。 (Example using alkali A-2) A silicon wafer on which a 300 nm thermal oxide film layer was formed was cut into 10 mm square. This substrate was thoroughly washed with an organic solvent, pure water, and an acidic aqueous solution in this order. Then, it was immersed in 1N sodium hydroxide aqueous solution for 1 minute. And it wash | cleaned fully in order of the pure water, the 1N hydrochloric acid, the pure water, and methanol. This substrate was immersed in a water-ethanol (1: 9) mixed solution prepared so that the previously synthesized 5-trimethoxysilyl-pentanoic acid N-hydroxysuccinimide ester had a concentration of 2% at room temperature for 2 hours. did. Then, after thoroughly washing with a water-ethanol (1 to 1) mixed solution, it was kept at 150 ° C. for 2 hours in a nitrogen atmosphere.
（ベンゼンにより還流した例 Ａ−３） ３００nmの熱酸化膜層を形成させたシリコンウエハを１０mm角に切り出した。この基板を、有機溶剤、純水、酸性水溶液の順に十分に洗浄した。その後、先に合成した５−トリメトキシシリル−ペンタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルが２％の濃度になるように調整したベンゼン中で２時間還流した。その後、イソプロパノールを用いて、十分洗浄した。 (Example A-3 refluxed with benzene) A silicon wafer on which a 300 nm thermal oxide film layer was formed was cut into 10 mm square. This substrate was thoroughly washed with an organic solvent, pure water, and an acidic aqueous solution in this order. Thereafter, the previously synthesized 5-trimethoxysilyl-pentanoic acid N-hydroxysuccinimide ester was refluxed in benzene adjusted to a concentration of 2% for 2 hours. Thereafter, it was sufficiently washed with isopropanol.
シリコンウエハへの核酸鎖の固定化
（ｐＨ７．０で固定化した例）
蛍光標識（Ｃｙ５）を５’末端に、炭素鎖（Ｃ６）を介してアミノ基を３’末端に修飾した９塩基からなる核酸鎖（日本ジーン社製）を、ｐＨ７．０の１００mMリン酸緩衝液（ジメチルホルムアミドを２０％含有）に溶解して、３mMの核酸溶液を調製した。
Immobilization of nucleic acid chain to silicon wafer (Example of immobilization at pH 7.0)
A 9-base nucleic acid chain (manufactured by Nippon Gene Co., Ltd.) modified with a fluorescent label (Cy5) at the 5 ′ end and an amino group at the 3 ′ end via a carbon chain (C6) was added to 100 mM phosphate buffer at pH 7.0 A 3 mM nucleic acid solution was prepared by dissolving in a liquid (containing 20% dimethylformamide).
この核酸溶液を先端の鋭利な金属製針を用いて、上記Ａ−１〜Ａ−３の方法により調製した修飾済シリコンウエハ上にそれぞれスポットした。このまま一晩放置した後、水で十分に洗浄した。 The nucleic acid solution was spotted on a modified silicon wafer prepared by the methods A-1 to A-3 using a sharp metal needle. After leaving it overnight, it was thoroughly washed with water.
図１〜３に、これらのシリコンウエハ（Ａ−１〜Ａ−３）を、蛍光顕微鏡にて観察した様子（写真（ａ）およびその輝度（ｂ））を示す。図のように、Ｃｙ５色素の蛍光スポット、すなわち、固定化された核酸のスポットが観察できた。 1-3 show how these silicon wafers (A-1 to A-3) were observed with a fluorescence microscope (photograph (a) and luminance (b) thereof). As shown in the figure, a Cy5 dye fluorescence spot, that is, an immobilized nucleic acid spot was observed.
（ｐＨ９．０で固定化の例）
蛍光標識（Ｃｙ５）を５’末端に、炭素鎖（Ｃ６）を介してアミノ基を３’末端に修飾した９塩基からなる核酸鎖（日本ジーン社製）を、ｐＨ９．０の１００mM炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム緩衝液に溶解して、３mMの核酸溶液を調製した。
(Example of immobilization at pH 9.0)
A nucleic acid chain consisting of 9 bases (Nippon Gene Co., Ltd.) modified with a fluorescent label (Cy5) at the 5 ′ end and an amino group at the 3 ′ end via a carbon chain (C6) was added to 100 mM sodium carbonate / pH 9.0. A 3 mM nucleic acid solution was prepared by dissolving in sodium bicarbonate buffer.
この核酸溶液を先端の鋭利な金属製針を用いて、上記Ａ−１〜Ａ−３の方法により調製した修飾済シリコンウエハ上にそれぞれスポットした。このまま一晩放置した後、水で十分に洗浄した。 The nucleic acid solution was spotted on a modified silicon wafer prepared by the methods A-1 to A-3 using a sharp metal needle. After leaving it overnight, it was thoroughly washed with water.
図４〜６に、これらのシリコンウエハ（Ａ−１〜Ａ−３）を、蛍光顕微鏡にて観察した様子（写真（ａ）およびその輝度（ｂ））を示す。図のように、Ｃｙ５色素の蛍光スポット、すなわち、固定化された核酸のスポットが観察できた。 4-6 shows a state (photograph (a) and luminance (b) thereof) of these silicon wafers (A-1 to A-3) observed with a fluorescence microscope. As shown in the figure, a Cy5 dye fluorescence spot, that is, an immobilized nucleic acid spot was observed.
（参考例）５−トリメトキシシリル−ペンタン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの代わりに、エチルトリエトキシシランを用いる以外は、上記、シリコンウエハへの表面修飾と同様の方法により、シリコンウエハを処理した。なお、酸を用いた参考例、アルカリを用いた参考例、ベンゼンにより還流した参考例を、それぞれ、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３とする
これらのシリコンウエハ（Ｂ−１〜Ｂ−３）に、上記核酸鎖の固定化と同様の方法（ｐＨ７．０で固定化、ｐＨ９．０で固定化）により、核酸鎖の固定化を試みた。
(Reference Example) 5-Trimethoxysilyl-pentanoic acid A silicon wafer was treated in the same manner as the surface modification to a silicon wafer, except that ethyltriethoxysilane was used instead of N-hydroxysuccinimide ester. In addition, the reference example using an acid, the reference example using an alkali, and the reference example refluxed with benzene are B-1, B-2, and B-3, respectively. These silicon wafers (B-1 to B- In 3), an attempt was made to immobilize the nucleic acid chain by the same method as the above-described immobilization of the nucleic acid chain (immobilization at pH 7.0, immobilization at pH 9.0).
図７〜１２に、これらのシリコンウエハを、蛍光顕微鏡にて観察した様子（写真（ａ）およびその輝度（ｂ））を示す。図示するように、どのシリコンウエハにおいても、Ｃｙ５色素の蛍光スポットは、明瞭に観察されなかった。すなわち、核酸の固定化は殆どなされなかったことが分かる。 FIGS. 7 to 12 show how these silicon wafers were observed with a fluorescence microscope (photograph (a) and luminance (b) thereof). As shown in the figure, the fluorescence spot of Cy5 dye was not clearly observed in any silicon wafer. That is, it can be seen that the nucleic acid was hardly immobilized.
Claims (5)
で表され、ゲノム解析又はプロテオーム解析に用いられ、表面にシラノール基を有するガラス又はシリコンウエハに核酸又は蛋白質の生体関連有機分子を固定化するシランカップリング剤。 General formula (1)
A silane coupling agent that is used for genome analysis or proteome analysis and that immobilizes nucleic acid or protein bio-related organic molecules on a glass or silicon wafer having a silanol group on the surface .
前記活性エステル残基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル残基、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル残基、ｏ−ニトロフェニルエステル残基、ｍ−ニトロフェニルエステル残基、ｐ−ニトロフェニルエステル残基、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンエステル残基、ペンタフルオロフェニルエステル残基、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルエステル残基、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル残基からなる群から選ばれる一つであるシランカップリング剤。 In the silane coupling agent according to claim 1,
The active ester residue includes N-hydroxysuccinimide ester residue, N-hydroxysulfosuccinimide ester residue, o-nitrophenyl ester residue, m-nitrophenyl ester residue, p-nitrophenyl ester residue, 3, 4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine ester residue, pentafluorophenyl ester residue, 4-sulfo-2,3,5,6-tetrafluorophenyl ester residue, A silane coupling agent which is one selected from the group consisting of 1-hydroxybenzotriazole ester residues .
で表され、ゲノム解析又はプロテオーム解析に用いられ、表面にシラノール基を有するガラス又はシリコンウエハに核酸又は蛋白質の生体関連有機分子を固定化するシランカップリング剤。
General formula (2)
A silane coupling agent that is used for genome analysis or proteome analysis and that immobilizes nucleic acid or protein bio-related organic molecules on a glass or silicon wafer having a silanol group on the surface .
で表される化合物に、一般式：ＹＣＯＹ又は一般式：ＹＨで表される化合物（式中、Ｙは、エステル残基を表す。）を作用させて得られる生成物に、一般式（８）
で表されるシラン化合物を作用させて、一般式（１）
で表され、ゲノム解析又はプロテオーム解析に用いられ、表面にシラノール基を有するガラス又はシリコンウエハに核酸又は蛋白質の生体関連有機分子を固定化するシランカップリング剤を製造する方法。 General formula (3)
A compound represented by the general formula: YCOY or a general formula: YH (wherein Y represents an ester residue) is allowed to act on the product represented by the general formula (8).
The silane compound represented by general formula (1)
A method for producing a silane coupling agent, which is used for genome analysis or proteome analysis and which immobilizes nucleic acid or protein bio-related organic molecules on a glass or silicon wafer having a silanol group on the surface .
で表される化合物に、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドを作用させて得られる生成物に、一般式（８）
で表されるシラン化合物を作用させて、一般式（２）
で表され、ゲノム解析又はプロテオーム解析に用いられ、表面にシラノール基を有するガラス又はシリコンウエハに核酸又は蛋白質の生体関連有機分子を固定化するシランカップリング剤を製造する方法。 General formula (3)
In the compound represented by carbonate in N, N'- disuccinimidyl or N- hydroxysuccinimide product obtained by the action of the general formula (8)
The silane compound represented by general formula (2)
A method for producing a silane coupling agent, which is used for genome analysis or proteome analysis and which immobilizes nucleic acid or protein bio-related organic molecules on a glass or silicon wafer having a silanol group on the surface .
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