JP4473143B2 - 歯を漂白するための薬剤 - Google Patents

Description

本発明は、活性成分として薬学的に受容可能な酸化剤を含む、歯を漂白するための組成物に関する。

多くの食品および嗜好品（例えば、茶、コーヒー、赤ワインおよびタバコ）は、歯の変色を導き得る。例えば、テトラサイクリンのような特定の薬物または大量のフッ素の摂取もまた、歯の変色を引き起こし得る。顔の中心において人目を引く造作としての口は、かなりの程度、外見を決定するので、このような変色により、しばしば、その心象および様子を損なうように感じられ、これに対処する手段は、ますます関心が高まってきている。

しばしば使用される方法は、濃過酸化水素溶液（３０〜３７％）で歯を漂白することを包含する。過酸化物の酸化作用を促進するために、熱および光が使用される。この方法は、比較的短時間で成功するが、多額の出費を必要とし、訓練を積んだ作業員によってのみ行われ得る。

米国特許第４，０３２，６２７号は、変色をマスクするための色素含有歯科用バーニッシュを開示する。これらの歯科用バーニッシュは、低い機械的荷重能力しか有さず、実際には毎日再塗布されなければならない。

米国特許第５，２９０，５６６号は、２２〜３２重量％の過酸化カルバミドを活性成分として含む、歯をブライトニングするためのゲル形態の薬剤を開示する。これらのゲルは、ストリップに適用され、次いで、このストリップは、処置されるべき歯にフィットされる。このストリップは、所望の程度の漂白が達成されるまで、毎日６時間装着されねばならない。

研磨剤および過酸化カルバミドを含むペースト形態の組成物は、米国特許第５，１７１，５６４号から公知である。

米国特許第５，４２５，９５３号は、過酸化カルバミドのような酸化剤だけでなく、水溶性セルロースポリマーおよび好ましくはエデト酸カルシウム二ナトリウムのような安定化剤もまた含む液体ポリマー組成物を開示する。この組成物は、１日に１〜３回歯に塗布され、溶媒の蒸発後に、そこでフィルムを形成し、このフィルムは、酸化剤を放出し、かつ１時間以内に分解する。

最終的に、過酸化カルバミドに基づく歯科用バーニッシュの形態の漂白剤は、米国特許第６，０８３，４２１号から公知であり、この漂白剤は、１時間より長く歯の表面に接着することが意図される。好ましいフィルム形成剤は、ポリビニルブチラール、クマロン樹脂、およびシェラックである。
米国特許第４，０３２，６２７号 米国特許第５，２９０，５６６号 米国特許第５，１７１，５６４号 米国特許第５，４２５，９５３号 米国特許第６，０８３，４２１号

歯科用バーニッシュ形態の漂白剤は、一般に、取り扱いやすく、それらの塗布は、比較的、患者にほとんど問題を引き起こさない。しかし、公知の漂白用歯科用バーニッシュの欠点は、それらの漂白作用がしばしばごく小さく、低い接着性を示し、かつ水分に影響されやすいことであり、その結果、さらに改善された歯のフィルム形成漂白剤が必要である。

本発明によれば、この問題は、
（ｉ）７０〜９０重量％の溶媒、
（ｉｉ）２〜２０重量％の薬学的に受容可能な酸化剤、および
（ｉｉｉ）８〜１２重量％のアルキルセルロース、
を含む経口用組成物によって解決される。

一変形例に従うと、この組成物は、言及された成分だけでなく、薬学的に受容可能な酸を、好ましくは、リン酸（Ｈ_３ＰＯ_４）、ピロリン酸（Ｈ_４Ｐ_２Ｏ_７）、特にクエン酸をさらに含む。この酸は、好ましくは、０．０５〜５重量％、特に０．５〜５重量％、特に好ましくは、０．３〜０．６重量％の量で使用される。全てのパーセンテージは、別段記載されない限り、組成物の質量全体に対して説明される。

少量の酸が、歯の表面を調整し、すなわち、歯苔、ハイドロキシアパタイトおよび練り歯磨きの残留物を溶解させ始め、歯科用バーニッシュがこのような残留物へ浸潤することを容易にすることが見出された。従って、酸のために、歯の表面への歯科用バーニッシュの強くかつ均質な接着が保証されるが、歯に損傷を与えることはない。同時に、歯の表面の均質な加湿が達成され、これは、良好な接着とともに、歯を均質にブライトニングすることを保証する。表面の不均質な加湿またはあまり接着しない歯科用バーニッシュの部分的剥離の結果、過酸化化合物が歯の表面の異なる領域で種々の時間にわたって作用し、よって、望ましくないまだらになった外観を生じ得る。

さらなる選択的成分として、本発明に従う組成物は、好ましくは、デキスパンテノール（ｄｅｘｐａｎｔｈｅｎｏｌ）、好ましくは、０．１〜１．０重量％、特に好ましくは、０．２〜０．５重量％のデキスパンテノールを含む。デキスパンテノールは、過酸化化合物、溶媒または酸によって引き起こされ得る口腔粘膜の刺激および炎症を中和するプロビタミンである。さらにデキスパンテノールは、既に存在する創傷の治癒を促進する。従って、デキスパンテノールを含む、本発明に従う組成物は、歯肉炎がある歯をブライトニングするためにも適切であり、従来の薬剤よりも良好に適合性である。

さらに、芳香剤、矯味矯臭剤および／または甘味剤のようなさらなる成分が、組成物に添加され得る。これらの成分は、各々好ましくは、０．０１〜０．５重量％、特に好ましくは、０．０２〜０．２重量％、および極めて好ましくは、０．０３〜０．０６重量％の量で使用される。

好ましい芳香剤および矯味矯臭剤は、サリチル酸メチル、サッサフラス油、丁子油、セージ油、ユーカリ油、マヨラナ油、メントールおよび好ましくは、ミント油（すなわち、ペパーミント油および／またはスペアミント油）である。特に好ましくは、合成ミント油およびミント芳香剤であり、特に、ＯＰＴＡＭＩＮＴ（登録商標）名でＨａａｒｍａｎｎ＆Ｒｅｉｍｅｒから販売されている油および芳香剤である。他の適切な芳香剤は、イチゴ、ラズベリー、バナナ、サクランボ、カラメル、なし、リンゴ、レモンおよび桃の芳香剤、ならびにオレンジ油およびグレープフルーツ芳香剤である。

サッカリンナトリウム、シクロヘキシルスルファミン酸ナトリウム、キシリトール、アスパルテームおよび類似のものは、甘味剤として特に適切である。サッカリンナトリウムは、特に好ましい。

好ましい薬学的に受容可能な酸化剤は、過ホウ酸ナトリウム、二酸化塩素および薬学的に受容可能な過酸化化合物（例えば、有機過酸化物、好ましくは、過酸化メチル、過酸化エチル、特に、過酸化グリセロール、または過酸化ベンジル）である。特に好ましい過酸化物は、過酸化水素であり、特に、過酸化カルバミドである。好ましくは、過酸化カルバミドは、４〜２０重量％、特に好ましくは、５〜１０重量％の量で、および極めて好ましくは、５．３〜６．５重量％の量で使用される。過酸化水素は、好ましくは、Ｈ_２Ｏ_２として測定される場合、２〜１６重量％、特に好ましくは５．５〜１３重量％および最も好ましくは５．５〜１２重量％の量で使用される。

過酸化水素は、好ましくは、３４．５〜３６．５％のＨ_２Ｏ_２濃度を有する市販の過酸化水溶液の形態で使用される。より高濃度の過酸化水素については、４８．８〜５０．６％の濃度のＨ_２Ｏ_２水溶液（これもまた市販されている）が好ましくは使用される。

最も好ましい酸化剤は、過酸化カルバミドであり、これは、水の存在下で尿素および過酸化水素に加水分解される。形成される尿素は、その作用がｐＨ中和であるという利点を有する。放出された過酸化水素は、歯のエナメル質および象牙質に拡散し、ここで、過酸化水素は酸化の際に、水および酸素に分解する。過酸化水素が歯のエナメル質へ拡散することを介して、過酸化カルバミドとその分解生成物との間の化学的平衡は消滅され、よって、過酸化カルバミドからの過酸化水素のさらなる放出が生じる。本発明に従う歯科用バーニッシュを用いると、過酸化水素は、実質的に完全に歯のエナメル質に拡散し、従来の歯科用バーニッシュのように、唾液および軟組織において多量に喪失されないことが保証される。

本発明の重要な局面は、歯科用バーニッシュ形成剤としてのアルキルセルロースの使用である。好ましくは、水不溶性アルキルセルロース（すなわち、室温にて、１００ｇの水あたり、多くても０．１ｇのアルキルセルロースの溶解性を有するアルキルセルロース）が使用される。特に好ましいのは、エチルセルロースであり、特に、１．５より大きく、特に好ましくは２．０より大きく、特に２．０〜２．６、および極めて好ましくは２．３〜２．４の平均置換度（ＤＳ）を有するエチルセルロースである。セルロースにおいて、全てのグルコース単位は、３つの遊離ヒドロキシル基を有する。セルロースのグルコース単位全ての３つのヒドロキシル基全てがアルコキシル基で置換されている場合、置換度（ＤＳ）は３である。グルコース単位のヒドロキシル基のいくつかのみがアルコキシル基で置換されている場合、置換度は、それに応じて低くなる。置換度ＤＳは、結合したグルコース単位あたりの置換ヒドロキシル基の平均数を示す。極めて好ましいのは、４５〜５０％のエトキシ含有量を有するエチルセルロースである。アルキルセルロースは、好ましくは、９〜１０重量％の量で使用される。

アルキルセルロースは、より好ましくは、トルエン／エタノール ８０：２０（ｖ／ｖ）中の５重量％溶液でＵｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度計を用いて２５℃にて測定すると、５０〜１５０ｍＰａ・ｓの粘度、特に好ましくは、８０〜１１０ｍＰａ・ｓの粘度、極めて好ましくは、９０〜１００ｍＰａ・ｓの粘度を有する。

歯科用バーニッシュ形成剤としてのアルキルセルロース、特にエチルセルロースの使用は、本発明に従う組成物に、特定の耐水性を与える。すなわち、組成物の作用は、例えば、唾液との接触によって悪影響を受けない。歯科用バーニッシュが歯に塗布された後に唾液と接触する場合（患者自身によって使用される場合、もっともしばしば避けることができない）、その歯科用バーニッシュは、唾液で流し出されないが、歯科用バーニッシュ形成剤が沈澱し、その結果として保護層が発生し、この保護層は、歯科用バーニッシュ層を唾液の浸透から保護し、歯からの剥離から保護する。同時に、唾液による酸化剤の流出が防止され、組成物を塗布した後に酸化剤が歯のエナメル質に拡散することが保証される。これは、特に水溶性過酸化化合物を使用する場合に、大きな利点がある。従って、本発明に従う組成物によって、比較的低濃度の酸化剤および短時間の処置時間で歯を顕著にブライトニングすることを保証する。対照的に、従来の漂白剤を用いると、水溶性過酸化化合物の早い流出がしばしば観察され、よって酸化剤濃度に対して、わずかな漂白作用しか達成されない。低濃度の頻繁に攻撃的な漂白剤は、塗布の安全性およびあり得る副作用に関して、患者自身による塗布のために意図される薬剤の場合において、非常に有利である。

好ましい溶媒は、ジエチルエーテル、アセトン、好ましくは酢酸エチルであり、特にエタノールである。これらの溶媒の１種以上の混合物が使用され得る。さらに溶媒は、溶媒の総量に対して、すなわち、水および他の溶媒の量に対して、３０重量％までの水を含み得る。過酸化カルバミドを使用する場合、水分含有量は、好ましくは、１２重量％未満、特に好ましくは２重量％未満であり、無水組成物が最も好ましい。

本発明に従う組成物は、無色から白色の歯科用バーニッシュであり、これは、好ましい変形例に従って、中性であり、すなわち、組成物の水性分散物（１〜２５重量％）で測定すると、それらは、５．５〜８の範囲、好ましくは、６．５〜７．５の範囲のｐＨ値を有する。その歯科用バーニッシュは、したたり落ちず、塗布する際に糸を引かず、ブラシで正確に塗布され得る。それらは、約１分以内に乾燥する。

酸性組成物は、好ましくは、１〜６、特に好ましくは２〜４、極めて好ましくは２〜３ののｐＨ値を有する。

組成物は、一変形例に従って、漂白作用に対して負の影響を及ぼさない色素（カルミン（ｃａｒｍｉｎ）またはカルタミン）もまた含み得る。着色組成物を使用することによって、歯の表面が完全にぬれたことを確実にすることが容易になる。本発明に従う組成物は、好ましくは、研磨剤を含まない。

本発明に従って、好ましい組成物は、以下の成分を含む：
（ｉ）７０．０〜９０．０重量％、特に８０〜８８重量％、極めて具体的には、８４〜８６重量％の溶媒、
（ｉｉ）２〜１６．０重量％の酸化剤、特に５．３〜６．５重量％の過酸化カルバミド、または５．５〜１３重量％の過酸化水素、
（ｉｉｉ）８．０〜１２．０重量％、特に９〜１０重量％のアルキルセルロース、好ましくは、エチルセルロース、
（ｉｖ）０〜５重量％、特に、０．５〜５重量％、特に好ましくは、０．３〜０．６重量％の酸、好ましくはクエン酸
（ｖ）０〜１．０％、特に、０．２〜０．５％のデキスパンテノール、
（ｖｉ）０〜０．５重量％、特に、０〜０．２重量％、特に好ましくは０．０１〜０．０５重量％の矯味矯臭剤および／または芳香剤、特に、ミント油またはミント芳香剤。

過酸化水素に基づく特に好ましい漂白剤は、以下の組成を有する：
（ｉ）５５〜７２重量％のエタノール、
（ｉｉ）５．５〜１３．０重量％の過酸化水素、
（ｉｉｉ）８．５〜９．５重量％のエチルセルロース、
（ｉｖ）１５〜２８重量％の水、
（ｖ）０．２〜０．５重量％のデキスパンテノール、および
（ｖｉ）０．０１〜０．０６重量％の芳香剤。

ここでの水分含有量は、組成物の質量全体に対してであるが、溶媒の総量に対する上記で規定された最大水分含有量が考慮される。

過酸化カルバミドに基づく極めて好ましい漂白剤は、以下の組成を有する：
（ｉ）７９〜８５重量％のエタノール、
（ｉｉ）５．３〜６．５重量％の過酸化カルバミド、
（ｉｉｉ）８．５〜９．５重量％のエチルセルロース、
（ｉｖ）０または０．３〜０．６重量％のクエン酸、
（ｖ）０．２〜０．５重量％のデキスパンテノール、および
（ｖｉ）０．０１〜０．０６重量％の芳香剤。

本発明に従う組成物は、所望の量の成分を、均質な塗布可能な溶液を得るまで互いに混合することによって調製される。

塗布に関して、処置されるべき歯は、まず、徹底的に洗浄および乾燥される（例えば、エアジェットで吹き付けるかまたは薄紙を軽く押し当てることによって）。次いで、本発明に従う組成物は、塗布器によって（例えば、小さなブラシによって）歯の表面に塗布され、乾燥される。乾燥工程は、エアジェットで吹き付けることによって促進され得る。溶媒を蒸発させると、無色から白色の、または必要に応じて着色されたフィルムを形成し、これは、歯の表面にしっかりと接着して、好ましくは、１５〜３０分間、口腔に留まる。この段階の間、患者は、できる限り話さないようにすべきであり、いかなる液体食物も固形食物も摂取すべきではない。作用期間が終われば、この歯科用バーニッシュは、フィルムのように剥がされ得るか、または（練り歯磨きを用いずに）ぬれた歯ブラシで除去され得る。総塗布時間および頻度は、所望の漂白結果に基づく。１４日間の期間にわたって、１日２回の塗布が推奨される。この期間が終わる前に所望の結果が既に達成された場合、その処置は、中断されてもよいし、あるいは延長されてもよい。

唾液は、水および酸素の形成を付随する過酸化水素の不均化反応を触媒する酵素であるカタラーゼを含む。従って、カタラーゼは、歯のエナメル質に浸透し、そこの色素を漂白することができずに、漂白剤中に含まれる過酸化水素の分解をもたらし得る。カタラーゼはまた、例えば、唾液がブラシによって漂白剤容器にもたらされ、そこにある酸化剤の分解を引き起こす場合、問題になり得る。過酸化カルバミドに基づく本発明に従う組成物が、８容量％の唾液を１週間にわたって添加された後でさえも、過酸化カルバミドの濃度に著しい変化が示されないことが見出された。このことは、唾液に対して本発明に従う組成物が顕著に影響を受けないことを示す。

しかし、衛生的な理由で、本発明に従う組成物は、好ましくは、塗布器が実際の内容物と接触しない梱包において利用される。このことはまた、唾液と接触した場合、歯科用バーニッシュ形成剤のあり得る沈澱に関して有利である。好ましい梱包ユニットは、本発明に従う組成物を含む容器（好ましくは、チューブ）、歯の１回の処置に必要な漂白剤の量を受容する容器（好ましくは小さな皿）、および塗布器（例えば、ブラシ）を含む。この組成物を塗布するために、漂白剤の必要量がチューブから皿へと移され、次いで、塗布器で歯に塗布される。このようにして、使用されるチューブ中の組成物と塗布器との接触が、避けられる。

歯に対する漂白剤の有効性を決定する場合に特に問題であるのは、一般に、抜歯したヒトの歯またはウシの歯に対して高価な試験が必要であることである。本発明に従って、試験系が開発された。この試験系は、単純な様式で漂白効果の評価を可能にする。歯の変色は、しばしば、漂白する際に、無色の飽和炭化水素に変換される芳香族化合物に原因がある。しかし、過酸化水素による酸化の際に、特定の芳香族化合物（例えば、色素ｏ−ジアニシジン）が着色生成物を形成することは公知である。ｏ−ジアニシジンは、安定な暗褐色の着色カチオンを形成し、これは、視覚的に検出され得、よって過酸化物の酸化効果を示すことを可能にする。本発明に従う試験は、この反応を利用して、漂白剤の効果を評価する。

この試験を行うために、過酸化水素による酸化の際に着色生成物を形成する芳香族化合物が、ゲル化可能な溶液中に導入され、ゲル化される。試験されるべき漂白剤は、好ましくは、磁器、硝子、セラミック、硝子−セラミックから作製され、および特に好ましくは歯科用硝子−セラミックから作製された特定量の試験片に塗布され、乾燥される。例えば、約１ｃｍの直径を有する円筒状の試験片が、特に適切である。これらのコーティングされた試験片は、次いで、ゲルに適用され、そのコーティングされた側面は、ゲルに面している。漂白剤中に含まれる過酸化物は、ゲルへと拡散し、そこで芳香族化合物と反応し、試験片の周りの環状の着色した輪状の光（ａｕｒｅｏｌｅ）の発生が付随する。この輪状の光の直径は、漂白剤から放出される過酸化物の量に比例する。この試験は、過酸化水素の放出の速度および量の評価を可能にする。この試験は、過酸化水素、過酸化カルバミド、過酸化メチルまたは過酸化エチルを酸化性分として含む組成物を試験するために適切である。

芳香族化合物として特に適切なのは、フェノール、アミノフェノール、芳香族ジアミン、インドフェノールおよびロイコ色素の群から選択される化合物である。ｏ−ジアニシジンは、極めて好ましい。ｏ−ジアニシジンは、茶色系の呈色を有し、過酸化物による酸化の際に、暗褐色に変化する。過酸化物とｏ−ジアニシジンとの反応は比較的ゆっくりと進行するので、この反応を触媒する酵素であるペルオキシダーゼは、好ましくは、寒天にも添加される。別の好ましい芳香族化合物は、２，２’−アジノ−ビス（３−エチル−ベンズチアゾリン−６−スルホン酸（ＡＢＴＳ）である。

特に好ましいゲル化溶液が以下の組成を有する：
（ａ）１〜３０重量％、好ましくは５〜２５重量％、および特に好ましくは１０〜２０重量％のゲル化剤；
（ｂ）０．０１〜０．１重量％、好ましくは０．０１５〜０．０５重量％、および特に好ましくは０．０２〜０．０３重量％の芳香族化合物、好ましくはｏ−ジアニシジン；
（ｃ）必要に応じて、０．００１〜０．０１重量％、好ましくは０．００１５〜０．００３重量％のペルオキシダーゼ；
（ｄ）緩衝溶液、好ましくはリン酸ＮａＫ緩衝液（１００重量％になるまで）。

この寒天溶液は、好ましくは、ペトリ皿に注がれ、ゲルにされる。

好ましいゲル化剤は、セルロース誘導体、デンプン誘導体、ポリサッカリド、ゼラチンおよびシリカゲル、特に、アガロース、陰イオン性の酸ヘテロポリサッカリド（例えば、ゲラン（ｇｅｌｌａｎ））、および特に寒天−寒天である。

従って、本発明は、以下を提供する：
項目１．経口用組成物であって、該組成物の質量全体に対して各々、
（ｉ）７０〜９０重量％の溶媒、
（ｉｉ）２〜２０重量％の薬学的に受容可能な酸化剤、および
（ｉｉｉ）８〜１２重量％のアルキルセルロース、
を含む、経口用組成物。

項目２．（ｉｖ）薬学的に受容可能な酸、をさらに含む、項目１に記載の組成物。

項目３．クエン酸をさらに含む、項目２に記載の組成物。

項目４．前記組成物の質量全体に対して０．０５〜５重量％の酸を含む、項目２または３に記載の組成物。

項目５．（ｖ）デキスパンテノール、をさらに含む、項目１から４のいずれか１項に記載の組成物。

項目６．前記組成物の質量全体に対して０．１〜１．０重量％のデキスパンテノールを含む、項目５に記載の組成物。

項目７．（ｖｉ）芳香剤、矯味矯臭剤および／または甘味剤をさらに含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の組成物。

項目８．溶媒としてエタノール、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよび／またはアセトンを含む、項目１〜７のいずれか１項に記載の組成物。

項目９．溶媒としてエタノールを含む、項目８に記載の組成物。

項目１０．アルキルセルロースとして、室温にて１００ｇの水に０．１ｇ以下の水溶性を有するアルキルセルロースを含む、項目１〜９のいずれか１項に記載の組成物。

項目１１．トルエン／エタノール ８０：２０（ｖ／ｖ）の５重量％溶液におけるＵｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度計を用いて２５℃にて測定すると、５０〜１５０ｍＰａ・ｓの粘性を有するアルキルセルロースを含む、項目１から１０のいずれか１項に記載の組成物。

項目１２．アルキルセルロースとしてエチルセルロースを含む、項目１０または１１に記載の組成物。

項目１３．芳香剤としてミント油を含む、項目７〜１２のいずれか１項に記載の組成物。

項目１４．薬学的に受容可能な酸化剤として過酸化化合物を含む、項目１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。

項目１５．前記組成物の質量全体に対して各々、
（ｉ）７０．０〜９０．０重量％のエタノール、
（ｉｉ）２〜１６．０重量％の酸化剤、
（ｉｉｉ）８．０〜１２．０重量％のエチルセルロース、
（ｉｖ）０〜５．０重量％のクエン酸、
（ｖ）０〜１．０重量％のデキスパンテノール、
（ｖｉ）０〜０．５重量％の芳香剤、
を含む、項目７〜１４のいずれか１項に記載の組成物。

項目１６．過酸化化合物として過酸化カルバミドを含む、項目１４または１５に記載の組成物。

項目１７．前記組成物の質量全体に対して各々、
（ｉ）７９〜８５重量％のエタノール、
（ｉｉ）５．３〜６．５重量％の過酸化カルバミド、
（ｉｉｉ）８．５〜９．５重量％のエチルセルロース、
（ｉｖ）０または０．３〜０．６重量％のクエン酸、
（ｖ）０．２〜０．５重量％のデキスパンテノール、および
（ｖｉ）０．０１〜０．０６重量％の芳香剤、
を含む、項目１６に記載の組成物。

項目１８．過酸化化合物として過酸化水素を含む、項目１４または１５に記載の組成物。

項目１９．溶媒の総量に対して、３０重量％までの水を含む、項目１８に記載の組成物。

項目２０．前記組成物の質量全体に対して各々、
（ｉ）５５〜７２重量％のエタノール、
（ｉｉ）５．５〜１３．０重量％の過酸化水素、
（ｉｉｉ）８．５〜９．５重量％のエチルセルロース、
（ｉｖ）１５〜２８重量％の水、
（ｖ）０．２〜０．５重量％のデキスパンテノール、および
（ｖｉ）０．０１〜０．０６重量％の芳香剤、
を含む、項目１８または１９に記載の組成物。

項目２１．項目１〜２０のいずれか１項に記載の組成物を備える容器、歯の１回の処置に必要な量を受容するための皿および該組成物用の塗布器を備える、梱包ユニット。

項目２２．寒天溶液であって、該溶液は、
（ａ）１〜３０重量％、好ましくは５〜２５重量％、および特に好ましくは１０〜２０重量％のゲル化剤；
（ｂ）０．０１〜０．１重量％、好ましくは０．０１５〜０．０５重量％、および特に好ましくは０．０２〜０．０３重量％の芳香族化合物、好ましくはｏ−ジアニシジン；
（ｃ）必要に応じて０．００１〜０．０１重量％、好ましくは０．００１５〜０．００３重量％のペルオキシダーゼ；
（ｄ）緩衝溶液、好ましくはリン酸ＮａＫ緩衝液（１００重量％になるまで）、
を含む、寒天溶液。

項目２３．歯を漂白する方法であって、該方法は、以下の工程：
（ｉ）処置されるべき歯を洗浄し、乾燥する工程、
（ｉｉ）項目１〜２０のいずれか１項に記載の組成物を、該歯の表面に塗布する工程；
（ｉｉｉ）該組成物を乾燥させて、フィルムを形成する工程；
（ｉｖ）一定時間にわたって、該歯の上に該フィルムを放置する工程；
（ｖ）該フィルムを除去し、所望の漂白結果が達成されるまで工程（ｉ）〜（ｖ）を反復する工程；
を包含する、方法。

項目２４．工程（ｉｖ）における一定時間が、１５〜３０分間である、項目２３に記載の方法。

本発明に従う組成物は、一般に、取り扱いやすく、比較的低濃度の酸化剤および短時間の処置時間で歯を顕著にブライトニングすることが可能であり、それらの塗布は、患者にほとんど問題を引き起こさない。また、本発明に従う歯科用バーニッシュを用いると、過酸化水素は、実質的に完全に歯のエナメル質に拡散し、従来の歯科用バーニッシュのように、唾液および軟組織において多量に喪失されない。その歯科用バーニッシュは、したたり落ちず、塗布する際に糸を引かず、ブラシで正確に塗布することができる。加えて、本発明に従う組成物は、歯肉炎がある歯をブライトニングするためにも適切であり、従来の薬剤よりも良好に適合性である。

（実施形態）
（実施例１：過酸化カルバミドに基づく漂白剤の調製）
１０８ｍｌの無水エタノールをビーカーに入れ、９ｇのエチルセルロースに添加した。この混合物を、均質な溶液になるまで攪拌した。この混合物に、５．９ｇの純粋な過酸化カルバミド、０．３ｇのデキスパンテノールおよび０．１ｇのミント芳香剤（ＯＰＴＡＭＩＮＴ（登録商標）、Ｈａａｒｍａｎｎ＆Ｒｅｉｍｅｒ）を連続して添加し、均一になるまで攪拌した。無色から白色の歯科用バーニッシュを得た。

この歯科用バーニッシュの化学的データおよび物理的データ：
外観：粘性、不透明、無色の液体
匂い：ペパーミント
粘性（１００ｓ^−１において）：２．５０〜４．００Ｐａ・ｓ
密度：０．８３〜０．８４ｇ／ｍｌ
ｐＨ値（水中１〜２５％分散）：６．５〜７．５
引火点（ｆｌａｓｈ ｐｏｉｎｔ）：１３℃
（実施例２：実施例１の歯科用バーニッシュの保存安定性）
実施例１の歯科用バーニッシュの保存安定性を決定するために、室温にて、１００−ｍｌガラス瓶中に５２週間保持した。実験期間の開始時および終了時に、酸化剤含有量（過酸化カルバミド含有量）を、滴定法により決定した。５２週間後、５．１２％の過酸化カルバミド含有量が測定され、滴定法により決定された初期濃度は、６．２３％であった。測定を、Ｕ．Ｒ．Ｋｕｎｚ（１９９０）：Ｇｒｕｎｄｌａｇｅｎ ｄｅｒ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｎ Ａｎａｌｙｓｅ［Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ］，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，第３版に従って行った。従って、この歯科用バーニッシュは、十分に保存安定性であることが判明した。

（実施例３：乾燥後の歯科用バーニッシュの層の厚みの確認）
実施例１の歯科用バーニッシュを、顕微鏡用スライド硝子に１層で、ブラシで均一に塗布し、乾燥させた。乾燥後、この歯科用バーニッシュ層を、走査型電子顕微鏡で検鏡した。１０〜２０μｍの層の厚みが、測定された（図１）。１０００×倍率では、歯科用バーニッシュが、非常に均一で、明らかに構造化した表面を有する閉じた層を形成することが認められ得る。

（実施例４：漂白作用を測定するための寒天溶液の調製）
歯の漂白のプロセスを刺激し得るために、酵素ベースの寒天試験を確立した。この試験を用いて、過酸化水素の放出を追跡し得る。

この寒天を、以下のように調製した：
１．５０ｍｇのｏ−ジアニシジンおよび３ｇの寒天−寒天を１９０ｍｌの５０ｍＭ リン酸ＮａＫ緩衝液（ｐＨ７）に入れて攪拌した；ｏ−ジアニシジンの最適化された分布のために、混合を、超音波浴を使用して行った。
２．ふたを軽く閉めた瓶を１００℃にて１０分間オートクレーブする。
３．５０℃に冷却した後、攪拌と同時に、予め１０ｍｌの緩衝液に溶解しておいた３ｍｇの過酸化物を、ルアーロックシリンジを使用して滅菌フィルターを通して添加した。
４．その寒天をペトリ皿（直径９ｃｍおよび１５ｃｍ）に注ぐ。ペトリ皿を均等に満たす用に注意を払う。満たされた量は、９ｃｍ直径のペトリ皿では１５ｇであり、１５ｃｍ直径のペトリ皿では４０ｇであった。

寒天プレートを、２週間までの期間、上下を逆にして８℃で保存し得る。

正確に１５ｍｇの試験されるべき漂白剤（実施例１の漂白歯科用バーニッシュ）を、歯科用セラミック（ｄ＝１ｃｍ、Ｔｅｔｒｉｃ Ｆｌｏｗ、Ｉｖｏｃｌａｒ Ｖｉｖａｄｅｎｔ ＡＧ）から作製した試験片に塗布し、乾燥させ、その試験片を、コーティング面が寒天の表面に接するようにして置いた。過酸化カルバミドの放出が、主に水からなる寒天中で、過酸化水素および尿素へのその後の加水分解とともに生じた。放出された過酸化水素は、寒天の褐色の呈色をもたらす。この呈色を、円のサイズが逆行するまでカリパス定規を用いて測定した。

茶色の呈色は、寒天中、電子がクロモゲンであるｏ−ジアニシジンから過酸化水素に移動し、過酸化水素が水に還元されるという事実に起因する。酸化されたクロモゲンは、安定な着色歯科用バーニッシュを形成し、その形成は、適用される過酸化水素の量に比例し、その暗褐色の色によって十分に認識され得る。過酸化水素は、ｏ−ジアニシジンを非常にゆっくりとしか酸化しないが、よって酵素であるペルオキシダーゼを、生体触媒として寒天にさらに添加した。寒天を使用して、液体試験培地を固化し、標的化した様式で放出を追跡し得る。

この試験は、漂白剤を連続して数時間以内に試験することを可能にする。

（実施例５：過酸化物放出の定量的決定）
歯科用バーニッシュからの過酸化カルバミドの放出を測定するために、実施例１の組成物でコーティングした試験片をペトリ皿に置き、水層を重層した。種々の間隔の後に、サンプルを取り出し、対応する過酸化物の濃度を、酵素試験により決定した。この試験において、ペルオキシダーゼを触媒として使用し、２，２’−アジノ−ビス（３−エチル−ベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）をクロモゲンとして使用した（Ｗｅｒｎｅｒ Ｗ．，Ｒｅｙ Ｈ．Ｇ．，Ｗｉｅｌｉｎｇｅｒ Ｈ．（１９７０）：（Ｕｂｅｒｄｉｅ Ｅｉｇｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ ｅｉｎｅｓ ｎｅｕｅｎ Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｓ ｆｕｒ ｄｉｅ Ｂｌｕｔｚｕｃｋｅｒｂｅｓｔｉｍｍｕｎｇ ｎａｃｈ ｄｅｒ ＧＯＤ／ＰＯＤ−Ｍｅｔｈｏｄｅ，［Ｔｈｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｃｈｒｏｍｏｇｅｎ ｆｏｒ ｂｌｏｏｄ−ｓｕｇａｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ＧＯＤ／ＰＯＤ Ｍｅｔｈｏｄ］Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２５２，２２４−２２８；Ｍｉｃｈａｌ Ｇ．，Ｍｏｌｌｅｒｉｎｇ Ｈ．，Ｓｉｅｄｅｌ Ｊ．（１９８３）：Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｖｉｓｉｂｌｅ ｒａｎｇｅ、Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ Ｈ．Ｕ．（編），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｖｏｌ．１，Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９７−２３２）。分光学的試験において、過酸化水素は、ペルオキシダーゼによって触媒される連続指示薬反応において、クロモゲンＡＢＴＳを濃青緑色色素に酸化する。その濃度は、直接的分光光度測定により決定され、その濃度は、過酸化水素濃度に比例した。測定を４２０ｎｍで行った。４２０ｎｍでのＡＢＴＳ^＋の吸光率は、４３．２ｍｌ μｍｏｌ^−１ ｃｍ^−１である。

ＡＢＴＳは、複素環式アジドである。これは、２つのより高い酸化工程とともに、２つの１電子転移によって結合された可逆性の酸化還元系を構成する。第１の酸化工程において、無色からわずかに淡緑色のアジンが、青緑色のラジカルカチオン（ＡＢＴＳ^＋）に酸化される。ラジカルカチオンから濃紫色アゾジカチオンへの第２の酸化工程は、大過剰の酸化剤の存在および強酸性の環境においてのみ生じる。

詳細には、測定を、以下のように行った：
４つの異なる濃度の過酸化水素溶液を調製して（０．０１０ｍｇ／ｍｌ、０．０１３ｍｇ／ｍｌ、０．０２０ｍｇ／ｍｌおよび０．０２５ｍｇ／ｍｌ）、標準曲線をプロットした。これらの濃度は、線形範囲の０．１〜０．７の範囲の吸光値をもたらした。この範囲において、吸光の増加は、ＨＰの水への還元に正比例する。

９６０μｌのＡＢＴＳ溶液（５０ｍＭ リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．０）中２．０８ｍＭ ＡＢＴＳおよび２０μｌのペルオキシダーゼ（５０ｍＭ リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．０）中４００Ｕ／ｍｌ）をキュベットに入れ、光度計の標本ホルダの中に置き、１０秒間測定した。この後、測定される過酸化物溶液を添加し、短時間攪拌し、完全に混合して、再び測定した。吸光を、２分間にわたって追跡した。

放出された過酸化物の測定量を、時間に対して累積的にグラフにプロットする（図２）。８０％を超える過酸化物が最初の５分以内に放出され、９０％が最初の１０分以内に放出されることが分かった。１５分後に、過酸化カルバミドは、歯科用バーニッシュから実質的に完全に溶け出した。

この方法は、特に過酸化水素濃度の迅速な測定に、および放出研究に、非常に良く適している。

（実施例６：カタラーゼ感受性の測定）
本発明に従う組成物のカタラーゼに対する感受性を測定するために、２．５容量％および８容量％の唾液を、実施例１の歯科用バーニッシュにそれぞれ添加し、室温にて１０日間インキュベートした。唾液は、生理学的に有意な量のカタラーゼを含んでいた。過酸化カルバミドの濃度が研究期間内の２．５容量％の唾液の添加の間、一定に維持されることが分かった。８容量％の唾液と混合した標本において、過酸化カルバミド濃度は、約７日間変化しないままであった。

唾液中のカタラーゼ活性および過酸化カルバミドの分解が使用される方法とともに記録され得るか否かをチェックするために、さらなる試験を行い、この試験において、唾液をＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ由来の市販のカタラーゼにさらに添加した。ここで、過酸化カルバミドの明らかな分解が記録された。

（実施例７：実施例１の歯科用バーニッシュの漂白作用の実証）
実施例１の歯科用バーニッシュの漂白効果を測定するために、内部臨床インビボ研究を、５名のボランティア被験体で行った。

一般的な病歴を、全ての被験体から入手し、歯科結果をまとめた。専門的な歯の洗浄を、処置の開始前に全ての被験体に対して行った。歯の洗浄の後にのみ、最初の状況を記録し、現在の歯の色を、クロマスコープのカラースケールを用いて決定し、写真で記録した（正面全体の写真（写真中にクロマスコープ基準標本を含む））。

あらゆる歯科用バーニッシュ塗布の前に、軟らかい沈着物を、小さなナイロンブラシおよび歯科予防用ペースト（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｐａｓｔｅ）で全ての歯の表面から除去した。次いで、処置されるべき歯（１５〜２５および３５〜３４）を、送風機および歯科用ポンプで排気乾燥させた。処置されるべき歯により容易に接近できるように、口唇−口腔ホルダを使用した（Ｄｒ．Ｈｏｒｖａｔｈ／Ｈａｇｅｒ＆ＷｅｒｋｅｎのＳｐａｎｄａｘに従った）。

この歯科用バーニッシュを、歯の表面に１層でブラシで均一に塗布した。この歯科用バーニッシュは、非常に良好な粘度を有し、ブラシで正確に塗布することができ、したたり落ちず、かつ糸も引かなかった。この歯科用バーニッシュは均質な層を形成し、そしてまた、近接した領域を十分にぬらした。塗布を終えたら、口唇−口腔ホルダをさらに６０秒間患者の口腔に置いたままにし、その物質が十分に乾くようにした。この期間が終了したときのみ、口唇−口腔ホルダを外した。作用時間の間は舌で歯に触れないように、患者に言っておいた。１５分の作用時間の後、この物質を小さなナイロンブラシで除去し、水スプレーおよび粘膜を、刺激について試験した。所望の漂白結果が起こるまで、この手順を１日１回繰り返したが、４週間よりも長い期間、または２０回を超える処置は行わなかった。

５回毎の診療の間に、その最新の状況を記録した。このために、その最新の歯の色を、クロマスコープカラースケールに従って決定し、写真に記録した。最後の塗布の後、その最新の状況を再び記録した。その最新の歯の色を決定し、写真で記録した。さらなる追跡チェックにおいて、漂白結果は安定なままであるか否かを評価した。

その漂白効果を、約５日間（５回の塗布）の期間の直後に記録した。患者の大部分において、最終的な歯のブライトニングを、約１０回の塗布の後に設定した。

歯のブライトニングは、切端の半分がわずかに強調されたものの、非常に均質であった。被験体を、平均約１４回（平均：１３．８±３．９回の塗布）、漂白剤で処置した。。被験体の最初の歯の色は、平均して非常に明るかったが、クロマスコープスケールで１回より明らかに多くのブライトネス工程（平均：１．６±０．５のブライトニング工程）が平均して増やされた。一例において、１５回の塗布の後に、２工程のブライトニングがあった（１３０から１１０）。ブライトニングは、６ヶ月の試験期間の間保持された。

患者は、歯科用バーニッシュが匂いおよび味に関して特徴がないことが分かり、歯科用バーニッシュから、ほとんど何も厄介な影響を感じなかった。

（実施例８：過酸化水素に基づく漂白剤の調製）
８９ｍｌの無水エタノールをビーカーに入れて、９．０ｇのエチルセルロースと混合した。この混合物を、均質な溶液になるまで攪拌した。これを、連続して、２０．０ｇの過酸化水素溶液（３０％）、０．３ｇのデキスパンテノールおよび０．１ｇのミント芳香剤（Ｏｐｔａｍｉｎｔ（登録商標）スペアミント芳香剤２１８９２１，Ｈａａｒｍａｎｎ＆Ｒｅｉｍｅｒ）に加えて、均質になるまで攪拌した。不透明な歯科用バーニッシュが得られた。

歯科用バーニッシュの化学的データおよび物理的データ
外観：粘性、不透明、無色の液体
匂い：ペパーミント
粘性（１００ｓ^−１において）：１．５〜２．５Ｐａ・ｓ
密度：０．８６〜０．８８ｇ／ｍｌ
ｐＨ値（水中１〜２５％分散）：５．５〜６．５。

（摘要）
本発明は、７０〜９０重量％の溶媒、２〜２０重量％の薬学的に受容可能な酸化剤および８〜１２重量％のアルキルセルロースに基づく、歯を漂白するための歯科用バーニッシュ形態の薬剤を提供する。

以下において、本発明は、図面とともに実施形態を参照してより詳細に説明される。
図１は、顕微鏡用スライド硝子に塗布された、乾燥後の、本発明に従う歯科用バーニッシュ の走査型電子顕微鏡写真を示す。 図２は、本発明に従う歯科用バーニッシュからの過酸化カルバミドの放出の時間経過を示すグラフを示す。

Claims (22)

1. 歯を漂白するための組成物であって、該組成物の質量全体に対して各々、
   （ｉ）７０〜９０重量％の溶媒、
   （ｉｉ）２〜２０重量％の薬学的に受容可能な酸化剤、および
   （ｉｉｉ）８〜１２重量％のアルキルセルロース、
   を含み、該アルキルセルロースは、室温にて１００ｇの水に０．１ｇ以下の水溶性を有する、組成物。
2. （ｉｖ）薬学的に受容可能な酸、をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
3. クエン酸をさらに含む、請求項２に記載の組成物。
4. 前記組成物の質量全体に対して０．０５〜５重量％の酸を含む、請求項２または３に記載の組成物。
5. （ｖ）デキスパンテノール、をさらに含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 前記組成物の質量全体に対して０．１〜１．０重量％のデキスパンテノールを含む、請求項５に記載の組成物。
7. （ｖｉ）芳香剤、矯味矯臭剤および／または甘味剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
8. 溶媒としてエタノール、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよび／またはアセトンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 溶媒としてエタノールを含む、請求項８に記載の組成物。
10. トルエン／エタノール ８０：２０（ｖ／ｖ）の５重量％溶液におけるＵｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度計を用いて２５℃にて測定すると、５０〜１５０ｍＰａ・ｓの粘性を有するアルキルセルロースを含む、請求項１から９のいずれか１項に記載の組成物。
11. アルキルセルロースとしてエチルセルロースを含む、請求項１０に記載の組成物。
12. 芳香剤としてミント油を含む、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
13. 薬学的に受容可能な酸化剤として過酸化化合物を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
14. 前記組成物の質量全体に対して各々、
    （ｉ）７０．０〜９０．０重量％のエタノール、
    （ｉｉ）２〜１６．０重量％の酸化剤、
    （ｉｉｉ）８．０〜１２．０重量％のエチルセルロース、
    （ｉｖ）０〜５．０重量％のクエン酸、
    （ｖ）０〜１．０重量％のデキスパンテノール、
    （ｖｉ）０〜０．５重量％の芳香剤、
    を含む、請求項７〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
15. 過酸化化合物として過酸化カルバミドを含む、請求項１３または１４に記載の組成物。
16. 前記組成物の質量全体に対して各々、
    （ｉ）７９〜８５重量％のエタノール、
    （ｉｉ）５．３〜６．５重量％の過酸化カルバミド、
    （ｉｉｉ）８．５〜９．５重量％のエチルセルロース、
    （ｉｖ）０または０．３〜０．６重量％のクエン酸、
    （ｖ）０．２〜０．５重量％のデキスパンテノール、および
    （ｖｉ）０．０１〜０．０６重量％の芳香剤、
    を含む、請求項１５に記載の組成物。
17. 過酸化化合物として過酸化水素を含む、請求項１３または１４に記載の組成物。
18. 溶媒の総量に対して、３０重量％までの水を含む、請求項１７に記載の組成物。
19. 前記組成物の質量全体に対して各々、
    （ｉ）５５〜７２重量％のエタノール、
    （ｉｉ）５．５〜１３．０重量％の過酸化水素、
    （ｉｉｉ）８．５〜９．５重量％のエチルセルロース、
    （ｉｖ）１５〜２８重量％の水、
    （ｖ）０．２〜０．５重量％のデキスパンテノール、および
    （ｖｉ）０．０１〜０．０６重量％の芳香剤、
    を含む、請求項１７または１８に記載の組成物。
20. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物を備える容器、歯の１回の処置に必要な量を受容するための皿および該組成物用の塗布器を備える、梱包ユニット。
21. 歯を漂白する方法であって、該方法は、以下の工程：
    （ｉ）処置されるべき歯を洗浄し、乾燥する工程、
    （ｉｉ）請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物を、該歯の表面に塗布する工程；
    （ｉｉｉ）該組成物を乾燥させて、フィルムを形成する工程；
    （ｉｖ）一定時間にわたって、該歯の上に該フィルムを放置する工程；
    （ｖ）該フィルムを除去し、所望の漂白結果が達成されるまで工程（ｉ）〜（ｖ）を反復する工程；
    を包含する、方法。
22. 工程（ｉｖ）における一定時間が、１５〜３０分間である、請求項２１に記載の方法。