JP4453259B2 - Tricyclic 1,2-dioxetane derivatives - Google Patents

Description

で表されることを特徴とする三環性１，２−ジオキセタン誘導体（式中、Ａｒはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アルコキシル基、カルボキシル基、ホルミル基、アルキルエステル、アリールエステル、アルキルケトン、アリールケトン又は複素環が結合していてもよいアリール基であり、ＯＸはヒドロキシル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル基又は−ＯＳｉ（Ｒ₃Ｒ₄Ｒ₅）（ただし、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は互いに独立にアルキル基及びアリール基である。）で表される基であり、Ｒ₁、Ｒ₂はアルキル基、アリール基である。）である。
【０００８】
また本発明は、上述の三環性１，２−ジオキセタン誘導体を含有してなることを特徴とする化学発光試薬である。さらに本発明は、上述の三環性１，２−ジオキセタン誘導体を含有してなることを特徴とする免疫測定試薬である。以下、本発明を詳細に説明する。
【０００９】
本明細書中で「アルキル基」、「アルキル」とは、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコサニルなどの直鎖の基又は前記のアルキル基が適宜分枝状に結合した基をいう。前記のアルキル基が有していてもよい置換基とは、例えば、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アリール基等である。
【００１０】
本明細書中で「アルコキシル基」とは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メトキシエトキシエトキシ基等の炭素数１〜２０個のアルコキシル基が直鎖状又は分枝状に１〜５個結合したもの等を挙げることができる。
【００１１】
本明細書中で「アリール基」、「アリール」とは、例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６〜２０個の芳香族炭化水素基、又は、フリル、チエニル、ピリジル基等の環内に１〜５個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を有するヘテロアリール基等を挙げることができる。
【００１２】
さらに、本明細書中で「複素環」とは、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等を挙げることができる。「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素等である。
【００１３】
このうち、一般式［Ｉ］の中では、式［ＩＩ］
【００１４】
【化５】

で表される三環性１，２−ジオキセタン誘導体（式中、ＯＸは前記式［Ｉ］のＯＸと同じであり、Ｙは水素原子、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アルコキシル基、カルボキシル基、ホルミル基、アルキルエステル、アリールエステル、アルキルケトン、アリールケトン又は複素環である。）および、式［ＩＩＩ］
【００１５】
【化６】

で表される三環性１，２−ジオキセタン誘導体（式中、ＯＸは前記式［Ｉ］のＯＸと同じであり、Ｙは前記式［ＩＩ］のＹと同じである。）で示される１，２−ジオキセタン誘導体が特に好ましいものである。
【００１６】
前記式［ＩＩ］で表される化合物の製造方法は、例えば、下記の方法を挙げることができる。
【００１７】
【化７】

（式中、ＯＸは前記一般式［Ｉ］のＯＸと同じである。Ｒ₆及びＲ₉〜Ｒ₁₅はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基又はアリール基である。Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₁₆はアルキル基である。）
（第１工程）本工程は、前記一般式（１）で表される化合物の活性メチレン基を、塩基存在下においてハロゲン化合物と反応させることによって、前記一般式（２）で表される化合物を製造するものである。本工程における塩基としては、水素化ナトリウム等を用いることができ、この時、溶媒はＤＭＦ等を用いることができる。
【００１８】
（第２工程）本工程は、前記一般式（２）で表される化合物を酸によって前記一般式（３）で表される化合物を製造するものである。本工程における酸としては、塩酸等を用いることができ、この時、溶媒は１，４−ジオキサン等を用いることができる。
【００１９】
（第３工程）本工程は、前記一般式（３）で表される化合物を閉環させ、前記一般式（４）で表される化合物を製造するものである。反応はｔ−ブトキシカリウム等の塩基を用いて行うものである。溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ等の有機溶媒を用いることができる。
【００２０】
（第４工程）本工程は、前記一般式（４）で表される化合物の活性メチレン基を、塩基存在下においてハロゲン化合物と反応させることによって、前記一般式（５）で表される化合物を製造するものである。本工程における塩基としては、水素化ナトリウム等を用いることができ、この時、溶媒はＤＭＦ等を用いることができる。
【００２１】
（第５工程）本工程は、前記一般式（５）で表される化合物を還元することによって前記一般式（６）で表される化合物を製造するものである。本工程における還元剤としては、水素化リチウムアルミニウムを用いることができ、この時、溶媒はＴＨＦ等を用いることができる。
【００２２】
（第６工程）本工程は、ベンジル化合物を前記一般式（６）で表される化合物と反応させることによって、前記一般式（７）で表される化合物を製造するものである。反応は当業者に熟知された、いわゆる、ウィリアムソン合成により達成することができる。ここで、ベンジル化合物がベンジルハライドである場合は直接反応に付し、ベンジルアルコールである場合には、一旦反応系中でハロゲン化トシル等によりスルホニルオキシ基に変換してから反応に付すことで本工程を達成することができる。
【００２３】
（第７工程）本工程は、前記一般式（７）で表される化合物を酸化することによって、前記一般式（８）で表される化合物を製造するものである。本工程における酸化は、クロム系酸化剤又は活性化剤を用いることにより行うことができる。前記クロム系酸化剤としてはピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロロクロメート（ＰＤＣ）等を用いることができ、この時、溶媒はジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素を用いることができる。また、前記活性化剤を用いる場合は、Ｐｙ・ＳＯ₃／トリエチルアミン／ＤＭＳＯ、Ａｃ₂Ｏ／ＤＭＳＯ系等のような溶媒との組み合わせで反応を行うことができる。
【００２４】
（第８工程）本工程は、前記一般式（８）で表される化合物を閉環させ、前記一般式（９）で表される化合物を製造するものである。反応はリチウムジイソピロピルアミド等の２級アミンのリチウム塩又はｔ−ブトキシカリウム等の塩基を用いて行うものである。溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ等の有機溶媒を用いることができる。
【００２５】
（第９工程）本工程は、前記一般式（９）で表される化合物を脱水することによって、前記一般式（１０）で表される化合物を製造するものである。反応はピリジン等の塩基の存在下、塩化チオニルを作用させるか又はリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を触媒として用いることができる。溶媒としては、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素又はトルエン等の芳香族炭化水素を用いることができ、作用させる試薬によって、適宜選択することができる。
【００２６】
（第１０工程）本工程は、前記一般式（１０）で表される化合物の脱保護反応を行い前記一般式（１１）で表される化合物を製造するものである。メトキシ基又はベンジルオキシ基で表される化合物の場合、本反応は当業者に熟知された方法、即ちアルキルチオールのアニオンを反応させ行うかあるいは水素添加反応に付すことにより行うことができるが、どちらの反応を選択するかは脱保護すべき基により適宜選択すればよい。
【００２７】
（第１１工程）本工程は、前記一般式（１１）で表される化合物のフェノール性水酸基に、フッ素イオン存在下、アルカリ性条件下もしくは酵素存在下にて脱保護される化合物を導入することによって、前記一般式（１２）で表される化合物を製造するものである。アルキルエステル及びアリールエステルの製造には対応する酸無水物等を用いることができ、−ＯＳｉ（Ｒ₃Ｒ₄Ｒ₅）（ただし、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は互いに独立にアルキル基及びアリール基である。）で表される基の形成のためには、対応するハロゲン化シラン化合物等を用いることができ、リン酸エステル基の形成には、オキシ塩化リン等を用いることができる。
【００２８】
（第１２工程）本工程は前記一般式（１２）で表される化合物を一重項酸素と反させ、前記一般式（１３）で表される１，２−ジオキセタン誘導体を製造するものである。一重項酸素との反応は、メチレンブルー、ローズベンガル、テトラフェニルポルフィン（ＴＰＰ）等の光増感剤の共存下、酸素雰囲気の下で可視光照射を行うことにより達成される。このとき、溶媒はジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素又はメタノール、エタノール等のアルコール等を用いることができる。
【００２９】
また前記式［ＩＩＩ］で表される化合物も、炭素鎖が１つ長い化合物を用いて同様に製造することができる。
【００３０】
本発明の一般式［Ｉ］で表される１，２−ジオキセタン誘導体は、フッ素イオン存在下、アルカリ性条件下もしくは酵素存在下で化学発光を伴ってカルボニル化合物に分解する。従って、試料中の検出物質の濃度を求めることを目的とする免疫測定法における免疫測定試薬として利用することができるほか、化学検定法；ヌクレオチドプローブ法等にも用いることができる。
【００３１】
上記免疫測定法における検出物質としては、例えば、ｈＣＧ、ＴＳＨ、ＬＨ等のホルモン、ＡＦＰ、ＣＥＡ等の癌関連物質、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ−Ｉ等のウイルス抗原並びにその抗体及び核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）等を挙げることができる。
【００３２】
上記免疫測定法としては、例えば、上記のような検出物質に対する特異的結合性を有する物質にアルカリ性ホスファターゼ等の酵素をあらかじめ結合させておき、これと検出物質を含む試料を混合し、一定時間反応させて、試料中の検出物質とそれに結合性を有する物質とを結合させる工程、及び、結合したか又は結合しなかった結合性を有する物質の量を求める工程より行うことができる。前記結合したか又は結合しなかった結合性を有する物質の量を求める工程は、本発明の１，２−ジオキセタン誘導体を試料の中へ投入した際に、酵素の量に比例して発光強度が増大するので、この発光強度を測定することによって該物質の濃度を求めることができる。
【００３３】
本発明の１，２−ジオキセタン誘導体を含有する免疫測定試薬及びそれを用いた前記のような免疫測定も本発明の一つである。
【００３４】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。しかし本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
【００３５】
（実施例１）
【００３６】
【化８】

窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（２．５２ｇ，６３．０ｍｍｏｌ，１．２６ｅｑ）のＤＭＦ（４６ｍＬ）懸濁液にメチルピバロイルアセテート（化合物〔１〕）（８．０ｍＬ，５０．１ｍｍｏｌ）を入れた。３５分間攪拌した後、メチル−４−ブロモブチレート（１３．８ｇ，７６．２ｍｍｏｌ，１．５２ｅｑ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。室温で２１時間攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で溶離し、メチル−５−メトキシカルボニル−７，７−ジメチル−６−オキソオクタノエート（化合物〔２〕）（８．６１ｇ，３３．３ｍｍｏｌ，６６．５％）を無色油状物として得た。
【００３７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．１７（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．４ａｎｄ６．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C２３．０，２６．０，２９．１，３３．５，４５．２，５１．４，５１．９，５２．１，１６９．７，１７３．１，２０９．１ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
２９５６，２８７４，１７３９，１７０７，１４３７，１３６７，１２００ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
２５８（Ｍ⁺，１），２２８（１）、２２７（７），２０３（２），２０１（６），１９６（３），１８６（４），１８４（２），１７５（２），１７０（３），１５８（３），１６８（３），１４４（２），１４２（１１），１４０（３），１１６（２），１１４（１９），１００（１），８８（５），８３（３３），７４（２），７２（３），５７（１００），５５（４９）。
【００３８】
（実施例２）
【００３９】
【化９】

メチル−５−メトキシカルボニル−７，７−ジメチル−６−オキソオクタノエート（化合物〔２〕）（８．０１ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）溶液に３Ｎ塩酸（１２ｍＬ）を加え、１２５℃で３２時間還流した。その後反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で溶離し、メチル−７，７−ジメチル−６−オキソオクタノエート（化合物〔３〕）（１．８９ｇ，９．４４ｍｍｏｌ，３０．５％）を無色油状物として得た。
【００４０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．１３（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６２（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C２３．３，２４．５，２６．４，３３．９，３６．０，４４．０，５１．４，１７３．７，２１５．１ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
２９５５，２８６５，１７３９，１７０５，１４５８，１３６５，１１７３ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
２００（Ｍ⁺，２），１６９（１３），１４４（８），１４３（８３），１２８（３），１２６（５），１１６（６），１１２（１０），１００（３），８４（８），７４（３），７２（２），５７（１００），５６（２３）。
【００４１】
（実施例３）
【００４２】
【化１０】

窒素雰囲気下、室温でＴＨＦ（５０ｍＬ）にｔ−ＢｕＯＫ（６．０２ｇ，５３．６ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）を入れ、１０分間攪拌した後に−７８℃でメチル−７，７−ジメチル−６−オキソオクタノエート（化合物〔３〕）（５．３７ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１５）で溶離し、２−ピバロイルシクロペンタン−１−オン（化合物〔４〕）（４．１８ｇ，２４．８ｍｍｏｌ，９２．５％）をピンク色の油状物として得た。
【００４３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．１７（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，１．４Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，１．５Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，０．３Ｈ），２．７３−２．７７（ｍ，０．３Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C２０．７，２１．４，２５．７，２７．０，２７．９，２９．５，３５．８，３８．９，４５．１，５５．７，２１３．１，２１５．０ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
２９６９，２８７０，１７４７，１６９６，１４７５，１３９７，１３６６，１３２４ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
１６８（Ｍ⁺，１１），１１３（２０），１１１（５２），８５（３６），８３（５１），５７（１００），５５（２０）。
【００４４】
（実施例４）
【００４５】
【化１１】

窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（９８１ｍｇ，２４．５ｍｍｏｌ，１．０１ｅｑ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）懸濁液に２−ピバロイルシクロペンタン−１−オン（化合物〔４〕）（４．０８ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下した。３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（２．１ｍＬ，３３．７ｍｍｏｌ，１．３９ｅｑ）を加えた。室温で１３時間半攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で溶離し、２−メチル−２−ピバロイルシクロペンタン−１−オン（化合物〔５〕）（３．８４ｇ，２１．０ｍｍｏｌ，８６．６％）を無色油状物として得た。
【００４６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．１９（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄｔ，Ｊ＝１９．０ａｎｄ７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１９．０ａｎｄ８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝１３．５ａｎｄ６．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C１９．２，２１．０，２７．５，３６．０，３７．６，４５．８，６２．９，２１２．４，２１７．８ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
２９６９，２８７４，１７３６，１６８８，１４８１，１３９６，１３６６ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
１８２（Ｍ⁺，５），１６７（１６），１２７（９），１２５（２８），１１０（２０），９７（６９），８５（４４），８２（２３），７２（６），５７（１００），５５（７１）。
【００４７】
（実施例５）
【００４８】
【化１２】

窒素雰囲気下、０℃で水素化リチウムアルミニウム（４４２ｍｇ，１１．６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に２−メチル−２−ピバロイルシクロペンタン−１−オン（化合物〔５〕）（２．１２ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。１時間攪拌した後水を加え反応を停止させ、反応混合物を３Ｎ塩酸に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で溶離し、２−メチル−２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）シクロペンタノール（化合物〔６〕）（８７０ｍｇ，４．６７ｍｍｏｌ，４０．３％）を無色固体として得た。
【００４９】
無色針状晶，融点：８２．７−８３．２℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H０．９８（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔｄ，Ｊ＝８．８ａｎｄ２．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C１３．３，１９．０，２８．１，２８．８，３６．１，３７．０，４８．４，８３．６，８９．６ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）
３４３７，３３２８，２９６２，２８６８，１４６８ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
１８６（Ｍ⁺，１０），１６７（１３），１２９（１１），１２５（２５），１１１（６０），９７（１００），８３（３６），６９（３３），５７（８０）。
【００５０】
（実施例６）
【００５１】
【化１３】

窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（３３０ｍｇ，８．２５ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に２−メチル−２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）シクロペンタノール（化合物〔６〕）（１．４７ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を５分かけて滴下した。１時間攪拌した後、室温で３−メトキシベンジルクロライド（１．２ｍＬ，８．２６ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ．）を加えた。３時間攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で溶離し、１−（３−メトキシベンジロキシ）−２−メチル−２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）シクロペンタン（化合物〔７〕）（１．９５ｇ，６．３６ｍｍｏｌ，８０．６％）を無色油状物として得た。
【００５２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H０．９９（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．６１（ｍ，１．５Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，１．５Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１．５Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C１９．４，１９．５，２７．３，２８．２，３２．３，３７．０，５０．３，５５．１，７１．４，８２．０，８３．７，１１２．７，１１２．８，１１９．５，１２９．２，１４１．０，１５９．６ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
３４８８，２９５６，２８７１，１４６５，１２６７ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
３０６（Ｍ⁺，１），１５２（１２），１３８（２８），１３５（６１），１２１（１００），９１（２０），８１（２４），５７（５０）。
【００５３】
（実施例７）
【００５４】
【化１４】

室温で、ＰＣＣ（１．４８ｇ，６．８７ｍｍｏｌ，２．０３ｅｑ）とセライト（２．９６ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に、１−（３−メトキシベンジロキシ）−２−メチル−２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）シクロペンタン（化合物〔７〕）（１．０４ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を入れた。３９時間半攪拌した後、２−プロパノール（１．０ｍＬ）を入れて３０分間攪拌し、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）を入れた。３０分間攪拌した後にセライト濾過を行い、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１２）で溶離し、１−（３−メトキシベンジロキシ）−２−メチル−２−ピバロイルシクロペンタン（化合物〔８〕）（９９２ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ，９６．２％）を無色油状物として得た。
【００５５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．２５（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝２３．０ａｎｄ１２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C１８．６，２０．４，２８．６，２９．４，３６．３，４５．４，５５．１，５８．８，７１．６，８３．６，１１２．７，１１２．８，１１９．５，１２９．１，１４０．８，１５９．５，２１７．４ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
２９５８，２８７３，１６８１，１４６２，１２６６ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
３０４（Ｍ⁺，６），１８３（６），１２１（１００），９１（１２），７７（１１），５７（４０）。
【００５６】
（実施例８）
【００５７】
【化１５】

窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルアミン（１．０ｍＬ，７．４１ｍｍｏｌ，２．２３ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６１Ｍヘキサン溶液，４．２ｍＬ，６．７６ｍｍｏｌ，２．０４ｅｑ）を加えた。３０分攪拌した後に−７８℃で１−（３−メトキシベンジロキシ）−２−メチル−２−ピバロイルシクロペンタン（化合物〔８〕）（１．０１ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を５分かけて滴下し、徐々に昇温させた。２時間半攪拌した後に水を加えて反応を停止させ、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で溶離し、４−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−メトキシフェニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン（化合物〔９〕）（２０８ｍｇ，０．６８３ｍｍｏｌ，２０．６％）を無色固体として得た。
【００５８】
無色粒状晶，融点：１２７．８−１２８．５℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．０６（ｂｒ−ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１９（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５ａｎｄ７．５７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C１７．４，２０．６，２４．９，２５．５，２７．５，２８．１，２８．９，３９．２，５５．２，５７．７，８３．７，８６．５，９２．１，１１３．２，１１４．２，１２０．６，１２９．４，１３９．５，１５９．６ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）
３５５５，２９５８，２９０４，２８３２，１４６３，１２４６ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
３０４（Ｍ⁺，９），２７１（１７），１３５（３８），１２１（１００），１１１（８０），８３（６２），５７（９３）。
【００５９】
（実施例９）
【００６０】
【化１６】

窒素雰囲気下、０℃で４−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−メトキシフェニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン（化合物〔９〕）（１．１２ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）とピリジン（３．０ｍＬ，３７．１ｍｍｏｌ，１０．１ｅｑ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３５ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ，１．３０ｅｑ）を入れた。２時間半攪拌した後、反応混合物を飽和重曹水に投じジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で溶離した後、中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６０）で溶離し、４−ｔ−ブチル−５−メチル−３−（３−メトキシフェニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−３−エン（化合物〔１０〕）（２０５ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ，１９．５％）を無色油状物として得た。
【００６１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．０４（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．６ａｎｄ１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１．３Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C１８．５，１９．６，２５．４，２９．１，３２．０，３２．２，５５．２，５６．４，９１．６，１１４．１，１１５．１，１２２．４，１２８．８，１３３．４，１３６．８，１５５．３，１５９．０ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
２９６３，２８７１，１４８１，１２２０ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
２８６（Ｍ⁺，１９），２７１（８６），２１５（３４），１３５（１００），１０７（１９），７７（１９），５７（２９）。
【００６２】
（実施例１０）
【００６３】
【化１７】

窒素雰囲気下で４−ｔ−ブチル−５−メチル−３−（３−メトキシフェニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−３−エン（化合物〔１０〕）（３９４ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）とＣＨ₃ＳＮａ（２４５ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ，２．５４ｅｑ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を１４０℃で加熱した。２時間攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で溶離し、４−ｔ−ブチル−５−メチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−３−エン（化合物〔１１〕）（３６４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，９７．１％）を無色固体として得た。
【００６４】
無色針状晶，融点：９５．２−９５．８℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．０４（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．２ａｎｄ２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．６ａｎｄ１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C１８．６，１９．６，２５．５，２９．１，３２．０，３２．３，５６．３，９１．６，１１５．５，１１６．９，１２２．２，１２８．９，１３３．７，１３６．４，１５４．７，１５５．０ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）
３３４７，２９５８，２８７１，１４４２，１２１６ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
２７２（Ｍ⁺，１９），２５７（６７），２０１（２８），１７３（９），１２１（１００），９３（１７），５７（２９）。
【００６５】
（実施例１１）
【００６６】
【化１８】

窒素雰囲気下、室温で４−ｔ−ブチル−５−メチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−３−エン（化合物〔１１〕）（３１９ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にイミダゾール（１７８ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ，２．２３ｅｑ）とｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３６０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ，２．０４ｅｑ）を加えた。１時間半攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１５）で溶離し、４−ｔ−ブチル−５−メチル−３−（３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）フェニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−３−エン（化合物〔１２〕）（４４４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，９８．３％）を無色油状物として得た。
【００６７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H０．１８（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．６ａｎｄ１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C−４．３，１８．２，１８．６，１９．７，２５．５，２５．７，２９．２，３２．０，３２．３，５６．４，９１．６，１１９．９，１２１．６，１２３．０，１２８．７，１３３．２，１３６．８，１５５．０，１５５．２ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
２９５８，２８６０，１４７８，１２５７，８３７ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
３８６（Ｍ⁺，２３），３７１（１００），３１５（２９），２３５（６４），７３（２７），５７（２３）。
【００６８】
（実施例１２）
【００６９】
【化１９】

４−ｔ−ブチル−５−メチル−３−（３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）フェニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−３−エン（化合物〔１２〕）（６０．５ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）とＴＰＰ（０．９ｍｇ）をＣＤＣｌ₃（６ｍＬ）に加え、酸素雰囲気下、４０℃で可視光照射を行った。４時間半攪拌した後に濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：６０）で溶離し、６−ｔ−ブチル−７−メチル−３−（３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）フェニル）−２，４，５−トリオキサビシクロ［５．３．０．０^3,6］デカン（化合物〔１３〕）（４６．３ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ，７１．２％）を淡黄色の油状物として得た。
【００７０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H０．１８（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１８Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｓ，１Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８ａｎｄ６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C−４．２，−４．１，１６．４，１８．５，１９．６，２４．３，２４．６，２５．９，２７．１，３２．２，３６．５，５５．０，８５．８，１０４．５，１１９．９，１２１．２，１２１．６，１２２．５，１２９．４，１３７．２，１５５．８ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）
２９５７，２８６１，１４８８，１２９７，８４１ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
４１８（Ｍ⁺，０．２），３６１（３３），３３３（４），２７９（９），２３５（１００），１９５（２８），１５０（９），８１（２２），５７（４１）。
【００７１】
（実施例１３）
【００７２】
【化２０】

窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（４．６４ｇ，１１６ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）懸濁液にメチルピバロイルアセテート（化合物〔１４〕）（１７．４ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）を入れた。３５分間攪拌した後、エチル−５−ブロモバレレート（１９．０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で溶離し、エチル−６−メトキシカルボニル−８，８−ジメチル−７−オキソノナノエート（化合物〔１５〕）（１７．９ｇ，６２．５ｍｍｏｌ，５７．５％）を無色油状物として得た。
【００７３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．１６（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C１３．０，２３．４，２４．９，２６．０，２８．３，３２．７，４４．１，５０．９，５１．１，５９．０，１６８．９，１７２．２，２０８．５ｐｐｍＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
２９５８，１７３７，１４６１，１３７１，１１９７，１０５２ｃｍ^-1。
【００７４】
（実施例１４）
【００７５】
【化２１】

エチル−６−メトキシカルボニル−８，８−ジメチル−７−オキソノナノエート（化合物〔１５〕）（４．１６ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に３Ｎ塩酸（９ｍＬ）を加え、１２５℃で２６時間還流した。さらにメタノールに加え、７時間還流した。その後反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムに投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で溶離し、メチル−８，８−ジメチル−７−オキソノナノエート（化合物〔１６〕）（１．９９ｇ，９．２８ｍｍｏｌ，６３．９％）を無色油状物として得た。
【００７６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．１３（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C２３．４，２４．７，２６．３，２８．７，３３．８，３６．１，４４．０，５１．４，１７３．９，２１５．５ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
２９６２，１７３６，１４６９，１３６９，１１８４，１０９７ｃｍ^-1。
【００７７】
（実施例１５）
【００７８】
【化２２】

窒素雰囲気下、室温でＴＨＦ（５ｍＬ）にｔ−ＢｕＯＫ（１．４１ｇ，１２．６ｍｍｏｌ，２．０７ｅｑ）を入れ、攪拌した後に−７８℃でメチル−８，８−ジメチル−７−オキソノナノエート（化合物〔１６〕）（１．３０ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を滴下した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ塩酸に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で溶離し、２−ピバロイルシクロヘキサン−１−オン（化合物〔１７〕）（０．７８ｇ，４．２８ｍｍｏｌ，７０．５％）を無色油状物として得た。
【００７９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．１３（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．１３（ｍ，５Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C２３．３，２５．６，２７．０，３０．９，４１．８，４４．９，５７．４，２０８．１，２１２．３ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
２９４６，２８６８，１７１８，１４７２，１３５９，１３１４，１１２４，１０６０，１０１１，９６６，９３２，７６３ｃｍ^-1。
【００８０】
（実施例１６）
【００８１】
【化２３】

窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（０．４４ｇ，１８．５ｍｍｏｌ，１．１３ｅｑ）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液に２−ピバロイルシクロヘキサン−１−オン（化合物〔１７〕）（２．９８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液を滴下した。さらにヨウ化メチル（１．４０ｍＬ，２２．５ｍｍｏｌ，１．３８ｅｑ）を加えた。０℃で５時間攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で溶離し、２−メチル−２−ピバロイルシクロヘキサン−１−オン（化合物〔１８〕）（１．４２ｇ，７．２４ｍｍｏｌ，４４．３％）を無色油状物として得た。
【００８２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．１９（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．７９（ｍ，３Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C２０．３，２１．０，２７．６，２７．７，２８．０，３８．５，４１．４，４５．０，６３．３ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
３３７７，２９５３，２８７１，１６８５，１４５２，１３６８，１３０６，１２３０，１１５７，１１１８，１０４３，９８８ｃｍ^-1。
【００８３】
（実施例１７）
【００８４】
【化２４】

窒素雰囲気下、０℃で水素化リチウムアルミニウム（４３３ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ，１．１１ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に２−メチル−２−ピバロイルシクロヘキサン−１−オン（化合物〔１８〕）（２．０２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液を滴下した。２時間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ塩酸に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で溶離し、２−メチル−２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）シクロヘキサン−１−オール（化合物〔１９〕）（１．６０ｇ，７．９９ｍｍｏｌ，７７．６％）を無色固体として得た。
【００８５】
無色針状晶，融点：６９．５−７０．０℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．０６−１．０８（ｍ，１２Ｈ），１．１８−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ−ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，０．１５Ｈ），３．５２（ｓ，０．８０Ｈ），３．６７（ｓ ｗｉｔｈ ｆｉｎｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ，１Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C１９．２，２０．３，２０．７，２１．０，２１．２，２２．１，２６．３，２９．０，２９．１，２９．８，３０．０，３３．６，３７．７，３７．８，４２．７，４３．０，７６．５，７７．３，７７．９，８２．５，８５．５ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）
３３５９，２９４１，２８６８，１４６８，１３７１，１２８８，１０４５，９９９，６２７ｃｍ^-1。
【００８６】
（実施例１８）
【００８７】
【化２５】

窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（３１０ｍｇ，７．７５ｍｍｏｌ，１．１１ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に２−メチル−２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）シクロヘキサン−１−オール（化合物〔１９〕）（１．４０ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに３−メトキシベンジルクロライド（１．０５ｍＬ，７．２３ｍｍｏｌ，１．０４ｅｑ．）を加えた。室温にて２時間攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で溶離し、１−（３−メトキシベンジロキシ）−２−メチル−２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）シクロヘキサン（化合物〔２０〕）（１．８５ｇ，５．７９ｍｍｏｌ，８３．１％）を無色油状物として得た。
【００８８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．０４（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C２１．３，２１．８，２２．３，２４．６，２９．１，３４．２，３７．６，４３．４，５５．１，７０．６．８１．２，８６．４，１１２．９，１１３．１，１１９．７，１２９．３，１３９．５，１５９．５ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
３４７９，２９４３，２８６８，１５９７，１４６８，１２６７，１１６９，１０５１，７８１ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
３２０（Ｍ⁺，６），２６３（６），１３８（８０），１２１（１００），９６（１８），８１（１１），５７（１７）。
【００８９】
（実施例１９）
【００９０】
【化２６】

室温で、ＰＣＣ（１．７５ｇ，８．１２ｍｍｏｌ，１．５４ｅｑ）とセライト（３．５０ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に、１−（３−メトキシベンジロキシ）−２−メチル−２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）シクロヘキサン（化合物〔２０〕）（１．６９ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）を入れた。２日間攪拌した後、２−プロパノール（１．０ｍＬ）を入れて３０分間攪拌し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を入れた。３０分間攪拌した後にセライト濾過を行い、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９）で溶離し、１−（３−メトキシベンジロキシ）−２−メチル−２−ピバロイルシクロヘキサン（化合物〔２１〕）（１．４３ｇ，４．４９ｍｍｏｌ，８５．２％）を無色油状物として得た。
【００９１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．７６−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ ｗｉｔｈ ｆｉｎｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C１９．６，２１．１，２１．２，２３．７，２８．４，２９．３，４６．１，５３．５，５５．２，７０．２，８０．０，１１２．５，１１２．７，１１９．４，１２８．９，１２８．９，１４０．７，１５９．４ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
２９３５，２８６５，１６８３，１６０１，１４６６，１２６６，１１５６，１０５０，９８４，７８０，６９２ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
３１８（Ｍ⁺，５），２７５（１４），１８２（７），１３５（７０），１２１（１００），９５（２１），５７（２５）。
【００９２】
（実施例２０）
【００９３】
【化２７】

窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルアミン（０．９ｍＬ，６．４２ｍｍｏｌ，２．１６ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６１Ｍヘキサン溶液，３．８ｍＬ，６．１２ｍｍｏｌ，２．０６ｅｑ）を加えた。３０分攪拌した後に−７８℃で１−（３−メトキシベンジロキシ）−２−メチル−２−ピバロイルシクロヘキサン（化合物〔２１〕）（１．０１ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、３時間半攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で溶離し、９−ｔ−ブチル−９−ヒドロキシ−１−メチル−８−（３−メトキシフェニル）−７−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン（化合物〔２２〕）（０．６８ｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１６．８％）を無色固体として得た。
【００９４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H０．８８（ｂｒ−ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），１．９３−２．０３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C２０．７０，２０．７１，２２．９４，２５．３７，３２．４８，３２．７２，３６．７１，４７．５５，５５．２１，８５．２５，１１３．６４，１１５．２３，１２２．３７，１２８．８６，１２９．７３，１３７．８４，１４９．１６，１５９．０７ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
２９３１，１６００，１４８７，１２８２，１１４７，１０４７，９９３，９１０，７３３ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
３１８（Ｍ⁺，６），３００（４５），２４４（２５），２０１（４２），１３５（１００），９７（５７），５７（３７）。
【００９５】
（実施例２１）
【００９６】
【化２８】

窒素雰囲気下、０℃で９−ｔ−ブチル−９−ヒドロキシ−１−メチル−８−（３−メトキシフェニル）−７−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン（化合物〔２２〕）（０．６８ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）とピリジン（２．０ｍＬ，２４．７ｍｍｏｌ，１１．７ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．２５ｍＬ，３．４３ｍｍｏｌ，１．６２ｅｑ）を入れた。４５分攪拌した後、反応混合物を飽和重曹水に投じジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９）で溶離し、９−ｔ−ブチル−１−メチル−８−（３−メトキシフェニル）−７−オキサビシクロ［４．３．０］ノナ−８−エン（化合物〔２３〕）（０．３７ｇ，１．２３ｍｍｏｌ，５８．０％）を無色油状物として得た。
【００９７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．０４（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C２０．７０，２０．７１，２２．９４，２５．３７，３２．４８，３２．７２，３６．７１，４７．５５，５５．２１，８５．２５，１１３．６４，１１５．２３，１２２．３６，１２８．８６，１２９．７３，１３７．８４，１４９．１６，１５９．０７ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
２９５３，２８５８，１５９７，１４８２，１３１１，１２０９，１０４８，１０２３，９９２ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
３００（Ｍ⁺，１００），２８５（９８），２５７（５８），２２９（１９），２０１（６），１３５（４４）。
【００９８】
（実施例２２）
【００９９】
【化２９】

窒素雰囲気下で９−ｔ−ブチル−１−メチル−８−（３−メトキシフェニル）−７−オキサビシクロ［４．３．０］ノナ−８−エン（化合物〔２３〕）（０．３６ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）とＣＨ₃ＳＮａ（０．１７ｇ，２．４３ｍｍｏｌ，２．０１ｅｑ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液を１４０℃で加熱した。２時間攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で溶離し、９−ｔ−ブチル−１−メチル−８−（３−ヒドロキシフェニル）−７−オキサビシクロ［４．３．０］ノナ−８−エン（化合物〔２４〕）（０．３３ｇ，１．１６ｍｍｏｌ，９５．９％）を無色油状物として得た。
【０１００】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．０４（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，４Ｈ），１．５１−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．８８−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），６．６６−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C２０．６，２０．７，２２．８，２５．３，３２．４，３２．７，３６．７，４７．５，８５．３，１１５．１，１１７．１，１２２．２，１２９．１，１３０．１，１３７．３，１４８．７，１５５．１ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
３３８０，２９３７，２８６０，１５９５，１４４６，１３０６，１２０３，１０５５，９０８，７３５ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
２８６（Ｍ⁺，９７．７），２７１（１００），２４３（６６），２１５（１８），１８７（６），１２１（５６），９５（１４），５７（２２）。
【０１０１】
（実施例２３）
【０１０２】
【化３０】

窒素雰囲気下、室温で９−ｔ−ブチル−１−メチル−８−（３−ヒドロキシフェニル）−７−オキサビシクロ［４．３．０］ノナ−８−エン（化合物〔２４〕）（０．１５ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にイミダゾール（０．０８ｇ，１．１９ｍｍｏｌ，２．２９ｅｑ）とｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．１６ｇ，１．０４ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で溶離し、９−ｔ−ブチル−１−メチル−８−（３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）フェニル）−７−オキサビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン（化合物〔２５〕）（０．１９ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，９０．４％）を無色油状物として得た。
【０１０３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H０．１８（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C１８．２，２０．７，２３．０，２５．４，２５．７，３２．５，３２．７，３６．７，４７．５，８５．２，１１２．０，１２１．７，１２２．９，１２８．８，１２９．６，１３７．９，１４９．１，１５５．１ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
２９３３，２８５８，１５９４，１４７９，１３０７，１２６６，１２０６，９５７，８３７，７８５ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
４００（Ｍ⁺，１００），３８５（Ｍ⁺，９８），３５７（４４），３４３（２７），２３５（４），１５０（５），９５（１１）。
【０１０４】
（実施例２４）
【０１０５】
【化３１】

９−ｔ−ブチル−１−メチル−８−（３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）フェニル）−７−オキサビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン（化合物〔２５〕）（０．０５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とＴＰＰ（０．１ｍｇ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に加え、酸素雰囲気下、０℃で可視光照射を行った。２時間攪拌した後に濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：６０）で溶離し、６−ｔ−ブチル−７−メチル−３−（３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）フェニル）−２，４，５−トリオキサビシクロ［５．４．０．０^3,6］ウンデカン（化合物〔２６〕）（３７．３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，６９．６％）を淡黄色の油状物として得た。
【０１０６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H０．１９（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_C１５．６，１８．２，２０．２，２１．４，２４．８，２５．７，２７．３，３１．５，３７．２，４６．４，７９．６，１０６．６，１１４．０，１１９．９，１２１．２，１２１．３，１２９．０，１３７．６，１５５．４ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）
２９３７，１５９５，１４３６，１３０８，１２６３，９９８，９１６，８３５，７８７ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）
４３２（Ｍ⁺，０．７），３７５（２０．６），３３６（９．３），２７９（２０．２），２３５（１００．０），１９５（１２．０），９５（１１．３），５７（１７．５）。
【０１０７】
（実施例２５）
【０１０８】
【化３２】

窒素雰囲気下、０℃において、ジクロロメタン１ｍＬにピリジン６３μＬ（０．７７９ｍｍｏｌ）を加え、さらにオキシ塩化リン４５μＬ（０．４８３ｍｍｏｌ）を加え１５分間攪拌した。その反応溶液に４−ｔ−ブチル−５−メチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−３−エン（化合物〔１１〕）（３４．５９ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、０℃にして１時問攪拌した。この反応溶液に、ピリジン１２６μＬ（１．５５８ｍｍｏｌ）、エチレンシアノヒドリン１０９μＬ（１．６１０ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に戻して一昼夜攪拌した。その反応溶液を純水に投じ、酢酸エチルで抽出を行った。水層を酢酸エチルで再度抽出を行い、先の有機層と合わせ、純水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮したところ、目的の、リン酸−３−（３−ｔ−ブチル−３ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イル）−フェニルエステル−ビス−（２−シアノエチル）エステル（化合物〔２７〕）を無色油状物（５６．０７ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ，９６．３％）として得た。
【０１０９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ_H１．０４（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８３（ｍ，４Ｈ），４．０１−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．４４（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１０】
（実施例２６）
【０１１１】
【化３３】

室温において、リン酸−３−（３−ｔ−ブチル−３ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イル）−フェニルエステル−ビス−（２−シアノエチル）エステル（化合物〔２７〕）（５５ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を溶かしたメタノール（１ｍＬ）溶液に２８％ナトリウムメチラート・メタノール溶液（６６μＬ）加え１時間３０分攪拌した。その反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）加え、さらに３０分攪拌後、濃縮することにより白色の固体を得た。この固体にメタノール（１ｍＬ）加え、不溶物を濾過にて取り除いた。濾液を濃縮したところ、目的の、リン酸モノ−３−（３−ｔ−ブチル−３ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イル）−フェニルエステル−ジナトリウム塩（化合物〔２８〕）を白色固体（４５．６７ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ，９６．１％）として得た。
【０１１２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）
δ_H１．０３（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７４（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１９（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．０１（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１３】
（実施例２７）
実施例１２で得られた６−ｔ−ブチル−７−メチル−３−（３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）フェニル）−２，４，５−トリオキサビシクロ［５．３．０．０^3,6］デカン（化合物〔１３〕）の１．００×１０^-5ＭのＤＭＳＯ溶液１ｍＬを、テトラブチルアンモニウムフルオライドの１．００×１０^-2ＭのＤＭＳＯ溶液２ｍＬに２５℃で加え、そのときの発光を蛍光分析計で測定した。このときの発光量子収率は０．３７と見積もられ、発光の半減期は０．５１秒、λ_maxは４６７〜４７０ｎｍであった。
【０１１４】
（実施例２８）
実施例１２で得られた６−ｔ−ブチル−７−メチル−３−（３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）フェニル）−２，４，５−トリオキサビシクロ［５．３．０．０^3,6］デカン（化合物〔１３〕）の１．００×１０^-5Ｍのアセトニトリル溶液１ｍＬを、テトラブチルアンモニウムフルオライドの１．００×１０^-2Ｍのアセトニトリル溶液２ｍＬに２５℃で加え、そのときの発光を蛍光分析計で測定した。このときの発光量子収率は０．１４と見積もられ、発光の半減期は２．０秒、λ_maxは４６７〜４７０ｎｍであった。
【０１１５】
【発明の効果】
本発明の１，２−ジオキセタン誘導体［Ｉ］は化合物自体が安定であるので、取扱いが容易である。
【０１１６】
さらに本発明の１，２−ジオキセタン誘導体［Ｉ］は発光収率も高く、さらに発光半減期が短い。この効果により、免疫測定等のさらなる短時間・高感度測定が可能となる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to tricyclic 1,2-dioxetane derivatives. The tricyclic 1,2-dioxetane derivative of the present invention is a compound capable of inducing chemiluminescence, and can be used as a substrate for immunoassay, for example.
[0002]
[Prior art]
Various 1,2-dioxetane derivatives have been conventionally synthesized, and it is known that a compound having a spiroadamantyl group bonded to the 3-position is particularly useful as a chemiluminescent substrate (for example, Patent Document 1, Patent Document) 2). Moreover, various compounds are known as what the present inventors already manufactured (for example, refer patent documents 3-6). These 1,2-dioxetane derivatives have an enzyme recognition site such as a phosphate group, and emit light when triggered by the enzyme. These series of compounds are used in a method for detecting the activity of an enzyme labeled with an antigen or antibody adsorbed on a solid phase after an immune reaction by a chemiluminescence reaction. The 1,2-dioxetane derivatives used in this method generally have a long luminescence half-life, which has been a problem for short-time, high-sensitivity measurements.
[0003]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Publication No. 5-21918
[Patent Document 2]
Japanese Patent Publication No. 5-45590
[Patent Document 3]
JP-A-8-245615
[Patent Document 4]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-16985
[Patent Document 5]
JP-A-8-165287
[Patent Document 6]
JP 2002-338576 A
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, various studies have been made on 1,2-dioxetane derivatives, and various compounds have been created. However, the compound itself is stable and easy to handle for application in the field of clinical tests, etc. In addition to a good luminescence yield for short time and high sensitivity, Therefore, the ability to saturate light emission in a short time is required, and the creation of a compound superior to conventional compounds has been desired.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present application have made extensive studies in order to create a compound superior to the conventional compounds under the above-mentioned circumstances. As a result, the inventors have a stable skeleton and a high emission yield, and further emit light. A tricyclic 1,2-dioxetane derivative having a short half-life was synthesized and the present invention was completed.
[0006]
That is, the present invention relates to the general formula [I]
[0007]
[Formula 4]

A tricyclic 1,2-dioxetane derivative (wherein Ar is an alkyl group, aryl group, halogen atom, alkoxyl group, carboxyl group, formyl group, alkyl ester, aryl ester, alkyl ketone) , An aryl ketone or an aryl group to which a heterocyclic ring may be bonded, and OX is a hydroxyl, alkyl ester, aryl ester, phosphate group or —OSi (R_ThreeR_FourR_Five) (However, R_Three, R_FourAnd R_FiveAre independently an alkyl group and an aryl group. ) And R₁, R₂Is an alkyl group or an aryl group. ).
[0008]
The present invention also provides a chemiluminescent reagent comprising the tricyclic 1,2-dioxetane derivative described above. Furthermore, the present invention is an immunoassay reagent comprising the above-described tricyclic 1,2-dioxetane derivative. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0009]
In the present specification, “alkyl group” and “alkyl” refer to a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, such as methyl, A straight chain group such as ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosanyl or the above alkyl group is appropriately branched. A group bonded in a shape. Examples of the substituent that the alkyl group may have include a hydroxyl group, an alkoxyl group, and an aryl group.
[0010]
In the present specification, the term “alkoxyl group” means, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, methoxyethoxy, methoxypropoxy, ethoxyethoxy, ethoxypropoxy, methoxyethoxyethoxy group, etc. Examples thereof include those in which 1 to 5 alkoxyl groups are bonded in a linear or branched manner.
[0011]
In the present specification, “aryl group” and “aryl” are, for example, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 20 carbon atoms such as phenyl and naphthyl groups, or a ring such as furyl, thienyl and pyridyl groups. Examples thereof include heteroaryl groups having 1 to 5 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms.
[0012]
Further, in the present specification, “heterocycle” includes, for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, furazane, pyran, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and the like. be able to. “Halogen atom” includes fluorine, chlorine, bromine and the like.
[0013]
Of these, in the general formula [I], the formula [II]
[0014]
[Chemical formula 5]

(Wherein OX is the same as OX in the formula [I], Y is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a halogen atom, an alkoxyl group, a carboxyl group) , A formyl group, an alkyl ester, an aryl ester, an alkyl ketone, an aryl ketone, or a heterocyclic ring) and the formula [III]
[0015]
[Chemical 6]

1 in which OX is the same as OX in the formula [I] and Y is the same as Y in the formula [II]. , 2-Dioxetane derivatives are particularly preferred.
[0016]
Examples of the method for producing the compound represented by the formula [II] include the following methods.
[0017]
[Chemical 7]

(In the formula, OX is the same as OX in formula [I]. R₆And R₉~ R₁₅Are each independently a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group. R₇, R₈And R₁₆Is an alkyl group. )
(Step 1) In this step, the active methylene group of the compound represented by the general formula (1) is reacted with a halogen compound in the presence of a base to convert the compound represented by the general formula (2). To manufacture. As the base in this step, sodium hydride or the like can be used. At this time, DMF or the like can be used as the solvent.
[0018]
(Second step) In this step, the compound represented by the general formula (3) is produced from the compound represented by the general formula (2) with an acid. As the acid in this step, hydrochloric acid or the like can be used, and at this time, 1,4-dioxane or the like can be used as the solvent.
[0019]
(Third step) In this step, the compound represented by the general formula (3) is cyclized to produce the compound represented by the general formula (4). The reaction is carried out using a base such as t-butoxy potassium. As the solvent, an organic solvent such as THF or DMSO can be used.
[0020]
(Step 4) In this step, the active methylene group of the compound represented by the general formula (4) is reacted with a halogen compound in the presence of a base to thereby convert the compound represented by the general formula (5). To manufacture. As the base in this step, sodium hydride or the like can be used. At this time, DMF or the like can be used as the solvent.
[0021]
(Fifth Step) In this step, the compound represented by the general formula (6) is produced by reducing the compound represented by the general formula (5). As the reducing agent in this step, lithium aluminum hydride can be used. At this time, THF or the like can be used as the solvent.
[0022]
(Sixth step) In this step, the compound represented by the general formula (7) is produced by reacting the benzyl compound with the compound represented by the general formula (6). The reaction can be achieved by the so-called Williamson synthesis familiar to those skilled in the art. Here, when the benzyl compound is benzyl halide, it is directly subjected to the reaction, and when it is benzyl alcohol, it is converted into a sulfonyloxy group with tosyl halide etc. once in the reaction system and then subjected to the reaction. A process can be achieved.
[0023]
(Seventh step) In this step, the compound represented by the general formula (8) is produced by oxidizing the compound represented by the general formula (7). The oxidation in this step can be performed by using a chromium-based oxidant or an activator. As the chromium-based oxidizing agent, pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichlorochromate (PDC) or the like can be used. At this time, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane can be used as the solvent. When the activator is used, Py · SO_Three/ Triethylamine / DMSO, Ac₂The reaction can be performed in combination with a solvent such as an O / DMSO system.
[0024]
(Eighth step) In this step, the compound represented by the general formula (8) is cyclized to produce the compound represented by the general formula (9). The reaction is carried out using a lithium salt of a secondary amine such as lithium diisopropylpyramide or a base such as t-butoxy potassium. As the solvent, an organic solvent such as THF or DMSO can be used.
[0025]
(9th process) This process manufactures the compound represented by the said General formula (10) by dehydrating the compound represented by the said General formula (9). In the reaction, thionyl chloride is allowed to act in the presence of a base such as pyridine, or an acid such as phosphoric acid or p-toluenesulfonic acid can be used as a catalyst. As the solvent, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or an aromatic hydrocarbon such as toluene can be used, and it can be appropriately selected depending on the reagent to be acted on.
[0026]
(Tenth Step) In this step, the compound represented by the general formula (11) is produced by deprotecting the compound represented by the general formula (10). In the case of a compound represented by a methoxy group or a benzyloxy group, this reaction can be carried out by a method familiar to those skilled in the art, that is, by reacting an anion of alkylthiol or subjecting it to a hydrogenation reaction. Whether to select this reaction may be appropriately selected depending on the group to be deprotected.
[0027]
(Step 11) In this step, the compound represented by the general formula (11) is introduced into the phenolic hydroxyl group by deprotection in the presence of fluorine ions, in an alkaline condition or in the presence of an enzyme. The compound represented by the general formula (12) is produced. Corresponding acid anhydrides and the like can be used for the production of alkyl esters and aryl esters, and —OSi (R_ThreeR_FourR_Five) (However, R_Three, R_FourAnd R_FiveAre independently an alkyl group and an aryl group. ), A corresponding halogenated silane compound or the like can be used, and phosphoric acid ester groups can be formed using phosphorus oxychloride or the like.
[0028]
(Twelfth step) In this step, the compound represented by the general formula (12) is reacted with singlet oxygen to produce a 1,2-dioxetane derivative represented by the general formula (13). The reaction with singlet oxygen is achieved by irradiation with visible light in an oxygen atmosphere in the presence of a photosensitizer such as methylene blue, rose bengal, tetraphenylporphine (TPP). At this time, the solvent may be a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, dichloroethane, or carbon tetrachloride, or an alcohol such as methanol or ethanol.
[0029]
In addition, the compound represented by the formula [III] can be similarly produced using a compound having one longer carbon chain.
[0030]
The 1,2-dioxetane derivative represented by the general formula [I] of the present invention decomposes into a carbonyl compound with chemiluminescence in the presence of fluorine ions, in an alkaline condition or in the presence of an enzyme. Accordingly, it can be used as an immunoassay reagent in an immunoassay aimed at determining the concentration of a detection substance in a sample, and can also be used in a chemical assay method, a nucleotide probe method, and the like.
[0031]
Examples of the detection substance in the immunoassay include hormones such as hCG, TSH, and LH, cancer-related substances such as AFP and CEA, virus antigens such as HIV and HTLV-I, and antibodies and nucleic acids (DNA, RNA) thereof. Can be mentioned.
[0032]
As the immunoassay method, for example, an enzyme such as alkaline phosphatase is bound in advance to a substance having specific binding properties to the detection substance as described above, and this and a sample containing the detection substance are mixed and reacted for a certain period of time. Thus, the detection substance in the sample and the substance having binding property can be bound to each other, and the step of determining the amount of the binding substance that has been bound or not bound can be performed. In the step of determining the amount of the bound or unbound substance having the binding property, the luminescence intensity is proportional to the amount of enzyme when the 1,2-dioxetane derivative of the present invention is introduced into the sample. Since it increases, the concentration of the substance can be determined by measuring the emission intensity.
[0033]
The immunoassay reagent containing the 1,2-dioxetane derivative of the present invention and the immunoassay using the same are also included in the present invention.
[0034]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples. However, the present invention is not limited only to these examples.
[0035]
Example 1
[0036]
[Chemical 8]

Methyl pivaloyl acetate (compound [1]) (8.0 mL, 50.1 mmol) in a suspension of NaH (2.52 g, 63.0 mmol, 1.26 eq) in DMF (46 mL) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere Put. After stirring for 35 minutes, a solution of methyl-4-bromobutyrate (13.8 g, 76.2 mmol, 1.52 eq) in DMF (4 mL) was added dropwise over 20 minutes. After stirring at room temperature for 21 hours, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9) to give methyl-5-methoxycarbonyl-7,7-dimethyl-6-oxooctanoate (compound [2]) ( (8.61 g, 33.3 mmol, 66.5%) was obtained as a colorless oil.
[0037]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.17 (s, 9H), 1.54-1.65 (m, 2H), 1.75-1.81 (m, 1H), 1.86-1.92 (m, 1H), 2. 33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.91 (dd, J = 7.4 and 6.5 Hz, 1H) ppm
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl_Three)
δ_C23.0, 26.0, 29.1, 33.5, 45.2, 51.4, 51.9, 52.1, 169.7, 173.1, 209.1 ppm
IR (liquid film)
2956, 2874, 1739, 1707, 1437, 1367, 1200 cm^-1
Mass (m / z,%)
258 (M⁺, 1), 228 (1), 227 (7), 203 (2), 201 (6), 196 (3), 186 (4), 184 (2), 175 (2), 170 (3), 158 (3), 168 (3), 144 (2), 142 (11), 140 (3), 116 (2), 114 (19), 100 (1), 88 (5), 83 (33), 74 (2), 72 (3), 57 (100), 55 (49).
[0038]
(Example 2)
[0039]
[Chemical 9]

To a solution of methyl-5-methoxycarbonyl-7,7-dimethyl-6-oxooctanoate (compound [2]) (8.01 g, 31.0 mmol) in 1,4-dioxane (16 mL) was added 3N hydrochloric acid (12 mL). And refluxed at 125 ° C. for 32 hours. The reaction mixture was then poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4) to give methyl-7,7-dimethyl-6-oxooctanoate (compound [3]) (1.89 g, 9 .44 mmol, 30.5%) as a colorless oil.
[0040]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.13 (s, 9H), 1.56-1.62 (m, 4H), 2.31-2.34 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, 2H), 3. 67 (s, 3H) ppm
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl_Three)
δ_C23.3, 24.5, 26.4, 33.9, 36.0, 44.0, 51.4, 173.7, 215.1 ppm
IR (liquid film)
2955, 2865, 1739, 1705, 1458, 1365, 1173 cm^-1
Mass (m / z,%)
200 (M⁺, 2), 169 (13), 144 (8), 143 (83), 128 (3), 126 (5), 116 (6), 112 (10), 100 (3), 84 (8), 74 (3), 72 (2), 57 (100), 56 (23).
[0041]
(Example 3)
[0042]
[Chemical Formula 10]

In a nitrogen atmosphere, t-BuOK (6.02 g, 53.6 mmol, 2.00 eq) was added to THF (50 mL) at room temperature, stirred for 10 minutes, and then methyl-7,7-dimethyl-6-oxo at −78 ° C. A solution of octanoate (compound [3]) (5.37 g, 26.8 mmol) in THF (5 mL) was added dropwise over 20 minutes. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 15) to give 2-pivaloylcyclopentan-1-one (compound [4]) (4.18 g, 24.8 mmol, 92.5%) as a pink oil.
[0043]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.17 (s, 9H), 1.22 (s, 1.4H), 1.82-1.90 (m, 1.5H), 2.14-2.23 (m, 3H), 2. 27-2.31 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 0.3H), 2.73-2.77 (m, 0.3H), 3.76 (t, J = 8 .4Hz, 1H) ppm
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl_Three)
δ_C20.7, 21.4, 25.7, 27.0, 27.9, 29.5, 35.8, 38.9, 45.1, 55.7, 213.1, 215.0 ppm
IR (liquid film)
2969, 2870, 1747, 1696, 1475, 1397, 1366, 1324 cm^-1
Mass (m / z,%)
168 (M⁺11), 113 (20), 111 (52), 85 (36), 83 (51), 57 (100), 55 (20).
[0044]
Example 4
[0045]
Embedded image

Under a nitrogen atmosphere, a suspension of NaH (981 mg, 24.5 mmol, 1.01 eq) in THF (35 mL) at 0 ° C. in 2-pivaloylcyclopentan-1-one (compound [4]) (4.08 g, 24.3 mmol) in THF (5 mL) was added dropwise over 10 minutes. After stirring for 30 minutes, methyl iodide (2.1 mL, 33.7 mmol, 1.39 eq) was added. After stirring at room temperature for 13 and a half hours, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9) to give 2-methyl-2-pivaloylcyclopentan-1-one (compound [5]) (3.84 g, 21.0 mmol, 86.6%) was obtained as a colorless oil.
[0046]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.19 (s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.89-1.96 (m, 2H), 2.33 (dt, J = 19.0 and 7.2 Hz, 1H), 2. 49 (dt, J = 19.0 and 8.3 Hz, 1 H), 2.64 (dt, J = 13.5 and 6.8 Hz, 1 H) ppm
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl_Three)
δ_C19.2, 21.0, 27.5, 36.0, 37.6, 45.8, 62.9, 212.4, 217.8 ppm
IR (liquid film)
2969, 2874, 1736, 1688, 1481, 1396, 1366 cm^-1
Mass (m / z,%)
182 (M⁺5), 167 (16), 127 (9), 125 (28), 110 (20), 97 (69), 85 (44), 82 (23), 72 (6), 57 (100), 55 (71).
[0047]
(Example 5)
[0048]
Embedded image

To a suspension of lithium aluminum hydride (442 mg, 11.6 mmol, 1.00 eq) in THF (10 mL) at 0 ° C. in a nitrogen atmosphere was added 2-methyl-2-pivaloylcyclopentan-1-one (compound [5 ]) (2.12 g, 11.6 mmol) in THF (10 mL) was added dropwise over 20 minutes. After stirring for 1 hour, water was added to stop the reaction, and the reaction mixture was poured into 3N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 3) to give 2-methyl-2- (1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) cyclopentanol (compound [6]). ) (870 mg, 4.67 mmol, 40.3%) was obtained as a colorless solid.
[0049]
Colorless needles, melting point: 82.7-83.2 ° C
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H0.98 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 1.41-1.73 (m, 5H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.98 (td, J = 8.8 and 2) .5Hz, 1H) ppm
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl_Three)
δ_C13.3, 19.0, 28.1, 28.8, 36.1, 37.0, 48.4, 83.6, 89.6 ppm
IR (KBr)
3437, 3328, 2962, 2868, 1468 cm^-1
Mass (m / z,%)
186 (M⁺, 10), 167 (13), 129 (11), 125 (25), 111 (60), 97 (100), 83 (36), 69 (33), 57 (80).
[0050]
(Example 6)
[0051]
Embedded image

Under a nitrogen atmosphere at 0 ° C., a suspension of NaH (330 mg, 8.25 mmol, 1.05 eq) in DMF (10 mL) was added to 2-methyl-2- (1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) cyclopentanol ( A solution of compound [6]) (1.47 g, 7.89 mmol) in DMF (5 mL) was added dropwise over 5 minutes. After stirring for 1 hour, 3-methoxybenzyl chloride (1.2 mL, 8.26 mmol, 1.05 eq.) Was added at room temperature. After stirring for 3 hours, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 20) to give 1- (3-methoxybenzyloxy) -2-methyl-2- (1-hydroxy-2,2-dimethyl). Propyl) cyclopentane (compound [7]) (1.95 g, 6.36 mmol, 80.6%) was obtained as a colorless oil.
[0052]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H0.99 (s, 9H), 1.06 (s, 3H), 1.24-1.40 (m, 1H), 1.48-1.61 (m, 1.5H), 1.64- 1.73 (m, 1.5H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.81 ( s, 3H), 4.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 1.5H) ppm
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl_Three)
δ_C19.4, 19.5, 27.3, 28.2, 32.3, 37.0, 50.3, 55.1, 71.4, 82.0, 83.7, 112.7, 112. 8,119.5,129.2,141.0,159.6ppm
IR (liquid film)
3488, 2956, 2871, 1465, 1267cm^-1
Mass (m / z,%)
306 (M⁺, 1), 152 (12), 138 (28), 135 (61), 121 (100), 91 (20), 81 (24), 57 (50).
[0053]
(Example 7)
[0054]
Embedded image

At room temperature, a suspension of PCC (1.48 g, 6.87 mmol, 2.03 eq) and Celite (2.96 g) in dichloromethane (15 mL) was dissolved in 1- (3-methoxybenzyloxy) -2-methyl-2- A solution of (1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) cyclopentane (compound [7]) (1.04 g, 3.39 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added. After stirring for 39 hours and a half, 2-propanol (1.0 mL) was added and stirred for 30 minutes, and diethyl ether (60 mL) was added. The mixture was stirred for 30 minutes, filtered through celite, and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 12) to give 1- (3-methoxybenzyloxy) -2-methyl-2-pivaloylcyclopentane (compound [8] ) (992 mg, 3.26 mmol, 96.2%) was obtained as a colorless oil.
[0055]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.25 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.45-1.56 (m, 1H), 1.60-1.78 (m, 3H), 1.84-1. 91 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.40 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 23.0 and 12.0 Hz, 2H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H) ppm
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl_Three)
δ_C18.6, 20.4, 28.6, 29.4, 36.3, 45.4, 55.1, 58.8, 71.6, 83.6, 112.7, 112.8, 119. 5,129.1, 140.8, 159.5, 217.4 ppm
IR (liquid film)
2958, 2873, 1681, 1462, 1266cm^-1
Mass (m / z,%)
304 (M⁺6), 183 (6), 121 (100), 91 (12), 77 (11), 57 (40).
[0056]
(Example 8)
[0057]
Embedded image

Under a nitrogen atmosphere, a solution of diisopropylamine (1.0 mL, 7.41 mmol, 2.23 eq) in THF (5 mL) at room temperature was added to n-butyllithium (1.61 M hexane solution, 4.2 mL, 6.76 mmol, 2.04 eq). ) Was added. After stirring for 30 minutes, THF (5 mL) of 1- (3-methoxybenzyloxy) -2-methyl-2-pivaloylcyclopentane (compound [8]) (1.01 g, 3.32 mmol) at −78 ° C. The solution was added dropwise over 5 minutes and the temperature was gradually raised. After stirring for 2.5 hours, water was added to stop the reaction, and the reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 10) to give 4-t-butyl-4-hydroxy-5-methyl-3- (3-methoxyphenyl) -2-oxa. Bicyclo [3.3.0] octane (compound [9]) (208 mg, 0.683 mmol, 20.6%) was obtained as a colorless solid.
[0058]
Colorless granular crystals, melting point: 127.8-128.5 ° C
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.06 (br-s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.40-1.46 (m, 1H), 1.59-1.73 (m, 2H), 1.94- 2.19 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.18 (dd, J = 11.5 and 7.57 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 6.82-6. 85 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H) ppm
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl_Three)
δ_C17.4, 20.6, 24.9, 25.5, 27.5, 28.1, 28.9, 39.2, 55.2, 57.7, 83.7, 86.5, 92. 1,113.2,114.2,120.6,129.4,139.5,159.6 ppm
IR (KBr)
3555, 2958, 2904, 2832, 1463, 1246cm^-1
Mass (m / z,%)
304 (M⁺9), 271 (17), 135 (38), 121 (100), 111 (80), 83 (62), 57 (93).
[0059]
Example 9
[0060]
Embedded image

4-t-butyl-4-hydroxy-5-methyl-3- (3-methoxyphenyl) -2-oxabicyclo [3.3.0] octane (compound [9]) (1) at 0 ° C. under nitrogen atmosphere Thionyl chloride (0.35 mL, 4.80 mmol, 1.30 eq) was added to a solution of .12 g, 3.68 mmol) and pyridine (3.0 mL, 37.1 mmol, 10.1 eq) in diethyl ether (10 mL). After stirring for 2.5 hours, the reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The resulting crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 20) and then with medium pressure column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 60) to give 4-t-butyl- 5-Methyl-3- (3-methoxyphenyl) -2-oxabicyclo [3.3.0] oct-3-ene (compound [10]) (205 mg, 0.716 mmol, 19.5%) was colorless oil Obtained as a thing.
[0061]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.04 (s, 9H), 1.11 (s, 3H), 1.47-1.53 (m, 1H), 1.66-1.74 (m, 3H), 2.04-2. 17 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.00-4.05 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.92 (dt, J = 7.6 and 1.1 Hz, 1 H), 7.21-7.26 (m, 1.3 H) ppm
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl_Three)
δ_C18.5, 19.6, 25.4, 29.1, 32.0, 32.2, 55.2, 56.4, 91.6, 114.1, 115.1, 122.4, 128. 8, 133.4, 136.8, 155.3, 159.0 ppm
IR (liquid film)
2963, 2871, 1481, 1220cm^-1
Mass (m / z,%)
286 (M⁺19), 271 (86), 215 (34), 135 (100), 107 (19), 77 (19), 57 (29).
[0062]
(Example 10)
[0063]
Embedded image

4-t-butyl-5-methyl-3- (3-methoxyphenyl) -2-oxabicyclo [3.3.0] oct-3-ene (compound [10]) (394 mg, 1. 38 mmol) and CH_ThreeA solution of SNa (245 mg, 3.50 mmol, 2.54 eq) in DMF (4 mL) was heated at 140 ° C. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9) to give 4-t-butyl-5-methyl-3- (3-hydroxyphenyl) -2-oxabicyclo [3. 3.0] Oct-3-ene (compound [11]) (364 mg, 1.34 mmol, 97.1%) was obtained as a colorless solid.
[0064]
Colorless needles, melting point: 95.2-95.8 ° C
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.04 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.50 (ddd, J = 11.4, 8.2 and 2.9 Hz, 1H), 1.66-1.74 (m, 3H) ), 2.06-2.17 (m, 2H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 6.77-6.80 (m, 2H), 6.90 (dt, J = 7.6 and 1.1 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H) ppm
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl_Three)
δ_C18.6, 19.6, 25.5, 29.1, 32.0, 32.3, 56.3, 91.6, 115.5, 116.9, 122.2, 128.9, 133. 7, 136.4, 154.7, 155.0 ppm
IR (KBr)
3347, 2958, 2871, 1442, 1216cm^-1
Mass (m / z,%)
272 (M⁺19), 257 (67), 201 (28), 173 (9), 121 (100), 93 (17), 57 (29).
[0065]
(Example 11)
[0066]
Embedded image

4-t-butyl-5-methyl-3- (3-hydroxyphenyl) -2-oxabicyclo [3.3.0] oct-3-ene (compound [11]) (319 mg, at room temperature under nitrogen atmosphere) 1.17 mmol) in DMF (4 mL) was added with imidazole (178 mg, 2.61 mmol, 2.23 eq) and t-butyldimethylchlorosilane (360 mg, 2.39 mmol, 2.04 eq). After stirring for 1.5 hours, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 15) to give 4-t-butyl-5-methyl-3- (3- (t-butyldimethylsiloxy) phenyl) -2. -Oxabicyclo [3.3.0] oct-3-ene (compound [12]) (444 mg, 1.15 mmol, 98.3%) was obtained as a colorless oil.
[0067]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H0.18 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.03 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.46-1.53 (m, 2H), 1 .66-1.73 (m, 3H), 2.05-2.17 (m, 2H), 3.98-4.03 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 2H) 6.91 (dt, J = 7.6 and 1.2 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H) ppm.
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl_Three)
δ_C-4.3, 18.2, 18.6, 19.7, 25.5, 25.7, 29.2, 32.0, 32.3, 56.4, 91.6, 119.9, 121 6, 123.0, 128.7, 133.2, 136.8, 155.0, 155.2 ppm
IR (liquid film)
2958, 2860, 1478, 1257, 837 cm^-1
Mass (m / z,%)
386 (M⁺23), 371 (100), 315 (29), 235 (64), 73 (27), 57 (23).
[0068]
Example 12
[0069]
Embedded image

4-t-butyl-5-methyl-3- (3- (t-butyldimethylsiloxy) phenyl) -2-oxabicyclo [3.3.0] oct-3-ene (compound [12]) (60. 5 mg, 0.156 mmol) and TPP (0.9 mg) with CDCl_ThreeIn addition to (6 mL), visible light irradiation was performed at 40 ° C. in an oxygen atmosphere. After stirring for 4 and a half hours, the mixture was concentrated and the resulting crude product was eluted with silica gel chromatography (diethyl ether: hexane = 1: 60) to give 6-t-butyl-7-methyl-3- (3- (t -Butyldimethylsiloxy) phenyl) -2,4,5-trioxabicyclo [5.3.0.0^3,6] Decane (compound [13]) (46.3 mg, 0.111 mmol, 71.2%) was obtained as a pale yellow oil.
[0070]
¹H-NMR (500 MHz, CDCl_Three)
δ_H0.18 (s, 6H), 0.98 (d, J = 3.2 Hz, 18H), 1.10 (s, 3H), 1.20-1.27 (m, 1H), 1.52 ( s, 1H), 1.55 (s, 1H), 1.69-1.83 (m, 2H), 1.93-1.96 (m, 1H), 2.17-2.21 (m, 2H), 5.32 (dd, J = 12.8 and 6.9 Hz, 1H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.23-7.26 ( m, 4H) ppm
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl_Three)
δ_C-4.2, -4.1, 16.4, 18.5, 19.6, 24.3, 24.6, 25.9, 27.1, 32.2, 36.5, 55.0, 85.8, 104.5, 119.9, 121.2, 121.6, 122.5, 129.4, 137.2, 155.8 ppm
IR (KBr)
2957, 2861, 1488, 1297, 841 cm^-1
Mass (m / z,%)
418 (M⁺0.2), 361 (33), 333 (4), 279 (9), 235 (100), 195 (28), 150 (9), 81 (22), 57 (41).
[0071]
(Example 13)
[0072]
Embedded image

Methyl pivaloyl acetate (compound [14]) (17.4 mL, 109 mmol) was added to a suspension of NaH (4.64 g, 116 mmol, 1.05 eq) in DMF (150 mL) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. After stirring for 35 minutes, ethyl-5-bromovalerate (19.0 mL, 120 mmol, 1.1 eq) was added dropwise. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9) to give ethyl-6-methoxycarbonyl-8,8-dimethyl-7-oxononanoate (compound [15]) (17 0.9 g, 62.5 mmol, 57.5%) was obtained as a colorless oil.
[0073]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.16 (s, 9H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22-1.37 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 1H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 7) .2 Hz, 1 H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) ppm
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl_Three)
δ_C13.0, 23.4, 24.9, 26.0, 28.3, 32.7, 44.1, 50.9, 51.1, 59.0, 168.9, 172.2, 208. 5 ppm IR (liquid film)
2958, 1737, 1461, 1371, 1197, 1052 cm^-1.
[0074]
(Example 14)
[0075]
Embedded image

To a 1,4-dioxane (8 mL) solution of ethyl-6-methoxycarbonyl-8,8-dimethyl-7-oxononanoate (compound [15]) (4.16 g, 14.5 mmol) was added 3N hydrochloric acid (9 mL). In addition, the mixture was refluxed at 125 ° C. for 26 hours. Further, it was added to methanol and refluxed for 7 hours. The reaction mixture was then poured into 1N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 6) to give methyl-8,8-dimethyl-7-oxononanoate (compound [16]) (1.99 g, 9. 28 mmol, 63.9%) was obtained as a colorless oil.
[0076]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.13 (s, 9H), 1.30-1.34 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H) ppm
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl_Three)
δ_C23.4, 24.7, 26.3, 28.7, 33.8, 36.1, 44.0, 51.4, 173.9, 215.5 ppm
IR (liquid film)
2962, 1736, 1469, 1369, 1184, 1097 cm^-1.
[0077]
(Example 15)
[0078]
Embedded image

T-BuOK (1.41 g, 12.6 mmol, 2.07 eq) was added to THF (5 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere, and after stirring, methyl-8,8-dimethyl-7-oxononanoate was added at −78 ° C. A solution of (compound [16]) (1.30 g, 6.07 mmol) in THF (13 mL) was added dropwise. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 6) to give 2-pivaloylcyclohexane-1-one (compound [17]) (0.78 g, 4.28 mmol, 70 0.5%) as a colorless oil.
[0079]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.13 (s, 9H), 1.65-1.71 (m, 1H), 1.82-2.13 (m, 5H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2. 50-2.56 (m, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H) ppm
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl_Three)
δ_C23.3, 25.6, 27.0, 30.9, 41.8, 44.9, 57.4, 208.1, 122.3 ppm
IR (liquid film)
2946, 2868, 1718, 1472, 1359, 1314, 1124, 1060, 1011, 966, 932, 763 cm^-1.
[0080]
(Example 16)
[0081]
Embedded image

To a suspension of NaH (0.44 g, 18.5 mmol, 1.13 eq) in THF (4 mL) at 0 ° C. in a nitrogen atmosphere was added 2-pivaloylcyclohexane-1-one (compound [17]) (2.98 g). , 16.4 mmol) in THF (21 mL) was added dropwise. Further methyl iodide (1.40 mL, 22.5 mmol, 1.38 eq) was added. After stirring at 0 ° C. for 5 hours, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9) to give 2-methyl-2-pivaloylcyclohexane-1-one (compound [18]) (1.42 g, 7 .24 mmol, 44.3%) was obtained as a colorless oil.
[0082]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.19 (s, 9H), 1.29-1.37 (m, 4H), 1.63-1.79 (m, 3H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2. 25-2.32 (m, 1H), 2.49-2.53 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 1H) ppm
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl_Three)
δ_C20.3, 21.0, 27.6, 27.7, 28.0, 38.5, 41.4, 45.0, 63.3 ppm
IR (liquid film)
3377, 2953, 2871, 1685, 1452, 1368, 1306, 1230, 1157, 1118, 1043, 988 cm^-1.
[0083]
(Example 17)
[0084]
Embedded image

To a suspension of lithium aluminum hydride (433 mg, 11.4 mmol, 1.11 eq) in THF (10 mL) at 0 ° C. in a nitrogen atmosphere was added 2-methyl-2-pivaloylcyclohexane-1-one (compound [18] ) (2.02 g, 10.3 mmol) in THF (11 mL) was added dropwise. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9) to give 2-methyl-2- (1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) cyclohexane-1-ol (compound [ 19]) (1.60 g, 7.9 mmol, 77.6%) was obtained as a colorless solid.
[0085]
Colorless needles, melting point: 69.5-70.0 ° C
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.06-1.08 (m, 12H), 1.18-1.24 (m, 1H), 1.39-1.52 (m, 3H), 1.65-1.75 (m, 3H) ), 2.02-1.96 (m, 1H), 2.99 (br-s, 2H), 3.37 (s, 0.15H), 3.52 (s, 0.80H), 3. 67 (s with fine coupling, 1H) ppm
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl_Three)
δ_C19.2, 20.3, 20.7, 21.0, 21.2, 22.1, 26.3, 29.0, 29.1, 29.8, 30.0, 33.6, 37. 7, 37.8, 42.7, 43.0, 76.5, 77.3, 77.9, 82.5, 85.5 ppm
IR (KBr)
3359,2941,2868,1468,1371,1288,1045,999,627cm^-1.
[0086]
(Example 18)
[0087]
Embedded image

To a suspension of NaH (310 mg, 7.75 mmol, 1.11 eq) in DMF (5 mL) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere was added 2-methyl-2- (1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) cyclohexane-1- All (compound [19]) (1.40 g, 6.97 mmol) was added dropwise. Further 3-methoxybenzyl chloride (1.05 mL, 7.23 mmol, 1.04 eq.) Was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 20) to give 1- (3-methoxybenzyloxy) -2-methyl-2- (1-hydroxy-2,2-dimethyl). Propyl) cyclohexane (compound [20]) (1.85 g, 5.79 mmol, 83.1%) was obtained as a colorless oil.
[0088]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.04 (s, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.12-1.20 (m, 1H), 1.29-1.35 (m, 1H), 1.46-1. 58 (m, 3H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 3.41 ( d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (br-s, 1H), 4.30 (d, J = 5. 8 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.80-6.90 (m, 3 H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) ppm
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl_Three)
δ_C21.3, 21.8, 22.3, 24.6, 29.1, 34.2, 37.6, 43.4, 55.1, 70.6.81.2, 86.4, 112. 9, 113.1, 119.7, 129.3, 139.5, 159.5 ppm
IR (liquid film)
3479, 2943, 2868, 1597, 1468, 1267, 1169, 1051, 781 cm^-1
Mass (m / z,%)
320 (M⁺6), 263 (6), 138 (80), 121 (100), 96 (18), 81 (11), 57 (17).
[0089]
(Example 19)
[0090]
Embedded image

At room temperature, a suspension of PCC (1.75 g, 8.12 mmol, 1.54 eq) and Celite (3.50 g) in dichloromethane (15 mL) was added to 1- (3-methoxybenzyloxy) -2-methyl-2- (1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl) cyclohexane (compound [20]) (1.69 g, 5.27 mmol) was added. After stirring for 2 days, 2-propanol (1.0 mL) was added and stirred for 30 minutes, and diethyl ether (100 mL) was added. The mixture was stirred for 30 minutes, filtered through celite, and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 19) to give 1- (3-methoxybenzyloxy) -2-methyl-2-pivaloylcyclohexane (compound [21]). (1.43 g, 4.49 mmol, 85.2%) was obtained as a colorless oil.
[0091]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.17 (s, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.34-1.61 (m, 5H), 1.76-1.79 (m, 1H), 1.90-1. 93 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.01 (s with fine coupling, 1H), 4.29 (d, J = 11 .6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.76-6.79 (m, 1H), 6.84-6.85 (m, 2H), 7.20. (T, J = 8.0 Hz, 1H) ppm
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl_Three)
δ_C19.6, 21.1, 21.2, 23.7, 28.4, 29.3, 46.1, 53.5, 55.2, 70.2, 80.0, 112.5, 112. 7, 119.4, 128.9, 128.9, 140.7, 159.4 ppm
IR (liquid film)
2935, 2865, 1683, 1601, 1466, 1266, 1156, 1050, 984, 780, 692 cm^-1
Mass (m / z,%)
318 (M⁺5), 275 (14), 182 (7), 135 (70), 121 (100), 95 (21), 57 (25).
[0092]
(Example 20)
[0093]
Embedded image

Under a nitrogen atmosphere, a solution of diisopropylamine (0.9 mL, 6.42 mmol, 2.16 eq) in THF (5 mL) and n-butyllithium (1.61 M hexane solution, 3.8 mL, 6.12 mmol, 2.06 eq) at room temperature. ) Was added. After stirring for 30 minutes, a solution of 1- (3-methoxybenzyloxy) -2-methyl-2-pivaloylcyclohexane (compound [21]) (1.01 g, 3.32 mmol) in THF (5 mL) at −78 ° C. Was added dropwise and stirred for 3 and a half hours. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9) to give 9-t-butyl-9-hydroxy-1-methyl-8- (3-methoxyphenyl) -7-oxa Bicyclo [4.3.0] nonane (compound [22]) (0.68 g, 0.50 mmol, 16.8%) was obtained as a colorless solid.
[0094]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H0.88 (br-s, 9H), 1.25 (s, 3H), 1.41-1.69 (m, 5H), 1.83 (br-s, 1H), 1.93-2. 03 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.27 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.76-6.79 (m, 1H), 7.07-7.08 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ppm
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl_Three)
δ_C20.70, 20.71, 22.94, 25.37, 32.48, 32.72, 36.71, 47.55, 55.21, 85.25, 113.64, 115.23, 122. 37, 128.86, 129.73, 137.84, 149.16, 159.07 ppm
IR (liquid film)
2931, 1600, 1487, 1282, 1147, 1047, 993, 910, 733 cm^-1
Mass (m / z,%)
318 (M⁺6), 300 (45), 244 (25), 201 (42), 135 (100), 97 (57), 57 (37).
[0095]
(Example 21)
[0096]
Embedded image

9-t-butyl-9-hydroxy-1-methyl-8- (3-methoxyphenyl) -7-oxabicyclo [4.3.0] nonane (compound [22]) (0 Thionyl chloride (0.25 mL, 3.43 mmol, 1.62 eq) was added to a solution of .68 g, 2.14 mmol) and pyridine (2.0 mL, 24.7 mmol, 11.7 eq) in THF (10 mL). After stirring for 45 minutes, the reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 19) to give 9-t-butyl-1-methyl-8- (3-methoxyphenyl) -7-oxabicyclo [4. 3.0] non-8-ene (compound [23]) (0.37 g, 1.23 mmol, 58.0%) was obtained as a colorless oil.
[0097]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.04 (s, 9H), 1.30-1.32 (m, 4H), 1.45 to 1.66 (m, 5H), 1.85 to 1.89 (m, 1H), 1. 98-1.99 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 6.83-6.89 (m, 3H), 7. 21-7.26 (m, 1H) ppm
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl_Three)
δ_C20.70, 20.71, 22.94, 25.37, 32.48, 32.72, 36.71, 47.55, 55.21, 85.25, 113.64, 115.23, 122. 36, 128.86, 129.73, 137.84, 149.16, 159.07 ppm
IR (liquid film)
2953, 2858, 1597, 1482, 1311, 1209, 1048, 1023, 992 cm^-1
Mass (m / z,%)
300 (M⁺, 100), 285 (98), 257 (58), 229 (19), 201 (6), 135 (44).
[0098]
(Example 22)
[0099]
Embedded image

9-tert-butyl-1-methyl-8- (3-methoxyphenyl) -7-oxabicyclo [4.3.0] non-8-ene (compound [23]) (0.36 g, under nitrogen atmosphere) 1.21 mmol) and CH_ThreeA solution of SNa (0.17 g, 2.43 mmol, 2.01 eq) in DMF (3.5 mL) was heated at 140 ° C. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4) to give 9-t-butyl-1-methyl-8- (3-hydroxyphenyl) -7-oxabicyclo [4. 3.0] non-8-ene (compound [24]) (0.33 g, 1.16 mmol, 95.9%) was obtained as a colorless oil.
[0100]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.04 (s, 9H), 1.31 (s, 4H), 1.51-1.66 (m, 5H), 1.88-1.91 (m, 1H), 2.00-2. 04 (m, 1H), 3.88 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 5.59 (br-s, 1H), 6.66-6.69 (m, 1H), 6.74- 6.75 (m, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H) ppm
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl_Three)
δ_C20.6, 20.7, 22.8, 25.3, 32.4, 32.7, 36.7, 47.5, 85.3, 115.1, 117.1, 122.2, 129. 1,130.1, 137.3, 148.7, 155.1 ppm
IR (liquid film)
3380, 2937, 2860, 1595, 1446, 1306, 1203, 1055, 908, 735cm^-1
Mass (m / z,%)
286 (M⁺97.7), 271 (100), 243 (66), 215 (18), 187 (6), 121 (56), 95 (14), 57 (22).
[0101]
(Example 23)
[0102]
Embedded image

9-t-butyl-1-methyl-8- (3-hydroxyphenyl) -7-oxabicyclo [4.3.0] non-8-ene (compound [24]) (0. Imidazole (0.08 g, 1.19 mmol, 2.29 eq) and t-butyldimethylchlorosilane (0.16 g, 1.04 mmol, 2.00 eq) were added to a DMF (2 mL) solution of 15 g, 0.52 mmol). After stirring for 2 hours, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product was eluted with silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9) to give 9-t-butyl-1-methyl-8- (3- (t-butyldimethylsiloxy) phenyl) -7. -Oxabicyclo [4.3.0] non-3-ene (compound [25]) (0.19 g, 0.47 mmol, 90.4%) was obtained as a colorless oil.
[0103]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H0.18 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.03 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.49-1.66 (m, 6H), 1 .84-1.89 (m, 1H), 1.99-2.03 (m, 1H), 3.84 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.75-6.78 (m, 2H), 6.86-6.89 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H) ppm.
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl_Three)
δ_C18.2, 20.7, 23.0, 25.4, 25.7, 32.5, 32.7, 36.7, 47.5, 85.2, 112.0, 121.7, 122. 9, 128.8, 129.6, 137.9, 149.1, 155.1 ppm
IR (liquid film)
2933, 2858, 1594, 1479, 1307, 1266, 1206, 957, 837, 785 cm^-1
Mass (m / z,%)
400 (M⁺, 100), 385 (M⁺98), 357 (44), 343 (27), 235 (4), 150 (5), 95 (11).
[0104]
(Example 24)
[0105]
Embedded image

9-t-butyl-1-methyl-8- (3- (t-butyldimethylsiloxy) phenyl) -7-oxabicyclo [4.3.0] non-3-ene (compound [25]) (0. (05 g, 0.12 mmol) and TPP (0.1 mg) were added to dichloromethane (7 mL), and irradiation with visible light was performed at 0 ° C. in an oxygen atmosphere. After stirring for 2 hours and concentrating, the resulting crude product was eluted with silica gel chromatography (diethyl ether: hexane = 1: 60) to give 6-t-butyl-7-methyl-3- (3- (t- Butyldimethylsiloxy) phenyl) -2,4,5-trioxabicyclo [5.4.0.0^3,6] Undecane (compound [26]) (37.3 mg, 0.09 mmol, 69.6%) was obtained as a pale yellow oil.
[0106]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three)
δ_H0.19 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1.58-1.72 (m, 6H), 1 .78-1.87 (m, 1H), 2.17-2.23 (m, 1H), 4.47 (t, J = 2.8 Hz, 1H) ppm
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl_Three)
δ_C15.6, 18.2, 20.2, 21.4, 24.8, 25.7, 27.3, 31.5, 37.2, 46.4, 79.6, 106.6, 114. 0, 119.9, 121.2, 121.3, 129.0, 137.6, 155.4 ppm
IR (liquid film)
2937, 1595, 1436, 1308, 1263, 998, 916, 835, 787 cm^-1
Mass (m / z,%)
432 (M⁺, 0.7), 375 (20.6), 336 (9.3), 279 (20.2), 235 (100.0), 195 (12.0), 95 (11.3), 57 ( 17.5).
[0107]
(Example 25)
[0108]
Embedded image

Under a nitrogen atmosphere, at 0 ° C., 63 μL (0.779 mmol) of pyridine was added to 1 mL of dichloromethane, and further 45 μL (0.483 mmol) of phosphorus oxychloride was added and stirred for 15 minutes. To the reaction solution was added 4-t-butyl-5-methyl-3- (3-hydroxyphenyl) -2-oxabicyclo [3.3.0] oct-3-ene (compound [11]) (34.59 mg, A solution of 0.127 mmol) in dichloromethane (0.5 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. To this reaction solution, 126 μL (1.558 mmol) of pyridine and 109 μL (1.610 mmol) of ethylene cyanohydrin were added, and the mixture was gradually returned to room temperature and stirred overnight. The reaction solution was poured into pure water and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with pure water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain the desired 3-phosphate 3- (3-tert-butyl-3a-methyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyclopenta [b] furan- 2-yl) -phenyl ester-bis- (2-cyanoethyl) ester (compound [27]) was obtained as a colorless oil (56.07 mg, 0.122 mmol, 96.3%).
[0109]
¹H-NMR (500 MHz, CDCl_Three)
δ_H1.04 (s, 9H), 1.11 (s, 3H), 1.49-1.53 (m, 1H), 1.66-1.74 (m, 3H), 2.06-2. 17 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 4H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.31-4.44 (m, 4H), 7.20- 7.23 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H) ppm.
[0110]
(Example 26)
[0111]
Embedded image

At room temperature, phosphoric acid-3- (3-t-butyl-3a-methyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyclopenta [b] furan-2-yl) -phenyl ester-bis- (2- A 28% sodium methylate / methanol solution (66 μL) was added to a methanol (1 mL) solution in which cyanoethyl) ester (compound [27]) (55 mg, 0.120 mmol) was dissolved, and the mixture was stirred for 1 hour 30 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.1 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 30 minutes and concentrated to obtain a white solid. Methanol (1 mL) was added to this solid, and insoluble matters were removed by filtration. When the filtrate was concentrated, the desired mono-3- (3-t-butyl-3a-methyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyclopenta [b] furan-2-yl) -phenyl phosphate was obtained. The ester-disodium salt (compound [28]) was obtained as a white solid (45.67 mg, 0.115 mmol, 96.1%).
[0112]
¹H-NMR (500 MHz, CD_ThreeOD)
δ_H1.03 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.48-1.53 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 3H), 2.06-2. 19 (m, 2H), 3.97-4.01 (m, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45-7.47 (m, 1 H) ppm.
[0113]
(Example 27)
6-tert-butyl-7-methyl-3- (3- (tert-butyldimethylsiloxy) phenyl) -2,4,5-trioxabicyclo obtained in Example 12 [5.3.0.0^3,6] 1.00 × 10 of decane (compound [13])^-FiveAdd 1 mL of M in DMSO to 1.00 × 10 4 of tetrabutylammonium fluoride.^-2It added to 2 mL of M DMSO solutions at 25 degreeC, and the light emission at that time was measured with the fluorescence spectrometer. At this time, the emission quantum yield is estimated to be 0.37, the half-life of the emission is 0.51 seconds, λ_maxWas 467-470 nm.
[0114]
(Example 28)
6-tert-butyl-7-methyl-3- (3- (tert-butyldimethylsiloxy) phenyl) -2,4,5-trioxabicyclo obtained in Example 12 [5.3.0.0^3,6] 1.00 × 10 of decane (compound [13])^-Five1 mL of a solution of M in acetonitrile was added to 1.00 × 10 4 of tetrabutylammonium fluoride.^-2It added to 2 mL of M acetonitrile solutions at 25 degreeC, and the light emission at that time was measured with the fluorescence analyzer. The quantum yield of light emission at this time is estimated to be 0.14, the half-life of light emission is 2.0 seconds, λ_maxWas 467-470 nm.
[0115]
【The invention's effect】
The 1,2-dioxetane derivative [I] of the present invention is easy to handle because the compound itself is stable.
[0116]
Furthermore, the 1,2-dioxetane derivative [I] of the present invention has a high emission yield and a short emission half-life. Due to this effect, it is possible to perform a further short-time and high-sensitivity measurement such as an immunoassay.

Claims (4)

Formula [II]

A tricyclic 1,2-dioxetane derivative represented by the formula (wherein OX is hydroxyl, linear or branched having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent) alkyl esters of aromatic hydrocarbon ester having from 6 to 20 carbon atoms, 1-5 nitrogen atoms in the ring, hetero aryl ester to an oxygen atom or a sulfur atom, a phosphoric acid ester group, or -OSi (R ₃ R ₄ R ₅ ) (wherein R ₃ , R ₄ and R ₅ are each independently a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent , carbon number 6-20 aromatic hydrocarbon group or 1-5 nitrogen atoms in the ring, a hetero aryl group to an oxygen atom or sulfur atom.) in a group represented, Y is a hydrogen atom, Straight chain having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent Jo or branched alkyl group, the number 6-20 aromatic hydrocarbon group having a carbon 1 to 5 nitrogen atoms in the ring, hetero aryl group to an oxygen atom or a sulfur atom, a halogen atom, an alkoxyl Group, carboxyl group, formyl group, linear or branched alkyl ester having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent , aromatic hydrocarbon ester having 6 to 20 carbon atoms, ring A heteroaryl ester having 1 to 5 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms, a linear or branched alkyl ketone having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent , An aromatic hydrocarbon ketone having 6 to 20 carbon atoms, a heteroaryl ketone having 1 to 5 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in the ring, or a heterocyclic ring. Formula [III]

A tricyclic 1,2-dioxetane derivative represented by the formula: wherein OX is the same as OX of the formula [II] according to claim 1 , Y is a hydrogen atom and has a substituent. A linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 20 carbon atoms, a nitrogen atom having 1 to 5 carbon atoms and an oxygen atom in the ring or heteroarylalkyl group to a sulfur atom, a halogen atom, an alkoxyl group, a carboxyl group, a formyl group, a good number of 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent group linear or branched alkyl ester, Aromatic hydrocarbon ester having 6 to 20 carbon atoms, heteroaryl ester having 1 to 5 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in the ring, and optionally having 1 to 20 carbon atoms number of straight-chain or branched-chain alkylketo The number 6-20 aromatic hydrocarbon ketone carbon, 1-5 nitrogen atoms in the ring, a hetero aryl ketones or heterocycle to having an oxygen atom or sulfur atom.). A chemiluminescent reagent comprising the tricyclic 1,2-dioxetane derivative according to any one of claims 1 to 2. An immunoassay reagent comprising the tricyclic 1,2-dioxetane derivative according to any one of claims 1 to 2.