JP4434558B2 - Process for producing benzofuran derivatives - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ベンゾフラン誘導体の製造法、特に、２，３−ジヒドロベンゾフランの５位に置換されていてもよいアミノ基または縮合環状アミノ基を有する化合物の工業的に有利な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２，３−ジヒドロベンゾフラン環を有する誘導体は種々の薬理活性が報告されており、その工業的に有利な合成法が広く求められている。２，３−ジヒドロベンゾフラン環の構築法としては、例えば、特開平５−１９４４６６号公報、ＥＰ−Ａ−４８３７７２、特開平５−１４０１４２号公報、ＷＯ９８／０８８４２に記載された方法等が知られている。また、２，３−ジヒドロベンゾフラン環の５位に置換アミノ基が導入された化合物は有用な生理活性を有する化合物が多く、重要である。
従来、２，３−ジヒドロベンゾフラン環の５位に置換アミノ基を導入するためには、ＷＯ ００／３４２６２に記載されているように、あらかじめ所望の位置に置換アミノ基が導入されたフェノール誘導体を原料として用いて２，３−ジヒドロベンゾフランを構築するか、５位が無置換の２，３−ジヒドロベンゾフランのニトロ化、ニトロソ化を行った後に、還元反応に付し合成する方法が知られている。２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物の有用性に鑑み、これらの工業的生産に適した、より緩和な反応条件下での好収率の製造法の提供が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような事情に鑑み、本発明は、２，３−ジヒドロベンゾフラン環を有するベンゾフラン誘導体の新規製造法、とりわけ、２，３−ジヒドロベンゾフラン環の５位に置換アミノ基ないしはイソインドリル基等ベンゼン環縮合環状アミノ基を有する化合物の効率的かつ簡便な、工業的生産に適した新規な製造法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、２，３−ジヒドロベンゾフラン環の効率的かつ簡便なる構築法を見いだすとともに、２，３−ジヒドロベンゾフラン環が位置選択的に、特にその５位がハロゲン化され、さらにこのハロゲン原子がアミン誘導体によって容易に置換されることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）式：
【化１７】
【化１８】
ＷＨ
〔式中、Ｗは
(i）式：
【化１９】
（ii）式：
【化２０】
【化２１】
（２）Ｗが２，３−ジヒドロベンゾフラン環の５位に位置する化合物またはその塩を製造する前記（１）記載の製造法、
（３）式：
【化２２】
（４）式：
【化２３】
【化２４】
（５）式：
【化２５】
【化２６】
（６）式：
【化２７】
【化２８】
【化２９】
（７）式：
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【０００６】
本発明の製造法においては、
（８）２−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−１−プロパノン、
（９）２−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−１−プロパノール、
（１０）５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、及び
（１１）Ｎ−ベンジル−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
の新規化合物が得られ、本発明はまた、これら新規な化合物も提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
前記式中、Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール等）等が挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状または環状炭化水素基等が好ましい。
「アルキル」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が好ましい。
「アルケニル」としては、例えばＣ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が好ましい。
「アルキニル」としては、例えばＣ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が好ましい。
「アリール」としては、例えばＣ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）等が好ましい。
Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(2)Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、(3)ニトロ、(4)シアノ、(5)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、(6)ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、(7)ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、(8)ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、(9)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、(10)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、(11)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオまたはメルカプト、(12)ヒドロキシ、(13)アミノ、(14)モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、(15)モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、(16)ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(17)ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、(18)アシル、(19)アシルアミノ、(20)アシルオキシ、(21)置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、(22)５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）、(23)スルホ、(24)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）等が挙げられる。
該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【０００８】
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が挙げられる。具体例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。具体例としては、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【０００９】
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
前記「アシル」としては、例えばホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、５または６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル等）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、チオカルバモイル、５または６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）等が挙げられる。
【００１０】
前記「アシルアミノ」としては、例えばホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。
前記「アシルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ等が挙げられる。
【００１１】
前記「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）等が１ないし３個挙げられる。
【００１２】
Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、炭素原子以外に窒素原子，硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環基（芳香族複素環基、飽和または不飽和の非芳香族複素環基）等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員の芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン等の芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」の好ましい例としては、１個のベンゼン環と縮合していてもよい５または６員芳香族複素環基等が挙げられる。具体例としては、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２−または３−チエニル等が挙げられる。さらに好ましくは、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−キノリル、１−イソキノリル、１−または２−インドリル、２−ベンゾチアゾリル等である。
「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
【００１３】
Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
Ｒ１とＲ２とで形成される「置換基を有していてもよい３ないし８員同素環」の「３ないし８員同素環」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等のＣ３−８シクロアルカン等が挙げられる。
Ｒ１とＲ２とで形成される「置換基を有していてもよい３ないし８員複素環」の「３ないし８員複素環」としては、例えばアジリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、ヘキサヒドロピリミジン等の炭素原子以外に窒素原子，硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む３ないし８員複素環が挙げられる。
Ｒ１とＲ２とで形成される「置換基を有していてもよい３ないし８員同素または複素環」の「置換基」としては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００１４】
前記式中、Ｙはハロゲン原子、Ｙ’はハロゲン原子または水素原子を示す。
ＹおよびＹ’で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
前記式中、Ａ環は式中に示される置換基（すなわち、Ｙ、Ｙ’、ＷまたはＲ３ＨＮ−）以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。その「置換基」としては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものを、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは２または３個）有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｂ環は置換されていてもよいベンゼン環を示し、その置換基としては前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
前記式中、Ｗは
(i）式：
【化３３】
（ii）式：
【化３４】
式ＷａにおけるＣ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものを、置換可能な位置に１ないし４個（好ましくは１または２個）有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｄ環で示される「５ないし７員含窒素複素環」としては、例えばピロール（例、１Ｈ−ピロール等）、ジヒドロピロール（例、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール等）、ジヒドロピリジン（例、１，２−ジヒドロピリジン等）、テトラヒドロピリジン（例、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン等）、アゼピン（例、１Ｈ−アゼピン等）、ジヒドロアゼピン（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，７−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン等）、テトラヒドロアゼピン（例、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン等）等の５ないし７員含窒素複素環等が挙げられる。
Ｄ環が有していてもよい「置換基」としての「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
Ｄ環が有していてもよい「置換基」としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｄ環はこれらの置換基を置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１５】
式ＷｂにおけるＲ３で示される「置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつさらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の置換基としての「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等が挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数６ないし１４個の単環式または縮合多環式（２または３環式）芳香族炭化水素基等が挙げられる。その具体例として、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、アンスリル等のＣ６−１４アリール等、好ましくは例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員の芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン等の芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」の好ましい例としては、１個のベンゼン環と縮合していてもよい５または６員芳香族複素環基等が挙げられる。具体例としては、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２−または３−チエニル等が挙げられる。さらに好ましくは、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−キノリル、１−イソキノリル、１−または２−インドリル、２−ベンゾチアゾリル等である。
該「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００１６】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつさらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」としては、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル等が好ましい。
「アルキル」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が好ましい。
「アルケニル」としては、例えばＣ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が好ましい。
「アルキニル」としては、例えばＣ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が好ましい。
中でも、Ｃ１−６アルキルが好ましい。
該「脂肪族炭化水素基」は、「置換基を有していてもよい芳香族基」を、置換可能な位置に少なくとも１個有する。このような芳香族基をさらに１ないし２個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
該「脂肪族炭化水素基」がさらに有していていてもよい「置換基」としては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基」の「アシル基」としては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としての「アシル基」と同様のものが用いられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基」の「置換基を有していてもよい芳香族基」としては、前記Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を有し、かつさらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基を有していてもよい芳香族基」と同様のものが用いられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基」の具体例としては、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、５または６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、５または６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）等が好ましい。
【００１７】
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様な基が、また、「アシル基」としては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としての「アシル基」と同様のものが用いられる。
隣接する窒素原子と共にＲ３とＲ４とで形成される「置換基を有していてもよい４ないし８員含窒素環」の「４ないし８員含窒素環」としては、例えばアゼチジン、モルホリン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、ヘキサヒドロピリミジン、ピロール（例、１Ｈ−ピロール等）、ジヒドロピロール（例、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール等）、ジヒドロピリジン（例、１，２−ジヒドロピリジン等）、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン（例、１Ｈ−アゼピン等）、ジヒドロアゼピン（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，７−ジヒドロ−１Ｈ−アセピン等）、テトラヒドロアゼピン（例、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン等）、ペンタヒドロアゼピン、１，４−ジアセパン等の４ないし８員含窒素環が挙げられる。
Ｒ３とＲ４とで形成される「置換基を有していてもよい４ないし８員含窒素環」の「置換基」としては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００１８】
Ｘはハロゲン原子またはＯＳＯ２Ｒ（ＲはＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基）を示す。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。また、Ｒで示されるＣ１−６アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。Ｒで示される「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等が挙げられ、その「置換基」としては前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００１９】
前記式で示される化合物の塩としては、−ＣＯＯＨ等の酸性基を有する場合には例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基等との塩、−ＮＨ２等の塩基性基を有する場合には例えば無機酸、有機酸、塩基性または酸性アミノ酸等との塩等の他分子内塩であってもよい。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩，マグネシウム塩，バリウム塩等）との塩等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸酸塩等の無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機塩が挙げられる。
【００２０】
本発明の製造法は、以下の反応式１で示される。
反応式１
【化３５】
塩基としては、例えば３級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン）等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、炭酸アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、水酸化アルカリ金属塩（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等）等が用いられる。
化合物（III）および塩基の使用量は、化合物（II）に対して、それぞれ１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は通常３０分間〜２４時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
【００２１】
ついで化合物（IV）を還元反応に付し、化合物（V）を製造する。
本還元反応に用いる還元剤としては、例えば、金属水素化物（例、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすず、トリエチルシラン等）、金属水素錯化合物（例、、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等）、ジボラン等が用いられる。
反応は通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-ブタノール、メトキシエタノール等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
還元剤の使用量は、化合物（IV）に対して、それぞれ０．５〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
反応温度は通常−５０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は通常１５分間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１５時間である。
【００２２】
また、場合によっては触媒を用いる水素添加（接触還元）によっても還元することもできる。本接触還元に用いる触媒としては、例えば、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、白金炭素、塩化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム炭素等が挙げられる。
これら触媒の使用量は化合物（IV）の重量に対して０．０１〜２００％、好ましくは０．０５〜１００％である。
水素添加は通常、常圧〜２０ＭＰａ、好ましくは常圧〜１０ＭＰａの圧力下に行われる。
反応は通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-ブタノール、メトキシエタノール等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。
反応時間は通常１５分間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１５時間である。
【００２３】
つぎに化合物（V）は酸の存在下に閉環反応に付し化合物（VI）を製造する。本反応に用いられる酸は、例えば鉱酸類（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）、有機酸類（例、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、メタンスルホン酸、トリクロロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等、カンファースルホン酸等）、ルイス酸類（例、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化すず、塩化鉄、塩化チタニウム、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミド等）、強酸性樹脂（例、Dowex 50、Amberlite IR 120 等）、ポリリン酸、ポリリン酸エステル等が挙げられる。
反応は通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-ブタノール、メトキシエタノール等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、場合によっては、使用した酸を溶媒として用いてもよい。
酸の使用量は、化合物（V）に対して、それぞれ０．１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
反応温度は通常−５０〜１５０℃、好ましくは−３０〜１００℃である。
反応時間は通常３０分間〜２４時間、好ましくは１時間〜１５時間である。
化合物（VI）はまた、化合物(II)と化合物（VII）との反応によっても製造することができる。本反応は化合物（V）を閉環させて化合物(VI)を製造する条件がそのまま当てはめられる。
【００２４】
得られた化合物(VI)におけるＹ’がハロゲン原子の化合物は化合物(VIII)に相当し、直接(IX)との反応に付すことができる。また、Ｙ’が水素原子の化合物（VI）は、ハロゲン化を行い、化合物（VIII）を製造する。
本ハロゲン化に用いるハロゲンとしては例えば、塩素、臭素、ヨー素が用いられる。また、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ブロモ酢酸アミド等のハロゲン化アミド類、塩化スルフリル等が用いられる。
反応は通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-ブタノール、メトキシエタノール等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、場合によっては、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等の有機酸を溶媒として用いることもある。
さらに場合によっては脱酸剤として塩基を共存させて反応を行う。このような塩基としては、例えば３級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン）等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、炭酸アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、水酸化アルカリ金属塩（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等）、有機酸アルカリ金属塩（例、ぎ酸ナトリウム、ぎ酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム等）等が用いられる。
ハロゲン化剤および塩基の使用量は、化合物（VI）に対して、それぞれ１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
反応時間は通常３０分間〜２４時間、好ましくは１時間〜１５時間である。
【００２５】
つぎに化合物（VIII）と化合物（IX）とを、触媒および場合によってはリガンド（配位子）の存在下に反応させて化合物（XI）を製造する。本反応は下記の方法または、例えば、ケミストリー レターズ（Chemistry Letters）１９８３年、９２７−９２８頁記載の方法に準じて行ってもよい。
本反応に用いられる触媒としては、例えば遷移金属化合物類（例、トリス（ジベンジリデン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデン）パラジウム、酢酸パラジウム、パラジム炭素、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセチルアセトン）ニッケル、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル、ビス（１，１０−フェナントロリン）ニッケル、ジクロロビス（１，１０−フェナントロリン）、ラネーニッケル等が用いられる。
リガンド（配位子）としては例えばトリメチルフォスフィン、トリエチルフォスフィン、トリプロピルフォスフィン、トリイソプロピルフォスフィン、トリブチルフォスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルフォスフィン、トリメチルフォスファイト、トリエチルフォスファイト、トリプロピルフォスファイト、トリイソプロピルフォスファイト、トリブチルフォスファイト、トリシクロヘキシルフォスファイト、トリフェニルフォスフィン、トリ（ｏ−トリル）フォスフィン、２，２′−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１′−ビナフチル（以下、ＢＩＮＡＰと称する）、１，２−ビス（ジメチルフォスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジエチルフォスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジブチルフォスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジプロピルフォスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジイソプロピルフォスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジシクロヘキシルフォスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジシクロヘエキシルフォスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジイソプロピルフォスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジイソプロピルフォスフィノ）ブタン、２，４−ビス（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ペンタン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２′−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル、２，２′−ビス（ジシクロヘキシルフォスフィノ）−１，１′−ビナフチル等が挙げられる。これらのうち、特に、ＢＩＮＡＰ、トリ−tert−ブチルホスフィン等が特に好都合に用いられる。
反応は通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-ブタノール、メトキシエタノール等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（IX）の使用量は、化合物（VIII）に対して、それぞれ１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
また、触媒の使用量は化合物（VIII）１モルに対して０．０１〜１０モル％、好ましくは０．１〜５モル％である。
リガンドの使用量は化合物（VIII）１モルに対して０．０１〜２０モル％、好ましくは０．１〜１０モル％である。
反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
反応時間は通常３０分間〜２４時間、好ましくは１時間〜１５時間である。
【００２６】
つぎに化合物（XI）のうちＷがＷｂの場合は必要により脱保護（水素原子以外のＲ３および／またはＲ４の脱離）を行い化合物（I）を製造する。
本アミノ基の脱保護は自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって行われる。本脱保護はアミノ基の保護基（Ｒ３および／またはＲ４）の種類によって異なるが、例えば保護基がアシル基の場合は、酸またはアルカリによる加水分解が用いられ、保護基が置換ベンジル基の場合は加水素分解等が用いられる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-ブタノール、メトキシエタノール等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸、アルカリの使用量は化合物（XI）１モルに対して１〜５００当量、好ましくは１〜３００当量である。
反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
反応時間は通常３０分間〜２４時間、好ましくは１時間〜１５時間である。
加水素分解を行う場合、化合物（V）の製造時に用いた接触還元条件（反応溶媒、反応温度、反応時間、触媒等）がそのまま当てはめられる。
本発明の製造法において、各工程で得られた生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
また、出発物質として用いられる化合物（II)、化合物（III)および化合物（VII）は公知であるか、自体公知の方法または以下の実施例に示す方法に従って製造できる。例えば、化合物（VII)は、Helv. Chim. Acta, 54, 968 (1971）（H. Kuertzel, et. al.）に記載の方法により製造することもできる。
【００２７】
得られた化合物（I）から、以下の反応式２に従って、化合物（XII）を製造することができる。
反応式２
【化３６】
【化３７】
Ｌ１およびＬ２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（XIII）は、化合物（I）のＡ環に置換するアミノ基と共に、式：
【化３８】
【化３９】
該ハロゲンおよび置換基を有していてもよい炭化水素基としては、Ｄ環で示される５ないし７員含窒素複素環の置換基として前記したハロゲンおよび置換基を有していてもよい炭化水素基と同様のものが用いられる。
【００２８】
化合物（XIII）の使用量は、化合物（I）１モルに対し約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（I）１モルに対し約１．０ないし約１０．０モル、好ましくは約２．０ないし約５．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩を共存させて反応させることによっても製造されうる。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（I）１モルに対し約０．１ないし約２．０モル、好ましくは約０．５ないし約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
【００２９】
前記反応に代え、光延反応（シンセシス(Synthesis)、1981年、第1ないし27頁）を用いることもできる。
該反応は、化合物（I）とＬ１およびＬ２がＯＨである化合物（XIII）とを、アゾジカルボキシレート類（例、ジエチルアゾジカルボキシレート等）およびホスフィン類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等）の存在下反応させる。
Ｌ１およびＬ２がＯＨである化合物（XIIIa）の使用量は、化合物（I）１モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「アゾジカルボキシレート類」および「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物（I）１モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
【００３０】
本発明の方法は、Ａ環およびＣ環上に存在する置換基にもよるが、特に２，３−ジヒドロベンゾフラン環の５位にＷで表される基を導入するのに適している。また、前記した反応式２の方法は、化合物（I）が光学分割が容易であるので、光学活性な化合物（I）を得、これを出発物質とする光学活性な化合物（XII）の製造に適している。
例えば、化合物(I)のうち、Ｒ３が水素の化合物(Ia)またはその塩を、光学活性酸性化合物との塩へ誘導して光学分割することにより、化合物(Ia)の光学活性体またはその塩を製造することができる。
光学活性酸性化合物による２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体の光学異性体混合物(Ia)の光学分割は、例えば次のような操作により実施することができる。
まず、適当な溶媒中で、化合物(Ia)および酸性分割剤たる光学活性酸性化合物を反応させジアステレオマー塩を形成させる。光学活性酸性化合物としては、例えば、光学活性Ｏ,Ｏ'-ジ−アシル酒石酸誘導体のような光学活性酒石酸誘導体、光学活性Ｎ−アシルアミノ酸のような光学活性アミノ酸誘導体、式:
【化４０】
Ｏ,Ｏ’−ジ−アシル酒石酸誘導体のアシル基として好ましいものは、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等の低級（Ｃ1-6）アルカノイル基、ベンゾイル、p-クロルベンゾイル、ナフトイル等のアロイル基である。Ｏ,Ｏ'-ジ−アシル酒石酸として、最も好ましいのはＯ,Ｏ'-ジ-（ｐ−トルオイル）酒石酸である。
Ｎ−アシルアミノ酸誘導体のＮ−アシル基として好ましいものは、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等の低級（Ｃ1-6）アルカノイル基、ベンゾイル、p-クロルベンゾイル、ナフトイル等のアロイル基等があげられる。アミノ酸としては、例えばα−フェニルグリシンが挙げられる。Ｎ−アシルアミノ酸誘導体として最も好ましいものは、Ｎ−(3,5-ジニトロベンゾイル)−α−フェニルグリシンである。
式(XIV)で表される光学活性リン酸誘導体は、特開昭６１−１０３８８６号、J.Org.Chem., 50, 4508(1985)等に記載の方法に準じて容易に得ることができ、またいくつかの化合物は市販品として容易に得ることもできる。具体的には、例えば、２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスホリナン ２−オキシド、４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン ２−オキシド、４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン ２−オキシド、２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン ２−オキシド、２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−（１−ナフチル）−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドなどが挙げられる。
【００３１】
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、Ｃ6-14アリール（例、フェニル、ナフチル等）等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。該「置換基」として、好ましくは、例えばメチル、エチルなどのＣ1-6アルキル基、例えばメトキシ、エトキシなどのＣ1-6アルコキシ基、例えば、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子などから選ばれる１ないし２個が挙げられる。
Ｒ５およびＲ６で示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、例えばＣ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「置換基」としては、前記Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。該「置換基」として、好ましくは、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素など）、ニトロ、シアノ、Ｃ1-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、カルバモイル、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ等）などから選ばれる１ないし２個が挙げられる。
Ｒ５およびＲ６で示される「置換基を有していてもよい低級アルコキシ基」の「低級アルコキシ基」としては、例えばＣ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい低級アルコキシ基」の「置換基」としては、前記Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。「置換基」として、好ましくは、例えばＣ1-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、カルボキシル、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）などから選ばれる１ないし２個が挙げられる。
Ｒ５およびＲ６で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
Ｒ５とＲ６が一緒になって置換基を有していてもよいアルキレン基を示す場合、該置換基を有していてもよいアルキレン基としては炭素数２ないし６の無置換のアルキレン（ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン）の他、これらのアルキレンの任意の位置にたとえば、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ1-4アルキル）、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ1-4アルコキシ）、ニトロ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などから選ばれる１個または２個の置換基を有するものでもよい。
Ｒ５とＲ６が一緒になって置換基を有していてもよいメチレンジオキシ基を示す場合、該メチレン基が例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基などで置換されたものでもよい。
Ｒ５およびＲ６の好ましい例としては、Ｒ５およびＲ６の双方がそれぞれメチル基である場合、および双方が互いに結合してテトラメチレン基を示す場合が挙げられる。
式(XIV)で表される光学活性リン酸誘導体の中で、最も好ましいものは２-ヒドロキシ-５，５-ジメチル-４-(１-ナフチル)-１，３，２-ジオキサホスホリナン ２-オキシドである。
ここで(Ia)に対する酸性分割剤の使用量は、0.1〜４倍モル、好ましくは0.6〜２．５倍モルである。またこの時、分割剤と併せて当該モル比となる様に、塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸などの有機酸を共存させてもよい。
【００３２】
用いる溶媒としては、化合物（Ia）および酸性分割剤を化学的に変化せしめることなく、かつ生成するジアステレオマー塩の一方が難溶性であるものがよい。例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル類、アセトン、2−ブタノン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエンといった芳香族炭化水素類があげられ、これらを単独または、２種以上を混合して用いることができる。その使用量は、化合物（Ia）に対して通常１〜１０００倍量、好ましくは１〜１００倍量である。温度は通常１５℃以上、使用する溶媒の沸点以下の範囲であればよい。
ジアステレオマー塩形成後、冷却あるいは濃縮することで、一方の塩を晶出させることができる。条件によっては、冷却・濃縮と言った操作なしに、室温下で放置または攪拌することにより、容易に難溶性塩が析出する場合もある。
晶出した塩は濾過、遠心分離などの通常の固液分離法により容易に分離することができる。また、分離した塩の結晶は、必要に応じて再結晶などそれ自体公知の方法により、純度を高めることができる。
難溶性塩を分離した後の母液は、そのままで易溶性塩だけを含む場合もあり、そのままあるいは濃縮後冷却することにより、易溶性塩を分離することもできる。
このようにして得られた塩の分解には公知のいかなる方法を用いても良く、例えば水溶性溶液中、アルカリまたは酸で処理することで目的を達することができる。通常は水酸化ナトリウム水溶液や炭酸水素ナトリウム水溶液など水溶性塩基で処理し、遊離した光学活性２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物を、例えば濾過や遠心分離といった固液分離法、あるいは有機溶媒などによる抽出操作により単離することができる。塩基処理は通常-１０から２５℃程度で行い、使用する塩基量はジアステレオマー塩に対し、１から５モル倍である。かかる塩基濃度は１〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％である。
光学活性２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物を分離した後の塩基性水層を塩酸、硫酸といった酸を用いて酸性にすることにより、分割剤を回収し、それを再使用することも可能である。
かくして得られる光学活性２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物は、反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により精製した後用いることもできる。
【００３３】
得られた化合物（I）、（XI）および（XII）は低毒性であり、(I)、(XI)および(XII)は、例えば、神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、神経変性抑制作用、βアミロイド毒性抑制作用、神経新生および再生促進作用、神経幹細胞および／または神経細胞における増殖、分化促進作用等の優れた医薬作用を有し、ヒトをはじめとする哺乳動物用の医薬として有用である。また、化合物(I)は、化合物(XI)や(XII)の合成中間体として有用であるのみならず、過酸化脂質生成抑制剤としても有用である。
より具体的には、化合物(I)、化合物(XI)および化合物(XII)は、例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変性症等）、精神神経疾患（例、精神分裂症等）、頭部外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、末梢神経障害（例、糖尿病性神経障害等）等に対して有効であり、これらの疾患の予防・治療剤として用いられる。また、化合物(I)は、脳卒中等の循環系疾患や、炎症等の予防・治療剤として有用である。
化合物（I）、（XI）および（XII）は、例えば、ＥＰ４８３７７２ＡおよびＷＯ ００／３４２６２に記載の方法に従い、医薬組成物や製剤にして、前記疾患の予防・治療剤として使用することができる。
【００３４】
【実施例】
以下に実施例および参考例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
２−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−１−プロパノンの製造
２、３，５−トリメチルフェノール（１３６．１９ｇ）、炭酸カリウム（２７６．４ｇ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，６８１ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−２−メチル−１−（メチルフェニル）−１−プロパノン（４２２ｇ）のＤＭＳＯ（６８１ｍＬ）溶液を滴下し、３５℃で２４時間攪拌した。５５℃に昇温しメタノール（９５３ｍＬ）ついで水（９５３ｍＬ）を滴下し、５５℃で３０分間、４０℃で１時間攪拌。析出した結晶をろ取し、メタノール（２０４３ｍＬ）に懸濁した。水（６８１ｍＬ）を加え、４０℃で１時間攪拌し析出結晶をろ取して、標題化合物を得た（２５７．９８ｇ、８７％）。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65(6H, s), 2.05(3H, s), 2.17(3H, s), 2.20(3H, s), 2.36(3H, s), 6.18(1H, s), 6.55(1H, s), 7.18(2H, d, J=8.3Hz), 8.23(2H, d, J=8.3Hz)．
【００３５】
実施例２
２−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−１−プロパノールの製造
２−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−１−プロパノン（２５１．９ｇ）のメタノール（２５１９ｍＬ）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（２５．７ｇ）の０．１ＮＮａＯＨ（２０２ｍＬ）を滴下した。３５℃で３時間攪拌。氷冷下に1NＨＣｌを加えｐＨ７とした後、メタノールを留去しトルエン（２０１５ｍＬ）で抽出。抽出液は洗浄後、溶媒を留去して標題化合物を油状物として定量的に得た（２５３．７ｇ）。
1H-NMR(CDCl3)δ： 1.11(3H,s), 1.22(3H, s), 2.14(3H, s), 2.23(3H, s), 2.26(3H, s), 2.34(3H, s), 3.38(1H, bs), 4.87(1H, s), 6.72(1H, s), 6.75(1H, s), 7.14(2H, d, J=8.3Hz), 7.34(2H, d, J=8.3Hz).
【００３６】
実施例３
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランの製造
実施例２で得られた２−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−１−プロパノール（２５３．７ｇ）のトルエン（１２６０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（７．５ｍＬ）を加え、５０℃で３０分間、還流下に１時間攪拌した。２５℃で１Ｎ ＮａＯＨ（７５６ｍＬ）を加え、トルエン層を分取し、水で洗浄後溶媒を留去。残留物をイソプロパノール（１５１１ｍＬ）に溶解し、水（７５６ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取して標題化合物を得た（１７６．３３ｇ、７４％）。
1H-NMR(CDCl3)δ： 1.01(3H,s), 1.49(3H, s), 1.83(3H, s), 2.14(3H, s), 2.23(3H, s), 2.30(3H, s), 4.09(1H, s), 6.72(1H, s), 6.48(1H, s), 6.48-7.05(4H, br).
【００３７】
実施例４
５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランの製造
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（１４５ｇ）、酢酸ナトリウム（５０．９ｇ）、アセトニトリル（２１７５ｍＬ）の混合物に、０〜５℃で臭素（２９．３ｍＬ）滴下。０〜１０℃で１時間攪拌後、水（７２５ｍＬ）を加え析出した結晶をろ取し、標題化合物を得た（１７５ｇ、９４．２％）。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.01(3H,s), 1.48(3H, s), 1.97(3H, s), 2.22(3H, s), 2.30(3H, s), 2.39(3H, s), 4.13(1H, s), 6.50~7.05(4H, br).
【００３８】
実施例５
Ｎ−ベンジル−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンの製造
窒素気流下、トルエン（５００ｍＬ）に５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（１００ｇ）とベンジルアミン（３６．５ｍＬ）を加え、酢酸パラジウム（６２．５ｍｇ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル［（ＢＩＮＡＰ、０．５２ｇ）］を加えさらにｔ−ＢｕＯＮａ（３７．４５ｇ）を加え、２５℃で２０分間攪拌後、１０７℃で２４時間攪拌した。７０℃以下で１Ｎ ＨＣｌ（１６７ｍＬ）、水（１１３ｍＬ）を滴下し、１０分間攪拌した。有機層を分取し、１０％食塩水で洗浄後溶媒を留去。残留物をイソプロパノール−水から結晶化させ、標題化合物を得た（９９ｇ、９２．３％）。
1H-NMR(CDCl3)δ： 1.03(3H, s), 1.49(3H, s), 1.80(3H, s), 2.18(3H, s), 2.26(3H, s), 2.30(3H, s), 3.91(2H, s), 6.50-7.05(4H, m), 7.22-7.37(5H, m).
【００３９】
実施例６
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンの製造
Ｎ−ベンジル−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（８０ｇ）、トルエン（２４０ｍＬ）、イソプロパノール（８０ｍＬ）の混合物に１０％Ｐｄ−炭素（５０％含水品、４ｇ）を加え、３５℃、常圧で接触還元した。反応終了後触媒をろ去した。ろ液に濃塩酸（１９．２ｍＬ）を加え１０℃以下で１時間攪拌後、析出した結晶をろ取した。結晶をメタノール（５６０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）混液に加え、５０℃に加熱して溶解。ついで２５％アンモニア水を滴下し、ｐＨ８．５に調製し析出した結晶をろ取して標題化合物を得た（５４．３２ｇ、８８．６％）。
1H-NMR(CDCl3)δ： 0.99(3H, s), 1.47(3H, s), 1.77(3H, s), 2.12(2H, s), 2.19(3H, s), 2.30(3H, s), 3.20(2H, bs), 4.08(1H, s), 6.75(2H, b), 6.83-7.04(2H, m).
【００４０】
実施例７
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランの製造
２−メチルー２−（４−メチルフェニル）プロピオンアルデヒド（１．２ｇ）、２，３，５−トリメチルフェノール（０．８４ｇ）のトルエン（８ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（９２．４ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。冷却後、室温で１ＮＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え３０分攪拌後、有機層を分取し水洗後溶媒を留去した。残留物をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）を加え析出結晶をろ取して標題化合物を得た（１．３ｇ、７５．２％）。
【００４１】
実施例８
実施例７と同様にして以下の化合物を製造した。
１）２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.02(3H, s), 1.48(3H, s), 1.84(3H, s), 2.13(2H, s), 2.23(3H, s), 3.77(3H, s), 4.07(1H, s), 6.48(1H,s), 6.40-7.10 (4H, m).
２）２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.02(3H, s), 1.51(3H, s), 1.83(3H, s), 2.14(2H, s), 2.23(3H, s), 4.12(1H, s), 6.49(1H, s), 6.40-7.25 (5H, m).
３）３−（４−クロロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.02(3H, s), 1.50(3H, s), 1.84(3H, s), 2.14(2H, s), 2.24(3H, s), 4.09(1H, s), 6.49(1H,s), 6.40-7.30(5H, m).
４）３−（４−メトキシフェニル）−２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H, s), 1.55(3H, s), 2.25(3H, s), 3.80(3H, s), 4.26(1H, s), 6.70-7.02(7H, m).
５）３−（４−メチルフェニル）−２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H, s), 1.55(3H, s), 2.24(3H, s), 2.33(3H, s), 4.26(1H, s), 6.70-7.15(7H, m).
６）３−フェニル−２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H, s), 1.57(3H, s), 2.25(3H, s), 4.27(1H, s), 6.71-7.33(8H, m).
７）３−（４−クロロフェニル）−２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.97(3H, s), 1.55(3H, s), 2.25(3H, s), 4.26(1H, s), 6.66-7.33(7H, m).
８）３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.77(3H, s), 1.78(3H, s), 4.62(1H, s), 6.73-7.26(8H, m).
９）２，２−ジメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.78 (3H, s), 1.79(3H, s), 2.32(3H, s), 4.67(1H, s), 6.70-7.12(8H, m).
１０）３−（４−メチルフェニル）−２，２，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.78 (3H, s), 1.79(3H, s), 2.32(3H, s), 2.31(3H, s), 4.52(1H, s), 6.66-7.15(7H, m).
１１）２−（３−フェニル−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン）スピロ−１‘−シクロプロパン
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.00-2.05(1H, m), 2.15(3H, s), 2.20(3H, s), 2.24(3H, s), 2.35-2.45(1H, m), 2.76-2.84(2H, m), 3.93(1H, d), 6.56(1H, s), 7.15-7.60(5H, m).
【００４２】
実施例９
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−アミンの製造
窒素気流下、トルエン（１ｍＬ）に５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン（１００ｍｇ）と３，４−ジメトキシベンジルアミン（５６ｍｇ）を加え、酢酸パラジウム（０．３ｍｇ）および（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２．７ｍｇ）を加え、さらにナトリウムtert−ブトキシド（３７．５ｍｇ）を加え、８０℃で１７時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン［１：４］で溶出して標題化合物を得た（８０ｍｇ、６４．５％）。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ ; 1.03(3H, s) , 1.48(3H, s) , 1.80(3H, s) , 2.20(3H, s) , 2.25(3H, s) , 2.30(3H, s) , 3.83(3H, s) , 3.86(5H, s) , 4.08(1H, s) , 6.77-7.05(7H, m)．
【００４３】
実施例１０
５，６−ジメトキシ−２−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル）イソインドリンの製造
窒素気流下、トルエン（２ｍＬ）に５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン（１００ｍｇ）と４，５−ジメトキシイソインドリン（６０ｍｇ）とを加え、酢酸パラジウム（１．２５ｍｇ）および（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１０．４ｍｇ）を加えた。さらにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７．５ｍｇ）を加え、８０℃で１５時間攪拌。反応液に酢酸エチルを加えて不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン［１：６］で溶出して標題化合物を得た（６０ｍｇ、４７．２％）。
１H-NMR(CDCl3) δ: 1.01(3H, s), 1.48(3H, s), 1.76(3H, s), 2.17(3H, s), 2.18(3H, s), 2.30(3H, s), 3.87(6H, s), 4.091H, s), 4.45(4H, s), 6.76~7.06(6H, m).
【００４４】
実施例１１
Ｎ−（（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−アミンの製造
窒素気流下、トルエン（１０ｍＬ）に５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン（２ｇ）と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（０．９４ｇ）を加え、酢酸パラジウム（５ｍｇ）および（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４１．６ｍｇ）を加え、さらにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８６ｇ）を加え、１０７℃で７時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えて有機層を１０％食塩水で洗浄後、有機層を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン［１：１９］で溶出して標題化合物を得た（２．１２ｇ、９５．５％）。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ ; 0.98-1.02(3H, m) , 1.41-1.69(9H, m) , 2.08-2.31(9H, m) , 3.96-4.16(2H, m) , 6.5-7.02(4H, m) , 7.14-7.29(5H, m)．
【００４５】
実施例１２
Ｎ−（（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンの製造
窒素気流下、トルエン（１０ｍＬ）に５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（２ｇ）と（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（０．９４ｇ）を加え、酢酸パラジウム（５ｍｇ）および（Ｓ）−（−）−２，２‘−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４１．６ｍｇ）を加え、さらにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８６ｇ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えて有機層を１０％食塩水で洗浄後、有機層を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン［１：１９］で溶出して標題化合物を得た（２．１３ｇ、９６．０％）。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ ; 0.98-1.02(3H, m) , 1.41-1.69(9H, m) , 2.08-2.31(9H, m) , 3.96-4.16(2H, m) , 6.5-7.02(4H, m) , 7.14-7.29(5H, m)．
【００４６】
参考例１
（＋）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンの製造
（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（１９３６ｇ）のイソプロピルアルコール（１４．８Ｌ）懸濁溶液を、７５℃に加熱して溶解した。ついで２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（１８５０ｇ）のトルエン（９２５０ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で１０分間攪拌した。６７〜６９℃で３０分間攪拌し、室温（２５〜３０℃）まで冷却して析出した結晶をろ取した。トルエン−イソプロピルアルコール（５：１）で洗浄してジアステレオマー塩を得た（２２３４ｇ）。
融点 １９３−１９４℃.［α］D = +７９．２゜（Ｃ＝１．０，MeOH）.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.88(3H, s), 1.37(3H, s), 2.01(3H, s), 2.05(3H, s), 2.24(3H, s), 2.39(6H, s), 4.08(1H, s), 5.80(2H, s), 7.03-7.26(6H, m), 7.27(4H, d, J=8.0), 7.89(4H, d, J=8.0).
ジアステレオマー塩のメタノール（１２．０２５Ｌ）溶液を４５℃に加熱し、２５％アンモニア水を滴下してｐＨ８．５に調製。５０℃で１０分攪拌し、水（３１０５ｍＬ）を加えた。結晶が析出し始めた後、さらに水（４１６３ｍＬ）を加え５０℃で１時間、２５〜３０℃で１時間攪拌した。結晶をろ取し５０％メタノールで洗浄して、標題化合物を得た（８０５．１ｇ、４３．５％）。
融点 ９１−９２℃.［α］D = +５．２゜（Ｃ＝１．０，MeOH）.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.01(3H, s), 1.48(3H, s), 1.79(3H, s), 2.14(3H, s), 2.20(3H, s), 2.31(3H, ), 3.08(2H, bs), 4.10(1H, s), 6.60-7.10(4H, m).
【００４７】
参考例２
（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−２−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）イソインドリンの製造
１，２−ビスクロロメチルベラトロール（６７５．９ｇ）のトルエン（４０００ｍＬ）溶液に、（＋）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（８００ｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９４３．２ｍＬ）のトルエン（３８６７ｍＬ）溶液を窒素気流下、加熱下（内温１００℃）に４．５時間で滴下した。滴下終了後さらに１００℃で１時間攪拌。０．５Ｎ ＨＣｌ（１６００ｍＬ）を加え振り混ぜた後、有機層を分取し、水洗後内温４５℃でメタノール（１０４０ｍＬ）を加え、さらに濃塩酸（３３３．６ｍＬ）を滴下した。結晶が析出した。５０℃で３０分攪拌した後、５℃で１時間攪拌後、結晶をろ取し、トルエンついで５０％エタノールで洗浄して、（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−２−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）イソインドリン塩酸塩を得た（１１１９ｇ、８３．６％）。本塩酸塩を９０％エタノール（５６００ｍＬ）、濃塩酸（１１０ｍＬ）混液に溶解し、２，６−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（８．０ｇ）を加え、５０℃で６．２５％アンモニア水を滴下して、ｐＨ８．０に調製後、水（６４０ｍＬ）を加えた。５０℃で３０分攪拌後、室温で１時間攪拌し、析出した結晶をろ取。７０％エタノールで洗浄し、標題化合物を得た（９３５ｇ、７５．５％）。
融点 １５７−１５９℃.［α］D = + ６２．３゜(C=0.488, MeOH).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.01(3H, s), 1.48(3H, s), 1.76(3H, s), 2.17(3H, s), 2.18(3H, s), 2.30(3H, s), 3.87(6H, s), 4.09(1H, s), 4.45(4H, s), 6.76-7.06(6H, m).
【００４８】
【発明の効果】
以上記載したごとく、本発明によれば、従来の方法よりも少ない工程数で、かつ穏和な反応条件下に、２，３−ジヒドロベンゾフラン環に良好な位置選択性で置換基を導入できる。したがって、本発明により、副反応が抑えられ、工程全体としてより高収率が達成される医薬として有用なベンゾフラン誘導体の工業的生産に好適な新規製造法が提供できる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a benzofuran derivative, and particularly to an industrially advantageous method for producing a compound having an amino group or a condensed cyclic amino group which may be substituted at the 5-position of 2,3-dihydrobenzofuran.
[0002]
[Prior art]
Various pharmacological activities have been reported for derivatives having a 2,3-dihydrobenzofuran ring, and industrially advantageous synthetic methods are widely demanded. As a method for constructing the 2,3-dihydrobenzofuran ring, for example, methods described in JP-A-5-194466, EP-A-483772, JP-A-5-140142, WO98 / 08842 are known. Yes. Further, compounds having a substituted amino group introduced at the 5-position of the 2,3-dihydrobenzofuran ring are important because many compounds have useful physiological activity.
Conventionally, in order to introduce a substituted amino group at the 5-position of a 2,3-dihydrobenzofuran ring, as described in WO 00/34262, a phenol derivative having a substituted amino group previously introduced at a desired position is used. A method is known in which 2,3-dihydrobenzofuran is constructed as a raw material or is nitrated or nitrosated on the 5-position unsubstituted 2,3-dihydrobenzofuran and then subjected to a reduction reaction for synthesis. Yes. In view of the usefulness of 2,3-dihydrobenzofuran compounds, it is desired to provide a production method with a good yield under milder reaction conditions suitable for these industrial productions.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
In view of such circumstances, the present invention provides a novel process for producing a benzofuran derivative having a 2,3-dihydrobenzofuran ring, particularly a benzene ring condensation such as a substituted amino group or isoindolyl group at the 5-position of a 2,3-dihydrobenzofuran ring. An object of the present invention is to provide a novel production method suitable for industrial production, which is efficient and simple for a compound having a cyclic amino group.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have found an efficient and simple construction method of the 2,3-dihydrobenzofuran ring, and the 2,3-dihydrobenzofuran ring is regioselectively selected. In particular, the inventors have found that the 5-position is halogenated, and that this halogen atom can be easily substituted with an amine derivative, thereby completing the present invention.
[0005]
That is, the present invention
(1) Formula:
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WH
[Where W is
(i) Formula:
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(Ii) Formula:
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(2) The production method according to the above (1), wherein W is used to produce a compound or a salt thereof in which W is located at the 5-position of a 2,3-dihydrobenzofuran ring,
(3) Formula:
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(4) Formula:
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(5) Formula:
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(6) Formula:
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(7) Formula:
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[0006]
In the production method of the present invention,
(8) 2-methyl-1- (4-methylphenyl) -2- (2,3,5-trimethylphenoxy) -1-propanone,
(9) 2-methyl-1- (4-methylphenyl) -2- (2,3,5-trimethylphenoxy) -1-propanol,
(10) 5-bromo-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran, and
(11) N-benzyl-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
The novel compounds are obtained, and the present invention also provides these novel compounds.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the above formula, R 1 Or R 2 As the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”, for example, a chain or cyclic hydrocarbon group (eg, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, etc.) Etc. Of these, a chain or cyclic hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms is preferred.
Examples of “alkyl” include C 1-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) is preferred.
Examples of “alkenyl” include C 2-6 Alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, etc.) is preferred.
Examples of “alkynyl” include C 2-6 Alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl, etc.) and the like are preferable.
Examples of “cycloalkyl” include C 3-6 Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) and the like are preferable.
Examples of “aryl” include C 6-14 Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl and the like) and the like are preferable.
R 1 Or R 2 Examples of the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” shown in (1) are a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (2) C 1-3 Alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C 1-6 Alkyl, (6) optionally halogenated C 2-6 Alkenyl, (7) optionally halogenated C 2-6 Alkynyl, (8) optionally halogenated C 3-6 Cycloalkyl, (9) C 6-14 Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc.), (10) optionally halogenated C 1-6 Alkoxy, (11) optionally halogenated C 1-6 Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C 1-6 Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.), (15) mono-C 6-14 Arylamino (eg, phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), (16) di-C 1-6 Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, etc.), (17) di-C 6-14 Arylamino (eg, diphenylamino, etc.), (18) acyl, (19) acylamino, (20) acyloxy, (21) an optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4 -Or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, benzo [b] furanyl, etc.), (23) sulfo, (24) C 6-14 Aryloxy (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.) and the like can be mentioned.
The “hydrocarbon group” may have, for example, the above-mentioned substituents at 1 to 5, preferably 1 to 3, substituents. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is They may be the same or different.
[0008]
Said “optionally halogenated C” 1-6 “Alkyl” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). 1-6 Examples include alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.). Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro Propyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6- And trifluorohexyl.
Said “optionally halogenated C” 2-6 “Alkenyl” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). 2-6 Examples include alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, etc.). Specific examples include vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, 3,3,3-trifluoro-1-propenyl, 4,4,4-trifluoro-1-butenyl and the like.
Said “optionally halogenated C” 2-6 “Alkynyl” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). 2-6 Alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl etc.) and the like can be mentioned. Specific examples include ethynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl, 3,3,3-trifluoro-1-propynyl, 4,4,4-trifluoro-1-butynyl and the like.
Said “optionally halogenated C” 3-6 “Cycloalkyl” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). 3-6 And cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.). Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl and the like.
Said “optionally halogenated C” 1-6 “Alkoxy” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). 1-6 Examples include alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.). Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, Examples include pentyloxy and hexyloxy.
[0009]
Said “optionally halogenated C” 1-6 “Alkylthio” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). 1-6 Examples include alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.). Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
Examples of the “acyl” include formyl, carboxy, carbamoyl, C 1-6 Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C 3-6 Cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, etc.), C 1-6 Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), C 6-14 Aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.), C 7-16 Aralkyl-carbonyl (eg, phenylacetyl, phenylpropionyl, etc.), C 6-14 Aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl, etc.), C 7-16 Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl, 2-thenoyl, 3-thenoyl, 2-furoyl, 3-furoyl, morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, etc.), mono-C 1-6 Alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C 1-6 Alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.), C 6-14 Aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.), thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2 -Thienylcarbamoyl, 3-thienylcarbamoyl, etc.), C 1-6 Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), C 6-14 Arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.), C 1-6 Alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.), C 6-14 Examples thereof include arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl, etc.) and the like.
[0010]
Examples of the “acylamino” include formylamino, C 1-6 Alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, etc.), C 6-14 Aryl-carbonylamino (eg, phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino, etc.), C 1-6 Alkoxy-carboquinylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarnylamino, butoxycarbonylamino, etc.), C 1-6 Alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.), C 6-14 Examples include arylsulfonylamino (eg, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino, etc.).
Examples of the “acyloxy” include C 1-6 Alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.), C 6-14 Aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthylcarbonyloxy, etc.), C 1-6 Alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), mono-C 1-6 Alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.), di-C 1-6 Alkyl-carbamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, etc.), C 6-14 Aryl-carbamoyloxy (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy, etc.), nicotinoyloxy and the like can be mentioned.
[0011]
The “5- to 7-membered saturated cyclic amino” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” includes, for example, morpholino, thiomorpholino, piperazin-1-yl, piperidino, pyrrolidine-1- Ir etc. are mentioned. As the “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino”, for example, C 1-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C 6-14 Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc.), 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2- or 3-thienyl, 2-, 3-, or 4-pyridyl) 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] Thienyl, benzo [b] furanyl, etc.) and the like.
[0012]
R 1 Or R 2 The “heterocyclic group” of the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by the formula 5 contains 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. Or a 14-membered heterocyclic group (aromatic heterocyclic group, saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group) and the like.
The “aromatic heterocyclic group” is, for example, a 5- to 14-membered, preferably 5 to 14 member containing 1 or more (for example 1 to 4) heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms. Or a 10-membered aromatic heterocyclic group. Specifically, thiophene, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, furan, isoindolizine, xanthrene, phenoxathiin, pyrrole, imidazole , Pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole, purine, 4H-quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole, β-carboline, phenanthridine, Aromatic heterocycles such as acridine, phenazine, thiazole, isothiazole, phenothiazine, oxazole, isoxazole, furazane, phenoxazine, or 1 formed by removing any hydrogen atom from a ring formed by condensing these rings (preferably a single ring) with one or more (preferably 1 or 2) aromatic rings (eg, benzene ring). And a valent group.
Preferable examples of the “aromatic heterocyclic group” include a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may be condensed with one benzene ring. Specific examples include 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or Examples include 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, benzo [b] furanyl, 2- or 3-thienyl. More preferred are 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-quinolyl, 1-isoquinolyl, 1- or 2-indolyl, 2-benzothiazolyl and the like.
Examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include 3 to 8 members (preferably 5 or 6) such as oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like. Member) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) and the like.
[0013]
R 1 Or R 2 As the “substituent” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by the above, 1 Or R 2 The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
R 1 And R 2 The “3- to 8-membered homocyclic ring” of “optionally substituted 3- to 8-membered homocyclic ring” includes, for example, C, such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and the like. 3-8 And cycloalkane.
R 1 And R 2 As the “3- to 8-membered heterocycle” of the “optionally substituted 3- to 8-membered heterocycle” formed by, for example, aziridine, azetidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, piperidine, pyrrolidine, In addition to carbon atoms such as hexamethyleneimine, heptamethyleneimine, hexahydropyrimidine, etc., there can be mentioned 3- to 8-membered heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
R 1 And R 2 As the “substituent” of the “optionally substituted 3- to 8-membered homocyclic or heterocyclic ring” formed by 1 Or R 2 The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
[0014]
In the above formula, Y represents a halogen atom, and Y ′ represents a halogen atom or a hydrogen atom.
Examples of the halogen atom represented by Y and Y ′ include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
In the above formula, ring A is a substituent represented by the formula (ie, Y, Y ′, W or R 3 The benzene ring which may have a substituent other than HN-) is shown. As the “substituent”, R 1 Or R 2 1 to 3 (preferably 2 or 3) of the same as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by In addition, when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
Ring B represents an optionally substituted benzene ring, and the substituent is R 1 Or R 2 And the same as the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”, which may have 1 to 3 substituents at substitutable positions, and the number of substituents is 2 In the case of more than one, each substituent may be the same or different.
In the above formula, W is
(i) Formula:
Embedded image
(Ii) Formula:
Embedded image
As the “substituent” of the “benzene ring optionally having substituent (s)” represented by ring C in formula Wa, R 1 Or R 2 1 to 4 (preferably 1 or 2) of the same as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by In addition, when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
Examples of the “5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by D ring include pyrrole (eg, 1H-pyrrole, etc.), dihydropyrrole (eg, 2,5-dihydro-1H-pyrrole, etc.), dihydropyridine (eg, 1,2-dihydropyridine etc.), tetrahydropyridine (eg, 1,2,3,4-tetrahydropyridine etc.), azepine (eg, 1H-azepine etc.), dihydroazepine (eg, 2,3-dihydro-1H-azepine) 2,5-dihydro-1H-azepine, 2,7-dihydro-1H-azepine, etc.), tetrahydroazepine (eg, 2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepine, 2,3,4,7- And 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycles such as tetrahydro-1H-azepine).
Examples of the “halogen” as the “substituent” that the ring D may have include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
The “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” as the “substituent” that D ring may have is the above R 1 Or R 2 The same thing as the "hydrocarbon group which may have a substituent" shown by these is used.
Ring D may have 1 to 3 of these substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0015]
R in Formula Wb 3 As the substituent of the “aliphatic hydrocarbon group which is substituted with an aromatic group which may have a substituent and which may further have a substituent” represented by Examples of the “aromatic group” in the “aromatic group” may include an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group.
Examples of the “aromatic hydrocarbon group” include a monocyclic or condensed polycyclic (2 or tricyclic) aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples thereof include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, anthryl and the like. 6-14 Aryl etc., preferably C such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc. 6-10 Aryl etc. are mentioned.
The “aromatic heterocyclic group” is, for example, a 5- to 14-membered, preferably 5 to 14 member containing 1 or more (for example 1 to 4) heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms. Or a 10-membered aromatic heterocyclic group. Specifically, thiophene, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, furan, isoindolizine, xanthrene, phenoxathiin, pyrrole, imidazole , Pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole, purine, 4H-quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole, β-carboline, phenanthridine, Aromatic heterocycles such as acridine, phenazine, thiazole, isothiazole, phenothiazine, oxazole, isoxazole, furazane, phenoxazine, or 1 formed by removing any hydrogen atom from a ring formed by condensing these rings (preferably a single ring) with one or more (preferably 1 or 2) aromatic rings (eg, benzene ring). And a valent group.
Preferable examples of the “aromatic heterocyclic group” include a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may be condensed with one benzene ring. Specific examples include 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or Examples include 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, benzo [b] furanyl, 2- or 3-thienyl. More preferred are 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-quinolyl, 1-isoquinolyl, 1- or 2-indolyl, 2-benzothiazolyl and the like.
As the “substituent” of the “aromatic group optionally having substituent (s)”, R 1 Or R 2 The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
[0016]
R 3 The “aliphatic hydrocarbon group” of the “aliphatic hydrocarbon group which is substituted with an aromatic group which may have a substituent and may further have a substituent” represented by, for example, alkyl , Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and the like. Above all, C 1-10 Alkyl, C 2-10 Alkenyl, C 2-10 Alkynyl, C 3-10 Cycloalkyl and the like are preferable.
Examples of “alkyl” include C 1-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) is preferred.
Examples of “alkenyl” include C 2-6 Alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, etc.) is preferred.
Examples of “alkynyl” include C 2-6 Alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl, etc.) and the like are preferable.
Examples of “cycloalkyl” include C 3-6 Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) and the like are preferable.
Above all, C 1-6 Alkyl is preferred.
The “aliphatic hydrocarbon group” has at least one “aromatic group which may have a substituent” at a substitutable position. One or two such aromatic groups may be further included, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
Examples of the “substituent” that the “aliphatic hydrocarbon group” may further have include R 1 Or R 2 The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
R 3 As the “acyl group” of the “acyl group containing an aromatic group optionally having a substituent” represented by the above R 1 Or R 2 The same as the “acyl group” as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
R 3 The “optionally substituted aromatic group” of the “acyl group containing an optionally substituted aromatic group” represented by 3 The “optionally substituted aromatic group” of the “aliphatic hydrocarbon group optionally having a substituent and further having a substituent” represented by The same “group” is used.
R 3 Specific examples of the “acyl group containing an optionally substituted aromatic group” represented by 6-14 Aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.), C 7-16 Aralkyl-carbonyl (eg, phenylacetyl, phenylpropionyl, etc.), C 6-14 Aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl, etc.), C 7-16 Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl, 2-thenoyl, 3-thenoyl, 2-furoyl, 3-furoyl, morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, etc.), C 6-14 Aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-thienylcarbamoyl) , 3-thienylcarbamoyl etc.), C 6-14 Arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.), C 6-14 Arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl, etc.) and the like are preferable.
[0017]
R 4 As the “hydrocarbon group optionally having a substituent” represented by the above R 1 Or R 2 A group similar to the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by the above, and the “acyl group” 1 Or R 2 The same as the “acyl group” as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
R together with adjacent nitrogen atom 3 And R 4 Examples of the “4- to 8-membered nitrogen-containing ring that may have a substituent” formed by and include azetidine, morpholine, pyrrolidine, hexamethyleneimine, heptamethyleneimine , Hexahydropyrimidine, pyrrole (eg, 1H-pyrrole, etc.), dihydropyrrole (eg, 2,5-dihydro-1H-pyrrole, etc.), dihydropyridine (eg, 1,2-dihydropyridine, etc.), piperidine, piperazine, azepine ( Examples, 1H-azepine, etc.), dihydroazepine (eg, 2,3-dihydro-1H-azepine, 2,5-dihydro-1H-azepine, 2,7-dihydro-1H-acepine, etc.), tetrahydroazepine (eg, 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine, 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine, etc.), pen Perhydroazepine, include 4-8 membered nitrogen-containing ring such as 1,4 Jiasepan.
R 3 And R 4 The “substituent” of the “optionally substituted 4- to 8-membered nitrogen-containing ring” formed by 1 Or R 2 The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
[0018]
X is a halogen atom or OSO 2 R (R is C 1-6 C which may have an alkyl group or a substituent 6-14 Aryl group). Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like. C indicated by R 1-6 Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like. “Optionally substituted C” represented by R 6-14 “C” of “aryl group” 6-14 Examples of the “aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl and the like, and the “substituent” includes the above R 1 Or R 2 The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
[0019]
As the salt of the compound represented by the above formula, when it has an acidic group such as —COOH, for example, a salt with a metal salt, ammonium salt, organic base, etc., —NH 2 Other basic salts such as salts with inorganic acids, organic acids, basic or acidic amino acids, etc. may be used. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done.
Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, a salt with an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.), etc. Inorganic salts, ammonium salts, etc., and inorganic salts such as hydrochlorides, sulfates, phosphates, hydrobromides, etc., acetates, maleates, etc., if the compound has a basic functional group , Organic salts such as fumarate, succinate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, citrate, and tartrate.
[0020]
The production method of the present invention is represented by the following reaction formula 1.
Reaction formula 1
Embedded image
Examples of the base include tertiary amines (eg, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene), DBN (1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene), etc.], aromatic amines (eg, pyridine, picoline, quinoline, N, N-dimethylaniline, etc.), alkali metal carbonates (eg, Sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, etc.), alkali metal hydroxide salts (eg, potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) are used.
The amount of compound (III) and base used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (II).
The reaction temperature is usually −20 to 150 ° C., preferably −10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
[0021]
Subsequently, compound (IV) is subjected to a reduction reaction to produce compound (V).
Examples of the reducing agent used in the reduction reaction include metal hydrides (eg, aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, tributyltin hydride, triethylsilane, etc.), metal hydrogen complex compounds (eg, lithium aluminum hydride, Sodium borohydride, lithium borohydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, sodium cyanide borohydride, etc.), diborane and the like are used.
The reaction is usually carried out in a solvent. The solvent may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, methoxyethanol, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), ethers (eg, ethyl ether, isopropyl ether, tert- Butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like), dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide and the like are used. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of the reducing agent to be used is 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (IV).
The reaction temperature is usually −50 to 150 ° C., preferably −10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 0.5 hours to 15 hours.
[0022]
In some cases, the reduction can also be achieved by hydrogenation (catalytic reduction) using a catalyst. Examples of the catalyst used for the catalytic reduction include Raney nickel, platinum oxide, platinum black, platinum carbon, palladium chloride, palladium black, palladium carbon, and the like.
The amount of these catalysts used is 0.01 to 200%, preferably 0.05 to 100%, based on the weight of the compound (IV).
The hydrogenation is usually performed under normal pressure to 20 MPa, preferably normal pressure to 10 MPa.
The reaction is usually carried out in a solvent. The solvent may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, methoxyethanol, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), ethers (eg, ethyl ether, isopropyl ether, tert- Butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like), dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and the like are used. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 0.5 hours to 15 hours.
[0023]
Next, compound (V) is subjected to a ring closure reaction in the presence of an acid to produce compound (VI). Examples of acids used in this reaction include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.), organic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, methanesulfonic acid, trichloromethanesulfone). Acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc., camphorsulfonic acid, etc.), Lewis acids (eg, aluminum chloride, zinc chloride, tin chloride, iron chloride, titanium chloride, boron trifluoride, Boron tribromide), strongly acidic resins (eg, Dowex 50, Amberlite IR 120, etc.), polyphosphoric acid, polyphosphoric acid ester and the like.
The reaction is usually carried out in a solvent. The solvent may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, methoxyethanol, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, nitrobenzene, etc.), ethers (eg, ethyl) Ether, isopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, ethyl propionate, etc.), dimethylformamide, Dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide and the like are used. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. In some cases, the used acid may be used as a solvent.
The usage-amount of an acid is 0.1-10 equivalent with respect to compound (V), respectively, Preferably it is 1-5 equivalent.
The reaction temperature is usually −50 to 150 ° C., preferably −30 to 100 ° C.
The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 15 hours.
Compound (VI) can also be produced by reacting compound (II) with compound (VII). In this reaction, the conditions for producing the compound (VI) by cyclizing the compound (V) are applied as they are.
[0024]
The compound in which Y ′ is a halogen atom in the obtained compound (VI) corresponds to the compound (VIII) and can be directly subjected to the reaction with (IX). The compound (VI) where Y ′ is a hydrogen atom is halogenated to produce the compound (VIII).
As the halogen used for the halogenation, for example, chlorine, bromine and iodine are used. Further, halogenated amides such as N-chlorosuccinimide (NCS), N-bromosuccinimide (NBS), and N-bromoacetamide, sulfuryl chloride, and the like are used.
The reaction is usually carried out in a solvent. The solvent may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, methoxyethanol, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, nitrobenzene, etc.), ethers (eg, ethyl) Ether, isopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, ethyl propionate, etc.), dimethylformamide, Dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide and the like are used. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
In some cases, organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid may be used as a solvent.
Further, in some cases, the reaction is performed in the presence of a base as a deoxidizer. Examples of such a base include tertiary amines (eg, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7- Undecene), DBN (1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene), etc.], aromatic amines (eg, pyridine, picoline, quinoline, N, N-dimethylaniline, etc.), alkali metal carbonates Salt (eg, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, etc.), alkali metal hydroxide salt (eg, potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), organic acid alkali metal salt (eg, GI) Acid sodium, potassium formate, sodium acetate, potassium acetate, sodium propionate, potassium propionate Etc.) or the like is used.
The usage-amount of a halogenating agent and a base is 1-10 equivalent with respect to compound (VI), respectively, Preferably it is 1-5 equivalent.
The reaction temperature is usually -20 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 15 hours.
[0025]
Next, compound (VIII) and compound (IX) are reacted in the presence of a catalyst and optionally a ligand (ligand) to produce compound (XI). This reaction may be performed according to the following method or, for example, the method described in Chemistry Letters, 1983, pages 927-928.
Examples of the catalyst used in this reaction include transition metal compounds (eg, tris (dibenzylidene) dipalladium, bis (dibenzylidene) palladium, palladium acetate, paradium carbon, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (Acetylacetone) nickel, dichlorobis (triphenylphosphine) nickel, bis (1,5-cyclooctadiene) nickel, bis (1,10-phenanthroline) nickel, dichlorobis (1,10-phenanthroline), Raney nickel and the like are used.
Examples of the ligand (ligand) include trimethylphosphine, triethylphosphine, tripropylphosphine, triisopropylphosphine, tributylphosphine, tri-tert-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, trimethylphosphite, and triethylphosphite. , Tripropyl phosphite, triisopropyl phosphite, tributyl phosphite, tricyclohexyl phosphite, triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'- Binaphthyl (hereinafter referred to as BINAP), 1,2-bis (dimethylphosphino) ethane, 1,2-bis (diethylphosphino) ethane, 1,2-bis (dibutylphosphino) Ethane, 1,2-bis (dipropylphosphino) ethane, 1,2-bis (diisopropylphosphino) ethane, 1,2-bis (dicyclohexylphosphino) ethane, 1,3-bis (dicyclohexylphosphine) Fino) propane, 1,3-bis (diisopropylphosphino) propane, 1,4-bis (diisopropylphosphino) butane, 2,4-bis (dicyclohexylphosphino) pentane, 2- (N, N-dimethylamino) -2 '-(dicyclohexylphosphino) biphenyl, 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, 2,2'-bis (dicyclohexylphosphino) -1,1'- Binaphthyl etc. are mentioned. Of these, BINAP, tri-tert-butylphosphine and the like are particularly preferably used.
The reaction is usually carried out in a solvent. The solvent may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, methoxyethanol, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, nitrobenzene, etc.), ethers (eg, ethyl) Ether, isopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, ethyl propionate, etc.), dimethylformamide, Dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide and the like are used. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of compound (IX) to be used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (VIII).
Moreover, the usage-amount of a catalyst is 0.01-10 mol% with respect to 1 mol of compound (VIII), Preferably it is 0.1-5 mol%.
The amount of the ligand used is 0.01 to 20 mol%, preferably 0.1 to 10 mol%, relative to 1 mol of compound (VIII).
The reaction temperature is usually -20 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 15 hours.
[0026]
Next, in the compound (XI), when W is Wb, if necessary, deprotection (R other than hydrogen atom) 3 And / or R 4 Is eliminated) to produce compound (I).
The amino group is deprotected by a method known per se or a method analogous thereto. This deprotection is based on an amino protecting group (R 3 And / or R 4 For example, when the protecting group is an acyl group, hydrolysis with an acid or alkali is used, and when the protecting group is a substituted benzyl group, hydrogenolysis or the like is used. The solvent used in the hydrolysis reaction may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, methoxyethanol, etc.), ethers (eg, , Ethyl ether, isopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like), dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of the acid or alkali used is 1 to 500 equivalents, preferably 1 to 300 equivalents, per 1 mol of compound (XI).
The reaction temperature is usually -20 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 15 hours.
When carrying out hydrogenolysis, the catalytic reduction conditions (reaction solvent, reaction temperature, reaction time, catalyst, etc.) used in the production of compound (V) are applied as they are.
In the production method of the present invention, the product obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be separated by ordinary separation. It can also be easily purified by means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.).
In addition, compound (II), compound (III) and compound (VII) used as starting materials are known, or can be produced according to methods known per se or the methods shown in the following examples. For example, compound (VII) can also be produced by the method described in Helv. Chim. Acta, 54, 968 (1971) (H. Kuertzel, et. Al.).
[0027]
Compound (XII) can be produced from the obtained compound (I) according to the following reaction formula 2.
Reaction formula 2
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L 1 And L 2 As the “leaving group” represented by, for example, hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 Alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, etc.), C optionally having substituent (s) 6-10 And arylsulfonyloxy. “C which may have a substituent 6-10 As the “arylsulfonyloxy”, for example, C 1-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 Optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro 6-10 Examples include arylsulfonyloxy (eg, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.), and specific examples include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and the like.
Compound (XIII) has an amino group substituted on the A ring of compound (I), together with the formula:
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As the hydrocarbon group optionally having halogen and a substituent, the above-mentioned halogen and hydrocarbon optionally having substituents as a substituent of a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring represented by D ring The same group is used.
[0028]
The amount of compound (XIII) to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (I).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 1.0 to about 10.0 mol, preferably about 2.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (I). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
The amount of the quaternary ammonium salt to be used is about 0.1 to about 2.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (I).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, A solvent such as a nitrile such as propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 150 ° C.
[0029]
Instead of the reaction, Mitsunobu reaction (Synthesis, 1981, pp. 1 to 27) can also be used.
The reaction is carried out by reacting compound (I) with L 1 And L 2 Is reacted with compound (XIII) in which OH is present in the presence of azodicarboxylates (eg, diethyl azodicarboxylate, etc.) and phosphines (eg, triphenylphosphine, tributylphosphine, etc.).
L 1 And L 2 The amount of compound (XIIIa) in which is OH is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (I).
The amount of the “azodicarboxylates” and “phosphines” to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0, per 1 mol of compound (I), respectively. Is a mole.
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, N Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, dimethyl sulfoxide A solvent such as a sulfoxide such as a mixed solvent thereof or the like is preferable.
The reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
[0030]
The method of the present invention is particularly suitable for introducing a group represented by W at the 5-position of the 2,3-dihydrobenzofuran ring, depending on the substituents present on the A and C rings. In addition, since the compound (I) can be easily optically resolved, the method of Reaction Formula 2 described above provides an optically active compound (I), which is used for the production of an optically active compound (XII) using this as a starting material. Is suitable.
For example, among compounds (I), R 3 The compound (Ia) in which is hydrogen or a salt thereof is derived into a salt with an optically active acidic compound and optically resolved, whereby an optically active form of compound (Ia) or a salt thereof can be produced.
Optical resolution of the optical isomer mixture (Ia) of the 2,3-dihydrobenzofuran derivative with an optically active acidic compound can be carried out, for example, by the following procedure.
First, a diastereomeric salt is formed by reacting compound (Ia) with an optically active acidic compound as an acidic resolving agent in a suitable solvent. Examples of the optically active acidic compound include an optically active tartaric acid derivative such as an optically active O, O′-di-acyltartaric acid derivative, an optically active amino acid derivative such as an optically active N-acylamino acid, a formula:
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Preferred examples of the acyl group of the O, O′-di-acyltartaric acid derivative include lower groups such as acetyl, propionyl, butyryl, valeryl (C 1-6 Aroyl group such as alkanoyl group, benzoyl, p-chlorobenzoyl and naphthoyl; Most preferred as O, O′-di-acyltartaric acid is O, O′-di- (p-toluoyl) tartaric acid.
Preferred as the N-acyl group of the N-acylamino acid derivative is, for example, a lower group such as acetyl, propionyl, butyryl, valeryl (C 1-6 ) Aroyl groups such as alkanoyl group, benzoyl, p-chlorobenzoyl, naphthoyl and the like. Examples of amino acids include α-phenylglycine. The most preferable N-acylamino acid derivative is N- (3,5-dinitrobenzoyl) -α-phenylglycine.
The optically active phosphoric acid derivative represented by the formula (XIV) can be easily obtained according to the method described in JP-A No. 61-103886, J. Org. Chem., 50, 4508 (1985), etc. Some compounds can also be easily obtained as commercial products. Specifically, for example, 2-hydroxy-5,5-dimethyl-4-phenyl-1,3,2-dioxaphosphorinane 2-oxide, 4- (2-chlorophenyl) -2-hydroxy-5,5 -Dimethyl-1,3,2-dioxaphosphorinane 2-oxide, 4- (2,4-dichlorophenyl) -2-hydroxy-5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaphosphorinane 2-oxide 2-hydroxy-4- (2-methoxyphenyl) -5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaphosphorinane 2-oxide, 2-hydroxy-5,5-dimethyl-4- (1-naphthyl) ) -1,3,2-dioxaphosphorinane-2-oxide and the like.
[0031]
As the “aromatic hydrocarbon group” of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by Ar, C 6-14 Aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.) and the like can be mentioned. As the “substituent” of the “aromatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)”, the R 1 Or R 2 The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by The “substituent” is preferably C such as methyl or ethyl. 1-6 Alkyl groups such as C, such as methoxy, ethoxy, etc. 1-6 Examples include alkoxy groups such as 1 to 2 selected from halogen atoms such as fluorine, chlorine and bromine.
R 5 And R 6 The “lower alkyl group” of the “lower alkyl group optionally having substituent (s)” represented by, for example, C 1-6 Examples include alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.). As the “substituent” of the “lower alkyl group optionally having substituent (s)”, the above R 1 Or R 2 The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by The “substituent” is preferably, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), nitro, cyano, C 1-4 Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), carboxyl, C 1-4 Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), C 1-4 Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), carbamoyl, C 1-4 Examples thereof include 1 to 2 selected from alkoxy-carbonylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, etc.).
R 5 And R 6 The “lower alkoxy group” of the “lower alkoxy group optionally having substituent (s)” represented by, for example, C 1-6 Examples include alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.). As the “substituent” of the “lower alkoxy group optionally having substituent (s)”, the above R 1 Or R 2 The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by As the “substituent”, preferably, for example, C 1-4 Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), carboxyl, hydroxyl group, C 1-4 Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), C 1-4 1 to 2 selected from alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.) and the like.
R 5 And R 6 Examples of the “halogen atom” represented by the above include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
R 5 And R 6 Together represent an alkylene group which may have a substituent, the alkylene group which may have a substituent is an alkylene having 2 to 6 carbon atoms (dimethylene, trimethylene, tetramethylene). In addition to methylene and pentamethylene, for example, a lower alkyl group (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, etc.) 1-4 Alkyl), lower alkoxy groups (eg, C such as methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) 1-4 Alkoxy), a nitro group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like may have one or two substituents.
R 5 And R 6 Together represent an optionally substituted methylenedioxy group, the methylene group may be substituted with, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a nitro group, etc. Good.
R 5 And R 6 As a preferred example of 5 And R 6 Are both methyl groups, and when both are bonded to each other to represent a tetramethylene group.
Of the optically active phosphoric acid derivatives represented by the formula (XIV), 2-hydroxy-5,5-dimethyl-4- (1-naphthyl) -1,3,2-dioxaphosphorinane 2 is most preferable. -Oxide.
Here, the usage-amount of the acidic resolving agent with respect to (Ia) is 0.1-4 times mole, Preferably it is 0.6-2.5 times mole. At this time, a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, or an organic acid such as acetic acid, propionic acid, fumaric acid and maleic acid may be allowed to coexist with the resolving agent so as to achieve the molar ratio.
[0032]
As the solvent to be used, those in which one of the diastereomeric salts formed is hardly soluble without chemically changing the compound (Ia) and the acidic resolving agent are preferable. For example, water, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, diethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxyethane, ethers such as tetrahydrofuran and tetrahydropyran, ketones such as acetone and 2-butanone, and nitriles such as acetonitrile Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and these can be used alone or in admixture of two or more. The amount used is usually 1 to 1000 times, preferably 1 to 100 times the amount of compound (Ia). The temperature may be in the range of usually 15 ° C. or higher and the boiling point or lower of the solvent used.
After forming the diastereomeric salt, one of the salts can be crystallized by cooling or concentrating. Depending on conditions, a hardly soluble salt may be easily precipitated by leaving or stirring at room temperature without an operation such as cooling and concentration.
The crystallized salt can be easily separated by ordinary solid-liquid separation methods such as filtration and centrifugation. Moreover, the purity of the separated salt crystals can be increased by a method known per se, such as recrystallization, if necessary.
The mother liquor after separating the hardly soluble salt may contain only the readily soluble salt as it is, or the easily soluble salt can be separated by cooling as it is or after concentration.
Any known method may be used for the decomposition of the salt thus obtained. For example, the purpose can be achieved by treatment with an alkali or acid in an aqueous solution. Usually, the optically active 2,3-dihydrobenzofuran compound that has been treated with a water-soluble base such as an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous sodium hydrogen carbonate solution is extracted with a solid-liquid separation method such as filtration or centrifugation, or with an organic solvent. Can be isolated. The base treatment is usually carried out at about −10 to 25 ° C., and the amount of the base used is 1 to 5 mole times the diastereomeric salt. The base concentration is 1 to 50% by weight, preferably 5 to 20% by weight.
By separating the optically active 2,3-dihydrobenzofuran compound from the basic aqueous layer using an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, the resolving agent can be recovered and reused.
The optically active 2,3-dihydrobenzofuran compound thus obtained can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but purified by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.). It can also be used after.
[0033]
The resulting compounds (I), (XI) and (XII) have low toxicity, and (I), (XI) and (XII) are, for example, neurotrophic factor-like action, neurotrophic factor activity enhancing action, nerve Drugs for mammals including humans having excellent pharmaceutical actions such as degeneration inhibitory action, beta amyloid toxicity inhibitory action, neurogenesis and regeneration promoting action, proliferation and differentiation promoting action in neural stem cells and / or nerve cells Useful as. Compound (I) is useful not only as a synthetic intermediate for compounds (XI) and (XII) but also as a lipid peroxide production inhibitor.
More specifically, compound (I), compound (XI) and compound (XII) are, for example, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, For spinocerebellar degeneration, etc., for neuropsychiatric disorders (eg, schizophrenia), head trauma, spinal cord injury, cerebrovascular disorder, cerebrovascular dementia, peripheral neuropathy (eg, diabetic neuropathy, etc.) It is effective as a preventive / therapeutic agent for these diseases. Compound (I) is useful as a prophylactic / therapeutic agent for cardiovascular diseases such as stroke and inflammation.
Compounds (I), (XI) and (XII) can be used as prophylactic / therapeutic agents for the above diseases, for example, in the form of pharmaceutical compositions and preparations according to the methods described in EP483772A and WO 00/34262.
[0034]
【Example】
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples and reference examples, but the present invention is not limited thereto.
Example 1
Preparation of 2-methyl-1- (4-methylphenyl) -2- (2,3,5-trimethylphenoxy) -1-propanone
2-Bromo-2-methyl-1- (methylphenyl) -1-propanone was added to a solution of 2,3,5-trimethylphenol (136.19 g) and potassium carbonate (276.4 g) in dimethyl sulfoxide (DMSO, 681 mL). A solution of (422 g) in DMSO (681 mL) was added dropwise and stirred at 35 ° C. for 24 hours. The temperature was raised to 55 ° C., methanol (953 mL) and water (953 mL) were added dropwise, and the mixture was stirred at 55 ° C. for 30 minutes and at 40 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and suspended in methanol (2043 mL). Water (681 mL) was added, the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hr, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (257.98 g, 87%).
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 1.65 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.36 (3H, s), 6.18 (1H, s), 6.55 (1H, s ), 7.18 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.3Hz).
[0035]
Example 2
Preparation of 2-methyl-1- (4-methylphenyl) -2- (2,3,5-trimethylphenoxy) -1-propanol
To a suspension of 2-methyl-1- (4-methylphenyl) -2- (2,3,5-trimethylphenoxy) -1-propanone (251.9 g) in methanol (2519 mL) was added sodium borohydride (25 0.7 g) of 0.1 N NaOH (202 mL) was added dropwise. Stir at 35 ° C. for 3 hours. Under ice-cooling, 1N HCl was added to adjust the pH to 7, and then methanol was distilled off and extracted with toluene (2015 mL). The extract was washed, and then the solvent was distilled off to quantitatively obtain the title compound as an oil (253.7 g).
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 1.11 (3H, s), 1.22 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.38 (1H, bs ), 4.87 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.3Hz).
[0036]
Example 3
Preparation of 2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran
To a solution of 2-methyl-1- (4-methylphenyl) -2- (2,3,5-trimethylphenoxy) -1-propanol (253.7 g) obtained in Example 2 in toluene (1260 mL), trifluoro L-methanesulfonic acid (7.5 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes and under reflux for 1 hour. 1N NaOH (756 mL) was added at 25 ° C., the toluene layer was separated, washed with water, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in isopropanol (1511 mL), water (756 mL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (176.33 g, 74%).
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 1.01 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.83 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.09 (1H, s ), 6.72 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.48-7.05 (4H, br).
[0037]
Example 4
Preparation of 5-bromo-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran
To a mixture of 2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran (145 g), sodium acetate (50.9 g), acetonitrile (2175 mL), Bromine (29.3 mL) was added dropwise at 0-5 ° C. After stirring at 0-10 ° C. for 1 hour, water (725 mL) was added and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (175 g, 94.2%).
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 1.01 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.13 (1H, s ), 6.50 to 7.05 (4H, br).
[0038]
Example 5
Preparation of N-benzyl-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
Under a nitrogen stream, toluene (500 mL) was charged with 5-bromo-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran (100 g) and benzylamine ( 36.5 mL), palladium acetate (62.5 mg) and 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl [(BINAP, 0.52 g)] were added, and t-BuONa (37 .45 g) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C for 20 minutes and then stirred at 107 ° C for 24 hours. 1N HCl (167 mL) and water (113 mL) were added dropwise at 70 ° C. or lower, and the mixture was stirred for 10 minutes. The organic layer was separated, washed with 10% brine, and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from isopropanol-water to give the title compound (99 g, 92.3%).
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 1.03 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.91 (2H, s) ), 6.50-7.05 (4H, m), 7.22-7.37 (5H, m).
[0039]
Example 6
Preparation of 2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
N-benzyl-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (80 g), toluene (240 mL), isopropanol (80 mL ) Was added with 10% Pd-carbon (50% water-containing product, 4 g), and catalytically reduced at 35 ° C. and normal pressure. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration. Concentrated hydrochloric acid (19.2 mL) was added to the filtrate, and the mixture was stirred at 10 ° C. or lower for 1 hour, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were added to a mixture of methanol (560 mL) and water (80 mL) and dissolved by heating to 50 ° C. Then, 25% aqueous ammonia was added dropwise to adjust the pH to 8.5, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (54.32 g, 88.6%).
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12 (2H, s), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.20 (2H, bs ), 4.08 (1H, s), 6.75 (2H, b), 6.83-7.04 (2H, m).
[0040]
Example 7
Preparation of 2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran
Trifluoromethanesulfonic acid (92.4 mg) was added to a toluene (8 mL) solution of 2-methyl-2- (4-methylphenyl) propionaldehyde (1.2 g) and 2,3,5-trimethylphenol (0.84 g). Heated to reflux for 1 hour. After cooling, 1N NaOH (5 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. The organic layer was separated, washed with water, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in isopropanol (3 mL), water (5 mL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (1.3 g, 75.2%).
[0041]
Example 8
The following compounds were produced in the same manner as in Example 7.
1) 2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 1.02 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.13 (2H, s), 2.23 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.07 (1H, s) ), 6.48 (1H, s), 6.40-7.10 (4H, m).
2) 2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.83 (3H, s), 2.14 (2H, s), 2.23 (3H, s), 4.12 (1H, s), 6.49 (1H, s ), 6.40-7.25 (5H, m).
3) 3- (4-Chlorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 1.02 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.14 (2H, s), 2.24 (3H, s), 4.09 (1H, s), 6.49 (1H, s ), 6.40-7.30 (5H, m).
4) 3- (4-Methoxyphenyl) -2,2,5-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 0.96 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.26 (1H, s), 6.70-7.02 (7H, m).
5) 3- (4-Methylphenyl) -2,2,5-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 0.96 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.33 (3H, s), 4.26 (1H, s), 6.70-7.15 (7H, m).
6) 3-Phenyl-2,2,5-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 0.96 (3H, s), 1.57 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.27 (1H, s), 6.71-7.33 (8H, m).
7) 3- (4-Chlorophenyl) -2,2,5-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 0.97 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.26 (1H, s), 6.66-7.33 (7H, m).
8) 3- (4-Chlorophenyl) -2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 1.77 (3H, s), 1.78 (3H, s), 4.62 (1H, s), 6.73-7.26 (8H, m).
9) 2,2-Dimethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 1.78 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.67 (1H, s), 6.70-7.12 (8H, m).
10) 3- (4-Methylphenyl) -2,2,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 1.78 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.52 (1H, s), 6.66-7.15 (7H, m).
11) 2- (3-Phenyl-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran) spiro-1′-cyclopropane
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 2.00-2.05 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.35-2.45 (1H, m), 2.76-2.84 (2H, m) , 3.93 (1H, d), 6.56 (1H, s), 7.15-7.60 (5H, m).
[0042]
Example 9
Preparation of N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
Under a nitrogen stream, toluene (1 mL) and 5-bromo-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran (100 mg) and 3,4 -Dimethoxybenzylamine (56 mg) was added and palladium acetate (0.3 mg) and (S)-(-)-2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (2.7 mg) were added. In addition, sodium tert-butoxide (37.5 mg) was further added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 17 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, insoluble matter was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate-n-hexane [1: 4] to obtain the title compound. (80 mg, 64.5%).
1 H-NMR (300MHz, CDCl Three ) δ; 1.03 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.83 (3H, s ), 3.86 (5H, s), 4.08 (1H, s), 6.77-7.05 (7H, m).
[0043]
Example 10
Preparation of 5,6-dimethoxy-2- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) isoindoline
Under a nitrogen stream, toluene (2 mL) and 5-bromo-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran (100 mg) and 4,5 -Dimethoxyisoindoline (60 mg) was added, palladium acetate (1.25 mg) and (S)-(−)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (10.4 mg) Was added. Sodium tert-butoxide (37.5 mg) was further added and stirred at 80 ° C. for 15 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, insoluble matter was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate-n-hexane [1: 6] to give the title compound (60 mg, 47.2%).
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 1.01 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.87 (6H, s ), 4.091H, s), 4.45 (4H, s), 6.76 to 7.06 (6H, m).
[0044]
Example 11
N-((R)-(+)-1-phenylethyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5- Amine production
5-Bromo-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran (2 g) and (R) in toluene (10 mL) under a nitrogen stream -(+)-1-phenylethylamine (0.94 g) was added and palladium acetate (5 mg) and (S)-(−)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl ( 41.6 mg), sodium tert-butoxide (0.86 g) was added, and the mixture was stirred at 107 ° C. for 7 hours. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution, the organic layer was washed with 10% brine, the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate-n-hexane [1:19]. The title compound was obtained (2.12 g, 95.5%).
1 H-NMR (300MHz, CDCl Three ) δ; 0.98-1.02 (3H, m), 1.41-1.69 (9H, m), 2.08-2.31 (9H, m), 3.96-4.16 (2H, m), 6.5-7.02 (4H, m), 7.14- 7.29 (5H, m).
[0045]
Example 12
N-((S)-(−)-1-phenylethyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5 Amine production
5-Bromo-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran (2 g) and (S) in toluene (10 mL) under a nitrogen stream -(-)-1-phenylethylamine (0.94 g) was added and palladium acetate (5 mg) and (S)-(−)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl ( 41.6 mg) was added, sodium tert-butoxide (0.86 g) was further added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution, the organic layer was washed with 10% brine, the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate-n-hexane [1:19]. The title compound was obtained (2.13 g, 96.0%).
1 H-NMR (300MHz, CDCl Three ) δ; 0.98-1.02 (3H, m), 1.41-1.69 (9H, m), 2.08-2.31 (9H, m), 3.96-4.16 (2H, m), 6.5-7.02 (4H, m), 7.14- 7.29 (5H, m).
[0046]
Reference example 1
Preparation of (+)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
A suspension of (+)-di-p-toluoyl tartaric acid (1936 g) in isopropyl alcohol (14.8 L) was heated to 75 ° C. and dissolved. Then, a solution of 2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (1850 g) in toluene (9250 mL) was added dropwise at the same temperature. For 10 minutes. The mixture was stirred at 67 to 69 ° C. for 30 minutes, cooled to room temperature (25 to 30 ° C.), and the precipitated crystals were collected by filtration. Washing with toluene-isopropyl alcohol (5: 1) gave a diastereomeric salt (2234 g).
Melting point 193-194 ° C. [α] D = + 79.2 ° (C = 1.0, MeOH).
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (3H, s), 1.37 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.39 (6H, s), 4.08 (1H, s ), 5.80 (2H, s), 7.03-7.26 (6H, m), 7.27 (4H, d, J = 8.0), 7.89 (4H, d, J = 8.0).
A solution of diastereomeric salt in methanol (12.525 L) was heated to 45 ° C. and 25% aqueous ammonia was added dropwise to adjust to pH 8.5. The mixture was stirred at 50 ° C. for 10 minutes, and water (3105 mL) was added. After crystals began to precipitate, water (4163 mL) was further added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour and at 25-30 ° C. for 1 hour. The crystals were collected by filtration and washed with 50% methanol to give the title compound (805.1 g, 43.5%).
Melting point 91-92 ° C. [α] D = + 5.2 ° (C = 1.0, MeOH).
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 1.01 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.31 (3H,), 3.08 (2H, bs) , 4.10 (1H, s), 6.60-7.10 (4H, m).
[0047]
Reference example 2
(R)-(+)-5,6-dimethoxy-2- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5 Y) Manufacture of isoindoline
To a solution of 1,2-bischloromethylveratrol (675.9 g) in toluene (4000 mL) was added (+)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3. -A solution of dihydro-1-benzofuran-5-amine (800 g) and N-ethyldiisopropylamine (943.2 mL) in toluene (3867 mL) was added dropwise over 4.5 hours under heating in a nitrogen stream (internal temperature 100 ° C). did. After completion of dropping, the mixture was further stirred at 100 ° C. for 1 hour. After adding 0.5N HCl (1600 mL) and shaking, the organic layer was separated, washed with water, methanol (1040 mL) was added at an internal temperature of 45 ° C., and concentrated hydrochloric acid (333.6 mL) was further added dropwise. Crystals precipitated. After stirring at 50 ° C. for 30 minutes and stirring at 5 ° C. for 1 hour, the crystals were collected by filtration, washed with toluene and then with 50% ethanol, and (R)-(+)-5,6-dimethoxy-2- ( 2,2,4,6,7-Pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) isoindoline hydrochloride was obtained (1119 g, 83.6%). . This hydrochloride was dissolved in 90% ethanol (5600 mL) and concentrated hydrochloric acid (110 mL) mixed solution, 2,6-di-tert-butyl-4-hydroxytoluene (8.0 g) was added, and 6.25% at 50 ° C. Aqueous ammonia was added dropwise to adjust to pH 8.0, and then water (640 mL) was added. After stirring at 50 ° C. for 30 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the precipitated crystals were collected by filtration. Washing with 70% ethanol gave the title compound (935 g, 75.5%).
Melting point 157-159 ° C. [α] D = + 62.3 ° (C = 0.488, MeOH).
1 H-NMR (CDCl Three ) δ: 1.01 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.87 (6H, s ), 4.09 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.76-7.06 (6H, m).
[0048]
【The invention's effect】
As described above, according to the present invention, a substituent can be introduced into the 2,3-dihydrobenzofuran ring with good regioselectivity under a mild reaction condition with fewer steps than in the conventional method. Therefore, according to the present invention, a novel production method suitable for industrial production of a benzofuran derivative useful as a pharmaceutical that can suppress side reactions and achieve higher yields as a whole process can be provided.
Claims (7)
(i）式：
（ii）式：
(i) Formula:
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