JP4364467B2 - Benzofuran derivatives, their production and use - Google Patents

Description

〔式中、Ｒ^１は水素、低級アルキル、アシル基、アミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン又は１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシ低級アルキルであり、
Ｒ^２は水素、低級アルキル、アシル基、低級アルコキシ、アシル低級アルキル、アリール、シアノ、モノ（又はジ又はトリ）ハロ低級アルキル、低級アルキルチオ又は１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシ低級アルキルであり、Ｒ^３は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロ低級アルキル低級アルキル、ハロゲン、アシル基、アシル低級アルキル、アシルアミノ、アシルアミノ低級アルキル、アシル低級アルケニル、アシルオキシ低級アルキル、アシル低級アルキルチオ低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノ（又はジ）低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシイミノ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルチオ低級アルキル、シアノ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいモノ（又はジ）低級アルコキシ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールで置換された低級アルキル、モノ（又はジ）低級アルキルアミノ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基で置換された低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基、複素環チオ、複素環チオ低級アルキル、複素環オキシ、複素環オキシ低級アルキル、複素環アミノイミノ低級アルキル、アリール、アミノ又はニトロであり、
Ｒ^２とＲ^３とは互いに連結して、
（１）１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン、
（２）１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルケニレン又は
（３）式−(Ａ^１)_ｍ−Ｗ−(Ａ^２)_ｎ− [ここに、Ａ^１及びＡ^２は各々、１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン又は１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、Ｗは−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−又は−Ｎ(Ｒ^５)−（ここに、Ｒ^５は水素、低級アルキル又はアシル基である）であり、ｍ及びｎは各々整数０又は１である]の基を形成していてもよく、
ＸはＯ又はＳであり、Ｙはビニレン又は式−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＨ_２−、−ＮＨＣＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ_２−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−Ｎ(Ｒ^６)ＣＯ−（ここに、Ｒ^６は低級アルキルである）の基であり、Ｚは１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基又は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールであり、ｌは整数０又は１であり、- - - は単結合又は二重結合を表わす。〕で表される化合物及びその医薬として許容しうる塩、及び具体的に
【化２５】

（ＷＯ ９５／２９９０７及び特表平９−５１２７９５号公報）。
２）過酸化脂質生成抑制作用を有するとして式
【化２６】

〔式中、Ｒ^１は、水素原子、ニトロ基、−Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５で表される基であり、ここでＲ^４及びＲ^５は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アロイル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基又は置換もしくは無置換のチオカルバモイル基であり、更にＲ^４及びＲ^５は一体となり環状のアミノ基を形成してもよい。Ｒ^２及びＲ^３は水素原子又は低級アルキルである。〕で表される３,５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体、及び式
【化２７】

〔式中、Ｒ^１は、水素原子、ニトロ基、−Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５で表される基であり、ここでＲ^４及びＲ^５は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アロイル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基又は置換もしくは無置換のチオカルバモイル基であり、更にＲ^４及びＲ^５は一体となり環状のアミノ基を形成してもよい。Ｒ^２及びＲ^３は水素原子又は低級アルキルである。Ｒ^６は、水素原子、低級アルキル基、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である。〕で表される３,５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体（特開平５−１９４４６６号公報）。
３）除草剤であるとして式
【化２８】

〔式中、ＲはＨ，Ｃｌ，Ｆ，Ｃ_１−Ｃ_２アルキル又はＣ_１−Ｃ_２アルコキシ；Ｒ_１はＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ_３，ＯＣＨ_３，ＣＮ，ＣＦ_３，ＯＣＦ_３又はＯＣＦ_２Ｈ；Ｘ^１はＯ；Ｒ_２はＨ，ＣＨ_３又はＣＨ_２ＣＨ_３；Ｒ_３はＨ，Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル，ＣＲ_２Ｒ_７ＣＮ，ＣＮ，ＣＲ_２Ｒ_４Ｒ_７，ＣＯＣｌ，ＣＯＲ_４，Ｃ(ＮＯＲ_６)Ｒ_２，ＣＯ_２Ｒ_４，ＣＯＮＲ_４Ｒ_２，ＣＨＲ_２ＯＨ，ＣＯ_２(ＣＨ_２)_２Ｓi(ＣＨ_３)_３，ＣＯＮＲ_２ＳＯ_２ＣＨ_３，ＣＨＲ_２ＣＯ_２Ｒ_４，ＣＯＮＨＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯＮＨＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯ_２ＣＨ_３，ＣＨＲ_２ＣＯＲ_４，ＣＨＲ_２ＯＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)，ＣＨＲ_２ＯＣ(Ｏ)Ｒ_４，ＣＨＲ_２ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ_２)_２，ＣＨＲ_２ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ_２)ＯＣＨ_３，ＣＨＲ_２ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ_２)Ｐｈ，ＨＣ＝ＣＨ_２又はＣ≡ＣＨ；Ｒ_４はＨ，Ｃ_１−Ｃ_４アルキル，Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル，Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル，Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル，Ｃ_２−Ｃ_４ハロアルケニル，フェニル，Ｃ_１−Ｃ_４アルキルフェニル，Ｃ_３−Ｃ_６アルコキシカルボニルアルキル又は(ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ)_ｂＲ_２；
ｂは１ないし６；ｍは１；ｎは1又は２；Ｊは
【化２９】

（式中、Ｘ及びＹはそれぞれＯ又はＳを示す）等を示す。〕で表される化合物（ＵＳＰ ４,８８１,９６７）。
４）抗菌作用を有するとして式
【化３０】

〔式中、ｍ及びｎは０又は１で、ｍ及びｎの合計が１、Ｒが水素又は低級アルキル、Ｒ'はＲ，
【化３１】

ＲとＲ'が共に(ＣＨ_３)_２Ｎ−Ｎ＝,
【化３２】

を形成するか、あるいはピロール又はピロリジンを形成、Ｒ''はＲ、低級アルキル、ＣＦ_３−又はＣｌＣＨ_２−、Ｒ'''は低級アルキル又はＣＦ_３−を示す。〕で表される化合物又はその薬理学的に許容されうる塩（ＵＳＰ ４,２１２,８６５）。
５）合成中間体である式
【化３３】

で表される化合物［テトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Letters)、37巻、51号、9183-9186頁、1996年］。
６）過酸化脂質生成抑制作用を有する式
【化３４】

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は同一又は異なって、水素原子、アシル基、アルコキシカルボニル基、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族基又は芳香環基、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、アシル化されていてもよい水酸基、それぞれ置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシ基又は脂肪族基であるか、又はＲ^３、Ｒ^４及びＲ^５のうち二つが置換基を有していてもよい炭素同素環を形成していてもよく、Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、置換基を有していてもよい脂肪族基、しかも、Ｒ^６及びＲ^７のうち少なくとも一つはα位がメチレン、Ｒ^８及びＲ^９は、同一又は異なって、水素原子又はそれぞれ置換基を有していてもよい脂肪族基又は芳香環基を示す。〕で表される化合物又はその塩（ＥＰ−Ａ−４８３７７２及び特開平５−１４０１４２号公報）。
７）骨吸収抑制作用を有するとして式
【化３５】

〔式中、Ｒ^１はホルミル、カルバモイル低級アルキル、チオモルホリノカルボニル低級アルキル、チオモルホリノカルボニル低級アルキルＳ−オキシド、ピリジルアミノカルボニル低級アルキル、ピラゾリルアミノカルボニル低級アルキル、トリアゾリルアミノカルボニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいキノリルアミノカルボニル低級アルキル、３−ピリジル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、４−ピリジル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、ピリジルエチルアミノカルボニル低級アルキル、ピリジル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、Ｎ−ピリジル低級アルキル−Ｎ−アシル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、ジ低級アルキルアミノカルボニルメチル、キノリル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シアノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、ピリジル低級アルキル、トリアゾリル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいピラゾリル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいピリミジニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいジヒドロフタラジニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいオキサジアゾリル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環低級アルケニル、１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルコキシ低級アルキルアミノ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリール低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールアミノカルボニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールチオ低級アルキル、低級アルキル又はイミダゾリル低級アルキルであり、
Ｒ^２は低級アルキル、保護されたカルボキシ又はシアノであり、Ｒ^３はハロゲン又は低級アルキルであり、Ｒ^４は水素、ニトロ又はアミノであり、Ｒ^５はハロゲン、低級アルキル又はニトロである。但し、１）Ｒ^１がメチルであるときには、Ｒ^２は保護されたカルボキシ又はシアノであり、２）Ｒ^１がイミダゾリルメチルであるときには、Ｒ^２は保護されたカルボキシ又はシアノであるものとする。〕で表される化合物又はその塩（特開平９−１２４６３３号公報）。
８）ナトリウムチャンネル調節作用を有する式
【化３６】

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル又はアシル、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ、あるいはＲ^４及びＲ^５は一緒になって５又は６員同素環を形成していてもよく、
Ｒ^６は低級アルキル、
Ａrは置換基を有していてもよい芳香族基、
Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし８員含窒素複素環、
Ｘは置換基を有していてもよい低級アルキレン、
Ｙは炭素原子又は窒素原子、
ＺａはＣＨ_２、ＣＯＣＨ(Ｒ^７)、ＯＣＨ(Ｒ^７)、ＳＣＨ(Ｒ^７)又はＮ(Ｒ^１０)ＣＨ(Ｒ^７)（式中、Ｒ^７は水素原子又は置換基を有していてもよい芳香族基、Ｒ^１０は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシルを示す）で表される基、
Ｚbは結合手又は置換基を有していてもよく、かつ、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基、及びｍは１ないし３の整数を示す〕で表される化合物又はその塩（ＷＯ ９８／０８８４２）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
低分子で脳内移行性に優れ、神経栄養因子様作用や神経栄養因子活性増強作用を有する化合物はアルツハイマー病等の神経変性疾患における神経細胞死を抑制し、かつ症状を改善することが可能と考えられる。そこで、神経栄養因子様作用や神経栄養因子活性増強作用を有し、更にβアミロイドの細胞毒性を抑制して神経細胞を保護、又は細胞死を引き起こす因子の毒性から神経細胞を保護する作用等の優れた医薬作用を有する、神経変性疾患の予防・治療剤等の医薬として有用な化合物の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意探索した結果、フラン環あるいはジヒドロフラン環と縮合したベンゼン環が式
【化３７】

（式中の記号は下記と同意義を示す）で表される基で置換されていることに化学構造上の特徴を有する式
【化３８】

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、
Ｒ^３ａは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、
- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
Ｂ環はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を示し、
Ｃ^１環は式
【化３９】

（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の他に更にハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ及びハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される新規化合物又はその塩〔以下、化合物（Ｉａ）と略記することもある〕を初めて合成し、この化合物（Ｉａ）がその特異な化学構造に基づいて予想外にも優れた神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、βアミロイドの細胞毒性抑制作用等の医薬作用を有すること、また、化合物（Ｉａ）を含む式
【化４０】

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、
Ｒ^３ａは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、
- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
Ｂ^a環は置換基を有していてもよい５ないし７員含窒素複素環を示し、
Ｃ^a環は式
【化４１】

（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物又はその塩〔以下、化合物（Ｉa'）と略記することもある〕がＣ^a環上の置換基
【化４２】

の特異な化学構造に基づいて神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、βアミロイドの細胞毒性抑制作用等を有すること、更にこれらの化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉa'）が毒性も極めて低く、脳内移行性にも優れ、神経変性抑制作用等を有し、医薬として十分満足できるものであることを見出した。
さらに、本発明者らは、フラン環あるいはジヒドロフラン環と縮合したベンゼン環が式 −ＮＲ^４（Ｒ^５）（Ｒ^４は芳香族基を含有する基）で表される基で置換され、かつベンゾフラン環又はジヒドロフラン環の３位がアリール基で置換基されていることに化学構造上の特徴を有する式
【化４３】

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１とＲ^２が隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、
Ｒ^３ｂは置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基を示し、
Ｒ^４は（１）置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は（２）置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示し、
Ｒ^５は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基又はアシル基を示し、
- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ｃ^２環は式−ＮＲ^４（Ｒ^５）（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される新規化合物又はその塩〔以下、化合物（Ｉｂ）と略記することもある〕を初めて合成し、得られた化合物（Ｉｂ）がその特異な化学構造に基づいて予想外にも優れた神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、βアミロイドの細胞毒性抑制作用等の医薬作用を有すること、更にこれらの化合物が毒性も極めて低く、脳内移行性にも優れ、神経変性抑制作用等を有する医薬として十分満足できるものであることを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに検討を重ねた結果、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、
１．式
【化４４】

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ｗは
（ｉ）式
【化４５】

〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を示す〕で表わされる基又は
（ii）式
【化４６】

〔式中、Ｒ^４は（１）置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は（２）置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示し、Ｒ^５は水素原子、Ｃ_１−６アルキル又はアシル基を示す〕で表される基を示し、
ＷがＷａのとき、Ｒ^３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｃ環はＷａで表される基の他に更にハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ及びハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
ＷがＷｂのとき、Ｒ^３は置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基を示し、Ｃ環はＷｂで表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。ただし、- - - が二重結合を示す時、部分構造
【化４７】

は、
【化４８】

を示す。〕で表わされる化合物又はその塩、
２．式
【化４９】

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、
Ｒ^３ａは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、
- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
Ｂ環はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を示し、
Ｃ¹環は式
【化５０】

（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の他に更にハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ及びハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。ただし、- - - が二重結合を示す時、部分構造
【化５１】

は、
【化５２】

を示す。〕で表される化合物又はその塩、
３．式
【化５３】

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１とＲ^２が隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、
Ｒ^３ｂは置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基を示し、
Ｒ^４は（１）置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は（２）置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示し、
Ｒ^５は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基又はアシル基を示し、
- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ｃ^２環は式−ＮＲ^４（Ｒ^５）（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。ただし、- - - が二重結合を示す時、部分構造
【化５４】

は、
【化５５】

を示す。〕で表される化合物又はその塩、
４．Ｒ^１及びＲ^２が、同一又は異なって、（i）水素原子、（ii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基又はＣ_６−１４アリール基；又は
（iii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環基を示すか、あるいは
（iv）Ｒ^１とＲ^２が隣接する炭素原子と共に、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_３−８シクロアルカン又は炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む３ないし８員複素環を形成し；
（ｉ）ＷがＷａのとき、
Ｒ^３が（i）水素原子、（ii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_{６−１ ４}アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基又はＣ_６−１４アリール基；又は
（iii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環基を；
Ａ環が（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいベンゼン環を；
Ｂ環が（ｉ）ハロゲン又は（ii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基若しくはＣ_６−１４アリール基で、置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を；
Ｃ環が式
【化５６】

で表わされる基の他に更にハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ及びハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示し；
（ii）ＷがＷｂのとき、
Ｒ^３が（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_６−１４アリールを；
Ｒ^４が（ｉ）（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_６−１４アリール基又は炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員芳香族複素環基を１ないし３個有し、
かつ更に置換基として、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_{６ −１４}アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基又はＣ_３−６シクロアルキル基、又は
（ii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_６−１４アリール又は炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員芳香族複素環基を１ないし３個有する、
ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル基を；
Ｒ^５が（ｉ）水素原子、（ii）Ｃ_１−６アルキル基又は（iii）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル基を；
Ｃ環は式−ＮＲ^４（Ｒ^５）で表わされる基の他に更に、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、(11）ヒドロキシ、（12）アミノ、（13）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（14）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（15）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（16）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（17）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（18）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（19）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（20）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基及び（21）スルホから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいベンゼン環である第１項記載の化合物、
５．Ｒ^１及びＲ^２が、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、あるいはＲ^１とＲ^２が隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員複素環を形成する第２項記載の化合物、
６．Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれＣ_１−６アルキル基である第２項記載の化合物、
７．Ｒ^３ａが置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基である第２項記載の化合物、
８．Ｒ^３ａがＣ_１−６アルキル又はハロゲン原子を有していてもよいフェニル基である第２項記載の化合物、
９．Ａ環がハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_１−６アルキレンジオキシから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環である第２項記載の化合物、
１０．Ｂ環がＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環である第２項記載の化合物、
１１．Ｃ^１環が更にＣ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環である第２項記載の化合物、
１２．式
【化５７】

〔式中、各記号は第２項記載と同意義を示す。〕で表される基が式
【化５８】

〔式中、Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ａ環は第２項記載と同意義を示す。〕で表される基である第２項記載の化合物、
１３．式
【化５９】

〔式中、各記号は第２項記載と同意義を示す。〕で表される基が式
【化６０】

〔式中、Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ａ環は第２項記載と同意義を示す。〕で表される基である第２項記載の化合物、
１４．Ｒ^６及びＲ^７が水素原子、Ａ環がハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_１−６アルキレンジオキシから選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環である第１２項又は第１３項記載の化合物、
１５．式
【化６１】

〔式中、各記号は第２項記載と同意義を示す。〕で表される基のＣ_１環上の置換位置がベンゾフラン環又はジヒドロベンゾフラン環の５位である第２項記載の化合物、
１６．Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれＣ_１−６アルキル基で、Ｒ^３ａがＣ_１−６アルキル又はハロゲン原子を有していてもよいフェニル基で、Ａ環がハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_１−６アルキレンジオキシから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環で、Ｂ環がＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環で、Ｃ^１環が更にＣ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環で、式
【化６２】

〔式中、各記号は第２項記載と同意義を示す。〕で表される基が式
【化６３】

〔式中、Ａ^１環がハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_１−６アルキレンジオキシから選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される基である第２項記載の化合物、
１７．(i)２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、(ii)５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、(iii)５，６−ジメトキシ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、(iv)６−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール、(v)６−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドールまたは(vi)６−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−６、７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール、
１８．Ａ環がハロゲン、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、アシル、アシルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、５ないし１０員芳香族複素環基及びスルホから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環である第３項記載の化合物、
１９．Ｒ^１及びＲ^２が、同一又は異なって、（i）水素原子、（ii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基又はＣ_６−１４アリール基；又は
（iii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環基を示すか、あるいは
（iv）Ｒ^１とＲ^２が隣接する炭素原子と共に、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_３−８シクロアルカン又は炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む３ないし８員複素環を形成し；
Ｒ^３が（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_６−１４アリール；
Ｒ^４が、（ｉ）（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_６−１４アリール基又は炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員芳香族複素環基を１ないし３個有し、
かつ更に置換基として、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基又はＣ_３−６シクロアルキル基、又は
（ii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（9）Ｃ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_６−１４アリール又は炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員芳香族複素環基を１ないし３個有する、
ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル基である第３項記載の化合物、
２０．Ｒ^１及びＲ^２が、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、あるいはＲ^１とＲ^２が隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員複素環を形成する第１項記載の化合物、
２１．Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ水素原子又はＣ_１−６アルキル基である第１項記載の化合物、
２２．Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ水素原子又はメチル基である第１項記載の化合物、
２３．Ｒ^１及びＲ^２が隣接する炭素原子と共に
【化６４】

（式中、Ｚは水素原子又はＣ_１−６アルキル基を示す）で表わされる環を形成する第１項記載の化合物、
２４．Ｒ^３がハロゲン又はＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基である第１項記載の化合物、
２５．Ｒ^３がフッ素、メチル又はイソプロピルで置換されていてもよいフェニル基である第１項記載の化合物、
２６．式−ＮＲ^４（Ｒ^５）で表される基のＡ環上の置換位置がベンゾフラン環又はジヒドロベンゾフラン環の５位である第１項記載の化合物、
２７．Ｒ^４が（１）ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はＣ_{１− 3}アルキレンジオキシで置換されていてもよい芳香族基で置換されたＣ_１−６アルキル基又は（２）ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はＣ_{１− 3}アルキレンジオキシで置換されていてもよい芳香族基を含有するアシル基である第１項記載の化合物、
２８．Ｒ^４がフッ素、メトキシ又はメチレンジオキシで置換されていてもよいベンジル基又はフェネチル基である第１項記載の化合物、
２９．Ｒ^５が水素原子、Ｃ_１−６アルキル基又はＣ_１−６アルキル−カルボニル基である第１項記載の化合物、
３０．Ｒ^５が水素原子又はメチル基である第１項記載の化合物、
３１．Ａ環が更に１ないし３個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいベンゼン環である第１項記載の化合物、
３２．Ａ環が更に３個のメチルで置換されたベンゼン環である第１項記載の化合物、
３３．Ｒ^１及びＲ^２が、同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−６アルキル基、あるいはＲ^１とＲ^２が隣接する炭素原子と共にＣ_１−６アルキルで置換されたピペリジン環を形成し；
Ｒ^３がハロゲン又はＣ_１−６アルキルで置換されていもよいフェニル基；
Ｒ^４が（１）ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はＣ_{１− 3}アルキレンジオキシで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、チエニル又はピリジルで置換されたＣ_１−６アルキル基又は（２）ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はＣ_{１− 3}アルキレンジオキシで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−スルホニル基、ニコチノイル基又はテノイル基；
Ｒ^５が水素原子、Ｃ_１−６アルキル基又はＣ_１−６アルキル−カルボニル基；及び
Ａ環が更に１ないし３個のＣ_１−６アルキルで置換されたベンゼン環である第１項記載の化合物、
３４．Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ水素原子又はＣ_１−３アルキル基；
Ｒ^３がハロゲン原子又はＣ_１−６アルキルで置換されていもよいＣ_６−１４アリール基；
Ｒ^４がハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ又はＣ_１−３アルキレンジオキシで置換されていてもよいＣ_７−１５アラルキル基；
Ｒ^５が水素原子又はＣ_１−６アルキル基；
- - - が単結合；及び
Ａ環が更に３個のＣ_１−６アルキルで置換されたベンゼン環である第１項記載の化合物、
３５．Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれメチル基；
Ｒ^３がフッ素、メチル又はイソプロピルで置換されていもよいフェニル基；
Ｒ^４がフッ素、メトキシ又はメチレンジオキシで置換されていてもよいベンジル又はフェネチル基；
Ｒ^５が水素原子又はメチル基；
- - - は単結合；及び
Ａ環が更に３個のメチルで置換されたベンゼン環である第１項記載の化合物、
３６．(i)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(ii)Ｎ−ベンジル−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(iii)３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，２，２，４，６，７−ヘキサメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(iv)３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(v)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(vi)Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(vii)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(viii)Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(ix)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(x)３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン、(xi)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン、(xii)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン、(xiii)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミンまたは(xiv)（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩、
３７．第１項記載の化合物のプロドラッグ、
３８．式
【化６５】

〔式中、各記号は第２項記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式
【化６６】

〔式中、Ｌ^１及びＬ^２は脱離基を、Ａ環は第２項記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させるか、又は式
【化６７】

〔式中、各記号は第３項記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式Ｒ^４−Ｌ〔式中、Ｌは脱離基を、Ｒ^４は第３項記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする第１項記載の化合物の製造法、
３９．式
【化６８】

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ｗは
（ｉ）式
【化６９】

〔式中、Ａ環は置換を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を示す〕で表わされる基又は
（ii）式
【化７０】

〔式中、Ｒ^４は（１）置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は（２）置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示し、Ｒ^５は水素原子、Ｃ_１−６アルキル又はアシル基を示す〕で表される基を示し、
ＷがＷａのとき、Ｒ^３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｃ環はＷａで表される基の他に更にハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ及びハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
ＷがＷｂのとき、Ｒ^３は置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基を示し、Ｃ環はＷｂで表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。ただし、- - - が二重結合を示す時、部分構造
【化７１】

は、
【化７２】

を示す。〕で表わされる化合物若しくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
４０．神経変性抑制剤である第３９項記載の組成物、
４１．βアミロイド毒性抑制剤である第３９載の組成物、
４２．神経栄養因子様作用剤である第３９項記載の組成物、
４３．神経変性疾患予防・治療剤である第３９項記載の組成物、
４４．アルツハイマー病またはパーキンソン病の予防・治療剤である第３９項記載の組成物、
４５．式
【化７３】

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、
Ｒ^３ａは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、
- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
Ｂ^a環は置換基を有していてもよい５ないし７員含窒素複素環を示し、
Ｃ^a環は式
【化７４】

（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。ただし、- - - が二重結合を示す時、部分構造
【化７５】

は、
【化７６】

を示す。〕で表される化合物若しくはその塩又はそのプロドラッグを含有してなる神経変性抑制剤、
４６．βアミロイド毒性抑制剤である第４５項記載の抑制剤、
４７．神経栄養因子様作用剤である第４５項記載の抑制剤、
４８．神経変性疾患予防・治療剤である第４５項記載の抑制剤、
４９．アルツハイマー病またはパーキンソン病の予防・治療剤である第４５項記載の抑制剤、
５０．Ｃ^１環が、更にハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシおよびハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる３個の置換基を有するベンゼン環である第２項記載の化合物、および
５１．脳血管疾患の予防・治療剤である第３９項記載の組成物
を提供する。
【０００６】
さらに、本発明は、
５２．哺乳動物に対して第１項記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするアルツハイマー病またはパーキンソン病の治療方法、
５３．アルツハイマー病またはパーキンソン病の治療剤を製造するための第１項記載の化合物またはそのプロドラッグの使用、
５４．哺乳動物に対して第４７項記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするアルツハイマー病またはパーキンソン病の治療方法、および
５５．アルツハイマー病またはパーキンソン病の治療剤を製造するための第４７項記載の化合物またはそのプロドラッグの使用を提供する。
【０００７】
前記式中、- - - は単結合又は二重結合を示す。
前記式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１とＲ^２が隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよい。
なお、前記式において、- - - が二重結合を示す時、Ｒ^２は存在しない。すなわち、前記式において、
（ｉ）- - - が単結合を示す時、部分構造
【化７７】

は、
【化７８】

を示し、
（ii）- - - が二重結合を示す時、部分構造
【化７９】

は、
【化８０】

を示すが、本願明細書では、便宜上、（ｉ）および（ii）をまとめて、式
【化８１】

で表わす場合がある。
【０００８】
Ｒ^１又はＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状又は環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール等）等が挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状又は環状炭化水素基等が好ましい。
「アルキル」としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が好ましい。
「アルケニル」としては、例えばＣ_２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が好ましい。
「アルキニル」としては、例えばＣ_２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ_３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が好ましい。
「アリール」としては、例えばＣ_６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）等が好ましい。
【０００９】
Ｒ^１又はＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(2)Ｃ_１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、(3)ニトロ、(4)シアノ、(5)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、(6)ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、(7)ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、(8)ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、(9)Ｃ_６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、(10)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、(11)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ又はメルカプト、(12)ヒドロキシ、(13)アミノ、(14)モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、(15)モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、(16)ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(17)ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、(18)アシル、(19)アシルアミノ、(20)アシルオキシ、(21)置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、(22)５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−又は３−チエニル、２−，３−又は４−ピリジル、２−，３−，４−，５−又は８−キノリル、１−，３−，４−又は５−イソキノリル、１−，２−又は３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）、(23)スルホ、(24)Ｃ_６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）等が挙げられる。
該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００１０】
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が挙げられる。具体例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。具体例としては、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
【００１１】
前記「アシル」としては、例えばホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル等）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、チオカルバモイル、５又は６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ_６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）等が挙げられる。
前記「アシルアミノ」としては、例えばホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。
前記「アシルオキシ」としては、例えばＣ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ等が挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−又は３−チエニル、２−，３−又は４−ピリジル、２−，３−，４−，５−又は８−キノリル、１−，３−，４−又は５−イソキノリル、１−，２−又は３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）等が１ないし３個挙げられる。
【００１２】
Ｒ^１又はＲ^２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、炭素原子以外に窒素原子，硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環基（芳香族複素環基、飽和又は不飽和の非芳香族複素環基）等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員の芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン等の芳香族複素環、又はこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１又は２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」の好ましい例としては、１個のベンゼン環と縮合していてもよい５又は６員芳香族複素環基等が挙げられる。具体例としては、２−，３−又は４−ピリジル、２−，３−，４−，５−又は８−キノリル、１−，３−，４−又は５−イソキノリル、１−，２−又は３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２−又は３−チエニル等が挙げられる。更に好ましくは、２−又は３−チエニル、２−，３−又は４−ピリジル、２−又は３−キノリル、１−イソキノリル、１−又は２−インドリル、２−ベンゾチアゾリル等である。
「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３ないし８員（好ましくは５又は６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
Ｒ^１又はＲ^２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、前記Ｒ^１又はＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００１３】
Ｒ^１とＲ^２とで形成される「置換基を有していてもよい３ないし８員同素環」の「３ないし８員同素環」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等のＣ_３−８シクロアルカン等が挙げられる。
Ｒ^１とＲ^２とで形成される「置換基を有していてもよい３ないし８員複素環」の「３ないし８員複素環」としては、例えばアジリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、ヘキサヒドロピリミジン等の炭素原子以外に窒素原子，硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む３ないし８員複素環が挙げられる。
Ｒ^１とＲ^２とで形成される「置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環」の「置換基」としては、前記Ｒ^１又はＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００１４】
前記式中、Ｗは
（ｉ）式
【化８２】

〔式中、Ａ環は置換を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を示す〕で表わされる基又は
（ii）式
【化８３】

〔式中、Ｒ^４は（１）置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は（２）置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示し、Ｒ^５は水素原子、Ｃ_１−６アルキル又はアシル基を示す〕で表される基を示す。
ＷがＷａのとき、前記式中、Ｒ^３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す（以下、Ｒ^３ａと表記する場合がある）。
Ｒ^３ａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」としては、前記Ｒ^１又はＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
【００１５】
前記式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
Ａ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、前記Ｒ^１又はＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものを、置換可能な位置に１ないし４個（好ましくは1又は2個）有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００１６】
前記式中、Ｂ環はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を示す。
Ｂ環で示される「５ないし７員含窒素複素環」としては、例えばピロール（例、１Ｈ−ピロール等）、ジヒドロピロール（例、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール等）、ジヒドロピリジン（例、１，２−ジヒドロピリジン等）、テトラヒドロピリジン（例、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン等）、アゼピン（例、１Ｈ−アゼピン等）、ジヒドロアゼピン（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，７−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン等）、テトラヒドロアゼピン（例、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン等）等の５ないし７員含窒素複素環等が挙げられる。
Ｂ環が有していてもよい「置換基」としての「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
Ｂ環が有していてもよい「置換基」としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ^１又はＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｂ環はこれらの置換基を置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００１７】
式
【化８４】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される基としては、より具体的には式
【化８５】

〔式中、Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ａ環は前記と同意義を示す。〕で表される基等が挙げられ、好ましくは
【化８６】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される基等、更に好ましくは
【化８７】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される基等であり、中でも式
【化８８】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される基等が特に好ましい。
Ｒ^６及びＲ^７で示される「ハロゲン」又は「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記Ｂ環の「置換基」としての「ハロゲン」又は「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
【００１８】
前記式中、Ｂ^a環は置換基を有していてもよい５ないし７員含窒素複素環を示す。
Ｂ^a環で示される「５ないし７員含窒素複素環」としては、前記Ｂ環で示される「５ないし７員含窒素複素環」と同様のものが用いられる。
Ｂ^a環で示される「置換基を有していてもよい５ないし７員含窒素複素環」の「置換基」としては、Ｂ環が有していてもよい「ハロゲン」及び「置換基を有していてもよい炭化水素基」の他、前記Ｒ^１又はＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものを同個数用いることもできる。また、Ｂ^a環の置換基としては、オキソ基等も用いられる。
【００１９】
ＷがＷａのとき、前記式中、Ｃ環は式
【化８９】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される基の他に更にハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ及びハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環（以下、Ｃ^１環と表記する場合がある）を示す。
Ｃ^１環は式
【化９０】

で表される基を置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは1個）有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００２０】
Ｃ^１環が更に有していてもよい「置換基」としての「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。「ハロゲン化されていてもよい低級アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられ、具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。「ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。「ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
Ｃ^１環はこれらの置換基を置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは3個）有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００２１】
前記式中、Ｃ^a環は式
【化９１】

（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
Ｃ^ａ環は式
【化９２】

で表される基を置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは1個）有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
Ｃ^a環が更に有していてもよい「置換基」としては、前記Ｒ^１又はＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。また、Ｃ^a環の「置換基」としての「Ｃ_１−６アルキル」は、「ヒドロキシ等で置換されていてもよい４ないし８員ラクトン（例えば３−ヒドロキシ−δ−バレロラクトン等）」等で置換されていてもよい。Ｃ^a環はこれらの置換基を置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは3個）有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００２２】
ＷがＷｂを示すとき、前記式中、Ｒ^３は置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基を示す（以下、Ｒ^３ｂと表記する場合がある）。
Ｒ^３ｂで示される「置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール」の「Ｃ_６−１４アリール」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、アンスリル等のＣ_６−１４アリール基等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール」の「置換基」としては、前記Ｒ^１又はＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００２３】
前記式中、Ｒ^４は（１）置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は（２）置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示す。
Ｒ^４で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を有し、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の置換基としての「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等が挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数６ないし１４個の単環式又は縮合多環式（２又は３環式）芳香族炭化水素基等が挙げられる。その具体例として、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、アンスリル等のＣ_６−１４アリール等、好ましくは例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員の芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン等の芳香族複素環、又はこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１又は２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」の好ましい例としては、１個のベンゼン環と縮合していてもよい５又は６員芳香族複素環基等が挙げられる。具体例としては、２−，３−又は４−ピリジル、２−，３−，４−，５−又は８−キノリル、１−，３−，４−又は５−イソキノリル、１−，２−又は３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２−又は３−チエニル等が挙げられる。更に好ましくは、２−又は３−チエニル、２−，３−又は４−ピリジル、２−又は３−キノリル、１−イソキノリル、１−又は２−インドリル、２−ベンゾチアゾリル等である。
該「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としては、前記Ｒ^１又はＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００２４】
Ｒ^４で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を有し、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」としては、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル等が挙げられる。中でも、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル等が好ましい。
「アルキル」としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が好ましい。
「アルケニル」としては、例えばＣ_２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が好ましい。
「アルキニル」としては、例えばＣ_２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ_３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が好ましい。
中でも、Ｃ_１−６アルキルが好ましい。
該「脂肪族炭化水素基」は、「置換基を有していてもよい芳香族基」を、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
該「脂肪族炭化水素基」が更に有していていてもよい「置換基」としては、前記Ｒ^１又はＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００２５】
Ｒ^４で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基」の「アシル基」としては、前記Ｒ^１又はＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としての「アシル基」と同様のものが用いられる。Ｒ^４で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基」の「置換基を有していてもよい芳香族基」としては、前記Ｒ^４で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を有し、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基を有していてもよい芳香族基」と同様のものが用いられる。
Ｒ^４で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基」の具体例としては、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル等）、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、５又は６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ_６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）等が好ましい。
【００２６】
前記式中、Ｒ^５は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基又はアシル基を示す。
Ｒ^５で示されるＣ_１−６アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
Ｒ^５で示される「アシル基」としては、前記Ｒ^１又はＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としての「アシル基」と同様のものが用いられる。
【００２７】
ＷがＷｂのとき、前記式中、Ｃ環は式−ＮＲ^４（Ｒ^５）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す（以下、Ｃ^２環と表記する場合がある）。
Ｃ^２環は式−ＮＲ^４（Ｒ^５）で表される基を置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
Ｃ^２環が式−ＮＲ^４（Ｒ^５）で表される基の他に更に有していてもよい「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、アシル、アシルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−又は３−チエニル、２−，３−又は４−ピリジル、２−，３−，４−，５−又は８−キノリル、１−，３−，４−又は５−イソキノリル、１−，２−又は３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）、スルホ等が挙げられる。
該「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ」、「アシル」、「アシルアミノ」及び「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」は、前記Ｒ^１又はＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として詳述したものと同様のものが挙げられる。
Ｃ^２環はこれら該置換基を置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００２８】
このように、本発明の化合物（Ｉ）には、式
【化９３】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合物（Ｉａ）及び式
【化９４】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合物（Ｉｂ）が含まれる。
【００２９】
前記の化合物（Ｉａ）中、Ｒ^１及びＲ^２としては、例えば、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ_１−３アルキル基など）、あるいはＲ^１とＲ^２が隣接する炭素原子と共に、置換基を有していてもよい３ないし８員複素環を形成する場合等が好ましく、中でも、Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれＣ_１−６アルキル基である場合等が更に好ましい。また、- - - が二重結合を示す場合、Ｒ^２は存在せず、Ｒ^１としては、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基などが好ましく、特にメチルなどのＣ_１−３アルキル基が好ましい。
Ｒ^３ａとしては、例えば、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基等が好ましい。
Ａ環としては、例えば、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_１−６アルキレンジオキシから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環等が好ましい。
Ｂ環としては、例えば、Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環等が好ましい。
Ｃ^１環としては、更に１ないし３個のＣ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環等が好ましい。
式
【化９５】

（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基としては、式
【化９６】

（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基等が好ましい。特に、Ｒ^６及びＲ^７としては水素原子が好ましく、Ａ環としては、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_１−６アルキレンジオキシから選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環が好ましい。
式
【化９７】

（式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す）で表される基のＣ^１環上の置換位置はベンゾフラン環又はジヒドロベンゾフラン環の５位である場合等が好ましい。
【００３０】
また、化合物（Ｉａ'）としては、化合物（Ｉａ）等が好ましい。Ｂ^a環としては、例えば、Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環等が好ましく、Ｃ^a環は更に１ないし３個のＣ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環等が好ましい。
特に、化合物（Ｉａ）としては、Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれＣ_１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ_１−３アルキル基）で、Ｒ^３ａがＣ_１−６アルキル（特に、メチル、エチル、プロピイル、イソプロピルなどのＣ_１−３アルキル）又はハロゲン原子（特に、フッ素）を有していてもよいフェニル基で、Ａ環がハロゲン、Ｃ_１−６アルキル（特に、メチルなどのＣ_１−３アルキル）、Ｃ_１−６アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ_１−３アルコキシ）及びＣ_１−６アルキレンジオキシ（特に、メチレンジオキシなどのＣ_１−３アルキレンジオキシ）から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環で、Ｂ環がＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環で、Ｃ^１環が更に１ないし３個のＣ_１−６アルキル（特に、メチルなどのＣ_１−３アルキル）又はＣ_１−６アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ_１−３アルコキシ）で置換されていてもよいベンゼン環である化合物が好ましく、特に、式
【化９８】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される基が式
【化９９】

〔式中、Ａ^１環はハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_１−６アルキレンジオキシから成る群から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環を示す〕で表される基である化合物が好ましい。
【００３１】
また、- - - が二重結合を示す場合、Ｒ^２は存在せず、Ｒ^１としては、Ｃ_１−６アルキル基などが好ましく、特にメチルなどのＣ_１−３アルキル基が好ましい。他の記号としては、前記と同様のものが好ましいが、なかでも、Ｒ^３ａがＣ_１−６アルキル（特に、メチル、エチル、プロピイル、イソプロピルなどのＣ_１−３アルキル）を有していてもよいフェニル基で、Ａ環がベンゼン環で、Ｂ環が５ないし７員含窒素複素環で、Ｃ^１環が更に１ないし３個のＣ_１−６アルキル（特に、メチルなどのＣ_１−３アルキル）で置換されていてもよいベンゼン環である化合物が好ましく、特に、式
【化１００】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される基が式
【化１０１】

で表される基である化合物が好ましい。
【００３２】
化合物（Ｉａ）の具体例としては、後述する実施例１ａ〜実施例２２ａで製造された化合物またはその塩などが好ましく、なかでも、
(i)２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（実施例４ａ）またはその塩、
(ii)５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（実施例６ａ）またはその塩、
(iii)５，６−ジメトキシ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（実施例１１ａ）またはその塩、
(iv)６−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール（実施例１２ａ）またはその塩、
(v)６−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール（実施例１４ａ）またはその塩、
(vi)６−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−６、７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール（実施例１６ａ）またはその塩
(vii)（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（実施例１７ａ）、
(viii)（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン塩酸塩（実施例１９ａ）またはその他の塩等が好ましく、特に、
(i)５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（実施例６ａ）、
(ii)６−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール（実施例１２ａ）
(iii)（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（実施例１７ａ）、
(iv)（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン塩酸塩（実施例１９ａ）等が好ましい。
【００３３】
前記の化合物（Ｉｂ）中、Ｒ^１及びＲ^２としては、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ_１−３アルキル基）、あるいはＲ^１とＲ^２が隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員複素環（特に、ピペリジンなどの５または６員の含窒素複素環）を形成する場合等が好ましく、同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ_１−３アルキル基）、あるいはＲ^１とＲ^２が隣接する炭素原子と共にＣ_１−６アルキルで置換されたピペリジン環を形成する場合等が更に好ましい。中でもＲ^１及びＲ^２がそれぞれＣ_１−６アルキル基である場合等が更に好ましく、それぞれメチル基である場合等が特に好ましい。Ｒ^３ｂとしては、例えば、ハロゲン（特に、フッ素）又はＣ_１−６アルキル（特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_１−３アルキル）で置換されていてもよいフェニル基等が好ましく、フッ素、メチル又はイソプロピルで置換されていてもよいフェニル基等が更に好ましい。
Ｒ^４としては、例えば、（１）ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はＣ_{１− 3}アルキレンジオキシで置換されていてもよい芳香族基（特に、フェニルなどのＣ_６−１４アリール基やチエニル、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環）で置換されたＣ_１−６アルキル基又は（２）ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はＣ_{１− 3}アルキレンジオキシで置換されていてもよい芳香族基（特に、フェニルなどのＣ_６−１４アリール基）を含有するアシル基等が好ましく、（１）ハロゲン（特に、フッ素、塩素）、Ｃ_１−６アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ_１−３アルコキシ）又はＣ_{１− 3}アルキレンジオキシ（特に、メチレンジオキシ）で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール（特に、フェニル）、チエニル又はピリジルで置換されたＣ_１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ_１−３アルキル基）又は（２）ハロゲン（特に、フッ素、塩素）、Ｃ_１−６アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ_１−３アルコキシ）又はＣ_{１− 3}アルキレンジオキシ（特に、メチレンジオキシ）で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール−カルボニル基（特に、フェニルカルボニル基）、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基（特に、ベンジルカルボニル基）、Ｃ_６−１４アリール−スルホニル基（特に、フェニルスルホニル基）、ニコチノイル基又はテノイル基等が更に好ましい。中でもフッ素、メトキシ又はメチレンジオキシで置換されていてもよいベンジル基又はフェネチル基等が特に好ましい。
Ｒ^５としては、例えば、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ_１−３アルキル基）又はＣ_１−６アルキル−カルボニル基（特に、アセチルなどのＣ_１−３アルキル−カルボニル基）等が好ましく、水素原子又はメチル基等が更に好ましい。
Ｃ^２環としては、更に１ないし３個のＣ_１−６アルキル（特に、メチルなどのＣ_１−３アルキル）で置換されていてもよいベンゼン環等が好ましく、更に３個のメチルで置換されたベンゼン環等が特に好ましい。
【００３４】
特に、化合物（Ｉｂ）としては、Ｒ^１及びＲ^２が、同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ_１−３アルキル基）、あるいはＲ^１とＲ^２が隣接する炭素原子と共にＣ_１−６アルキル（特に、メチルなどのＣ_１−３アルキル）で置換されたピペリジン環を形成し；
Ｒ^３ｂがハロゲン（特に、フッ素）又はＣ_１−６アルキル（特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_１−３アルキル）で置換されていもよいフェニル基；
Ｒ^４が（１）ハロゲン（特に、フッ素、塩素）、Ｃ_１−６アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ_１−３アルコキシ基）又はＣ_{１− 3}アルキレンジオキシ（特に、メチレンジオキシ）で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール（特に、フェニル）、チエニル又はピリジルで置換されたＣ_１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ_１−３アルキル基）又は（２）ハロゲン（特に、フッ素、塩素）、Ｃ_１−６アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ_１−３アルコキシ基）又はＣ_{１− 3}アルキレンジオキシ（特に、メチレンジオキシ）で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール−カルボニル基（特に、フェニルカルボニル基）、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基（特に、ベンジルカルボニル基）、Ｃ_６−１４アリール−スルホニル基（特に、フェニルスルホニル基）、ニコチノイル基又はテノイル基；
Ｒ^５が水素原子、Ｃ_１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ_１−３アルキル基）又はＣ_１−６アルキル−カルボニル基（特に、アセチルなどのＣ_１−３アルキル−カルボニル基）；及び
Ｃ^２環が更に１ないし３個のＣ_１−６アルキル（特に、メチルなどＣ_１−３アルキル）で置換されたベンゼン環である化合物等が好ましく、
Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれメチル基；
Ｒ^３ｂがフッ素、メチル又はイソプロピルで置換されていもよいフェニル基；
Ｒ^４がフッ素、メトキシ又はメチレンジオキシで置換されていてもよいベンジル基又はフェネチル基；
Ｒ^５が水素原子又はメチル基；
- - - が単結合；及び
Ｃ^２環が更に３個のメチルで置換されたベンゼン環である化合物等が特に好ましい。
【００３５】
また、- - - が二重結合を示す場合、Ｒ^２は存在せず、Ｒ^１としては、Ｃ_１−６アルキル基などが好ましく、特にメチルなどのＣ_１−３アルキル基が好ましい。他の記号としては、前記と同様のものが好ましいが、なかでも、Ｒ^３ｂがハロゲン（特に、フッ素）又はＣ_１−６アルキル（特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_１−３アルキル）で置換されていもよいフェニル基；Ｒ^４が（１）ハロゲン（特に、フッ素）又はＣ_１−６アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ_１−３アルコキシ基）で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール（特に、フェニル）で置換されたＣ_１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ_１−３アルキル基）又は（２）ハロゲン（特に、フッ素）又はＣ_１−６アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ_１−３アルコキシ基）で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール−カルボニル基（特に、フェニルカルボニル基）又はＣ_７−１６アラルキル−カルボニル基（特に、ベンジルカルボニル基）；Ｒ^５が水素原子；及びＣ^２環が更に１ないし３個のＣ_１−６アルキル（特に、メチルなどＣ_１−３アルキル）で置換されたベンゼン環である化合物が好ましい。
【００３６】
化合物（Ｉｂ）の具体例としては、後述する実施例１ｂ〜実施例６７ｂで製造された化合物などが好ましく、なかでも、
(i)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例４ｂ）又はその塩、
(ii)Ｎ−ベンジル−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例６ｂ）又はその塩、
(iii)３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，２，２，４，６，７−ヘキサメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例９ｂ）又はその塩、
(iv)３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例１１ｂ）又はその塩、
(v)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例１９ｂ）又はその塩、
(vi)Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例２３ｂ）又はその塩、
(vii)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例３１ｂ）又はその塩、
(viii)Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例３３ｂ）又はその塩、
(ix)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例３５ｂ）又はその塩、
(x)３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例４５ｂ）又はその塩、
(xi)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例４７ｂ）又はその塩、
(xii)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例５１ｂ）またはその塩、
(xiii)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミン（実施例５５ｂ）またはその塩、
(xiv)（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、その塩酸塩（実施例６１ｂ）またはその他の塩等が好ましく、特に
(i)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例１９ｂ）、
(ii)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミン（実施例５５ｂ）、
(iii)（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩（実施例６１ｂ）等が好ましい。
【００３７】
前記化合物の塩としては、−ＣＯＯＨ等の酸性基を有する場合には例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基等との塩、−ＮＨ_２等の塩基性基を有する場合には例えば無機酸、有機酸、塩基性又は酸性アミノ酸等との塩等の他分子内塩であってもよい。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩，マグネシウム塩，バリウム塩等）との塩等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸酸塩等の無機塩又は、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機塩が挙げられる。
【００３８】
次に、本発明の化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉａ'）の製造法について述べる。
ここで、化合物（Ｉａ'）は化合物（Ｉａ）を得る方法の他、自体公知の方法、例えば、ＷＯ ９５／２９９０７、特開平５−１９４４６６号公報、ＵＳＰ ４,８８１,９６７、ＵＳＰ ４,２１２,８６５及びテトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Letters)、37巻、51号、9183-9186頁、1996年等に記載の方法、又はこれらに準じた方法により製造することができる。
本発明の化合物（Ｉａ）は以下に示す方法又はそれらに準じた方法により製造することができる。
以下の反応式の略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、化合物（Ｉａ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
【００３９】
反応式１
【化１０２】

【００４０】
化合物（Ｉａ）は、化合物（IIa）と式
【化１０３】

（式中、Ｌ^１及びＬ^２は脱離基を、Ａ環は前記と同意義を示す）で表される化合物（IIIa）との反応とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
【００４１】
化合物（IIa）におけるＣ^１環が「−ＮＨ_２の他に更に有していてもよい置換基」としては、化合物（Ｉａ）におけるＣ^１環が「更に有していてもよい置換基」と同様のものが同個数用いられる。
Ｌ^１及びＬ^２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）及びニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００４２】
化合物（IIIa）は、化合物（IIa）のＣ^１環に置換するアミノ基と共に、式
【化１０４】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される基を形成し得る化合物であり、例えば、式
【化１０５】

（式中、Ｄ¹はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい式−（CH₂）d^１−（d^１は０ないし３の整数を示す）で表される基を、Ｅ¹はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい式−（CH₂）e¹−（e^１は０ないし３の整数を示す）で表される基を、d^１とe^１の和は２ないし４の整数を、Ｌ^１およびＬ^２は前記と同意義を示す。）で表される化合物などが用いられる。
該ハロゲンおよび置換基を有していてもよい炭化水素基としては、Ｂ環で示される５ないし７員含窒素複素環の置換基として前述したハロゲンおよび置換基を有していてもよい炭化水素基と同様のものが用いられる。
【００４３】
化合物（IIIa）の使用量は、化合物（IIa）１モルに対し約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（IIa）１モルに対し約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩を共存させて反応させることによっても製造されうる。該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（IIa）１モルに対し約０．１ないし約２．０モル、好ましくは約０．５ないし約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
【００４４】
前記反応に代え、光延反応（シンセシス(Synthesis)、1981年、第1ないし27頁）を用いることもできる。
該反応は、化合物（IIa）とＬ^１及びＬ^２がＯＨである化合物（IIIa）とを、アゾジカルボキシレート類（例、ジエチルアゾジカルボキシレート等）及びホスフィン類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等）の存在下反応させる。
Ｌ^１及びＬ^２がＯＨである化合物（IIIa）の使用量は、化合物（IIa）１モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「アゾジカルボキシレート類」及び「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物（IIa）１モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
化合物（IIa）は、自体公知の方法、例えば特開平５−１４０１４２号公報等に記載の方法又はそれらに準じた方法等により製造される。
【００４５】
化合物（IIa）がジヒドロベンゾフランの場合は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式２
【化１０６】

【００４６】
上記式中、Ｌ’は脱離基、Ｒ⁸は水素原子又はＲ^１からメチレンを１つ除いた基を示す。
Ｌ’で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）及びニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００４７】
化合物（IVa）及び化合物（Va）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（VIa）は、化合物（IVa）を塩基処理して生成するフェノラートアニオンと式 Ｒ^８−ＣＨＬ'−ＣＲ^２＝ＣＨＲ^３ａで表される化合物（Va）とを反応させることにより製造される。
化合物（Va）の使用量は、化合物（IVa）１モルに対し約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（IVa）１モルに対し約０．５ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約８時間、好ましくは約３０分ないし約３時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は公知の単離手段を用いて反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（VIIa）は、化合物（VIa）をクライゼン転位することにより製造される。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の炭化水素類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアニリン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
【００４８】
また、所望により酸触媒を用いて本反応を行ってもよい。酸触媒としては、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。
酸触媒の使用量は、例えばルイス酸の場合、通常化合物（VIa）１モルに対し約０．１ないし約２０モル、好ましくは約０．１ないし約５．０モルである。反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１ないし約６時間である。反応温度は通常約−７０ないし約３００℃、好ましくは約１５０ないし約２５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（IIa）は化合物（VIIa）を酸触媒で閉環させることによって製造される。
酸触媒としては、例えば、塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。
用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（VIIa）１モルに対し約１ないし約１００モル、好ましくは約１０ないし約５０モルであり、例えばスルホン酸類の場合、通常化合物（VIIa）１モルに対し約０．１ないし約２０モル、好ましくは約０．１ないし約５モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒又は水が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約６時間である。反応温度は通常約−７８ないし約２００℃、好ましくは約−２０ないし約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００４９】
また、化合物（IIa）がベンゾフランの場合は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式３
【化１０７】

【００５０】
上記式中、halはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を示す。
化合物（IXa）は、化合物（VIIa）と同様にして合成される化合物（VIIIa）とハロゲン化試薬とを反応させることにより製造される。
「ハロゲン化試薬」としては、例えば、臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン類、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムヨードジクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（VIIIa）１モルに対し約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくはラジカル開始剤の存在下、又は光照射下で行われる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（VIIIa）１モルに対し約０．８ないし約１０モルである。
「ラジカル開始剤」としては、例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル等が挙げられる。
ラジカル開始剤の使用量は、化合物（VIIIa）１モルに対し約０．０１ないし約１モルである。
光照射の場合、ハロゲンランプ等を用いることができる。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
【００５１】
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（IIa）は、化合物（IXa）を塩基処理することにより製造される。
該「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の無機塩基類、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、ピリジン等の有機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（IXa）１モルに対し約０．５ないし約１０モル、好ましくは約１．０ないし約５．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（IIIa）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
【００５２】
また、化合物（Ｉａ）は、以下の反応式４に記載の方法によっても製造される。
反応式４
【化１０８】

【００５３】
上記式中、Ｌ^３及びＬ^４は脱離基を示す。
Ｌ^３及びＬ^４で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）及びニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００５４】
化合物（Xa）は、化合物（IIa）のＣ^１環に置換するアミノ基と共に、式
【化１０９】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す、〕で表される基を形成し得る化合物であり、例えば、式
【化１１０】

（式中、Ｄ^２はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい式−（CH₂）d^２−（d^２は０ないし２の整数を示す）で表される基を、Ｅ^２はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい式−（CH₂）e^２−（e^２は０ないし２の整数を示す）で表される基を、d^２とe^２の和は０ないし２の整数を、Ｌ^３およびＬ^４は前記と同意義を示す。）で表される化合物などが用いられる。
該ハロゲンおよび置換基を有していてもよい炭化水素基としては、Ｂ環で示される５ないし７員含窒素複素環の置換基として前述したハロゲンおよび置換基を有していてもよい炭化水素基と同様のものが用いられる。
【００５５】
化合物（Xa）および化合物(XIa)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（XIIa）は、化合物（Xa）と化合物（IIa）を所望により塩基存在下反応させることにより得られる。
化合物（Xa）の使用量は、化合物（IIa）１モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（IIa）１モルに対し約２．０ないし約５．０モル、好ましくは約２．０ないし約３．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約８時間、好ましくは約３０分ないし約３時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００５６】
前記反応に代え、化合物（IIa）と化合物（Xa）とを、適当な縮合剤の存在下反応させても良い。
化合物（Xa）の使用量は、化合物（IIa）１モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ’−ジカルボイミド類、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等のアゾライト類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、無水酢酸等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−クロロメチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩等が用いられる。
縮合剤の使用量はそれぞれ化合物（IIa）１モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約２．０ないし約３．０モルである。
また、所望により、縮合剤ともに、塩基を共存させて反応させてもよい。該「塩基」としては、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物等が挙げられる。塩基の使用量は化合物（IIa）に対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約２．０ないし約３．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、無水酢酸等の酸無水物類又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００５７】
化合物（XIIa）は、化合物（XIa）と化合物（IIa）を反応させた後、所望により塩基の存在下において閉環する方法によっても合成される。
化合物（XIa）の使用量は、化合物（IIa）１モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ’−ジカルボイミド類、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等のアゾライト類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、無水酢酸等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−クロロメチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩等が用いられる。
縮合剤の使用量はそれぞれ化合物（IIa）１モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。
また、所望により、縮合剤ともに、塩基を共存させて反応させてもよい。該「塩基」としては、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物等が挙げられる。塩基の使用量は化合物（IIa）に対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、無水酢酸等の酸無水物類又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００５８】
化合物（Ｉａ）は、化合物（XIIa）を還元剤で還元することにより製造される。
該「還元剤」としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体等のボラン類等が用いられる。
還元剤の使用量は、それぞれ化合物（XIIa）１モルに対し、約０．５ないし約１０モル、好ましくは約１．０ないし約５．０モルである。
また、所望により還元剤とともに酸触媒を加えても良い。該「酸触媒」としては、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が用いられる。該「酸触媒」の使用量は、それぞれ化合物（XIIa）１モルに対し、約０．５ないし約１０モル、好ましくは約１．０ないし約５．０モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の炭化水素類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアニリン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応時間は通常約１０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００５９】
また、化合物（IIa）がジヒドロベンゾフランの場合は、以下の反応式５に記載の方法によっても製造される。
反応式５
【化１１１】

【００６０】
化合物（XIIIa）は、化合物（IVa）にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基付加反応を行うことによって製造される。
アミノ基の保護基（Ｐ）としては、例えばホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
ヒドロキシル基の保護基（Ｐ’）としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-11アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、tert−ブチルなど）、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
化合物（XIVa）は、化合物（XIIIa）と臭素化試薬とを反応させることにより製造される。
「臭素化試薬」としては、臭素、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（XIIIa）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくはルイス酸もしくは鉄の存在下で行われる。
「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（XIIIa）１モルに対し約０.８ないし約１０モルである。
「ルイス酸」としては、例えば塩化鉄、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物（XIIIa）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
「鉄」としては、鉄の使用量は、化合物（XIIIa）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００６１】
化合物（XVIa）は、化合物（XIVa）をリチオ化した後、ケトン（XVa）と反応させることにより製造される。
「リチオ化試薬」としては、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類等が用いられる。リチオ化試薬の使用量は、化合物（XIVa）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常約−７８ないし約１００℃、好ましくは約−７８ないし約５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約３時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００６２】
化合物（IIa）は化合物（XVIa）を酸触媒で脱保護と閉環を行うことによって製造される。酸触媒としては、例えば塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（XVIa）１モルに対し約１ないし約１００モル、好ましくは約１０ないし約５０モルであり、例えばスルホン酸類の場合、通常化合物（XVIa）１モルに対し約０.１ないし約２０モル、好ましくは約０.１ないし約５モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒又は水が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約６時間である。反応温度は通常約−７８ないし約２００℃、好ましくは約−２０ないし約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００６３】
前記化合物（Ｉａ）の原料化合物は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、前記化合物（Ｉａ）が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
化合物（Ｉａ）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14（日本化学会編）、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19（日本化学会編）、第273ないし274頁記載の方法及びそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
なお、化合物（Ｉａ）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉａ'）は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉａ）を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉａ）は、公知の手段例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（Ｉａ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉａ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【００６４】
また、前記各反応において、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の官能基が存在している場合にはペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入した後に反応に供してもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、例えば、ホルミル又はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知又はそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法又は還元反応が用いられる。
【００６５】
次に、本発明の化合物（Ｉｂ）の製造法について以下に述べる。
本発明の化合物（Ｉｂ）は、以下に示す方法又はそれらに準じた方法により製造することができる。
反応式６
【化１１２】

【００６６】
化合物（Ｉｂ）は、化合物（IIb）と式 Ｒ^４−Ｌ（式中、Ｌは脱離基及びＲ^４は前記と同意義を示す）で表される化合物（IIIb）とを反応させることにより製造される。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）及びニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００６７】
（１）Ｒ^４が「置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基」の場合の反応条件を以下に述べる。
化合物（IIb）と化合物（IIIb）の反応は、所望により塩基又は酸の存在下で行われる。
化合物（IIIb）の使用量は、化合物（IIb）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
該「酸」としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸類、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が挙げられる。
該「塩基」の使用量は、化合物（IIb）１モルに対し、約０.１ないし約１０モル、好ましくは約０.８ないし約２モルである。
該「酸」の使用量は、化合物（IIb）１モルに対し、約０.１ないし約１０モル、好ましくは約０.８ないし約３モルである。
本反応は無溶媒又は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。反応温度は約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。
【００６８】
前記反応に代え、化合物（IIb）と化合物（IIIb）とを、適当な縮合剤の存在下反応させてもよい。
化合物（IIIb）の使用量は、化合物（IIb）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ,Ｎ'−ジカルボジイミド類、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−クロロメチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩等が用いられる。
縮合剤の使用量は、それぞれ化合物（IIb）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
【００６９】
（２）Ｒ^４が「置換基を有していてもよい芳香族基を有し、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の場合の反応条件を以下に述べる。
化合物（IIb）と式 Ｒ^４−Ｌで表される化合物（IIIb）とを、所望により塩基の存在下で反応させる。
化合物（IIIb）の使用量は、化合物（IIb）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（IIb）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
【００７０】
前記反応に代え、還元的アミノ化反応により化合物（Ｉｂ）を合成することもできる。
反応式７
【化１１３】

【００７１】
化合物（Ｉｂ）は化合物（IIb）と式 Ｒ⁹−ＣＨＯ（Ｒ⁹はＲ^４からメチレンを１つ除いた基を示す。）で表される化合物（IVb）とを縮合させ、還元剤で還元することにより製造される。
化合物（IVb）の使用量は、化合物（IIb）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「還元剤」としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体等のボラン類、トリエチルシラン等のヒドロシラン類、あるいはギ酸等が用いられる。また所望により還元剤とともに酸触媒を加えても良い。酸触媒としては、例えば塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸、プロピオン酸、トリフロオロ酢酸等の有機酸類、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が用いられる。
該「還元剤」の使用量は、それぞれ化合物（IIb）１モルに対し、約０.２５ないし約５.０モル、好ましくは約０.５ないし約２.０モルである。
用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（IIb）１モルに対し約１ないし約１００モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
該反応は、化合物（IIIb）と化合物（IVb）とを縮合後、還元剤で還元するかわりに、水素雰囲気下種々の触媒を共存させた接触水素化反応によっても製造される。使用される触媒としては、酸化白金、白金付活性炭、パラジウム付活性炭、ニッケル、銅-クロム酸化物、ロジウム、コバルト、ルテニウム等が用いられる。触媒の使用量は、化合物（IIb）に対して約５ないし約１０００重量％、好ましくは約５ないし約１０００重量％である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。
【００７２】
前記反応に代え、前記（１）で合成したアシルアミド体を還元剤で還元する方法を用いることもできる。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体等のボラン類等が用いられる。
また、所望により還元剤とともに酸触媒を加えても良い。酸触媒としては、例えば、トリフルオロボランジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が用いられる。
該還元剤の使用量は、それぞれアシルアミド体１モルに対し、約０.２５ないし約１０モル、好ましくは約０.５ないし約５モルである。
該ルイス酸類の使用量は、それぞれアシルアミド体１モルに対し、約０.２５ないし約１０モル、好ましくは約０.５ないし約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１時間ないし約１６時間である。反応温度は通常約０ないし約１５０℃、好ましくは約２０ないし約１００℃である。
以上のようにして得られた生成物（Ｉｂ）は公知の単離手段を用いて反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００７３】
化合物（IIb）は、例えば、特開平５−１４０１４２号公報に記載の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、化合物（IIb）がジヒドロベンゾフランの場合（化合物（IIb'））は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式８
【化１１４】

【００７４】
上記式中、Ｌ'は脱離基、Ｒ^９は水素原子又はＲ^１からメチレンを１つ除いた基を示す。
Ｌ'で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）及びニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（Vb）及び化合物（VIb）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（VIIb）は、化合物（Vb）を塩基処理して生成するフェノラートアニオンと式 Ｒ⁹−ＣＨＬ'−ＣＲ^２＝ＣＨＲ^３ｂで表される化合物（VIb）とを反応させることにより製造される。
化合物（VIb）の使用量は、化合物（Vb）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Vb）１モルに対し約０.５ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約８時間、好ましくは約３０分ないし約３時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００７５】
化合物（VIIIb）は、化合物（VIIb）をクライゼン転位することにより製造される。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の炭化水素類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等のアニリン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
また、所望により酸触媒を用いて本反応を行ってもよい。酸触媒としては、例えば、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。酸触媒の使用量は、例えばルイス酸の場合、通常化合物（VIIb）１モルに対し約０.１ないし約２０モル、好ましくは約０.１ないし約５.０モルである。反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１ないし約６時間である。反応温度は通常約−７０ないし約３００℃、好ましくは約１５０ないし約２５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００７６】
化合物（IIb'）は化合物（VIIIb）を酸触媒で閉環させることによって製造される。酸触媒としては、例えば、塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（VIIIb）１モルに対し約１ないし約１００モル、好ましくは約１０ないし約５０モルであり、例えばスルホン酸類の場合、通常化合物（VIIIb）１モルに対し約０.１ないし約２０モル、好ましくは約０.１ないし約５モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒又は水が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約６時間である。反応温度は通常約−７８ないし約２００℃、好ましくは約−２０ないし約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００７７】
また、化合物（IIb）がベンゾフランの場合（化合物（IIb''））は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式９
【化１１５】

【００７８】
上記式中、halはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を示す。
化合物（Xb）は、化合物（VIIIb）と同様にして合成される化合物（IXb）とハロゲン化試薬とを反応させることにより製造される。
「ハロゲン化試薬」としては、例えば、臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン類、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムヨードジクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（IXb）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくはラジカル開始剤の存在下、又は光照射下で行われる。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（IXb）１モルに対し約０.８ないし約１０モルである。
「ラジカル開始剤」としては、例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル等が挙げられる。ラジカル開始剤の使用量は、化合物（IXb）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
光照射の場合、ハロゲンランプ等を用いることができる。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００７９】
化合物（IIb''）は、化合物（Xb）を塩基処理することにより製造される。
「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の無機塩基類、例えばトリエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］−７−ウンデセン、ピリジン等の有機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Xb）１モルに対し約０.５ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約５.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００８０】
また、化合物（IIb）がジヒドロベンゾフランの場合（化合物（IIb'））は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式１０
【化１１６】

【００８１】
化合物（XIb）は、化合物（Ｖb）にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基付加反応を行うことによって製造される。
アミノ基の保護基（Ｐ）としては、例えばホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
ヒドロキシル基の保護基（Ｐ’）としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-11アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、tert−ブチルなど）、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
【００８２】
化合物（XIIb）は、化合物（XIb）と臭素化試薬とを反応させることにより製造される。
「臭素化試薬」としては、臭素、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（XIb）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくはルイス酸もしくは鉄の存在下で行われる。
「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（XIb）１モルに対し約０.８ないし約１０モルである。
「ルイス酸」としては、例えば塩化鉄、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物（XIb）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
「鉄」としては、鉄の使用量は、化合物（XIb）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００８３】
化合物（XIVb）は、化合物（XIIb）をリチオ化した後、ケトン（XIIIb）と反応させることにより製造される。
「リチオ化試薬」としては、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類等が用いられる。リチオ化試薬の使用量は、化合物（XIIb）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常約−７８ないし約１００℃、好ましくは約−７８ないし約５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約３時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００８４】
化合物（IIb'）は化合物（XIVb）を酸触媒で脱保護と閉環を行うことによって製造される。酸触媒としては、例えば塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（XIVb）１モルに対し約１ないし約１００モル、好ましくは約１０ないし約５０モルであり、例えばスルホン酸類の場合、通常化合物（XIVb）１モルに対し約０.１ないし約２０モル、好ましくは約０.１ないし約５モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒又は水が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約６時間である。反応温度は通常約−７８ないし約２００℃、好ましくは約−２０ないし約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００８５】
また、前記各反応において、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の官能基が存在している場合にはペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基を導入した後に反応に供してもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、例えば、ホルミル又はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知又はそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法又は還元反応が用いられる。
前記化合物（Ｉｂ）の原料化合物は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば前記化合物（Ｉｂ）が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
【００８６】
化合物（Ｉｂ）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14（日本化学会編）、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19（日本化学会編）、第273ないし274頁記載の方法及びそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
なお、化合物（Ｉｂ）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物（Ｉｂ）は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、更に所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉｂ）を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉｂ）は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（Ｉｂ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉｂ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【００８７】
本発明の化合物（Ｉａ）、（Ｉａ'）又は（Ｉｂ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉａ）等に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉａ）等に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉａ）等に変化する化合物であってよい。
化合物（Ｉａ）等のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）等のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）等のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉａ）等の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉａ）等の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉａ）等のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉａ）等から製造することができる。
また、本発明の化合物（Ｉａ）等のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉａ）等に変化するものであってもよい。
【００８８】
化合物（Ｉａ）、（Ｉａ'）、化合物（Ｉｂ）もしくはその塩又はそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する）は、例えば、神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、神経変成抑制作用、神経再生促進作用、抗酸化作用またはβアミロイドによる神経細胞死抑制作用等の優れた医薬作用を有し、また毒性が低く、かつ副作用も少ない等の優れた性質も有し、医薬品として有用である。
本発明の化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、神経栄養因子様物質、神経栄養因子活性増強物質、神経変性抑制物質として、又はβアミロイド毒性抑制物質等として作用し、神経細胞死を抑制し、神経再生を促進する。また、本発明の化合物は、コリン系の賦活作用（例、コリンアセチルトランスフェラーゼの活性増強作用等）を有しており、アセチルコリンの含量を上げ、神経機能を賦活等する。
したがって、本発明の化合物は、例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変性症等）、精神神経疾患（例、精神分裂症等）、頭部外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、末梢神経障害（例、糖尿病性神経障害等）等に対して有効であり、これらの疾患の予防・治療剤として用いられる。
本発明の化合物は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠等を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等を製造して、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の化合物の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。
該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えばアルツハイマー病治療剤として、成人に対し、経口剤として投与する場合、本発明の化合物を有効成分として約０．１ないし約２０mg／kg体重、好ましくは約０．２ないし約１０mg／kg体重、更に好ましくは約０．５ないし約１０mg／kg体重であって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。
更に、他の活性成分〔例、コリンエステラーゼ阻害剤（例、アリセプト（ドネペジル）等）、脳機能賦活薬（例、イデベノン、ビンポセチン等）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ、デプレニル等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（リルゾール等）、神経栄養因子等〕と併用してもよい。該その他の活性成分と本発明の化合物又はその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時に又は時間差を置いて投与してもよい。
【００８９】
本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【００９０】
【発明の実施の形態】
本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０ないし約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：シングレット（singlet）
d ：ダブレット（doublet）
dd：ダブレット オブ ダブレッツ（doublet of doublets）
dt：ダブレット オブ トリプレッツ（doublet of triplets）
t ：トリプレット（triplet）
q ：カルテット（quartet）
septet ：セプテット
m ：マルチプレット（multiplet）
br：ブロード（broad）
J ：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl₃ ：重クロロホルム
DMSO-d₆：重ジメチルスルホキシド
¹H-NMR ：プロトン核磁気共鳴
【００９１】
【実施例】
〔化合物（Ｉａ）〕
参考例１ａ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペン酸エチル
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，５．９２ｇ，１４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）懸濁液に０℃で２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（３５．０ｇ，１４８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に４−イソプロピルベンズアルデヒド（２０．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、油状の目的物 ３０．１ｇ（収率 ９６％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 2.92 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.21-7.38 (4H, m), 7.67 (1H, s)。
参考例２ａ
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン酸エチル
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，１５．０ｇ，３７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）懸濁液に０℃で２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（８７．７ｇ，３６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に４−メチルベンズアルデヒド（４３．３ｇ，３６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、油状の目的物 ６６．７ｇ（収率 ９１％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.12 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.37 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, s)。
【００９２】
参考例３ａ
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペン酸エチル
４−フルオロベンズアルデヒドを用いて、参考例１ａに従って目的物を合成した。収率 ９７％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.32-7.43 (2H, m), 7.65 (1H, s)。
参考例４ａ
（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペン酸エチル
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，１０．４ｇ，２６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）懸濁液に０℃でホスホノ酢酸トリエチル（５８．２ｇ，２３６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に４−イソプロピルベンズアルデヒド（３５．０ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、油状の目的物 ４７．５ｇ（収率 ９２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.92 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.40 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 15.8 Hz)。
【００９３】
参考例５ａ
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸エチル
４−フルオロベンズアルデヒドを用いて、参考例４ａに従って目的物を合成した。収率 ８８％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.31 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.00-7.11 (2H, m), 7.43-7.58 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 15.8 Hz)。
参考例６ａ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペン−１−オール３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペン酸エチル（９．００ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）と塩化セリウム（１．００ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に−４０℃で水素化アルミニウムリチウム（１．４７ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）を４回にわけて３０分で加え、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ８：１）に供し油状の目的物 ６．３０ｇ（収率 ８６％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.91 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.90 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 2.6, 1.4 Hz), 7.15-7.25 (4H, m), 1H 未確認。
【００９４】
参考例７ａ
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−オール
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン酸エチル（２６．３１ｇ，１２８．８ｍｍｏｌ）と塩化セリウム（１０．３２ｇ，４１．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）懸濁液に−４０℃で水素化アルミニウムリチウム（４．８９ｇ，１２９ｍｍｏｌ）を４回にわけて３０分で加え、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮して、油状の目的物８．８７ｇ（収率 ４２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.87 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.08-7.22 (4H, m), 1H 未確認。
参考例８ａ
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペン−１−オール
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペン酸エチルを用いて、参考例６ａに従って目的物を合成した。収率 ９５％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.98 (3H, d, J = 1.6 Hz), 4.11 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.01 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 1H 未確認。
【００９５】
参考例９ａ
（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペン−１−オール
（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペン酸エチルを用いて、参考例６ａに従って目的物を合成した。収率 ６５％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.79-3.00 (2H, m), 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.35 (1H, dt, J = 15.8, 5.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.10-7.39 (4H, m)。
参考例１０ａ
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オール
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸エチルを用いて、参考例６ａに従って目的物を合成した。収率 ８４％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.31 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.28 (1H, dt, J = 15.8, 5.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.90-7.40 (4H, m), 1H 未確認。
参考例１１ａ
１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−イソプロピルベンゼン
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペン−１−オール（６．３０ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）のイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）溶液中に、三臭化リン（５．９８ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の目的物 ７．６３ｇ（収率 ９１％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.03 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.90 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.62 (1H, s), 7.14-7.26 (4H, m)。
【００９６】
参考例１２ａ
１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）ベンゼン
２−メチル−３−フェニル−２−プロペン−１−オールを用いて、参考例１１ａに従って目的物を合成した。収率 ８９％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.01 (3H, d, J = 1.4 Hz), 4.13 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.64 (1H, s), 7.19-7.44 (5H, m)。
参考例１３ａ
１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−メチルベンゼン
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−オール（１１．４０ｇ，７０．２７ｍｍｏｌ）のイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）溶液中に、三臭化リン（１２．８３ｇ，４７．３８ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の目的物 １２．７１ｇ（収率 ８０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.01 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.09-7.22 (4H, m)。
参考例１４ａ
１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−フルオロベンゼン
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペン−１−オールを用いて、参考例１１ａに従って目的物を合成した。収率 ７９％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.87 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.01 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.27 (2H, m)。
【００９７】
参考例１５ａ
１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−４−イソプロピルベンゼン
（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペン−１−オールを用いて、参考例１１ａに従って目的物を合成した。収率 ７２％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.89 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 6.35 (1H, dt, J = 15.4, 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.14-7.35 (4H, m)。
参考例１６ａ
１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−４−フルオロベンゼン
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オールを用いて、参考例１１ａに従って目的物を合成した。収率 ６１％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.30 (1H, dt, J = 15.4, 7.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.83-7.08 (2H, m), 7.31-7.45 (2H, m)。
参考例１７ａ
Ｎ−［４−［［３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミド（３．００ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，０．７４ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−イソプロピルベンゼン（４．６６ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ目的物 ３．７０ｇ（収率 ６３％）を得た。融点 １５３−１５５℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.00 (3H, s), 2.07-2.34 (9H, m), 2.91 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.59-6.84 (3H, m), 7.17-7.36 (4H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (0.5H, s)。
【００９８】
参考例１８ａ
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［（２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル）オキシ］フェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドと１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）ベンゼンを用いて、参考例１７ａに従って目的物を合成した。収率 ４１％。融点 １５２−１５４℃。(酢酸エチル−ヘキサン)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.98 (3H, d, J = 1.6 Hz), 2.10-2.32 (9H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.65 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.69-6.90 (1H, m), 7.11-7.41 (5H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
参考例１９ａ
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［［２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペニル］オキシ］フェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミド（９．３１ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，２．１１ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−メチルベンゼン（１２．４８ｇ，５５．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから結晶化させ目的物 ７．３４ｇ（収率 ４４％）を得た。融点 １６７−１６９℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.98 (3H, s), 2.07-2.38 (9H, m), 2.35 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.61 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.82-7.09 (1H, m), 7.11-7.31 (4H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.38 (0.5H, s)。
【００９９】
参考例２０ａ
Ｎ−［４−［［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドと１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−フルオロベンゼンを用いて、参考例１７ａに従って目的物を合成した。収率 ５２％。融点 １６４−１６５℃。(酢酸エチル−ヘキサン)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.96 (3H, s), 2.12-2.32 (9H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.71-6.95 (1H, m), 7.04 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 8.04 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
参考例２１ａ
Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドと１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−４−イソプロピルベンゼンを用いて、参考例１７ａに従って目的物を合成した。収率 ５９％。融点 １６５−１６７℃。(酢酸エチル−ヘキサン)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.13-2.27 (9H, m), 2.90 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.66 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.37 (1H, dt, J = 15.8, 5.8 Hz), 6.65-6.88 (3H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
【０１００】
参考例２２ａ
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［［（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］オキシ］フェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドとシンナミルクロリドを用いて、参考例１７ａに従って目的物を合成した。収率 ４４％。融点 １９７−１９９℃。(酢酸エチル−ヘキサン)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.05-2.18 (9H, m), 4.62-4.72 (2H, m), 6.35-6.50 (1H, m), 6.62-7.00 (3H, m), 7.24-7.52 (5H, m), 8.00 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.39 (0.5H, d, J = 1.6 Hz)。
参考例２３ａ
Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドと１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−４−フルオロベンゼンを用いて、参考例１７ａに従って目的物を合成した。収率 ５２％。融点 １９６−１９８℃。(酢酸エチル−ヘキサン)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.10-2.32 (9H, m), 4.67 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.37 (1H, dt, J = 15.6, 5.0 Hz), 6.59-6.89 (3H, m), 6.92-7.09 (2H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.99 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
【０１０１】
参考例２４ａ
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド（５．８０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下２１５℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、２規定塩酸、水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで結晶化させ目的物 ３．５０ｇ（収率 ６０％）を得た。融点 １７０−１７１℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.18-1.40 (6H, m), 2.11-2.27 (9H, m), 2.77-3.00 (1H, m), 5.00-5.22 (2H, m), 5.30-5.42 (1H, m), 6.30-6.85 (2H, m), 7.10-7.37 (5H, m), 7.97 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.43 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
参考例２５ａ
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−２−プロペニル）−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［［（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］オキシ］フェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２４ａに従って目的物を合成した。収率 ７８％。融点 １４４−１４５℃。(酢酸エチル)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.08-2.27 (9H, m), 5.02-5.41 (3H, m), 6.32-6.52 (1H, m), 6.61-7.03 (2H, m), 7.18-7.42 (5H, m), 7.95 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.8 Hz)。
【０１０２】
参考例２６ａ
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２４ａに従って目的物を合成した。収率 ６６％。融点 １６８−１７０℃。(酢酸エチル)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.10-2.29 (9H, m), 5.02-5.22 (1.5H, m), 5.33-5.50 (1.5H, m), 6.35-6.55 (1H, m), 6.72-7.08 (4H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.96 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
参考例２７ａ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［４−［［３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド（３．７０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下２１５℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、２規定塩酸、水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドの粗生成物を得た。この化合物（２．９８ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２０ｍＬ）−メタノール（６０ｍＬ）混合物を窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させ目的物 ２．２３ｇ（収率 ６６％）を得た。融点 １３０−１３２℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.47 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.40-2.60 (3H, m), 4.08 (1H, s), 6.72-7.00 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz)。
【０１０３】
参考例２８ａ
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［（２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル）オキシ］フェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２７ａに従って目的物を合成した。収率 ６７％。融点 １２９−１３１℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.20 (2H, br s), 4.12 (1H, s), 6.70-7.30 (5H, m)。
参考例２９ａ
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［［２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペニル］オキシ］フェニル］ホルムアミド（５．４３ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（６０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下２１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、２規定塩酸、水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩酸−メタノール試薬（４０ｍＬ）を窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンから結晶化させ目的物 ２．８１ｇ（収率 ５７％）を得た。融点 １１４−１１５℃。（石油エーテル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.23 (2H, br s), 4.08 (1H, s), 6.60-7.23 (4H, m)。
【０１０４】
参考例３０ａ
３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［４−［［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２７ａに従って目的物を合成した。収率 ７８％。融点 １２５−１２７℃。（石油エーテル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.10 (2H, br s), 4.09 (1H, s), 6.62-7.20 (4H, m)。
参考例３１ａ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド（３．５０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）と炭酸カルシウム（１．３５ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）−メタノール（１５ｍＬ）の懸濁液にベンジルトリメチルアンモニウムヨードジクロリド（３．９０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した。不溶物をろ別後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１０％ハイドサルファイトナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、４．０８ｇのＮ−［２−ヨードメチル−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ホルムアミドを得た。この化合物（４．０８ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（６．５８ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下で１００℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を２規定塩酸、水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ２０：１）に供し２．４０ｇのＮ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］ホルムアミドを得た。この化合物（２．４０ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２０ｍＬ）−メタノール（６０ｍＬ）混合物を窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、油状の遊離塩基１．８０ｇを得た。この遊離塩基（０．５０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液に溶かし、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールにより結晶化させ目的物 ０．４１ｇ（収率 ４１％）を得た。融点 １９４−１９７℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.30 (6H, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.94 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.13-7.26 (4H, m), 10.1 (2H, br s), 1H 未確認。
【０１０５】
参考例３２ａ
２，４，６，７−テトラメチル−３−フェニル−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−２−プロペニル）−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドを用いて、参考例３１ａに従って目的物を合成した。収率 ２６％。融点 １８９−１９２℃。（エタノール−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2.30 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.21-7.37 (5H, m), 10.2 (2H, br s), 1H 未確認。
参考例３３ａ
３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドを用いて、参考例３１ａに従って目的物を合成した。収率 ８７％。融点 ２０８−２１０℃。（エタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2.29 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.03-7.28 (4H, m), 10.2 (2H, br s), 1H 未確認。
参考例３４ａ
５，６−ジクロロ−２−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
アルゴン雰囲気下で、２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（１．００ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に４，５−ジクロロフタル酸無水物（８５０．６ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を加え、１３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩（７６０．０ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物（６０２．６ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応混合物に水、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させることにより、目的物 １．１６ｇ（収率 ６８％）を得た。融点 １７８−１８１℃。¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.20 (3H, s), 4.21 (1H, s), 6.8-7.4 (5H, m), 7.99 (1H, s), 8.03 (1H, s)。
【０１０６】
参考例３５ａ
２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
無水フタル酸（５６６．４ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（９８７．３ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を１１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸ナトリウム（３１４．６ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２０ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、８規定水酸化ナトリウム水溶液を塩基性になるまで加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させることにより目的物 １．１６ｇ（収率 ８１％）を得た。融点 ２２２−２２４℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.03 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.19 (1H, s), 6.6-7.1 (4H, m), 7.76-7.82 (2H, m), 7.88-7.97 (2H, m)。
参考例３６ａ
５，６−ジクロロ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、参考例３４ａに従って目的物を合成した。収率 ６２％。融点 １５７−１５９℃。（酢酸エチル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.18 (1H, s), 6.8-7.1 (4H, m), 7.99 (1H, s), 8.03 (1H, s)。
【０１０７】
参考例３７ａ
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、参考例３５ａに従って目的物を合成した。収率 ７２％。融点 ２０９−２１１℃（酢酸エチル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 4.21 (1H, s), 6.9-7.1 (4H, m), 7.76-7.83 (2H, m), 7.90-7.97 (2H, m)。
参考例３８ａ
５，６−ジクロロ−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、参考例３４ａに従って目的物を合成した。収率 ６２％。融点 ２３２−２３３℃（酢酸エチル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.19 (3H, s), 4.19 (1H, s), 6.8-7.1 (4H, m), 8.00 (1H, s), 8.03 (1H, s)。
参考例３９ａ
２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、参考例３５ａに従って目的物を合成した。収率 ９７％。融点 １８０−１８１℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.55 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.20 (1H, s), 6.7-7.2 (4H, m), 7.75-7.82 (2H, m), 7.87-7.97 (2H, m)。
【０１０８】
参考例４０ａ
５，６−ジクロロ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、参考例３４ａに従って目的物を合成した。収率 ３１％。融点 ２３７−２３９℃。（酢酸エチル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.01 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.54 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.18 (1H, s), 6.8-7.2 (4H, m), 7.99 (1H, s), 8.03 (1H, s)。
参考例４１ａ
２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、参考例３５ａに従って目的物を合成した。収率 ７１％。融点 ２３２−２３４℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.85 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.94 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.24 (4H, s), 7.72-7.83 (2H, m), 7.90-8.03 (2H, m)。
参考例４２ａ
２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、参考例３４ａに従って目的物を合成した。収率 ７７％。融点 １６６−１６８℃。（メタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (6H, s), 1.95 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.97 (2H, s), 7.66-7.83 (2H, m), 7.91-8.01 (2H, m)。
【０１０９】
参考例４３ａ
４−メトキシ−２，３，６−トリメチルアニリン
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミド（３０．０ｇ，１６７ｍｍｏｌ）を４規定水酸化カリウム水溶液（１００ｍＬ）とメタノール（３００ｍＬ）の混合溶媒中に溶かし、その溶液に室温で硫酸ジメチル（４２．０ｇ，３３４ｍｍｏｌ）を加え、１４時間加熱還流した。冷却後析出した結晶をろ取することによりＮ−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドの粗生成物を得た。この化合物のメタノール（２００ｍＬ）懸濁液に濃塩酸（５０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、8規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液を１０％ハイドロサルファイトナトリウム水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させて目的物 ２１．０g（収率 ７６％）を得た。融点 ７０−７２℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.16 (1H, br s), 3.74 (3H, s), 6.54 (1H, s)。
参考例４４ａ
tert−ブチル ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルカルバメート４−メトキシ−２，３，６−トリメチルアニリン（２１．０ｇ，１２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１．０ｍＬ，１５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に室温で二炭酸ジtert−ブチル（３２ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を加え、１４時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて目的物 ２５．２ｇ（収率 ７５％）を得た。融点 １０４−１０６℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.81 (1H, br s), 6.58 (1H, s)。
【０１１０】
参考例４５ａ
tert−ブチル ３−ブロモ−４−メトキシ−２，５，６−トリメチルフェニルカルバメート
tert−ブチル ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルカルバメート（１２．７ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４．７２ｇ，５７．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、室温で臭素（８．４２ｇ，５２．７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に水（８０ｍＬ）を注ぎ、析出した結晶をろ取し酢酸エチルに溶解させた。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させて目的物 １５．０ｇ（収率 ９１％）を得た。融点 １５９−１６１℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (9H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.92 (1H, br s)。
参考例４６ａ
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
tert−ブチル ３−ブロモ−４−メトキシ−２，５，６−トリメチルフェニルカルバメート（２７．８ｇ，８０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃ でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ，１１０ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ）を加え、同温で２０分間撹拌した。反応液に２−メチル−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オン（１３．１ｇ，８０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（１５０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、tert−ブチル ３−［１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル］−４−メトキシ−２，５，６−トリメチルフェニルカルバメートの粗生成物 ２６．０ｇを得た。この化合物と４７％臭化水素酸（１００ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下において、４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて目的物 １４．８ｇ（収率 ６２％）を得た。融点 １１４−１１５℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.80 (2H, br s), 4.08 (1H, s), 6.60-7.10 (4H, m)。
【０１１１】
参考例４７ａ
（＋）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを高速液体クロマトグラフィー（機器：Ｗａｔｅｒｓセミ分取システム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２０（ｉ，ｄ）x ２５０ｍｍ）ダイセル化学工業株式会社製）、移動層：ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９５：５，流速：５ｍＬ/ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、注入量：４０ｍｇ）を用いて保持時間の小さい方を分取した。融点 ８７−８９℃。［α］D＝＋４．７°（ｃ＝０．４９５，メタノール）
参考例４８ａ
（−）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを高速液体クロマトグラフィー（機器：Ｗａｔｅｒｓセミ分取システム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２０（ｉ，ｄ）x ２５０ｍｍ）ダイセル化学工業株式会社製）、移動層：ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９５：５，流速：５ｍＬ/ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、注入量：４０ｍｇ）を用いて保持時間の大きい方を分取した。融点 ８８−９０℃。［α］D＝−４．３°（ｃ＝０．４９９，メタノール）
【０１１２】
実施例１ａ
２−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）イソインドリン
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（１．００ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）と１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１．０３ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５４０ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合物を室温で１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を注ぎ、生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル １０：１）に供し、目的物 ２０８ｍｇ（収率 １５％）を得た。融点 １６４−１６６℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.18 (6H, s), 4.13 (1H, s), 4.52 (4H, s), 6.70-7.41 (9H, m)。
【０１１３】
実施例２ａ
５，６−ジクロロ−２−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）イソインドリン
塩化アルミニウム（１．０１ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（２７６．５ｍｇ，７．２９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。５，６−ジクロロ−２−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（９０７．４ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させることにより目的物 １５３ｍｇ（収率 １８％）を得た。融点 １９４−１９６℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.16 (6H, s), 4.12 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.8-7.4 (7H, m)。
【０１１４】
実施例３ａ
５，６−ジメトキシ−２−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）イソインドリン
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（１．００ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１，２−ビス（クロロメチル）−４，５−ジメトキシベンゼン（８８９．１ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１５ｇ，１０．８５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（７０１．４ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷水中にあけ、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１０：１）に供し目的物 ４０３．０ｍｇ（収率 ２６％）を得た。融点 １５４−１５７℃。（酢酸エチル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.18 (6H, s), 3.87 (6H, s), 4.13 (1H, s), 4.46 (4H, s), 6.7-7.4 (7H, m)。
【０１１５】
実施例４ａ
２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、実施例２ａに従って目的物を合成した。収率 ４６％。融点 １４１−１４３℃。（ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.17-2.18 (6H, m), 2.31 (3H, s), 4.10 (1H, s), 4.52 (4H, s), 6.8-7.1 (4H, m), 7.24 (4H, s)。
【０１１６】
実施例５ａ
５，６−ジクロロ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
５，６−ジクロロ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、実施例２ａに従って目的物を合成した。収率 ２５％。融点 ２０１−２０３℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.01 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.16 (6H, s), 2.31 (3H, s), 4.08 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.6-7.1 (4H, m), 7.31 (2H, s)。
【０１１７】
実施例６ａ
５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（８０６．１ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１，２−ビス（クロロメチル）−４，５−ジメトキシベンゼン（６８６．６ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８７８．５ｍｇ，８．２９ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（５４３．６ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷水中にあけ、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させることにより目的物 １９９．６ｍｇ（収率 １６％）を得た。融点 １５６−１５９℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.88 (6H, s), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.7-7.2 (6H, m)。
【０１１８】
実施例７ａ
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、実施例２ａに従って目的物を合成した。収率 ５５％。融点 ２０４−２０５℃。（酢酸エチル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 4.11 (1H, s), 4.52 (4H, s), 6.7-7.1 (4H, m), 7.25 (4H, s)。
【０１１９】
実施例８ａ
５，６−ジクロロ−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
５，６−ジクロロ−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、実施例２ａに従って目的物を合成した。収率 ２５％。融点 ２３３−２３８℃。（酢酸エチル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.01 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.15 (3H, s), 4.09 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.8-7.1 (4H, m), 7.32 (2H, s)。
【０１２０】
実施例９ａ
２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、実施例２ａに従って目的物を合成した。収率 ５７％。融点 １１３−１１４℃。（ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H ,s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.11 (1H, s), 4.53 (4H, s), 6.7-7.2 (4H, m), 7.24 (4H, s)。
【０１２１】
実施例１０ａ
５，６−ジクロロ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
５，６−ジクロロ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、実施例２ａに従って目的物を合成した。収率 １６％。融点 １４８−１５０℃。（ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.01-1.06 (3H, m), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.50-1.54 (3H, m), 1.74-1.78 (3H, m), 2.16-2.20 (6H, m), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.09-4.13 (1H, m), 4.46 (4H, s), 6.7-8.0 (6H, m)。
【０１２２】
実施例１１ａ
５，６−ジメトキシ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、実施例３ａに従って目的物を合成した。収率 ６８％。融点 １５３−１５５℃。（イソプロピルエーテル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.01-1.05 (3H, m), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.48-1.55 (3H, m), 1.77-1.83 (3H, m), 2.17-2.19 (6H, m), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.87-3.91 (7H, m), 4.10-4.14 (1H, m), 4.48 (3H, s), 6.77 (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.07-7.11 (2H, m)。
【０１２３】
実施例１２ａ
６−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（８３５．５ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、５，６−ビス（クロロメチル）−１，３−ベンゾジオキサゾール（５７４．５ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８３２．８ｍｇ，７．８８ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（４８１．６ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷水中にあけ、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させることにより目的物 ３９５．０ｍｇ（収率 ３３％）を得た。融点１７５−１７７℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.50 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.10 (1H, s), 4.42 (4H, s), 5.94 (2H, s), 6.89 (2H, s), 6.80-7.11 (4H, m)。
【０１２４】
実施例１３ａ
２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、実施例２ａに従って目的物を合成した。収率 ７０％。融点 １２６−１２９℃。（エタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.28 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.97 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.95 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.57 (4H, s), 7.25 (8H, s)。
【０１２５】
実施例１４ａ
６−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（７９９．８ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、５，６−ビス（クロロメチル）−１，３−ベンゾジオキサゾール（６０３．８ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８７７．８ｍｇ，８．２８ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（５０６．８ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷水中にあけ、生成物をイソプロピルエーテルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル １０：１）に供し、目的物 １３６．８ｍｇ（収率 １１％）を得た。融点 ２３６−２４２℃。（酢酸エチル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.06 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.12 (1H, s), 5.85 (2H, s), 6.7-7.1 (8H, m)。
【０１２６】
実施例１５ａ
２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、実施例２ａに従って目的物を合成した。収率 ８４％。融点 １６１−１６３℃。（エタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.93 (2H, s), 4.56 (4H, s), 7.27 (4H, s)。
【０１２７】
実施例１６ａ
６−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（１．００ｇ, ３．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、５，６−ビス（クロロメチル）−１，３−ベンゾジオキサゾール（６０４ｍｇ, ２．７６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１７ｇ, １１．０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（７００ｍｇ, １．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後氷水中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ８：１）に供し、目的物８５３ｍｇ（収率 ５６％）を得た。融点 ２４５−２４８℃。（酢酸エチル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.01 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (6H, s), 4.12 (1H, s), 4.43 (4H, s), 5.94 (2H, s), 6.68 (2H, s), 6.8-7.3 (5H, m)。
【０１２８】
実施例１７ａ（参考例）
（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
アルゴン雰囲気下で、（＋）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（６．００ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に４，５−ジメトキシフタル酸無水物（４．４３ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩（４．６７ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物（３．７４ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応混合物に水、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して、（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの粗生成物８．４０ｇを得た。塩化アルミニウム（１３．６ｇ，１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（３．８７ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。これに前述の粗生成物のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加え、混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ８：１）に供し目的物 ６．２３ｇ（収率 ６８％）を得た。融点 １５７−１５９℃。（エタノール）［α］D＝＋６２．３°（ｃ＝０．４８８，メタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.87 (6H, s), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.70-7.15 (6H, m)。
【０１２９】
実施例１８ａ
（−）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
（−）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、実施例１７ａに従って目的物を合成した。収率 ３４％。融点 １５７−１５９℃。（エタノール）［α］D＝−６１．５°（ｃ＝０．５０１，メタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.88 (6H, s), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.74-7.10 (6H, m)。
【０１３０】
実施例１９ａ
（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン塩酸塩
（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（２９６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶解し、４規定塩化水素-酢酸エチル溶液（０．３８ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下留去後、酢酸エチル-ジエチルエーテル（１：５）にて希釈し結晶化した。結晶をろ取し、冷酢酸エチル-ジエチルエーテル（１：５）溶液にて洗浄し、標題化合物を結晶として２９１ｍｇ（収率 ８７％）得た。融点 １７０−１７１℃。［α］D＝＋４４．９°（ｃ＝０．４９５，クロロホルム）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.05 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.03 (3H, br), 2.18 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.45(3H, br), 3.86 (6H, s), 4.06 (1H, s), 4.60 (2H, br), 5.70 (2H, br), 6.71 (2H, s), 6.80 (2H, br), 7.07 (2H, brd, J = 6.0 Hz)。
【０１３１】
実施例２０ａ
（−）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン塩酸塩
（−）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンを用いて、実施例１９ａに従って目的物を得た。収率 ６１％。融点 １７３−１７５ ℃。［α］D＝−４４．４°（ｃ＝０．５０１，クロロホルム）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.05 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.05 (3H, br), 2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.48(3H, br), 3.86 (6H, s), 4.06 (1H, s), 4.55 (2H, br), 5.75 (2H, br), 6.71 (2H, s), 6.85 (2H, br), 7.07 (2H, brd, J = 7.0 Hz)。
【０１３２】
実施例２１ａ
（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン臭化水素酸塩
（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（１５０ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）を２５％臭化水素酢酸溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、減圧濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させることにより目的物 ９２ｍｇ（収率 ５２％）を得た。融点 １７４−１７７℃。［α］D＝＋４０．２°（ｃ＝０．４９５，メタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.87 (6H, s), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.70-7.15 (6H, m)。
【０１３３】
実施例２２ａ
（−）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン臭化水素酸塩
（−）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンを用いて、実施例２１ａに従って目的物を合成した。収率 ４６％。融点 １７１−１７４℃。［α］D＝−４０．１°（ｃ＝０．４９８，メタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.88 (6H, s), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.74-7.10 (6H, m)。
上記実施例で得られた化合物の化学構造式を以下に示す。
【０１３４】
【表１】

【０１３５】
【表２】

【０１３６】
製剤例１ａ

常法に従い上記（1）ないし（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を製造する。
【０１３７】
実験例１ａ
ヒト・ニューロブラストーマＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞におけるＰＩ−３キナーゼ阻害剤ＬＹ−２９４００２に対する細胞保護作用
（実験材料及び実験方法）
ａ）実験材料
ヒト・ニューロブラストーマＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞はアメリカン・タイプ・セルカルチャー（ＡＴＣＣ）より購入した。ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地及びカルウム・マグネシュウム不含リン酸生理食塩水（ＰＢＳ（−））は日研生物医学研究所（株）より、Ｎ２添加物及びＥＤＴＡ溶液はギブコＢＲＬ社より、牛胎児血清（ＦＣＳ）及びペニシリン（５０００Ｕ／ｍＬ）ストレプトマイシン（５ｍｇ／ｍＬ）混液はバイオホワイタッカー社より、アラマーブルー^ＴＭ試薬は和光純薬工業（株）より、培養フラスコはファルコン社より、９６穴コラーゲンコート・マルチプレートはイワキガラス社より、ＬＹ−２９４００２はアレキシス社よりそれぞれ購入した。他の試薬は市販の特級品を用いた。
ｂ）実験方法
(1)ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞の培養
ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞は５％ＦＣＳ、０．５％Ｎ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１％ペニシリン（５０００Ｕ／ｍＬ）ストレプトマイシン（５ｍｇ／ｍＬ）混液を含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地を用い、１０％二酸化炭素／９０％空気混合ガス下にて炭酸ガス恒温器で継代培養を行った。サブコンフルエント状態まで培養したのち、２．５ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳ（−）溶液で剥離した細胞を１．０×１０^４個／１００μＬ／ウエルの割合で９６穴コラーゲンコート・マルチプレートに播種、その後２４時間培養したものを細胞毒性試験に使用した。
(2)ＬＹ−２９４００２誘発神経細胞毒性に対する保護作用
上述のようにして９６穴コラーゲンコート・マルチプレートで培養したＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞の培養液８０μＬを除去し、終濃度３０μＭのＬＹ−２９４００２と終濃度１．０μＭになるように調製した化合物を４０μＬづつ同時添加し細胞毒性試験を開始した。なお化合物はジメチルスルホキシドで１０ｍＭの濃度に調製したものを使用し、ＬＹ−２９４００２はジメチルスルホキシドで１００ｍＭの濃度に調製したものを希釈して使用した。
(3)細胞生存活性の評価
細胞毒性試験を開始した１日後に生存している神経細胞の生存活性はアラマーブルー^ＴＭ試薬の細胞による還元活性を指標に測定した。細胞培養液の２０μＬを除去し２０μＬのアラマーブルー^ＴＭ試薬を添加し、４時間に還元されるアラマーブルー^ＴＭ試薬をプレートリーダー（ＷＡＫＯ ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ ２５０マイクロプレートリーダー）にて比色定量（測定波長 ５７０ｎｍ、参照波長 ６００ｎｍ）した。細胞保護作用は下記の式により算出した。
化合物の細胞保護活性＝（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）×１００ （％）
Ａ：化合物＋ＬＹ−２９４００２添加群の生存活性
Ｂ：ＬＹ−２９４００２添加群の生存活性
Ｃ：コントロールの生存活性
（結果）
化合物１用量につき最低４ウエルを用い、化合物の細胞保護活性を求めた。結果を下表に示す。
【表３】

以上の結果より、化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉａ'）は、神経栄養因子と同様にＰＩ−３キナーゼの阻害剤で神経変性を惹起するＬＹ−２９４００２による細胞毒性に対して保護作用を有し、神経変性を抑制することがわかる。
【０１３８】
〔化合物（Ｉｂ）〕
参考例１ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペン酸エチル
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，５．９２ｇ，１４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）懸濁液に０℃で２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（３５．０ｇ，１４８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に４−イソプロピルベンズアルデヒド（２０．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、油状の目的物 ３０．１ｇ（収率 ９６％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 2.92 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.21-7.38 (4H, m), 7.67 (1H, s)。
参考例２ｂ
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン酸エチル
４−メチルベンズアルデヒドを用いて、参考例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９４％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.12 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.37 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, s)。
参考例３ｂ
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペン酸エチル
４−フルオロベンズアルデヒドを用いて、参考例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９７％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.32-7.43 (2H, m), 7.65 (1H, s)。
【０１３９】
参考例４ｂ
（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペン酸エチル
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，１０．４ｇ，２６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）懸濁液に０℃でホスホノ酢酸トリエチル（５８．２ｇ，２３６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に４−イソプロピルベンズアルデヒド（３５．０ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、油状の目的物 ４７．５ｇ（収率 ９２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.92 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.40 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 15.8 Hz)。
参考例５ｂ
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸エチル
４−フルオロベンズアルデヒドを用いて、参考例４ｂに従って目的物を合成した。収率 ８８％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.31 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.00-7.11 (2H, m), 7.43-7.58 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 15.8 Hz)。
【０１４０】
参考例６ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペン−１−オール３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペン酸エチル（９．００ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）と塩化セリウム（１．００ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に−４０℃で水素化アルミニウムリチウム（１．４７ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）を４回にわけて３０分で加え、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル８：１）に供し油状の目的物 ６．３０ｇ（収率 ８６％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.91 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.90 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 2.6, 1.4 Hz), 7.15-7.25 (4H, m), 1H 未確認。
参考例７ｂ
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−オール
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン酸エチルを用いて、参考例６ｂに従って目的物を合成した。収率 ９８％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.87 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.08-7.22 (4H, m), 1H 未確認。
参考例８ｂ
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペン−１−オール
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペン酸エチルを用いて、参考例６ｂに従って目的物を合成した。収率 ９５％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.98 (3H, d, J = 1.6 Hz), 4.11 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.01 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 1H 未確認。
【０１４１】
参考例９ｂ
（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペン−１−オール
（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペン酸エチル（２０．０ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）懸濁液に−４０℃で水素化アルミニウムリチウム（２．６１ｇ，６８．７ｍｍｏｌ）を４回にわけて３０分で加え、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル８：１）に供し油状の目的物 １０．５ｇ（収率 ６５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.79-3.00 (2H, m), 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.35 (1H, dt, J = 15.8, 5.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.10-7.39 (4H, m)。
参考例１０ｂ
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オール
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸エチルを用いて、参考例６ｂに従って目的物を合成した。収率 ８４％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.31 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.28 (1H, dt, J = 15.8, 5.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.90-7.40 (4H, m), 1H 未確認。
【０１４２】
参考例１１ｂ
１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−イソプロピルベンゼン
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペン−１−オール（６．３０ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）のイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）溶液中に、三臭化リン（５．９８ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の目的物 ７．６３ｇ（収率 ９１％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.03 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.90 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.62 (1H, s), 7.14-7.26 (4H, m)。
参考例１２ｂ
１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）ベンゼン
２−メチル−３−フェニル−２−プロペン−１−オールを用いて、参考例１１ｂに従って目的物を合成した。収率 ８９％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.01 (3H, d, J = 1.4 Hz), 4.13 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.64 (1H, s), 7.19-7.44 (5H, m)。
参考例１３ｂ
１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−メチルベンゼン
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−オールを用いて、参考例１１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７７％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.01 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.09-7.22 (4H, m)。
参考例１４ｂ
１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−フルオロベンゼン
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペン−１−オールを用いて、参考例１１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７９％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.87 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.01 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.27 (2H, m)。
【０１４３】
参考例１５ｂ
１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−４−イソプロピルベンゼン
（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペン−１−オール（１０．５ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）のイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）溶液中に、三臭化リン（１０．７ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の目的物 １０．２ｇ（収率 ７２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.89 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 6.35 (1H, dt, J = 15.4, 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.14-7.35 (4H, m)。
参考例１６ｂ
１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−４−フルオロベンゼン
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オールを用いて、参考例１１ｂに従って目的物を合成した。収率 ６１％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.30 (1H, dt, J = 15.4, 7.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.83-7.08 (2H, m), 7.31-7.45 (2H, m)。
参考例１７ｂ
Ｎ−［４−［［３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミド（３．００ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，０．７４ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−イソプロピルベンゼン（４．６６ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ目的物 ３．７０ｇ（収率 ６３％）を得た。融点 １５３−１５５℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.00 (3H, s), 2.07-2.34 (9H, m), 2.91 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.59-6.84 (3H, m), 7.17-7.36 (4H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (0.5H, s)。
【０１４４】
参考例１８ｂ
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［（２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル）オキシ］フェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドと１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）ベンゼンを用いて、参考例１７ｂに従って目的物を合成した。収率 ４１％。融点 １５２−１５４℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.98 (3H, d, J = 1.6 Hz), 2.10-2.32 (9H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.65 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.69-6.90 (1H, m), 7.11-7.41 (5H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
参考例１９ｂ
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［［２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペニル］オキシ］フェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドと１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−メチルベンゼンを用いて、参考例１７ｂに従って目的物を合成した。収率 ５７％。融点 １６７−１６９℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.98 (3H, s), 2.07-2.38 (9H, m), 2.35 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.61 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.82-7.09 (1H, m), 7.11-7.31 (4H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.38 (0.5H, s)。
参考例２０ｂ
Ｎ−［４−［［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドと１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−フルオロベンゼンを用いて、参考例１７ｂに従って目的物を合成した。収率 ５２％。融点 １６４−１６５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.96 (3H, s), 2.12-2.32 (9H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.71-6.95 (1H, m), 7.04 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 8.04 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
【０１４５】
参考例２１ｂ
Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミド（５．２０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，１．３９ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−４−イソプロピルベンゼン（９．００ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ目的物 ５．８０ｇ（収率 ５９％）を得た。融点 １６５−１６７℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.13-2.27 (9H, m), 2.90 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.66 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.37 (1H, dt, J = 15.8, 5.8 Hz), 6.65-6.88 (3H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
参考例２２ｂ
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［［（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］オキシ］フェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドとシンナミルクロリドを用いて、参考例１７ｂに従って目的物を合成した。収率 ４４％。融点 １９７−１９９℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.05-2.18 (9H, m), 4.62-4.72 (2H, m), 6.35-6.50 (1H, m), 6.62-7.00 (3H, m), 7.24-7.52 (5H, m), 8.00 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.39 (0.5H, d, J = 1.6 Hz)。
【０１４６】
参考例２３ｂ
Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドと１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−４−フルオロベンゼンを用いて、参考例１７ｂに従って目的物を合成した。収率 ５２％。融点 １９６−１９８℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.10-2.32 (9H, m), 4.67 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.37 (1H, dt, J = 15.6, 5.0 Hz), 6.59-6.89 (3H, m), 6.92-7.09 (2H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.99 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
参考例２４ｂ
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド（５．８０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下２１５℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、２規定塩酸、水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで結晶化させ目的物 ３．５０ｇ（収率 ６０％）を得た。融点 １７０−１７１℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.18-1.40 (6H, m), 2.11-2.27 (9H, m), 2.77-3.00 (1H, m), 5.00-5.22 (2H, m), 5.30-5.42 (1H, m), 6.30-6.85 (2H, m), 7.10-7.37 (5H, m), 7.97 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.43 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
【０１４７】
参考例２５ｂ
Ｎ−［４−ヒドロキシ−（１−フェニル−２−プロペニル）−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［［（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］オキシ］フェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２４ｂに従って目的物を合成した。収率 ７８％。融点 １４４−１４５℃。（酢酸エチル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.08-2.27 (9H, m), 5.02-5.41 (3H, m), 6.32-6.52 (1H, m), 6.61-7.03 (2H, m), 7.18-7.42 (5H, m), 7.95 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.8 Hz)。
参考例２６ｂ
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２４ｂに従って目的物を合成した。収率 ６６％。融点 １６８−１７０℃。（酢酸エチル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.10-2.29 (9H, m), 5.02-5.22 (1.5H, m), 5.33-5.50 (1.5H, m), 6.35-6.55 (1H, m), 6.72-7.08 (4H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.96 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
参考例２７ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［４−［［３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド（３．７０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下２１５℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、２規定塩酸、水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドの粗生成物を得た。この化合物（２．９８ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２０ｍＬ）−メタノール（６０ｍＬ）混合物を窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶させ目的物 ２．２３ｇ（収率 ６６％）を得た。融点 １３０−１３２℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.47 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.40-2.60 (3H, m), 4.08 (1H, s), 6.72-7.00 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz)。
【０１４８】
参考例２８ｂ
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［（２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル）オキシ］フェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２７ｂに従って目的物を合成した。収率 ６７％。融点 １２９−１３１℃。（石油エーテル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.20 (2H, br s), 4.12 (1H, s), 6.70-7.30 (5H, m)。
参考例２９ｂ
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［［２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペニル］オキシ］フェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２７ｂに従って目的物を合成した。収率 ６２％。融点 １１４−１１５℃。（石油エーテル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.23 (2H, br s), 4.08 (1H, s), 6.60-7.23 (4H, m)。
参考例３０ｂ
３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［４−［［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２７ｂに従って目的物を合成した。収率 ７８％。融点 １２５−１２７℃。（石油エーテル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.10 (2H, br s), 4.09 (1H, s), 6.62-7.20 (4H, m)。
【０１４９】
参考例３１ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド（３．５０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）と炭酸カルシウム（１．３５ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）−メタノール（１５ｍＬ）の懸濁液にベンジルトリメチルアンモニウムヨードジクロリド（３．９０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した。不溶物をろ別後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１０％ハイドサルファイトナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、４．０８ｇのＮ−［２−（ヨードメチル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ホルムアミドを得た。この化合物（４．０８ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（６．５８ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下で１００℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を２規定塩酸、水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２０：１）に供し２．４０ｇのＮ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］ホルムアミドを得た。この化合物（２．４０ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２０ｍＬ）−メタノール（６０ｍＬ）混合物を窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、油状の遊離塩基１．８０ｇを得た。この遊離塩基（０．５０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液に溶かし、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールにより結晶化させ目的物 ０．４１ｇ（収率 ４１％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.30 (6H, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.94 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.13-7.26 (4H, m), 10.1 (2H, br s), 1H 未確認。
【０１５０】
参考例３２ｂ
２，４，６，７−テトラメチル−３−フェニル−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
Ｎ−［４−ヒドロキシ−（１−フェニル−２−プロペニル）−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドを用いて、参考例３１ｂに従って目的物を合成した。収率 ２６％。融点 １８９−１９２℃。（エタノール−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2.30 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.21-7.37 (5H, m), 10.2 (2H, br s), 1H 未確認。
参考例３３ｂ
３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドを用いて、参考例３１ｂに従って目的物を合成した。収率 ８７％。融点 ２０８−２１０℃。（エタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2.29 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.03-7.28 (4H, m), 10.2 (2H, br s), 1H 未確認。
参考例３４ｂ
（１−ベンジル−４−ピペリジル）（４−イソプロピルフェニル）（３，４，６−トリメチル−２−メトキシフェニル）メタノール
アルゴン雰囲気下において、２−メトキシ−３，４，６−トリメチルブロモベンゼン（１５．４８ｇ，６７．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、その溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５９ｍｏｌ／Ｌ，４２ｍＬ，６６．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分撹拌した。１−ベンジル−４−（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジン（１９．８１ｇ，６１．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で３０分撹拌した。混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより目的物 ２３．０１ｇ（収率 ７９％）を得た。融点 １５４−１５６℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.18 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.40-1.47 (2H, m), 1.85-1.96 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.57-2.94 (6H, m), 3.48 (2H, s), 6.18 (1H, br), 6.72 (1H, s), 7.08-7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.12-7.34 (7H, m)。
【０１５１】
参考例３５ｂ
１’−ベンジル−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］
アルゴン雰囲気下において、（１−ベンジル−４−ピペリジル）（４−イソプロピルフェニル）（３，４，６−トリメチル−２−メトキシフェニル）メタノール（５．６１ｇ，１１．８９ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に４７％臭化水素酸（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、混合物に８規定水酸化ナトリウム水溶液を溶液が塩基性になるまで加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をヘキサンから結晶化することにより目的物 ４．４４ｇ（収率 ７６％）を得た。融点 １２５−１２８℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.20 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.36-1.40 (2H, m), 1.72-1.95 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.29-2.91 (5H, m), 3.52 (2H, s), 4.04 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.6-7.2 (4H, m), 7.22-7.32 (5H, m)。
参考例３６ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］塩酸塩
１’−ベンジル−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］（１０．２６ｇ，２３．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に塩化ぎ酸α−クロロエチル（３．７６ｇ，２６．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（８０ｍＬ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残渣をエタノールから結晶化させることにより目的物 ７．３２ｇ（収率 ８１％）を得た。融点 ＞２６０℃（分解）。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：1.17 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.29-1.67 (2H, m), 1.77 (3H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.78-3.28 (5H, m), 4.31 (1H, s), 6.50 (1H, s), 6.6-7.2 (4H, m), 2H 未確認。
【０１５２】
参考例３７ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］
３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］塩酸塩（３８９．６ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）懸濁液に、３７％ホルマリン（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０１．８ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨＤＭ１０２０（商品名、富士シリシア化学製）；ヘキサン−酢酸エチル１０：１）に供し、目的物 １４５．０ｍｇ（収率 ４０％）を得た。融点 ６３−６４℃。（石油エーテル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.34-1.41 (2H, m), 1.84 (3H, s), 1.87-1.97 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.32-2.69 (4H, m), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.05 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.6-7.2 (4H, m)。
参考例３８ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミン
アルゴン雰囲気下において、四フッ化ホウ酸ニトロシル（４７０．７ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］（４７９．１ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ、８規定水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性とした後、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭素（５９．９ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下において６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物を濾過して取り除き、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨＤＭ１０２０（商品名、富士シリシア化学製）；ヘキサン−酢酸エチル３：１）に供し、目的物 ４０２．０ｍｇ（収率 ８３％）を得た。融点 １２３−１２４℃。（ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.10-1.38 (8H, m), 1.69-2.04 (5H, m), 2.12 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.25-2.51 (7H, m), 2.84 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.23 (2H, br), 4.05 (1H, s), 6.6-7.1 (4H, m)。
【０１５３】
参考例３９ｂ
４−メトキシ−２，３，６−トリメチルアニリン
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミド（３０．０ｇ，１６７ｍｍｏｌ）を４規定水酸化カリウム水溶液（１００ｍＬ）とメタノール（３００ｍＬ）の混合溶媒中に溶かし、その溶液に室温で硫酸ジメチル（４２．０ｇ，３３４ｍｍｏｌ）を加え、１４時間加熱還流した。冷却後析出した結晶をろ取することによりＮ−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドの粗生成物を得た。この化合物のメタノール（２００ｍＬ）懸濁液に濃塩酸（５０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、8規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液を１０％ハイドロサルファイトナトリウム水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させて目的物 ２１．０g（収率 ７６％）を得た。融点 ７０−７２℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.16 (1H, br s), 3.74 (3H, s), 6.54 (1H, s)。
参考例４０ｂ
tert−ブチル ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルカルバメート４−メトキシ−２，３，６−トリメチルアニリン（２１．０ｇ，１２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１．０ｍＬ，１５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に室温で二炭酸ジtert−ブチル（３２ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を加え、１４時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて目的物 ２５．２ｇ（収率 ７５％）を得た。融点 １０４−１０６℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.81 (1H, br s), 6.58 (1H, s)。
【０１５４】
参考例４１ｂ
tert−ブチル ３−ブロモ−４−メトキシ−２，５，６−トリメチルフェニルカルバメート
tert−ブチル ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルカルバメート（１２．７ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４．７２ｇ，５７．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、室温で臭素（８．４２ｇ，５２．７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に水（８０ｍＬ）を注ぎ、析出した結晶をろ取し酢酸エチルに溶解させた。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させて目的物 １５．０ｇ（収率 ９１％）を得た。融点 １５９−１６１℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (9H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.92 (1H, br s)。
参考例４２ｂ
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
tert−ブチル ３−ブロモ−４−メトキシ−２，５，６−トリメチルフェニルカルバメート（２７．８ｇ，８０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃ でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ，１１０ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ）を加え、同温で２０分間撹拌した。反応液に２−メチル−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オン（１３．１ｇ，８０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（１５０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、tert−ブチル ３−［１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル］−４−メトキシ−２，５，６−トリメチルフェニルカルバメートの粗生成物 ２６．０ｇを得た。この化合物と４７％臭化水素酸（１００ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下において、４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて目的物 １４．８ｇ（収率 ６２％）を得た。融点 １１４−１１５℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.80 (2H, br s), 4.08 (1H, s), 6.60-7.10 (4H, m)。
【０１５５】
参考例４３ｂ
（＋）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを高速液体クロマトグラフィー（機器：Ｗａｔｅｒｓセミ分取システム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２０（ｉ，ｄ）x ２５０ｍｍ）ダイセル化学工業株式会社製）、移動層：ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９８：２，流速：６ｍＬ/ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、注入量：４０ｍｇ）を用いて保持時間の小さい方を分取した。
融点 ７２−７５℃。［α］D＝＋２．８°（ｃ＝０．５００，メタノール）
参考例４４ｂ
（−）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを高速液体クロマトグラフィー（機器：Ｗａｔｅｒｓセミ分取システム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２０（ｉ，ｄ）x ２５０ｍｍ）ダイセル化学工業株式会社製）、移動層：ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９８：２，流速：６ｍＬ/ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、注入量：４０ｍｇ）を用いて保持時間の大きい方を分取した。融点 ７４−７６℃。［α］D＝−３．３°（ｃ＝０．５０６，メタノール）
【０１５６】
実施例１ｂ
４−メトキシ−Ｎ−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミド
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（１．６０ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンゾイルクロリド（１．１６ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に室温でトリエチルアミン（０．８７ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に水（３０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させて目的物 １．７０ｇ（収率 ７２％）を得た。融点 １９０−１９２℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.03 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.19 (6H, s), 3.86 (3H, s), 4.16 (1H, s), 6.80-7.36 (8H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
【０１５７】
実施例２ｂ
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
塩化アルミニウム（２．２５ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（２０ｍＬ）に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（６４０ｍｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え同温下で１０分間撹拌した。この混合物に４−メトキシ−Ｎ−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミド（１．４０ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に加え、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させて目的物 ０．８０ｇ（収率 ５９％）を得た。融点 １１３−１１５℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.01 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.98 (1H, br s), 2.18 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.11 (1H, s), 6.80-7.31 (9H, m)。
【０１５８】
実施例３ｂ
４−フルオロ−Ｎ−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミド
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９２％。融点 １５６−１５８℃。（酢酸エチル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 4.17 (1H, s), 6.62-7.35 (8H, m), 7.85-7.94 (2H, m)。
【０１５９】
実施例４ｂ
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
４−フルオロ−Ｎ−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ６０％。融点 ９３−９５℃。（メタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.01 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.61 (1H, br s), 3.88 (2H, s), 4.11 (1H, s), 6.62-7.40 (9H, m)。
【０１６０】
実施例５ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンとベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９０％。融点 ２１８−２２０℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.14 (1H, s), 6.70-7.13 (4H, m), 7.30 (1H, br s), 7.42-7.61 (3H, m), 7.85-7.92 (2H, m)。
【０１６１】
実施例６ｂ
Ｎ−ベンジル−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
塩化アルミニウム（１．１８ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（２０ｍＬ）に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（３３７ｍｇ，８．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え同温下で１０分間撹拌した。この混合物にＮ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（０．７６ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に加え、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の遊離塩基０．５２ｇを得た。この遊離塩基（０．５２ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液に溶かし、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールにより結晶化させ目的物 ０．４７ｇ（収率 ５９％）を得た。融点 １８６−１８８℃。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (3H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.14 (1H, s), 4.23-4.58 (2H, m), 6.40-7.42 (9H, m), 10.4 (2H, br s)。
【０１６２】
実施例７ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ４２％。融点 ２０２−２０５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.86 (3H, s), 4.13 (1H, s), 6.62-7.19 (6H, m), 7.23 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 9.2 Hz)。
【０１６３】
実施例８ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ８０％。融点 ９５−９６℃。（ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (3H, s), 1.6-1.7 (1H, br), 1.79 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.09 (1H, s), 6.81-6.88 (4H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.24-7.28 (2H, m)。
【０１６４】
実施例９ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，２，２，４，６，７−ヘキサメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，５９８．８ｍｇ，１４．９７ｍｍｏｌ）をヘキサンで２回洗浄した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（９９８．９ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した後、反応混合物を６０℃で３０分撹拌した。よう化メチル（２．１９ｇ，１５．４５ｍｍｏｌ）を加え更に同温度で３０分撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル １０：１）に供し、目的物（収率 ６９％）を油状の回転異性体の混合物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.97-1.00 (3H, m), 1.20-1.25 (6H, m), 1.50 (3H, m), 1.83-1.88 (3H, m), 2.14-2.16 (3H, m), 2.27-2.28 (3H, m), 2.59-2.67 (3H, m), 2.80-2.94 (1H, m), 3.79-3.80 (3H, m), 4.03-4.06 (2H, m), 4.08-4.10 (1H, m), 6.78-6.87 (4H, m), 7.06-7.30 (4H, m)。
【０１６５】
実施例１０ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシフェニルアセトアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−メトキシフェニルアセチルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７４％。融点 １７１−１７３℃。（メタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.98 (3H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.45 (1H, br), 6.6-6.9 (2H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.6 Hz)。
【０１６６】
実施例１１ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシフェニルアセトアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ６６％。融点 ６３−６５℃。（ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.98 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.46 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.8-1.9 (1H, br), 2.12 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.76-3.04 (5H, m), 3.78 (3H, s), 4.05 (1H, s), 6.6-7.0 (4H, m), 7.04-7.08 (2H, m), 7.12-7.19 (2H, m)。
【０１６７】
実施例１２ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ，２，２，４，６，７−ヘキサメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、実施例９ｂに従って目的物を合成した。収率 ８５％。油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.99 (3H, s), 1.20-1.24 (6H, m), 1.48-1.50 (3H, m), 1.77 (3H, s), 2.14-2.17 (6H, m), 2.58-2.89 (6H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 3.76-3.77 (3H, m), 4.06-4.09 (1H, m), 6.74-6.90 (4H, m), 7.00-7.04 (4H, m)。
【０１６８】
実施例１３ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アセトアミド
水素化ナトリウム（６０％パラフィン分散物，２３２．１ｍｇ，５．８０ｍｍｏｌ）をヘキサンで２回洗浄した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に懸濁させた。アルゴン雰囲気下においてこの懸濁液に、３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（５３７．９ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え６０℃で２０分間撹拌した。塩化アセチル（０．５ｍＬ，７．０３ｍｍｏｌ）を加え、１時間同温度で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ３：１）に供し、目的物の回転異性体１（Ｒｆ＝０．３８；ヘキサン−酢酸エチル ３：１）（収率 ４６％）を得た。融点 １３４−１３６℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.03 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.54 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.77-2.89 (3H, m), 3.59-3.70 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.11 (1H, s), 6.77-7.13 (8H, m)。
【０１６９】
実施例１４ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アセトアミド
実施例１３ｂと同様に操作した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ３：１）に供し、目的物の回転異性体２（Ｒｆ＝０．２５；ヘキサン−酢酸エチル ３：１）（収率 ３６％）を得た。非晶質。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.03 (3H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.53 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.67-2.75 (2H, m), 2.80-2.94 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.57-3.74 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.14 (1H, s), 6.77-7.13 (8H, m)。
【０１７０】
実施例１５ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−３−（４−メトキシフェニル）プロピオンアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率７２％。融点 １８８−１９１℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.99-1.01 (3H, m), 1.19-1.26 (6H, m), 1.48 (3H, s), 1.64-1.68 (3H, m), 1.99 (3H, s), 2.05-2.13 (5H, m), 2.65-3.04 (3H, m), 3.72-3.77 (3H, m), 4.08 (1H, s), 6.47-7.19 (9H, m)。
【０１７１】
実施例１６ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−３−（４−メトキシフェニル）プロピオンアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ９９％。融点 ６２−６５℃。（ペンタン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.99 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (3H, s), 1.78-1.88 (6H, m), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.76 (3H, m), 3.78 (3H, s), 4.08 (1H, s), 6.6-6.8 (4H, m), 7.05-7.12 (4H, m)。
【０１７２】
実施例１７ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（０．３５ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．２５ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に室温でトリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に水（２０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて目的物 ０．１８ｇ（収率 ３４％）を得た。融点 ２０６−２０８℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.99 (3H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.40 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.90 (1H, s), 5.79 (1H, s), 6.70-7.15 (4H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
【０１７３】
実施例１８ｂ
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ６５％。非晶質。¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.41 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.13 (1H, s), 6.60-7.31 (7H, m), 7.89 (2H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz)。
【０１７４】
実施例１９ｂ
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
塩化アルミニウム（１．２０ｇ，９．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（３４０ｍｇ，９．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加え同温下で１０分間撹拌した。この混合物に４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（０．８３ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に加え、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の遊離塩基０．５１ｇを得た。この遊離塩基（０．５１ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液に溶かし、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールにより結晶化させ目的物 ０．４９ｇ（収率 ５６％）を得た。融点 ２０１−２０４℃。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.40 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.13 (1H, s), 4.29 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.43 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.20-7.40 (8H, m), 10.4 (2H, br s)。
【０１７５】
実施例２０ｂ
４−クロロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−クロロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７１％。融点 ２０１−２０３℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.13 (1H, s), 6.62-7.13 (4H, m), 7.24 (1H, br s), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
【０１７６】
実施例２１ｂ
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン４−クロロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ３７％。融点 ９３−９４℃。（メタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.49 (3H, s), 1.58 (1H, br s), 1.74 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.89 (2H, s), 4.07 (1H, s), 6.63-7.12 (4H, m), 7.25 (4H, s)。
【０１７７】
実施例２２ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ６７％。融点 １６５−１６７℃。（エチルエーテル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.13 (1H, s), 6.03 (2H, s), 6.63-7.13 (5H, m), 7.17 (1H, br s), 7.35-7.45 (2H, m)。
【０１７８】
実施例２３ｂ
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
塩化アルミニウム（８４７ｍｇ，６．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（２４０ｍｇ，６．３５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え同温下で１０分間撹拌した。この混合物にＮ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド（０．６０ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に加え、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させて目的物 ０．２３ｇ（収率 ４０％）を得た。融点 １００−１０２℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.49 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.86 (1H, br s), 2.17 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.82 (2H, s), 4.08 (1H, s), 5.93 (2H, s), 6.62-7.00 (5H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.0 Hz)。
【０１７９】
実施例２４ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−チオフェンカルボキシアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと２−チオフェンカルボニルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ６６％。融点 ２２２−２２４℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.13 (1H, s), 6.70-7.20 (6H, m), 7.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 3.6, 1.2 Hz)。
【０１８０】
実施例２５ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンＮ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−チオフェンカルボキシアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ６１％。融点 １０１−１０３℃。（メタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.49 (3H, s), 1.80 (3H, s), 3.00-2.40 (7H, m), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.08 (1H, s), 4.11 (2H, s), 6.71-7.30 (7H, m)。
【０１８１】
実施例２６ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ニコチンアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（０．８５ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）とニコチノイルクロリド塩酸塩（５１６ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に室温でトリエチルアミン（０．８０ｍＬ，５．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に水（３０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ５：１）に供し目的物 ０．７２ｇ（収率 ６１％）を得た。融点 ２１４−２１６℃。（エチルエーテル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.14 (1H, s), 6.70-7.13 (4H, m), 7.31 (1H, br s), 7.44 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 8.23 (1H, dt, J = 8.0, 2.2 Hz), 8.74-8.79 (1H, m), 9.12 (1H, br s)。
【０１８２】
実施例２７ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソニコチンアミド塩酸塩
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（０．８５ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）とイソニコチノイルクロリド塩酸塩（５１６ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に室温でトリエチルアミン（０．８０ｍＬ，５．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に水（３０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ５：１）に供し、油状の遊離塩基０．９０ｇを得た。この遊離塩基（０．９０ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液に溶かし、溶媒を減圧濃縮し、非晶質の目的物 ０．４７ｇ（収率 ６４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.14 (6H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.13 (1H, s), 6.70-7.19 (5H, m), 8.20-9.20 (4H, m), 9.79 (1H, br s)。
【０１８３】
実施例２８ｂ
Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシベンズアミド３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７９％。融点 １９１−１９４℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.14 (1H, s), 6.60-7.21 (7H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
【０１８４】
実施例２９ｂ
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ５２％。融点 １１４−１１５℃。（メタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.80 (1H, br s), 3.79 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.08 (1H, s), 6.71-7.03 (6H, m), 7.20-7.27 (2H, m)。
【０１８５】
実施例３０ｂ
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７５％。融点 １４０−１４２℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.19 (6H, s), 4.14 (1H, s), 6.75-7.25 (7H, m), 7.85-7.94 (2H, m)。
【０１８６】
実施例３１ｂ
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ６６％。融点 １１８−１２０℃。（エタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.92 (1H, br s), 3.88 (2H, s), 4.08 (1H, s), 6.50-7.21 (6H, m), 7.24-7.41 (2H, m)。
【０１８７】
実施例３２ｂ
４−メトキシ−Ｎ−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ８６％。融点 １６１−１６３℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.30 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.12 (1H, s), 6.58-7.11 (6H, m), 7.20 (1H, br s), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
【０１８８】
実施例３３ｂ
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
４−メトキシ−Ｎ−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ５８％。融点 ９７−９８℃。（エタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.60 (1H, br s), 3.79 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.08 (1H, s), 6.58-7.38 (8H, m)。
【０１８９】
実施例３４ｂ
４−フルオロ−Ｎ−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ４３％。融点 １４８−１２０℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.30 (3H, s), 4.13 (1H, s), 6.60-7.20 (7H, m), 7.85-7.94 (2H, m)。
【０１９０】
実施例３５ｂ
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
４−フルオロ−Ｎ−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ３９％。融点 ９２−９４℃。（メタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.01 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.82 (1H, br s), 3.87 (2H, s), 4.07 (1H, s), 6.60-7.32 (8H, m)。
【０１９１】
実施例３６ｂ
４−［［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ］カルボニル］安息香酸メチル
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−メトキシカルボニルベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９２％。融点 ２２０−２２３℃。（メタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.03 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.95 (3H, s), 4.14 (1H, s), 6.88 (2H, br s), 7.07-7.11 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.92-7.96 (2H, m), 8.11-8.16 (2H, m)。
【０１９２】
実施例３７ｂ
４−［［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ］カルボニル］安息香酸
４−［［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ］カルボニル］安息香酸メチル（３４１．７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（２．５ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に１規定塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、目的物（収率 ６０％）を得た。融点 ２５８−２６１℃。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：0.97 (3H, s), 1.17 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.24 (1H, s), 6.90 (2H, br), 7.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.04 (4H, s), 9.47 (1H, s), 1H 未確認。
【０１９３】
実施例３８ｂ
５−（４−メトキシベンジルアミノ）−２，４，６，７−テトラメチル−３−フェニル−１−ベンゾフラン塩酸塩
２，４，６，７−テトラメチル−３−フェニル−１−ベンゾフラン−５−アミン（０．５０ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンズアルデヒド（２８２ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の遊離塩基０．３７ｇを得た。この遊離塩基（０．３７ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液に溶かし、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールから結晶化させて目的物 ０．２１ｇ（収率 ２７％）を得た。融点 ２００−２０３℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.97 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.53 (3H, s), 6.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11-7.25 (4H, m), 7.32-7.37 (3H, m), 1H 未確認。
【０１９４】
実施例３９ｂ
４−フルオロ−Ｎ−（２，４，６，７−テトラメチル−３−フェニル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミド
２，４，６，７−テトラメチル−３−フェニル−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ８０％。融点 ２４２−２４５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.96 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.45 (3H, s), 7.04-7.14 (2H, m), 7.24-7.50 (6H, m), 7.84-7.93 (2H, m)。
【０１９５】
実施例４０ｂ
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，４，６，７−テトラメチル−３−フェニル−１−ベンゾフラン−５−アミン
４−フルオロ−Ｎ−（２，４，６，７−テトラメチル−３−フェニル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ５６％。融点 １３５−１３６℃。（メタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.00 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.08 (1H, br s), 3.92 (2H, s), 6.95-7.06 (2H, m), 7.28-7.47 (7H, m)。
【０１９６】
実施例４１ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］−ベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミンとベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９１％。融点 ２２５−２２７℃。（酢酸エチル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.01 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.95 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.25 (4H, s), 7.39 (1H, br s), 7.41-7.62 (3H, m), 7.88-7.97 (2H, m)。
【０１９７】
実施例４２ｂ
Ｎ−ベンジル−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］−ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ５５％。融点 ９４−９５℃。（エタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.95 (1H, br s), 2.04 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.97 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.96 (2H, s), 7.23-7.44 (9H, m)。
【０１９８】
実施例４３ｂ
［Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］］−４−メトキシベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ４９％。非晶質。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.99 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.95 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.86 (3H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (4H, s), 7.33 (1H, br s), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
【０１９９】
実施例４４ｂ
［Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］］−４−メトキシフェニルアセトアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−メトキシフェニルアセチルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ４２％。融点 ２０２−２０４℃。（メタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.30 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.84 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.95 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.72 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.58 (1H, br s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.33 (6H, m)。
【０２００】
実施例４５ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
［Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］］−４−メトキシフェニルアセトアミドを用いて、実施例６ｂに従って目的物を合成した。収率 ８７％。非晶質。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.28 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.00 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.94 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.72 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.68-6.72 (4H, m), 7.07-7.25 (4H, m), 10.9 (1H, br s), 1H 未確認。
【０２０１】
実施例４６ｂ
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７２％。融点 ２４２−２４５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.28 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.98 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.95 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.06-7.17 (2H, m), 7.24 (4H, s), 7.39 (1H, br s), 7.86-7.95 (2H, m)。
【０２０２】
実施例４７ｂ
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン
塩化アルミニウム（８０７ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（２３０ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え同温下で１０分間撹拌した。この混合物に４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（０．５２ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に加え、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノールから結晶化させて目的物 ０．２７ｇ（収率 ５４％）を得た。融点 ９５−９７℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.98 (1H, br s), 2.02 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.96 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.92 (2H, s), 6.95-7.06 (2H, m), 7.24-7.40 (6H, m)。
【０２０３】
実施例４８ｂ
Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシベンズアミド
３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７５％。融点 ２２５−２２７℃。（酢酸エチル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.96 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03-7.13 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
【０２０４】
実施例４９ｂ
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ７５％。融点 １００−１０２℃。（エタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.01 (3H, s), 2.20-2.60 (10H, m), 3.81 (3H, s), 3.89 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05-7.16 (2H, m), 7.23-7.34 (4H, m)。
【０２０５】
実施例５０ｂ
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７５％。融点 ２３２−２３４℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.97 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.46 (3H, s), 7.03-7.37 (7H, m), 7.86-7.98 (2H, m)。
【０２０６】
実施例５１ｂ
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ６６％。融点 １０７−１０９℃。（エタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.87 (1H, br s), 1.99 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.94-7.13 (4H, m), 7.20-7.43 (4H, m)。
【０２０７】
実施例５２ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル］−４−メトキシベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミンを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ４０％。融点 ２７７−２７８℃。（エタノール−イソプロピルエーテル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.20 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.81 (3H, s), 2.18-2.91 (16H, m), 3.86 (3H, s), 4.09 (1H, s), 6.6-7.1 (6H, m), 7.19 (1H, br), 7.83-7.88 (2H, m)。
【０２０８】
実施例５３ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミン
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル］−４−メトキシベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ５９％。非晶質。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.3-1.4 (2H, m), 1.79 (3H, s), 1.8-2.0 (3H, m), 2.21 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.4-2.7 (4H, m), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.79 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.05 (1H, s), 6.6-7.1 (6H, m), 7.23-7.27 (2H, m)。
【０２０９】
実施例５４ｂ
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル］ベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ３８％。融点 ２７１−２７２℃。（メタノール−イソプロピルエーテル）
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.20 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.81 (3H, s), 2.02-2.12 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.37-2.71 (4H, m), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.10 (1H, s), 6.6-7.2 (6H, m), 7.24 (1H, br), 7.86-7.93 (2H, m)。
【０２１０】
実施例５５ｂ
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミン
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル］ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ８３％。非晶質。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.34-1.42 (2H, m), 1.75 (3H, s), 1.80-2.05 (3H, m), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.35-2.72 (4H, m), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.87 (2H, s), 4.04 (1H, s), 6.5-7.1 (6H, m), 7.23-7.30 (2H, m)。
【０２１１】
実施例５６ｂ
４−クロロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル］ベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミンと４−クロロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ５８％。融点 ２９３−２９５℃。（メタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.09 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.3-1.4 (2H, m), 1.7-2.7 (18H, m), 2.84 (1H, septet, d = 7.0 Hz), 4.09 (1H, s), 6.6-7.1 (4H, m), 7.33 (1H, br), 7.40-7.44 (2H, m), 7.79-7.83 (2H, m)。
【０２１２】
実施例５７ｂ
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミン
４−クロロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル］ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ９６％。非晶質。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.3-1.4 (2H, m), 1.74 (3H, s), 1.8-2.1 (3H, m), 2.21 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.34-2.69 (4H, m), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.83 (2H, s), 4.04 (1H, s), 6.6-7.1 (4H, m), 7.24 (4H, s)。
【０２１３】
実施例５８ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと３，４−ジメトキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７１％。融点 １７１−１７３℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.938 (3H, s), 3.943 (3H, s), 4.13 (1H, s), 6.80-7.00 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H, br s), 7.42 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
【０２１４】
実施例５９ｂ
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミドを用いて、実施例６ｂに従って目的物を合成した。収率 ７６％。融点 １８１−１８４℃。（エタノール−ヘキサン）
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, s), 1.69 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.66 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.17 (1H, s), 4.20-4.42 (2H, m), 6.40-6.90 (5H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.4 Hz), 10.0 (1H, br s), 1H 未確認。
【０２１５】
実施例６０ｂ
（＋）−４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
（＋）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９１％。融点 ２５１−２５３℃。（酢酸エチル−ヘキサン）［α］D＝＋７４．４°（ｃ＝０．５０１，メタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.01 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.50 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.12 (1H, s), 6.60-7.40 (7H, m), 7.80-7.91 (2H, m)。
【０２１６】
実施例６１ｂ
（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
塩化アルミニウム（０．６７ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（１９０ｍｇ，５．０５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え同温下で１０分間撹拌した。この混合物に（＋）−４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（０．４５ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に加え、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の遊離塩基０．２９ｇを得た。この遊離塩基（０．２９ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液に溶かし、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールにより結晶化させ目的物 ０．２７ｇ（収率 ５６％）を得た。融点 １５８−１６０℃。［α］D＝＋７０．７°（ｃ＝０．４６１，メタノール）
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (3H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.13 (1H, s), 4.31 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.02-7.29 (8H, m), 10.3 (1H, br s), 10.8 (1H, br s)。
【０２１７】
実施例６２ｂ
（−）−４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
（−）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９１％。融点 ２５３−２５４℃。〔α〕D = −７７．４°（ｃ＝０．５００，メタノール）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.03 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.13 (1H, s), 6.8-7.4 (7H, m), 7.86-7.93 (2H, m)。
【０２１８】
実施例６３ｂ
（−）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
塩化アルミニウム（３５１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（１０１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え同温下で１０分間撹拌した。この混合物に（−）−４−フルオロ−N−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（５２８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に加え、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の遊離塩基 ５０２ｍｇを得た。この遊離塩基（５０２ｍｇ,１．１７ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液に溶かし、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールにより結晶化させ目的物 １１５ｍｇ（収率 ２１％）を得た。融点 １４８−１５１℃。〔α〕D =−７０．５°（ｃ＝０．５０３，メタノール）。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 0.92 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.41 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.16 (1H, s), 4.29-4.45 (2H, m), 6.6-7.4 (8H, m), 10.2-10.6 (2H, m)。
【０２１９】
実施例６４ｂ
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと３，４−ジメトキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９０％。融点 １６９−１７１℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.29 (3H, s), 3.92 (6H, s), 4.13 (1H, s), 6.60-7.20 (5H, m), 7.29 (1H, br s), 7.42 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
【０２２０】
実施例６５ｂ
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミドを用いて、実施例６ｂに従って目的物を合成した。収率 ６８％。融点 １９５−１９８℃。（エタノール−ヘキサン）
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.65 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.16 (1H, s), 4.23 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.35 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.40-6.82 (5H, m), 7.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 10.2 (1H, br s), 1H 未確認。
【０２２１】
実施例６６ｂ
Ｎ−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ６５％。融点 １６４−１６５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.12 (1H, s), 6.03 (2H, s), 6.62-7.12 (5H, m), 7.16 (1H, br s), 7.34-7.45 (2H, m)。
【０２２２】
実施例６７ｂ
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
Ｎ−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミドを用いて、実施例６ｂに従って目的物を合成した。収率６２％。融点 １４７−１４９℃。（エタノール−ヘキサン）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.95 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 4.17 (1H, s), 4.28 (2H, s), 5.97 (1H, s), 6.01 (1H, s), 6.40-7.18 (8H, m), 10.2 (1H, br s)。
上記実施例で得られた化合物の化学構造式を以下に示す。
【０２２３】
【表４】

【０２２４】
【表５】

【０２２５】
【表６】

【０２２６】
【表７】

【０２２７】
【表８】

【０２２８】
製剤例１ｂ

常法に従い上記（1）ないし（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を製造する。
【０２２９】
実験例１ｂ
ヒト・ニューロブラストーマＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞におけるＰＩ−３キナーゼ阻害剤ＬＹ−２９４００２に対する細胞保護作用
（実験材料及び実験方法）
ａ）実験材料
ヒト・ニューロブラストーマＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞はアメリカン・タイプ・セルカルチャー（ＡＴＣＣ）より購入した。ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地及びカルウム・マグネシウム不含リン酸生理食塩水（ＰＢＳ（−））は日研生物医学研究所（株）より、Ｎ２添加物及びＥＤＴＡ溶液はギブコＢＲＬ社より、牛胎児血清（ＦＣＳ）及びペニシリン（５０００Ｕ／ｍＬ）ストレプトマイシン（５ｍｇ／ｍＬ）混液はバイオホワイタッカー社より、アラマーブルー^ＴＭ試薬は和光純薬工業（株）より、培養フラスコはファルコン社より、９６穴コラーゲンコート・マルチプレートはイワキガラス社より、ＬＹ−２９４００２はアレキシス社よりそれぞれ購入した。他の試薬は市販の特級品を用いた。
ｂ）実験方法
（１）ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞の培養
ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞は５％ＦＣＳ、０．５％Ｎ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１％ペニシリン（５０００Ｕ／ｍＬ）ストレプトマイシン（５ｍｇ／ｍＬ）混液を含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地を用い、１０％二酸化炭素／９０％空気混合ガス下にて炭酸ガス恒温器で継代培養を行った。サブコンフルエント状態まで培養したのち、２．５ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳ（−）溶液で剥離した細胞を１．０×１０^４個／１００μＬ／ウエルの割合で９６穴コラーゲンコート・マルチプレートに播種、その後２４時間培養したものを細胞毒性試験に使用した。
（２）ＬＹ−２９４００２誘発神経細胞毒性に対する保護作用
上述のようにして９６穴コラーゲンコート・マルチプレートで培養したＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞の培養液８０μＬを除去し、終濃度３０μＭのＬＹ−２９４００２と終濃度１．０μＭになるように調製した化合物を４０μＬづつ同時添加し細胞毒性試験を開始した。なお化合物はジメチルスルホキシドで１０ｍＭの濃度に調製したものを使用し、ＬＹ−２９４００２はジメチルスルホキシドで１００ｍＭの濃度に調製したものを希釈して使用した。
（３）細胞生存活性の評価
細胞毒性試験を開始した１日後に生存している神経細胞の生存活性はアラマーブルー^ＴＭ試薬の細胞による還元活性を指標に測定した。細胞培養液の２０μＬを除去し２０μＬのアラマーブルー^ＴＭ試薬を添加し、４時間に還元されるアラマーブルー^ＴＭ試薬をプレートリーダー（ＷＡＫＯ ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ ２５０マイクロプレートリーダー）にて比色定量（測定波長 ５７０ｎｍ、参照波長 ６００ｎｍ）した。細胞保護作用は下記の式により算出した。
化合物の細胞保護活性＝（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）×１００（％）
Ａ：化合物＋ＬＹ−２９４００２添加群の生存活性
Ｂ：ＬＹ−２９４００２添加群の生存活性
Ｃ：コントロールの生存活性
（結果）
化合物１用量につき最低４ウエルを用い、化合物の細胞保護活性を求めた。結果を下表に示す。
【表９】

以上の結果より、化合物（Ｉｂ）は、神経栄養因子と同様にＰＩ−３キナーゼの阻害剤で神経変性を惹起するＬＹ−２９４００２による細胞毒性に対して保護作用を有し、神経変性を抑制することがわかる。
【０２３０】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉａ）、（Ｉａ'）、（Ｉｂ）もしくはその塩又はそのプロドラッグは、優れた神経変性抑制作用等及び脳内移行性を有し、低毒性であり、神経変性疾患予防・治療剤等として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel benzofuran derivative, a process for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same. More specifically, it has excellent medicinal actions such as neurotrophic factor-like action, neurotrophic factor activity enhancing action, neurodegeneration inhibitory action, β amyloid toxicity inhibitory action, etc., and effective as a medicine for prevention and treatment of neurodegenerative diseases, etc. Related compounds.
[0002]
[Prior art]
A neurodegenerative disease is a progressive disease that causes destructive damage called neuronal cell death. Known neurodegenerative diseases include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), central nervous system diseases such as Huntington's disease, and peripheral neuropathy represented by diabetic neuropathy. . Many of them are related to aging, and the actual onset increases with aging, but sometimes onset from middle to younger ages.
As a result of research on the structure and function of the brain, the roles of neurotransmitters and neurotrophic factors are gradually being elucidated, but the cause of neurodegenerative diseases is still unknown. Only Parkinson's disease has been shown to be associated with a specific neurotransmitter, namely dopamine, and L-dopa, a precursor of dopamine, is used as a drug to reduce neurological symptoms and restore function. However, L-dopa does not suppress the progression of neurodegeneration, and the effect of L-dopa is gradually lost as the disease progresses, that is, the dopaminergic degeneration / dropout. Alzheimer's disease is a disease in which various types of nerve cells such as acetylcholine neurons and monoamine neurons are degenerated and dropped, and cholinesterase inhibitors are on the market or are under development. However, even in this case, like L-dopa in Parkinson's disease, it is not a symptomatic treatment area that temporarily improves neurological symptoms.
Thus, no drug has been reported that protects neurons from the toxicity of factors that cause cell death, including Alzheimer's disease and Parkinson's disease, and suppresses the progression of neurodegenerative diseases.
In addition, cell death in neurodegenerative diseases is considered to be caused by toxicity of factors peculiar to each disease. For example, endogenous β-amyloid is considered as a factor causing cell death in Alzheimer's disease. β-amyloid is a protein that constitutes senile plaques, which are neuropathological features found in the brain of Alzheimer's disease patients, and consists of 40 to 43 amino acids. It has been clarified that neuronal cell death occurs when β-amyloid is added to the primary culture system of hippocampal neurons [science, 245, 417-420, 1989]. It has been shown that it is essential for its toxicity development [Neurobiology of Aging, Vol. 13, pp. 587-590, 1992 and Journal of Molecular Biology, 218, 149-163, 1991]. Regarding the toxicity expression mechanism of β amyloid, 1) β amyloid forms an ion channel and allows calcium ions to flow in. 2) β amyloid promotes the generation of free radicals. 3) β amyloid is tau protein kinase I (TPK). It is considered that -I) is activated and phosphorylation of tau is enhanced, 4) β-amyloid activates microglia, and neurotoxin is secreted from microglia.
Recently, neurotrophic factors such as IGF-1 (insulin-like growth factor) and NGF (nerve growth factor) suppress neuronal apoptosis caused by β-amyloid and the like, and activation of PI-3 kinase is the mechanism. It was revealed that inhibition of TPK-I / GSK-3β (glycogen synthase kinase 3) is involved [J. Neurosci., Vol. 11, pp. 2552-2563, 1991, Science ( Science), 267, 2003-2006, 1995 and The Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 272, 154-161, 1997]. When PI-3 kinase is inhibited by β-amyloid and TPK-I / GSK-3β is activated, inhibition of pyruvate dehydrogenase (PDH) affects the acetylcholine synthesis reaction system and the content of acetylcholine is also reduced. To do. This is consistent with a decrease in the content of acetylcholine in the brain of Alzheimer's disease patients. Conversely, activation of PI-3 kinase not only prevents neuronal cell death but also increases the acetylcholine content in the brain. Is expected to improve neurological symptoms. Furthermore, inhibition of TPK-I / GSK-3β can also be expected to increase the brain glucose utilization rate that is decreased in Alzheimer's disease [The Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), Volume 269. 3568-3573, 1994 and Endocrinology, 125, 314-320, 1989].
In addition, the following compounds have been reported as compounds having a condensed nitrogen-containing heterocyclic group on a benzene ring condensed with a furan ring or a dihydrofuran ring.
1) Formula as having an inhibitory effect on bone resorption and bone metabolism
Embedded image

[In the formula, R¹Is hydrogen, lower alkyl, acyl group, amino, acylamino, nitro, halogen or hydroxy lower alkyl optionally having one or more suitable substituents;
R²Is hydrogen, lower alkyl, acyl group, lower alkoxy, acyl lower alkyl, aryl, cyano, mono (or di or tri) halo lower alkyl, lower alkylthio or hydroxy optionally having one or more suitable substituents. Lower alkyl, R³Is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, cyclo lower alkyl lower alkyl, halogen, acyl group, acyl lower alkyl, acylamino, acylamino lower alkyl, acyl lower alkenyl, acyloxy lower alkyl, acyl lower alkylthio lower alkyl, amino lower alkyl, mono ( Or di) lower alkylamino, lower alkylthio lower alkyl, hydroxyimino lower alkyl optionally having one or more suitable substituents, hydroxy lower alkyl optionally having one or more appropriate substituents Hydroxy lower alkylthio lower alkyl, cyano lower alkyl, mono (or di) lower alkoxy lower alkyl optionally having one or more suitable substituents, optionally having one or more suitable substituents Lower aryl substituted with good aryl Mono (or di) lower alkylamino lower alkyl, lower alkyl substituted with one or more suitable substituents, optionally substituted with one or more suitable substituents Good heterocyclic group, heterocyclic thio, heterocyclic thio lower alkyl, heterocyclic oxy, heterocyclic oxy lower alkyl, heterocyclic aminoimino lower alkyl, aryl, amino or nitro,
R²And R³Are connected to each other,
(1) a lower alkylene optionally having one or more suitable substituents,
(2) Lower alkenylene optionally having one or more suitable substituents or
(3) Formula-(A¹)_m-W- (A²)_n− [Here A¹And A²Are each lower alkylene optionally having one or more suitable substituents or lower alkenylene optionally having one or more suitable substituents, and W is -S-, -S ( O)-or -N (R⁵)-(Where R⁵Is a hydrogen, lower alkyl or acyl group, and m and n are each an integer 0 or 1],
X is O or S, Y is vinylene or the formula -NHCO-, -NHSO₂-, -OCO-, -OCH₂-, -NHCOCO-, -NHCOCH = CH-, -NHCOCH₂-, -NHCONH- or -N (R⁶) CO- (where R⁶Z is a lower alkyl group), and Z is a heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents or an aryl optionally having one or more suitable substituents , L is an integer 0 or 1;--- Represents a single bond or a double bond. And a pharmaceutically acceptable salt thereof, and specifically
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(WO 95/29907 and JP-T 9-512795).
2) Formula as having lipid peroxide production inhibitory action
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[In the formula, R¹Is a hydrogen atom, a nitro group, -N (R⁴) R⁵Where R is⁴And R⁵Is a hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, aryl group, aralkyl group, acyl group, aroyl group, substituted or unsubstituted carbamoyl group or substituted or unsubstituted thiocarbamoyl group, and R⁴And R⁵May be combined to form a cyclic amino group. R²And R³Is a hydrogen atom or lower alkyl. A 3,5-dihydroxyheptanoic acid derivative represented by the formula:
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[In the formula, R¹Is a hydrogen atom, a nitro group, -N (R⁴) R⁵Where R is⁴And R⁵Is a hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, aryl group, aralkyl group, acyl group, aroyl group, substituted or unsubstituted carbamoyl group or substituted or unsubstituted thiocarbamoyl group, and R⁴And R⁵May be combined to form a cyclic amino group. R²And R³Is a hydrogen atom or lower alkyl. R⁶Is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an alkali metal or an alkaline earth metal. ] A 3,5-dihydroxyheptanoic acid derivative represented by the formula (JP-A-5-194466).
3) Formula as a herbicide
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[Wherein R is H, Cl, F, C₁-C₂Alkyl or C₁-C₂Alkoxy; R₁Is H, F, Cl, Br, CH₃, OCH₃, CN, CF₃, OCF₃Or OCF₂H; X¹Is O; R₂Is H, CH₃Or CH₂CH₃R₃H, C₁-C₄Haloalkyl, CR₂R₇CN, CN, CR₂R₄R₇, COCl, COR₄, C (NOR₆) R₂, CO₂R₄, CONR₄R₂, CHR₂OH, CO₂(CH₂)₂Si (CH₃)₃, CONR₂SO₂CH₃, CHR₂CO₂R₄, CONHCH (CH₃) CONHCH (CH₃CO₂CH₃, CHR₂COR₄, CHR₂OSO₂(C₁-C₄Alkyl), CHR₂OC (O) R₄, CHR₂OC (O) N (R₂)₂, CHR₂OC (O) N (R₂) OCH₃, CHR₂OC (O) N (R₂) Ph, HC = CH₂Or C≡CH; R₄H, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₃-C₆Alkynyl, C₂-C₄Haloalkenyl, phenyl, C₁-C₄Alkylphenyl, C₃-C₆Alkoxycarbonylalkyl or (CH₂CH₂O)_bR₂;
b is 1 to 6; m is 1; n is 1 or 2; J is
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(Wherein X and Y each represents O or S). ] (USP 4,881,967) represented by this.
4) Formula as having antibacterial action
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[Wherein, m and n are 0 or 1, the sum of m and n is 1, R is hydrogen or lower alkyl, R ′ is R,
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R and R 'are both (CH₃)₂N−N =,
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Or pyrrole or pyrrolidine, R ″ is R, lower alkyl, CF₃-Or ClCH₂-, R '' 'is lower alkyl or CF₃-Is shown. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof (USP 4,212,865).
5) Formulas that are synthetic intermediates
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[Tetrahedron Letters, 37, 51, 9183-9186, 1996].
6) Formula with lipid peroxide production inhibitory action
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[In the formula, R¹And R²Are the same or different and each represents a hydrogen atom, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an aliphatic group or an aromatic ring group each optionally having a substituent, R³, R⁴And R⁵Are the same or different and may be an acylated hydroxyl group, an amino group, an alkoxy group or an aliphatic group each optionally having a substituent, or R³, R⁴And R⁵Two of them may form a carbon allocyclic ring which may have a substituent, and R⁶And R⁷Are the same or different, and optionally substituted aliphatic groups, and R⁶And R⁷At least one of which is α-methylene, R⁸And R⁹Are the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic group or an aromatic ring group each optionally having a substituent. Or a salt thereof (EP-A-483772 and JP-A-5-140142).
7) Formula as having bone resorption inhibitory action
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[In the formula, R¹Is formyl, carbamoyl lower alkyl, thiomorpholinocarbonyl lower alkyl, thiomorpholinocarbonyl lower alkyl S-oxide, pyridylaminocarbonyl lower alkyl, pyrazolylaminocarbonyl lower alkyl, triazolylaminocarbonyl lower alkyl, one or more suitable substituents. Optionally quinolylaminocarbonyl lower alkyl, 3-pyridyl lower alkylaminocarbonyl lower alkyl, 4-pyridyl lower alkylaminocarbonyl lower alkyl, pyridylethylaminocarbonyl lower alkyl, pyridyl lower alkylaminocarbonyl lower alkyl N-oxide , Benzimidazolyl lower alkylaminocarbonyl lower alkyl, N-pyridyl lower alkyl-N-acyl lower alkylaminocarbonyl lower Alkyl, N-pyridyl-N-lower alkylaminocarbonyl lower alkyl, lower alkylaminocarbonyl lower alkyl, di-lower alkylaminocarbonylmethyl, quinolyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, cyano lower alkyl, di Lower alkylamino lower alkyl, pyridyl lower alkyl, triazolyl lower alkyl, pyrazolyl lower alkyl optionally having one or more suitable substituents, pyrimidinyl lower optionally having one or more appropriate substituents Alkyl, dihydrophthalazinyl lower alkyl optionally having one or more suitable substituents, oxadiazolyl lower alkyl optionally having one or more suitable substituents, one or more suitable substitutions Optionally substituted heterocyclic lower alkenyl, one or more Lower alkoxy lower alkylamino lower alkyl optionally having appropriate substituents, aryl lower alkylaminocarbonyl lower alkyl optionally having one or more appropriate substituents, one or more appropriate substituents Arylaminocarbonyl lower alkyl optionally having one or more arylthio lower alkyl optionally having one or more substituents, lower alkyl or imidazolyl lower alkyl,
R²Is lower alkyl, protected carboxy or cyano, R³Is halogen or lower alkyl and R⁴Is hydrogen, nitro or amino, R⁵Is halogen, lower alkyl or nitro. However, 1) R¹R is methyl²Is protected carboxy or cyano and 2) R¹When is imidazolylmethyl, R²Shall be protected carboxy or cyano. Or a salt thereof (JP-A-9-124633).
8) Formula with sodium channel modulating action
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[In the formula, R¹And R²Are each a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl or acyl,
R³, R⁴And R⁵Each have a lower alkyl optionally having substituent (s), a lower alkoxy optionally having substituent (s), or R⁴And R⁵Together may form a 5- or 6-membered allocyclic ring,
R⁶Is lower alkyl,
Ar is an aromatic group which may have a substituent,
Ring A is a 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent,
X is a lower alkylene which may have a substituent,
Y is a carbon atom or a nitrogen atom,
Za is CH₂, COCH (R⁷), OCH (R⁷), SCH (R⁷) Or N (R¹⁰) CH (R⁷) (Where R⁷Is a hydrogen atom or an optionally substituted aromatic group, R¹⁰Represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or acyl)),
Zb may have a bond or a substituent, and may be an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, and a divalent aliphatic hydrocarbon group which may be interposed, and m represents an integer of 1 to 3. Or a salt thereof (WO 98/08842).
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
A compound with a low molecular weight, excellent ability to enter the brain, and a neurotrophic factor-like action or neurotrophic factor activity enhancing action can suppress neuronal cell death and improve symptoms in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease Conceivable. Therefore, it has a neurotrophic factor-like action and a neurotrophic factor activity enhancing action, and further suppresses the cytotoxicity of β-amyloid to protect nerve cells, or to protect nerve cells from the toxicity of factors that cause cell death, etc. Development of a compound having an excellent pharmaceutical action and useful as a medicament such as a preventive / therapeutic agent for neurodegenerative diseases is desired.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent search, the present inventors have found that a benzene ring condensed with a furan ring or a dihydrofuran ring has the formula
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(Wherein the symbols have the same meaning as described below)
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[In the formula, R¹And R²Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, or R¹And R²May form a 3- to 8-membered allotrope or heterocycle which may have a substituent with an adjacent carbon atom,
R^3aRepresents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent,
--- Represents a single bond or a double bond,
Ring A represents an optionally substituted benzene ring,
Ring B represents a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with halogen or an optionally substituted hydrocarbon group,
C¹Ring is a formula
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(Wherein each symbol is as defined above), halogen, lower alkyl which may be halogenated, lower alkoxy which may be halogenated, and halogenated A benzene ring optionally having a substituent selected from lower alkylthio is shown. A novel compound represented by the following formula or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (Ia)), and the compound (Ia) has an unexpectedly superior nerve based on its unique chemical structure. It has a medicinal action such as a trophic factor-like action, a neurotrophic factor activity enhancing action, a beta amyloid cytotoxicity-inhibiting action, and a formula containing compound (Ia)
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[In the formula, R¹And R²Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, or R¹And R²May form a 3- to 8-membered allotrope or heterocycle which may have a substituent with an adjacent carbon atom,
R^3aRepresents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent,
--- Represents a single bond or a double bond,
Ring A represents an optionally substituted benzene ring,
B^aThe ring represents an optionally substituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle;
C^aRing is a formula
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(Wherein each symbol is as defined above) represents a benzene ring which may further have a substituent. Or a salt thereof [hereinafter sometimes abbreviated as compound (Ia ′)] is C^aSubstituents on the ring
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Has a neurotrophic factor-like action, a neurotrophic factor activity enhancing action, a beta amyloid cytotoxicity-inhibiting action, etc., and these compounds (Ia) and (Ia ′) are extremely toxic. It has been found that it is low, excellent in brain migration, has a neurodegeneration inhibitory action, etc., and is sufficiently satisfactory as a medicine.
Furthermore, the present inventors have shown that a benzene ring condensed with a furan ring or a dihydrofuran ring has the formula —NR.⁴(R⁵) (R⁴Is a group having a chemical structural feature that the 3-position of the benzofuran ring or dihydrofuran ring is substituted with an aryl group.
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[In the formula, R¹And R²Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, or R¹And R²May form a 3- to 8-membered allotrope or heterocycle which may have a substituent with an adjacent carbon atom,
R^3bMay have a substituent_6-14Represents an aryl group,
R⁴Is (1) an aliphatic hydrocarbon group that is substituted with an aromatic group that may have a substituent and that may further have a substituent, or (2) an aromatic that may have a substituent. An acyl group containing a group,
R⁵Is a hydrogen atom, C_1-6Represents an alkyl group or an acyl group,
--- Represents a single bond or a double bond,
C²The ring is of the formula -NR⁴(R⁵(Wherein each symbol is as defined above) represents a benzene ring which may further have a substituent. The compound (Ib) obtained by the first synthesis of a novel compound or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as “compound (Ib)”) is unexpectedly superior based on its unique chemical structure. It has a medicinal action such as neurotrophic factor-like action, neurotrophic factor activity enhancing action, beta amyloid cytotoxicity inhibiting action, and these compounds are extremely low in toxicity, excel in the brain, and suppress neurodegeneration It has been found that it is sufficiently satisfactory as a pharmaceutical having an action and the like. As a result of further studies based on these findings, the present inventors have completed the present invention.
[0005]
  That is, the present invention
1. formula
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[In the formula, R¹And R²Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, or R¹And R²May form a 3- to 8-membered allotrope or heterocycle which may have a substituent with an adjacent carbon atom,--- Represents a single bond or a double bond,
W is
(I) Formula
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[In the formula, ring A represents a benzene ring which may have a substituent, and ring B contains 5 to 7-membered optionally substituted with a halogen or a hydrocarbon group which may have a substituent. Represents a nitrogen heterocycle] or a group represented by
(Ii) Formula
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[In the formula, R⁴Is (1) an aliphatic hydrocarbon group that is substituted with an aromatic group that may have a substituent and that may further have a substituent, or (2) an aromatic that may have a substituent. Represents an acyl group containing a group, R⁵Is a hydrogen atom, C_1-6Represents an alkyl or acyl group],
R when W is Wa³Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and the C ring is further halogenated or halogenated in addition to the group represented by Wa. An optionally substituted lower alkyl, an optionally halogenated lower alkoxy, and an optionally halogenated lower alkylthio, a benzene ring optionally having a substituent,
R when W is Wb³May have a substituent_6-14Represents an aryl group, and ring C represents a benzene ring which may further have a substituent in addition to the group represented by Wb. However,--- Substructure when is a double bond
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Is
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Indicates. Or a salt thereof,
2. formula
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[In the formula, R¹And R²Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, or R¹And R²May form a 3- to 8-membered allotrope or heterocycle which may have a substituent with an adjacent carbon atom,
R^3aRepresents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent,
--- Represents a single bond or a double bond,
Ring A represents an optionally substituted benzene ring,
Ring B represents a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with halogen or an optionally substituted hydrocarbon group,
C¹Ring is a formula
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(Wherein each symbol is as defined above), halogen, lower alkyl which may be halogenated, lower alkoxy which may be halogenated, and halogenated A benzene ring optionally having a substituent selected from lower alkylthio is shown. However,--- Substructure when is a double bond
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Is
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Indicates. Or a salt thereof,
3. formula
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[In the formula, R¹And R²Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, or R¹And R²May form a 3- to 8-membered allotrope or heterocycle which may have a substituent with an adjacent carbon atom,
R^3bMay have a substituent_6-14Represents an aryl group,
R⁴Is (1) an aliphatic hydrocarbon group that is substituted with an aromatic group that may have a substituent and that may further have a substituent, or (2) an aromatic that may have a substituent. An acyl group containing a group,
R⁵Is a hydrogen atom, C_1-6Represents an alkyl group or an acyl group,
--- Represents a single bond or a double bond,
C²The ring is of the formula -NR⁴(R⁵(Wherein each symbol is as defined above) represents a benzene ring which may further have a substituent. However,--- Substructure when is a double bond
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Is
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Indicates. Or a salt thereof,
4). R¹And R²Are the same or different and (i) a hydrogen atom, (ii) (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-6A cycloalkyl group or C_6-14An aryl group; or
(Iii) (1) Halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-145- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom which may have 1 to 5 substituents each selected from aryloxy Indicate or
(Iv) R¹And R²Together with adjacent carbon atoms, (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, thiocarbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, a 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_3-8Forming a 3- to 8-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a cycloalkane or a carbon atom;
(I) When W is Wa,
R³Is (i) a hydrogen atom, (ii) (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_{6-1 4}Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-6A cycloalkyl group or C_6-14An aryl group; or
(Iii) (1) Halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-14A 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom which may have 1 to 5 substituents selected from aryloxy ;
Ring A is (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-14A benzene ring optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy;
Ring B is (i) halogen or (ii) (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-6A cycloalkyl group or C_6-14A 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with an aryl group;
Ring C is a formula
Embedded image

In addition to the group represented by_1-6Alkyl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy and optionally halogenated C_1-6A benzene ring optionally having a substituent selected from alkylthio;
(Ii) When W is Wb,
R³Is (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_6-14Aryl;
R⁴Is (i) (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_6-14Having 1 to 3 5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to an aryl group or carbon atom;
In addition, as substituents, (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_{6 -14}Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group or C_3-6A cycloalkyl group, or
(Ii) (1) Halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_6-14Having 1 to 3 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to aryl or carbon atom,
Formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14An acyl group selected from arylsulfinyl;
R⁵(I) hydrogen atom, (ii) C_1-6An alkyl group or (iii) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14An acyl group selected from arylsulfinyl;
Ring C is of the formula —NR⁴(R⁵In addition to the group represented by (), (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) hydroxy, (12) amino, (13) mono-C_1-6Alkylamino, (14) mono-C_6-14Arylamino, (15) di-C_1-6Alkylamino, (16) di-C_6-14Arylamino, (17) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (18) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (19) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5 to 7-membered saturated cyclic amino, (20) 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms and (21) sulfo The compound according to claim 1, which is a benzene ring optionally having 1 to 3 substituents,
5). R¹And R²May be the same or different and each may have a hydrogen atom or a substituent._1-6An alkyl group or R¹And R²The compound according to item 2, which forms a 3- to 8-membered heterocycle optionally having a substituent with adjacent carbon atoms,
6). R¹And R²Are each C_1-6The compound according to item 2, which is an alkyl group,
7. R^3aC may have a substituent_6-14The compound according to item 2, which is an aryl group,
8). R^3aIs C_1-6The compound according to item 2, which is a phenyl group which may have an alkyl or halogen atom,
9. Ring A is halogen, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy and C_1-6The compound according to item 2, which is a benzene ring optionally having a substituent selected from alkylenedioxy,
10. Ring B is C_1-6The compound according to item 2, which is a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with alkyl,
11. C¹Ring is further C_1-6Alkyl or C_1-6The compound according to item 2, which is a benzene ring optionally substituted with alkoxy,
12 formula
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[Wherein each symbol has the same meaning as described in item 2. Is a group represented by the formula
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[In the formula, R⁶And R⁷Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and the A ring has the same meaning as described in the second item. The compound according to item 2, which is a group represented by:
13. formula
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[Wherein each symbol has the same meaning as described in item 2. Is a group represented by the formula
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[In the formula, R⁶And R⁷Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and the A ring has the same meaning as described in the second item. The compound according to item 2, which is a group represented by:
14 R⁶And R⁷Is a hydrogen atom, ring A is halogen, C_1-6Alkoxy and C_1-614. The compound according to item 12 or 13, which is a benzene ring optionally having 1 to 2 substituents selected from alkylenedioxy
15. formula
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[Wherein each symbol has the same meaning as described in item 2. C of the group represented by₁The compound according to item 2, wherein the substitution position on the ring is the 5-position of the benzofuran ring or dihydrobenzofuran ring,
16. R¹And R²Are each C_1-6An alkyl group, R^3aIs C_1-6A phenyl group optionally having an alkyl or halogen atom, wherein A ring is halogen, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy and C_1-6A benzene ring optionally having a substituent selected from alkylenedioxy, wherein ring B is C_1-6A 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with alkyl, C¹Ring is further C_1-6Alkyl or C_1-6A benzene ring optionally substituted with alkoxy, of the formula
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[Wherein each symbol has the same meaning as described in item 2. Is a group represented by the formula
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[Where A¹Ring is halogen, C_1-6Alkoxy and C_1-6A benzene ring optionally having 1 to 2 substituents selected from alkylenedioxy is shown. The compound according to item 2, which is a group represented by:
17. (i) 2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline, (ii) 5,6 -Dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline, (iii) 5,6 -Dimethoxy-2- [3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline, (iv) 6- [ 3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -6,7-dihydro-5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] isoindole, (v) 6- [2,2,4,6, 7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -6H- [1,3] dioxolo [4,5-f] isoindole or (vi) 6 -(2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -6,7-dihydro-5H- [1,3] dioxolo [4 5-f] isoindole,
18. Ring A is halogen, C_1-3Alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, optionally halogenated C_2-6Alkenyl, optionally halogenated C_2-6Alkynyl, optionally halogenated C_3-6Cycloalkyl, C_6-14Aryl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino, mono-C_6-14Arylamino, di-C_1-6Alkylamino, di-C_6-14Having 1 to 3 substituents selected from arylamino, acyl, acylamino, optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino, 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group and sulfo The compound according to item 3, which is a good benzene ring,
19. R¹And R²Are the same or different and (i) a hydrogen atom, (ii) (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-6A cycloalkyl group or C_6-14An aryl group; or
(Iii) (1) Halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-145- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom which may have 1 to 5 substituents each selected from aryloxy Indicate or
(Iv) R¹And R²Together with adjacent carbon atoms, (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, thiocarbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, a 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_3-8Forming a 3- to 8-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a cycloalkane or a carbon atom;
R³Is (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_6-14Aryl;
R⁴Are (i) (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_6-14Having 1 to 3 5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to an aryl group or carbon atom;
In addition, as substituents, (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group or C_3-6A cycloalkyl group, or
(Ii) (1) Halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atoms, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_6-14Having 1 to 3 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to aryl or carbon atom,
Formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14The compound according to item 3, which is an acyl group selected from arylsulfinyl,
20. R¹And R²May be the same or different and each may have a hydrogen atom or a substituent._1-6An alkyl group or R¹And R²The compound according to claim 1, which forms a 3- to 8-membered heterocyclic ring which may have a substituent together with an adjacent carbon atom,
21. R¹And R²Are each a hydrogen atom or C_1-6The compound according to claim 1, which is an alkyl group,
22. R¹And R²The compound according to claim 1, wherein each is a hydrogen atom or a methyl group,
23. R¹And R²Together with adjacent carbon atoms
Embedded image

(Wherein Z is a hydrogen atom or C_1-6The compound according to claim 1, which forms a ring represented by:
24. R³Is halogen or C_1-6The compound according to claim 1, which is a phenyl group optionally substituted with alkyl,
25. R³The compound according to claim 1, wherein is a phenyl group optionally substituted with fluorine, methyl or isopropyl,
26. Formula -NR⁴(R⁵The compound according to claim 1, wherein the substitution position on the A ring of the group represented by
27. R⁴(1) Halogen, C_1-6Alkoxy or C_{1- Three}C substituted with an aromatic group optionally substituted with alkylenedioxy_1-6Alkyl group or (2) halogen, C_1-6Alkoxy or C_{1- Three}The compound according to claim 1, which is an acyl group containing an aromatic group optionally substituted with alkylenedioxy.
28. R⁴The compound according to claim 1, wherein is a benzyl group or phenethyl group optionally substituted with fluorine, methoxy or methylenedioxy,
29. R⁵Is a hydrogen atom, C_1-6Alkyl group or C_1-62. The compound of claim 1, which is an alkyl-carbonyl group,
30. R⁵The compound according to claim 1, wherein is a hydrogen atom or a methyl group,
31. Ring A further 1 to 3 C_1-62. The compound of claim 1, which is a benzene ring optionally substituted with alkyl,
32. 2. The compound according to claim 1, wherein the A ring is a benzene ring further substituted with 3 methyls;
33. R¹And R²Are the same or different and are a hydrogen atom or C_1-6An alkyl group or R¹And R²Together with adjacent carbon atoms_1-6Forming a piperidine ring substituted with alkyl;
R³Is halogen or C_1-6A phenyl group optionally substituted with alkyl;
R⁴(1) Halogen, C_1-6Alkoxy or C_{1- Three}C optionally substituted with alkylenedioxy_6-14C substituted with aryl, thienyl or pyridyl_1-6Alkyl group or (2) halogen, C_1-6Alkoxy or C_{1- Three}C optionally substituted with alkylenedioxy_6-14Aryl-carbonyl group, C_7-16Aralkyl-carbonyl group, C_6-14An aryl-sulfonyl group, a nicotinoyl group or a thenoyl group;
R⁵Is a hydrogen atom, C_1-6Alkyl group or C_1-6An alkyl-carbonyl group; and
Ring A further 1 to 3 C_1-62. The compound of claim 1 which is a benzene ring substituted with alkyl;
34. R¹And R²Are each a hydrogen atom or C_1-3An alkyl group;
R³Is a halogen atom or C_1-6C optionally substituted with alkyl_6-14An aryl group;
R⁴Is a halogen atom, C_1-6Alkoxy or C_1-3C optionally substituted with alkylenedioxy_7-15An aralkyl group;
R⁵Is a hydrogen atom or C_1-6An alkyl group;
--- Is a single bond; and
Ring A has 3 more C_1-62. The compound of claim 1 which is a benzene ring substituted with alkyl;
35. R¹And R²Each is a methyl group;
R³A phenyl group optionally substituted by fluorine, methyl or isopropyl;
R⁴A benzyl or phenethyl group optionally substituted with fluorine, methoxy or methylenedioxy;
R⁵Is a hydrogen atom or a methyl group;
--- Is a single bond; and
2. The compound according to claim 1, wherein the A ring is a benzene ring further substituted with 3 methyls;
36. (i) N- (4-fluorobenzyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine, (ii) N-benzyl-3 -(4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine, (iii) 3- (4-Isopropylphenyl) -N- (4 -Methoxybenzyl) -N, 2,2,4,6,7-hexamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine, (iv) 3- (4-isopropylphenyl) -N- [2- (4-Methoxyphenyl) ethyl] -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine, (v) N- (4-fluorobenzyl) -3- ( 4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pen Tamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine, (vi) N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4 , 6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine, (vii) N- (4-fluorobenzyl) -3- (4-fluorophenyl) -2,2,4,6, 7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine, (viii) N- (4-methoxybenzyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine, (ix) N- (4-fluorobenzyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2, 3-dihydro-1-benzofuran-5-amine, (x) 3- (4-Isopropylphenyl) -N- (4-methoxybenzyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine, (xi) N- (4-fluorobenzyl) -3- ( 4-isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine, (xii) N- (4-fluorobenzyl) -3- (4-fluorophenyl) -2,4 6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine, (xiii) N- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isopropylphenyl) -1 ′, 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran -2 (3H), 4'-piperidine] -5-amine or (xiv) (+)-N- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7 -Pentamethyl-2,3-dihydro- - benzofuran-5-amine hydrochloride,
37. A prodrug of the compound of claim 1;
38. formula
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[Wherein each symbol has the same meaning as described in item 2. Or a salt thereof and a formula
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[Where L¹And L²Represents a leaving group, and ring A has the same meaning as described in item 2. Or a salt thereof, or a compound represented by the formula
Embedded image

[Wherein each symbol has the same meaning as described in item 3. Or a salt thereof and the formula R⁴-L [wherein L represents a leaving group, R⁴Indicates the same meaning as described in item 3. Wherein the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is reacted.
39. formula
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[In the formula, R¹And R²Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, or R¹And R²May form a 3- to 8-membered allotrope or heterocycle which may have a substituent with an adjacent carbon atom,--- Represents a single bond or a double bond,
W is
(I) Formula
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[Wherein, A ring represents an optionally substituted benzene ring, and B ring is a 5- to 7-membered nitrogen-containing group optionally substituted with a halogen or an optionally substituted hydrocarbon group. A group represented by
(Ii) Formula
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[In the formula, R⁴Is (1) an aliphatic hydrocarbon group that is substituted with an aromatic group that may have a substituent and that may further have a substituent, or (2) an aromatic that may have a substituent. Represents an acyl group containing a group, R⁵Is a hydrogen atom, C_1-6Represents an alkyl or acyl group],
R when W is Wa³Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and the C ring is further halogenated or halogenated in addition to the group represented by Wa. An optionally substituted lower alkyl, an optionally halogenated lower alkoxy, and an optionally halogenated lower alkylthio, a benzene ring optionally having a substituent,
R when W is Wb³May have a substituent_6-14Represents an aryl group, and ring C represents a benzene ring which may further have a substituent in addition to the group represented by Wb. However,--- Substructure when is a double bond
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Is
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Indicates. Or a salt thereof or a prodrug thereof,
40. 40. The composition according to item 39, which is a neurodegeneration inhibitor.
41. 39. The composition according to 39, which is a β-amyloid toxicity inhibitor,
42. 40. The composition of paragraph 39, which is a neurotrophic factor-like agent,
43. 40. The composition according to item 39, which is a preventive / therapeutic agent for neurodegenerative diseases,
44. 40. The composition according to item 39, which is a prophylactic / therapeutic agent for Alzheimer's disease or Parkinson's disease.
45. formula
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[In the formula, R¹And R²Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, or R¹And R²May form a 3- to 8-membered allotrope or heterocycle which may have a substituent with an adjacent carbon atom,
R^3aRepresents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent,
--- Represents a single bond or a double bond,
Ring A represents an optionally substituted benzene ring,
B^aThe ring represents an optionally substituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle;
C^aRing is a formula
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(Wherein each symbol is as defined above) represents a benzene ring which may further have a substituent. However,--- Substructure when is a double bond
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Is
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Indicates. A neurodegeneration inhibitor comprising a compound represented by the formula:
46. The inhibitor according to paragraph 45, which is a beta amyloid toxicity inhibitor,
47. 46. The inhibitor according to item 45, which is a neurotrophic factor-like agent,
48. 46. The inhibitor according to item 45, which is a preventive / therapeutic agent for neurodegenerative diseases,
49. 46. The inhibitor according to item 45, which is a prophylactic / therapeutic agent for Alzheimer's disease or Parkinson's disease,
50. C¹The ring is a benzene ring having three substituents further selected from halogen, optionally halogenated lower alkyl, optionally halogenated lower alkoxy and optionally halogenated lower alkylthio. 2. The compound of claim 2, and
51. 40. The composition according to item 39, which is a preventive / therapeutic agent for cerebrovascular disease.
I will provide a.
[0006]
Furthermore, the present invention provides
52. A method for treating Alzheimer's disease or Parkinson's disease, comprising administering an effective amount of the compound according to item 1 or a prodrug thereof to a mammal;
53. Use of the compound according to item 1 or a prodrug thereof for producing a therapeutic agent for Alzheimer's disease or Parkinson's disease,
54. 48. A method for treating Alzheimer's disease or Parkinson's disease, comprising administering an effective amount of the compound of 47 or a prodrug thereof to a mammal, and
55. 48. Use of a compound according to paragraph 47 or a prodrug thereof for the manufacture of a therapeutic agent for Alzheimer's disease or Parkinson's disease.
[0007]
In the above formula,--- Represents a single bond or a double bond.
In the above formula, R¹And R²Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, or R¹And R²May form a 3- to 8-membered allotrope or heterocycle which may have a substituent with an adjacent carbon atom.
In the above formula,--- When R represents a double bond, R²Does not exist. That is, in the above formula,
(I)--- Is a single bond, substructure
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Is
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Indicate
(Ii)--- Substructure when is a double bond
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Is
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In the present specification, for the sake of convenience, (i) and (ii) are combined into a formula.
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It may be expressed as
[0008]
R¹Or R²As the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”, for example, a chain or cyclic hydrocarbon group (eg, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, etc.) Etc. Of these, a linear or cyclic hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms is preferable.
Examples of “alkyl” include C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) is preferred.
Examples of “alkenyl” include C_2-6Alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, etc.) is preferred.
Examples of “alkynyl” include C_2-6Alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl, etc.) and the like are preferable.
Examples of “cycloalkyl” include C_3-6Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) and the like are preferable.
Examples of “aryl” include C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl and the like) and the like are preferable.
[0009]
R¹Or R²Examples of the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” are (1) halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (2) C_1-3Alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) optionally halogenated C_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc.), (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.), (15) mono-C_6-14Arylamino (eg, phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), (16) di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, etc.), (17) di-C_6-14Arylamino (eg, diphenylamino, etc.), (18) acyl, (19) acylamino, (20) acyloxy, (21) an optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4 -Or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, benzo [b] furanyl, etc.), (23) sulfo, (24) C_6-14Aryloxy (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.) and the like can be mentioned.
The “hydrocarbon group” may have, for example, the above-mentioned substituents at 1 to 5, preferably 1 to 3, substituents. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is They may be the same or different.
[0010]
Said “optionally halogenated C”_1-6“Alkyl” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Examples include alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.). Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro Propyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6- And trifluorohexyl.
Said “optionally halogenated C”_2-6“Alkenyl” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._2-6Examples include alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, etc.). Specific examples include vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, 3,3,3-trifluoro-1-propenyl, 4,4,4-trifluoro-1-butenyl and the like.
Said “optionally halogenated C”_2-6“Alkynyl” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._2-6Alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl, etc.) and the like can be mentioned. Specific examples include ethynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl, 3,3,3-trifluoro-1-propynyl, 4,4,4-trifluoro-1-butynyl and the like.
Said “optionally halogenated C”_3-6“Cycloalkyl” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._3-6And cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) and the like. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl and the like.
Said “optionally halogenated C”_1-6“Alkoxy” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Examples include alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.). Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, Examples include pentyloxy and hexyloxy.
Said “optionally halogenated C”_1-6“Alkylthio” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Examples include alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.). Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
[0011]
Examples of the “acyl” include formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C_3-6Cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), C_6-14Aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.), C_7-16Aralkyl-carbonyl (eg, phenylacetyl, phenylpropionyl, etc.), C_6-14Aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl, etc.), C_7-16Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl, 2-thenoyl, 3-thenoyl, 2-furoyl, 3-furoyl, morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, etc.), mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.), C_6-14Aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.), thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2 -Thienylcarbamoyl, 3-thienylcarbamoyl, etc.), C_1-6Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), C_6-14Arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.), C_1-6Alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.), C_6-14Examples thereof include arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl, etc.) and the like.
Examples of the “acylamino” include formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, etc.), C_6-14Aryl-carbonylamino (eg, phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino, etc.), C_1-6Alkoxy-carboquinylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarnylamino, butoxycarbonylamino, etc.), C_1-6Alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.), C_6-14Examples include arylsulfonylamino (eg, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino, etc.).
Examples of the “acyloxy” include C_1-6Alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.), C_6-14Aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthylcarbonyloxy, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.), di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, etc.), C_6-14Aryl-carbamoyloxy (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy, etc.), nicotinoyloxy and the like can be mentioned.
The “5- to 7-membered saturated cyclic amino” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” includes, for example, morpholino, thiomorpholino, piperazin-1-yl, piperidino, pyrrolidine-1- Ir etc. are mentioned. As the “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino”, for example, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc.), 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2- or 3-thienyl, 2-, 3-, or 4-pyridyl) 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] Thienyl, benzo [b] furanyl, etc.) and the like.
[0012]
R¹Or R²The “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by the formula 5 contains 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms. Or a 14-membered heterocyclic group (aromatic heterocyclic group, saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group) and the like.
The “aromatic heterocyclic group” is, for example, a 5- to 14-membered, preferably 5-membered, containing one or more (for example, 1 to 4) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. Or a 10-membered aromatic heterocyclic group. Specifically, thiophene, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, furan, isoindolizine, xanthrene, phenoxathiin, pyrrole, imidazole , Pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole, purine, 4H-quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole, β-carboline, phenanthridine, Aromatic heterocycles such as acridine, phenazine, thiazole, isothiazole, phenothiazine, oxazole, isoxazole, furazane, phenoxazine, or the like A monovalent ring formed by removing any hydrogen atom from a ring formed by condensing one ring (preferably a single ring) with one or more (preferably 1 or 2) aromatic rings (eg, benzene ring). Groups and the like.
Preferable examples of the “aromatic heterocyclic group” include a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may be condensed with one benzene ring. Specific examples include 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or Examples include 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, benzo [b] furanyl, 2- or 3-thienyl. More preferred are 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-quinolyl, 1-isoquinolyl, 1- or 2-indolyl, 2-benzothiazolyl and the like.
Examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include 3 to 8 members (preferably 5 or 6) such as oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like. Member) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) and the like.
R¹Or R²As the “substituent” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by the above,¹Or R²The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
[0013]
R¹And R²The “3- to 8-membered homocyclic ring” of “optionally substituted 3- to 8-membered homocyclic ring” includes, for example, C, such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, etc._3-8And cycloalkane.
R¹And R²As the “3- to 8-membered heterocycle” of the “optionally substituted 3- to 8-membered heterocycle” formed by, for example, aziridine, azetidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, piperidine, pyrrolidine, Examples thereof include 3- to 8-membered heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms such as hexamethyleneimine, heptamethyleneimine and hexahydropyrimidine.
R¹And R²As the “substituent” of the “optionally substituted 3- to 8-membered homocyclic or heterocyclic ring” formed by¹Or R²The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
[0014]
In the above formula, W is
(I) Formula
Embedded image

[Wherein, A ring represents an optionally substituted benzene ring, and B ring is a 5- to 7-membered nitrogen-containing group optionally substituted with a halogen or an optionally substituted hydrocarbon group. A group represented by
(Ii) Formula
Embedded image

[In the formula, R⁴Is (1) an aliphatic hydrocarbon group that is substituted with an aromatic group that may have a substituent and that may further have a substituent, or (2) an aromatic that may have a substituent. Represents an acyl group containing a group, R⁵Is a hydrogen atom, C_1-6Represents an alkyl or acyl group].
When W is Wa, in the above formula, R³Represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent (hereinafter, R^3aMay be written).
R^3aThe “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by¹Or R²The same as the “hydrocarbon group which may have a substituent” and the “heterocyclic group which may have a substituent” are used.
[0015]
In said formula, A ring shows the benzene ring which may have a substituent.
As the “substituent” of the “benzene ring optionally having substituent (s)” represented by ring A, the above R¹Or R²1 to 4 (preferably 1 or 2) of the same as the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” shown in FIG. In addition, when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0016]
In the above formula, ring B represents a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with halogen or a hydrocarbon group which may have a substituent.
Examples of the “5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by B ring include pyrrole (eg, 1H-pyrrole, etc.), dihydropyrrole (eg, 2,5-dihydro-1H-pyrrole, etc.), dihydropyridine (eg, 1,2-dihydropyridine, etc.), tetrahydropyridine (eg, 1,2,3,4-tetrahydropyridine, etc.), azepine (eg, 1H-azepine, etc.), dihydroazepine (eg, 2,3-dihydro-1H-azepine) 2,5-dihydro-1H-azepine, 2,7-dihydro-1H-azepine, etc.), tetrahydroazepine (eg, 2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepine, 2,3,4,7- And 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycles such as tetrahydro-1H-azepine).
Examples of the “halogen” as the “substituent” which the B ring may have include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
The “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” as the “substituent” that ring B may have is the above R¹Or R²The same thing as the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by the above is used.
Ring B may have 1 to 3 of these substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0017]
formula
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. More specifically, the group represented by the formula
Embedded image

[In the formula, R⁶And R⁷Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen or a hydrocarbon group which may have a substituent, and the A ring has the same meaning as described above. A group represented by
[Chemical Formula 86]

[Wherein each symbol is as defined above. And the like, more preferably
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. A group represented by the formula
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. ] Etc. are especially preferable.
R⁶And R⁷As the “halogen” or “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by the above, “halogen” or “hydrocarbon optionally having substituent (s)” as the “substituent” of the B ring The same “group” is used.
[0018]
In the above formula, B^aThe ring represents a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
B^aAs the “5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by the ring, those similar to the “5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by the B ring are used.
B^aThe “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by the ring is “halogen” which the B ring may have and “has a substituent” In addition to "optional hydrocarbon group", the R¹Or R²The same number of “substituents” as the “hydrocarbon groups optionally having substituents” represented by the above can be used. B^aAs the ring substituent, an oxo group or the like is also used.
[0019]
When W is Wa, the ring C is
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. And a substituent selected from halogen, optionally halogenated lower alkyl, optionally halogenated lower alkoxy, and optionally halogenated lower alkylthio. Benzene ring (hereinafter referred to as C¹May be referred to as a ring).
C¹Ring is a formula
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1 to 3 (preferably 1) may be present at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0020]
C¹Examples of the “halogen” as the “substituent” that the ring may further have include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like. The “optionally halogenated lower alkyl” is, for example, C which may have 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) and the like. Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, Trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, Examples include isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6-trifluorohexyl and the like. The “optionally halogenated lower alkoxy” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Examples include alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.). Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, Examples include pentyloxy and hexyloxy. The “optionally halogenated lower alkylthio” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Examples include alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.). Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
C¹The ring may have 1 to 3 (preferably 3) of these substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0021]
In the above formula, C^aRing is a formula
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(Wherein each symbol is as defined above) represents a benzene ring which may further have a substituent.
C^aRing is a formula
Embedded image

1 to 3 (preferably 1) may be present at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
C^aAs the “substituent” which the ring may further have, the above R¹Or R²The same as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by C^a“C” as a “substituent” of the ring_1-6“Alkyl” may be substituted with “4- to 8-membered lactone optionally substituted with hydroxy or the like (for example, 3-hydroxy-δ-valerolactone etc.)” or the like. C^aThe ring may have 1 to 3 (preferably 3) of these substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0022]
When W represents Wb, R³May have a substituent_6-14Represents an aryl group (hereinafter R^3bMay be written).
R^3bRepresented by "C which may have a substituent_6-14Aryl "C_6-14Examples of “aryl” include C, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, anthryl and the like._6-14An aryl group etc. are mentioned.
The “optionally substituted C_6-14As the “substituent” of “aryl”, R¹Or R²The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
[0023]
In the above formula, R⁴Is (1) an aliphatic hydrocarbon group that is substituted with an aromatic group that may have a substituent and that may further have a substituent, or (2) an aromatic that may have a substituent. An acyl group containing a group is shown.
R⁴As a substituent of the “aliphatic hydrocarbon group which may have an aromatic group which may have a substituent and which may further have a substituent” represented by Examples of the “aromatic group” in the “aromatic group” may include an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group.
Examples of the “aromatic hydrocarbon group” include monocyclic or condensed polycyclic (2 or tricyclic) aromatic hydrocarbon groups having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples thereof include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, anthryl and the like._6-14Aryl etc., preferably C such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc._6-10Aryl etc. are mentioned.
The “aromatic heterocyclic group” is, for example, a 5- to 14-membered, preferably 5-membered, containing one or more (for example, 1 to 4) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. Or a 10-membered aromatic heterocyclic group. Specifically, thiophene, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, furan, isoindolizine, xanthrene, phenoxathiin, pyrrole, imidazole , Pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole, purine, 4H-quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole, β-carboline, phenanthridine, Aromatic heterocycles such as acridine, phenazine, thiazole, isothiazole, phenothiazine, oxazole, isoxazole, furazane, phenoxazine, or the like A monovalent ring formed by removing any hydrogen atom from a ring formed by condensing one ring (preferably a single ring) with one or more (preferably 1 or 2) aromatic rings (eg, benzene ring). Groups and the like.
Preferable examples of the “aromatic heterocyclic group” include a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may be condensed with one benzene ring. Specific examples include 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or Examples include 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, benzo [b] furanyl, 2- or 3-thienyl. More preferred are 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-quinolyl, 1-isoquinolyl, 1- or 2-indolyl, 2-benzothiazolyl and the like.
As the “substituent” of the “aromatic group optionally having substituent (s)”, the above R¹Or R²The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
[0024]
R⁴Examples of the “aliphatic hydrocarbon group” of the “aliphatic hydrocarbon group having an aromatic group which may have a substituent and further having a substituent” represented by , Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and the like. Above all, C_1-10Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10Alkynyl, C_3-10Cycloalkyl and the like are preferable.
Examples of “alkyl” include C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) is preferred.
Examples of “alkenyl” include C_2-6Alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, etc.) is preferred.
Examples of “alkynyl” include C_2-6Alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl, etc.) and the like are preferable.
Examples of “cycloalkyl” include C_3-6Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) and the like are preferable.
Above all, C_1-6Alkyl is preferred.
The “aliphatic hydrocarbon group” may have 1 to 3 “aromatic groups optionally having substituents” at substitutable positions, and the number of substituents is 2 or more. Each substituent may be the same or different.
Examples of the “substituent” that the “aliphatic hydrocarbon group” may further have include R¹Or R²The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
[0025]
R⁴As the “acyl group” of the “acyl group containing an aromatic group optionally having a substituent” represented by the above R¹Or R²The same as the “acyl group” as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R⁴The “optionally substituted aromatic group” of the “acyl group containing an optionally substituted aromatic group” represented by⁴The “optionally substituted aromatic group” of the “aliphatic hydrocarbon group having an optionally substituted aromatic group and further having a substituent” represented by The same “group” is used.
R⁴Specific examples of the “acyl group containing an optionally substituted aromatic group” represented by_6-14Aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.), C_7-16Aralkyl-carbonyl (eg, phenylacetyl, phenylpropionyl, etc.), C_6-14Aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl, etc.), C_7-16Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl, 2-thenoyl, 3-thenoyl, 2-furoyl, 3-furoyl, morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, etc.), C_6-14Aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-thienylcarbamoyl) , 3-thienylcarbamoyl etc.), C_6-14Arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.), C_6-14Arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl, etc.) and the like are preferable.
[0026]
In the above formula, R⁵Is a hydrogen atom, C_1-6An alkyl group or an acyl group is shown.
R⁵C indicated by_1-6Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
R⁵As the “acyl group” represented by the above R¹Or R²The same as the “acyl group” as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
[0027]
When W is Wb, in the above formula, the C ring is of the formula —NR⁴(R⁵Benzene ring which may have a substituent in addition to the group represented by²May be written as a ring).
C²The ring is of the formula -NR⁴(R⁵) May be substituted at a substitutable position, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
C²The ring is of the formula -NR⁴(R⁵As the “substituent” that may be further included in addition to the group represented by (II), for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-3Alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, optionally halogenated C_2-6Alkenyl, optionally halogenated C_2-6Alkynyl, optionally halogenated C_3-6Cycloalkyl, C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc.), optionally halogenated C_1-6Alkoxy, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.), mono-C_6-14Arylamino (eg, phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, etc.), di-C_6-14Arylamino (eg, diphenylamino, etc.), acyl, acylamino, optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino, 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or 3-indolyl, 2 -Benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, benzo [b] furanyl, etc.), sulfo and the like.
The “optionally halogenated C_1-6Alkyl ”,“ optionally halogenated C ”_2-6Alkenyl "," optionally halogenated C_2-6Alkynyl ”,“ optionally halogenated C ”_3-6Cycloalkyl ”,“ optionally halogenated C ”_1-6“Alkoxy”, “acyl”, “acylamino” and “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” are defined as R¹Or R²The thing similar to what was explained in full detail as "substituent" of "the hydrocarbon group which may have a substituent" shown by these.
C²The ring may have 1 to 3 of these substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0028]
Thus, the compound (I) of the present invention has the formula
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above] and a compound represented by formula (Ia)
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[Wherein each symbol is as defined above] (Ib) is included.
[0029]
In the compound (Ia), R¹And R²As, for example, the same or different, and optionally having a hydrogen atom or a substituent_1-6Alkyl groups (especially C such as methyl)_1-3Alkyl group), or R¹And R²Are preferably used together with the adjacent carbon atom to form a 3- to 8-membered heterocyclic ring which may have a substituent.¹And R²Are each C_1-6The case where it is an alkyl group etc. is still more preferable. Also,--- R represents a double bond, R²Does not exist, R¹As, C which may have a substituent_1-6Alkyl groups are preferred, especially C such as methyl_1-3Alkyl groups are preferred.
R^3aAs, for example, C which may have a substituent_6-14An aryl group and the like are preferable.
Examples of the A ring include halogen and C._1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy and C_1-6A benzene ring which may have a substituent selected from alkylenedioxy is preferred.
As ring B, for example, C_1-6A 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with alkyl is preferred.
C¹The ring further includes 1 to 3 C_1-6Alkyl or C_1-6A benzene ring which may be substituted with alkoxy is preferred.
formula
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(Wherein each symbol is as defined above), the group represented by the formula
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A group represented by the formula (wherein each symbol is as defined above) is preferred. In particular, R⁶And R⁷Is preferably a hydrogen atom, and the A ring is halogen, C_1-6Alkoxy and C_1-6A benzene ring optionally having 1 to 2 substituents selected from alkylenedioxy is preferred.
formula
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(Wherein each symbol has the same meaning as defined in claim 1)¹The substitution position on the ring is preferably the 5-position of the benzofuran ring or dihydrobenzofuran ring.
[0030]
As the compound (Ia ′), compound (Ia) and the like are preferable. B^aExamples of the ring include C_1-6A 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with alkyl is preferable, and C^aThe ring is additionally 1 to 3 C_1-6Alkyl or C_1-6A benzene ring which may be substituted with alkoxy is preferred.
Particularly, as the compound (Ia), R¹And R²Are each C_1-6Alkyl groups (especially C such as methyl)_1-3Alkyl group), R^3aIs C_1-6Alkyl (especially C, such as methyl, ethyl, propiyl, isopropyl)_1-3Alkyl) or a phenyl group optionally having a halogen atom (especially fluorine), wherein the A ring is halogen, C_1-6Alkyl (especially C such as methyl)_1-3Alkyl), C_1-6Alkoxy (especially C, such as methoxy)_1-3Alkoxy) and C_1-6Alkylenedioxy (especially C such as methylenedioxy)_1-3A benzene ring optionally having a substituent selected from alkylenedioxy) wherein B ring is C_1-6A 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with alkyl, C¹1 to 3 ring C_1-6Alkyl (especially C such as methyl)_1-3Alkyl) or C_1-6Alkoxy (especially C, such as methoxy)_1-3Compounds which are benzene rings optionally substituted by alkoxy) are preferred, in particular
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[Wherein each symbol is as defined above] is a group represented by the formula
Embedded image

[Where A¹Ring is halogen, C_1-6Alkoxy and C_1-6A compound having a group represented by the formula (1) represents a benzene ring optionally having 1 to 2 substituents selected from the group consisting of alkylenedioxy is preferable.
[0031]
Also,--- R represents a double bond, R²Does not exist, R¹As C_1-6Alkyl groups are preferred, especially C such as methyl_1-3Alkyl groups are preferred. Other symbols are preferably the same as those described above, but in particular, R^3aIs C_1-6Alkyl (especially C, such as methyl, ethyl, propiyl, isopropyl)_1-3Alkyl), an A ring is a benzene ring, a B ring is a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle, and C¹1 to 3 ring C_1-6Alkyl (especially C such as methyl)_1-3Preferred are compounds that are benzene rings optionally substituted with alkyl), in particular the formula
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[Wherein each symbol is as defined above] is a group represented by the formula
Embedded image

The compound which is group represented by these is preferable.
[0032]
As specific examples of the compound (Ia), compounds prepared in Examples 1a to 22a described later or salts thereof are preferable, and among them,
(i) 2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline (Example 4a) or its salt,
(ii) 5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline ( Example 6a) or a salt thereof
(iii) 5,6-dimethoxy-2- [3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline ( Example 11a) or a salt thereof
(iv) 6- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -6,7-dihydro-5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] isoindole (Example 12a) or a salt thereof,
(v) 6- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -6H- [1,3] dioxolo [4,5-f] isoindole (Example 14a) or a salt thereof,
(vi) 6- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -6,7-dihydro-5H- [1,3] Dioxolo [4,5-f] isoindole (Example 16a) or a salt thereof
(vii) (+)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl ] Isoindoline (Example 17a),
(viii) (+)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl Isoindoline hydrochloride (Example 19a) or other salts are preferred, especially
(i) 5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline ( Example 6a)
(ii) 6- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -6,7-dihydro-5H- [1,3] Dioxolo [4,5-f] isoindole (Example 12a)
(iii) (+)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl ] Isoindoline (Example 17a),
(iv) (+)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl Isoindoline hydrochloride (Example 19a) and the like are preferred.
[0033]
In the compound (Ib), R¹And R²Are the same or different and each may have a hydrogen atom or a substituent._1-6Alkyl groups (especially C such as methyl)_1-3Alkyl group) or R¹And R²Is preferably a 3- to 8-membered heterocyclic ring (particularly a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring such as piperidine) which may have a substituent with an adjacent carbon atom, and is the same or different, Hydrogen atom or C_1-6Alkyl groups (especially C such as methyl)_1-3Alkyl group) or R¹And R²Together with adjacent carbon atoms_1-6The case where a piperidine ring substituted with alkyl is formed is more preferable. Above all, R¹And R²Are each C_1-6The case where it is an alkyl group etc. is still more preferable, and the case where each is a methyl group etc. is especially preferable. R^3bFor example, halogen (especially fluorine) or C_1-6Alkyl (especially C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl)_1-3A phenyl group which may be substituted with alkyl) is preferred, and a phenyl group which may be substituted with fluorine, methyl or isopropyl is more preferred.
R⁴For example, (1) halogen, C_1-6Alkoxy or C_{1- Three}Aromatic groups optionally substituted with alkylenedioxy (especially C such as phenyl)_6-14C substituted with 5 or 6 membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms such as aryl groups, thienyl and pyridyl)_1-6Alkyl group or (2) halogen, C_1-6Alkoxy or C_{1- Three}Aromatic groups optionally substituted with alkylenedioxy (especially C such as phenyl)_6-14An acyl group containing an aryl group) is preferable, and (1) halogen (especially fluorine, chlorine), C_1-6Alkoxy (especially C, such as methoxy)_1-3Alkoxy) or C_{1- Three}C optionally substituted with alkylenedioxy (especially methylenedioxy)_6-14C substituted with aryl (especially phenyl), thienyl or pyridyl_1-6Alkyl groups (especially C such as methyl)_1-3Alkyl group) or (2) halogen (especially fluorine, chlorine), C_1-6Alkoxy (especially C, such as methoxy)_1-3Alkoxy) or C_{1- Three}C optionally substituted with alkylenedioxy (especially methylenedioxy)_6-14Aryl-carbonyl group (especially phenylcarbonyl group), C_7-16Aralkyl-carbonyl group (especially benzylcarbonyl group), C_6-14An aryl-sulfonyl group (particularly a phenylsulfonyl group), a nicotinoyl group or a thenoyl group is more preferred. Among them, a benzyl group or a phenethyl group which may be substituted with fluorine, methoxy or methylenedioxy is particularly preferable.
R⁵As, for example, hydrogen atom, C_1-6Alkyl groups (especially C such as methyl)_1-3Alkyl group) or C_1-6Alkyl-carbonyl groups (especially C such as acetyl)_1-3Alkyl-carbonyl group) and the like are preferable, and a hydrogen atom or a methyl group is more preferable.
C²The ring further includes 1 to 3 C_1-6Alkyl (especially C such as methyl)_1-3A benzene ring optionally substituted with alkyl) is preferred, and a benzene ring substituted with three methyls is particularly preferred.
[0034]
Particularly, as the compound (Ib), R¹And R²Are the same or different and are a hydrogen atom or C_1-6Alkyl groups (especially C such as methyl)_1-3Alkyl group) or R¹And R²Together with adjacent carbon atoms_1-6Alkyl (especially C such as methyl)_1-3Forming a piperidine ring substituted with alkyl);
R^3bIs halogen (especially fluorine) or C_1-6Alkyl (especially C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl)_1-3A phenyl group optionally substituted with alkyl);
R⁴(1) Halogen (especially fluorine, chlorine), C_1-6Alkoxy (especially C, such as methoxy)_1-3Alkoxy group) or C_{1- Three}C optionally substituted with alkylenedioxy (especially methylenedioxy)_6-14C substituted with aryl (especially phenyl), thienyl or pyridyl_1-6Alkyl groups (especially C such as methyl)_1-3Alkyl group) or (2) halogen (especially fluorine, chlorine), C_1-6Alkoxy (especially C, such as methoxy)_1-3Alkoxy group) or C_{1- Three}C optionally substituted with alkylenedioxy (especially methylenedioxy)_6-14Aryl-carbonyl group (especially phenylcarbonyl group), C_7-16Aralkyl-carbonyl group (especially benzylcarbonyl group), C_6-14An aryl-sulfonyl group (especially a phenylsulfonyl group), a nicotinoyl group or a thenoyl group;
R⁵Is a hydrogen atom, C_1-6Alkyl groups (especially C such as methyl)_1-3Alkyl group) or C_1-6Alkyl-carbonyl groups (especially C such as acetyl)_1-3Alkyl-carbonyl group); and
C²1 to 3 ring C_1-6Alkyl (especially C such as methyl)_1-3A compound that is a benzene ring substituted with alkyl) is preferred,
R¹And R²Each is a methyl group;
R^3bA phenyl group optionally substituted by fluorine, methyl or isopropyl;
R⁴Benzyl group or phenethyl group optionally substituted with fluorine, methoxy or methylenedioxy;
R⁵Is a hydrogen atom or a methyl group;
--- Is a single bond; and
C²Particularly preferred are compounds in which the ring is a benzene ring substituted with 3 more methyls.
[0035]
Also,--- R represents a double bond, R²Does not exist, R¹As C_1-6Alkyl groups are preferred, especially C such as methyl_1-3Alkyl groups are preferred. Other symbols are preferably the same as those described above, but in particular, R^3bIs halogen (especially fluorine) or C_1-6Alkyl (especially C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl)_1-3Phenyl group optionally substituted with alkyl); R⁴(1) Halogen (especially fluorine) or C_1-6Alkoxy (especially C, such as methoxy)_1-3C which may be substituted with an alkoxy group)_6-14C substituted with aryl (especially phenyl)_1-6Alkyl groups (especially C such as methyl)_1-3Alkyl group) or (2) halogen (especially fluorine) or C_1-6Alkoxy (especially C, such as methoxy)_1-3C which may be substituted with an alkoxy group)_6-14Aryl-carbonyl group (especially phenylcarbonyl group) or C_7-16Aralkyl-carbonyl group (especially benzylcarbonyl group); R⁵Is a hydrogen atom; and C²1 to 3 ring C_1-6Alkyl (especially C such as methyl)_1-3Compounds that are benzene rings substituted with alkyl) are preferred.
[0036]
As specific examples of the compound (Ib), compounds prepared in Examples 1b to 67b described later are preferable, and among them,
(i) N- (4-fluorobenzyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (Example 4b) or a salt thereof,
(ii) N-benzyl-3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (Example 6b) or a salt thereof,
(iii) 3- (4-Isopropylphenyl) -N- (4-methoxybenzyl) -N, 2,2,4,6,7-hexamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine Example 9b) or a salt thereof,
(iv) 3- (4-Isopropylphenyl) -N- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5 An amine (Example 11b) or a salt thereof,
(v) N- (4-Fluorobenzyl) -3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (Example 19b) ) Or a salt thereof,
(vi) N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran -5-amine (Example 23b) or a salt thereof,
(vii) N- (4-Fluorobenzyl) -3- (4-fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (Example 31b) ) Or a salt thereof,
(viii) N- (4-methoxybenzyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (Example 33b) ) Or a salt thereof,
(ix) N- (4-Fluorobenzyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (Example 35b) ) Or a salt thereof,
(x) 3- (4-isopropylphenyl) -N- (4-methoxybenzyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine (Example 45b) or a salt thereof,
(xi) N- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine (Example 47b) or a salt thereof,
(xii) N- (4-fluorobenzyl) -3- (4-fluorophenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine (Example 51b) or a salt thereof,
(xiii) N- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isopropylphenyl) -1 ′, 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4′-piperidine] -5-amine (Example 55b) or a salt thereof,
(xiv) (+)-N- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine , Its hydrochloride (Example 61b) or other salts are preferred, especially
(i) N- (4-Fluorobenzyl) -3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (Example 19b) ),
(ii) N- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isopropylphenyl) -1 ′, 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4′-piperidine] -5-amine (Example 55b),
(iii) (+)-N- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine Hydrochloride (Example 61b) and the like are preferred.
[0037]
Examples of the salt of the compound include an acid group such as —COOH, a salt with a metal salt, an ammonium salt, an organic base, etc.₂Other basic salts such as salts with inorganic acids, organic acids, basic or acidic amino acids, etc. may be used. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done.
Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, a salt with an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.), etc. Inorganic salts, ammonium salts, and the like, and when the compound has a basic functional group, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide, acetate, maleate , Organic salts such as fumarate, succinate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, citrate, and tartrate.
[0038]
Next, production methods of the compound (Ia) and the compound (Ia ′) of the present invention will be described.
Here, compound (Ia ′) is a method known per se in addition to a method for obtaining compound (Ia), for example, WO 95/29907, JP-A-5-194466, USP 4,881,967, USP 4,212. , 865 and Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 51, pages 9183-9186, 1996, or the like, or a method analogous thereto.
Compound (Ia) of the present invention can be produced by the method shown below or a method analogous thereto.
Each symbol of the compound in the schematic diagram of the following reaction formula is as defined above. The compound in the reaction formula includes a case where a salt is formed. Examples of the salt include the same salts as the salt of compound (Ia).
[0039]
Reaction formula 1
Embedded image

[0040]
Compound (Ia) is compound with compound (IIa)
Embedded image

(Where L¹And L²Is produced by reacting with a compound (IIIa) represented by the formula (I) in the presence of a base, if desired.
[0041]
C in compound (IIa)¹Ring is "-NH₂In addition to “substituent which may further be present”, C in the compound (Ia)¹The same number as the “substituent which the ring may further have” is used.
L¹And L²As the “leaving group” represented by, for example, hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C_1-5Alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, etc.), C optionally having substituent (s)_6-10And arylsulfonyloxy. “C which may have a substituent_6-10As the “arylsulfonyloxy”, for example, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C_1-6C optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro_6-10Examples include arylsulfonyloxy (eg, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.), and specific examples include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and the like.
[0042]
Compound (IIIa) is compound C of Compound (IIa)¹Along with the amino group substituted on the ring, the formula
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. A compound capable of forming a group represented by the formula:
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(Where D¹Is substituted with a halogen or an optionally substituted hydrocarbon group-(CH₂D)¹− (D¹Represents an integer of 0 to 3, and a group represented by E¹Is substituted with a halogen or an optionally substituted hydrocarbon group-(CH₂) E¹− (E¹Represents an integer of 0 to 3, and a group represented by d¹And e¹The sum of is an integer from 2 to 4 and L¹And L²Is as defined above. And the like are used.
As the hydrocarbon group which may have a halogen and a substituent, the above-mentioned halogen and a hydrocarbon which may have a substituent as a substituent of a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring represented by B ring The same group is used.
[0043]
The amount of compound (IIIa) to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (IIa).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (IIa). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt. Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
The amount of the quaternary ammonium salt to be used is about 0.1 to about 2.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (IIa).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, acetonitrile, A solvent such as a nitrile such as propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 150 ° C.
[0044]
Instead of the reaction, Mitsunobu reaction (Synthesis, 1981, pp. 1 to 27) can also be used.
The reaction is carried out between compound (IIa) and L¹And L²Is reacted with compound (IIIa) in which is OH in the presence of azodicarboxylates (eg, diethyl azodicarboxylate, etc.) and phosphines (eg, triphenylphosphine, tributylphosphine, etc.).
L¹And L²The amount of compound (IIIa) in which is OH is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (IIa).
The amount of the “azodicarboxylates” and “phosphines” to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0, per 1 mol of compound (IIa). Is a mole.
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, N Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, dimethyl sulfoxide A solvent such as a sulfoxide such as a mixed solvent thereof or the like is preferable.
The reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
Compound (IIa) is produced by a method known per se, for example, the method described in JP-A No. 5-140142 or the like, or a method analogous thereto.
[0045]
When compound (IIa) is dihydrobenzofuran, it is also produced by the method described in the following reaction formula.
Reaction formula 2
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[0046]
In the above formula, L ′ is a leaving group, R⁸Is a hydrogen atom or R¹The group which remove | excluded one methylene from this is shown.
Examples of the “leaving group” represented by L ′ include hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc.), C optionally having substituent (s)_6-10And arylsulfonyloxy.
“C which may have a substituent_6-10“Arylsulfonyloxy” includes, for example, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C_1-6C optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro_6-10Examples include arylsulfonyloxy (eg, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.), and specific examples include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and the like.
[0047]
Compound (IVa) and compound (Va) are easily commercially available, and are also produced by a method known per se.
Compound (VIa) includes a phenolate anion formed by base treatment of compound (IVa) and a formula R⁸-CHL'-CR²= CHR^3aIt is manufactured by making it react with the compound (Va) represented by these.
The amount of compound (Va) to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (IVa).
Examples of the “base” include inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide, hydrogenation Alkali metal hydrides such as sodium and potassium hydride, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, basic salts such as potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium acetate Etc. The amount of the base to be used is about 0.5 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (IVa).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, benzene, toluene, and xylene, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, and diisopropyl ether. Ethers such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane Preferred are halogenated hydrocarbons such as water, water or a mixed solvent thereof.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 8 hours, preferably about 30 minutes to about 3 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 25 to about 100 ° C.
The product can be isolated from the reaction mixture using known isolation means, and can be easily purified by conventional separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.).
Compound (VIIa) is produced by the Claisen rearrangement of compound (VIa).
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, benzene, toluene, xylene and mesitylene, formic acid, acetic acid and the like Organic acids, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, diisopropyl ether and other ethers, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline and other anilines, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride 1, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane or a mixed solvent thereof.
[0048]
Moreover, you may perform this reaction using an acid catalyst if desired. As the acid catalyst, Lewis acids such as aluminum chloride and boron trifluoride are used.
The amount of the acid catalyst to be used is, for example, about 0.1 to about 20 mol, preferably about 0.1 to about 5.0 mol, relative to 1 mol of compound (VIa) in the case of Lewis acid. The reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 6 hours. The reaction temperature is generally about −70 to about 300 ° C., preferably about 150 to about 250 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (IIa) is produced by ring-closing compound (VIIa) with an acid catalyst.
Examples of the acid catalyst include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, and Lewis acids such as aluminum chloride and boron trifluoride.
The amount of the acid catalyst used is, for example, in the case of mineral acids, usually about 1 to about 100 moles, preferably about 10 to about 50 moles per mole of compound (VIIa). ) About 0.1 to about 20 moles, preferably about 0.1 to about 5 moles per mole.
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, when using mineral acids, examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, diisopropyl ether, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane A mixed solvent of water and an organic solvent such as halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and the like, or water is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 6 hours. The reaction temperature is generally about −78 to about 200 ° C., preferably about −20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0049]
In addition, when compound (IIa) is benzofuran, it is also produced by the method described in the following reaction formula.
Reaction formula 3
Embedded image

[0050]
In the above formula, hal represents a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
Compound (IXa) is produced by reacting compound (VIIIa) synthesized in the same manner as compound (VIIa) with a halogenating reagent.
Examples of the “halogenation reagent” include halogens such as bromine, chlorine and iodine, imides such as N-bromosuccinimide, and halogen adducts such as benzyltrimethylammonium iododichloride and benzyltrimethylammonium tribromide. Used.
The amount of the halogenating reagent to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (VIIIa).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, N, N-dimethylformamide, N Amides such as N, dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, acetic acid, Organic acids such as propionic acid, nitroalkanes such as nitromethane, aromatic amines such as pyridine, lutidine and quinoline, or a mixed solvent thereof are used.
If desired, this reaction is carried out in the presence of a base or a radical initiator, or under light irradiation.
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate and potassium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, And tertiary amines such as butylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, and N-methylmorpholine. The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10 mol per 1 mol of compound (VIIIa).
Examples of the “radical initiator” include benzoyl peroxide and azobisisobutyronitrile.
The amount of the radical initiator used is approximately 0.01 to approximately 1 mol with respect to 1 mol of the compound (VIIIa).
In the case of light irradiation, a halogen lamp or the like can be used.
The reaction temperature is usually about −50 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 12 hours.
[0051]
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (IIa) is produced by base treatment of compound (IXa).
Examples of the “base” include inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene, pyridine and the like. Organic bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide, alkali metal alcoholates such as potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldi Examples thereof include metal amides such as silazide, and basic salts such as potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium acetate.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (IXa).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, benzene, toluene, and xylene, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, and diisopropyl ether. Ethers such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane Preferred are halogenated hydrocarbons such as water, water or a mixed solvent thereof.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 25 to about 100 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (IIIa) can be easily obtained as a commercial product, and can also be produced by a method known per se.
[0052]
Compound (Ia) is also produced by the method described in Reaction Scheme 4 below.
Reaction formula 4
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[0053]
In the above formula, L³And L⁴Represents a leaving group.
L³And L⁴As the “leaving group” represented by, for example, hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc.), C optionally having substituent (s)_6-10And arylsulfonyloxy.
“C which may have a substituent_6-10“Arylsulfonyloxy” includes, for example, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C_1-6C optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro_6-10Examples include arylsulfonyloxy (eg, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.), and specific examples include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and the like.
[0054]
Compound (Xa) is compound C of compound (IIa).¹Along with the amino group substituted on the ring, the formula
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[Wherein each symbol has the same meaning as described above] is a compound capable of forming a group represented by, for example, the formula
Embedded image

(Where D²Is substituted with a halogen or an optionally substituted hydrocarbon group-(CH₂D)²− (D²Represents an integer of 0 to 2, and a group represented by E²Is substituted with a halogen or an optionally substituted hydrocarbon group-(CH₂) E²− (E²Represents an integer of 0 to 2, and a group represented by d²And e²The sum of 0 is an integer from 0 to 2 and L³And L⁴Is as defined above. And the like are used.
As the hydrocarbon group which may have a halogen and a substituent, the above-mentioned halogen and a hydrocarbon which may have a substituent as a substituent of a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring represented by B ring The same group is used.
[0055]
Compound (Xa) and compound (XIa) can be easily obtained commercially, and can also be produced by a method known per se.
Compound (XIIa) can be obtained by reacting compound (Xa) with compound (IIa) in the presence of a base, if desired.
The amount of compound (Xa) to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (IIa).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide. The amount of the base to be used is about 2.0 to about 5.0 mol, preferably about 2.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (IIa).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, benzene, toluene and xylene, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether. Ethers such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane Halogenated hydrocarbons such as these or a mixed solvent thereof are preferred.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 8 hours, preferably about 30 minutes to about 3 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 25 to about 100 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0056]
Instead of the reaction, compound (IIa) and compound (Xa) may be reacted in the presence of a suitable condensing agent.
The amount of compound (Xa) to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (IIa).
Examples of the “condensing agent” include N, N′-dicarboimides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) hydrochloride, N, N Azolites such as' -carbonyldiimidazole, dehydrating agents such as N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, acetic anhydride, 2-chloromethylpyridinium iodide, 2-fluoro-1 2-halogenopyridinium salts such as chloromethylpyridinium iodide and the like are used.
The amount of the condensing agent to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 2.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (IIa).
If desired, the condensing agent may be reacted in the presence of a base. Examples of the “base” include basic salts such as potassium acetate and sodium acetate, 1-hydroxy-1H-benzotriazole (HOBt) monohydrate, and the like. The amount of the base to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 2.0 to about 3.0 mol, relative to compound (IIa).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, benzene, toluene and xylene, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether. Ethers such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane Preferred are halogenated hydrocarbons such as acid anhydrides, acid anhydrides such as acetic anhydride, or a mixed solvent thereof.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 25 to about 100 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0057]
Compound (XIIa) can also be synthesized by reacting compound (XIa) with compound (IIa) and then ring-closing in the presence of a base if desired.
The amount of compound (XIa) to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (IIa).
Examples of the “condensing agent” include N, N′-dicarboimides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) hydrochloride, N, N Azolites such as' -carbonyldiimidazole, dehydrating agents such as N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, acetic anhydride, 2-chloromethylpyridinium iodide, 2-fluoro-1 2-halogenopyridinium salts such as chloromethylpyridinium iodide and the like are used.
The amount of the condensing agent to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (IIa).
If desired, the condensing agent may be reacted in the presence of a base. Examples of the “base” include basic salts such as potassium acetate and sodium acetate, 1-hydroxy-1H-benzotriazole (HOBt) monohydrate, and the like. The amount of the base to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, relative to compound (IIa).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, benzene, toluene and xylene, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether. Ethers such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane Preferred are halogenated hydrocarbons such as acid anhydrides, acid anhydrides such as acetic anhydride, or a mixed solvent thereof.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 25 to about 100 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0058]
Compound (Ia) is produced by reducing compound (XIIa) with a reducing agent.
Examples of the “reducing agent” include metal hydrides such as sodium borohydride and lithium aluminum hydride, and boranes such as borane tetrahydrofuran complex.
The amount of the reducing agent to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (XIIa).
Moreover, you may add an acid catalyst with a reducing agent if desired. As the “acid catalyst”, Lewis acids such as boron trifluoride and aluminum chloride are used. The amount of the “acid catalyst” to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (XIIa).
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, benzene, toluene, xylene and mesitylene, formic acid, acetic acid and the like Organic acids, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, diisopropyl ether and other ethers, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline and other anilines, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride 1, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane or a mixed solvent thereof.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 25 to about 100 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0059]
Further, when the compound (IIa) is dihydrobenzofuran, it is also produced by the method described in the following reaction scheme 5.
Reaction formula 5
Embedded image

[0060]
Compound (XIIIa) is produced by subjecting compound (IVa) to a protecting group addition reaction as generally used in peptide chemistry and the like.
As the amino-protecting group (P), for example, formyl or each optionally substituted C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-10Aralkyl-oxycarbonyl (such as benzyloxycarbonyl), trityl, phthaloyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyl (for example, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), nitro and the like are used, and the number of substituents is 1 to 3.
As the hydroxyl-protecting group (P ′), for example, each optionally substituted C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, C_7-11Aralkyl (eg, benzyl), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-11Aralkyl-oxycarbonyl (for example, benzyloxycarbonyl etc.), tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.), C_7-11Aralkyl (eg, benzyl), C_6-10Aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), nitro and the like are used, and the number of substituents is 1 to 4.
Compound (XIVa) is produced by reacting compound (XIIIa) with a brominating reagent.
Examples of the “bromination reagent” include bromine, imides such as N-bromosuccinimide, and halogen adducts such as benzyltrimethylammonium tribromide. The amount of the halogenating reagent to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (XIIIa).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, benzene, toluene, Hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, acetonitrile, Nitriles such as propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, organic acids such as acetic acid and propionic acid, nitroalkanes such as nitromethane, aromatic amines such as pyridine, lutidine, and quinoline, or a mixed solvent thereof. Used.
This reaction is carried out in the presence of a base, a Lewis acid or iron, if desired.
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate and potassium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, And tertiary amines such as cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, and the like. The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10 mol per 1 mol of compound (XIIIa).
Examples of the “Lewis acid” include iron chloride, aluminum chloride, boron trifluoride and the like. The amount of the Lewis acid to be used is about 0.01 to about 1 mol per 1 mol of compound (XIIIa).
As "iron", the amount of iron used is about 0.01 to about 1 mole per 1 mole of compound (XIIIa).
The reaction temperature is usually about −50 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 12 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0061]
Compound (XVIa) is produced by reacting compound (XIVa) with ketone (XVa) after lithiation.
As the “lithiation reagent”, alkyllithiums such as n-butyllithium are used. The amount of the lithiation reagent to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (XIVa).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, dichloromethane , Chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is generally about −78 to about 100 ° C., preferably about −78 to about 50 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 3 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0062]
Compound (IIa) is produced by deprotecting and ring-closing compound (XVIa) with an acid catalyst. Examples of the acid catalyst include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, and Lewis acids such as aluminum chloride and boron trifluoride. The amount of the acid catalyst used is, for example, in the case of mineral acids, usually about 1 to about 100 moles, preferably about 10 to about 50 moles per mole of compound (XVIa). For example, in the case of sulfonic acids, the usual compound (XVIa) is used. ) About 0.1 to about 20 moles, preferably about 0.1 to about 5 moles per mole.
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, when mineral acids are used, examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, tetrahydrofuran, dioxane, 1 , 2-dimethoxyethane, diethyl ether, diisopropyl ether and other ethers, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, dimethyl sulfoxide and other sulfoxides, dichloromethane, A mixed solvent or water of an organic solvent such as chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and the like and water is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 6 hours. The reaction temperature is generally about −78 to about 200 ° C., preferably about −20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0063]
The starting compound of the compound (Ia) may form a salt and is not particularly limited as long as the reaction is achieved. For example, the same salt as the salt that the compound (Ia) may form Is used.
The configurational isomer (E, Z form) of compound (Ia) can be isolated and purified by usual separation means such as extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc., when isomerization occurs. Pure compounds can be produced. In addition, according to the method described in New Experimental Chemistry Course 14 (Japan Chemical Society), pages 251 to 253, 4th edition Experimental Chemistry Course 19 (Japan Chemical Society), pages 273 to 274 and a method analogous thereto, The corresponding pure isomer can also be obtained by proceeding with isomerization of the double bond by an acid catalyst, a transition metal complex, a metal catalyst, a radical species catalyst, light irradiation or a strong base catalyst.
Compound (Ia) may have a stereoisomer depending on the type of substituent, and the present invention includes both the isomer and a mixture thereof.
Compound (Ia) and Compound (Ia ′) may be hydrated or non-hydrated.
In any case, further, as desired, each of deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction and substituent exchange reaction may be carried out alone or in combination of two or more thereof. Compound (Ia) can be synthesized by combining the above.
When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also. The compound (Ia) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
In addition, when compound (Ia) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer or the like, each can be isolated by the separation and purification means, if desired. When compound (Ia) is a racemate, it can be separated into d-form and l-form by a conventional optical resolution means.
[0064]
In each of the above reactions, when a functional group such as an amino group, a hydroxy group, or a carboxy group is present, it may be subjected to the reaction after a protective group generally used in peptide chemistry is introduced. The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
As the protective group, for example, formyl or C each optionally having a substituent._1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-10Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl etc.), trityl, phthaloyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), nitro and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
In addition, as a method for removing the protecting group, a method known per se or a method equivalent thereto is used. For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate Or a reduction reaction is used.
[0065]
Next, the production method of the compound (Ib) of the present invention is described below.
Compound (Ib) of the present invention can be produced by the method shown below or a method analogous thereto.
Reaction formula 6
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[0066]
Compound (Ib) is a compound of the formula R⁴-L (wherein L is a leaving group and R⁴Is produced by reacting with the compound (IIIb) represented by the same meaning as described above.
Examples of the “leaving group” represented by L include hydroxy, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and optionally halogenated C._1-5Alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, etc.), C optionally having substituent (s)_6-10And arylsulfonyloxy.
“C which may have a substituent_6-10“Arylsulfonyloxy” includes, for example, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C_1-6C optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro_6-10Examples include arylsulfonyloxy (eg, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.), and specific examples include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and the like.
[0067]
(1) R⁴The reaction conditions when is an “acyl group containing an optionally substituted aromatic group” will be described below.
The reaction between compound (IIb) and compound (IIIb) is carried out in the presence of a base or an acid, if desired.
The amount of compound (IIIb) to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (IIb).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
Examples of the “acid” include Lewis acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acids, zinc chloride, and aluminum chloride.
The amount of the “base” to be used is about 0.1 to about 10 mol, preferably about 0.8 to about 2 mol, per 1 mol of compound (IIb).
The amount of the “acid” to be used is about 0.1 to about 10 mol, preferably about 0.8 to about 3 mol, per 1 mol of compound (IIb).
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, N Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, dimethyl sulfoxide Preferred are solvents such as sulfoxides such as nitrogen-containing aromatic hydrocarbons such as pyridine, lutidine and quinoline, or mixed solvents thereof. The reaction temperature is about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
[0068]
Instead of the reaction, compound (IIb) and compound (IIIb) may be reacted in the presence of a suitable condensing agent.
The amount of compound (IIIb) to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (IIb).
Examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-dicarbodiimides such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) hydrochloride, N, N′— Azolides such as carbonyldiimidazole, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, dehydrating agents such as phosphorus oxychloride, 2-chloromethylpyridinium iodide, 2-fluoro-1-chloromethylpyridinium iodide A 2-halogenopyridinium salt such as dodo is used.
The amount of the condensing agent to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (IIb).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, N Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, dimethyl sulfoxide A solvent such as a sulfoxide such as a mixed solvent thereof or the like is preferable.
The reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
[0069]
(2) R⁴The reaction conditions when is an “aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent and may further have a substituent” are described below.
Compound (IIb) and formula R⁴If desired, the compound (IIIb) represented by -L is reacted in the presence of a base.
The amount of compound (IIIb) to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (IIb).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (IIb).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, acetonitrile, A solvent such as a nitrile such as propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 150 ° C.
[0070]
It can replace with the said reaction and can also synthesize | combine a compound (Ib) by reductive amination reaction.
Reaction formula 7
Embedded image

[0071]
Compound (Ib) is a compound of the formula R⁹-CHO (R⁹Is R⁴The group which remove | excluded one methylene from this is shown. ) And the compound (IVb) represented by the following formula:
The amount of compound (IVb) to be used is about 1.0 to about 5.0 moles, preferably about 1.0 to about 2.0 moles compared to 1 mole of compound (IIb).
Examples of the “reducing agent” include metal hydrides such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, boranes such as borane tetrahydrofuran complex, hydrosilanes such as triethylsilane, formic acid, etc. Is used. If desired, an acid catalyst may be added together with the reducing agent. Examples of the acid catalyst include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, organic acids such as acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid, zinc chloride and aluminum chloride. Lewis acids such as are used.
The amount of the “reducing agent” to be used is about 0.25 to about 5.0 mol, preferably about 0.5 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (IIb).
The amount of the acid catalyst used is, for example, in the case of mineral acids, usually about 1 to about 100 mol, preferably about 1 to about 20 mol, per 1 mol of compound (IIb).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Solvents such as hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, or a mixed solvent thereof are preferable.
The reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
This reaction is also produced by a catalytic hydrogenation reaction in which various catalysts coexist in a hydrogen atmosphere instead of condensing compound (IIIb) and compound (IVb) and then reducing with a reducing agent. As the catalyst used, platinum oxide, activated carbon with platinum, activated carbon with palladium, nickel, copper-chromium oxide, rhodium, cobalt, ruthenium and the like are used. The amount of the catalyst to be used is about 5 to about 1000% by weight, preferably about 5 to about 1000% by weight, relative to compound (IIb).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, a solvent such as water, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 20 to about 80 ° C.
[0072]
Instead of the reaction, a method of reducing the acylamide compound synthesized in (1) with a reducing agent can also be used.
Examples of the reducing agent include metal hydrides such as sodium borohydride and lithium aluminum hydride, and boranes such as borane tetrahydrofuran complex.
Moreover, you may add an acid catalyst with a reducing agent if desired. As the acid catalyst, for example, Lewis acids such as trifluoroborane diethyl ether complex and aluminum chloride are used.
The amount of the reducing agent to be used is about 0.25 to about 10 mol, preferably about 0.5 to about 5 mol, per 1 mol of acylamide.
The amount of the Lewis acid to be used is about 0.25 to about 10 mol, preferably about 0.5 to about 5 mol, per 1 mol of acylamide.
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Preferred are hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, solvents such as water, or mixed solvents thereof.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 hour to about 16 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 150 ° C, preferably about 20 to about 100 ° C.
The product (Ib) obtained as described above can be isolated from the reaction mixture using a known isolation means, and can be easily purified by a separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like. it can.
[0073]
Compound (IIb) can be produced, for example, according to the method described in JP-A-5-140142 or a method analogous thereto.
Further, when compound (IIb) is dihydrobenzofuran (compound (IIb ′)), it can also be produced by the method described in the following reaction formula.
Reaction formula 8
Embedded image

[0074]
In the above formula, L ′ is a leaving group, R⁹Is a hydrogen atom or R¹The group which remove | excluded one methylene from this is shown.
Examples of the “leaving group” represented by L ′ include hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkylsulfonyloxy (eg, methylsulfonyloxy, ethylphonyloxy, etc.), C optionally having substituent (s)_6-10And arylsulfonyloxy.
“C which may have a substituent_6-10“Arylsulfonyloxy” includes, for example, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C_1-6C optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro_6-10Examples include arylsulfonyloxy (eg, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.), and specific examples include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and the like.
Compound (Vb) and compound (VIb) are easily commercially available, and are also produced by a method known per se.
Compound (VIIb) includes a phenolate anion formed by base treatment of compound (Vb) and a formula R⁹-CHL'-CR²= CHR^3bIt is manufactured by making it react with the compound (VIb) represented by these.
The amount of compound (VIb) to be used is about 1.0 to about 5.0 moles, preferably about 1.0 to about 2.0 moles compared to 1 mole of compound (Vb).
Examples of the “base” include inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide, sodium hydride, and the like. , Alkali metal hydrides such as potassium hydride, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, basic salts such as potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium acetate, etc. Is mentioned. The amount of the base to be used is about 0.5 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (Vb).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, benzene, toluene and xylene, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether. Ethers such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane Preferred are halogenated hydrocarbons such as water, water or a mixed solvent thereof.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 8 hours, preferably about 30 minutes to about 3 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 25 to about 100 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0075]
Compound (VIIIb) is produced by the Claisen rearrangement of compound (VIIb).
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, benzene, toluene, xylene and mesitylene, formic acid, acetic acid and the like Organic acids, tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether, anilines such as N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline, dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane or mixed solvents thereof are used.
Moreover, you may perform this reaction using an acid catalyst if desired. As the acid catalyst, for example, Lewis acids such as aluminum chloride and boron trifluoride are used. The amount of the acid catalyst to be used is, for example, about 0.1 to about 20 mol, preferably about 0.1 to about 5.0 mol, relative to 1 mol of compound (VIIb) in the case of Lewis acid. The reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 6 hours. The reaction temperature is generally about −70 to about 300 ° C., preferably about 150 to about 250 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0076]
Compound (IIb ′) is produced by ring-closing compound (VIIIb) with an acid catalyst. Examples of the acid catalyst include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid, sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, and Lewis acids such as aluminum chloride and boron trifluoride. The amount of the acid catalyst used is, for example, in the case of mineral acids, usually about 1 to about 100 moles, preferably about 10 to about 50 moles per mole of compound (VIIIb). ) About 0.1 to about 20 moles, preferably about 0.1 to about 5 moles per mole.
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, when using mineral acids, examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, diisopropyl ether, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane , A mixed solvent of water and an organic solvent such as halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and the like, or water is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 6 hours. The reaction temperature is generally about −78 to about 200 ° C., preferably about −20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0077]
Further, when compound (IIb) is benzofuran (compound (IIb ″)), it is also produced by the method described in the following reaction formula.
Reaction formula 9
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[0078]
In the above formula, hal represents a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
Compound (Xb) is produced by reacting compound (IXb) synthesized in the same manner as compound (VIIIb) with a halogenating reagent.
Examples of the “halogenation reagent” include halogens such as bromine, chlorine and iodine, imides such as N-bromosuccinimide, and halogen adducts such as benzyltrimethylammonium iododichloride and benzyltrimethylammonium tribromide. Used. The amount of the halogenating reagent to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (IXb).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, N, N-dimethylformamide, N Amides such as N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, acetic acid, Organic acids such as propionic acid, nitroalkanes such as nitromethane, aromatic amines such as pyridine, lutidine and quinoline, or a mixed solvent thereof are used.
If desired, this reaction is carried out in the presence of a base or a radical initiator, or under light irradiation.
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate and potassium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine and tributylamine. And tertiary amines such as cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine. The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10 mol per 1 mol of compound (IXb).
Examples of the “radical initiator” include benzoyl peroxide and azobisisobutyronitrile. The amount of the radical initiator used is approximately 0.01 to approximately 1 mol with respect to 1 mol of the compound (IXb).
In the case of light irradiation, a halogen lamp or the like can be used.
The reaction temperature is usually about −50 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 12 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0079]
Compound (IIb ″) is produced by subjecting compound (Xb) to a base treatment.
Examples of the “base” include inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, such as triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene, pyridine and the like. Organic bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide, alkali metal alcoholates such as potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldi Examples thereof include metal amides such as silazide, and basic salts such as potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium acetate.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (Xb).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, benzene, toluene and xylene, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether. Ethers such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane Preferred are halogenated hydrocarbons such as water, water or a mixed solvent thereof.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 25 to about 100 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0080]
Further, when compound (IIb) is dihydrobenzofuran (compound (IIb ′)), it can also be produced by the method described in the following reaction formula.
Reaction formula 10
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[0081]
Compound (XIb) is produced by subjecting compound (Vb) to a protecting group addition reaction that is generally used in peptide chemistry or the like.
As the amino-protecting group (P), for example, formyl or each optionally substituted C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-10Aralkyl-oxycarbonyl (such as benzyloxycarbonyl), trityl, phthaloyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyl (for example, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), nitro and the like are used, and the number of substituents is 1 to 3.
As the hydroxyl-protecting group (P ′), for example, each optionally substituted C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, C_7-11Aralkyl (eg, benzyl), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-11Aralkyl-oxycarbonyl (for example, benzyloxycarbonyl etc.), tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.), C_7-11Aralkyl (eg, benzyl), C_6-10Aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), nitro and the like are used, and the number of substituents is 1 to 4.
[0082]
Compound (XIIb) is produced by reacting compound (XIb) with a brominating reagent.
Examples of the “bromination reagent” include bromine, imides such as N-bromosuccinimide, and halogen adducts such as benzyltrimethylammonium tribromide. The amount of the halogenating reagent to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (XIb).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, benzene, toluene, Hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, acetonitrile, Nitriles such as propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, organic acids such as acetic acid and propionic acid, nitroalkanes such as nitromethane, aromatic amines such as pyridine, lutidine, and quinoline, or a mixed solvent thereof. Used.
This reaction is carried out in the presence of a base, a Lewis acid or iron, if desired.
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate and potassium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, And tertiary amines such as cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, and the like. The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10 mol per 1 mol of compound (XIb).
Examples of the “Lewis acid” include iron chloride, aluminum chloride, boron trifluoride and the like. The amount of the Lewis acid to be used is about 0.01 to about 1 mol per 1 mol of compound (XIb).
As "iron", the amount of iron used is about 0.01 to about 1 mole per 1 mole of compound (XIb).
The reaction temperature is usually about −50 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 12 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0083]
Compound (XIVb) is produced by lithiation of compound (XIIb) and reaction with ketone (XIIIb).
As the “lithiation reagent”, alkyllithiums such as n-butyllithium are used. The amount of the lithiation reagent to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (XIIb).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, dichloromethane , Chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is generally about −78 to about 100 ° C., preferably about −78 to about 50 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 3 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0084]
Compound (IIb ′) is produced by subjecting compound (XIVb) to deprotection and ring closure with an acid catalyst. Examples of the acid catalyst include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, and Lewis acids such as aluminum chloride and boron trifluoride. The amount of the acid catalyst used is, for example, in the case of mineral acids, usually about 1 to about 100 moles, preferably about 10 to about 50 moles per mole of compound (XIVb). ) About 0.1 to about 20 moles, preferably about 0.1 to about 5 moles per mole.
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, when mineral acids are used, examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, tetrahydrofuran, dioxane, 1 , 2-dimethoxyethane, diethyl ether, diisopropyl ether and other ethers, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, dimethyl sulfoxide and other sulfoxides, dichloromethane, A mixed solvent or water of an organic solvent such as chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and the like and water is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 6 hours. The reaction temperature is generally about −78 to about 200 ° C., preferably about −20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0085]
In each of the above reactions, when a functional group such as an amino group, a hydroxy group, or a carboxy group is present, it may be subjected to the reaction after introducing a protecting group generally used in peptide chemistry or the like. The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
As the protective group, for example, formyl or C each optionally having a substituent._1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-10Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl etc.), trityl, phthaloyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), nitro and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
In addition, as a method for removing the protecting group, a method known per se or a method equivalent thereto is used. For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, etc. Or a reduction reaction is used.
The starting compound of the compound (Ib) may form a salt and is not particularly limited as long as the reaction is achieved. For example, the same salt as the salt that the compound (Ib) may form Used.
[0086]
The configurational isomer (E, Z form) of compound (Ib) can be isolated and purified by usual separation means such as extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc. when isomerization occurs. Pure compounds can be produced. In addition, according to the method described in New Experimental Chemistry Course 14 (Japan Chemical Society), pages 251 to 253, 4th edition Experimental Chemistry Course 19 (Japan Chemical Society), pages 273 to 274 and a method analogous thereto, The corresponding pure isomer can also be obtained by proceeding with isomerization of the double bond by an acid catalyst, a transition metal complex, a metal catalyst, a radical species catalyst, light irradiation or a strong base catalyst.
The compound (Ib) may have a stereoisomer depending on the type of the substituent, and this isomer alone or a mixture thereof is also included in the present invention.
Compound (Ib) may be a hydrate or non-hydrate.
In any case, if desired, each of deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction and substituent exchange reaction may be carried out alone or in combination of two or more thereof. Compound (Ib) can be synthesized by carrying out a combination of the above.
When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also. The compound (Ib) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
In addition, when compound (Ib) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer or the like, each can be isolated by the separation and purification means, if desired. Further, when compound (Ib) is a racemate, it can be separated into d-form and l-form by ordinary optical resolution means.
[0087]
The prodrug of the compound (Ia), (Ia ′) or (Ib) of the present invention is a compound that is converted to compound (Ia) or the like by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized. Further, it may be a compound that undergoes reduction, hydrolysis or the like and changes to compound (Ia) or the like, or a compound that undergoes hydrolysis or the like by gastric acid or the like and changes to compound (Ia) or the like.
Examples of prodrugs such as compound (Ia) include compounds in which an amino group such as compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, amino group such as compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentyl Aminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds Compounds wherein the hydroxyl group of the compound (Ia) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (eg, the hydroxyl group of the compound (Ia) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, etc.) , Fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.); Xylyl esterified, amidated compound carboxyl group ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified, phthalic And (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, and the like). These compounds can be produced from compound (Ia) and the like by a method known per se.
In addition, prodrugs such as compound (Ia) of the present invention can be obtained by compound (Ia) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, pages 163 to 198. Or the like may be changed.
[0088]
Compound (Ia), (Ia ′), compound (Ib) or a salt thereof, or a prodrug thereof (hereinafter abbreviated as a compound of the present invention) is, for example, a neurotrophic factor-like action, a neurotrophic factor activity enhancing action, a nerve It has an excellent pharmaceutical action such as a metamorphosis inhibitory action, a nerve regeneration promoting action, an antioxidant action, or a neuronal cell death inhibitory action by β-amyloid, and also has excellent properties such as low toxicity and few side effects. Useful as.
The compound of the present invention can be used for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.). It acts as a degeneration inhibitor or a β amyloid toxicity inhibitor, etc., suppresses nerve cell death, and promotes nerve regeneration. In addition, the compound of the present invention has a cholinergic activation action (eg, choline acetyltransferase activity enhancement action, etc.), increases the acetylcholine content, and activates nerve function.
Therefore, the compound of the present invention can be used, for example, for neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, spinocerebellar degeneration etc.), neuropsychiatric diseases (eg, mental Effective against schizophrenia, head trauma, spinal cord injury, cerebrovascular disorder, cerebrovascular dementia, peripheral neuropathy (eg, diabetic neuropathy, etc.), etc. Used.
The compounds of the present invention have low toxicity and include pharmaceutical compositions in which a pharmacologically acceptable carrier is mixed as it is or according to a method known per se, such as tablets (sugar-coated tablets, film-coated tablets, orally disintegrating tablets, etc.) ), Powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, patches, etc., orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous) Administration, etc.).
The content of the compound of the present invention in the preparation of the present invention is about 0.01 to about 100% by weight of the whole preparation.
The dosage varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like, but when administered as an oral agent to an adult, for example, as an Alzheimer's disease therapeutic agent, the compound of the present invention is used in an amount of about 0.1 to about It is 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to about 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 10 mg / kg body weight, and can be administered once or several times a day.
Furthermore, other active ingredients (eg, cholinesterase inhibitors (eg, Aricept (Donepezil) etc.), brain function activators (eg, idebenone, vinpocetine etc.), Parkinson's disease therapeutics (eg, L-dopa, deprenyl etc.), It may be used in combination with a therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis (such as riluzole, neurotrophic factor, etc.). The other active ingredient and the compound of the present invention or a salt thereof are mixed according to a method known per se, and a single pharmaceutical composition (eg, tablet, powder, granule, capsule (including soft capsule), liquid, injection) , Suppositories, sustained-release agents, etc.) may be formulated and used together, or each may be formulated separately and administered to the same subject simultaneously or with a time difference.
[0089]
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used for the production of the preparation of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as a preparation material. For example, excipients, lubricants in solid preparations, Examples include binders, disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, and soothing agents. Further, if necessary, additives such as ordinary preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used.
Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like. Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, Examples thereof include hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose.
Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate, and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
[0090]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is further explained in detail by the following reference examples, examples, formulation examples and experimental examples, but these examples are merely examples and do not limit the present invention, and the scope of the present invention. You may change in the range which does not deviate from.
“Room temperature” in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 to about 35 ° C. % Indicates weight percent unless otherwise specified.
Other abbreviations used in the text have the following meanings.
s: singlet
d: Doublet
dd: doublet of doublets
dt: doublet of triplets
t: triplet
q: quartet
septet: Septet
m: multiplet
br: broad
J: coupling constant
Hz: Hertz
CDCl_Three  : Deuterated chloroform
DMSO-d₆: Heavy dimethyl sulfoxide
¹H-NMR: Proton nuclear magnetic resonance
[0091]
【Example】
[Compound (Ia)]
Reference Example 1a
3- (4-Isopropylphenyl) -2-methyl-2-propenoic acid ethyl ester
To a suspension of sodium hydride (60% liquid paraffin dispersion, 5.92 g, 148 mmol) in N, N-dimethylformamide (150 mL) at 0 ° C. was added triethyl 2-phosphonopropionate (35.0 g, 148 mmol). The mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. 4-Isopropylbenzaldehyde (20.0 g, 135 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 30.1 g (yield 96%) of the oily target product.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 2.92 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.21-7.38 (4H, m), 7.67 (1H, s).
Reference Example 2a
2-methyl-3- (4-methylphenyl) -2-propenoic acid ethyl ester
A suspension of sodium hydride (60% liquid paraffin dispersion, 15.0 g, 375 mmol) in N, N-dimethylformamide (160 mL) at 0 ° C. with triethyl 2-phosphonopropionate (87.7 g, 368 mmol) in N , N-dimethylformamide (10 mL) solution was added and stirred at the same temperature for 1 hour. A solution of 4-methylbenzaldehyde (43.3 g, 361 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 66.7 g (yield 91%) of the oily target product.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.12 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.37 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, s).
[0092]
Reference Example 3a
3- (4-Fluorophenyl) -2-methyl-2-propenoic acid ethyl ester
The desired product was synthesized according to Reference Example 1a using 4-fluorobenzaldehyde. Yield 97%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz) , 7.32-7.43 (2H, m), 7.65 (1H, s).
Reference Example 4a
(E) -3- (4-Isopropylphenyl) -2-propenoic acid ethyl ester
To a suspension of sodium hydride (60% liquid paraffin dispersion, 10.4 g, 260 mmol) in N, N-dimethylformamide (200 mL) was added triethyl phosphonoacetate (58.2 g, 236 mmol) at 0 ° C., and at the same temperature. Stir for 10 minutes. 4-Isopropylbenzaldehyde (35.0 g, 260 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 47.5 g (yield 92%) of the oily target product.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.92 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 6.40 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 15.8 Hz).
[0093]
Reference Example 5a
(E) -3- (4-Fluorophenyl) -2-propenoic acid ethyl ester
The target product was synthesized according to Reference Example 4a using 4-fluorobenzaldehyde. Yield 88%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.31 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.00-7.11 (2H, m), 7.43- 7.58 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 15.8 Hz).
Reference Example 6a
Ethyl 3- (4-isopropylphenyl) -2-methyl-2-propen-1-ol 3- (4-isopropylphenyl) -2-methyl-2-propenoate (9.00 g, 38.7 mmol) and cerium chloride Lithium aluminum hydride (1.47 g, 38.7 mmol) was added to a suspension of (1.00 g, 4.06 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) at −40 ° C. in 30 portions at −40 ° C. Stir for minutes. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 8: 1) to obtain 6.30 g of oily target product (yield 86%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.91 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.90 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, d, J = 0.8 Hz) , 6.49 (1H, dd, J = 2.6, 1.4 Hz), 7.15-7.25 (4H, m), 1H Not confirmed.
[0094]
Reference Example 7a
2-Methyl-3- (4-methylphenyl) -2-propen-1-ol
A suspension of ethyl 2-methyl-3- (4-methylphenyl) -2-propenoate (26.31 g, 128.8 mmol) and cerium chloride (10.32 g, 41.89 mmol) in tetrahydrofuran (120 mL) at −40 Lithium aluminum hydride (4.89 g, 129 mmol) was added in 30 portions at 30 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 8.87 g (yield 42%) of the oily target product.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.87 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.08-7.22 (4H, m), 1H Not confirmed.
Reference Example 8a
3- (4-Fluorophenyl) -2-methyl-2-propen-1-ol
The target product was synthesized according to Reference Example 6a using ethyl 3- (4-fluorophenyl) -2-methyl-2-propenoate. Yield 95%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.98 (3H, d, J = 1.6 Hz), 4.11 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.01 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 1H Unconfirmed.
[0095]
Reference Example 9a
(E) -3- (4-Isopropylphenyl) -2-propen-1-ol
(E) The target product was synthesized according to Reference Example 6a using ethyl 3- (4-isopropylphenyl) -2-propenoate. Yield 65%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.79-3.00 (2H, m), 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.35 (1H, dt, J = 15.8, 5.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.10-7.39 (4H, m).
Reference Example 10a
(E) -3- (4-Fluorophenyl) -2-propen-1-ol
(E) The target product was synthesized according to Reference Example 6a using ethyl 3- (4-fluorophenyl) -2-propenoate. Yield 84%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 4.31 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.28 (1H, dt, J = 15.8, 5.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.90-7.40 (4H, m), 1H Unconfirmed.
Reference Example 11a
1- (3-Bromo-2-methyl-1-propenyl) -4-isopropylbenzene
In a solution of 3- (4-isopropylphenyl) -2-methyl-2-propen-1-ol (6.30 g, 33.1 mmol) in isopropyl ether (50 mL), phosphorus tribromide (5.98 g, 22. 1 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with isopropyl ether. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain 7.63 g (yield 91%) of the oily target product.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.03 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.90 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, d, J = 0.8 Hz) , 6.62 (1H, s), 7.14-7.26 (4H, m).
[0096]
Reference Example 12a
1- (3-Bromo-2-methyl-1-propenyl) benzene
The target product was synthesized according to Reference Example 11a using 2-methyl-3-phenyl-2-propen-1-ol. Yield 89%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.01 (3H, d, J = 1.4 Hz), 4.13 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.64 (1H, s), 7.19-7.44 (5H, m).
Reference Example 13a
1- (3-Bromo-2-methyl-1-propenyl) -4-methylbenzene
Phosphorus tribromide (12.83 g, 47.47) in a solution of 2-methyl-3- (4-methylphenyl) -2-propen-1-ol (11.40 g, 70.27 mmol) in isopropyl ether (100 mL). 38 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with isopropyl ether. The organic layer was washed with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 12.71 g (yield 80%) of the oily target product.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.01 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.09-7.22 (4H, m).
Reference Example 14a
1- (3-Bromo-2-methyl-1-propenyl) -4-fluorobenzene
The target product was synthesized according to Reference Example 11a using 3- (4-fluorophenyl) -2-methyl-2-propen-1-ol. Yield 79%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.87 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.01 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.27 (2H, m).
[0097]
Reference Example 15a
1-[(E) -3-Bromo-1-propenyl] -4-isopropylbenzene
The target product was synthesized according to Reference Example 11a using (E) -3- (4-isopropylphenyl) -2-propen-1-ol. Yield 72%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.89 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 6.35 (1H, dt, J = 15.4 , 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.14-7.35 (4H, m).
Reference Example 16a
1-[(E) -3-Bromo-1-propenyl] -4-fluorobenzene
The target product was synthesized according to Reference Example 11a using (E) -3- (4-fluorophenyl) -2-propen-1-ol. Yield 61%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 4.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.30 (1H, dt, J = 15.4, 7.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.83-7.08 (2H, m), 7.31-7.45 (2H, m).
Reference Example 17a
N- [4-[[3- (4-Isopropylphenyl) -2-methyl-2-propenyl] oxy] -2,3,6-trimethylphenyl] formamide
Sodium hydride (60%) was added to a solution of N- (4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide (3.00 g, 16.7 mmol) in N, N-dimethylformamide (30 mL) at 0 ° C. under nitrogen atmosphere. Liquid paraffin dispersion (0.74 g, 18.4 mmol) was added and stirred at the same temperature for 10 minutes. 1- (3-Bromo-2-methyl-1-propenyl) -4-isopropylbenzene (4.66 g, 18.4 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 3.70 g (yield 63%) of the desired product. Mp 153-155 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.00 (3H, s), 2.07-2.34 (9H, m), 2.91 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.59-6.84 (3H, m), 7.17-7.36 (4H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (0.5H, s).
[0098]
Reference Example 18a
N- [2,3,6-trimethyl-4-[(2-methyl-3-phenyl-2-propenyl) oxy] phenyl] formamide
The target product was synthesized according to Reference Example 17a using N- (4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide and 1- (3-bromo-2-methyl-1-propenyl) benzene. Yield 41%. Melting point 152-154 ° C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.98 (3H, d, J = 1.6 Hz), 2.10-2.32 (9H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.65 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.69-6.90 (1H, m), 7.11-7.41 (5H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (0.5H, d, J = 1.4 Hz).
Reference Example 19a
N- [2,3,6-trimethyl-4-[[2-methyl-3- (4-methylphenyl) -2-propenyl] oxy] phenyl] formamide
Sodium hydride (60%) was added to a solution of N- (4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide (9.31 g, 52.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (120 mL) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. Liquid paraffin dispersion (2.11 g, 52.8 mmol) was added and stirred at the same temperature for 10 minutes. A solution of 1- (3-bromo-2-methyl-1-propenyl) -4-methylbenzene (12.48 g, 55.44 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Stir. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to obtain 7.34 g (yield 44%) of the desired product. Melting point 167-169 [deg.] C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.98 (3H, s), 2.07-2.38 (9H, m), 2.35 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.61 (1H, s), 6.66 (1H, d , J = 2.4 Hz), 6.82-7.09 (1H, m), 7.11-7.31 (4H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.38 (0.5H, s).
[0099]
Reference Example 20a
N- [4-[[3- (4-Fluorophenyl) -2-methyl-2-propenyl] oxy] -2,3,6-trimethylphenyl] formamide
The target compound was synthesized according to Reference Example 17a using N- (4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide and 1- (3-bromo-2-methyl-1-propenyl) -4-fluorobenzene. did. Yield 52%. Melting point 164-165 ° C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.96 (3H, s), 2.12-2.32 (9H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.71-6.95 (1H) , m), 7.04 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 8.04 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (0.5H, d, J = 1.4 Hz) .
Reference Example 21a
N- [4-[[(E) -3- (4-Isopropylphenyl) -2-propenyl] oxy] -2,3,6-trimethylphenyl] formamide
The target compound was synthesized according to Reference Example 17a using N- (4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide and 1-[(E) -3-bromo-1-propenyl] -4-isopropylbenzene. did. Yield 59%. Melting point 165-167 [deg.] C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.13-2.27 (9H, m), 2.90 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.66 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.37 ( 1H, dt, J = 15.8, 5.8 Hz), 6.65-6.88 (3H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (0.5H, d, J = 1.4 Hz).
[0100]
Reference Example 22a
N- [2,3,6-trimethyl-4-[[(E) -3-phenyl-2-propenyl] oxy] phenyl] formamide
The desired product was synthesized according to Reference Example 17a using N- (4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide and cinnamilk chloride. Yield 44%. Melting point 197-199 ° C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.05-2.18 (9H, m), 4.62-4.72 (2H, m), 6.35-6.50 (1H, m), 6.62-7.00 (3H, m), 7.24-7.52 (5H, m), 8.00 ( 0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.39 (0.5H, d, J = 1.6 Hz).
Reference Example 23a
N- [4-[[(E) -3- (4-Fluorophenyl) -2-propenyl] oxy] -2,3,6-trimethylphenyl] formamide
The target compound was synthesized according to Reference Example 17a using N- (4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide and 1-[(E) -3-bromo-1-propenyl] -4-fluorobenzene. did. Yield 52%. Melting point: 196-198 ° C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.10-2.32 (9H, m), 4.67 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.37 (1H, dt, J = 15.6, 5.0 Hz), 6.59-6.89 (3H, m), 6.92-7.09 (2H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.99 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.4 Hz).
[0101]
Reference Example 24a
N- [4-Hydroxy-3- [1- (4-isopropylphenyl) -2-propenyl] -2,5,6-trimethylphenyl] formamide
N- [4-[[(E) -3- (4-Isopropylphenyl) -2-propenyl] oxy] -2,3,6-trimethylphenyl] formamide (5.80 g, 17.2 mmol) N, N -The dimethylaniline (50 mL) solution was stirred at 215 degreeC under argon atmosphere for 6 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with ethyl acetate, washed with 2N hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate to obtain 3.50 g (yield 60%) of the desired product. Melting point 170-171 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.18-1.40 (6H, m), 2.11-2.27 (9H, m), 2.77-3.00 (1H, m), 5.00-5.22 (2H, m), 5.30-5.42 (1H, m), 6.30- 6.85 (2H, m), 7.10-7.37 (5H, m), 7.97 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.43 (0.5H, d, J = 1.4 Hz).
Reference Example 25a
N- [4-hydroxy-3- (1-phenyl-2-propenyl) -2,5,6-trimethylphenyl] formamide
The target product was synthesized according to Reference Example 24a using N- [2,3,6-trimethyl-4-[[(E) -3-phenyl-2-propenyl] oxy] phenyl] formamide. Yield 78%. Mp 144-145 ° C. (Ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.08-2.27 (9H, m), 5.02-5.41 (3H, m), 6.32-6.52 (1H, m), 6.61-7.03 (2H, m), 7.18-7.42 (5H, m), 7.95 ( 0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.8 Hz).
[0102]
Reference Example 26a
N- [4-Hydroxy-3- [1- (4-fluorophenyl) -2-propenyl] -2,5,6-trimethylphenyl] formamide
The target compound was synthesized according to Reference Example 24a using N- [4-[[(E) -3- (4-fluorophenyl) -2-propenyl] oxy] -2,3,6-trimethylphenyl] formamide. . Yield 66%. Melting point 168-170 ° C. (Ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.10-2.29 (9H, m), 5.02-5.22 (1.5H, m), 5.33-5.50 (1.5H, m), 6.35-6.55 (1H, m), 6.72-7.08 (4H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.96 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.4 Hz).
Reference Example 27a
3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
N- [4-[[3- (4-Isopropylphenyl) -2-methyl-2-propenyl] oxy] -2,3,6-trimethylphenyl] formamide (3.70 g, 10.5 mmol) N, N -The dimethylaniline (20 mL) solution was stirred at 215 degreeC under argon atmosphere for 6 hours. The reaction mixture is cooled, diluted with ethyl acetate, washed with 2N hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and N- [4-hydroxy-3- [1- (4-isopropylphenyl)- A crude product of 2-methyl-2-propenyl] -2,5,6-trimethylphenyl] formamide was obtained. A mixture of this compound (2.98 g, 8.47 mmol) in concentrated hydrochloric acid (20 mL) -methanol (60 mL) was heated to reflux for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from isopropyl ether-hexane to obtain 2.23 g (yield 66%) of the desired product. Melting point 130-132 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.47 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.40-2.60 (3H, m), 4.08 (1H, s), 6.72-7.00 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[0103]
Reference Example 28a
2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
The target product was synthesized according to Reference Example 27a using N- [2,3,6-trimethyl-4-[(2-methyl-3-phenyl-2-propenyl) oxy] phenyl] formamide. Yield 67%. Melting point 129-131 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.20 (2H, br s), 4.12 (1H, s), 6.70-7.30 (5H, m).
Reference Example 29a
2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
N- [2,3,6-trimethyl-4-[[2-methyl-3- (4-methylphenyl) -2-propenyl] oxy] phenyl] formamide (5.43 g, 16.8 mmol) N, N -The dimethylaniline (60 mL) solution was stirred at 210 degreeC under argon atmosphere for 6 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with ethyl acetate, washed with 2N hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was refluxed with hydrochloric acid-methanol reagent (40 mL) for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from hexane to obtain 2.81 g (yield 57%) of the desired product. Melting point 114-115 ° C. (Petroleum ether)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.23 (2H, br s), 4.08 (1H, s), 6.60-7.23 (4H, m).
[0104]
Reference Example 30a
3- (4-Fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
The target compound was synthesized according to Reference Example 27a using N- [4-[[3- (4-fluorophenyl) -2-methyl-2-propenyl] oxy] -2,3,6-trimethylphenyl] formamide. . Yield 78%. Melting point 125-127 ° C. (Petroleum ether)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.10 (2H, br s), 4.09 (1H, s), 6.62-7.20 (4H, m).
Reference Example 31a
3- (4-Isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine hydrochloride
N- [4-hydroxy-3- [1- (4-isopropylphenyl) -2-propenyl] -2,5,6-trimethylphenyl] formamide (3.50 g, 10.4 mmol) and calcium carbonate (1.35 g) , 13.5 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) -methanol (15 mL) was slowly added benzyltrimethylammonium iododichloride (3.90 g, 11.4 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 30 minutes. The insoluble material was filtered off, the solvent was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with 10% aqueous sodium sulfite solution, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 4.08 g of N- [2-iodomethyl-3 -(4-Isopropylphenyl) -4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] formamide was obtained. A solution of this compound (4.08 g, 8.81 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (6.58 mL, 44.0 mmol) in toluene (30 mL) at 100 ° C. under an argon atmosphere. For 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with 2N hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 20: 1) to give 2.40 g of N- [3- (4 -Isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl] formamide was obtained. A mixture of this compound (2.40 g, 7.18 mmol) in concentrated hydrochloric acid (20 mL) -methanol (60 mL) was heated to reflux for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 1.80 g of an oily free base. This free base (0.50 g, 1.63 mmol) was dissolved in a hydrochloric acid-methanol solution, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized from methanol to obtain 0.41 g (yield 41%) of the desired product. . Melting point 194-197 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.30 (6H, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.94 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.13- 7.26 (4H, m), 10.1 (2H, br s), 1H Not confirmed.
[0105]
Reference Example 32a
2,4,6,7-tetramethyl-3-phenyl-1-benzofuran-5-amine hydrochloride
The target product was synthesized according to Reference Example 31a using N- [4-hydroxy-3- (1-phenyl-2-propenyl) -2,5,6-trimethylphenyl] formamide. Yield 26%. Melting point 189-192 [deg.] C. (Ethanol-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.30 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.21-7.37 (5H, m), 10.2 (2H, br s), 1H Unconfirmed.
Reference Example 33a
3- (4-Fluorophenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine hydrochloride
The target product was synthesized according to Reference Example 31a using N- [4-hydroxy-3- [1- (4-fluorophenyl) -2-propenyl] -2,5,6-trimethylphenyl] formamide. Yield 87%. Melting point 208-210 ° C. (ethanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.29 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.03-7.28 (4H, m), 10.2 (2H, br s), 1H Unconfirmed.
Reference Example 34a
5,6-dichloro-2- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -1H-isoindole-1,3 (2H ) -Dione
To a solution of 2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (1.00 g, 3.56 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) under an argon atmosphere. 4,5-Dichlorophthalic anhydride (850.6 mg, 3.92 mmol) was added and heated to reflux for 13 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) hydrochloride (760.0 mg, 3.96 mmol) and 1-hydroxy-1H-benzotriazole (HOBt) monohydrate. The Japanese product (602.6 mg, 3.93 mmol) was added. The mixture was heated to reflux for 3 hours and then cooled to room temperature. Water and 8N aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction mixture, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate to obtain 1.16 g (yield 68%) of the desired product. Melting point 178-181 ° C.¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.20 (3H, s), 4.21 (1H, s), 6.8-7.4 (5H m), 7.99 (1H, s), 8.03 (1H, s).
[0106]
Reference Example 35a
2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -Dione
To a solution of phthalic anhydride (566.4 mg, 3.82 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) was added 2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran. A solution of -5-amine (987.3 mg, 3.38 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added and the mixture was heated to reflux for 11 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. To the residue were added sodium acetate (314.6 mg, 3.84 mmol) and acetic anhydride (20 mL), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 8N aqueous sodium hydroxide solution was added until basic, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate to obtain 1.16 g (yield 81%) of the desired product. Melting point 222-224 [deg.] C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.19 (1H, s) ), 6.6-7.1 (4H, m), 7.76-7.82 (2H, m), 7.88-7.97 (2H, m).
Reference Example 36a
5,6-dichloro-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole- 1,3 (2H) -dione
The target product was synthesized according to Reference Example 34a using 2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine. Yield 62%. Melting point 157-159 [deg.] C. (Ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.18 (1H, s ), 6.8-7.1 (4H, m), 7.99 (1H, s), 8.03 (1H, s).
[0107]
Reference Example 37a
2- [3- (4-Fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -Dione
The target product was synthesized according to Reference Example 35a using 3- (4-fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine. Yield 72%. Melting point 209-211 ° C. (ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 4.21 (1H, s), 6.9-7.1 (4H m), 7.76-7.83 (2H, m), 7.90-7.97 (2H, m).
Reference Example 38a
5,6-dichloro-2- [3- (4-fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole- 1,3 (2H) -dione
The desired product was synthesized according to Reference Example 34a using 3- (4-fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine. Yield 62%. Melting point 232-233 ° C. (ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.19 (3H, s), 4.19 (1H, s), 6.8-7.1 (4H m), 8.00 (1H, s), 8.03 (1H, s).
Reference Example 39a
2- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -Dione
The desired product was synthesized according to Reference Example 35a using 3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine. Yield 97%. Melting point 180-181 ° C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.55 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.20 (1H, s), 6.7-7.2 (4H, m), 7.75-7.82 (2H, m), 7.87-7.97 (2H, m).
[0108]
Reference Example 40a
5,6-dichloro-2- [3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole- 1,3 (2H) -dione
The desired product was synthesized according to Reference Example 34a using 3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine. Yield 31%. Melting point 237-239 [deg.] C. (Ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.54 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.18 (1H, s), 6.8-7.2 (4H, m), 7.99 (1H, s), 8.03 (1H, s).
Reference Example 41a
2- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione
The desired product was synthesized according to Reference Example 35a using 3- (4-isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine. Yield 71%. Melting point 232-234 [deg.] C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.27 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.85 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.94 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.24 (4H, s), 7.72-7.83 (2H, m), 7.90-8.03 (2H, m).
Reference Example 42a
2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione
The object product was synthesized according to Reference Example 34a using 2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine. Yield 77%. Melting point 166-168 [deg.] C. (methanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.49 (6H, s), 1.95 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.97 (2H, s), 7.66-7.83 (2H, m), 7.91-8.01 (2H, m).
[0109]
Reference Example 43a
4-methoxy-2,3,6-trimethylaniline
N- (4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide (30.0 g, 167 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 4N aqueous potassium hydroxide (100 mL) and methanol (300 mL), and the solution was added to room temperature. Then, dimethyl sulfate (42.0 g, 334 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 14 hours. The crystal precipitated after cooling was collected by filtration to obtain a crude product of N- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide. Concentrated hydrochloric acid (50 mL) was added to a suspension of this compound in methanol (200 mL), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The product was extracted twice with ethyl acetate, and the combined extracts were washed with 10% aqueous sodium hydrosulfite solution and water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from isopropyl ether to obtain 21.0 g (yield 76%) of the desired product. Melting point 70-72 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.16 (1H, br s), 3.74 (3H, s), 6.54 (1H, s).
Reference Example 44a
A solution of tert-butyl 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylcarbamate 4-methoxy-2,3,6-trimethylaniline (21.0 g, 127 mmol) and triethylamine (21.0 mL, 152 mmol) in tetrahydrofuran (150 mL) Was added di-tert-butyl dicarbonate (32 mL, 140 mmol) at room temperature and heated to reflux for 14 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure, water was poured into the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 25.2 g (yield 75%) of the desired product. Melting point 104-106 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.50 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.81 (1H, br s), 6.58 (1H, s).
[0110]
Reference Example 45a
tert-butyl 3-bromo-4-methoxy-2,5,6-trimethylphenylcarbamate
To a solution of tert-butyl 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylcarbamate (12.7 g, 47.9 mmol), sodium acetate (4.72 g, 57.5 mmol) in acetic acid (50 mL) at room temperature with bromine (8 .42 g, 52.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Water (80 mL) was poured into the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and dissolved in ethyl acetate. The solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from methanol to obtain 15.0 g (yield 91%) of the desired product. Melting point 159-161 [deg.] C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.50 (9H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.92 (1H, br s).
Reference Example 46a
2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
To a solution of tert-butyl 3-bromo-4-methoxy-2,5,6-trimethylphenylcarbamate (27.8 g, 80.8 mmol) in tetrahydrofuran (150 mL) at −78 ° C. is added n-butyllithium (1.6 M, 110 mL, 176 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. 2-Methyl-1- (4-methylphenyl) propan-1-one (13.1 g, 80.7 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (150 mL) was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and tert-butyl 3- [1-hydroxy- 26.0 g of a crude product of 2-methyl-1- (4-methylphenyl) propyl] -4-methoxy-2,5,6-trimethylphenylcarbamate was obtained. A mixture of this compound and 47% hydrobromic acid (100 mL) was heated to reflux for 4 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and then neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The product was extracted twice with ethyl acetate, and the combined extracts were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from isopropyl ether-hexane to obtain 14.8 g (yield 62%) of the desired product. Melting point 114-115 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.80 (2H, br s), 4.08 (1H, s), 6.60-7.10 (4H, m).
[0111]
Reference Example 47a
(+)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine was subjected to high performance liquid chromatography (instrument: Waters semi-preparative system, column: CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), moving bed: hexane: isopropyl alcohol = 95: 5, flow rate: 5 mL / min, column temperature: 30 ° C., injection amount: 40 mg) The one with the smaller retention time was used. Melting point 87-89 ° C. [Α] D = + 4.7 ° (c = 0.495, methanol)
Reference Example 48a
(-)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine was subjected to high performance liquid chromatography (instrument: Waters semi-preparative system, column: CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), moving bed: hexane: isopropyl alcohol = 95: 5, flow rate: 5 mL / min, column temperature: 30 ° C., injection amount: 40 mg) The one with the larger retention time was used. Melting point 88-90 ° C. [Α] D = −4.3 ° (c = 0.499, methanol)
[0112]
Example 1a
2- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) isoindoline
2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (1.00 g, 3.55 mmol) and 1,2-bis (bromomethyl) benzene (1 0.03 g, 3.91 mmol) and potassium carbonate (540 mg, 3.91 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. Water (30 mL) was poured into the reaction solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 10: 1) to obtain 208 mg of the desired product (yield 15%). Mp 164-166 ° C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.18 (6H, s), 4.13 (1H, s), 4.52 (4H, s), 6.70-7.41 (9H , m).
[0113]
Example 2a
5,6-Dichloro-2- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) isoindoline
To a solution of aluminum chloride (1.01 g, 7.59 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) was added lithium aluminum hydride (276.5 mg, 7.29 mmol), and the mixture was stirred for 10 minutes. 5,6-dichloro-2- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -1H-isoindole-1,3 (2H ) -Dione (907.4 mg, 1.89 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added and the product was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 153 mg (yield 18%) of the desired product. Melting point 194-196 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.16 (6H, s), 4.12 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.8-7.4 (7H , m).
[0114]
Example 3a
5,6-Dimethoxy-2- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) isoindoline
To a solution of 2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (1.00 g, 3.56 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) was added 1,2- Bis (chloromethyl) -4,5-dimethoxybenzene (889.1 mg, 3.78 mmol), sodium carbonate (1.15 g, 10.85 mmol) and tetrabutylammonium iodide (701.4 mg, 1.90 mmol) were added. The mixture was heated to reflux for 21 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into ice water, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 10: 1) to obtain 403.0 mg (yield 26%) of the desired product. Melting point 154-157 [deg.] C. (Ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.18 (6H, s), 3.87 (6H, s), 4.13 (1H, s), 4.46 (4H, s ), 6.7-7.4 (7H, m).
[0115]
Example 4a
2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline
2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole-1,3 (2H) The desired product was synthesized according to Example 2a using dione. Yield 46%. Mp 141-143 ° C. (Hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.17-2.18 (6H, m), 2.31 (3H, s), 4.10 (1H, s), 4.52 (4H , s), 6.8-7.1 (4H, m), 7.24 (4H, s).
[0116]
Example 5a
5,6-Dichloro-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline
5,6-dichloro-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole- The desired product was synthesized according to Example 2a using 1,3 (2H) -dione. Yield 25%. Melting point 201-203 [deg.] C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.16 (6H, s), 2.31 (3H, s), 4.08 (1H, s), 4.45 (4H, s ), 6.6-7.1 (4H, m), 7.31 (2H, s).
[0117]
Example 6a
5,6-Dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline
To a solution of 2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (806.1 mg, 2.76 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) 1,2-bis (chloromethyl) -4,5-dimethoxybenzene (686.6 mg, 2.92 mmol), sodium carbonate (878.5 mg, 8.29 mmol) and tetrabutylammonium iodide (543.6 mg, 1 .47 mmol) was added and the mixture was heated to reflux for 11 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into ice water, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 199.6 mg of the desired product (yield 16%). Melting point 156-159 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.88 (6H, s), 4.10 (1H, s) ), 4.45 (4H, s), 6.7-7.2 (6H, m).
[0118]
Example 7a
2- [3- (4-Fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline
2- [3- (4-Fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole-1,3 (2H) The desired product was synthesized according to Example 2a using dione. Yield 55%. Mp 204-205 ° C. (Ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 4.11 (1H, s), 4.52 (4H, s ), 6.7-7.1 (4H, m), 7.25 (4H, s).
[0119]
Example 8a
5,6-Dichloro-2- [3- (4-fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline
5,6-dichloro-2- [3- (4-fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole- The desired product was synthesized according to Example 2a using 1,3 (2H) -dione. Yield 25%. Melting point 233-238 [deg.] C. (Ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.15 (3H, s), 4.09 (1H, s), 4.45 (4H, s) ), 6.8-7.1 (4H, m), 7.32 (2H, s).
[0120]
Example 9a
2- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline
2- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole-1,3 (2H) The desired product was synthesized according to Example 2a using dione. Yield 57%. Mp 113-114 ° C. (Hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.11 (1H, s), 4.53 (4H, s), 6.7-7.2 (4H, m), 7.24 (4H, s).
[0121]
Example 10a
5,6-Dichloro-2- [3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline
5,6-dichloro-2- [3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole- The desired product was synthesized according to Example 2a using 1,3 (2H) -dione. Yield 16%. Melting point 148-150 ° C. (Hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01-1.06 (3H, m), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.50-1.54 (3H, m), 1.74-1.78 (3H, m), 2.16-2.20 (6H, m) , 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.09-4.13 (1H, m), 4.46 (4H, s), 6.7-8.0 (6H, m).
[0122]
Example 11a
5,6-Dimethoxy-2- [3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline
The product of interest was synthesized according to Example 3a using 3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine. Yield 68%. Mp 153-155 ° C. (Isopropyl ether-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01-1.05 (3H, m), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.48-1.55 (3H, m), 1.77-1.83 (3H, m), 2.17-2.19 (6H, m) , 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.87-3.91 (7H, m), 4.10-4.14 (1H, m), 4.48 (3H, s), 6.77 (2H, s), 6.8-7.0 (2H m), 7.07-7.11 (2H, m).
[0123]
Example 12a
6- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -6,7-dihydro-5H- [1, 3] Dioxolo [4,5-f] isoindole
To a tetrahydrofuran (20 mL) solution of 3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (835.5 mg, 2.58 mmol). , 5,6-bis (chloromethyl) -1,3-benzodioxazole (574.5 mg, 2.62 mmol), sodium carbonate (832.8 mg, 7.88 mmol) and tetrabutylammonium iodide (481.6 mg, 1.30 mmol) was added and the mixture was heated to reflux for 23 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into ice water, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from isopropyl ether to obtain 395.0 mg (yield 33%) of the desired product. Melting point 175-177 [deg.] C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.50 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.10 (1H, s), 4.42 (4H, s), 5.94 (2H, s), 6.89 (2H, s), 6.80-7.11 (4H, m).
[0124]
Example 13a
2- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl] isoindoline
Performed with 2- [3- (4-isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione The desired product was synthesized according to Example 2a. Yield 70%. Melting point 126-129 ° C. (ethanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.28 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.97 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.95 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.57 (4H, s), 7.25 (8H, s).
[0125]
Example 14a
6- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -6H- [1,3] dioxolo [4 5-f] isoindole
To a solution of 2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (799.8 mg, 2.73 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) , 5,6-bis (chloromethyl) -1,3-benzodioxazole (603.8 mg, 2.76 mmol), sodium carbonate (877.8 mg, 8.28 mmol) and tetrabutylammonium iodide (506.8 mg, 1.37 mmol) was added and the mixture was heated to reflux for 23 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into ice water, and the product was extracted twice with isopropyl ether. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 10: 1) to obtain 136.8 mg (yield 11%) of the desired product. Melting point 236-242 [deg.] C. (Ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.06 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.12 (1H, s ), 5.85 (2H, s), 6.7-7.1 (8H, m).
[0126]
Example 15a
2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline
Example 2a using 2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione The target product was synthesized according to Yield 84%. Melting point 161-163 ° C. (ethanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.48 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.93 (2H, s), 4.56 (4H, s), 7.27 (4H, s ).
[0127]
Example 16a
6- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -6,7-dihydro-5H- [1,3] dioxolo [4 , 5-f] isoindole
To a solution of 2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (1.00 g, 3.56 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) was added 5,6- Bis (chloromethyl) -1,3-benzodioxazole (604 mg, 2.76 mmol), sodium carbonate (1.17 g, 11.0 mmol) and tetrabutylammonium iodide (700 mg, 1.90 mmol) were added and the mixture was Heated to reflux for 15 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into ice water, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 8: 1) to obtain 853 mg (yield 56%) of the desired product. Melting point 245-248 [deg.] C. (Ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (6H, s), 4.12 (1H, s), 4.43 (4H, s), 5.94 (2H, s) ), 6.68 (2H, s), 6.8-7.3 (5H, m).
[0128]
  Example 17a(Reference example)
  (+)-5,6-Dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline
  Under an argon atmosphere, (+)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (6.00 g, 20. To a solution of 3 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL), 4,5-dimethoxyphthalic anhydride (4.43 g, 21.3 mmol) was added and heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) hydrochloride (4.67 g, 24.4 mmol) and 1-hydroxy-1H-benzotriazole (HOBt) monohydrate. The Japanese product (3.74 g, 24.4 mmol) was added. The mixture was heated to reflux for 14 hours and then cooled to room temperature. Water and 8N aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction mixture, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give (+)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl- 8.40 g of a crude product of 3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione was obtained. To a solution of aluminum chloride (13.6 g, 102 mmol) in tetrahydrofuran (60 mL) was added lithium aluminum hydride (3.87 g, 102 mmol), and the mixture was stirred for 10 minutes. To this was added a solution of the above crude product in tetrahydrofuran (30 mL), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added and the product was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 8: 1) to obtain 6.23 g (yield 68%) of the desired product. Melting point 157-159 [deg.] C. (Ethanol) [α] D = + 62.3 ° (c = 0.488, methanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.87 (6H, s) ), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.70-7.15 (6H, m).
[0129]
Example 18a
(−)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline
(-)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine was used to synthesize the desired product according to Example 17a. did. Yield 34%. Melting point 157-159 [deg.] C. (Ethanol) [α] D = −61.5 ° (c = 0.501, methanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.88 (6H, s), 4.10 (1H, s) ), 4.45 (4H, s), 6.74-7.10 (6H, m).
[0130]
Example 19a
(+)-5,6-Dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline Hydrochloride
(+)-5,6-Dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline (296 mg, 0.65 mmol) was dissolved in ethyl acetate (5.0 mL), and 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (0.38 mL) was added. The solvent was distilled off under reduced pressure, and diluted with ethyl acetate-diethyl ether (1: 5) to crystallize. The crystals were collected by filtration and washed with a cold ethyl acetate-diethyl ether (1: 5) solution to obtain 291 mg (yield 87%) of the title compound as crystals. Melting point 170-171 ° C. [Α] D = + 44.9 ° (c = 0.495, chloroform)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.05 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.03 (3H, br), 2.18 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.45 (3H, br), 3.86 (6H, s ), 4.06 (1H, s), 4.60 (2H, br), 5.70 (2H, br), 6.71 (2H, s), 6.80 (2H, br), 7.07 (2H, brd, J = 6.0 Hz).
[0131]
Example 20a
(−)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline Hydrochloride
(−)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline Was used to obtain the desired product according to Example 19a. Yield 61%. Melting point 173-175 ° C. [Α] D = −44.4 ° (c = 0.501, chloroform)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.05 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.05 (3H, br), 2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.48 (3H, br), 3.86 (6H, s ), 4.06 (1H, s), 4.55 (2H, br), 5.75 (2H, br), 6.71 (2H, s), 6.85 (2H, br), 7.07 (2H, brd, J = 7.0 Hz).
[0132]
Example 21a
(+)-5,6-Dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline Hydrobromide
(+)-5,6-Dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline (150 mg, 0.327 mmol) was dissolved in 25% hydrobromic acetic acid solution (10 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from methanol to obtain 92 mg (yield 52%) of the desired product. Melting point 174-177 [deg.] C. [Α] D = + 40.2 ° (c = 0.495, methanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.87 (6H, s) ), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.70-7.15 (6H, m).
[0133]
Example 22a
(−)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline Hydrobromide
(−)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline Was used to synthesize the desired product according to Example 21a. Yield 46%. Melting point 171-174 ° C. [Α] D = −40.1 ° (c = 0.498, methanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.88 (6H, s), 4.10 (1H, s) ), 4.45 (4H, s), 6.74-7.10 (6H, m).
The chemical structural formulas of the compounds obtained in the above examples are shown below.
[0134]
[Table 1]

[0135]
[Table 2]

[0136]
Formulation Example 1a

According to a conventional method, the above (1) to (6) are mixed and tableted with a tableting machine to produce a tablet.
[0137]
Experimental Example 1a
Cytoprotective action against PI-3 kinase inhibitor LY-294002 in human neuroblastoma SK-N-SH cells
(Experimental materials and experimental methods)
a) Experimental materials
Human neuroblastoma SK-N-SH cells were purchased from American Type Cell Culture (ATCC). DMEM / F-12 medium and Calum-Magnesium-free phosphate physiological saline (PBS (-)) are from Nikken Biomedical Research Institute Co., Ltd., N2 additive and EDTA solution are from Gibco BRL, fetal bovine serum (FCS) and penicillin (5000 U / mL) streptomycin (5 mg / mL) mixed solution from Alcoa White Tucker, Alamar Blue^TMReagents were purchased from Wako Pure Chemical Industries, culture flasks were purchased from Falcon, 96-well collagen-coated multiplates were purchased from Iwaki Glass, and LY-294002 was purchased from Alexis. As other reagents, commercially available special grade products were used.
b) Experimental method
(1) SK-N-SH cell culture
SK-N-SH cells use DMEM / F-12 medium containing 5% FCS, 0.5% N2, 10 mM HEPES and 1% penicillin (5000 U / mL) streptomycin (5 mg / mL) mixed solution, 10% carbon dioxide. Subculture was performed with a carbon dioxide incubator under a / 90% air mixed gas. After culturing to a subconfluent state, 1.0 × 10 6 cells detached with a PBS (−) solution containing 2.5 mM EDTA are obtained.⁴The cells were seeded in a 96-well collagen-coated multiplate at a rate of individual / 100 μL / well, and then cultured for 24 hours for use in the cytotoxicity test.
(2) Protective action against LY-294002-induced neurotoxicity
Remove 80 μL of the culture solution of SK-N-SH cells cultured in a 96-well collagen-coated multiplate as described above, and prepare a compound prepared to a final concentration of 30 μM LY-294002 and a final concentration of 1.0 μM. The cytotoxicity test was started by adding 40 μL at a time. A compound prepared with dimethyl sulfoxide to a concentration of 10 mM was used, and LY-294002 was diluted with dimethyl sulfoxide and adjusted to a concentration of 100 mM.
(3) Evaluation of cell viability
The survival activity of neurons surviving one day after the start of the cytotoxicity test is Alamar Blue^TMThe reduction activity of the reagent by the cells was measured as an index. Remove 20 μL of cell culture and remove 20 μL of Alamar Blue^TMAlamar Blue is reduced to 4 hours by adding reagent^TMThe reagent was colorimetrically determined (measurement wavelength: 570 nm, reference wavelength: 600 nm) with a plate reader (WAKO SPECTRAMAX 250 microplate reader). The cytoprotective action was calculated by the following formula.
Cytoprotective activity of compound = (A−B) / (C−B) × 100 (%)
A: Survival activity of compound + LY-294002 addition group
B: Survival activity of LY-294002 addition group
C: Control survival activity
(result)
A minimum of 4 wells per compound dose was used to determine the cytoprotective activity of the compound. The results are shown in the table below.
[Table 3]

From the above results, compound (Ia) and compound (Ia ′) have a protective action against cytotoxicity by LY-294002, which induces neurodegeneration with an inhibitor of PI-3 kinase as well as neurotrophic factor. It can be seen that it suppresses neurodegeneration.
[0138]
[Compound (Ib)]
Reference Example 1b
3- (4-Isopropylphenyl) -2-methyl-2-propenoic acid ethyl ester
To a suspension of sodium hydride (60% liquid paraffin dispersion, 5.92 g, 148 mmol) in N, N-dimethylformamide (150 mL) at 0 ° C. was added triethyl 2-phosphonopropionate (35.0 g, 148 mmol). The mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. 4-Isopropylbenzaldehyde (20.0 g, 135 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 30.1 g (yield 96%) of the oily target product.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 2.92 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.21-7.38 (4H, m), 7.67 (1H, s).
Reference Example 2b
2-methyl-3- (4-methylphenyl) -2-propenoic acid ethyl ester
The target product was synthesized according to Reference Example 1b using 4-methylbenzaldehyde. Yield 94%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.12 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.37 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, s).
Reference Example 3b
3- (4-Fluorophenyl) -2-methyl-2-propenoic acid ethyl ester
The desired product was synthesized according to Reference Example 1b using 4-fluorobenzaldehyde. Yield 97%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz) , 7.32-7.43 (2H, m), 7.65 (1H, s).
[0139]
Reference Example 4b
(E) -3- (4-Isopropylphenyl) -2-propenoic acid ethyl ester
To a suspension of sodium hydride (60% liquid paraffin dispersion, 10.4 g, 260 mmol) in N, N-dimethylformamide (200 mL) was added triethyl phosphonoacetate (58.2 g, 236 mmol) at 0 ° C., and at the same temperature. Stir for 10 minutes. 4-Isopropylbenzaldehyde (35.0 g, 260 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 47.5 g (yield 92%) of the oily target product.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.92 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 6.40 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 15.8 Hz).
Reference Example 5b
(E) -3- (4-Fluorophenyl) -2-propenoic acid ethyl ester
The target product was synthesized according to Reference Example 4b using 4-fluorobenzaldehyde. Yield 88%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.31 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.00-7.11 (2H, m), 7.43- 7.58 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 15.8 Hz).
[0140]
Reference Example 6b
Ethyl 3- (4-isopropylphenyl) -2-methyl-2-propen-1-ol 3- (4-isopropylphenyl) -2-methyl-2-propenoate (9.00 g, 38.7 mmol) and cerium chloride Lithium aluminum hydride (1.47 g, 38.7 mmol) was added to a suspension of (1.00 g, 4.06 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) at −40 ° C. in 30 portions at −40 ° C. Stir for minutes. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 8: 1) to obtain 6.30 g of oily target product (yield 86%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.91 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.90 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, d, J = 0.8 Hz) , 6.49 (1H, dd, J = 2.6, 1.4 Hz), 7.15-7.25 (4H, m), 1H Not confirmed.
Reference Example 7b
2-Methyl-3- (4-methylphenyl) -2-propen-1-ol
The target product was synthesized according to Reference Example 6b using ethyl 2-methyl-3- (4-methylphenyl) -2-propenoate. Yield 98%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.87 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.08-7.22 (4H, m), 1H Not confirmed.
Reference Example 8b
3- (4-Fluorophenyl) -2-methyl-2-propen-1-ol
The target product was synthesized according to Reference Example 6b using ethyl 3- (4-fluorophenyl) -2-methyl-2-propenoate. Yield 95%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.98 (3H, d, J = 1.6 Hz), 4.11 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.01 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 1H Unconfirmed.
[0141]
Reference Example 9b
(E) -3- (4-Isopropylphenyl) -2-propen-1-ol
(E) A suspension of ethyl 3- (4-isopropylphenyl) -2-propenoate (20.0 g, 91.6 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL) at −40 ° C. at lithium aluminum hydride (2.61 g, 68 .7 mmol) was added in 4 portions in 30 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 8: 1) to obtain 10.5 g of oily target product (yield 65%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.79-3.00 (2H, m), 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.35 (1H, dt, J = 15.8, 5.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.10-7.39 (4H, m).
Reference Example 10b
(E) -3- (4-Fluorophenyl) -2-propen-1-ol
(E) The target product was synthesized according to Reference Example 6b using ethyl 3- (4-fluorophenyl) -2-propenoate. Yield 84%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 4.31 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.28 (1H, dt, J = 15.8, 5.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.90-7.40 (4H, m), 1H Unconfirmed.
[0142]
Reference Example 11b
1- (3-Bromo-2-methyl-1-propenyl) -4-isopropylbenzene
In a solution of 3- (4-isopropylphenyl) -2-methyl-2-propen-1-ol (6.30 g, 33.1 mmol) in isopropyl ether (50 mL), phosphorus tribromide (5.98 g, 22. 1 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with isopropyl ether. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain 7.63 g (yield 91%) of the oily target product.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.03 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.90 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, d, J = 0.8 Hz) , 6.62 (1H, s), 7.14-7.26 (4H, m).
Reference Example 12b
1- (3-Bromo-2-methyl-1-propenyl) benzene
The target product was synthesized according to Reference Example 11b using 2-methyl-3-phenyl-2-propen-1-ol. Yield 89%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.01 (3H, d, J = 1.4 Hz), 4.13 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.64 (1H, s), 7.19-7.44 (5H, m).
Reference Example 13b
1- (3-Bromo-2-methyl-1-propenyl) -4-methylbenzene
The target product was synthesized according to Reference Example 11b using 2-methyl-3- (4-methylphenyl) -2-propen-1-ol. Yield 77%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.01 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.09-7.22 (4H, m).
Reference Example 14b
1- (3-Bromo-2-methyl-1-propenyl) -4-fluorobenzene
The target product was synthesized according to Reference Example 11b using 3- (4-fluorophenyl) -2-methyl-2-propen-1-ol. Yield 79%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.87 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.01 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.27 (2H, m).
[0143]
Reference Example 15b
1-[(E) -3-Bromo-1-propenyl] -4-isopropylbenzene
(E) -3- (4-Isopropylphenyl) -2-propen-1-ol (10.5 g, 59.6 mmol) in isopropyl ether (100 mL) in phosphorus tribromide (10.7 g, 39. 7 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with isopropyl ether. The organic layer was washed with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 10.2 g (yield 72%) of the oily target product.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.89 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 6.35 (1H, dt, J = 15.4 , 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.14-7.35 (4H, m).
Reference Example 16b
1-[(E) -3-Bromo-1-propenyl] -4-fluorobenzene
The target product was synthesized according to Reference Example 11b using (E) -3- (4-fluorophenyl) -2-propen-1-ol. Yield 61%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 4.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.30 (1H, dt, J = 15.4, 7.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.83-7.08 (2H, m), 7.31-7.45 (2H, m).
Reference Example 17b
N- [4-[[3- (4-Isopropylphenyl) -2-methyl-2-propenyl] oxy] -2,3,6-trimethylphenyl] formamide
Sodium hydride (60%) was added to a solution of N- (4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide (3.00 g, 16.7 mmol) in N, N-dimethylformamide (30 mL) at 0 ° C. under nitrogen atmosphere. Liquid paraffin dispersion (0.74 g, 18.4 mmol) was added and stirred at the same temperature for 10 minutes. 1- (3-Bromo-2-methyl-1-propenyl) -4-isopropylbenzene (4.66 g, 18.4 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 3.70 g (yield 63%) of the desired product. Mp 153-155 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.00 (3H, s), 2.07-2.34 (9H, m), 2.91 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.59-6.84 (3H, m), 7.17-7.36 (4H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (0.5H, s).
[0144]
Reference Example 18b
N- [2,3,6-trimethyl-4-[(2-methyl-3-phenyl-2-propenyl) oxy] phenyl] formamide
The target product was synthesized according to Reference Example 17b using N- (4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide and 1- (3-bromo-2-methyl-1-propenyl) benzene. Yield 41%. Melting point 152-154 ° C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.98 (3H, d, J = 1.6 Hz), 2.10-2.32 (9H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.65 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.69-6.90 (1H, m), 7.11-7.41 (5H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (0.5H, d, J = 1.4 Hz).
Reference Example 19b
N- [2,3,6-trimethyl-4-[[2-methyl-3- (4-methylphenyl) -2-propenyl] oxy] phenyl] formamide
The target compound was synthesized according to Reference Example 17b using N- (4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide and 1- (3-bromo-2-methyl-1-propenyl) -4-methylbenzene. did. Yield 57%. Melting point 167-169 [deg.] C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.98 (3H, s), 2.07-2.38 (9H, m), 2.35 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.61 (1H, s), 6.66 (1H, d , J = 2.4 Hz), 6.82-7.09 (1H, m), 7.11-7.31 (4H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.38 (0.5H, s).
Reference Example 20b
N- [4-[[3- (4-Fluorophenyl) -2-methyl-2-propenyl] oxy] -2,3,6-trimethylphenyl] formamide
The target compound was synthesized according to Reference Example 17b using N- (4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide and 1- (3-bromo-2-methyl-1-propenyl) -4-fluorobenzene. did. Yield 52%. Melting point 164-165 ° C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.96 (3H, s), 2.12-2.32 (9H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.71-6.95 (1H) , m), 7.04 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 8.04 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (0.5H, d, J = 1.4 Hz) .
[0145]
Reference Example 21b
N- [4-[[(E) -3- (4-Isopropylphenyl) -2-propenyl] oxy] -2,3,6-trimethylphenyl] formamide
Sodium hydride (60%) was added to a solution of N- (4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide (5.20 g, 29.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (30 mL) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. Liquid paraffin dispersion (1.39 g, 34.8 mmol) was added and stirred at the same temperature for 10 minutes. 1-[(E) -3-Bromo-1-propenyl] -4-isopropylbenzene (9.00 g, 37.7 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 5.80 g (yield 59%) of the desired product. Melting point 165-167 [deg.] C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.13-2.27 (9H, m), 2.90 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.66 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.37 ( 1H, dt, J = 15.8, 5.8 Hz), 6.65-6.88 (3H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (0.5H, d, J = 1.4 Hz).
Reference Example 22b
N- [2,3,6-trimethyl-4-[[(E) -3-phenyl-2-propenyl] oxy] phenyl] formamide
The target product was synthesized according to Reference Example 17b using N- (4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide and cinnamilk chloride. Yield 44%. Melting point 197-199 ° C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.05-2.18 (9H, m), 4.62-4.72 (2H, m), 6.35-6.50 (1H, m), 6.62-7.00 (3H, m), 7.24-7.52 (5H, m), 8.00 ( 0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.39 (0.5H, d, J = 1.6 Hz).
[0146]
Reference Example 23b
N- [4-[[(E) -3- (4-Fluorophenyl) -2-propenyl] oxy] -2,3,6-trimethylphenyl] formamide
Using N- (4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide and 1-[(E) -3-bromo-1-propenyl] -4-fluorobenzene, the target compound was synthesized according to Reference Example 17b. did. Yield 52%. Melting point: 196-198 ° C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.10-2.32 (9H, m), 4.67 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.37 (1H, dt, J = 15.6, 5.0 Hz), 6.59-6.89 (3H, m), 6.92-7.09 (2H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.99 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.4 Hz).
Reference Example 24b
N- [4-Hydroxy-3- [1- (4-isopropylphenyl) -2-propenyl] -2,5,6-trimethylphenyl] formamide
N- [4-[[(E) -3- (4-Isopropylphenyl) -2-propenyl] oxy] -2,3,6-trimethylphenyl] formamide (5.80 g, 17.2 mmol) N, N -The dimethylaniline (50 mL) solution was stirred at 215 degreeC under argon atmosphere for 6 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with ethyl acetate, washed with 2N hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate to obtain 3.50 g (yield 60%) of the desired product. Melting point 170-171 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.18-1.40 (6H, m), 2.11-2.27 (9H, m), 2.77-3.00 (1H, m), 5.00-5.22 (2H, m), 5.30-5.42 (1H, m), 6.30- 6.85 (2H, m), 7.10-7.37 (5H, m), 7.97 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.43 (0.5H, d, J = 1.4 Hz).
[0147]
Reference Example 25b
N- [4-Hydroxy- (1-phenyl-2-propenyl) -2,5,6-trimethylphenyl] formamide
The target compound was synthesized according to Reference Example 24b using N- [2,3,6-trimethyl-4-[[(E) -3-phenyl-2-propenyl] oxy] phenyl] formamide. Yield 78%. Mp 144-145 ° C. (Ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.08-2.27 (9H, m), 5.02-5.41 (3H, m), 6.32-6.52 (1H, m), 6.61-7.03 (2H, m), 7.18-7.42 (5H, m), 7.95 ( 0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.8 Hz).
Reference Example 26b
N- [4-Hydroxy-3- [1- (4-fluorophenyl) -2-propenyl] -2,5,6-trimethylphenyl] formamide
The target compound was synthesized according to Reference Example 24b using N- [4-[[(E) -3- (4-fluorophenyl) -2-propenyl] oxy] -2,3,6-trimethylphenyl] formamide. . Yield 66%. Melting point 168-170 ° C. (Ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.10-2.29 (9H, m), 5.02-5.22 (1.5H, m), 5.33-5.50 (1.5H, m), 6.35-6.55 (1H, m), 6.72-7.08 (4H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.96 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.4 Hz).
Reference Example 27b
3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
N- [4-[[3- (4-Isopropylphenyl) -2-methyl-2-propenyl] oxy] -2,3,6-trimethylphenyl] formamide (3.70 g, 10.5 mmol) N, N -The dimethylaniline (20 mL) solution was stirred at 215 degreeC under argon atmosphere for 6 hours. The reaction mixture is cooled, diluted with ethyl acetate, washed with 2N hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and N- [4-hydroxy-3- [1- (4-isopropylphenyl)- A crude product of 2-methyl-2-propenyl] -2,5,6-trimethylphenyl] formamide was obtained. A mixture of this compound (2.98 g, 8.47 mmol) in concentrated hydrochloric acid (20 mL) -methanol (60 mL) was heated to reflux for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from isopropyl ether-hexane to obtain 2.23 g (yield 66%) of the desired product. Melting point 130-132 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.47 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.40-2.60 (3H, m), 4.08 (1H, s), 6.72-7.00 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[0148]
Reference Example 28b
2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
The target product was synthesized according to Reference Example 27b using N- [2,3,6-trimethyl-4-[(2-methyl-3-phenyl-2-propenyl) oxy] phenyl] formamide. Yield 67%. Melting point 129-131 ° C. (Petroleum ether)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.20 (2H, br s), 4.12 (1H, s), 6.70-7.30 (5H, m).
Reference Example 29b
2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
The target product was synthesized according to Reference Example 27b using N- [2,3,6-trimethyl-4-[[2-methyl-3- (4-methylphenyl) -2-propenyl] oxy] phenyl] formamide. . Yield 62%. Melting point 114-115 ° C. (Petroleum ether)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.23 (2H, br s), 4.08 (1H, s), 6.60-7.23 (4H, m).
Reference Example 30b
3- (4-Fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
The target compound was synthesized according to Reference Example 27b using N- [4-[[3- (4-fluorophenyl) -2-methyl-2-propenyl] oxy] -2,3,6-trimethylphenyl] formamide. . Yield 78%. Melting point 125-127 ° C. (Petroleum ether)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.10 (2H, br s), 4.09 (1H, s), 6.62-7.20 (4H, m).
[0149]
Reference Example 31b
3- (4-Isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine hydrochloride
N- [4-hydroxy-3- [1- (4-isopropylphenyl) -2-propenyl] -2,5,6-trimethylphenyl] formamide (3.50 g, 10.4 mmol) and calcium carbonate (1.35 g) , 13.5 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) -methanol (15 mL) was slowly added benzyltrimethylammonium iododichloride (3.90 g, 11.4 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 30 minutes. The insoluble material was filtered off, the solvent was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with 10% aqueous sodium sulfite solution, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 4.08 g of N- [2- (iodomethyl). -3- (4-Isopropylphenyl) -4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] formamide was obtained. A solution of this compound (4.08 g, 8.81 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (6.58 mL, 44.0 mmol) in toluene (30 mL) at 100 ° C. under an argon atmosphere. For 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with 2N hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 20: 1) to give 2.40 g of N- [3- (4 -Isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl] formamide was obtained. A mixture of this compound (2.40 g, 7.18 mmol) in concentrated hydrochloric acid (20 mL) -methanol (60 mL) was heated to reflux for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 1.80 g of an oily free base. This free base (0.50 g, 1.63 mmol) was dissolved in a hydrochloric acid-methanol solution, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized from methanol to obtain 0.41 g (yield 41%) of the desired product. .
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.30 (6H, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.94 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.13- 7.26 (4H, m), 10.1 (2H, br s), 1H Not confirmed.
[0150]
Reference Example 32b
2,4,6,7-tetramethyl-3-phenyl-1-benzofuran-5-amine hydrochloride
The target product was synthesized according to Reference Example 31b using N- [4-hydroxy- (1-phenyl-2-propenyl) -2,5,6-trimethylphenyl] formamide. Yield 26%. Melting point 189-192 [deg.] C. (Ethanol-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.30 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.21-7.37 (5H, m), 10.2 (2H, br s), 1H Unconfirmed.
Reference Example 33b
3- (4-Fluorophenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine hydrochloride
The target product was synthesized according to Reference Example 31b using N- [4-hydroxy-3- [1- (4-fluorophenyl) -2-propenyl] -2,5,6-trimethylphenyl] formamide. Yield 87%. Melting point 208-210 ° C. (ethanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.29 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.03-7.28 (4H, m), 10.2 (2H, br s), 1H Unconfirmed.
Reference Example 34b
(1-Benzyl-4-piperidyl) (4-isopropylphenyl) (3,4,6-trimethyl-2-methoxyphenyl) methanol
Under an argon atmosphere, a solution of 2-methoxy-3,4,6-trimethylbromobenzene (15.48 g, 67.56 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL) was cooled to −78 ° C., and n-butyllithium in hexane was added to the solution. The solution (1.59 mol / L, 42 mL, 66.78 mmol) was added dropwise and stirred for 30 minutes. A solution of 1-benzyl-4- (4-isopropylbenzoyl) piperidine (19.81 g, 61.63 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. Water was added to the mixture and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 23.01 g (yield 79%) of the desired product. Melting point 154-156 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.18 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.40-1.47 (2H, m), 1.85-1.96 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (1H) , m), 2.39 (3H, s), 2.57-2.94 (6H, m), 3.48 (2H, s), 6.18 (1H, br), 6.72 (1H, s), 7.08-7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.12-7.34 (7H, m).
[0151]
Reference Example 35b
1'-benzyl-3- (4-isopropylphenyl) -4,6,7-trimethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4'-piperidine]
A solution of (1-benzyl-4-piperidyl) (4-isopropylphenyl) (3,4,6-trimethyl-2-methoxyphenyl) methanol (5.61 g, 11.89 mmol) in acetic acid (40 mL) under an argon atmosphere. 47% hydrobromic acid (50 mL) was added to the mixture and the resulting mixture was heated to reflux for 13 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to the mixture until the solution became basic, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from hexane to obtain 4.44 g (yield 76%) of the desired product. Melting point 125-128 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.36-1.40 (2H, m), 1.72-1.95 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.29-2.91 (5H, m), 3.52 (2H, s), 4.04 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.6-7.2 (4H, m), 7.22-7.32 (5H, m).
Reference Example 36b
3- (4-Isopropylphenyl) -4,6,7-trimethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4'-piperidine] hydrochloride
A solution of 1′-benzyl-3- (4-isopropylphenyl) -4,6,7-trimethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4′-piperidine] (10.26 g, 23.34 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) Was added α-chloroethyl formate (3.76 g, 26.60 mmol), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. Methanol (80 mL) was added to the obtained residue, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethanol to obtain 7.32 g (yield 81%) of the target product. Melting point> 260 ° C. (decomposition).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.17 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.29-1.67 (2H, m), 1.77 (3H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.18 (3H , s), 2.78-3.28 (5H, m), 4.31 (1H, s), 6.50 (1H, s), 6.6-7.2 (4H, m), 2H Not confirmed.
[0152]
Reference Example 37b
3- (4-Isopropylphenyl) -1 ', 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4'-piperidine]
To a suspension of 3- (4-isopropylphenyl) -4,6,7-trimethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4′-piperidine] hydrochloride (389.6 mg, 1.01 mmol) in acetonitrile (5 mL). 37% formalin (2.0 mL) was added and cooled to 0 ° C. To the mixture was added sodium cyanoborohydride (101.8 mg, 1.62 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue. The product was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (Chromatorex NHDM1020 (trade name, manufactured by Fuji Silysia Chemical); hexane-ethyl acetate 10: 1) to obtain 145.0 mg (yield 40%) of the target product. Melting point 63-64 ° C. (Petroleum ether)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.34-1.41 (2H, m), 1.84 (3H, s), 1.87-1.97 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.17 (3H , s), 2.30 (3H, s), 2.32-2.69 (4H, m), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.05 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.6-7.2 ( 4H, m).
Reference Example 38b
3- (4-Isopropylphenyl) -1 ', 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4'-piperidine] -5-amine
Under an argon atmosphere, a solution of nitrosyl tetrafluoroborate (470.7 mg, 4.03 mmol) in acetonitrile (40 mL) was cooled to 0 ° C. A solution of 3- (4-isopropylphenyl) -1 ′, 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4′-piperidine] (479.1 mg, 1.32 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added. In addition, the mixture was stirred for 20 minutes. The reaction mixture was poured into ice water, basified with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (20 mL), palladium-carbon (59.9 mg) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 18 hours under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (Chromatorex NHDM1020 (trade name, manufactured by Fuji Silysia Chemical); hexane-ethyl acetate 3: 1) to obtain 402.0 mg (yield 83%) of the desired product. Mp 123-124 ° C. (Hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.10-1.38 (8H, m), 1.69-2.04 (5H, m), 2.12 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.25-2.51 (7H, m), 2.84 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.23 (2H, br), 4.05 (1H, s), 6.6-7.1 (4H, m).
[0153]
Reference Example 39b
4-methoxy-2,3,6-trimethylaniline
N- (4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide (30.0 g, 167 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 4N aqueous potassium hydroxide (100 mL) and methanol (300 mL), and the solution was added to room temperature. Then, dimethyl sulfate (42.0 g, 334 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 14 hours. The crystal precipitated after cooling was collected by filtration to obtain a crude product of N- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) formamide. Concentrated hydrochloric acid (50 mL) was added to a suspension of this compound in methanol (200 mL), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The product was extracted twice with ethyl acetate, and the combined extracts were washed with 10% aqueous sodium hydrosulfite solution and water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from isopropyl ether to obtain 21.0 g (yield 76%) of the desired product. Melting point 70-72 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.16 (1H, br s), 3.74 (3H, s), 6.54 (1H, s).
Reference Example 40b
A solution of tert-butyl 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylcarbamate 4-methoxy-2,3,6-trimethylaniline (21.0 g, 127 mmol) and triethylamine (21.0 mL, 152 mmol) in tetrahydrofuran (150 mL) Was added di-tert-butyl dicarbonate (32 mL, 140 mmol) at room temperature and heated to reflux for 14 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure, water was poured into the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 25.2 g (yield 75%) of the desired product. Melting point 104-106 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.50 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.81 (1H, br s), 6.58 (1H, s).
[0154]
Reference Example 41b
tert-butyl 3-bromo-4-methoxy-2,5,6-trimethylphenylcarbamate
To a solution of tert-butyl 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylcarbamate (12.7 g, 47.9 mmol), sodium acetate (4.72 g, 57.5 mmol) in acetic acid (50 mL) at room temperature with bromine (8 .42 g, 52.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Water (80 mL) was poured into the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and dissolved in ethyl acetate. The solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from methanol to obtain 15.0 g (yield 91%) of the desired product. Melting point 159-161 [deg.] C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.50 (9H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.92 (1H, br s).
Reference Example 42b
2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
To a solution of tert-butyl 3-bromo-4-methoxy-2,5,6-trimethylphenylcarbamate (27.8 g, 80.8 mmol) in tetrahydrofuran (150 mL) at −78 ° C. is added n-butyllithium (1.6 M, 110 mL, 176 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. 2-Methyl-1- (4-methylphenyl) propan-1-one (13.1 g, 80.7 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (150 mL) was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and tert-butyl 3- [1-hydroxy- 26.0 g of a crude product of 2-methyl-1- (4-methylphenyl) propyl] -4-methoxy-2,5,6-trimethylphenylcarbamate was obtained. A mixture of this compound and 47% hydrobromic acid (100 mL) was heated to reflux for 4 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and then neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The product was extracted twice with ethyl acetate, and the combined extracts were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from isopropyl ether-hexane to obtain 14.8 g (yield 62%) of the desired product. Melting point 114-115 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.80 (2H, br s), 4.08 (1H, s), 6.60-7.10 (4H, m).
[0155]
Reference Example 43b
(+)-3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine was subjected to high performance liquid chromatography (instrument: Waters semi-preparative system, column: CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), moving bed: hexane: isopropyl alcohol = 98: 2, flow rate: 6 mL / min, column temperature: 30 ° C., injection amount: 40 mg) The one with the smaller retention time was used.
Melting point 72-75 ° C. [Α] D = + 2.8 ° (c = 0.500, methanol)
Reference Example 44b
(−)-3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine was subjected to high performance liquid chromatography (instrument: Waters semi-preparative system, column: CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), moving bed: hexane: isopropyl alcohol = 98: 2, flow rate: 6 mL / min, column temperature: 30 ° C., injection amount: 40 mg) The one with the larger retention time was used. Melting point 74-76 ° C. [Α] D = −3.3 ° (c = 0.506, methanol)
[0156]
Example 1b
4-Methoxy-N- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) benzamide
2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (1.60 g, 5.69 mmol) and 4-methoxybenzoyl chloride (1.16 g, 6 .82 mmol) in chloroform (20 mL) was added triethylamine (0.87 mL, 6.26 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was concentrated under reduced pressure, water (30 mL) was poured into the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and reduced pressure. Concentrated. The residue was crystallized from methanol to obtain 1.70 g (yield 72%) of the desired product. Melting point 190-192 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.19 (6H, s), 3.86 (3H, s), 4.16 (1H, s), 6.80-7.36 (8H) , m), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0157]
Example 2b
N- (4-methoxybenzyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
To a tetrahydrofuran suspension (20 mL) of aluminum chloride (2.25 g, 16.9 mmol), lithium aluminum hydride (640 mg, 16.9 mmol) was added little by little under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. To this mixture was added 4-methoxy-N- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) benzamide (1.40 g, 3.37 mmol). And heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was added to ice water, neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and reduced pressure. Concentrated. The residue was crystallized from methanol to obtain 0.80 g of the desired product (yield 59%). Mp 113-115 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.98 (1H, br s), 2.18 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.11 (1H, s), 6.80-7.31 (9H, m).
[0158]
Example 3b
4-Fluoro-N- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) benzamide
The target product was synthesized according to Example 1b using 2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 4-fluorobenzoyl chloride. Yield 92%. Melting point 156-158 ° C. (Ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 4.17 (1H, s), 6.62-7.35 (8H) , m), 7.85-7.94 (2H, m).
[0159]
Example 4b
N- (4-fluorobenzyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
Synthesis of the target compound according to Example 2b using 4-fluoro-N- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) benzamide did. Yield 60%. Melting point 93-95 ° C. (methanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.61 (1H, br s), 3.88 (2H, s), 4.11 (1H, s), 6.62-7.40 (9H, m).
[0160]
Example 5b
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide
The desired product was synthesized according to Example 1b using 3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and benzoyl chloride. . Yield 90%. Melting point 218-220 [deg.] C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.14 (1H, s), 6.70-7.13 (4H, m), 7.30 (1H, br s), 7.42-7.61 (3H, m), 7.85-7.92 (2H, m).
[0161]
Example 6b
N-benzyl-3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine hydrochloride
To a tetrahydrofuran suspension (20 mL) of aluminum chloride (1.18 g, 8.89 mmol), lithium aluminum hydride (337 mg, 8.89 mmol) was added little by little under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. To this mixture was added N- [3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide (0.76 g, 1.78 mmol). ) And heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was added to ice water, neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and reduced pressure. Concentration gave 0.52 g of oily free base. This free base (0.52 g, 1.26 mmol) was dissolved in a hydrochloric acid-methanol solution, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized from methanol to obtain 0.47 g (yield 59%) of the desired product. . Melting point 186-188 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (3H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.14 (1H, s), 4.23-4.58 (2H, m), 6.40-7.42 (9H, m), 10.4 (2H, br s).
[0162]
Example 7b
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -4-methoxybenzamide
3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 4-methoxybenzoyl chloride according to Example 1b Was synthesized. Yield 42%. Melting point 202-205 [deg.] C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.86 (3H, s), 4.13 (1H, s), 6.62-7.19 (6H, m), 7.23 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 9.2 Hz).
[0163]
Example 8b
3- (4-Isopropylphenyl) -N- (4-methoxybenzyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
Example 2b using N- [3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -4-methoxybenzamide The target product was synthesized according to Yield 80%. Melting point 95-96 ° C. (Hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (3H, s), 1.6-1.7 (1H, br), 1.79 (3H, s), 2.81 (3H, s) ), 2.27 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.09 (1H, s), 6.81-6.88 (4H, m) , 7.06-7.11 (2H, m), 7.24-7.28 (2H, m).
[0164]
Example 9b
3- (4-Isopropylphenyl) -N- (4-methoxybenzyl) -N, 2,2,4,6,7-hexamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
Sodium hydride (60% liquid paraffin dispersion, 598.8 mg, 14.97 mmol) was washed twice with hexane and then suspended in N, N-dimethylformamide (10 mL). To this suspension, 3- (4-isopropylphenyl) -N- (4-methoxybenzyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine ( A solution of 998.9 mg, 2.25 mmol) in N, N-dimethylformamide (30 mL) was slowly added dropwise, and then the reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 30 minutes. Methyl iodide (2.19 g, 15.45 mmol) was added, and the mixture was further stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 10: 1) to obtain the desired product (yield 69%) as a mixture of oily rotamers.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97-1.00 (3H, m), 1.20-1.25 (6H, m), 1.50 (3H, m), 1.83-1.88 (3H, m), 2.14-2.16 (3H, m), 2.27-2.28 ( 3H, m), 2.59-2.67 (3H, m), 2.80-2.94 (1H, m), 3.79-3.80 (3H, m), 4.03-4.06 (2H, m), 4.08-4.10 (1H, m), 6.78-6.87 (4H, m), 7.06-7.30 (4H, m).
[0165]
Example 10b
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -4-methoxyphenylacetamide
According to Example 1b using 3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 4-methoxyphenylacetyl chloride The product was synthesized. Yield 74%. Melting point 171-173 [deg.] C. (methanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (3H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.45 (1H, br), 6.6-6.9 (2H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.6 Hz).
[0166]
Example 11b
3- (4-Isopropylphenyl) -N- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
Example using N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -4-methoxyphenylacetamide The target product was synthesized according to 2b. Yield 66%. Melting point 63-65 ° C. (Hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.46 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.8-1.9 (1H, br), 2.12 (3H, s ), 2.14 (3H, s), 2.76-3.04 (5H, m), 3.78 (3H, s), 4.05 (1H, s), 6.6-7.0 (4H, m), 7.04-7.08 (2H, m), 7.12-7.19 (2H, m).
[0167]
Example 12b
3- (4-Isopropylphenyl) -N- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -N, 2,2,4,6,7-hexamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
Using 3- (4-isopropylphenyl) -N- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine Then, the target product was synthesized according to Example 9b. Yield 85%. Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.20-1.24 (6H, m), 1.48-1.50 (3H, m), 1.77 (3H, s), 2.14-2.17 (6H, m), 2.58-2.89 (6H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 3.76-3.77 (3H, m), 4.06-4.09 (1H, m), 6.74-6.90 (4H, m), 7.00-7.04 (4H, m).
[0168]
Example 13b
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -N- [2- (4-methoxyphenyl) Ethyl] acetamide
Sodium hydride (60% paraffin dispersion, 232.1 mg, 5.80 mmol) was washed twice with hexane and then suspended in N, N-dimethylformamide (25 mL). Under argon atmosphere, this suspension was subjected to 3- (4-isopropylphenyl) -N- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro -1-Benzofuran-5-amine (537.9 mg, 1.18 mmol) was added and stirred at 60 ° C. for 20 minutes. Acetyl chloride (0.5 mL, 7.03 mmol) was added and stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 3: 1) to obtain the target rotational isomer 1 (Rf = 0.38; hexane-ethyl acetate 3: 1) (yield 46%). Mp 134-136 ° C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.54 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.77-2.89 (3H, m), 3.59-3.70 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.11 (1H, s), 6.77-7.13 (8H, m).
[0169]
Example 14b
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -N- [2- (4-methoxyphenyl) Ethyl] acetamide
The residue operated in the same manner as in Example 13b was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 3: 1), and the target rotational isomer 2 (Rf = 0.25; hexane-ethyl acetate 3: 1) (recovery). Rate 36%). Amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.53 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.67-2.75 (2H, m), 2.80-2.94 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.57-3.74 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.14 (1H, s), 6.77-7.13 (8H, m).
[0170]
Example 15b
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -3- (4-methoxyphenyl) propionamide
Performed with 3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 3- (4-methoxyphenyl) propionyl chloride The desired product was synthesized according to Example 1b. Yield 72%. Melting point 188-191 [deg.] C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99-1.01 (3H, m), 1.19-1.26 (6H, m), 1.48 (3H, s), 1.64-1.68 (3H, m), 1.99 (3H, s), 2.05-2.13 (5H, m), 2.65-3.04 (3H, m), 3.72-3.77 (3H, m), 4.08 (1H, s), 6.47-7.19 (9H, m).
[0171]
Example 16b
3- (4-Isopropylphenyl) -N- [3- (4-methoxyphenyl) propyl] -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -3- (4-methoxyphenyl) propionamide Was used to synthesize the desired product according to Example 2b. Yield 99%. Melting point 62-65 ° C. (Pentane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (3H, s), 1.78-1.88 (6H, m), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s ), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.76 (3H, m), 3.78 (3H, s), 4.08 (1H, s), 6.6-6.8 (4H, m), 7.05-7.12 (4H, m).
[0172]
Example 17b
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -4-methoxybenzenesulfonamide
3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (0.35 g, 1.08 mmol) and 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Triethylamine (0.16 mL, 1.19 mmol) was added to a chloroform (5 mL) solution of (0.25 g, 1.19 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure, water (20 mL) was poured into the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and reduced pressure. Concentrated. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 0.18 g (yield 34%) of the desired product. Melting point 206-208 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.40 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.90 (1H, s), 5.79 (1H, s), 6.70-7.15 (4H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0173]
Example 18b
4-Fluoro-N- [3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide
3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 4-fluorobenzoyl chloride according to Example 1b Was synthesized. Yield 65%. Amorphous.¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.41 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.13 (1H, s), 6.60-7.31 (7H, m), 7.89 (2H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz).
[0174]
Example 19b
N- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine hydrochloride
To a suspension of aluminum chloride (1.20 g, 9.00 mmol) in tetrahydrofuran (25 mL) was added lithium aluminum hydride (340 mg, 9.00 mmol) little by little under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. To this mixture was added 4-fluoro-N- [3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide (0.83 g , 1.86 mmol) was added and heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was added to ice water, neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and reduced pressure. Concentration gave 0.51 g of oily free base. This free base (0.51 g, 1.18 mmol) was dissolved in a hydrochloric acid-methanol solution, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized from methanol to obtain 0.49 g (yield 56%) of the desired product. . Melting point 201-204 [deg.] C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.40 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.13 (1H, s), 4.29 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.43 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.20-7.40 (8H, m ), 10.4 (2H, br s).
[0175]
Example 20b
4-Chloro-N- [3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide
3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 4-chlorobenzoyl chloride according to Example 1b Was synthesized. Yield 71%. Melting point 201-203 [deg.] C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.13 (1H, s), 6.62-7.13 (4H, m), 7.24 (1H, br s), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 ( 2H, d, J = 8.8 Hz).
[0176]
Example 21b
N- (4-chlorobenzyl) -3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine 4-chloro-N- [ The desired product was synthesized according to Example 2b using 3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide. Yield 37%. Melting point 93-94 ° C. (methanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.49 (3H, s), 1.58 (1H, br s), 1.74 (3H, s), 2.18 (3H, s) , 2.25 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.89 (2H, s), 4.07 (1H, s), 6.63-7.12 (4H, m), 7.25 (4H, s).
[0177]
Example 22b
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1,3-benzodioxol-5 Carboxamide
Using 3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 1,3-benzodioxole-5-carbonyl chloride The target product was synthesized according to Example 1b. Yield 67%. Melting point 165-167 [deg.] C. (Ethyl ether-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.13 (1H, s), 6.03 (2H, s), 6.63-7.13 (5H, m), 7.17 (1H, br s), 7.35-7.45 (2H, m ).
[0178]
Example 23b
N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5 Amine
To a suspension of aluminum chloride (847 mg, 6.35 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added lithium aluminum hydride (240 mg, 6.35 mmol) little by little under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1,3-benzodioxole was added to this mixture. -5-Carboxamide (0.60 g, 1.27 mmol) was added and heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was added to ice water, neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and reduced pressure. Concentrated. The residue was crystallized from methanol to obtain 0.23 g (yield 40%) of the desired product. Melting point 100-102 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.49 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.86 (1H, br s), 2.17 (3H, s) , 2.26 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.82 (2H, s), 4.08 (1H, s), 5.93 (2H, s), 6.62-7.00 (5H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[0179]
Example 24b
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -2-thiophenecarboxamide
3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 2-thiophenecarbonyl chloride according to Example 1b Was synthesized. Yield 66%. Melting point 222-224 [deg.] C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.13 (1H, s), 6.70-7.20 (6H, m), 7.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 3.6, 1.2 Hz).
[0180]
Example 25b
3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-N- (2-thienylmethyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine N- [3- (4 -Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -2-thiophenecarboxamide was synthesized according to Example 2b. . Yield 61%. Melting point 101-103 [deg.] C. (methanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.49 (3H, s), 1.80 (3H, s), 3.00-2.40 (7H, m), 2.86 (1H, septet , J = 7.0 Hz), 4.08 (1H, s), 4.11 (2H, s), 6.71-7.30 (7H, m).
[0181]
Example 26b
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] nicotinamide
3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (0.85 g, 2.63 mmol) and nicotinoyl chloride hydrochloride ( Triethylamine (0.80 mL, 5.80 mmol) was added to a solution of 516 mg, 2.90 mmol) in chloroform (15 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was concentrated under reduced pressure, water (30 mL) was poured into the residue, extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 5: 1) to obtain 0.72 g (yield 61%) of the desired product. Melting point 214-216 [deg.] C. (Ethyl ether-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.14 (1H, s), 6.70-7.13 (4H, m), 7.31 (1H, br s), 7.44 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 8.23 (1H, dt, J = 8.0, 2.2 Hz), 8.74-8.79 (1H, m), 9.12 (1H, br s).
[0182]
Example 27b
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isonicotinamide hydrochloride
3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (0.85 g, 2.63 mmol) and isonicotinoyl chloride hydrochloride Triethylamine (0.80 mL, 5.80 mmol) was added to a chloroform (15 mL) solution of (516 mg, 2.90 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was concentrated under reduced pressure, water (30 mL) was poured into the residue, extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 5: 1) to obtain 0.90 g of an oily free base. This free base (0.90 g, 2.10 mmol) was dissolved in a hydrochloric acid-methanol solution, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 0.47 g (yield 64%) of the amorphous target product.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.14 (6H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.13 (1H, s), 6.70-7.19 (5H, m), 8.20-9.20 (4H, m), 9.79 (1H, br s).
[0183]
Example 28b
N- [3- (4-Fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -4-methoxybenzamide 3- (4-fluorophenyl) ) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 4-methoxybenzoyl chloride were synthesized according to Example 1b. Yield 79%. Melting point: 191-194 ° C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.14 (1H, s ), 6.60-7.21 (7H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0184]
Example 29b
3- (4-Fluorophenyl) -N- (4-methoxybenzyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
Example 2b using N- [3- (4-fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -4-methoxybenzamide The target product was synthesized according to Yield 52%. Melting point 114-115 ° C. (methanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.80 (1H, br s), 3.79 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.08 (1H, s), 6.71-7.03 (6H, m), 7.20-7.27 (2H, m).
[0185]
Example 30b
4-Fluoro-N- [3- (4-fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide 3- (4-fluorophenyl) ) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 4-fluorobenzoyl chloride were synthesized according to Example 1b. Yield 75%. Melting point 140-142 [deg.] C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.19 (6H, s), 4.14 (1H, s), 6.75-7.25 (7H, m), 7.85-7.94 (2H, m).
[0186]
Example 31b
N- (4-fluorobenzyl) -3- (4-fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
Example 2b using 4-fluoro-N- [3- (4-fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide The target product was synthesized according to Yield 66%. Melting point 118-120 ° C. (ethanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.92 (1H, br s), 3.88 (2H, s), 4.08 (1H, s), 6.50-7.21 (6H, m), 7.24-7.41 (2H, m).
[0187]
Example 32b
4-Methoxy-N- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide
2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 4-methoxybenzoyl chloride according to Example 1b Was synthesized. Yield 86%. Melting point 161-163 ° C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.30 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.12 (1H, s ), 6.58-7.11 (6H, m), 7.20 (1H, br s), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0188]
Example 33b
N- (4-methoxybenzyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
Example 2b using 4-methoxy-N- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide The target product was synthesized according to Yield 58%. Melting point 97-98 ° C. (ethanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.60 (1H, br s), 3.79 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.08 (1H, s), 6.58-7.38 (8H, m).
[0189]
Example 34b
4-Fluoro-N- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide
2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 4-fluorobenzoyl chloride according to Example 1b Was synthesized. Yield 43%. Melting point 148-120 ° C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.30 (3H, s), 4.13 (1H, s), 6.60-7.20 (7H , m), 7.85-7.94 (2H, m).
[0190]
Example 35b
N- (4-fluorobenzyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine
Example 2b using 4-fluoro-N- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide The target product was synthesized according to Yield 39%. Melting point 92-94 ° C. (methanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.82 (1H, br s), 3.87 (2H, s), 4.07 (1H, s), 6.60-7.32 (8H, m).
[0191]
Example 36b
4-[[3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylamino] carbonyl] methyl benzoate
According to Example 1b using 3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 4-methoxycarbonylbenzoyl chloride The product was synthesized. Yield 92%. Mp 220-223 ° C. (methanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.95 (3H, s), 4.14 (1H, s), 6.88 (2H, br s), 7.07-7.11 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.92-7.96 (2H, m ), 8.11-8.16 (2H, m).
[0192]
Example 37b
4-[[3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylamino] carbonyl] benzoic acid
4-[[3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylamino] carbonyl] benzoic acid methyl ester (341.7 mg, 0 .70 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) and methanol (2.5 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.75 mL, 0.75 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added to the residue, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the desired product (yield 60%). Melting point 258-261 [deg.] C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.97 (3H, s), 1.17 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.24 (1H, s), 6.90 (2H, br), 7.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.04 (4H, s), 9.47 (1H, s ), 1H unconfirmed.
[0193]
Example 38b
5- (4-Methoxybenzylamino) -2,4,6,7-tetramethyl-3-phenyl-1-benzofuran hydrochloride
To a solution of 2,4,6,7-tetramethyl-3-phenyl-1-benzofuran-5-amine (0.50 g, 1.88 mmol) and 4-methoxybenzaldehyde (282 mg, 2.07 mmol) in methanol (15 mL). Sodium cyanoborohydride (130 mg, 2.07 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 0.37 g of an oily free base. This free base (0.37 g, 0.96 mmol) is dissolved in a hydrochloric acid-methanol solution, the solvent is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is crystallized from methanol to obtain 0.21 g of the desired product (yield 27%). It was. Melting point 200-203 [deg.] C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.97 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.53 (3H, s), 6.69 (2H, d , J = 8.4 Hz), 7.11-7.25 (4H, m), 7.32-7.37 (3H, m), 1H Not confirmed.
[0194]
Example 39b
4-Fluoro-N- (2,4,6,7-tetramethyl-3-phenyl-1-benzofuran-5-yl) benzamide
The target product was synthesized according to Example 1b using 2,4,6,7-tetramethyl-3-phenyl-1-benzofuran-5-amine and 4-fluorobenzoyl chloride. Yield 80%. Mp 242-245 ° C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.96 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.45 (3H, s), 7.04-7.14 (2H, m), 7.24-7.50 (6H, m), 7.84 -7.93 (2H, m).
[0195]
Example 40b
N- (4-fluorobenzyl) -2,4,6,7-tetramethyl-3-phenyl-1-benzofuran-5-amine
The target product was synthesized according to Example 2b using 4-fluoro-N- (2,4,6,7-tetramethyl-3-phenyl-1-benzofuran-5-yl) benzamide. Yield 56%. Melting point 135-136 ° C. (methanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.00 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.08 (1H, br s), 3.92 (2H, s), 6.95-7.06 ( 2H, m), 7.28-7.47 (7H, m).
[0196]
Example 41b
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl] -benzamide
The desired product was synthesized according to Example 1b using 3- (4-isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine and benzoyl chloride. Yield 91%. Melting point 225-227 [deg.] C. (Ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.01 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.95 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.25 (4H, s), 7.39 (1H, br s), 7.41-7.62 (3H, m), 7.88-7.97 (2H, m).
[0197]
Example 42b
N-benzyl-3- (4-isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine
The target product was synthesized according to Example 2b using N- [3- (4-isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl] -benzamide. Yield 55%. Mp 94-95 ° C. (ethanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.95 (1H, br s), 2.04 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.45 (3H, s) , 2.97 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.96 (2H, s), 7.23-7.44 (9H, m).
[0198]
Example 43b
[N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl]]-4-methoxybenzamide
The target compound was synthesized according to Example 1b using 3- (4-isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine and 4-methoxybenzoyl chloride. Yield 49%. Amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.99 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.95 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.86 (3H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (4H, s), 7.33 (1H, br s), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
[0199]
Example 44b
[N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl]]-4-methoxyphenylacetamide
The compound of interest was synthesized according to Example 1b using 3- (4-isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine and 4-methoxyphenylacetyl chloride. Yield 42%. Mp 202-204 ° C. (methanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.30 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.84 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.95 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.72 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.58 (1H, br s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.33 (6H, m).
[0200]
Example 45b
3- (4-Isopropylphenyl) -N- (4-methoxybenzyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine hydrochloride
[N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl]]-4-methoxyphenylacetamide was used to give the desired product according to Example 6b. Synthesized. Yield 87%. Amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.28 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.00 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.94 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.72 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.68-6.72 (4H, m), 7.07-7.25 (4H, m), 10.9 (1H, br s), 1H Not confirmed.
[0201]
Example 46b
4-Fluoro-N- [3- (4-isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl] benzamide
The compound of interest was synthesized according to Example 1b using 3- (4-isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine and 4-fluorobenzoyl chloride. Yield 72%. Mp 242-245 ° C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.28 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.98 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.95 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.06-7.17 (2H, m), 7.24 (4H, s), 7.39 (1H, br s), 7.86-7.95 (2H, m).
[0202]
Example 47b
N- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine
To a suspension of aluminum chloride (807 mg, 6.05 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added lithium aluminum hydride (230 mg, 6.05 mmol) little by little under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. To this mixture was added 4-fluoro-N- [3- (4-isopropylphenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl] benzamide (0.52 g, 1.21 mmol). Heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was added to ice water, neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and reduced pressure. Concentrated. The residue was crystallized from ethanol to obtain 0.27 g (yield 54%) of the desired product. Melting point 95-97 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.30 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.98 (1H, br s), 2.02 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.45 (3H, s) , 2.96 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.92 (2H, s), 6.95-7.06 (2H, m), 7.24-7.40 (6H, m).
[0203]
Example 48b
N- [3- (4-Fluorophenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl] -4-methoxybenzamide
The target product was synthesized according to Example 1b using 3- (4-fluorophenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine and 4-methoxybenzoyl chloride. Yield 75%. Melting point 225-227 [deg.] C. (Ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.96 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03-7.13 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0204]
Example 49b
N- (4-methoxybenzyl) -3- (4-fluorophenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine
The target product was synthesized according to Example 2b using N- [3- (4-fluorophenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl] -4-methoxybenzamide. Yield 75%. Melting point 100-102 ° C. (ethanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.01 (3H, s), 2.20-2.60 (10H, m), 3.81 (3H, s), 3.89 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05-7.16 (2H m), 7.23-7.34 (4H, m).
[0205]
Example 50b
4-Fluoro-N- [3- (4-fluorophenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl] benzamide
The target product was synthesized according to Example 1b using 3- (4-fluorophenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine and 4-fluorobenzoyl chloride. Yield 75%. Melting point 232-234 [deg.] C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.97 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.46 (3H, s), 7.03-7.37 (7H, m), 7.86-7.98 (2H, m).
[0206]
Example 51b
N- (4-fluorobenzyl) -3- (4-fluorophenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine
The desired product was synthesized according to Example 2b using 4-fluoro-N- [3- (4-fluorophenyl) -2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl] benzamide. Yield 66%. Melting point 107-109 ° C. (ethanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.87 (1H, br s), 1.99 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.94-7.13 ( 4H, m), 7.20-7.43 (4H, m).
[0207]
Example 52b
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -1 ', 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4'-piperidin] -5-yl] -4-methoxybenzamide
Using 3- (4-isopropylphenyl) -1 ′, 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4′-piperidine] -5-amine, the target compound was synthesized according to Example 1b. did. Yield 40%. Melting point 277-278 [deg.] C. (Ethanol-isopropyl ether)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.20 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.81 (3H, s), 2.18-2.91 (16H, m), 3.86 (3H, s), 4.09 (1H , s), 6.6-7.1 (6H, m), 7.19 (1H, br), 7.83-7.88 (2H, m).
[0208]
Example 53b
3- (4-Isopropylphenyl) -N- (4-methoxybenzyl) -1 ', 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4'-piperidine] -5-amine
With N- [3- (4-isopropylphenyl) -1 ′, 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4′-piperidin] -5-yl] -4-methoxybenzamide The target product was synthesized according to Example 2b. Yield 59%. Amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.3-1.4 (2H, m), 1.79 (3H, s), 1.8-2.0 (3H, m), 2.21 (3H, s), 2.27 (3H , s), 2.31 (3H, s), 2.4-2.7 (4H, m), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.79 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.05 (1H, s), 6.6-7.1 (6H, m), 7.23-7.27 (2H, m).
[0209]
Example 54b
4-Fluoro-N- [3- (4-isopropylphenyl) -1 ', 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4'-piperidin] -5-yl] benzamide
Example using 3- (4-isopropylphenyl) -1 ′, 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4′-piperidine] -5-amine and 4-fluorobenzoyl chloride The target product was synthesized according to 1b. Yield 38%. Melting point 271-272 ° C. (Methanol-isopropyl ether)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.20 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.81 (3H, s), 2.02-2.12 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.22 (3H , s), 2.30 (3H, s), 2.37-2.71 (4H, m), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.10 (1H, s), 6.6-7.2 (6H, m), 7.24 ( 1H, br), 7.86-7.93 (2H, m).
[0210]
Example 55b
N- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isopropylphenyl) -1 ', 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4'-piperidine] -5-amine
Using 4-fluoro-N- [3- (4-isopropylphenyl) -1 ′, 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4′-piperidin] -5-yl] benzamide The target product was synthesized according to Example 2b. Yield 83%. Amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.34-1.42 (2H, m), 1.75 (3H, s), 1.80-2.05 (3H, m), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H , s), 2.31 (3H, s), 2.35-2.72 (4H, m), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.87 (2H, s), 4.04 (1H, s), 6.5-7.1 ( 6H, m), 7.23-7.30 (2H, m).
[0211]
Example 56b
4-Chloro-N- [3- (4-isopropylphenyl) -1 ', 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4'-piperidin] -5-yl] benzamide
Example using 3- (4-isopropylphenyl) -1 ′, 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4′-piperidine] -5-amine and 4-chlorobenzoyl chloride The target product was synthesized according to 1b. Yield 58%. Melting point 293-295 [deg.] C. (methanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.09 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.3-1.4 (2H, m), 1.7-2.7 (18H, m), 2.84 (1H, septet, d = 7.0 Hz), 4.09 (1H, s ), 6.6-7.1 (4H, m), 7.33 (1H, br), 7.40-7.44 (2H, m), 7.79-7.83 (2H, m).
[0212]
Example 57b
N- (4-chlorobenzyl) -3- (4-isopropylphenyl) -1 ', 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4'-piperidine] -5-amine
Using 4-chloro-N- [3- (4-isopropylphenyl) -1 ′, 4,6,7-tetramethylspiro [benzofuran-2 (3H), 4′-piperidin] -5-yl] benzamide The target product was synthesized according to Example 2b. Yield 96%. Amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.3-1.4 (2H, m), 1.74 (3H, s), 1.8-2.1 (3H, m), 2.21 (3H, s), 2.25 (3H , s), 2.30 (3H, s), 2.34-2.69 (4H, m), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.83 (2H, s), 4.04 (1H, s), 6.6-7.1 ( 4H, m), 7.24 (4H, s).
[0213]
Example 58b
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -3,4-dimethoxybenzamide
According to Example 1b using 3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 3,4-dimethoxybenzoyl chloride The target product was synthesized. Yield 71%. Melting point 171-173 [deg.] C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.938 (3H, s), 3.943 (3H, s), 4.13 (1H, s), 6.80-7.00 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H , br s), 7.42 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[0214]
Example 59b
N- (3,4-dimethoxybenzyl) -3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine hydrochloride
Performed with N- [3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -3,4-dimethoxybenzamide The target product was synthesized according to Example 6b. Yield 76%. Melting point 181-184 ° C. (Ethanol-hexane)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, s), 1.69 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.66 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.17 (1H, s), 4.20-4.42 (2H, m), 6.40-6.90 (5H, m) , 7.13 (2H, d, J = 7.4 Hz), 10.0 (1H, br s), 1H Not confirmed.
[0215]
Example 60b
(+)-4-Fluoro-N- [3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide
Examples using (+)-3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 4-fluorobenzoyl chloride The target product was synthesized according to 1b. Yield 91%. Melting point 251-253 [deg.] C. (Ethyl acetate-hexane) [α] D = + 74.4 ° (c = 0.501, methanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.50 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.12 (1H, s), 6.60-7.40 (7H, m), 7.80-7.91 (2H, m).
[0216]
Example 61b
(+)-N- (4-Fluorobenzyl) -3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine hydrochloride
To a suspension of aluminum chloride (0.67 g, 5.05 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was added lithium aluminum hydride (190 mg, 5.05 mmol) little by little under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. To this mixture was added (+)-4-fluoro-N- [3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide. (0.45 g, 1.01 mmol) was added and heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was added to ice water, neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and reduced pressure. Concentration gave 0.29 g of oily free base. This free base (0.29 g, 0.67 mmol) was dissolved in a hydrochloric acid-methanol solution, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized from methanol to obtain 0.27 g (yield 56%) of the desired product. . Melting point 158-160 ° C. [Α] D = + 70.7 ° (c = 0.461, methanol)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (3H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.13 (1H, s), 4.31 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.02-7.29 (8H, m ), 10.3 (1H, br s), 10.8 (1H, br s).
[0217]
Example 62b
(−)-4-Fluoro-N- [3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide
Examples using (−)-3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 4-fluorobenzoyl chloride The target product was synthesized according to 1b. Yield 91%. Melting point 253-254 [deg.] C. [Α] D = −77.4 ° (c = 0.500, methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.13 (1H, s), 6.8-7.4 (7H, m), 7.86-7.93 (2H, m).
[0218]
Example 63b
(-)-N- (4-Fluorobenzyl) -3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine hydrochloride
To a suspension of aluminum chloride (351 mg, 2.63 mmol) in tetrahydrofuran (35 mL) was added lithium aluminum hydride (101 mg, 2.67 mmol) little by little under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. To this mixture was added (−)-4-fluoro-N- [3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide. (528 mg, 1.19 mmol) was added and heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was added to ice water, neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and reduced pressure. Concentration gave 502 mg of oily free base. This free base (502 mg, 1.17 mmol) was dissolved in a hydrochloric acid-methanol solution, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized from methanol to obtain 115 mg of the desired product (yield 21%). Melting point 148-151 [deg.] C. [Α] D = -70.5 ° (c = 0.503, methanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.41 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.16 (1H, s), 4.29-4.45 (2H, m), 6.6-7.4 (8H, m), 10.2-10.6 (2H, m).
[0219]
Example 64b
3,4-Dimethoxy-N- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide
According to Example 1b using 2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 3,4-dimethoxybenzoyl chloride The target product was synthesized. Yield 90%. Melting point 169-171 [deg.] C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.29 (3H, s), 3.92 (6H, s), 4.13 (1H, s ), 6.60-7.20 (5H, m), 7.29 (1H, br s), 7.42 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[0220]
Example 65b
N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine hydrochloride
Performed with 3,4-dimethoxy-N- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] benzamide The target product was synthesized according to Example 6b. Yield 68%. Melting point 195-198 ° C. (Ethanol-hexane)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.65 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.66 (3H, s ), 3.73 (3H, s), 4.16 (1H, s), 4.23 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.35 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.40-6.82 (5H, m), 7.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 10.2 (1H, br s), 1H Not confirmed.
[0221]
Example 66b
N- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1,3-benzodioxole-5 Carboxamide
Using 2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine and 1,3-benzodioxole-5-carbonyl chloride The target product was synthesized according to Example 1b. Yield 65%. Melting point 164-165 ° C. (Ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.12 (1H, s ), 6.03 (2H, s), 6.62-7.12 (5H, m), 7.16 (1H, br s), 7.34-7.45 (2H, m).
[0222]
Example 67b
N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5 Amine hydrochloride
N- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1,3-benzodioxole-5 The target product was synthesized according to Example 6b using carboxamide. Yield 62%. Melting point 147-149 [deg.] C. (Ethanol-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 4.17 (1H, s ), 4.28 (2H, s), 5.97 (1H, s), 6.01 (1H, s), 6.40-7.18 (8H, m), 10.2 (1H, br s).
The chemical structural formulas of the compounds obtained in the above examples are shown below.
[0223]
[Table 4]

[0224]
[Table 5]

[0225]
[Table 6]

[0226]
[Table 7]

[0227]
[Table 8]

[0228]
Formulation Example 1b

According to a conventional method, the above (1) to (6) are mixed and tableted with a tableting machine to produce a tablet.
[0229]
Experimental example 1b
Cytoprotective action against PI-3 kinase inhibitor LY-294002 in human neuroblastoma SK-N-SH cells
(Experimental materials and experimental methods)
a) Experimental materials
Human neuroblastoma SK-N-SH cells were purchased from American Type Cell Culture (ATCC). DMEM / F-12 medium and Calum / Magnesium-free phosphate saline (PBS (-)) from Nikken Biomedical Research Institute Co., Ltd., N2 additive and EDTA solution from Gibco BRL, fetal bovine serum (FCS) and penicillin (5000 U / mL) streptomycin (5 mg / mL) mixed solution from Alcoa White Tucker, Alamar Blue^TMReagents were purchased from Wako Pure Chemical Industries, culture flasks were purchased from Falcon, 96-well collagen-coated multiplates were purchased from Iwaki Glass, and LY-294002 was purchased from Alexis. As other reagents, commercially available special grade products were used.
b) Experimental method
(1) SK-N-SH cell culture
SK-N-SH cells use DMEM / F-12 medium containing 5% FCS, 0.5% N2, 10 mM HEPES and 1% penicillin (5000 U / mL) streptomycin (5 mg / mL) mixed solution, 10% carbon dioxide. Subculture was performed with a carbon dioxide incubator under a / 90% air mixed gas. After culturing to a subconfluent state, 1.0 × 10 6 cells detached with a PBS (−) solution containing 2.5 mM EDTA are obtained.⁴The cells were seeded in a 96-well collagen-coated multiplate at a rate of individual / 100 μL / well, and then cultured for 24 hours for use in the cytotoxicity test.
(2) Protective action against LY-294002-induced neuronal toxicity
Remove 80 μL of the culture solution of SK-N-SH cells cultured in a 96-well collagen-coated multiplate as described above, and prepare a compound prepared to a final concentration of 30 μM LY-294002 and a final concentration of 1.0 μM. The cytotoxicity test was started by adding 40 μL at a time. A compound prepared with dimethyl sulfoxide to a concentration of 10 mM was used, and LY-294002 was diluted with dimethyl sulfoxide and adjusted to a concentration of 100 mM.
(3) Evaluation of cell survival activity
The survival activity of neurons surviving one day after the start of the cytotoxicity test is Alamar Blue^TMThe reduction activity of the reagent by the cells was measured as an index. Remove 20 μL of cell culture and remove 20 μL of Alamar Blue^TMAlamar Blue is reduced to 4 hours by adding reagent^TMThe reagent was colorimetrically determined (measurement wavelength: 570 nm, reference wavelength: 600 nm) with a plate reader (WAKO SPECTRAMAX 250 microplate reader). The cytoprotective action was calculated by the following formula.
Cytoprotective activity of the compound = (A−B) / (C−B) × 100 (%)
A: Survival activity of compound + LY-294002 addition group
B: Survival activity of LY-294002 addition group
C: Control survival activity
(result)
A minimum of 4 wells per compound dose was used to determine the cytoprotective activity of the compound. The results are shown in the table below.
[Table 9]

From the above results, compound (Ib) has a protective action against cytotoxicity caused by LY-294002, which induces neurodegeneration with an inhibitor of PI-3 kinase, as well as neurotrophic factor, and suppresses neurodegeneration. I understand that.
[0230]
【The invention's effect】
The compound (Ia), (Ia ′), (Ib) or a salt thereof or a prodrug thereof of the present invention has an excellent neurodegeneration inhibitory action and the like, and is capable of transferring into the brain, has low toxicity, and prevents neurodegenerative diseases. -Useful as a therapeutic agent.

Claims (37)

formula

[Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and are (i) a hydrogen atom, (ii) (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano (5) C _1-6 alkyl which may be halogenated, (6) C _2-6 alkenyl which may be halogenated, (7) C _2-6 alkynyl which may be halogenated , ( 8) C _3-6 cycloalkyl optionally halogenated , (9) C _6-14 aryl, (10) C _1-6 alkoxy optionally halogenated, (11) halogenated Good C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _{1 -6} alkylamino, (17) di _{-C 6-14} arylamino, 18) formyl, carboxy, _{carbamoyl, C 1-6} alkyl - _{carbonyl, C 3-6} cycloalkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - carbonyl, C _6-14 aryloxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono- C _1-6 alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom pieces containing 5 or 6-membered heterocyclic _{carbamoyl, C 1-6} alkyl sulfonyl , _{C 6-14 arylsulfonyl, C 1-6} alkylsulfinyl and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carboxamido, C 6-14} aryl - carboxamide, _{C 1 -6} alkoxy - _{carboxamide, C 1-6} alkylsulfonylamino and _{C 6-14} acylamino selected from arylsulfonylamino, _{(20) C 1-6} alkyl - _{carbonyloxy, C 6-14} aryl - _{carbonyloxy, C 1-} Acyloxy selected from ₆ alkoxy-carbonyloxy, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C _{1 -6} alkyl, _{C 6 14} aryl, and a nitrogen atom in addition to carbon atoms, to 1 substituent selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from sulfur and oxygen atoms have three 5 to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms, (23) sulfo and _{(24) C 6-14} aryloxy, 1 substituent to which may have five each C _1-6 alkyl group selected _{from, C 2-6 alkenyl, C 2-6} alkynyl group, _{C 3 A -6} cycloalkyl group or a C _6-14 aryl group; or
(Iii) (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) halogenated Optionally C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9) C _{6- 14} aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) Mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di-C _6-14 arylamino, (18) formyl, Carboxy, carbamoyl, C _1-6 alkyl- Carbonyl, C _3-6 cycloalkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _6-14 aryl-carbonyl, C _7-16 aralkyl-carbonyl, C _6-14 aryloxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy - carbonyl, nitrogen atom in addition to carbon atoms, 1 hetero atom selected from sulfur and oxygen atoms to four including 5 or 6-membered heterocyclic carbonyl, mono--C _1-6 alkyl - carbamoyl, di -C _1-6 Alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, C _{1-6 alkylsulfonyl, C 6-14 arylsulfonyl, C 1-6} alkylsulfide Le and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carbonylamino, C 6-14} aryl - carbonyl _{amino, C 1-6} alkoxy - carbonyl _{amino, C 1-6 Acylamino} selected from alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C _{1 -6} alkyl - carbamoyloxy, di _{-C 1-6} alkyl - _{carbamoyloxy, C 6-14} aryl - acyloxy selected from carbamoyloxy and nicotinoyloxy oxy, _{(21) C 1-6 alkyl, C 6-14} aryl and In addition to carbon atoms, nitrogen atoms, sulfur atoms and 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, (22) carbon 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to atoms, (23) sulfo and (24) C _6-14 aryloxy A 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom which may have 1 to 5 substituents;
(Iv) R ¹ and R ² may be (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) halogenated with adjacent carbon atoms. Good C _1-6 alkyl, (6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9) C _6-14 aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, 12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di- C _6-14 arylamino, (18) formyl, carboxamide Shi, _{carbamoyl, C 1-6} alkyl - _{carbonyl, C 3-6} cycloalkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - _{carbonyl, C 6-14} aryl Oxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C _1-6 Alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, thiocarbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, 5 containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom 5 or 6-membered heterocyclic carbamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _6-14 aryl Acyl selected from sulfonyl, C _1-6 alkylsulfinyl and C _6-14 arylsulfinyl, (19) formylamino, C _1-6 alkyl-carbonylamino, C _6-14 aryl-carbonylamino, C _1-6 alkoxy- _Acylamino selected from carbonylamino, C _1-6 alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy- Acyloxy selected from carbonyloxy, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C _1-6 alkyl , _{C 6-14} aryl及In addition to the carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and (24) In addition to C _3-8 cycloalkane or carbon atom which may have 1 to 5 substituents selected from C _6-14 aryloxy, 1 hetero atom selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom Or a 3- to 8-membered heterocyclic ring containing 4 or
- - - represents a single bond or a double bond,
W is an expression

[In the formula, A ring is (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) C _1-6 alkyl which may be halogenated , ( 6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9 ) C _6-14 aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di-C _6-14 arylamino, ( 18) Formyl, carboxy, carbamoyl, C _1-6 a Alkyl- carbonyl, C _3-6 cycloalkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _6-14 aryl-carbonyl, C _7-16 aralkyl-carbonyl, C _6-14 aryloxy-carbonyl, C _7-16 Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyl, di-C _{1 -6} alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, C _{1 -6 alkylsulfonyl, C 6-14 arylsulfonyl, C 1-6} alkyl Rufiniru and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carboxamido, C 6-14} aryl - _{carboxamide, C 1-6} alkoxy - _{carboxamide, C 1-6} alkylsulfonylamino And acylamino selected from C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C _1-6 alkyl -Acyloxy selected from carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) other than C _1-6 alkyl, C _6-14 aryl and carbon atoms Nitrogen atom, sulfur atom and 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms and (22) 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and (24) C _6-14 aryloxy A benzene ring optionally having 1 to 5 substituents, wherein ring B is (i) halogen or (ii) (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro , (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _{2 -6} alkynyl is (8) halogenated Optionally have _{C 3-6} cycloalkyl, _{(9) C 6-14} aryl, (10) optionally halogenated _{C 1-6} alkoxy optionally, (11) a _{C 1-6} alkylthio which may be halogenated Or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, ( 17) Di-C _6-14 arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _3-6 cycloalkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _6-14 aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - _{carbonyl, C 6-14} aryloxy - _{carbonyl, C 7-16} aralkyloxy - carbonyl, nitrogen atom in addition to carbon atoms Sulfur atom and 5 or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen atom, _{mono--C 1-6} alkyl - carbamoyl, di _{-C 1-6} alkyl - _{carbamoyl, C 6-14} aryl - Carbamoyl, thiocarbamoyl, a 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, C _1-6 alkylsulfonyl, C _6-14 arylsulfonyl, Acyl selected from C _1-6 alkylsulfinyl and C _6-14 arylsulfinyl, (19) formylamino, C _1-6 alkyl-carboxamide, C _6-14 aryl-carboxamide, C _1-6 alkoxy-carboxamide, C _{1 -6} alkylsulfonylamino and _C6-14 arylsulfoni Acylamino selected from ruamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C Acyloxy selected from _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C _1-6 alkyl, C _6-14 aryl and nitrogen atom, sulfur atom and 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, (22) carbon 5 to 10 member containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to atoms Aromatic heterocyclic group, (23) sulfo and _{(24) C 6-14} 1 without a substituent selected from aryloxy to 5 may have respective C _1-6 alkyl _{groups, C 2-6} alkenyl group , _{C 2-6} alkynyl _group, with _{a C 3-6} cycloalkyl group or a _{C 6-14} aryl group, a group represented by to indicate a 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring] 5 may be substituted,
R ³ is (i) a hydrogen atom, (ii) (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _{1 -6} alkyl, (6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 Cycloalkyl, (9) C _6-14 aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy , (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di-C _{6- 14} arylamino, (18) formyl, carboxy, Karubamoi , _{C 1-6} alkyl - _{carbonyl, C 3-6} cycloalkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - _{carbonyl, C 6-14} aryloxy - carbonyl C _7-16 aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyl , Di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, a 5- or 6-membered complex containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom ring _{carbamoyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 6-14} arylsulfonyl, C _-6 alkylsulfinyl and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carboxamido, C 6-14} aryl - _{carboxamide, C 1-6} alkoxy - _{carboxamide, C 1-6 Acylamino} selected from alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C _{1 -6} alkyl - carbamoyloxy, di _{-C 1-6} alkyl - _{carbamoyloxy, C 6-14} aryl - acyloxy selected from carbamoyloxy and nicotinoyloxy oxy, _{(21) C 1-6 alkyl, C 6-14} aryl and Nitrogen source other than carbon atom 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur and oxygen atoms, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and (24) C _6-14 aryloxy A C _1-6 alkyl group, a C _2-6 alkenyl group, a C _2-6 alkynyl group, a C _3-6 cycloalkyl group or a C _6-14 which each may have 1 to 5 substituents selected from An aryl group or
(Iii) (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) halogenated Optionally C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9) C _{6- 14} aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) Mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di-C _6-14 arylamino, (18) formyl, Carboxy, carbamoyl, C _1-6 alkyl- Carbonyl, C _3-6 cycloalkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _6-14 aryl-carbonyl, C _7-16 aralkyl-carbonyl, C _6-14 aryloxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy - carbonyl, nitrogen atom in addition to carbon atoms, 1 hetero atom selected from sulfur and oxygen atoms to four including 5 or 6-membered heterocyclic carbonyl, mono--C _1-6 alkyl - carbamoyl, di -C _1-6 Alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, C _{1-6 alkylsulfonyl, C 6-14 arylsulfonyl, C 1-6} alkylsulfide Le and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carbonylamino, C 6-14} aryl - carbonyl _{amino, C 1-6} alkoxy - carbonyl _{amino, C 1-6 Acylamino} selected from alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C _{1 -6} alkyl - carbamoyloxy, di _{-C 1-6} alkyl - _{carbamoyloxy, C 6-14} aryl - acyloxy selected from carbamoyloxy and nicotinoyloxy oxy, _{(21) C 1-6 alkyl, C 6-14} aryl and In addition to carbon atoms, nitrogen atoms, sulfur atoms and 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, (22) carbon 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to atoms, (23) sulfo and (24) C _6-14 aryloxy A 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom which may have 1 to 5 substituents. in represented in addition to further groups halogen, C _1-6 alkyl which may be halogenated, from a C _1-6 alkylthio be a C _1-6 alkoxy and halogenated optionally halogenated The benzene ring which may have the substituent selected is shown. (Wherein (+)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran) -5-yl] isoindoline) or a salt thereof. R ¹ and R ² may be the same or different and may be a hydrogen atom or (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, or (5) halogenated. Good C _1-6 alkyl, (6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9) C _6-14 aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, 12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di- C _6-14 arylamino, (18) formyl, mosquitoes Bokishi, _{carbamoyl, C 1-6} alkyl - _{carbonyl, C 3-6} cycloalkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - _{carbonyl, C 6-14} aryl Oxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C _1-6 Alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5 containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom 5 or 6-membered heterocyclic carbamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _6-14 ali Allylsulfonyl, acyl selected from C _1-6 alkylsulfinyl and C _6-14 arylsulfinyl, (19) formylamino, C _1-6 alkyl-carboxamide, C _6-14 aryl-carboxamide, C _1-6 alkoxy-carboxamide, An acylamino selected from C _1-6 alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, Acyloxy selected from mono-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C _1-6 alkyl, C _{6 -14} aryl and It may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms, sulfur atoms and oxygen atoms in addition to elemental atoms. 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and (24) C _1-6 alkyl group _optionally having 1 to 5 substituents selected from C _6-14 aryloxy, or R ¹ and R ² together with adjacent carbon atoms together with (1) halogen, (2 ) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl (7) Halogenated Optionally C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9) C _6-14 aryl, (10) _optionally halogenated C _1-6 Alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _{6- 14} arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di-C _6-14 arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _3-6 cyclo alkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - _{carbonyl, C 6-14} aryloxy - _{carbonyl, C 7-16} Rarukiruokishi - carbonyl, nitrogen atom in addition to carbon atom, a sulfur atom and 5 or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen atom, mono--C _1-6 alkyl - carbamoyl, di -C _{1- 6} alkyl-carbamoyl, thiocarbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen in addition to carbon atoms, C ₁ Acyl selected from ₆ alkylsulfonyl, C _6-14 arylsulfonyl, C _1-6 alkylsulfinyl and C _6-14 arylsulfinyl, (19) formylamino, C _1-6 alkyl-carbonylamino, C _6-14 aryl- _{carbonylamino, C 1-6} alkoxy - carbonyl amino, _{C 1 6} alkylsulfonylamino and _{C 6-14} acylamino selected from arylsulfonylamino, _{(20) C 1-6} alkyl - _{carbonyloxy, C 6-14} aryl - _{carbonyloxy, C 1-6} alkoxy - carbonyloxy, mono- -C Acyloxy selected from _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C _1-6 alkyl, C _6-14 aryl And 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms. To 7-membered saturated cyclic amino, (22) nitrogen atom, sulfur atom and oxygen in addition to carbon atom 5 to include 1 to 4 hetero atoms selected from the slave 10-membered aromatic heterocyclic group, a (23) sulfo and (24) C _6-14 aryloxy,, 1 to substituents selected from five each nitrogen atom in addition also be carbon atoms have, for 3 to include four from 1 hetero atom selected from sulfur atom and an oxygen atom to form a 8-membered heterocyclic ring compound of claim 1. The compound of claim 1, wherein R ¹ and ^{R 2} are _{C 1-6} alkyl groups, respectively. R ³ is (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) halogenated Optionally C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9) C _{6- 14} aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) Mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di-C _6-14 arylamino, (18) formyl, carboxy, _{carbamoyl, C 1-6} alkyl _{Carbonyl, C 3-6} cycloalkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - _{carbonyl, C 6-14} aryloxy - _{carbonyl, C 7-16} aralkyloxy - carbonyl, nitrogen atom in addition to carbon atoms, 1 hetero atom selected from sulfur and oxygen atoms to four including 5 or 6-membered heterocyclic carbonyl, mono--C _1-6 alkyl - carbamoyl, di -C _1-6 Alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C _1-6 Alkylsulfonyl, C _6-14 arylsulfonyl, C _1-6 alkylsulfi Acyl selected from nil and C _6-14 arylsulfinyl, (19) formylamino, C _1-6 alkyl-carboxamide, C _6-14 aryl-carboxamide, C _1-6 alkoxy-carboxamide, C _1-6 alkylsulfonylamino And acylamino selected from C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C _1-6 alkyl -Acyloxy selected from carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) other than C _1-6 alkyl, C _6-14 aryl and carbon atoms Nitrogen atom, sulfur atom and oxygen 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from the child, (22) carbon atom A 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom, (23) sulfo and (24) C _6-14 aryloxy the compound of claim 1 wherein have, 1 to group 5, respectively is also good C _6-14 aryl group. R ³ is C _1-6 alkyl or a compound according to claim 1 have a halogen atom is also substituted phenyl group. A ring _{halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6} alkoxy and _{C 1-6} compound according to claim 1 substituted with a substituent selected from alkylenedioxy also benzene ring. B ring compound according to claim 1 which is 7-membered nitrogen-containing heterocyclic 5 to may be substituted by C _1-6 alkyl. C ring is further C _1-6 alkyl or C _1-6 compound of claim 1, wherein alkoxy is also benzene ring substituted with. formula

[Wherein each symbol has the same meaning as in claim 1 . Is a group represented by the formula

[Wherein R ⁶ and R ⁷ are the same or different, and (i) a hydrogen atom, (ii) halogen or (iii) (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro , (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _{2 -6} alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9) C _6-14 aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) halogen Optionally substituted C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16 ) di _{-C 1-6} alkylamino, (17) di _{-C 6-1} Arylamino, (18) formyl, carboxy, _{carbamoyl, C 1-6} alkyl - _{carbonyl, C 3-6} cycloalkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl 5-carbonyl, C _6-14 aryloxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom Carbonyl, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, hetero atom selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom the 1 to 4 containing 5 or 6-membered heterocyclic _{carbamoyl, C 1- Alkylsulfonyl, C 6-14 arylsulfonyl, C 1-6} alkylsulfinyl and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carboxamido, C 6-14} aryl - carboxamide, An acylamino selected from C _1-6 alkoxy-carboxamide, C _1-6 alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C Acyloxy selected from _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C _1- 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to ₆ alkyl, C _6-14 aryl and carbon atoms 5- to 7-membered saturated cyclic amino which may have 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom (22) , (23) sulfo and _{(24) C 6-14} aryloxy, 1 substituent selected from to which may have five each C _1-6 alkyl _{groups, C 2-6} alkenyl group, _{C 2 - A 6} alkynyl group, a C _3-6 cycloalkyl group or a C _6-14 aryl group , the A ring has the same meaning as described in claim 1 . The compound of claim 1, wherein a group represented by]. formula

[Wherein each symbol has the same meaning as in claim 1 . Is a group represented by the formula

[Wherein R ⁶ and R ⁷ are the same or different, and (i) a hydrogen atom, (ii) halogen or (iii) (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro , (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _{2 -6} alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9) C _6-14 aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) halogen Optionally substituted C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16 ) di _{-C 1-6} alkylamino, (17) di _{-C 6-1} Arylamino, (18) formyl, carboxy, _{carbamoyl, C 1-6} alkyl - _{carbonyl, C 3-6} cycloalkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl 5-carbonyl, C _6-14 aryloxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom Carbonyl, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, hetero atom selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom the 1 to 4 containing 5 or 6-membered heterocyclic _{carbamoyl, C 1- Alkylsulfonyl, C 6-14 arylsulfonyl, C 1-6} alkylsulfinyl and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carboxamido, C 6-14} aryl - carboxamide, An acylamino selected from C _1-6 alkoxy-carboxamide, C _1-6 alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C Acyloxy selected from _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C _1- 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to ₆ alkyl, C _6-14 aryl and carbon atoms 5- to 7-membered saturated cyclic amino which may have 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom (22) , (23) sulfo and _{(24) C 6-14} aryloxy, 1 substituent selected from to which may have five each C _1-6 alkyl _{groups, C 2-6} alkenyl _{group, C 2- A 6} alkynyl group, a C _3-6 cycloalkyl group or a C _6-14 aryl group , the A ring is as defined in claim 1 . The compound of claim 1, wherein a group represented by]. R ⁶ and R ⁷ are a hydrogen atom, and the A ring is a benzene ring optionally having 1 or 2 substituents selected from halogen, C _1-6 alkoxy and C _1-6 alkylenedioxy. 9. The compound according to 9 or 10 . formula

[Wherein each symbol has the same meaning as in claim 1 . 5 of a is A compound according to claim 1, wherein the substitution position on the C ring of the group represented benzofuran ring or dihydrobenzofuran ring]. R ¹ and R ² are each a C _1-6 alkyl group, R ³ is a C _1-6 alkyl or a phenyl group optionally having a halogen atom, A ring is halogen, C _1-6 alkyl, C _{1 A} 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle optionally having a substituent selected from _-6 alkoxy and C _1-6 alkylenedioxy, wherein B ring may be substituted with C _1-6 alkyl In which the ring C is a benzene ring optionally further substituted by C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy,

[Wherein each symbol has the same meaning as in claim 1 . Is a group represented by the formula

[Wherein, A ¹ ring represents a benzene ring optionally having 1 to 2 substituents selected from halogen, C _1-6 alkoxy and C _1-6 alkylenedioxy. The compound of claim 1, wherein a group represented by].   (i) 2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline, (ii) 5,6 -Dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline, (iii) 5,6 -Dimethoxy-2- [3- (4-isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline, (iv) 6- [ 3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -6,7-dihydro-5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] isoindole, (v) 6- [2,2,4,6, 7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -6H- [1,3] dioxolo [4,5-f] isoindole or (vi) 6 -(2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -6,7-dihydro-5H- [1,3] dioxolo [4 5-f] isoindole. A ring is halogen ; C _1-3 alkylenedioxy ; nitro ; cyano ; optionally halogenated C _1-6 alkyl ; optionally halogenated C _2-6 alkenyl ; optionally halogenated C _2-6 alkynyl ; optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl ; C _6-14 aryl ; optionally halogenated C _1-6 alkoxy ; hydroxy ; amino ; mono-C _1-6 alkyl Amino ; mono-C _6-14 arylamino ; di-C _1-6 alkylamino ; di-C _6-14 arylamino ; formyl, carboxy, carbamoyl, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _3-6 cycloalkyl- Carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _6-14 aryl-carbonyl, C _7-16 aralkyl-carbonyl, C _6-14 aryloxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono- C _1-6 alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _6-14 arylsulfonyl, acyl selected from C _1-6 alkylsulfinyl and C _6-14 arylsulfinyl ; formylamino, C _1-6 alkyl - _{carboxamide, C 6-14} aryl - carboxamide, _{C 1} - _{6 alkoxy-carboxamide, C 1-6} alkylsulfonylamino and _{C 6-14} acylamino selected from arylsulfonylamino; _{C 1-6 alkyl, C 6-14} aryl, and nitrogen atom besides carbon atom, a sulfur atom and an oxygen atom A 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected ; a nitrogen atom in addition to the carbon atom, A 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a sulfur atom and an oxygen atom ; and a benzene ring optionally having 1 to 3 substituents selected from sulfo Item 1. The compound according to Item 1. R ¹ and R ² may be the same or different and may be a hydrogen atom or (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, or (5) halogenated. Good C _1-6 alkyl, (6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9) C _6-14 aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, 12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di- C _6-14 arylamino, (18) formyl, mosquitoes Bokishi, _{carbamoyl, C 1-6} alkyl - _{carbonyl, C 3-6} cycloalkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - _{carbonyl, C 6-14} aryl Oxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C _1-6 Alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5 containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom 5 or 6-membered heterocyclic carbamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _6-14 ali Allylsulfonyl, acyl selected from C _1-6 alkylsulfinyl and C _6-14 arylsulfinyl, (19) formylamino, C _1-6 alkyl-carboxamide, C _6-14 aryl-carboxamide, C _1-6 alkoxy-carboxamide, An acylamino selected from C _1-6 alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, Acyloxy selected from mono-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C _1-6 alkyl, C _{6 -14} aryl and It may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms, sulfur atoms and oxygen atoms in addition to elemental atoms. 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and (24) C _1-6 alkyl group _optionally having 1 to 5 substituents selected from C _6-14 aryloxy, or R ¹ and R ² together with adjacent carbon atoms together with (1) halogen, (2 ) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl (7) Halogenated Optionally C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9) C _6-14 aryl, (10) _optionally halogenated C _1-6 Alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _{6- 14} arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di-C _6-14 arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _3-6 cyclo alkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - _{carbonyl, C 6-14} aryloxy - _{carbonyl, C 7-16} Rarukiruokishi - carbonyl, nitrogen atom in addition to carbon atom, a sulfur atom and 5 or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen atom, mono--C _1-6 alkyl - carbamoyl, di -C _{1- 6} alkyl-carbamoyl, thiocarbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen in addition to carbon atoms, C ₁ Acyl selected from ₆ alkylsulfonyl, C _6-14 arylsulfonyl, C _1-6 alkylsulfinyl and C _6-14 arylsulfinyl, (19) formylamino, C _1-6 alkyl-carbonylamino, C _6-14 aryl- _{carbonylamino, C 1-6} alkoxy - carbonyl amino, _{C 1 6} alkylsulfonylamino and _{C 6-14} acylamino selected from arylsulfonylamino, _{(20) C 1-6} alkyl - _{carbonyloxy, C 6-14} aryl - _{carbonyloxy, C 1-6} alkoxy - carbonyloxy, mono- -C Acyloxy selected from _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C _1-6 alkyl, C _6-14 aryl And 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms. To 7-membered saturated cyclic amino, (22) nitrogen atom, sulfur atom and oxygen in addition to carbon atom 5 to include 1 to 4 hetero atoms selected from the slave 10-membered aromatic heterocyclic group, a (23) sulfo and (24) C _6-14 aryloxy,, 1 to substituents selected from five each The compound according to claim 1, which forms a 3- to 8-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atoms which may be present. The compound according to claim 1, wherein R ¹ and R ² are each a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group. The compound according to claim 1, wherein R ¹ and R ² are each a hydrogen atom or a methyl group. R ¹ and R ² together with adjacent carbon atoms

(Wherein, Z is a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group) The compound of claim 1, wherein forming the ring represented by. The compound according to claim 1, wherein R ³ is a phenyl group which may be substituted with halogen or C _1-6 alkyl. The compound according to claim 1, wherein R ³ is a phenyl group which may be substituted with fluorine, methyl or isopropyl. C ring is further 1 to compound of claim 1 wherein the 3 C _1-6 benzene ring which may be substituted with alkyl. The compound according to claim 1, wherein the ring C is a benzene ring further substituted with 3 methyls. formula

[ Wherein , R ^3a has the same meaning as R ³ in claim ¹ , C ¹ ring has the same meaning as ring C in claim 1, and each other symbol has the same meaning as in claim 1.] Show. Or a salt thereof and a formula

[Wherein, L ¹ and L ² are leaving groups, and the A ring is as defined in claim 1 . The method for producing a compound according to claim 1, wherein the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is reacted. formula

[Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and are (i) a hydrogen atom, (ii) (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano (5) C _1-6 alkyl which may be halogenated, (6) C _2-6 alkenyl which may be halogenated, (7) C _2-6 alkynyl which may be halogenated , ( 8) C _3-6 cycloalkyl optionally halogenated , (9) C _6-14 aryl, (10) C _1-6 alkoxy optionally halogenated, (11) halogenated Good C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _{1 -6} alkylamino, (17) di _{-C 6-14} arylamino, 18) formyl, carboxy, _{carbamoyl, C 1-6} alkyl - _{carbonyl, C 3-6} cycloalkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - carbonyl, C _6-14 aryloxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono- C _1-6 alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom pieces containing 5 or 6-membered heterocyclic _{carbamoyl, C 1-6} alkyl sulfonyl , _{C 6-14 arylsulfonyl, C 1-6} alkylsulfinyl and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carboxamido, C 6-14} aryl - carboxamide, _{C 1 -6} alkoxy - _{carboxamide, C 1-6} alkylsulfonylamino and _{C 6-14} acylamino selected from arylsulfonylamino, _{(20) C 1-6} alkyl - _{carbonyloxy, C 6-14} aryl - _{carbonyloxy, C 1-} Acyloxy selected from ₆ alkoxy-carbonyloxy, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C _{1 -6} alkyl, _{C 6 14} aryl, and a nitrogen atom in addition to carbon atoms, to 1 substituent selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from sulfur and oxygen atoms have three 5 to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms, (23) sulfo and _{(24) C 6-14} aryloxy, 1 substituent to which may have five each C _1-6 alkyl group selected _{from, C 2-6 alkenyl, C 2-6} alkynyl group, _{C 3 A -6} cycloalkyl group or a C _6-14 aryl group; or
(Iii) (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) halogenated Optionally C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9) C _{6- 14} aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) Mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di-C _6-14 arylamino, (18) formyl, Carboxy, carbamoyl, C _1-6 alkyl- Carbonyl, C _3-6 cycloalkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _6-14 aryl-carbonyl, C _7-16 aralkyl-carbonyl, C _6-14 aryloxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy - carbonyl, nitrogen atom in addition to carbon atoms, 1 hetero atom selected from sulfur and oxygen atoms to four including 5 or 6-membered heterocyclic carbonyl, mono--C _1-6 alkyl - carbamoyl, di -C _1-6 Alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, C _{1-6 alkylsulfonyl, C 6-14 arylsulfonyl, C 1-6} alkylsulfide Le and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carbonylamino, C 6-14} aryl - carbonyl _{amino, C 1-6} alkoxy - carbonyl _{amino, C 1-6 Acylamino} selected from alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C _{1 -6} alkyl - carbamoyloxy, di _{-C 1-6} alkyl - _{carbamoyloxy, C 6-14} aryl - acyloxy selected from carbamoyloxy and nicotinoyloxy oxy, _{(21) C 1-6 alkyl, C 6-14} aryl and In addition to carbon atoms, nitrogen atoms, sulfur atoms and 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, (22) carbon 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to atoms, (23) sulfo and (24) C _6-14 aryloxy A 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom which may have 1 to 5 substituents;
(Iv) R ¹ and R ² may be (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) halogenated with adjacent carbon atoms. Good C _1-6 alkyl, (6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9) C _6-14 aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, 12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di- C _6-14 arylamino, (18) formyl, carboxamide Shi, _{carbamoyl, C 1-6} alkyl - _{carbonyl, C 3-6} cycloalkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - _{carbonyl, C 6-14} aryl Oxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C _1-6 Alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, thiocarbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, 5 containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom 5 or 6-membered heterocyclic carbamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _6-14 aryl Acyl selected from sulfonyl, C _1-6 alkylsulfinyl and C _6-14 arylsulfinyl, (19) formylamino, C _1-6 alkyl-carbonylamino, C _6-14 aryl-carbonylamino, C _1-6 alkoxy- _Acylamino selected from carbonylamino, C _1-6 alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy- Acyloxy selected from carbonyloxy, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C _1-6 alkyl , _{C 6-14} aryl及In addition to the carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and (24) In addition to C _3-8 cycloalkane or carbon atom which may have 1 to 5 substituents selected from C _6-14 aryloxy, 1 hetero atom selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom Or a 3- to 8-membered heterocyclic ring containing 4 or
- - - represents a single bond or a double bond,
W is the formula (i)

[In the formula, A ring is (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) C _1-6 alkyl which may be halogenated , ( 6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9 ) C _6-14 aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di-C _6-14 arylamino, ( 18) Formyl, carboxy, carbamoyl, C _1-6 a Alkyl- carbonyl, C _3-6 cycloalkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _6-14 aryl-carbonyl, C _7-16 aralkyl-carbonyl, C _6-14 aryloxy-carbonyl, C _7-16 Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyl, di-C _{1 -6} alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, C _{1 -6 alkylsulfonyl, C 6-14 arylsulfonyl, C 1-6} alkyl Rufiniru and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carboxamido, C 6-14} aryl - _{carboxamide, C 1-6} alkoxy - _{carboxamide, C 1-6} alkylsulfonylamino And acylamino selected from C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C _1-6 alkyl -Acyloxy selected from carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) other than C _1-6 alkyl, C _6-14 aryl and carbon atoms Nitrogen atom, sulfur atom and 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms and (22) 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and (24) C _6-14 aryloxy a substituent 1 to indicate a benzene ring optionally having five respectively, B ring (i) halogen or (ii) (1) halogen, _{(2) C 1-3} alkylenedioxy, (3) nitro , (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _{2 -6} alkynyl is (8) halogenated Optionally have _{C 3-6} cycloalkyl, _{(9) C 6-14} aryl, (10) optionally halogenated _{C 1-6} alkoxy optionally, (11) a _{C 1-6} alkylthio which may be halogenated Or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, ( 17) Di-C _6-14 arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _3-6 cycloalkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _6-14 aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - _{carbonyl, C 6-14} aryloxy - _{carbonyl, C 7-16} aralkyloxy - carbonyl, nitrogen atom in addition to carbon atoms Sulfur atom and 5 or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen atom, _{mono--C 1-6} alkyl - carbamoyl, di _{-C 1-6} alkyl - _{carbamoyl, C 6-14} aryl - Carbamoyl, thiocarbamoyl, a 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, C _1-6 alkylsulfonyl, C _6-14 arylsulfonyl, Acyl selected from C _1-6 alkylsulfinyl and C _6-14 arylsulfinyl, (19) formylamino, C _1-6 alkyl-carboxamide, C _6-14 aryl-carboxamide, C _1-6 alkoxy-carboxamide, C _{1 -6} alkylsulfonylamino and _C6-14 arylsulfoni Acylamino selected from ruamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C Acyloxy selected from _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C _1-6 alkyl, C _6-14 aryl and nitrogen atom, sulfur atom and 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, (22) carbon 5 to 10 member containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to atoms Aromatic heterocyclic group, (23) sulfo and _{(24) C 6-14} 1 without a substituent selected from aryloxy to 5 may have respective C _1-6 alkyl _{groups, C 2-6} alkenyl group Represents a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring optionally substituted with a C _2-6 alkynyl group, a C _3-6 cycloalkyl group or a C _6-14 aryl group ,
R ³ is (i) a hydrogen atom, (ii) (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _{1 -6} alkyl, (6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 Cycloalkyl, (9) C _6-14 aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy , (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di-C _{6- 14} arylamino, (18) formyl, carboxy, Karubamoi , _{C 1-6} alkyl - _{carbonyl, C 3-6} cycloalkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - _{carbonyl, C 6-14} aryloxy - carbonyl C _7-16 aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyl , Di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, a 5- or 6-membered complex containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom ring _{carbamoyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 6-14} arylsulfonyl, C _-6 alkylsulfinyl and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carboxamido, C 6-14} aryl - _{carboxamide, C 1-6} alkoxy - _{carboxamide, C 1-6 Acylamino} selected from alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C _{1 -6} alkyl - carbamoyloxy, di _{-C 1-6} alkyl - _{carbamoyloxy, C 6-14} aryl - acyloxy selected from carbamoyloxy and nicotinoyloxy oxy, _{(21) C 1-6 alkyl, C 6-14} aryl and Nitrogen source other than carbon atom 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur and oxygen atoms, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and (24) C _6-14 aryloxy A C _1-6 alkyl group, a C _2-6 alkenyl group, a C _2-6 alkynyl group, a C _3-6 cycloalkyl group or a C _6-14 which each may have 1 to 5 substituents selected from An aryl group or
(Iii) (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) halogenated Optionally C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9) C _{6- 14} aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) Mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di-C _6-14 arylamino, (18) formyl, Carboxy, carbamoyl, C _1-6 alkyl- Carbonyl, C _3-6 cycloalkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _6-14 aryl-carbonyl, C _7-16 aralkyl-carbonyl, C _6-14 aryloxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy - carbonyl, nitrogen atom in addition to carbon atoms, 1 hetero atom selected from sulfur and oxygen atoms to four including 5 or 6-membered heterocyclic carbonyl, mono--C _1-6 alkyl - carbamoyl, di -C _1-6 Alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, C _{1-6 alkylsulfonyl, C 6-14 arylsulfonyl, C 1-6} alkylsulfide Le and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carbonylamino, C 6-14} aryl - carbonyl _{amino, C 1-6} alkoxy - carbonyl _{amino, C 1-6 Acylamino} selected from alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C _{1 -6} alkyl - carbamoyloxy, di _{-C 1-6} alkyl - _{carbamoyloxy, C 6-14} aryl - acyloxy selected from carbamoyloxy and nicotinoyloxy oxy, _{(21) C 1-6 alkyl, C 6-14} aryl and In addition to carbon atoms, nitrogen atoms, sulfur atoms and 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, (22) carbon 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to atoms, (23) sulfo and (24) C _6-14 aryloxy A 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom which may have 1 to 5 substituents. in represented in addition to further groups halogen, C _1-6 alkyl which may be halogenated, from a C _1-6 alkylthio be a C _1-6 alkoxy and halogenated optionally halogenated The benzene ring which may have the substituent selected is shown. (Wherein (+)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran) -5-yl] isoindoline) or a salt thereof. The composition according to claim 25 , which is a neurodegeneration inhibitor. The composition according to claim 25 , which is a β-amyloid toxicity inhibitor. The composition according to claim 25 , which is a neurotrophic factor-like agent. The composition according to claim 25 , which is a preventive / therapeutic agent for neurodegenerative diseases. The composition according to claim 25 , which is a prophylactic / therapeutic agent for Alzheimer's disease or Parkinson's disease. formula

[Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and are (i) a hydrogen atom, (ii) (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano (5) C _1-6 alkyl which may be halogenated, (6) C _2-6 alkenyl which may be halogenated, (7) C _2-6 alkynyl which may be halogenated , ( 8) C _3-6 cycloalkyl optionally halogenated , (9) C _6-14 aryl, (10) C _1-6 alkoxy optionally halogenated, (11) halogenated Good C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _{1 -6} alkylamino, (17) di _{-C 6-14} arylamino, 18) formyl, carboxy, _{carbamoyl, C 1-6} alkyl - _{carbonyl, C 3-6} cycloalkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - carbonyl, C _6-14 aryloxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono- C _1-6 alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom pieces containing 5 or 6-membered heterocyclic _{carbamoyl, C 1-6} alkyl sulfonyl , _{C 6-14 arylsulfonyl, C 1-6} alkylsulfinyl and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carboxamido, C 6-14} aryl - carboxamide, _{C 1 -6} alkoxy - _{carboxamide, C 1-6} alkylsulfonylamino and _{C 6-14} acylamino selected from arylsulfonylamino, _{(20) C 1-6} alkyl - _{carbonyloxy, C 6-14} aryl - _{carbonyloxy, C 1-} Acyloxy selected from ₆ alkoxy-carbonyloxy, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C _{1 -6} alkyl, _{C 6 14} aryl, and a nitrogen atom in addition to carbon atoms, to 1 substituent selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from sulfur and oxygen atoms have three 5 to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms, (23) sulfo and _{(24) C 6-14} aryloxy, 1 substituent to which may have five each C _1-6 alkyl group selected _{from, C 2-6 alkenyl, C 2-6} alkynyl group, _{C 3 A -6} cycloalkyl group or a C _6-14 aryl group; or
(Iii) (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) halogenated Optionally C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9) C _{6- 14} aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) Mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di-C _6-14 arylamino, (18) formyl, Carboxy, carbamoyl, C _1-6 alkyl- Carbonyl, C _3-6 cycloalkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _6-14 aryl-carbonyl, C _7-16 aralkyl-carbonyl, C _6-14 aryloxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy - carbonyl, nitrogen atom in addition to carbon atoms, 1 hetero atom selected from sulfur and oxygen atoms to four including 5 or 6-membered heterocyclic carbonyl, mono--C _1-6 alkyl - carbamoyl, di -C _1-6 Alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, C _{1-6 alkylsulfonyl, C 6-14 arylsulfonyl, C 1-6} alkylsulfide Le and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carbonylamino, C 6-14} aryl - carbonyl _{amino, C 1-6} alkoxy - carbonyl _{amino, C 1-6 Acylamino} selected from alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C _{1 -6} alkyl - carbamoyloxy, di _{-C 1-6} alkyl - _{carbamoyloxy, C 6-14} aryl - acyloxy selected from carbamoyloxy and nicotinoyloxy oxy, _{(21) C 1-6 alkyl, C 6-14} aryl and In addition to carbon atoms, nitrogen atoms, sulfur atoms and 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, (22) carbon 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to atoms, (23) sulfo and (24) C _6-14 aryloxy A 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom which may have 1 to 5 substituents;
(Iv) R ¹ and R ² may be (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) halogenated with adjacent carbon atoms. Good C _1-6 alkyl, (6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9) C _6-14 aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, 12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di- C _6-14 arylamino, (18) formyl, carboxamide Shi, _{carbamoyl, C 1-6} alkyl - _{carbonyl, C 3-6} cycloalkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - _{carbonyl, C 6-14} aryl Oxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C _1-6 Alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, thiocarbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, 5 containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom 5 or 6-membered heterocyclic carbamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _6-14 aryl Acyl selected from sulfonyl, C _1-6 alkylsulfinyl and C _6-14 arylsulfinyl, (19) formylamino, C _1-6 alkyl-carbonylamino, C _6-14 aryl-carbonylamino, C _1-6 alkoxy- _Acylamino selected from carbonylamino, C _1-6 alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy- Acyloxy selected from carbonyloxy, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C _1-6 alkyl , _{C 6-14} aryl及In addition to the carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and (24) In addition to C _3-8 cycloalkane or carbon atom which may have 1 to 5 substituents selected from C _6-14 aryloxy, 1 hetero atom selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom Or a 3- to 8-membered heterocyclic ring containing 4 or
R ^3a is (i) a hydrogen atom, (ii) (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _{1 -6} alkyl, (6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 Cycloalkyl, (9) C _6-14 aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy , (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di-C _{6- 14} arylamino, (18) formyl, carboxy, Karubamo _{Le, C 1-6} alkyl - _{carbonyl, C 3-6} cycloalkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - _{carbonyl, C 6-14} aryloxy - Carbonyl, C _7-16 aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C _1-6 alkyl- Carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom Heterocyclic carbamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _6-14 arylsulfonyl, C Acyl selected from _1-6 alkylsulfinyl and C _6-14 arylsulfinyl, (19) formylamino, C _1-6 alkyl-carboxamide, C _6-14 aryl-carboxamide, C _1-6 alkoxy-carboxamide, C _{1- Acylamino} selected from ₆ alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C Acyloxy selected from _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C _1-6 alkyl, C _6-14 aryl And nitrogen other than carbon atoms 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from a child, a sulfur atom and an oxygen atom (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and (24) C _6-14 aryl A C _1-6 alkyl group, a C _2-6 alkenyl group, a C _2-6 alkynyl group, a C _3-6 cycloalkyl group or a C _6-6 which each may have 1 to 5 substituents selected from oxy ₁₄ aryl groups; or
(Iii) (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) halogenated Optionally C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9) C _{6- 14} aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) Mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di-C _6-14 arylamino, (18) formyl, Carboxy, carbamoyl, C _1-6 alkyl- Carbonyl, C _3-6 cycloalkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _6-14 aryl-carbonyl, C _7-16 aralkyl-carbonyl, C _6-14 aryloxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy - carbonyl, nitrogen atom in addition to carbon atoms, 1 hetero atom selected from sulfur and oxygen atoms to four including 5 or 6-membered heterocyclic carbonyl, mono--C _1-6 alkyl - carbamoyl, di -C _1-6 Alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, C _{1-6 alkylsulfonyl, C 6-14 arylsulfonyl, C 1-6} alkylsulfide Le and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carbonylamino, C 6-14} aryl - carbonyl _{amino, C 1-6} alkoxy - carbonyl _{amino, C 1-6 Acylamino} selected from alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C _{1 -6} alkyl - carbamoyloxy, di _{-C 1-6} alkyl - _{carbamoyloxy, C 6-14} aryl - acyloxy selected from carbamoyloxy and nicotinoyloxy oxy, _{(21) C 1-6 alkyl, C 6-14} aryl and In addition to carbon atoms, nitrogen atoms, sulfur atoms and 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, (22) carbon 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to atoms, (23) sulfo and (24) C _6-14 aryloxy A 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom which may have 1 to 5 substituents;
- - - represents a single bond or a double bond,
Ring A is (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) halogenated Optionally C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, (9) C _{6- 14} aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) Mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di-C _6-14 arylamino, (18) formyl, Carboxy, carbamoyl, C _1-6 alkyl- Carbonyl, C _3-6 cycloalkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _6-14 aryl-carbonyl, C _7-16 aralkyl-carbonyl, C _6-14 aryloxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy - carbonyl, nitrogen atom in addition to carbon atoms, 1 hetero atom selected from sulfur and oxygen atoms to four including 5 or 6-membered heterocyclic carbonyl, mono--C _1-6 alkyl - carbamoyl, di -C _1-6 Alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, C _{1-6 alkylsulfonyl, C 6-14 arylsulfonyl, C 1-6} alkylsulfide Le and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carboxamido, C 6-14} aryl - _{carboxamide, C 1-6} alkoxy - _{carboxamide, C 1-6} alkylsulfonylamino And acylamino selected from C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C _1-6 alkyl -Acyloxy selected from carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) other than C _1-6 alkyl, C _6-14 aryl and carbon atoms Nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from the child, (22) carbon atom A 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, (23) sulfo and (24) a substituent selected from C _6-14 aryloxy Each having 1 to 5 benzene rings,
The B ^a ring is (i) halogen or (ii) (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _{1. -6} alkyl, (6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-6 Cycloalkyl, (9) C _6-14 aryl, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio or mercapto, (12) hydroxy , (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di-C _{6- 14} arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamo _{Yl, C 1-6} alkyl - _{carbonyl, C 3-6} cycloalkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - _{carbonyl, C 6-14} aryloxy - Carbonyl, C _7-16 aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C _1-6 alkyl- Carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom heterocyclic _{carbamoyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 6-14} arylsulfonyl, _1-6 alkylsulfinyl and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carboxamido, C 6-14} aryl - _{carboxamide, C 1-6} alkoxy - _{carboxamide, C 1- Acylamino} selected from ₆ alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C Acyloxy selected from _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C _1-6 alkyl, C _6-14 aryl And nitrogen other than carbon atoms 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from atoms, sulfur atoms and oxygen atoms (22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, (23) sulfo and (24) C _6-14 aryl A C _1-6 alkyl group, a C _2-6 alkenyl group, a C _2-6 alkynyl group, a C _3-6 cycloalkyl group or a C _6-6 which each may have 1 to 5 substituents selected from oxy _{A 14 to 7} aryl group, an optionally substituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring;
C ^a ring is a formula

(Wherein each symbol is as defined above), halogen, C _1-6 alkyl which may be further halogenated, C _1-6 alkoxy which may be halogenated And a benzene ring which may have a substituent selected from C _1-6 alkylthio which may be halogenated . A compound represented by the formula: (+)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1- Neurodegeneration inhibitor comprising benzofuran-5-yl] isoindoline) or a salt thereof. 32. The inhibitor according to claim 31 , which is a beta amyloid toxicity inhibitor. 32. The inhibitor according to claim 31 , which is a neurotrophic factor-like agent. 32. The inhibitor according to claim 31 , which is a preventive / therapeutic agent for neurodegenerative diseases. The inhibitor according to claim 31 , which is a prophylactic / therapeutic agent for Alzheimer's disease or Parkinson's disease. 3 rings selected from C, C _1-6 alkyl which may be further halogenated, C _1-6 alkoxy which may be halogenated and C _1-6 alkylthio which may be halogenated The compound according to claim 1, which is a benzene ring having the following substituents. The composition according to claim 25 , which is a preventive / therapeutic agent for cerebrovascular disease.