JP4357802B2 - Benzene ring condensed 5-membered heterocyclic compound, its production and use - Google Patents

Description

〔式中、Ｒ^１は水素、低級アルキル、アシル基、アミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロゲンまたは１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシ低級アルキルであり、
Ｒ^２は水素、低級アルキル、アシル基、低級アルコキシ、アシル低級アルキル、アリール、シアノ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルキル、低級アルキルチオまたは１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシ低級アルキルであり、Ｒ^３は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロ低級アルキル低級アルキル、ハロゲン、アシル基、アシル低級アルキル、アシルアミノ、アシルアミノ低級アルキル、アシル低級アルケニル、アシルオキシ低級アルキル、アシル低級アルキルチオ低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノ（またはジ）低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシイミノ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルチオ低級アルキル、シアノ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいモノ（またはジ）低級アルコキシ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールで置換された低級アルキル、モノ（またはジ）低級アルキルアミノ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基で置換された低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基、複素環チオ、複素環チオ低級アルキル、複素環オキシ、複素環オキシ低級アルキル、複素環アミノイミノ低級アルキル、アリール、アミノまたはニトロであり、
Ｒ^２とＲ^３とは互いに連結して、
（１）１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン、
（２）１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは
（３）式−(Ａ^１)_ｍ−Ｗ−(Ａ^２)_ｎ− [ここに、Ａ^１およびＡ^２は各々、１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、Ｗは−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−またはＮ(Ｒ^５)−（ここに、Ｒ^５は水素、低級アルキルまたはアシル基である）であり、ｍおよびｎは各々整数０または１である]の基を形成していてもよく、
ＸはＯまたはＳであり、Ｙはビニレンまたは式−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＨ_２−、−ＮＨＣＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ_２−、−ＮＨＣＯＮＨ−またはＮ(Ｒ^６)ＣＯ−（ここに、Ｒ^６は低級アルキルである）の基であり、Ｚは１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基または１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールであり、ｌは整数０または１であり、− − − は単結合または二重結合を表わす。〕で表される化合物およびその医薬として許容しうる塩、および具体的に
【化８】

（ＷＯ ９５／２９９０７および特表平９−５１２７９５号公報）。
【０００４】
２）過酸化脂質生成抑制作用を有するとして式：
【化９】

〔式中、Ｒ^１は、水素原子、ニトロ基、−Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５で表される基であり、ここでＲ^４およびＲ^５は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アロイル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基または置換もしくは無置換のチオカルバモイル基であり、さらにＲ^４およびＲ^５は一体となり環状のアミノ基を形成してもよい。Ｒ^２およびＲ^３は水素原子または低級アルキルである。〕で表される３,５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体、および式：
【化１０】

〔式中、Ｒ^１は、水素原子、ニトロ基、−Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５で表される基であり、ここでＲ^４およびＲ^５は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アロイル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基または置換もしくは無置換のチオカルバモイル基であり、さらにＲ^４およびＲ^５は一体となり環状のアミノ基を形成してもよい。Ｒ^２およびＲ^３は水素原子または低級アルキルである。Ｒ^６は、水素原子、低級アルキル基、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である。〕で表される３,５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体（特開平５−１９４４６６号公報）。
【０００５】
３）除草剤であるとして式：
【化１１】

〔式中、ＲはＨ，Ｃｌ，Ｆ，Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ；Ｒ_１はＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ_３，ＯＣＨ_３，ＣＮ，ＣＦ_３，ＯＣＦ_３またはＯＣＦ_２Ｈ；Ｘ^１はＯ；Ｒ_２はＨ，ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３；Ｒ_３はＨ，Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル，ＣＲ_２Ｒ_７ＣＮ，ＣＮ，ＣＲ_２Ｒ_４Ｒ_７，ＣＯＣｌ，ＣＯＲ_４，Ｃ(ＮＯＲ_６)Ｒ_２，ＣＯ_２Ｒ_４，ＣＯＮＲ_４Ｒ_２，ＣＨＲ_２ＯＨ，ＣＯ_２(ＣＨ_２)_２Ｓi(ＣＨ_３)_３，ＣＯＮＲ_２ＳＯ_２ＣＨ_３，ＣＨＲ_２ＣＯ_２Ｒ_４，ＣＯＮＨＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯＮＨＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯ_２ＣＨ_３，ＣＨＲ_２ＣＯＲ_４，ＣＨＲ_２ＯＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)，ＣＨＲ_２ＯＣ(Ｏ)Ｒ_４，ＣＨＲ_２ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ_２)_２，ＣＨＲ_２ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ_２)ＯＣＨ_３，ＣＨＲ_２ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ_２)Ｐｈ，ＨＣ＝ＣＨ_２またはＣ≡ＣＨ；Ｒ_４はＨ，Ｃ_１−Ｃ_４アルキル，Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル，Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル，Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル，Ｃ_２−Ｃ_４ハロアルケニル，フェニル，Ｃ_１−Ｃ_４アルキルフェニル，Ｃ_３−Ｃ_６アルコキシカルボニルアルキルまたは(ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ)_ｂＲ_２；
ｂは１ないし６；ｍは１；ｎは1または２；Ｊは
【化１２】

（式中、ＸおよびＹはそれぞれＯまたはＳを示す）等を示す。〕で表される化合物（ＵＳＰ ４,８８１,９６７）。
【０００６】
４）抗菌作用を有するとして式：
【化１３】

〔式中、ｍおよびｎは０または１で、ｍおよびｎの合計が１、Ｒが水素または低級アルキル、Ｒ'はＲ，
【化１４】

ＲとＲ'が共に(ＣＨ_３)_２Ｎ−Ｎ＝,
【化１５】

を形成するか、あるいはピロールまたはピロリジンを形成、Ｒ''はＲ、低級アルキル、ＣＦ_３−またはＣｌＣＨ_２−、Ｒ'''は低級アルキルまたはＣＦ_３−を示す。〕で表される化合物またはその薬理学的に許容されうる塩（ＵＳＰ ４,２１２,８６５）。
【０００７】
５）合成中間体である式：
【化１６】

で表される化合物［テトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Letters)、37巻、51号、9183−9186頁、1996年］。
【０００８】
６）過酸化脂質生成抑制作用を有する式：
【化１７】

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、水素原子、アシル基、アルコキシカルボニル基、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族基または芳香環基、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、同一または異なって、アシル化されていてもよい水酸基、それぞれ置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシ基または脂肪族基であるか、またはＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５のうち二つが置換基を有していてもよい炭素同素環を形成していてもよく、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なって、置換基を有していてもよい脂肪族基、しかも、Ｒ^６およびＲ^７のうち少なくとも一つはα位がメチレン、Ｒ^８およびＲ^９は、同一または異なって、水素原子またはそれぞれ置換基を有していてもよい脂肪族基または芳香環基を示す。〕で表される化合物またはその塩（ＥＰ−Ａ−４８３７７２および特開平５−１４０１４２号公報）。
【０００９】
７）骨吸収抑制作用を有するとして式：
【化１８】

〔式中、Ｒ^１はホルミル、カルバモイル低級アルキル、チオモルホリノカルボニル低級アルキル、チオモルホリノカルボニル低級アルキルＳ−オキシド、ピリジルアミノカルボニル低級アルキル、ピラゾリルアミノカルボニル低級アルキル、トリアゾリルアミノカルボニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいキノリルアミノカルボニル低級アルキル、３−ピリジル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、４−ピリジル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、ピリジルエチルアミノカルボニル低級アルキル、ピリジル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、Ｎ−ピリジル低級アルキル−Ｎ−アシル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、ジ低級アルキルアミノカルボニルメチル、キノリル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シアノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、ピリジル低級アルキル、トリアゾリル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいピラゾリル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいピリミジニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいジヒドロフタラジニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいオキサジアゾリル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環低級アルケニル、１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルコキシ低級アルキルアミノ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリール低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールアミノカルボニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールチオ低級アルキル、低級アルキルまたはイミダゾリル低級アルキルであり、
Ｒ^２は低級アルキル、保護されたカルボキシまたはシアノであり、Ｒ^３はハロゲンまたは低級アルキルであり、Ｒ^４は水素、ニトロまたはアミノであり、Ｒ^５はハロゲン、低級アルキルまたはニトロである。但し、１）Ｒ^１がメチルであるときには、Ｒ^２は保護されたカルボキシまたはシアノであり、２）Ｒ^１がイミダゾリルメチルであるときには、Ｒ^２は保護されたカルボキシまたはシアノであるものとする。〕で表される化合物またはその塩（特開平９−１２４６３３号公報）。
【００１０】
８）ナトリウムチャンネル調節作用を有する式：
【化１９】

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたはアシル、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシ、あるいはＲ^４およびＲ^５は一緒になって５または６員同素環を形成していてもよく、
Ｒ^６は低級アルキル、
Ａrは置換基を有していてもよい芳香族基、
Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし８員含窒素複素環、
Ｘは置換基を有していてもよい低級アルキレン、
Ｙは炭素原子または窒素原子、
ＺａはＣＨ_２、ＣＯＣＨ(Ｒ^７)、ＯＣＨ(Ｒ^７)、ＳＣＨ(Ｒ^７)またはＮ(Ｒ^１０)ＣＨ(Ｒ^７)
（式中、Ｒ^７は水素原子または置換基を有していてもよい芳香族基、Ｒ^１０は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシルを示す）で表される基、
Ｚbは結合手または置換基を有していてもよく、かつ、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基、およびｍは１ないし３の整数を示す〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ ９８／０８８４２）。
【００１１】
低分子で脳内移行性に優れ、神経栄養因子様作用や神経栄養因子活性増強作用や神経変性後において神経細胞の新生および再生を促進する作用を有する化合物はアルツハイマー病等の神経変性疾患における神経細胞死を抑制し、かつ症状を改善することが可能と考えられる。そこで、神経栄養因子様作用や神経栄養因子活性増強作用を有し、さらにβアミロイドなどの細胞毒性を抑制して神経細胞を保護、または細胞死を引き起こす因子の毒性から神経細胞を保護する作用等の優れた医薬作用を有する、神経変性疾患の予防・治療剤等の医薬として有用な化合物の開発が望まれている。
このような事情に鑑み、本出願人は、先に、式：
【化２０】

（ｉ）式：
【化２１】

〔式中、Ａ環は置換を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲンまたは置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を示す〕で表わされる基または
（ii）式：
【化２２】

〔式中、Ｒ^４は（１）置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつさらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または（２）置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示し、Ｒ^５は水素原子、Ｃ_１−６アルキルまたはアシル基を示す〕で表される基を示し、
ＷがＷａのとき、Ｒ^３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｃ環はＷａで表される基の他にさらにハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシおよびハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
ＷがＷｂのとき、Ｒ^３は置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基を示し、Ｃ環はＷｂで表される基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。ただし、− − − が二重結合を示す時、部分構造
【化２３】

は、
【化２４】

を示す。〕で表わされる化合物またはその塩の合成に成功し、これが神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、βアミロイドの細胞毒性抑制作用等の医薬作用を有すること、さらにこれらの化合物が毒性も極めて低く、脳内移行性にも優れ、神経変性抑制作用等を有する医薬として十分満足できるものであることを見出し、特許出願した（ＷＯ ００／３４２６２）。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、神経新生促進作用、神経再生促進作用、βアミロイドの細胞毒性抑制作用等の医薬作用を有し、脳内移行性にも優れ、神経変性抑制作用等を有する、さらなる新規なベンゼン環縮合５員複素環式化合物を提供することを目的とする。
【００１３】
【課題を解決する手段】
本発明者らは、鋭意探索した結果、以下の式（Ｉ）で示す、新規な化合物が予想外にも優れた神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、神経新生促進作用、神経再生促進作用、βアミロイドの細胞毒性抑制作用等の医薬作用を有すること、さらに毒性も極めて低く、脳内移行性にも優れることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）式：
【化２５】

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素または複素環を形成していてもよく、Ｒ^３は、置換基を有していてもよい環状基を示し、Ｘは、結合手または原子数１ないし３のスペーサーを示し、Ｒ^４は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよくオキソ化されていてもよいメルカプト基または置換されていてもよいアミノ基を示すか、あるいはＲ^２とＲ^４は一緒になって二重結合を形成していてもよく、Ｗは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｂ環は置換基を有していてもよい４ないし８員含窒素複素環を示し、Ｃ環はＢ環で表される基の他にさらに窒素を介さない置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
− − − は単結合または二重結合を示す。〕で表わされる化合物またはその塩、
（２）Ｒ^１およびＲ^２が、同一または異なって、（i）水素原子、（ii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_{２− ６}アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基またはＣ_６−１４アリール基；または
（iii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環基を示すか、あるいは
（iv）Ｒ^１とＲ^２が隣接する炭素原子と共に、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_３−８シクロアルカンまたは炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む３ないし８員複素環を形成していてもよく；
【００１４】
Ｒ^３が、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_{６ −１４}アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい(1)Ｃ_６−１４アリール、（２）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルまたは（３）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員複素環基を示し；
Ｘが、結合手、
【化２６】

（式中、Ｒ’およびＲ”は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基またはＣ_６−１４アリール基を示し、ｎは１ないし３の整数であり、ｎが２または３のとき、各繰返し単位毎にＲ’およびＲ”は異なっていてもよい。）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ^５−（式中Ｒ^５は水素原子または（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基を示す。）を示し、これらを１ないし３個組み合わせた二価基でもよい；
【００１５】
Ｒ^４が水素原子あるいは（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基またはＣ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、ヒドロキシ基、オキソ化されていてもよいメルカプト基またはアミノ基を示すか、あるいはＲ^２とＲ^４は一緒になって二重結合を形成していてもよく；
Ｂ環は−Ｙ−を介して、（ｉ）水素原子、（ii）ハロゲン、（iii）オキソ、（iv）▲１▼ハロゲンまたは▲２▼（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基を１ないし５個有していてもよい４ないし８員含窒素環であり；ここに、Ｙは結合手、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ⁶−（式中Ｒ⁶は水素原子または（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基を示す。）であり；
Ｃ環がＢ環の他にさらに、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−８アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−８アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、(11）ヒドロキシ、（12）アミノ、（13）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（14）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（15）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（16）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（17）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（18）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（19）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（20）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基および（21）スルホから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいベンゼン環である前記（１）記載の化合物、
【００１６】
（３）Ｗが酸素原子である前記（１）記載の化合物、
（４）Ｘが結合手である前記（１）記載の化合物、
（５）Ｘが、
【化２７】

（式中、Ｒ’およびＲ”は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基またはＣ_６−１４アリール基を示し、ｎは１ないし３の整数であり、ｎが２または３のとき、各繰返し単位毎にＲ’およびＲ”は異なっていてもよい。）である前記（１）記載の化合物、
（６）− − − が単結合である前記（１）記載の化合物、
（７）Ｒ^３が置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基である前記（１）記載の化合物、
（８）Ｒ^３が置換基を有していてもよい複素環基である前記（１）記載の化合物、
（９）Ｘが結合手であり、Ｒ^３が置換基を有していてもよいフェニル基である前記（１）記載の化合物、
（１０）Ｘが結合手であり、Ｒ^３が（1）ハロゲン、（2）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（3）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（4）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（5）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいフェニル基である前記（１）記載の化合物、
【００１７】
（１１）Ｘが結合手であり、Ｒ^３が（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい、環構成へテロ原子として窒素原子を１ないし３個含む５ないし８員の複素環基である前記（１）記載の化合物、
（１２）Ｘが結合手であり、Ｒ^３が（1）ハロゲン、（2）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（3）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリールおよび（4）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニルおよびＣ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニルから選ばれるアシル、から選ばれる置換基を１ないし３個それぞれ有していてもよい、から選ばれる置換基を１ないし３個それぞれ有していてもよい、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、またはピロリジニル基である前記（１）記載の化合物、
（１３）Ｂ環が式−Ｙ−Ａｒ〔式中Ｙは−（ＣＨ_２)_ｍ−（ｍは1ないし６の整数を示す）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ⁶−（式中Ｒ⁶は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。）または結合手を示し、Ａｒは置換されていてもよい芳香環基を示す〕で表わされる基を１ないし４個有する（複数有する場合それぞれ同一であっても異なっていてもよい）前記（１）記載の化合物、
（１４）Ｂ環がピペリジン環、ピペラジン環またはピロリジン環である前記（１）記載の化合物、
（１５）Ｂ環が（ジヒドロ）ベンゾフラン環または（ジヒドロ）ベンゾチオフェン環の５位に置換している前記（１）記載の化合物、
（１６）Ａｒで表わされる芳香環基が置換基を有していてもよいフェニル基である前記（１３）記載の化合物、
（１７）Ｙが結合手である前記（１３）記載の化合物、
（１８）Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれＣ_１−６アルキル基である前記（１）記載の化合物、
（１９）Ｒ^４が水素原子である前記（１）記載の化合物、
【００１８】
（２０）Ｃ環がＢ環の他に、さらに１〜３個の（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−８アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−８アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、(11）ヒドロキシ、（12）アミノ、（13）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（14）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（15）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（16）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（17）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（18）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（19）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（20）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基および（21）スルホから選ばれる置換基を有する前記（１）記載の化合物、
（２１）Ｃ環がＢ環の他にさらに１ないし３個の（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）Ｃ_１−８アルキル、（6）Ｃ_２−８アルケニル、（7）Ｃ_２−８アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていれもよいＣ_６−１４アリール、（10）Ｃ_１−６アルコキシ、(11）ヒドロキシ、（12）アミノ、（13）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（14）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（15）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（16）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（17）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（18）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノおよび（19）スルホから選ばれる置換基から選ばれる置換基で置換されている前記（１）記載の化合物、
（２２）Ｃ環がＢ環の他にさらに1ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されている前記（１）記載の化合物、
（２３）Ｃ環がＢ環の他にさらに３個のＣ_１−６アルキル基で置換されている前記（１）記載の化合物、
（２４）Ｃ環がＢ環の他にさらに３個のメチル基で置換されている前記（１）記載の化合物、
（２５）４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
（３Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン、
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
N−フェニル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン、
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−（４−メチルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン、
１−（３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
１−（５−（４−（４−メトキシフェニル）１−ピペラジニル）−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）インドリン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，５，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）ピペラジン、
１−（３−ベンジル−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、または
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（（４−フェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
（２６）前記（１）記載の化合物のプロドラッグ、
【００１９】
（２７）前記（１）記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる神経変性抑制剤、
（２８）βアミロイド毒性抑制剤である前記（２７）記載の抑制剤、
（２９）神経栄養因子様作用剤である前記（２７）記載の抑制剤、
（３０）神経変性疾患予防・治療剤である前記（２７）記載の抑制剤、
（３１）アルツハイマー病またはパーキンソン病の予防・治療剤である前記（２７）記載の抑制剤、
（３２）軽度認知障害または軽症記憶障害の治療薬である前記（２７）記載の抑制剤、
（３３）前記（１）記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる神経新生促進剤または神経再生促進剤、
（３４）幹細胞および／または神経前駆細胞の増殖・分化促進剤である前記（３３）記載の剤、
（３５）幹細胞が胚性幹細胞または神経幹細胞である前記（３３）記載の剤、
（３６）神経幹細胞および／または神経細胞移植における生着・分化促進剤である前記（３３）記載の剤、
（３７）神経幹細胞および／または神経細胞における増殖・分化促進剤である前記（３３）記載の剤、
（３８）内因性神経幹細胞の増殖・分化促進剤である前記（３３）記載の剤、
（３９）中枢神経系疾患の予防・治療用である前記（３３）記載の剤、
（４０）前記（１）記載の化合物またはその塩を含有してなる移植用の神経幹細胞および／または神経前駆細胞の培養時における増殖・分化促進剤、
（４１）移植用の神経幹細胞および／または神経前駆細胞の培養時における増殖・分化促進剤としての前記（１）記載の化合物またはその塩の使用、
（４２）前記（１）記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）活性化剤、
（４３）パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳまたはハンチントン病の予防・治療剤である前記（４２）記載のＰＫＢ活性化剤、
（４４）うつ病、不安症、躁うつ病またはＰＴＳＤ（心的外傷後ストレス障害）の予防・治療剤である前記（４２）記載のＰＫＢ活性化剤、
（４５）前記（４２）記載のＰＫＢ活性化剤のパーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳまたはハンチントン病予防・治療剤製造のための使用、
（４６）パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳまたはハンチントン病の予防・治療を必要とする哺乳動物に請求項４２記載のＰＫＢ活性化剤を投与することを特徴とする哺乳動物におけるパーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳまたはハンチントン病の予防・治療方法、
（４７）前記（４２）記載のＰＫＢ活性化剤の、うつ病、不安症、躁うつ病またはＰＴＳＤ予防・治療剤製造のための使用、
（４８）うつ病、不安症、躁うつ病またはＰＴＳＤの予防・治療を必要とする哺乳動物に前記（４２）記載のＰＢＫ活性化剤を投与することを特徴とする哺乳動物におけるうつ病、不安症、躁うつ病またはＰＴＳＤの予防・治療方法、
【００２０】
（４９）式：
【化２８】

〔式中、Ｂ環は置換基を有していてもよい５ないし８員含窒素複素環を示し、Ｃ環はＢ環で表される基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｄ環は置換基を有していてもよい５員環を示し、Ｚは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し、− − − は単結合または二重結合を示す。〕で表わされる化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる神経変性抑制剤、
（５０）Ｚが酸素原子である前記（４９）記載の抑制剤、
（５１）βアミロイド毒性抑制剤である前記（４９）記載の抑制剤、
（５２）神経栄養因子様作用剤である前記（４９）記載の抑制剤、
（５３）神経変性疾患予防・治療剤である前記（４９）記載の抑制剤、
（５４）アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳまたはハンチントン病の予防・治療剤である前記（４９）記載の抑制剤、
（５５）軽度認知障害または軽症記憶障害の治療剤である前記（４９）記載の抑制剤、
（５６）前記（４９）記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなるＰＫＢ活性化剤、
（５７）前記（４９）記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる神経新生促進剤または神経再生促進剤、
（５８）幹細胞および／または神経前駆細胞の増殖・分化促進剤である前記（５７）記載の剤、
（５９）Ｚが酸素原子である前記（５７）記載の剤、
（６０）幹細胞が胚性幹細胞または神経幹細胞である請求項５７記載の剤。
（６１）神経幹細胞および／または神経細胞移殖における生着・分化促進剤である前記（５７）記載の剤、
（６２）移殖用の神経幹細胞および／または神経細胞の増殖・分化促進剤である前記（５７）記載の剤、
（６３）内因性神経幹細胞の増殖・分化促進剤である前記（５７）記載の剤、
（６４）中枢神経系疾患の予防・治療用である前記（５７）記載の剤、
（６５）前記（４９）記載の化合物またはその塩を含有してなる神経幹細胞培養用幹細胞および／または神経前駆細胞の増殖・分化促進剤、
（６６）Ｚが酸素原子である前記（６５）記載の剤、
（６７）神経幹細胞培養用の幹細胞および／または神経前駆細胞の増殖・分化促進剤としての前記（４９）記載の化合物またはその塩の使用、
（６８）Ｚが酸素原子である前記（６７）記載の使用、
（６９）式：
【化２９】

（式中、各記号は前記（１）と同意義である）で表される化合物またはその塩と、式：
【化３０】

（式中、Ｌ^１およびＬ^２は脱離基を示し、ＥはＢ環の窒素原子以外の環構成部分鎖を示す）で表される化合物またはその塩とを反応をさせることを特徴とする前記（１）記載の化合物またはその塩の製造法、および
（７０）塩基の存在下に反応させる前記（６９）記載の製造法を提供するものである。
【００２１】
【発明の実施の形態】
前記式中、Ｗは酸素原子または硫黄原子である。すなわち、本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（以下、これらをまとめて、単に化合物（Ｉ）と称する場合がある）は、ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体である。好ましくは、Ｗは酸素原子である。
【００２２】
前記式中、− − − は単結合または二重結合を示す。
− − − が二重結合を示す時、Ｒ^２およびＲ^４は存在しない。すなわち、前記式において、
（ｉ）− − − が単結合を示す時、部分構造
【化３１】

は、
【化３２】

を示し、
（ii）− − − が二重結合を示す時、部分構造
【化３３】
は、

【化３４】

を示すが、本願明細書では、便宜上、（ｉ）および（ii）をまとめて、式：
【化３５】

で表わす。
【００２３】
前記式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１とＲ^２が隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素または複素環を形成していてもよい。
Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール等）等が挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６の鎖状または環状炭化水素基等が好ましい。
「アルキル」としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が好ましい。
「アルケニル」としては、例えばＣ_２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル等）等が好ましい。
「アルキニル」としては、例えばＣ_２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ_３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が好ましい。
「アリール」としては、例えばＣ_６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）等が好ましい。
「ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等で置換されていてもよい前記のようなＣ_６−１４アリールが好ましい。
Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(2)Ｃ_１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、(3)ニトロ、(4)シアノ、(5)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、(6)ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、(7)ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、(8)ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、(9)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール（例、フェニル、フッ素置換フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、(10)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、(11)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、(12)ヒドロキシ、(13)アミノ、(14)モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、(15)モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、(16)ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(17)ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、(18)アシル、(19)アシルアミノ、(20)アシルオキシ、(21)置換基を有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、(22)５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）、(23)スルホ、(24)Ｃ_６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）等が挙げられる。
該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２４】
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル等）等が挙げられる。具体例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。具体例としては、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
前記「アシル」としては、例えばホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、５または６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル等）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、チオカルバモイル、５または６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ_６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）等が挙げられる。
前記「アシルアミノ」としては、例えばホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。
前記「アシルオキシ」としては、例えばＣ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ等が挙げられる。
【００２５】
前記「置換基を有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ」の「４ないし８員飽和環状アミノ」としては、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）等が１ないし３個挙げられる。
Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、炭素原子以外に窒素原子，硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環基（芳香族複素環基、飽和または不飽和の非芳香族複素環基）等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員の芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン等の芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」の好ましい例としては、１個のベンゼン環と縮合していてもよい５または６員芳香族複素環基等が挙げられる。具体例としては、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２−または３−チエニル等が挙げられる。さらに好ましくは、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−キノリル、１−イソキノリル、１−または２−インドリル、２−ベンゾチアゾリル等である。
「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００２６】
Ｒ^１とＲ^２とで形成される「置換基を有していてもよい３ないし８員同素環」の「３ないし８員同素環」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等のＣ_３−８シクロアルカン等が挙げられる。
Ｒ^１とＲ^２とで形成される「置換基を有していてもよい３ないし８員複素環」の「３ないし８員複素環」としては、例えばアジリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、ヘキサヒドロピリミジン等の炭素原子以外に窒素原子，硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む３ないし８員複素環が挙げられる。
Ｒ^１とＲ^２とで形成される「置換基を有していてもよい３ないし８員同素または複素環」の「置換基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００２７】
Ｒ^３は、置換基を有していてもよい環状基を示す。
Ｒ^３で表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、（１）Ｃ_６−１４アリール、（２）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（３）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１ないし４個）含む５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる環状基が挙げられる。（１）の具体例として、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、アンスリル等のＣ_６−１４アリール等、好ましくは例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等が挙げられる。とりわけフェニルが好ましい。（２）および（３）としては、前記Ｒ^１およびＲ^２について例示したと同様な基が挙げられる。
【００２８】
Ｘは結合手のとき、Ｒ^３が（1）ハロゲン、（2）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（3）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（4）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（5）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいフェニル基である場合が特に好ましい。また、Ｘが結合手のとき、Ｒ^３が、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい、環構成へテロ原子として窒素原子を１ないし３個有する５ないし８員の複素環基も好ましく、とりわけ、（1）ハロゲン、（2）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（3）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリールおよび（4）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニルおよびＣ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニルから選ばれるアシル、から選ばれる置換基を１ないし３個それぞれ有していてもよい、から選ばれる置換基を１ないし３個それぞれ有していてもよい、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、またはピロリジニル基である化合物が好ましい。
Ｘで表される原子数１ないし３のスペーサーとは、具体的には、
【化３６】

（式中、Ｒ’およびＲ”は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基またはＣ_６−１４アリール基を示し、ｎは１ないし３の整数であり、ｎが２または３のとき、各繰返し単位毎にＲ’およびＲ”は異なっていてもよい。）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ^５−を示し、これらを１ないし３個組み合わせた二価基でもよい。Ｒ’およびＲ”で表されるＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基およびＣ_６−１４アリール基としては、Ｒ^１およびＲ^２で例示したと同様な基が挙げられ、特にＣ_１−６アルキルが好ましい。
【００２９】
該「置換基を有していてもよい環状基」の「置換基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
Ｒ’およびＲ”で表されるＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基およびＣ_６−１４アリール基は、置換基を置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。このような「置換基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００３０】
Ｘが表す基ＮＲ^５のＲ^５としては、水素原子または、前記Ｒ^１およびＲ^２の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」について例示したと同様な、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基が挙げられる。
【００３１】
Ｂ環は置換基を有していてもよい４ないし８員の含窒素複素環を示し、例えば、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい４ないし８員の含窒素複素環、および置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよく、かつ該複素環基はＹを介して置換されていてもよい４〜８員の含窒素複素環を示す。
Ｂ環で示される「４ないし８員含窒素複素環」としては、例えばピロール（例、１Ｈ−ピロール等）、ジヒドロピロール（例、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール等）、ジヒドロピリジン（例、１，２−ジヒドロピリジン等）、テトラヒドロピリジン（例、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン等）、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン（例、１Ｈ−アゼピン等）、ジヒドロアゼピン（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，７−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン等）、テトラヒドロアゼピン（例、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン等）、ペンタヒドロアゼピン、１，４−ジアゼパン等の４ないし８員含窒素複素環等が挙げられる。
Ｂ環が有していてもよい「置換基」としての「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
Ｂ環が有していてもよい「置換基」としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｂ環が有していてもよい「置換されていてもよい複素環基」としては前記Ｒ^１およびＲ^２における「置換されていてもよい複素環基」と同様な基が挙げられる。
【００３２】
Ｙは結合手、−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ_２−または−ＮＲ⁶−を示す。Ｙが結合手の場合、該複素環基はＢ環と直接結合している。
Ｒ⁶は水素原子または、前記Ｒ^１およびＲ^２の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」について例示したと同様な、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基が挙げられる。
Ｂ環はこれらの置換基を置換可能な位置に１ないし５個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３３】
Ｃ環は前記Ｂ環の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
該置換基としては、前記Ｒ^１およびＲ^２の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」について例示したと同様な、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−８アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−８アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていれもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、(11）ヒドロキシ、（12）アミノ、（13）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（14）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（15）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（16）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（17）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（18）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（19）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（20）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基および（21）スルホから選ばれる置換基、とりわけ、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）Ｃ_１−８アルキル、（6）Ｃ_２−８アルケニル、（7）Ｃ_２−８アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）Ｃ_１−６アルコキシ、(11）ヒドロキシ、（12）アミノ、（13）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（14）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（15）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（16）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（17）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（18）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノおよび（19）スルホから選ばれる置換基が挙げられる。
【００３４】
あるいは、Ｃ環が前記Ｂ環の他にさらに有していてもよい置換基は、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシおよびハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる置換基であってもよい。このような「置換基」としての「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。「ハロゲン化されていてもよい低級アルキル」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられ、具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。「ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。「ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
前記式中、Ｃ環は、Ｂ環以外の置換基を置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３５】
前記式中、Ｒ^４は水素原子、または前記Ｒ^３におけると同様な、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよく、オキソ化されていてもメルカプト基または置換されていてもよいアミノ基を示す。「置換されていてもよいヒドロキシ基」の「置換基」としては、例えば、前記Ｒ^１およびＲ^２の「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」として例示したと同様な、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、 置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）等が挙げられる。
「置換基を有していてもよく、オキソ化されていてもよいメルカプト基」の「オキソ化されていてもよいメルカプト基」としては、メルカプト基、スルファニル基、スルフィニル基およびスルホニル基が挙げられ、その置換基としては、例えば、前記Ｒ^１およびＲ^２の「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」として例示したと同様な、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、Ｃ_１−６アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ、アシル、置換基を有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、アシルアミノ等が挙げられる。
該アシルアミノとしては、前記Ｒ^１およびＲ^２におけると同様な、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。
Ｒ^４がＲ^２と一緒になって二重結合を形成する場合は、前記のごとく、Ｒ^４は存在しない。
【００３６】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、例えば、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
（３Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン、
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
N−フェニル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン、
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−（４−メチルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン、
１−（３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
１−（５−（４−（４−メトキシフェニル）１−ピペラジニル）−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）インドリン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，５，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）ピペラジン、
１−（３−ベンジル−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（（４−フェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンなどが挙げられる。
【００３７】
本発明者らは、さらに前記化合物（Ｉ）を含む、式：
【化３７】

（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩（以下、単に化合物（Ｉ’）と称する場合がある）が化合物（Ｉ）と同様な作用・効果を有することを見出した。すなわち、環Ｃと環Ｄの縮合環に環Ｂのような含窒素複素環がＮのところで置換している構造上の特徴を持つ化合物（Ｉ’）は、化合物（Ｉ）と同様に神経変性抑制剤として有用であることを見出した。ここでＤ環の置換基としてはＲ^１およびＲ^２で示されるような水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基およびこれらの置換基として列挙したような、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシが挙げられ、これらを置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。
【００３８】
前記化合物（Ｉ）および（Ｉ’）の塩としては、−ＣＯＯＨ等の酸性基を有する場合には、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基等との塩、−ＮＨ_２等の塩基性基を有する場合には例えば無機酸、有機酸、塩基性または酸性アミノ酸等との塩等の他分子内塩であってもよい。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩，マグネシウム塩，バリウム塩等）との塩等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸酸塩等の無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機塩が挙げられる。
【００３９】
次に、後記する化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）を含む本発明の化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）の製造法について説明する。
本発明の化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）は以下に示す方法またはそれらに準じた方法により製造することができる。
以下の反応式の略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、化合物（Ｉ）および（Ｉ’）の塩と同様のもの等が挙げられる。
【００４０】
反応式１
【化３８】

反応式１式中、Ｌ^１およびＬ^２は脱離基であり、ＥはＢ環の窒素原子以外の環構成部分を示す。他の記号は前記と同意義である。
反応式１に従って、化合物（I）は、化合物（II）と式：
【化３９】

で表される化合物（III）との反応を、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（II）におけるＣ環が「−ＮＨ_２の他にさらに有していてもよい置換基」としては、化合物（I）におけるＣ環が「さらに有していてもよい置換基」と同様のものが同個数用いられる。
化合物（III）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｌ^１およびＬ^２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００４１】
化合物（III）は、化合物（II）のＣ環に置換するアミノ基の窒素原子と共に、式：
【化４０】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される置換基を有していてもよい４ないし８員含窒素複素環を形成し得る化合物である。
化合物（III）の使用量は、化合物（II）１モルに対し約０．８ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対し約０．５ないし約１０．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（II）１モルに対し約０．１ないし約３．０モル、好ましくは約０．５ないし約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約７２時間、好ましくは約３時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約２０ないし約１５０℃である。
【００４２】
化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ）に含まれる（Ｉａ）は以下の反応式２に記載の方法によっても製造される。
反応式２
【化４１】

反応式２中、L⁵およびL⁶は脱離基を示し、Ｂ’環はオキソ基の他に置換基を有していてもよい４〜８員複素環を示し、−ＣＯ−Ｅ’−ＣＯ−は化合物（Ｉａ）におけるＢ’環の窒素原子以外の環構成部分鎖を示す。他の記号は前記と同意義である。
L⁵およびL⁶で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、C_１−６ アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していても良いC_６−１０ アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC_１−６ アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、C_１−６ アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、C_１−６ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲン（例、クロロ、ブロモ、ヨード等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし3個有していてもよいC_６−１０ アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、p−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（IVa）および（IVb）は、化合物（II）のC環に置換するアミノ基の窒素原子と共に、式：
【化４２】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す、〕で表される基を形成しうる化合物である。
【００４３】
化合物（IVa）および（IVb）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（Ia）は、反応式２に従い、化合物（IVa）と化合物（II）を所望により塩基存在下反応させることにより得られる。
化合物（IVa）の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは、約１．０ないし約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対し約０．５ないし約１０．０モル、好ましくは、約２．０ないし約３．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約８時間、好ましくは約３０分ないし約３時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
【００４４】
化合物（Ia）は、化合物（II）と化合物（IVa）とを適当な縮合剤の存在下反応させる方法によっても合成される。
化合物（IVa）の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは、約０．８ないし約２．０モルである。
該「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ’−ジカルボイミド類、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール等のアゾライト類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、無水酢酸等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−クロロメチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。
縮合剤の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは、約２．０ないし約３．０モルである。
また所望により、縮合剤とともに、塩基を共存させて反応させてもよい。該「塩基」としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約０．５ないし約５．０モル、好ましくは、約２．０ないし約３．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、無水酢酸等の酸無水物類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
【００４５】
前記反応に代え、化合物（II）と化合物（IVb）とを、適当な縮合剤の存在下反応させても良い。
化合物（IVb）の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは、約０．８ないし約２．０モルである。
該「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ’−ジカルボイミド類、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール等のアゾライト類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、無水酢酸等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−クロロメチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。
縮合剤の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは、約２．０ないし約３．０モルである。
また所望により、縮合剤とともに、塩基を共存させて反応させてもよい。該「塩基」としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約０．５ないし約５．０モル、好ましくは、約２．０ないし約３．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、無水酢酸等の酸無水物類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
【００４６】
化合物（Ia）は、化合物（II）と化合物（IVb）を反応させた後、所望により適当な縮合剤の存在下において閉環する方法によっても合成される。
化合物（IVb）の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは、約１．０ないし約２．０モルである。
該「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ’−ジカルボイミド類、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール等のアゾライト類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、無水酢酸等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−クロロメチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。
縮合剤の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは、約１．０ないし約３．０モルである。
また所望により、縮合剤とともに、塩基を共存させて反応させてもよい。該「塩基」としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは、約１．０ないし約３．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、無水酢酸等の酸無水物類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
化合物（I）は、化合物（Ia）を還元剤で還元することにより製造される。
該「還元剤」としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体等のボラン類等が用いられる。
還元剤の使用量は、それぞれ化合物（Ia）1モルに対し、約０．５ないし約１０モル、好ましくは、約１．０ないし約６．０モルである。
また、所望により還元剤とともに酸触媒を加えても良い。該「酸触媒」としては、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸などが用いられる。該「酸触媒」の使用量は、それぞれ化合物（Ia）1モルに対し、約０．５ないし約１０モル、好ましくは、約１．０ないし約６．０モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等のアニリン類、ギ酸、酢酸等の有機酸類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応時間は通常約１０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は通常約−４０ないし約１２０℃、好ましくは約−１０ないし約１００℃である。
生成物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
【００４７】
化合物（I）は化合物（II）の代わりに化合物（V）を用いて、以下の反応式３に記載の方法によっても製造される。
反応式３
【化４３】

反応式３中、halはハロゲンを示す。他の記号は前記と同意義である。
反応式３に従い、化合物（V）と式：
【化４４】

で、表される４ないし８員環状アミノ化合物（VI）（式中、Ｂ環は前記と同意義である。）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。必要に応じて例えば、銅、銅塩等の触媒を用いてもよく、またケミストリー レターズ（Chemistry Letters）1983年、927−928頁に記載の方法に準じてパラジウムやニッケルなどの触媒と配位子（例えば、ホスフィンやピリジン類など）を用いても良い。
化合物（VI）の使用量は、化合物（V）１モルに対し約０．８ないし約１０.０モル、好ましくは約１．０ないし約５．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（V）１モルに対し約０．８ないし約１０．０モル、好ましくは約１.０ないし約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
銅触媒としては、銅、ハロゲン化銅（CuI、CuBr、CuClなど）、酸化銅（CuO）などが用いられる。
銅触媒の使用量は、化合物（V）１モルに対し約０．１ないし約１０.０モル、好ましくは約０．５ないし約２．０モルである。
配位子としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアルコキシホスフィン等が用いられ、パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムなどを用いても良い。
ホスフィンの使用量は、化合物（V）１モルに対し約０．００１ないし約１０.０モル、好ましくは約０．０１ないし約１．０モルである。パラジウム触媒の使用量は、化合物（V）１モルに対し約０．０００１ないし約５.０モル、好ましくは約０．０１ないし約０．５モルである。
反応時間は通常約３０分ないし約７２時間、好ましくは約１時間ないし約４８時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
【００４８】
反応式４
【化４５】

反応式４中、Ｂ”環は置換基を有していてもよい５ないし８員含窒素複素環を示し、前記Ｂ環に含まれる一部の環を示し、Ｌ^３は脱離基を示し、Ｒ^８はＲ^７よりメチレンを１つ除いた基を示す。他の記号は前記と同意義である。Ｒ^７としては、例えば、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または複素環基が挙げられる。
反応式４に従い、化合物（Ic）は、化合物（Ib）と式Ｒ^７−Ｌ^３で表される化合物（VII）とを反応させる、もしくは化合物（Ib）と式Ｒ^８−ＣＨＯで表される化合物（VIII）とを縮合させ、還元剤で還元することにより製造される。
Ｌ^３で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
（１）Ｒ^７が「置換基を有していてもよいアシル基」の場合の反応条件を以下に述べる。
化合物（Ib）と化合物（VII）の反応は、所望により塩基または酸の存在下で行われる。
化合物（VII）の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し、約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
該「酸」としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸類、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が挙げられる。
該「塩基」の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し、約０.１ないし約１０モル、好ましくは約０.８ないし約２モルである。
該「酸」の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し、約０.１ないし約１０モル、好ましくは約０.８ないし約３モルである。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。反応温度は約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。
前記反応に代え、化合物（Ib）と化合物（VII）とを、適当な縮合剤の存在下反応させてもよい。
化合物（VII）の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し、約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ,Ｎ'−ジカルボジイミド類、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−クロロメチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩等が用いられる。
縮合剤の使用量は、それぞれ化合物（Ib）１モルに対し、約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
【００４９】
（２）Ｒ^７が「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の場合の反応条件を以下に述べる。
化合物（Ib）と式 Ｒ^７−Ｌ^３で表される化合物（VII）とを、所望により塩基の存在下で反応させる。
化合物（VII）の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
【００５０】
（３）Ｒ^７が「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または複素環基」の場合の反応条件を以下に述べる。
化合物（Ib）と式 Ｒ^７−Ｌ^３で表される化合物（VII）とを、所望により塩基の存在下で反応させる。必要に応じて銅、銅塩等の触媒を用いてもよく、またケミストリー レターズ（Chemistry Letters）1983年、927−928頁に記載の方法に準じてパラジウムやニッケルなどの触媒と配位子（ホスフィンやピリジン類など）を用いても良い。
化合物（VII）の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
銅触媒としては、銅、ハロゲン化銅（CuI、CuBr、CuClなど）、酸化銅（CuO）などが用いられる。
銅触媒の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し約０．１ないし約１０.０モル、好ましくは約０．５ないし約２．０モルである。
配位子としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアルコキシホスフィン等が用いられ、パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムなどを用いても良い。ホスフィンの使用量は、化合物（Ib）１モルに対し約０．０１ないし約１０.０モル、好ましくは約０．１ないし約１．０モルである。パラジウム触媒の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し約０．０１ないし約５.０モル、好ましくは約０．１ないし約０．５モルである。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
【００５１】
また、前記反応に代えて還元的アミノ化反応により化合物（Ic）を合成することもできる。
化合物（VIII）の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し、約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「還元剤」としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体等のボラン類、トリエチルシラン等のヒドロシラン類、あるいはギ酸等が用いられる。また所望により還元剤とともに酸触媒を加えても良い。酸触媒としては、例えば塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸、プロピオン酸、トリフロオロ酢酸等の有機酸類、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が用いられる。
該「還元剤」の使用量は、それぞれ化合物（Ib）１モルに対し、約０.２５ないし約５.０モル、好ましくは約０.５ないし約２.０モルである。
用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（Ib）１モルに対し約１ないし約１００モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
該反応は、化合物（Ib）と化合物（VIII）とを縮合後、還元剤で還元するかわりに、水素雰囲気下種々の触媒を共存させた接触水素化反応によっても製造される。使用される触媒としては、酸化白金、白金付活性炭、パラジウム付活性炭、ニッケル、銅−クロム酸化物、ロジウム、コバルト、ルテニウム等が用いられる。触媒の使用量は、化合物（Ib）に対して約１ないし約１０００重量％、好ましくは約５ないし約５０重量％である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。
【００５２】
前記反応に代え、前記（１）で合成したアシルアミド体を還元剤で還元する方法を用いることもできる。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体等のボラン類等が用いられる。
また、所望により還元剤とともに酸触媒を加えても良い。酸触媒としては、例えば、トリフルオロボランジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が用いられる。
該還元剤の使用量は、それぞれアシルアミド体１モルに対し、約０.２５ないし約１０モル、好ましくは約０.５ないし約５モルである。
該ルイス酸類の使用量は、それぞれアシルアミド体１モルに対し、約０.１ないし約１０モル、好ましくは約０.５ないし約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１時間ないし約１６時間である。反応温度は通常約０ないし約１５０℃、好ましくは約２０ないし約１００℃である。
以上のようにして得られた生成物（Ic）は公知の単離手段を用いて反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００５３】
また、化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Id）は、以下の反応式５に記載の方法によっても製造される。
反応式５
【化４６】

反応式５中、Ｍは金属を示し、他の記号は前記と同意義である。
式中、Ｒ^３−Ｘ−Ｍで表される有機金属化合物（X）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法、例えば第４版実験化学講座、２５（日本化学会編）、丸善株式会社に記載の方法によっても製造される。
反応式５に従い、化合物（Id）は、化合物（IX）と有機金属化合物（X）を反応させることにより得られる。
有機金属化合物（X）としては、グリニャール試薬や有機リチウム試薬が好ましい。
化合物（X）の使用量は、化合物（IX）1モルに対し、約０．８ないし約３０モル、好ましくは、約１．０ないし約２０モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応時間は通常約１０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は通常約−１００ないし約１２０℃、好ましくは約−８０ないし約６０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
【００５４】
化合物（I）および化合物（I）に含まれる以下の化合物（Ie）は、次の反応式６に記載の方法によって製造される。
反応式６
【化４７】

反応式６中、各記号は前記と同意義である。
化合物（Id）を、公知の、アシル化反応、エーテル化反応、アミノ化反応、ハロゲン化反応、アルキル化反応のそれぞれ単独あるいはその２つ以上を組み合わせた反応に付し、化合物（I）を製造できる。
例えばＲ^４がアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、フェノキシ等）の場合、化合物（Id）とアルコール（例、メタノール、エタノール、フェノール等）を酸触媒存在下反応させることにより得られる。
該「酸触媒」としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、塩化亜鉛等のルイス酸などが用いられる。
アルコールの使用量は、化合物（Id）1モルに対し、約０．８モルないし過剰量である。酸触媒の使用量は、それぞれ化合物（Id）1モルに対し、約０．１ないし約１００モル、好ましくは、約０．１ないし約５０モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は通常約０ないし約２００℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
また、化合物（Ie）は、化合物（Id）を還元的脱水反応に付すことにより製造できる。
還元的脱水反応としては、自体公知の接触還元法、有機シリル試薬（アルキルシラン試薬等）を用いる方法等が挙げられる。
接触還元法では、化合物（Id）を水素雰囲気下、金属触媒と反応させることにより化合物（Ie）を製造できる。所望により適当な酸触媒を加えても良い。
該「金属触媒」としては、ラネーニッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム付活性炭等が用いられる。該「金属触媒」の使用量は、それぞれ化合物（Id）に対して、通常約１ないし約１０００重量％、好ましくは約５ないし約２０重量％である。
該「酸触媒」としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸などが用いられる。該「酸触媒」の使用量は、それぞれ化合物（Id）1モルに対し、約０．１ないし過剰量である。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸等の有機酸類、水等などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。水素圧は通常約１ないし約１００気圧、好ましくは約１ないし約５気圧である。反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１ないし２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。
生成物は触媒を除いた後、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
有機シリル試薬（アルキルシラン試薬）を用いる方法では、化合物（Ie）は、化合物（Id）をアルキルシラン試薬および酸と反応させることにより製造できる。
アルキルシラン試薬としては、例えば、トリエチルシラン、フェニルジメチルシラン等が用いられる。該「アルキルシラン試薬」の使用量は、それぞれ化合物（Id）1モルに対し、約０．８ないし約２０モル、好ましくは、約１ないし約１０モルである。
酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸が用いられる。酸の使用量は、それぞれ化合物（Id）1モルに対し、約０．１ないし過剰量である。
本反応は、無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類等などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
生成物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
化合物（I）に含まれる以下の化合物（Ie）は、次の反応式7に記載の方法によっても製造される。
反応式７
【化４８】

反応式７中、Ｌ⁴は脱離基であり、各記号は前記と同意義である。
Ｒ^３−Ｈで表される化合物（ＸＩＶ）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｌ⁴で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
反応式7に従い、化合物（Ie）は、化合物（XIII）と化合物（XIV）を酸触媒存在下あるいは塩基存在下反応させることにより得られる。
該「酸触媒」としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、塩化亜鉛等のルイス酸などが用いられる。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。
酸触媒の使用量は、化合物（XIII）1モルに対し、約０．1モルないし過剰量である。好ましくは、約０．１ないし約５０モルである。
塩基の使用量は、化合物（XIII）１モルに対し約１.０ないし５.０モル、好ましくは約１.０ないし２.０モルである。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常−２０ないし２００℃、好ましくは０ないし１５０℃である。
前記反応に代え、光延反応（シンセシス（Synthesis）、1981年、第1−27頁）を用いることもできる。
該反応は、化合物（XIV）と化合物（XIII）中、Ｌ⁴がＯＨである化合物とを、アゾジカルボキシレート類（例、ジエチルアゾジカルボキシレートなど）およびホスフィン類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなど）の存在下反応させる。
化合物（XIV）の使用量は、化合物（XIII）１モルに対し、約１.０ないし５.０モル、好ましくは約１.０ないし２.０モルである。
該「アゾジカルボキシレート類」および「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物（XIII）１モルに対し、約１.０ないし５.０モル、好ましくは約１.０ないし２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常５分ないし４８時間、好ましくは３０分ないし２４時間である。反応温度は通常−２０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
化合物（I）に含まれる以下の化合物（Ie）は、次の反応式８に記載の方法によっても製造される。
反応式８
【化４９】

反応式８中、Ｌ⁷は脱離基であり、各記号は前記と同意義である。
Ｒ^３−Ｌ⁷で表される化合物（ＸＶＩ）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｌ⁷で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
反応式８に従い、化合物（Ie）は、化合物（XV）と化合物（XVI）を塩基存在下反応させることにより得られる。
化合物（XVI）の使用量は、化合物（XV）１モルに対し、約０.８ないし５.０モル、好ましくは約１.０ないし２.０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XV）１モルに対し約１.０ないし５.０モル、好ましくは約１.０ないし２.０モルである。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常−２０ないし２００℃、好ましくは０ないし１５０℃である。
化合物（I）に含まれる以下の化合物（Iｆ）は、次の反応式９に記載の還元的アミノ化反応によっても製造される。
反応式９
【化５０】

反応式９式中、Ｒ³−Ｈ（XI）はアミンであり、他の記号は前記と同意義である。
化合物（Ｉｆ）は化合物（IX）と（XI）とを縮合させ、還元剤で還元することにより製造される。
化合物（XI）の使用量は、化合物（IX）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「還元剤」としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体等のボラン類、トリエチルシラン等のヒドロシラン類、あるいはギ酸等が用いられる。また所望により還元剤とともに酸触媒を加えても良い。酸触媒としては、例えば塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸、プロピオン酸、トリフロオロ酢酸等の有機酸類、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が用いられる。
該「還元剤」の使用量は、それぞれ化合物（IX）１モルに対し、約０.２５ないし約５.０モル、好ましくは約０.５ないし約２.０モルである。
用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（IX）１モルに対し約１ないし約１００モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
【００５５】
該反応は、化合物（IX）と化合物（XI）とを縮合後、還元剤で還元するかわりに、水素雰囲気下種々の触媒を共存させた接触水素化反応によっても製造される。使用される触媒としては、酸化白金、白金付活性炭、パラジウム付活性炭、ニッケル、銅−クロム酸化物、ロジウム、コバルト、ルテニウム等が用いられる。触媒の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して約５ないし約１０００重量％、好ましくは約５ないし約１０００重量％である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。
生成物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
【００５６】
化合物（II）は、自体公知の方法、例えば特開平5−140142号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
また、化合物（II）がジヒドロベンゾフランの場合は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式１０
【化５１】

反応式１０中、Ｌ⁸は脱離基、Ｒ^９は水素原子またはＲ^１からメチレンを１つ除いた基を示す。他の記号は前記と同意義である。
Ｌ⁸で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（XVII）および化合物（XIX）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（XVIII）は、化合物（XVII）にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基付加反応を行うことによって製造される。
保護基（Ｐ）としては、例えばホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_{1 − 6}アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ_{1 − 6}アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_{7 − 10}アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_{1 − 6}アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
化合物（XX）は、化合物（XVIII）を塩基処理して生成するフェノラートアニオンと式 Ｒ^９−ＣＨＬ^５−ＣＲ^２＝ＣＲ^３Ｒ^４で表される化合物（XIX）とを反応させることにより製造される。
化合物（XIX）の使用量は、化合物（XVIII）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XVIII）１モルに対し約０.５ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約８時間、好ましくは約３０分ないし約３時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（XXI）は、化合物（XX）をクライゼン転位することにより製造される。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の炭化水素類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等のアニリン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
また、所望により酸触媒を用いて本反応を行ってもよい。
酸触媒としては、例えば、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。
酸触媒の使用量は、例えばルイス酸の場合、通常化合物（XX）１モルに対し約０.１ないし約２０モル、好ましくは約０.１ないし約５.０モルである。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１ないし約６時間である。反応温度は通常約−７０ないし約３００℃、好ましくは約１５０ないし約２５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（II）は化合物（XXI）を酸触媒で閉環させることによって製造される。酸触媒としては、例えば、塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。
用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（XXI）１モルに対し約０．８ないし約１００モル、好ましくは約１０ないし約５０モルであり、例えばスルホン酸類の場合、通常化合物（XXI）１モルに対し約０.１ないし約２０モル、好ましくは約０.１ないし約５モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒または水が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約６時間である。反応温度は通常約−７８ないし約２００℃、好ましくは約−２０ないし約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００５７】
また、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式１１
【化５２】

反応式１１中、Ｐ’はヒドロキシ基の保護基を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物（XXIII）は、化合物（XXII）にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基付加反応を行うことによって製造される。
ヒドロキシル基の保護基（Ｐ’−jとしては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_{1 − 6}アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_{7 − 11}アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ_{1 − 6}アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_{7 − 11}アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_{1 − 6}アルキル（例えば、メチル、エチル、tert−ブチルなど）、Ｃ_{7 − 11}アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_{6 − 10}アリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
化合物（XXIV）は、化合物（XXIII）と臭素化試薬とを反応させることにより製造される。
「臭素化試薬」としては、臭素、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（XXIII）０．８モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくはルイス酸もしくは鉄の存在下で行われる。
「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XXIII）１モルに対し約０.８ないし約１０モルである。
「ルイス酸」としては、例えば塩化鉄、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物（XXIII）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
「鉄」としては、鉄の使用量は、化合物（XXIII）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（XXVI）は、化合物（XXIV）をリチオ化した後、ケトン（XXV）と反応させることにより製造される。
「リチオ化試薬」としては、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類等が用いられる。リチオ化試薬の使用量は、化合物（XXIV）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常約−７８ないし約１００℃、好ましくは約−７８ないし約５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約３時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（IIa）は化合物（XXVI）を酸触媒で脱保護と閉環を行うことによって製造される。
酸触媒としては、例えば塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。
用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（XXVI）１モルに対し約０．５ないし約１００モル、好ましくは約１０ないし約５０モルであり、例えばスルホン酸類の場合、通常化合物（XXVI）１モルに対し約０.１ないし約２０モル、好ましくは約０.１ないし約５モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒または水が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約６時間である。反応温度は通常約−７８ないし約２００℃、好ましくは約−２０ないし約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００５８】
また、前記各反応において、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の官能基が存在している場合にはペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基を導入した後に反応に供してもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
【００５９】
また、化合物（II）がベンゾフランの場合は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式１２
【化５３】

反応式１２中、halはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物（XXVIII）は、化合物（XXI）と同様にして合成される化合物（XXVII）とハロゲン化試薬とを反応させることにより製造される。
「ハロゲン化試薬」としては、例えば、臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン類、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムヨードジクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（XXVII）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくはラジカル開始剤の存在下、または光照射下で行われる。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（XXVII）１モルに対し約０.８ないし約１０モルである。
「ラジカル開始剤」としては、例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル等が挙げられる。ラジカル開始剤の使用量は、化合物（XXVII）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
光照射の場合、ハロゲンランプ等を用いることができる。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（XXIX）は、化合物（XXVIII）を塩基処理することにより製造される。
「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の無機塩基類、例えばトリエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］−７−ウンデセン、ピリジン等の有機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XXVIII）１モルに対し約０.５ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約５.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（II）は、化合物（XXIX）を脱保護反応を行うことにより製造される。
保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
化合物（XXXIV）は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティー（Journal of American Chemical Society）、104巻、2659−2661頁、1982年、テトラヘドロン アシンメトリー（Tetrahedron Asymmmetry）、8巻、1号、45−55頁、1997年等に記載の方法、またはこれらに準じた方法によっても製造することができる。
また、化合物（XXXIV）がジヒドロベンゾフランの場合は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式１３
【化５４】

反応式１３中、−ＣＯ−Ｑで示される基はカルボン酸またはその反応性誘導体を、Ｌ⁹は脱離基を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物（XXX）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法、例えば、第４版実験化学講座２０（日本化学会編）、第１１１ないし１８５頁、丸善株式会社、記載の方法およびそれに準じる方法に従っても製造される。
化合物（XXXII）は、化合物（XXX）と化合物（XXXI）を、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
Ｌ^９で表される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、C_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していても良いC_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していても良いC_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、C_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、C_１−６ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲン（例、クロロ、ブロモ、ヨード等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいC_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、p−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
化合物（XXXI）の使用量は、化合物（XXX）１モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。
塩基の使用量は、化合物（XXX）１モルに対し約０．８ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩を共存させて反応させることによっても製造されうる。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（XXX）１モルに対し約０．１ないし約２．０モル、好ましくは約０．５ないし約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約９６時間、好ましくは約１時間ないし約７２時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約０ないし約６０℃である。
【００６０】
前記反応に代え、光延反応（シンセシス(Synthesis)、1981年、第1ないし27頁）を用いることもできる。
該反応は、化合物（XXX）とＬ⁹がＯＨである化合物（XXXI）とを、アゾジカルボキシレート類（例、ジエチルアゾジカルボキシレート等）およびホスフィン類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等）の存在下反応させる。
化合物（XXXI）の使用量は、化合物（XXX）１モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。
該「アゾジカルボキシレート類」および「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物（XXX）１モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（XXXIII）は、化合物（XXXII）を自体公知の環化反応に付すことにより製造される。
該環化反応として、酸を用いて環化反応を行う。
該反応では、Ｑは好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲンなどである。該反応では、化合物（XXXII）を、所望により酸と反応させて化合物（XXXIII）を得る。
該「酸」としては、塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化第二スズ、四塩化チタン、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル等のルイス酸、ポリリン酸、硫酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸などが用いられる。
該「酸」の使用量は、化合物（XXXII）1モルに対し触媒量ないし過剰量、好ましくは、約０．８ないし約５モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、二硫化炭素、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ニトロベンゼン等のニトロアリール類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭素類、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約９６時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。反応温度は通常約−７０ないし約２００℃、好ましくは約−４０ないし約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
【００６１】
化合物（XXXIV）は、化合物（XXXIII）とハロゲン化試薬とを反応させることにより製造される。
「ハロゲン化試薬」としては、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロこはく酸イミドやＮ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（XXXIII）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくはルイス酸もしくは鉄の存在下で行われる。
「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（XXXIII）１モルに対し約０.８ないし約１０モルである。
「ルイス酸」としては、例えば塩化鉄、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物（XXXIII）１モルに対し約０.０１ないし約５モルである。
「鉄」としては、鉄の使用量は、化合物（XXXIII）１モルに対し約０.０１ないし約５モルである。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約−２０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
また、化合物（XXX）のＣ環上にハロゲン原子が置換している場合は、ハロゲン化を行わずに化合物（XXXIV）を製造できる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
また、化合物（IX）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式１４
【化５５】

反応式１４中、各記号は前記と同意義である。
反応式１４に従い、化合物（XXXIV）と４ないし８員環状アミノ化合物（VI）（式中、Ｂ環は前記と同意義である。）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。必要に応じて例えば、銅、銅塩等の触媒を用いてもよく、またケミストリー レターズ（Chemistry Letters）1983年、927−928頁に記載の方法に準じてパラジウムやニッケルなどの触媒と配位子（例えば、ホスフィンやピリジン類など）を用いても良い。
化合物（VI）の使用量は、化合物（XXXIV）１モルに対し約０．８ないし約１０.０モル、好ましくは約１．０ないし約５．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XXXIV）１モルに対し約０．８ないし約１０．０モル、好ましくは約１.０ないし約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
銅触媒としては、銅、ハロゲン化銅（CuI、CuBr、CuClなど）、酸化銅（CuO）などが用いられる。
銅触媒の使用量は、化合物（XXXIV）１モルに対し約０．１ないし約１０.０モル、好ましくは約０．５ないし約２．０モルである。
配位子としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアルコキシホスフィン等が用いられ、パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムなどを用いても良い。
ホスフィンの使用量は、化合物（XXXIV）１モルに対し約０．００１ないし約１０.０モル、好ましくは約０．０１ないし約１．０モルである。パラジウム触媒の使用量は、化合物（XXXIV）１モルに対し約０．０００１ないし約５.０モル、好ましくは約０．０１ないし約０．５モルである。
反応時間は通常約３０分ないし約７２時間、好ましくは約１時間ないし約４８時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００６２】
前記化合物（Ｉ）および（Ｉ’）の原料化合物は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、前記化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
化合物（I）と化合物（I）に含まれる化合物（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、(If)（以下、化合物（I）と記載するときもある。）および化合物（Ｉ’）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14（日本化学会編）、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19（日本化学会編）、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
なお、化合物（I）および（Ｉ’）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物（I）および（Ｉ’）は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（I）および（Ｉ’）を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（I）および（Ｉ’）は、公知の手段例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（I）および（Ｉ’）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（I）および（Ｉ’）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
また、前記各反応において、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の官能基が存在している場合にはペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基を導入した後に反応に供してもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
【００６３】
本発明の化合物（I）および（Ｉ’）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（I）および（Ｉ’）等に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I）および（Ｉ’）等に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（I）および（Ｉ’）等に変化する化合物であってよい。
化合物（I）および（Ｉ’）等のプロドラッグとしては、化合物（I）および（Ｉ’）等のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（I）および（Ｉ’）等のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（I）および（Ｉ’）等のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（I）および（Ｉ’）等のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（I）および（Ｉ’）等のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I）および（Ｉ’）等から製造することができる。
また、本発明の化合物（I）および（Ｉ’）等のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（I）および（Ｉ’）等に変化するものであってもよい。
【００６４】
化合物（I）および（Ｉ’）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する）は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、神経栄養因子様物質、神経栄養因子活性増強物質、神経変性抑制物質、神経新生促進物質、として、またはβアミロイド毒性抑制物質等として作用し、神経細胞死を抑制し、神経再生を促進し、軽度認知障害または軽症記憶障害を改善する。また、本発明の化合物は、コリン系の賦活作用（例、コリンアセチルトランスフェラーゼの活性増強作用等）を有しており、アセチルコリンの含量を上げ、神経機能を賦活等する。さらに本発明の化合物は、幹細胞（例、胚性幹細胞、神経幹細胞等）増殖促進物質、神経前駆細細胞分化促進物質として、または神経栄養因子様物質、神経栄養因子活性増強物質、神経変性抑制物質として、神経細胞死を抑制し、神経新生および神経軸索進展により神経組織・機能の再生を促進する。さらに移殖治療に用いられる、神経幹細胞・神経細胞（神経前駆細胞を含む）の胎児脳・患者脳組織および胚性幹細胞からの調製にも有用であると同時に、移殖後の神経幹細胞・神経細胞の生着・分化および機能発現を促進する。
【００６５】
加えて、本発明の化合物、とりわけ化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下単に化合物（Ｉ）と総称することがある）は、ＰＫＢ活性剤として有用であり、ＰＫＢを活性化することにより神経変性抑制作用、神経再生促進作用、神経幹細胞自己複製促進作用、幹細胞（例、胚性幹細胞、神経幹細胞等）増殖促進作用、神経前駆細胞分化促進作用、を発揮するか乃至はＰＫＢの基質としてのＧＳＫを阻害する情報伝達を通じ、神経幹細胞自己複製促進作用、幹細胞（例、胚性幹細胞、神経幹細胞等）増殖促進作用、神経前駆細胞分化促進作用、神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、神経変性抑制作用、神経再生促進作用、抗酸化作用またはβアミロイドによる神経細胞死抑制作用等の医薬作用を奏し、パーキンソン病、アルツハイマー病等の疾患を予防および/または治療すると推察される。本発明の化合物（Ｉ）は毒性が低く、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質も有するので、とりわけパーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳ、ハンチントン病等の予防・治療剤として有用である。
また、本願発明の化合物は、うつ病、不安症、躁うつ病または心的外傷後ストレス障害（Posttraumatic stress disorder: ＰＴＳＤ）の予防・治療剤としても有用である。
また、本発明の化合物は、ＰＫＢ活性化作用により幹細胞および／または神経前駆細胞の増殖および／または分化促進剤として、または神経栄養因子様物質、神経栄養因子活性増強物質、神経変性抑制物質として、神経細胞死を抑制し、神経新生および神経軸索伸長により神経組織・機能の再生を促進することにより、例えば、神経変性疾患（例、パーキンソン病、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、多発性硬化症（ＭＳ），Pick病等）、その他の精神疾患（例、うつ病、不安症、躁うつ病またはＰＴＳＤ、精神分裂症、不安神経症、強迫性神経症等）、頭部外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、無症候性脳梗塞、ポリグルタミン病（歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄筋萎縮症、Machado−Jacob病、脊髄小脳失調症６型）、プリオン病（Creutzfeldt−Jacob病、Gerstmann−straussler−Scheinker病）、大脳皮質基底核神経節変性症、進行性核上性麻痺、ＡＩＤＳ脳症、筋ジストロフィー、糖尿病性神経障害、等の疾患の予防・治療剤として用いられる。または栄養因子様物質、栄養因子活性増強物質として、細胞死を抑制し、細胞の新生および再生により組織・機能の再生を促進することにより、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、肝硬炎、アルコール性肝炎等の疾患の予防・治療剤として用いられるとともにすい臓のβ−細胞等の再生治療や骨芽細胞の再生などにより骨粗しょう症、等の治療等にも有用である。
【００６６】
本発明の化合物は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠等を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等を製造して、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の化合物の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。
該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えばアルツハイマー病治療剤として、成人に対し、経口剤として投与する場合、本発明の化合物を有効成分として約０．１ないし約２０mg／kg体重、好ましくは約０．２ないし約１０mg／kg体重、さらに好ましくは約０．５ないし約１０mg／kg体重であって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。
さらに、例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、多発性硬化症（MS）等）、精神神経疾患（例、うつ病、不安症、躁うつ病またはＰＴＳＤ、精神分裂症等）、頭部外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、脊髄損傷、ポリグルタミン病（歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄筋萎縮症、Machado−Jacob病、脊髄小脳失調症６型）、プリオン病（Creutzfeldt−Jacob病、Gerstmann−straussler−Scheinker病）、大脳皮質基底核神経節変性症、進行性核上性麻痺、AIDS脳症、筋ジストロフィー、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、肝硬炎、アルコール性肝炎、骨粗しょう症、等前記した疾患に適応するにあたってあるいはすい臓のβ−細胞等の再生治療にあたっては、本発明の化合物に加え、他の活性成分と併用してもよい。このような併用薬として例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル（TAK−147）等）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤[βセクレターゼ阻害剤（例.６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９−２（WO01/00663））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平11−514333）、ＰＰＩ−５５８（特表平2001−500852）、ＳＫＦ−７４６５２（Biochem.J.（1999），340（1），283−289））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、他のパーキンソン病治療薬[（例、ドーパミン受容体作動薬（Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等）、モノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬(デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（remacemide），リルゾール（riluzole）等)、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン 等）、COMT阻害剤（例、エンタカポン 等）]、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬[スタチン系（例、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブラート（例、クロフィブラート等）、スクワレン合成酵阻害剤 ]、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤等）、アポトーシス阻害薬（例、CPI−1189、IDN−6556、CEP−1347等）、神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム（Leteprinim）、キサリプローデン（Xaliproden；SR−57746−A）、 SB−216763等）、降圧剤、糖尿病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬など）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、副甲状腺ホルモン（PTH）、カルシウム受容体拮抗薬等が挙げられる。とりわけ、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン塩酸塩・1水和物等のβセクレターゼ阻害作用剤などとの併用が好ましい。
該その他の活性成分と本発明の化合物とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、また、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
【００６７】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【００６８】
【実施例】
本発明は、さらに以下の参考例、実施例、製剤例および実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０ないし約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：シングレット（singlet）
d ：ダブレット（doublet）
dd ：ダブレット オブ ダブレッツ（doublet of doublets）
dt ：ダブレット オブ トリプレッツ（doublet of triplets）
t ：トリプレット（triplet）
q ：カルテット（quartet）
septet ：セプテット
m ：マルチプレット（multiplet）
br ：ブロード（broad）
J ：カップリング定数（coupling constant）
Hz ：ヘルツ（Hertz）
THF ：テトラヒドロフラン
DMF ：N,N−ジメチルホルムアミド
BINAP ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
CDCl₃ ：重クロロホルム
DMSO−d₆ ：重ジメチルスルホキシド
¹H−NMR ：プロトン核磁気共鳴
また、¹H−NMRについて、塩を形成している化合物については、フリー体でのデータを記載した。また、水酸基やアミノ基上のプロトンにおいて非常に緩やかなピークについては記載していない。
シリカゲルクロマトグラフィーにおいては、メルク社製 Kiesselgel 60 を用い、塩基性シリカゲルクロマトグラフィーには、富士シリシア化学社製 Chromatorex NH を使用した。
また、塩基性アルミナクロマトグラフィーにはICN ファーマシューティカルズ社製活性アルミナ（塩基性）を使用した。
【００６９】
参考例１
３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸メチル
３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸 (24.2 g, 146 mmol) のＤＭＦ (120 mL) 溶液にヨウ化メチル (31.1 g, 219 mmol) および炭酸カリウム (40.4 g, 292 mmol) を室温下加え、７２時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをヘキサンより結晶化させ標題化合物２４．５ｇ（収率９３％）を得た。 融点 43−46 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 3.81 (3H, s), 6.37 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.00−7.16 (2H, m), 7.46−7.58 (2H, m),7.66 (1H, d, J=16.2 Hz)。
【００７０】
参考例２
３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン酸メチル
３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン酸 (10.0 g, 61.7 mmol) のＴＨＦ (100 mL) 溶液に氷冷下、1，４−ジアザビシクロ［５．４．０］−7−ウンデセン (11.0 mL, 73.6 mmol) およびヨウ化メチル (4.3 mL, 69.1 mmol) を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをヘキサンより結晶化させ標題化合物９．１０ｇ（収率８４％）を得た。融点 56−58 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.37 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.39 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.67 (1H, d, J=16.1 Hz)。
【００７１】
参考例３
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸メチル
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸 (21.8 g, 105 mmol) のメタノール (220 mL) 懸濁液に氷冷下、塩化チオニル (23.0 mL, 315 mmol) を加え、60℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ標題化合物１８．７ｇ（収率８０％）を得た。 融点 72−74 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 3.80 (3H, s), 3.91 (6H, s), 6.31 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.05 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.2, 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J=15.8 Hz)。
【００７２】
参考例４
４−フェニルグルタル酸無水物
４−フェニルグルタル酸 (2.20 g, 10.6 mmol) を無水酢酸(5 mL)に加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残さをジイソプロピルエーテルより結晶化させて標題化合物１．８ｇ（収率９０％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.87 (2H, dd, J=17.2, 11.4 Hz), 3.13 (2H, dd, J=17.2, 4.5 Hz), 3.32−3.56 (1H, m), 7.10−7.50 (5H, m)。
【００７３】
参考例５
３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸無水物
メタノール (30 mL) にナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (28%, 19.3 g, 100 mmol） を加えた後、マロン酸ジメチル (14.7 g, 111 mmol) を氷冷下滴下し15分間撹拌した。反応液に氷冷下、参考例１で得た（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸メチル (10.0 g, 55.5 mmol) のＴＨＦ (50 mL) 溶液を加え、１２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水および希塩酸を加え水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル ８：１)により精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を経て２−（４−フルオロフェニル）−１，１，３−トリメトキシカルボニルプロパン１２．７ｇ（収率７３％）を得た。 融点 75−76 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.72 (1H, dd, J=15.8, 9.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J=15.8, 5.1 Hz), 3.50 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.74 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.75 (3H, s), 3.82−4.04 (1H, m), 6.90−7.08 (2H, m), 7.14−7.32 (2H, m)。
２−（４−フルオロフェニル）−１，１，３−トリメトキシカルボニルプロパン (6.7 g, 21.5 mmol) のメタノール (100 mL) 溶液に、水酸化ナトリウム (3N, 23mL, 69 mmol) 水溶液を室温で加えた後、１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水 (20 mL) および濃塩酸 (10 mL) を氷冷下に加え、１２時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させて３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸４．５ｇ（収率９３％）を得た。 融点 145−147 ℃。
¹H−NMR (DMSO−d₆) δ: 2.48 (2H, dd, J=15.8, 8.8 Hz), 2.64 (2H, dd, J=15.8, 6.2 Hz), 3.20−3.56 (1H, m), 7.00−7.20 (2H, m), 7.22−7.40 (2H, m), 12.1 (2H, br s)。
３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸 (2.00 g, 8.84 mmol) を無水酢酸（5 mL）に加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させて標題化合物１．４ｇ（収率７６％）を得た。 融点 99−104 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.84 (2H, dd, J=17.2, 11.2 Hz), 3.11 (2H, dd, J=17.2, 4.4 Hz), 3.32−3.56 (1H, m), 7.02−7.34 (4H, m)。
【００７４】
参考例６
３−（４−メチルフェニル）グルタル酸無水物
参考例２で得た３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン酸メチルを用い、標題化合物を合成した。 収率４１％。 融点 160−162℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.35 (3H, s), 2.84 (2H, dd, J=17.2, 11.2 Hz), 3.09 (2H, dd, J=17.2, 4.5 Hz), 3.28−3.50 (1H, m), 7.08 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.5 Hz)。
【００７５】
参考例７
３−（４−メトキシフェニル）グルタル酸無水物
参考例５と同様にして、３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペン酸エチルを用い、標題化合物を合成した。 収率３８％。 融点 144−149 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.82 (2H, dd, J=17.0, 11.4 Hz), 3.09 (2H, dd, J=17.0, 4.4 Hz), 3.26−3.50 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.86−6.98 (2H, m), 7.06−7.18 (2H, m)。
【００７６】
参考例８
３−（３，４−ジメトキシフェニル）グルタル酸無水物
参考例５と同様にして、参考例３で得た３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸メチルを用い、標題化合物を合成した。 収率５４％。 融点 118−120 ℃（ジイソプロピルエーテル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.85 (2H, dd, J=16.9, 11.2 Hz), 3.16 (2H, dd, J=16.9, 4.4 Hz), 3.28−3.50 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.66−6.80 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=8.0 Hz)。
【００７７】
参考例９
２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）イソ酪酸メチル
２，３，５−トリメチルフェノール (20.0 g, 147 mmol) のジメチルスルホキシド (100 mL) 溶液に、２−ブロモイソ酪酸メチル (52.2 g, 288 mmol) および炭酸カリウム (40.0 g, 289 mmol) を室温下加え、３６時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル ５０：１)により精製し、油状の標題化合物３０．３ｇ（収率８７％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.57 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.21 (6H, s), 3.79 (3H, s), 6.33 (1H, s), 6.46 (1H, s)。
【００７８】
参考例１０
２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）イソ酪酸
参考例９で得た、２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）イソ酪酸メチル (29.0 g, 123 mmol) のメタノール (290 mL) 溶液に、８規定水酸化ナトリウム水溶液 (30 mL, 240 mmol) を室温下加え、12時間撹拌後、減圧下濃縮した。反応液に、水 および塩酸を加え水層を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをヘキサンより結晶化させて標題化合物２０．５ｇ（収率７５％）を得た。 融点 91−94℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.59 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.23 (3H, s), 6.53 (1H, s), 6.71 (1H, s)。
【００７９】
参考例１１
２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン
参考例１０で得た、２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）イソ酪酸 (1.00 g, 4.5 mmol) にポリリン酸 (8 g) を加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをヘキサンより結晶化させて標題化合物３００ｍｇ（収率 ３３％）を得た。 融点 99−101 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.52 (3H, s), 6.63 (1H, s)。
【００８０】
参考例１２
５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン
【化５６】

参考例１１で得た、２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン (12.8 g, 63 mmol) の酢酸 (130 mL) 溶液に、臭素 (3.9 mL, 76 mmol) を室温下滴下し、１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さに５％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをメタノールより結晶化させて標題化合物１２．９ｇ（収率７３％）を得た。 融点 92−93℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.66 (3H, s)。
【００８１】
参考例１３
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジン
トルエン (80 mL) に、酢酸パラジウム (150 mg, 0.67 mmol) およびＢＩＮＡＰ (1.30 g, 2.1 mmol) を室温下加え、アルゴン気流下５分間撹拌した。反応液に参考例１２で得た、５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン (4.0 g, 14 mmol) および１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン (8.1 g, 42 mmol)を室温下加え、アルゴン気流下１０分間撹拌した。さらに、反応液にナトリウム tert−ブトキシド (3.8 g, 40 mmol) を室温下加えた後、アルゴン気流下１８時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル ８：１)により精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を経て標題化合物１．６６ｇ（収率３０％）を得た。 融点 144−146 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.02−3.46 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.86 (2H, d, J=9.3 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.3 Hz)。
【００８２】
参考例１４
1−ベンジル−4−（3，4−ジメトキシフェニル）ピペリジン−4−オール
4−ブロモ−1，2−ジメトキシベンゼン (34.4 g, 158 mmol) のＴＨＦ (350 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン (1.56 M, 93.0 mL, 145 mmol) 溶液を−７０℃以下で滴下し、３０分間攪拌した。さらに反応液に、1−ベンジルピペリジン−4−オン (25.0 g, 132 mmol) のＴＨＦ (50 mL) 溶液を−6０℃以下で滴下し、0℃まで昇温した。反応液を氷冷下３０分間攪拌後、水を加え減圧下濃縮し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、得られた結晶をヘキサンにて洗浄し、標題化合物２６．６ｇ（収率 ７１％）を得た。 融点 112−114 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.50−1.84 (2H, ｍ), 2.02−2.28 (2H, ｍ), 2.36−2.58 (2H, ｍ), 2.70−2.90 (2H, ｍ), 3.58 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.83 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.94−7.14 (2H, m), 7.18−7.44 (5H, ｍ)。
【００８３】
参考例１５
1−ベンジル−4−（3，4−ジメトキシフェニル）−1，2，3，6−テトラヒドロピリジン
参考例１４で得た、1−ベンジル−4−(3，4−ジメトキシフェニル)ピペリジン−4−オール (26.0 g, 79.4 mmol) を酢酸 (130 mL) に加え、３時間加熱還流した。反応液を濃縮後、炭酸カリウム水溶液を加え、アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた結晶をヘキサンにて洗浄し、標題化合物２２．０ｇ（収率 ９０％）を得た。 融点 94−96 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.46−2.64 (2H, ｍ), 2.71 (2H, d, J=5.5 Hz), 3.10−3.24 (2H, ｍ), 3.64 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.92−6.04 (1H, ｍ), 6.81 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.86−7.98 (2H, m), 7.20−7.46 (5H, ｍ)。
【００８４】
参考例１６
4−（3，4−ジメトキシフェニル）ピペリジン
参考例１５で得た、1−ベンジル−4−（3，4−ジメトキシフェニル）−1，2，3，6−テトラヒドロピリジン (10.0 g, 32.3 mmol) および１０％パラジウムー炭素 (2.0 g) をメタノール (200 mL) に加え、４〜５気圧の水素圧下、室温で１０時間攪拌した。触媒をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた結晶をヘキサンにて洗浄し、標題化合物６．５８ｇ（収率 ９２％）を得た。 融点 98−100 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.48−1.94 (4H, ｍ), 2.46−2.88 (3H, ｍ), 3.08−3.28 (2H, ｍ), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.70−6.90 (3H, ｍ)。1H未確認。
【００８５】
参考例１７
５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン
参考例１６で得た、４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジンを用いて、参考例１３と同様に標題化合物を合成した。 収率 ３４％。融点 175−177 ℃。（酢酸エチル）
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (6H, s), 1.70−1.98 (4H, m), 2.17 (3H×0.39, s), 2.20 (3H×0.61, s), 2.30 (3H×0.39, s), 2.39 (3H×0.61, s), 2.44−2.74 (1H, m), 2.60 (3H×0.61, s), 2.61 (3H×0.39, s), 2.86−3.08 (2H, m), 3.22−3.52 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.74−6.94 (3H, m)。
【００８６】
参考例１８
５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジン (740 mg, 1.88 mmol) のＴＨＦ (7 mL) 溶液 にメタノール (7 mL) を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム (300 mg, 7.93 mmol) を室温下加え、２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、1規定炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた結晶をヘキサンにて洗浄し、標題化合物６７０ｍｇ（収率 ９０％）を得た。融点 159−161 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.00−3.42 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【００８７】
参考例１９
５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１７で得た、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンを用いて、参考例１８と同様に標題化合物を合成した。 収率９６％。融点 140−142 ℃。（ヘキサン）
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (3H, s), 1.43 (1H, d, J=9.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.66−1.98 (4H, m), 2.08 (3H×0.5, s), 2.11 (3H×0.5, s), 2.20 (3H×0.5, s), 2.30 (3H×0.5, s), 2.38 (3H, s), 2.44−2.70 (1H, m), 2.86−3.12 (2H, m), 3.16−3.52 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.72 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.74−6.94 (3H, m)。
【００８８】
参考例２０
３−ブロモ−２，４，５−トリメチルベンズアルデヒド
２，４，５−トリメチルベンズアルデヒド (21.3 g, 144 mmol) の塩化メチレン (200 mL) 溶液に、塩化アルミニウム (48.0 g, 360 mmol) を氷冷下加え、室温まで昇温した。反応液に臭素 (7.80 ml, 151 mmol) を室温下滴下し、４時間攪拌後、反応液を水に加え、塩化メチレンを減圧下留去した。残さを酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、５％亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物３２．５ｇ（収率 １００％）を得た。 融点 108−110 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.38 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.54 (1H, s), 10.21 (1H, s)。
【００８９】
参考例２１
３−ブロモ−２，４，５−トリメチルフェノール
参考例２１で得た３−ブロモ−２，４，５−トリメチルベンズアルデヒド (32.0 g, 141 mmol) のTHF (100 mL) 溶液に、メタノール (200 mL) を加えた後、p−トルエンスルホン酸一水和物 (5.40 g, 28.4 mmol) を氷冷下加えた。反応液に、過酸化水素水 (30%, 24.0 g, 212 mmol) を１０℃以下で滴下後、室温まで昇温し、１２時間攪拌した。さらに反応液を５０℃で３６時間攪拌後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、メタノールおよびＴＨＦを減圧下留去した。残さを、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製後、得られた結晶をヘキサンにて洗浄し、標題化合物９．１ｇ（収率 ３０％）を得た。 融点 86−88 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.63 (1H, s), 6.56 (1H, s)。
【００９０】
参考例２２
２−（３−ブロモ−２，４，５−トリメチルフェノキシ）イソ酪酸メチル
参考例２１で得た、３−ブロモ−２，４，５−トリメチルフェノールを用いて、参考例９と同様に標題化合物を合成した。 収率 ４１％。融点 66−68 ℃。（ヘキサン）
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.56 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.48 (1H, s)。
【００９１】
参考例２３
２−（３−ブロモ−２，４，５−トリメチルフェノキシ）イソ酪酸
参考例２２で得た、２−（３−ブロモ−２，４，５−トリメチルフェノキシ）イソ酪酸メチルを用いて、参考例１５と同様に標題化合物を合成した。収率 ９７％。融点151−153 ℃。（ヘキサン）
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.59 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.33 (6H, s), 6.67 (1H, s), 9.60 (1H, br s)。
【００９２】
参考例２４
６−ブロモ−２，２，４，５，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン
参考例２３で得た、２−（３−ブロモ−２，４，５−トリメチルフェノキシ）イソ酪酸 (20.2 g, 67.1 mmol) のＴＨＦ (200 mL) 溶液に、ＤＭＦ (0.1 mL) を加えた後、オキサリルクロリド (9.00 mL, 101 mmol) を氷冷下滴下した。反応液を室温まで昇温し、１時間攪拌後、減圧下濃縮した。残さを塩化メチレン (200 mL) に溶かし、塩化アルミニウム (22.4 g, 168 mmol) を−７０℃以下で加えた後、３０分間かけて室温まで昇温した。反応液を氷冷下、水に加えた後、塩化メチレンを減圧下留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをメタノールより結晶化させて標題化合物１８．５ｇ（収率 ９７％）を得た。 融点 125−127 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.60 (3H, s)。
【００９３】
参考例２５
６−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル−２，２，４，５，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン参考例２４で得た、６−ブロモ−２，２，４，５，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オンおよび１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、参考例１３と同様に標題化合物を合成した。 収率 ７４％。 融点 162−164 ℃。（酢酸エチル）
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (6H, s), 2.22 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.94−3.56 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.87 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【００９４】
参考例２６
１−（２，２，３，４，６，７−ヘキサメチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジン (2.00 g, 5.06 mmol) のＴＨＦ (20 mL) 溶液に、メチルリチウムのジエチルエーテル (1.14 M, 5.60 mL, 6.38 mmol) 溶液を氷冷下滴下し、１０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをヘキサンより結晶化させ標題化合物２．００ｇ（収率 ９６％）を得た。融点 139−141 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.70 (1H, s), 2.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.00−3.40 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【００９５】
参考例２７
４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メチレン−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例２６で得た、１−（２，２，３，４，６，７−ヘキサメチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン (1.70 g, 4.14 mmol) のアセトニトリル (15 mL) 懸濁液に、１０％塩酸 (5 mL) を室温下加え、６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層の液性をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをエタノールより結晶化させ標題化合物１．５０ｇ（収率 ９２％）を得た。 融点１３４−１３６℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.04−3.42 (8H, m), 3.79 (3H, s), 4.82 (1H, s), 5.32 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=9.5 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.5 Hz)。
【００９６】
参考例２８
２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン
１−フェニルピペラジンを用い、参考例１３と同様に標題化合物を得た。 収率２２％。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.10−3.26 (4H, m), 3.32−3.43 (4H, m), 6.88 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.99 (2H, dd, J=1.0, 8.8 Hz), 7.25−7.33 (2H, m)。
【００９７】
参考例２９
５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用い、参考例１３と同様に標題化合物を非晶状粉末として得た。 収率３８％。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.04−3.28 (6H, m), 3.34−3.42 (2H, m), 3.89 (3H, s), 6.86−7.05 (4H, m)。
【００９８】
参考例３０
２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−フェニルピラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−オール
参考例２８で得た、２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン を用い、参考例１８と同様に標題化合物を得た。 収率２２％ 融点 142−144 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.30 (3H, s), 1.40 (1H, d, J=9.0 Hz), 1.51 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.17−3.38 (8H, m), 4.71 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.81−6.89 (1H, m), 6.99 (2H, brd, J=8.0 Hz), 7.24−7.34 (2H, m)。
【００９９】
参考例３１
５−（４−（２−メトキシフェニル）ピラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−オール
参考例２９で得た、５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン を用い、参考例１８と同様に標題化合物を非晶状粉末として得た。 収率５８％
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.30 (3H, s), 1.41 (1H, d, J=9.0 Hz), 1.51 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.05−3.38 (8H, m), 3.89 (3H, s), 4.71 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.83−7.03 (4H, m)。
【０１００】
参考例３２
５−ブロモ−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン (3.1 g, 11.6 mmol) のアセトニトリル (30 mL) 溶液に氷冷下でN−ブロモコハク酸イミド (2.1 g, 11.6 mmol) を加え、室温で１.5時間攪拌した。減圧下濃縮し、残さの固体をろ過で除いた後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製後、再結晶（メタノール）を経て標題化合物２.６７ｇ（収率 ６７％）を得た。 融点 116−118 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.01 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.80−7.20 (4H, m)。
【０１０１】
参考例３３
５−ブロモ−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
参考例３２で得た、５−ブロモ−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン (2.60 g, 7.53 mmol)と１，１−ジクロロメチルメチルエーテル(0.95 g, 8.28 mmol)の塩化メチレン (10 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、四塩化チタン (1.5 mL, 13.6 mmol) を氷冷下で加えた後、同温下で２０分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを結晶化（酢酸エチル−ヘキサン）させて標題化合物２.５４ｇ（収率 ９０％）を得た。 融点 128−130 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.07 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.76 (3H, s), 4.13 (1H, s), 6.40−7.20 (4H, m), 10.4 (1H, s)。
【０１０２】
参考例３４
５−ブロモ−７−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
参考例３３で得た、５−ブロモ−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド (2.42 g, 6.48 mmol) とエチレングリコール (2.0 mL, 35.8 mmol) p−トルエンスルホン酸一水和物 (50 mg, 0.263 mmol) のトルエン (30 mL) 混合物を３時間加熱還流し、Dean−Starkトラップを用いて生成する水を取り除いた。溶媒を減圧下濃縮し,残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを結晶化（酢酸エチル−ヘキサン）させて標題化合物１.８９ｇ（収率 ７０％）を得た。 融点 169−172 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.52 (3H, s), 4.00−4.27 (5H, m), 6.17 (1H, s), 6.50−7.10 (4H, m)。
【０１０３】
参考例３５
５−（４−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
参考例１２で得た、５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オンおよび１−（３、４−ジメトキシフェニル）ピペラジンを用い、参考例１３と同様にして、標題化合物を得た。 収率６３％ 融点 153−154 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.03−3.42 (8H, m), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.52 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 6.65 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.8 Hz)。
【０１０４】
参考例３６
２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ピペラジニル）−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
参考例１２で得た、５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オンおよび１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを用い、参考例１３と同様にして、標題化合物を得た。 収率３３％ 融点 188−190 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.10−3.52 (8H, m), 6.98 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.6 Hz)。
【０１０５】
参考例３７
５−（４−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例３５で得た、５−（４−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンを用いて、参考例１８と同様にして、標題化合物を得た。 収率８８％ 融点 150−151 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (3H, s), 1.45 (1H, d, J=8.8 Hz), 1.51 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.09−3.40 (8H, m), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.52 (1H, dd, J=8.6, 2.8 Hz), 6.65 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.6 Hz)。
【０１０６】
参考例３８
２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ピペラジニル）−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例３６で得た、２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ピペラジニル）−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンを用いて、参考例１８と同様にして、標題化合物を得た。 収率７７％ 融点 212−214 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (3H, s), 1.42 (1H, d, J=8.7 Hz), 1.51 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.18−3.45 (8H, m), 4.71 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.7 Hz)。
【０１０７】
参考例３９
（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メタノール
参考例２７で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メチレン−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン (2.0 g, 5.10 mmol) のTHF (20 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、氷冷下でボランTHF錯体THF (1.0M, 20.0 mL, 20.0 mmol) 溶液を加えた後、室温で１時間攪拌した。水 (2.0 mL) を加え、水素が発生しなくなるまで攪拌後、反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液 (5.0 mL)、次に30%過酸化水素水 (2.0 mL)を加え、50度で1時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を経て標題化合物1.87ｇ（収率８９％）を得た。融点 140−141 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.22−1.30 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.04 (1H, t, J=3.6 Hz), 3.08−3.32 (8H, m), 3.71−3.85 (5H, m), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０１０８】
参考例４０
メタンスルホン酸（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル
参考例３９で得た、（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メタノール (1.7 g, 4.14 mmol) とトリエチルアミン (0.69 mL, 4.97 mmol) の塩化メチレン (30 mL) 溶液に、氷冷下塩化メタンスルホニル (0.38 mL, 4.97 mmol) を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を1規定塩酸、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを結晶化（酢酸エチル−ヘキサン）させて標題化合物１.５０ｇ（収率 ７４％）を得た。融点 150−151 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.36 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.10−3.38 (9H, m), 3.79 (3H, s), 4.21−4.30 (2H, m), 6.87 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０１０９】
参考例４１
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン
参考例１２で得た、５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オンと１−ベンジルピペラジンを用い、参考例１３と同様に標題化合物を得た。 収率７５％
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.41 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.40−2.64 (7H, m), 2.92−3.06 (2H, m), 3.13−3.30 (2H, m), 7.24−7.38 (5H, m)。
【０１１０】
参考例４２
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例４１で得た、５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンを用い、参考例１８と同様に標題化合物を非晶状粉末として得た。 収率９３％
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (3H, s), 1.42−1.55 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2,42−2.63 (4H, m), 2.98−3.20 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.69 (1H, br), 7.20−7.42 (5H, m)。
【０１１１】
参考例４３
tert−ブチル ４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンカルボキシレート
tert−ブチル ピペラジンカルボキシレートを用い、参考例１３と同様に標題化合物を得た。 収率７５％ 融点 123−125 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (6H, s), 1.49 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.90−2.98 (2H, m), 3.07−3.17 (2H, m), 3.33−3.43 (2H, m), 3.3.6−3.71 (2H, m)。
【０１１２】
参考例４４
tert−ブチル ４−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンカルボキシレート参考例４３で得た、tert−ブチル ４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンカルボキシレートを用い、参考例１８と同様に標題化合物を非晶状粉末として得た。収率９８％。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23−1.32 (4H, m), 1.47−1.54 (12H, m), 2.07 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.94−3.08 (4H, m), 3.40−3.49 (2H, m), 3.52−3.60 (2H, m), 4.69 (1H, d, J=9.0 Hz)。
【０１１３】
参考例４５
５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン
１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い、参考例１３と同様に標題化合物を得た。 収率22％ 融点 176−179 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.44 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.07−3.41 (8H, m), 6.94−6.99 (4H, m)。
【０１１４】
実施例１
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン (29.5 g, 100 mmol) と１−ブタノール (300 mL) の懸濁液にビス（２−クロロエチル）アミン 塩酸塩 (18.7 g, 105 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、２４時間加熱、還流した。反応液を室温に冷却後、炭酸ナトリウム (12.7 g, 120 mmol) を加え再び加熱、還流した。２４時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。残さに水 (500 mL) を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル １０：１）に付し、標題化合物のフリーベースをオイル状残さとして得た。残さを酢酸エチルに溶解し、４Ｎ−塩酸／酢酸エチルにて処理し、標題化合物１０．３ｇ（収率２６％）を得た。 融点 224−225 ℃ （ヘキサン−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.85−3.05 (8H, m), 4.07 (1H, s), 6.65 (2H, br), 7.03 (2H, br)。
【０１１５】
実施例２
（１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（フェニルメチル））ピペラジン 塩酸塩
実施例１で得た、１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩 (364 mg, 1 mmol) と炭酸カリウム (138 mg, 1 mmol) をＤＭＦ (5 mL) に懸濁し、ベンジルブロマイド (119 mL, 1 mmol) を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル １０：１）に付し、標題化合物のフリーベースをオイル状残さとして得た。残さを酢酸エチルに溶解し、４Ｎ−塩酸／酢酸エチルにて処理し、標題化合物２１８ｍｇ（収率４４％）を得た。 融点 278−280 ℃ （ヘキサン−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 0.98 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.45−2.56 (4H, m), 3.00−3.16 (4H, m), 3.56 (2H, s), 4.06 (1H, s), 6.78 (2H, br), 7.04 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.23−7.40 (5H, m)。
【０１１６】
実施例３
４−（４−メトキシフェニルメチル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩
４−メトキシベンジルブロミドを用い、実施例２と同様に標題化合物を得た。収率７０％ 融点 229−230 ℃ （ヘキサン−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.98 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.42−2.52 (4H, m), 2.98−3.07 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.70 (2H, br), 6.86 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.03 (2H, br), 7.25 (2H, d, J=7.7 Hz)。
【０１１７】
実施例４
４−（４−フルオロフェニルメチル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩
４−フルオロベンジルブロミドを用い、実施例２と同様に標題化合物を得た。収率４４％ 融点 272−274 ℃ （ヘキサン−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.98 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.43−2.51 (4H, m), 2.98−3.07 (4H, m), 3.50 (2H, s), 4.06 (1H, s), 6.70 (2H, br), 6.95−7.08 (4H, m), 7.25−7.35 (4H, m)。
【０１１８】
実施例５
４−（２−メトキシフェニルメチル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩
２−メトキシベンジルブロミドを用い、実施例２と同様に標題化合物を得た。収率６４％ 融点 122−123 ℃ （ヘキサン−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.98 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.52−2.59 (4H, m), 3.01−3.12 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.70 (2H, br), 6.87 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.93 (1H, dt, J=0.9 Hz, 7.6 Hz), 7.03 (2H, br), 7.18−7.24 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J=1.7 Hz, 7.6 Hz)。
【０１１９】
実施例６
４−（３−メトキシフェニルメチル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩
３−メトキシベンジルブロミドを用い、実施例２と同様に標題化合物を得た。収率６４％ 融点 234−236 ℃ （ヘキサン−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.98 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.46−2.53 (4H, m), 3.00−3.07 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.75 (2H, br), 6.79 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.0 Hz), 6.92−6.95 (2H, m), 7.03 (2H, br), 7.22 (1H, t, J=8.0 Hz)。
【０１２０】
実施例７
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（３−ピリジルメチル）ピペラジン 二塩酸塩
３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩を用い、実施例２と同様に標題化合物を得た。 収率６２％ 融点 226−229 ℃ （酢酸エチル−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.43−2.55 (4H, m), 2.98−3.10 (4H, m), 3.55 (2H, s), 4.06 (1H, s), 6.85 (2H, br), 7.00−7.09 (2H, m), 7.235−7.30 (1H, m) 7.66−7.75 (1H, m), 8.50 (1H, dd, J=1.8 Hz, 4.8 Hz), 8.56 (d, J=1.8 Hz)。
【０１２１】
実施例８
４−メチル−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
ヨウ化メチルを用い、実施例２と同様に標題化合物を得た。 収率５１％ 融点 188−190 ℃ （ヘキサン−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.45−2.57 (4H, m), 3.00−3.15 (4H, m), 4.06 (1H, s), 6.85 (2H, br), 7.04 (2H, d, J=6.8 Hz)。
【０１２２】
実施例９
（４−ベンゾイル−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル））ピペラジン
実施例１で得た、１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩 (301 mg, 0.75 mmol) をＴＨＦ (5 mL) に懸濁し、トリエチルアミン (0.31 mL, 2.25 mmol) 、ベンゾイルクロリド (96 mL) を室温にて加え、同温にて５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル １０：１）に付し、ヘキサンより結晶化することによって、標題化合物３５０ｍｇ（収率１００％）を得た。 融点 137−138 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.92−3.20 (4H, m), 3.38−3.55 (2H, m), 3.70−4.02 (2H, m), 4.07 (1H, s), 6.70 (2H, br), 7.05 (2H, br), 7.41 (5H, s)。
【０１２３】
実施例１０
４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
４−フルオロベンゾイルクロリドを用い、実施例９と同様に標題化合物を得た。 収率５２％ 融点 241−142 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.06 (4H, br), 3.60 (4H, br), 4.06 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.00−7.14 (4H, m), 7.43 (2H, dd, J=5.4 Hz, 8.6 Hz)。
【０１２４】
実施例１１
４−アセチル−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
無水酢酸を用い、実施例９と同様に標題化合物を得た。 収率８３％ 融点 272−274 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.11 (3H, d, J=2.6 Hz), 2.14 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.95−3.08 (4H, m), 3.43−3.57 (2H, m), 3.62−3.73 (2H, m), 4.06 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.05 (2H, d, J=7.2 Hz)。
【０１２５】
実施例１２
４−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
４−メトキシベンゾイルクロリドを用い、実施例９と同様に標題化合物を得た。 収率５８％ 融点 163−165 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.05 (4H, br), 3.65 (4H, br), 3.83 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.80 (2H, br), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J=7.2Hz), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz)。
【０１２６】
実施例１３
４−（４−シアノベンゾイル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
４−シアノベンゾイルクロリドを用い、実施例９と同様に標題化合物を得た。
収率４９％ 融点 159−161 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.05 (4H, br), 3.38 (2H, br), 3.80 (2H, br), 4.06 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.04 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.52 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.71 (2H, d, J=7.9 Hz)。
【０１２７】
実施例１４
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
実施例１で得た、１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩 (301 mg, 0.75 mmol) をアセトニトリル (6 mL) に懸濁し、トリエチルアミン (0.31 mL, 2.25 mmol) 、４−フロオロニトロベンゼン (159 オL, 1.5 mmol) を室温にて加え、１０時間加熱、還流した。反応液を冷却後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ４：１）に付し、ヘキサンより結晶化することによって、標題化合物３１２ｍｇ（収率８６％）を得た。 融点 203−205 ℃（ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.16−3.25 (4H, m), 3.42−3.53 (4H, m), 4.07 (1H, s), 6.75 (2H, br), 6.84 (2H, d, J=9.6 Hz), 7.05 (2H, brd, J=6.6Hz), 8.12 (2H, d, J=9.6 Hz)。
【０１２８】
実施例１５
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン
２−フルオロニトロベンゼンを用い、実施例１４と同様に標題化合物を得た。収率９１％ 融点 178−180 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.05−3.22 (8H, m), 4.08 (1H, s), 6.75 (2H, br), 7.01−7.09 (3H, m), 7.17 (1H, d, J=8.24 Hz), 7.47 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz)。
【０１２９】
実施例１６
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチルフェニル）ピペラジン
実施例１で得た、１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩 (301 mg, 0.75 mmol) とナトリウム tert−ブトキシド (360 mg, 3.75 mmol) をトルエン (6 mL) に懸濁し、４−ブロモトルエン (185 オL, 1.5 mmol) 、酢酸パラジウム (17 mg, 0.075 mmol) およびＢＩＮＡＰ (140 mg, 0.225 mmol) を室温にて加え、アルゴン雰囲気下２４時間加熱、還流した。反応液を冷却後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ４：１）に付し、ヘキサンより結晶化することによって、標題化合物２８１ｍｇ（収率８２％）を得た。 融点 157−158 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.10−3.28 (8H, m), 4.08 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.00 (2H, br), 7.05 (2H, br), 7.08 (2H, d, J=8.7 Hz)。
【０１３０】
実施例１７
４−（アセトアミドフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
４−ブロモアセトアニリドを用い、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率１７％
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.13−3.25 (8H, m), 4.07 (1H, s), 6.80 (2H, br), 6.85−7.08 (5H, m), 7.36 (2H, d, J=8.4 Hz)。
【０１３１】
実施例１８
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
４−トリフルオロメチル−１−ブロモベンゼンを用い、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率６７％ 融点 180−181 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.15−3.25 (4H, m), 3.28−3.38 (4H, m), 4.08 (1H, s), 6.80 (2H, br), 6.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.05 (2H, brd, J=6.9 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.6 Hz)。
【０１３２】
実施例１９
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
４−ブロモベラトロールを用い、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率３５％ 融点 136−139 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.07−3.30 (8H, m), 3.84 (3H, s), 3.87 (1H, s), 6.49 (1H, dd, J=2.6 Hz, 8.8 Hz), 6.62 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, br), 7.06 (2H, brd, J=7.7 Hz), 8.12 (2H, d, J=9.6 Hz)。
【０１３３】
実施例２０
４−（４−シアノフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
４−ブロモベンゾニトリルを用い、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率４５％ 融点 216−217 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.13−3.25 (4H, m), 3.30−3.43 (4H, m), 4.07 (1H, s), 6.80 (2H, br), 6.87 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.05 (2H, brd, J=7.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０１３４】
実施例２１
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（３−ピリジル）ピペラジン
３−ブロモピリジンを用い、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率４０％ 融点 136−137 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.18−3.34 (8H, m), 4.08 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.05 (2H, brd, J=7.6Hz), 7.10−7.21 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J=1.8 Hz, 4.6 Hz), 8.35 (1H, d, J=1.8 Hz)。
【０１３５】
実施例２２
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（２−ピリジル）ピペラジン
２−ブロモピリジンを用い、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率６３％ 融点 190−191 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.10−3.21 (8H, m), 3.45−3.70 (4H, m), 4.08 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.05 (2H, brd, J=7.6Hz), 7.10−7.21 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J=1.8 Hz, 4.6 Hz), 8.35 (1H, d, J=1.8 Hz)。
【０１３６】
実施例２３
（３Ｒ）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−フェニルピペリジン−２，６−ジオン
アルゴン雰囲気下で、（３Ｒ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン (700 mg, 2.4 mmol) 、４−フェニルグルタル酸無水物 (500 mg, 2.6 mmol)およびＴＨＦ (7 mL) の混合物を２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩 (550 mg, 2.9 mmol) および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物 (450 mg, 2.9 mmol)を加えた。反応液を１２時間加熱還流後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸、水、飽和重曹水、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル ５：１)により精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を経て標題化合物７８０ｍｇ（収率７０％）を得た。 融点 118−122 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.49 (1.5H, s), 1.53 (3H, s), 1.61 (1.5H, s), 1.83 (1.5H, s), 2.02 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.30 (3H, s), 2.84−3.28 (4H, m), 3.32−3.68 (1H, m), 4.19 (0.5H, s), 4.20 (0.5H, s), 6.50−7.50 (9H, m)。
【０１３７】
実施例２４
（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
参考例５で得た、３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸無水物を用い、実施例２３に従い、標題化合物を合成した。 収率８２％。 融点 151−154 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
［α］_D＝＋６５．１°（ｃ＝０．４９１，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (1.5H, s), 1.53 (3H, s), 1.60 (1.5H, s), 1.88 (1.5H, s), 2.01 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.30 (3H, s), 2.80−3.26 (4H, m), 3.34−3.68 (1H, m), 4.18 (0.5H, s), 4.20 (0.5H, s), 6.50−7.50 (8H, m)。
【０１３８】
実施例２５
（３Ｒ）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン
参考例６で得た、３−（４−メチルフェニル）グルタル酸無水物を用い、実施例２３に従い、標題化合物を合成した。 収率 ９７％。 非晶状粉末。
［α］_D＝＋６８．２°（ｃ＝０．４９２５，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.50 (1.5H, s), 1.53 (3H, s), 1.60 (1.5H, s), 1.89 (1.5H, s), 2.01 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.29 (3H, s), 2.34 (1.5H, s), 2.35 (1.5H, s), 2.80−3.26 (4H, m), 3.30−3.64 (1H, m), 4.18 (0.5H, s), 4.20 (0.5H, s), 6.50−7.40 (8H, m)。
【０１３９】
実施例２６
（３Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
参考例７で得た、３−（４−メトキシフェニル）グルタル酸無水物を用い、実施例２３に従い、標題化合物を合成した。 収率８７％。 融点 207−209 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
［α］_D＝＋６６．６°（ｃ＝０．４９６，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ： 0.99 (3H, s), 1.48 (1.5H, s), 1.53 (3H, s), 1.60 (1.5H, s), 1.88 (1.5H, s), 2.01 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.30 (3H, s), 2.80−3.24 (4H, m), 3.28−3.64 (1H, m), 3.80 (1.5H, s), 3.82 (1.5H, s), 4.18 (0.5H, s), 4.20 (0.5H, s), 6.50−7.40 (8H, m)。
【０１４０】
実施例２７
（３Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
参考例８で得た、３−（３，４−ジメトキシフェニル）グルタル酸無水物を用い、実施例２３に従い、標題化合物を合成した。 収率１００％。 非晶状粉末。
［α］_D＝＋６３．３°（ｃ＝０．４９９，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.49 (1.5H, s), 1.54 (3H, s), 1.61 (1.5H, s), 1.89 (1.5H, s), 2.01 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.29 (3H, s), 2.80−3.26 (4H, m), 3.30−3.64 (1H, m), 3.87 (1.5H, s), 3.89 (4.5H, s), 4.19 (0.5H, s), 4.20 (0.5H, s), 6.50−7.30 (7H, m)。
【０１４１】
実施例２８
（３Ｒ）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−フェニルピペリジン
ＴＨＦ (10 mL) に塩化アルミニウム (913 mg, 6.9 mmol) を氷冷下加えた後、反応液を室温まで昇温し塩化アルミニウムを溶解した。反応液を再び氷冷し、水素化アルミニウムリチウム (260 mg, 6.9 mmol) を加え１5分間撹拌した。さらに反応液に、氷冷下、実施例２３で得た（３Ｒ）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−フェニルピペリジン−２，６−ジオン (640 mg, 1.4 mmol) のＴＨＦ (5 mL) 溶液を加えた後、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ２５：１）により精製後、再結晶（ヘキサン）を経て標題化合物３５０ｍｇ（収率５８％）を得た。 融点 137−140 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (1.5H, s),1.00 (1.5H, s), 1.49 (3H, s), 1.64−2.06 (4H, m), 1.88 (1.5H, s), 1.91 (1.5H, s), 2.14 (1.5H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.22 (1.5H, s), 2.31 (3H, s), 2.32 (1.5H, s), 2.44−2.70 (1H, m), 2.84−3.08 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 4.08 (1H, s), 6.40−7.40 (9H, m)。
【０１４２】
実施例２９
（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
実施例２８と同様にして、実施例２４で得た（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを用いて、標題化合物を合成した。 収率７６％。 融点 141−144 ℃ （ヘキサン）。
［α］_D＝＋５９．７°（ｃ＝０．４９５，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (1.5H, s),1.00 (1.5H, s), 1.49 (3H, s), 1.64−1.96 (4H, m), 1.88 (1.5H, s), 1.90 (1.5H, s), 2.13 (1.5H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.22 (1.5H, s), 2.31 (4.5H, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.08 (2H, m), 3.12−3.44 (2H, m), 4.08 (1H, s), 6.50−7.40 (8H, m)。
【０１４３】
実施例３０
（３Ｒ）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチルフェニル）ピペリジン
実施例２８と同様にして、実施例２５で得た（３Ｒ）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−２，６−ジオンを用いて、標題化合物を合成した。 収率６５％。融点 165−167 ℃。（ヘキサン）
［α］_D＝＋６２．９°（ｃ＝０．４９６５，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (1.5H, s),1.00 (1.5H, s), 1.49 (3H, s), 1.64−1.96 (4H, m), 1.88 (1.5H, s), 1.90 (1.5H, s), 2.13 (1.5H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.22 (1.5H, s), 2.31 (3H, s), 2.32 (4.5H, s), 2.40−2.66 (1H, m), 2.84−3.06 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 4.08 (1H, s), 6.40−7.40 (8H, m)。
【０１４４】
実施例３１
（３Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
実施例２８と同様にして、実施例２６で得た（３Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを用いて、標題化合物を合成した。 収率５９％。 融点 183−185 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
［α］_D＝＋６０．６°（ｃ＝０．５０５，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (1.5H, s),1.00 (1.5H, s), 1.49 (3H, s), 1.62−1.96 (4H, m), 1.88 (1.5H, s), 1.90 (1.5H, s), 2.14 (1.5H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.22 (1.5H, s), 2.31 (3H, s), 2.32 (1.5H, s), 2.40−2.66 (1H, m), 2.82−3.06 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.79 (1.5H, s), 3.80 (1.5H, s), 4.08 (1H, s), 6.40−7.40 (8H, m)。
【０１４５】
実施例３２
（３Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
実施例２８と同様にして、実施例２７で得た（３Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを用いて、標題化合物を合成した。 収率５４％。 融点 102−106 ℃（ヘキサン）。
［α］_D＝＋６０．５°（ｃ＝０．４９１５，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (1.5H, s),1.00 (1.5H, s), 1.49 (3H, s), 1.62−1.96 (4H, m), 1.89 (1.5H, s), 1.91 (1.5H, s), 2.14 (1.5H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.22 (1.5H, s), 2.31 (3H, s), 2.33 (1.5H, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.82−3.08 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.86 (1.5H, s), 3.87 (1.5H, s), 3.88 (1.5H, s), 3.91 (1.5H, s), 4.08 (1H, s), 6.40−7.40 (7H, m)。
【０１４６】
実施例３３
１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
４−ブロモトルエン (1.10 g, 6.43 mmol) のＴＨＦ (10 mL) 溶液に、アルゴン気流下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン (1.50 M, 3.40 mL, 5.10 mmol) 溶液を−７０℃以下で滴下し、３０分間撹拌した。さらに反応液に、参考例１３で得た−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジン (1.00 g, 2.5 mmol) のＴＨＦ (3 mL) 溶液を−７０℃以下で滴下し、０℃まで昇温した。反応液を氷冷下３０分間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ５：１）により精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して標題化合物１．１１ｇ（収率９０％）を得た。 融点 145−147 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.08 (1H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.02−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.60−7.90 (4H, m), 6.84 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.1 Hz)。
【０１４７】
実施例３４
１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−ナフチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、２−ブロモナフタレンを用いて、標題化合物を合成した。 収率８９％。 融点 189−190 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.90 (3H, br s), 1.58 (3H, s), 1.96 (3H, br s), 2.19 (3H, s), 2.21 (1H, s), 2.33 (3H, s), 3.02−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.84 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.00−8.40 (7H, m)。
【０１４８】
実施例３５
１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、４−ブロモビフェニルを用いて、標題化合物を合成した。 収率８９％。 融点 182−184 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ： 0.92 (3H, s), 1.56 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.12 (1H, s), 2.17 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.02−3.40 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.80−8.00 (9H, m)。
【０１４９】
実施例３６
１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、３−ブロモチオフェンを用いて、標題化合物を合成した。 収率７６％。 融点131−133 ℃（ジイソプロピルエーテル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.97 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.10 (1H, s), 2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.00−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.80−7.04 (1H, m), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.12−7.34 (2H, m)。
【０１５０】
実施例３７
１−（３−（３−フリル）−３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、３−ブロモフランを用いて、標題化合物を合成した。 収率９０％。 融点 148−149 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.09 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.00 (1H, s), 2.10 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.02−3.36 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.23 (1H, dd, J=1.6, 1.0 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.30−7.44 (2H, m)。
【０１５１】
実施例３８
１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１−ナフチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、１−ブロモナフタレンを用いて、標題化合物を合成した。 収率６０％。 非晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (1.5H, s), 0.95 (1.5H, s), 1.59 (1.5H, s), 1.73 (1.5H, s), 1.79 (1.5H, s), 2.06 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.23 (1.5H, s), 2.34 (1.5H, s), 2.35 (1.5H, s), 2.48 (1Hラ2/3, s), 2.96−3.44 (8H, m), 3.76 (1.5H, s), 3.77 (1.5H, s), 6.7−8.0 (10H, m), 8.10−8.22 (0.5H, m), 8.88−9.04 (0.5H, m)。
【０１５２】
実施例３９
１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、３−ブロモベンゼンを用いて、標題化合物を合成した。 収率８６％。 融点 123−125 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.09 (1H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.04−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.4−8.2 (5H, m), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０１５３】
実施例４０
１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、３−ブロモトルエンを用いて、標題化合物を合成した。 収率９２％。融点 122−125 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.07 (1H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, br s), 3.02−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.40−8.00 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.4 Hz)。
【０１５４】
実施例４１
１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、チオフェンを用いて、標題化合物を合成した。 収率８７％。融点 154−155 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.33 (1H, s), 3.00−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.64−6.78 (1H, m), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.88−7.02 (1H, m), 6.96 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.20−7.36 (1H, m)。
【０１５５】
実施例４２
１−（３−（２−フリル）−３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、フランを用いて、標題化合物を合成した。 収率９１％。 融点 111−112 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.27 (1H, s), 2.28 (3H, s), 3.04−3.36 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.27 (1H, dd, J=2.2, 0.4 Hz), 6.39 (1H, dd, J=2.2, 1.4 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.36−7.44 (1H, m)。
【０１５６】
実施例４３
１−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
参考例１３で得た４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジン (1.00 g, 2.53 mmol) のＴＨＦ (10 mL) 溶液に、シクロヘキシルマグネシウムブロミドのTHF (1.0 M, 35 mL, 35 mmol) 溶液を氷冷下加えた後、反応液を室温まで昇温し、１時間間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ８：１）により精製後、再結晶（ヘキサン）を経て標題化合物９７０ｍｇ（収率８０％）を得た。 融点 166−167 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.40−2.50 (11H, m), 1.30 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.75 (1H, s), 2.04 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.02−3.42 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.86 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.1 Hz)。
【０１５７】
実施例４４
１−（３−メトキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
塩酸のメタノール (10%, 7 mL) 溶液に、実施例３３で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン (350 mg, 0.72 mmol) を加えた後、３０分間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残さに炭酸カリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをヘキサンより結晶化させ標題化合物３２０ｍｇ（収率８９％）を得た。 融点 180−182 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.75 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.00−3.40 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.5−7.8 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.3 Hz)。
【０１５８】
実施例４５
１−（３−シクロヘキシリデン−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン 塩酸塩
実施例４３で得た１−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（670 mg, 1.4 mmol）のＴＨＦ (5 mL) 溶液に、メタノール (5 mL) および濃塩酸 (0.5 mL) を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を塩酸塩とし、エタノール−ジイソプロピルエーテルより結晶化させ標題化合物５２０ｍｇ（収率７５％）を得た。 融点220−222 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.30−2.50 (10H, m), 1.58 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.02−3.46 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.86 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.4 Hz)。
【０１５９】
実施例４６
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
トリフルオロ酢酸 (3.5 mL) に、実施例３３で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン (350 mg, 0.72 mmol) を氷冷下加え、室温まで昇温した。反応液に、トリエチルシラン (0.3 mL, 1.9 mmol) を室温下加え、１５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに飽和重曹水を加え、水層をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをヘキサンより結晶化させ標題化合物２７０ｍｇ（収率８０％）を得た。融点 189−191 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.96−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.08 (1H, s), 6.40−7.40 (4H, m), 6.84 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０１６０】
実施例４７
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−ナフチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例３４で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−ナフチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した。 収率８８％。 融点 170−171 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.96−3.36 (8H, m), 3.76 (3H, s), 4.28 (1H, s), 6.60−8.20 (7H, m), 6.83 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.93 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０１６１】
実施例４８
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例３５で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した。 収率８２％。 融点 147−148 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.06 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.94 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.96−3.38 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.15 (1H, s), 6.5−7.8 (9H, m), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０１６２】
実施例４９
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例３６で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した。 収率７７％。 融点128−131 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.07 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.96−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.22 (1H, s), 6.70 (1H, dd, J=4.8, 1.2 Hz), 6.76−6.90 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.20 (1H, dd, J=4.8, 3.0 Hz)。
【０１６３】
実施例５０
１−（３−（３−フリル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例３７で得た１−（３−（３−フリル）−３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した。 収率７２％。 融点 110−113 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.18 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.98−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.03 (1H, s), 6.03−6.12 (1H, m), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.11 (1H, s), 7.30−7.35 (1H, m)。
【０１６４】
実施例５１
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１−ナフチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例３８で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１−ナフチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した 。収率６３％。 融点 165−166 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.92 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.96−3.40 (8H, m), 3.76 (3H, s), 5.03 (1H, s), 6.64−6.82 (1H, m), 6.83 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.94 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.22−7.38 (1H, m), 7.42−7.68 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.84−7.96 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=8.6 Hz)。
【０１６５】
実施例５２
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例３９で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した。 収率８４％。 融点 126−128 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.02−3.32 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.11 (1H, s), 6.40−7.60 (5H, m), 6.84 (2H, d, J=9.3 Hz), 6.94 (2H, d, J=9.3 Hz)。
【０１６６】
実施例５３
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例４０で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した。 収率８６％。 融点 159−161 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.01 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (6H, br s), 3.00−3.34 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.07 (1H, s), 6.20−7.40 (4H, m), 6.84 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.1 Hz)。
【０１６７】
実施例５４
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例４１で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した。 収率７８％。 融点 139−141 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.14 (3H, s), 1.48 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.04−3.34 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.37 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.90−7.00 (1H, m), 6.95 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J=5.0, 1.1 Hz)。
【０１６８】
実施例５５
１−（３−（２−フリル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例４２で得た１−（３−（２−フリル）−３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した。 収率６７％。 融点 110−111 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.15 (3H, s), 1.48 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.04−3.36 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.24 (1H, s), 5.84−5.90 (1H, m), 6.28 (1H, dd, J=3.0, 1.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.34 (1H, dd, J=1.8, 0.9 Hz)。
【０１６９】
実施例５６
１−（３−シクロヘキシル−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４５で得た１−（３−シクロヘキシリデン−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン 塩酸塩 (390 mg, 0.79 mmol) 、１０％パラジウムー炭素 (300 mg) 、エタノール (10 mL)およびメタノール (10 mL) の混合物を４−５気圧の水素圧下、室温で８時間撹拌した。触媒をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残さに１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ２０：１）により精製後、再結晶（エタノール）を経て標題化合物９５ｍｇ（収率２６％）を得た。 融点 119−121 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.40−2.40 (11H, m), 1.21 (3H, s), 1.56 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.64 (1H, d, J=2.6 Hz), 3.02−3.44 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.86 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.1 Hz)。
【０１７０】
実施例５７
N−ベンジル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール (300 mg, 0.757 mmol) のTHF (3 mL) 溶液に、トリエチルアミン (0.4 mL, 2.87 mmol) を加えた後、氷冷下塩化メタンスルホニル (0.12 mL, 1.55 mmol) を滴下した。反応液を氷冷下１０分間攪拌後、ベンジルアミン (0.4 mL, 3.66 mmol) を加え、氷冷下１時間攪拌した。反応液に1規定炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製後、再結晶（エタノール）を経て、標題化合物２８０ｍｇ（収率 ７６％）を得た。 融点 93−95 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.00−3.36 (8H, m), 3.78 (5H, s), 3.89 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.14−7.42 (5H, m)。
【０１７１】
実施例５８
N−フェニル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール (260 mg, 0.656 mmol) のメタノール (3 mL) 溶液に、アニリン (120 mg, 1.29 mmol) およびp−トルエンスルホン酸一水和物 (25.0 mg, 0.131 mmol) を加え、６０℃で１２０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、1規定炭酸カリウム水溶液を加え水層の液性をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを塩基性カラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）により精製後、再結晶（メタノール）を経て標題化合物２７０ｍｇ（収率 ８７％）を得た。 融点 90−94 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.00−3.40 (8H, m), 3.75 (1H, d, J=8.4 Hz), 3.78 (3H, s), 4.63 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.58 (2H, d, J=7.6 Hz), 6.70 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.19 (2H, t, J=7.6 Hz)。
【０１７２】
実施例５９
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールとピペリジンを用いて、実施例５７と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８０％。 融点 146−148 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00−3.50 (18H, m), 1.21 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.67 (1H, s), 3.79 (3H, s), 6.87 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０１７３】
実施例６０
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−フェニルピペリジノ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールと４−フェニルピペリジンを用いて、実施例５７と同様に標題化合物を合成した。 収率 ４５％。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, s), 1.40−3.50 (17H, m), 1.54 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.71 (1H, s), 3.79 (3H, s), 6.87 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.99 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.10−7.40 (5H, m)。
【０１７４】
実施例６１
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールとモルホリンを用いて、実施例５７と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８０％。 融点 181−182 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.60−4.00 (16H, m), 2.07 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.65 (1H, s), 3.79 (3H, s), 6.87 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.99 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０１７５】
実施例６２
３−（４−クロロフェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンと１−ブロモ−４−クロロベンゼンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。 収率 ７１％。 融点 153−155 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.10 (1H, s), 2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.98−3.38 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.60−8.20 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０１７６】
実施例６３
１−（３−（４−クロロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例６２で得られた、３−（４−クロロフェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。収率 ６２％。 融点 181−183 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.02−3.32 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.07 (1H, s), 6.40−7.60 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.3 Hz)。
【０１７７】
実施例６４
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンと１−ブロモ−4−フルオロベンゼンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８４％。 融点 142−144 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.10 (1H, s), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.98−3.38 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.60−8.20 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.4 Hz)。
【０１７８】
実施例６５
３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンと１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。収率 ８２％。 融点 175−176 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.11 (1H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.00−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.60−8.20 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=9.6 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.6 Hz)。
【０１７９】
実施例６６
３−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンと４−ブロモアニソールを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。 収率 ９５％。 融点 157−159 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.05 (1H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.98−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.60−8.20 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.4 Hz)。
【０１８０】
実施例６７
１−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例６５で得られた、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ７０％。融点 147−148 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.98−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.40−7.60 (4H, m), 6.84 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.1 Hz)。
【０１８１】
実施例６８
４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−（４−メトキシフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例６６で得られた、３−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８８％。 融点 205−207 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.98−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.30−7.60 (4H, m), 6.84 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.1 Hz)。
【０１８２】
実施例６９
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンと１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。収率 ９１％。 融点 181−183 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.94 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.16 (1H, s), 2.30 (3H, s), 2.98−3.38 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.60−8.20 (4H, m), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０１８３】
実施例７０
１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例６９で得られた、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ９３％。 融点 208−211 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.98−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.16 (1H, s), 6.40−7.80 (4H, m), 6.84 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.1 Hz)。
【０１８４】
実施例７１
１−（３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例６４で得られた、３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ７８％。 融点 139−141 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.98−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.08 (1H, s), 6.30−7.60 (4H, m), 6.84 (2H, d, J=9.3 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.3 Hz)。
【０１８５】
実施例７２
３−（４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル））ピペラジン−１−イル）安息香酸
３−ブロモ安息香酸エチルを用い、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率16％ 融点 175−179 ℃（分解） （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.15−3.35 (8H, m), 4.08 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.05 (2H, brd, J=7.8 Hz), 7.20−7.38 (2H, m), 7.60 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.70 (1H, s)。
【０１８６】
実施例７３
５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンと４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。 収率 ７３％。 融点 144−146 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.02 (4H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.96 (6H, s), 3.02−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.30−8.00 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０１８７】
実施例７４
１−（３−（ベンジルオキシ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール (0.30 g, 0.75 mmol) のＤＭＦ (5 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60％, 0.06 g, 1.5 mmol) を氷冷下加え、３０分間攪拌した。反応液にベンジルブロマイド (0.14 g, 0.84 mmol) を加え３０分間攪拌した。更に室温で３０分間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製後、ジイソプロピルエーテル−メタノールより再結晶し、表題化合物０．２３ｇ（収率６２％）を得た。 融点 98−99 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.37 (3H, s), 1.60 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.09−3.30 (8H, m), 3.79 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.68 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.26−7.34 (5H, m)。
【０１８８】
実施例７５
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−ピリジルメチル）オキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールと２−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて、実施例７４と同様に標題化合物を合成した。収率 ８６％。融点 120−121 ℃。（ヘキサン−酢酸エチル）
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.37 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.05−3.28 (8H, m), 3.79 (3H, s), 4.67 (2H, s), 4.75 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.15−7.21 (1H, m), 7.48(1H, d, J=7.6 Hz), 7.68(1H, t, J=7.6 Hz), 8.52(1H, d, J=4.4 Hz)。
【０１８９】
実施例７６
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（３,５−ジメチルフェニル）ピペラジン
５−ブロモ−m−キシレンを用い、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率46％ 融点 147−149 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (9H, s), 2.31 (3H, s), 3.15−3.27 (8H, m), 4.08 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.60 (2H, s), 6.80 (2H, br), 7.05 (2H, brd, J=7.4 Hz)。
【０１９０】
実施例７７
４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
４−ブロモフルオロベンゼンを用い、実施例１７と同様に標題化合物を得た。収率38％ 融点 159−162 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.07−3.25 (8H, m), 4.08 (1H, s), 6.80 (2H, br), 6.88−6.98 (4H, m), 7.05 (2H, brd, J=7.6 Hz)。
【０１９１】
実施例７８
５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−３−（４−メチルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１７で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンと４−ブロモトルエンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した 収率 ８９％ 融点 133−135 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.85 (3H×0.5, s), 0.86 (3H×0.5, s), 1.52 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 1.96 (3H×0.5, s), 1.99 (3H×0.5, s), 2.06 (1H×0.5, s), 2.07 (1H×0.5, s), 2.13 (3H×0.5, s), 2.17 (3H×0.5, s), 2.24 (3H×0.5, s), 2.346 (3H, s), 2.353 (3H×0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.14 (2H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 6.00−8.20 (7H, m)。
【０１９２】
実施例７９
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−（４−メチルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
実施例７８で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−３−（４−メチルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ５１％。 融点 103−105 ℃（ヘキサン−メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H×0.5, s), 1.00 (3H×0.5, s), 1.49 (3H, s), 1.62−1.96 (4H, m), 1.89 (3H×0.5, s), 1.91 (3H×0.5, s), 2.14 (3H×0.5, s), 2.17 (3H×0.5, s), 2.22 (3H×0.5, s), 2.31 (3H, s), 2.33 (3H×0.5, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.82−3.08 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 4.08 (1H, s), 6.40−7.40 (7H, m)。
【０１９３】
実施例８０
５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１７で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンとブロモベンゼンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。収率 ９６％。 融点 143−145 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.85 (3H×0.5, s), 0.86 (3H×0.5, s), 1.53 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 1.95 (3H×0.5, s), 1.99 (3H×0.5, s), 2.10 (1H×0.5, s), 2.11 (1H×0.5, s), 2.14 (3H×0.5, s), 2.17 (3H×0.5, s), 2.25 (3H×0.5, s), 2.35 (3H×0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.14 (2H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 6.30−8.10 (8H, m)。
【０１９４】
実施例８１
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
実施例８０で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。収率 ６５％。 融点 118−120 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H×0.5, s), 1.00 (3H×0.5, s), 1.51 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 1.88 (3H×0.5, s), 1.90 (3H×0.5, s), 2.14 (3H×0.5, s), 2.17 (3H×0.5, s), 2.23 (3H×0.5, s), 2.33 (3H×0.5, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.82−3.08 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.90 (3H×0.5, s), 4.11 (1H×0.5, s), 4.12 (1H×0.5, s), 6.00−8.00 (8H, m)。
【０１９５】
実施例８２
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１７で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンと１−ブロモ−4−フルオロベンゼンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。収率 ９９％。 融点 150−152 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.85 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 1.94 (3H×0.5, s), 1.98 (3H×0.5, s), 2.10 (1H×0.5, s), 2.11 (1H×0.5, s), 2.13 (3H×0.5, s), 2.16 (3H×0.5, s), 2.24 (3H×0.5, s), 2.34 (3H×0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.14 (2H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 6.20−8.20 (7H, m)。
【０１９６】
実施例８３
３−（４−イソプロピルフェニル）−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１７で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンと１−ブロモ−４−イソプロピルベンゼンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。収率 ９４％。非晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.84 (3H×0.5, s), 0.85 (3H×0.5, s), 1.25 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 1.96 (3H×0.5, s), 2.00 (3H×0.5, s), 2.08 (1H×0.5, s), 2.10 (1H×0.5, s), 2.13 (3H×0.5, s), 2.17 (3H×0.5, s), 2.24 (3H×0.5, s), 2.35 (3H×0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.76−3.14 (3H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.85 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 6.20−8.00 (7H, m)。
【０１９７】
実施例８４
１−（３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン
実施例８３で得られた、３−（４−イソプロピルフェニル）−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ９０％。 融点 129−132 ℃（ヘキサン−メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.98 (3H, s), 1.22 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.49 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 1.89 (3H×0.5, s), 1.91 (3H×0.5, s), 2.13 (3H×0.5, s), 2.17 (3H×0.5, s), 2.22 (3H×0.5, s), 2.33 (3H×0.5, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.70−3.08 (3H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.90 (3H×0.5, s), 4.09 (1H, s), 6.20−7.80 (7H, m)。
【０１９８】
実施例８５
３−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１７で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンと４−ブロモアニソールを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。収率 ９８％。 非晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.85 (3H×0.5, s), 0.86 (3H×0.5, s), 1.51 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 1.97 (3H×0.5, s), 2.00 (3H×0.5, s), 2.08 (1H×0.5, s), 2.10 (1H×0.5, s), 2.13 (3H×0.5, s), 2.17 (3H×0.5, s), 2.24 (3H×0.5, s), 2.34 (3H×0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.14 (2H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.81 (3H×0.5, s), 3.82 (3H×0.5, s), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 6.00−8.20 (7H, m)。
【０１９９】
実施例８６
１−（３−（４−メトキシフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン
実施例８５で得られた、３−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８２％。 融点 154−156 ℃（ヘキサン−メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 1.89 (3H×0.5, s), 1.91 (3H×0.5, s), 2.13 (3H×0.5, s), 2.17 (3H×0.5, s), 2.22 (3H×0.5, s), 2.33 (3H×0.5, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.82−3.08 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.778 (3H×0.5, s), 3.784 (3H×0.5, s), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 4.07 (1H×0.5, s), 4.08 (1H×0.5, s), 6.20−7.80 (7H, m)。
【０２００】
実施例８７
１−（３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン
実施例８２で得られた、３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ７２％。 非晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 1.88 (3H×0.5, s), 1.90 (3H×0.5, s), 2.13 (3H×0.5, s), 2.16 (3H×0.5, s), 2.22 (3H×0.5, s), 2.32 (3H×0.5, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.82−3.08 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 4.09 (1H×0.5, s), 4.10 (1H×0.5, s), 6.20−7.80 (7H, m)。
【０２０１】
実施例８８
５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１７で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンと３−ブロモチオフェンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。 収率 ９１％。 融点 125−128 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.96 (3H×0.5, s), 0.97 (3H×0.5, s), 1.52 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 2.00 (3H×0.5, s), 2.03 (3H×0.5, s), 2.11 (1H, s), 2.12 (3H×0.5, s), 2.16 (3H×0.5, s), 2.23 (3H×0.5, s), 2.33 (3H×0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.14 (2H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.89 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 6.70−7.36 (6H, m)。
【０２０２】
実施例８９
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
実施例８８で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８２％ 融点 111−113 ℃（ヘキサン−メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.10 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 1.96 (3H×0.5, s), 1.98 (3H×0.5, s), 2.15 (3H×0.5, s), 2.18 (3H×0.5, s), 2.24 (3H×0.5, s), 2.34 (3H×0.5, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.82−3.12 (2H, m), 3.14−3.48 (2H, m), 3.89 (3H×0.5, s), 3.90 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 3.93 (3H×0.5, s), 4.25 (1H×0.5, s), 4.26 (1H×0.5, s), 6.66−6.96 (5H, m), 7.14−7.34 (1H, m)。
【０２０３】
実施例９０
N−フェニル−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン
参考例１９で得た、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールとアニリンを用いて、実施例５８と同様に標題化合物を合成した。収率 ６０％。 融点 138−140 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.70−1.96 (4H, m), 2.10 (3H×0.5, s), 2.13 (3H×0.5, s), 2.21 (3H×1.5, s), 2.32 (3H×0.5, s), 2.36−2.70 (1H, m), 2.86−3.08 (2H, m), 3.18−3.48 (2H, m), 3.68−3.84 (1H, m), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.90 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 4.63 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.59 (2H, d, J=7.7 Hz), 6.70 (1H, t, J=7.7 Hz), 6.74−6.90 (3H, m), 7.20 (2H, t, J=7.7 Hz)。
【０２０４】
実施例９１
N−ベンジル−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン
参考例１９で得た、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールとベンIジルアミンを用いて、実施例５７と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８０％。 非晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 2.06 (3H×0.5, s), 2.10 (3H×0.5, s), 2.18 (3H×0.5, s), 2.26 (3H×0.5, s), 2.27 (3H×0.5, s), 2.28 (3H×0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.08 (2H, m), 3.16−3.46 (2H, m), 3.79 (2H, d, J=1.8 Hz), 3.84−3.96 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.76−6.92 (3H, m), 7.14−7.46 (5H, m)。
【０２０５】
実施例９２
３−（５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１H−３−ベンゾアゼピン
参考例１９で得た、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールと２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを用いて、実施例５７と同様に標題化合物を合成した。 収率 ５４％。 融点 136−138 ℃（ヘキサン−メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, s), 1.53 (3H×0.5, s), 1.54 (3H×0.5, s), 1.62−2.00 (4H, m), 2.07 (3H×0.5, s), 2.11 (3H×0.5, s), 2.19 (3H×0.5, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H×0.5, s), 2.34−3.50 (13H, m), 3.70−4.06 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 6.66−7.24 (7H, m)。
【０２０６】
実施例９３
１−（７−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
参考例３４で得た、５−ブロモ−７−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランおよび１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用い、参考例１３と同様にして、標題化合物を得た。 収率５９％ 非晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.03−3.30 (8H, m), 3.77 (3H, s), 3.99−4.32 (5H, m), 6.18 (1H, s), 6.40−7.20 (8H, m)。
【０２０７】
実施例９４
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオン
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン (2.95 g, 10 mmol) とフェニルコハク酸無水物（1.94 g, 11 mmol) のトルエン溶液を６時間加熱、還流した。反応液を減圧下濃縮し、残さに水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を無水酢酸（60 mL）に溶解し、酢酸ナトリウム (0.86 g, 10.5 mmol) を加え、90 ℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さに水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ４：１）により精製し、標題化合物を２．２７ｇ（収率５０％）を得た。 融点 130−131 ℃。
低極性成績体：
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.00 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.00 (1H, dd, J=4.7, 18.5 Hz), 3.36 (1H, dd, J=9.5, 18.5 Hz), 4.15−4.25 (2H, m), 6.85 (2H, br), 7.06 (2H, brd, J=6.6 Hz), 7.30−7.47 (5H, m)。
【０２０８】
実施例９５
１−（２，２，４，６，７−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−フェニルピロリジン
実施例９４で得た、１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオン (2.27 g, 5 mmol) を塩化アルミニウム (3.33 g, 25 mmol) とリチウムアルミニウムハイドライド (0.95 g, 25 mmol) のTHF (30 mL) 溶液に0 ℃にて加えた後、1時間加熱還流した。反応液を0 ℃に冷却し、過剰の還元剤を飽和食塩水にて分解後、ろ過にて除いた。ろ液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ８：１）により精製し、標題化合物を１．２１ｇ（収率５７％）を得た。 融点 73−76 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.05 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.40−2.81 (4H, m), 3.31−3.85 (2H, m), 4.09 (1H, s), 4.25 (1H, br), 4.78 (1H, br), 4.97 (1H, br), 6.70 (2H, br), 7.06 (2H, br), 7.22−7.40 (3H, m), 7.76 (1H, br)。
【０２０９】
実施例９６
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例１８で得た５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよび１−メチルピペラジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率５２％ 融点 94−96 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.82−2.72 (18H, m), 2.82−3.35 (10H, m), 3.70 (1H, s), 3.79 (3H, s), 6.87 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０２１０】
実施例９７
５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンおよび３−ブロモピリジンを用い、実施例３３と同様に標題化合物を得た。 収率２７％ 融点 210−212 ℃（ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.89 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.26 (1H, s), 2.30 (3H, s), 3.08−3.35 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.28 (1H, br s), 8.10 (2H, br s), 8.52 (1H, d, J=6.2 Hz)。
【０２１１】
実施例９８
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例９７で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを用い、実施例４６と同様に標題化合物を得た。 収率７９％ 融点 159−161 ℃（ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.05−3.27 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.12 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.14−7.22 (2H, m), 8.30 (1H, br s), 8.47 (1H, t, J=3.0 Hz)。
【０２１２】
実施例９９
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよびピロリジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率４８％ 融点 124−126 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.62−1.78 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.48−2.75 (4H, m), 3.08−3.35 (8H, m), 3.78 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０２１３】
実施例１００
１−（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）インドリン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよびインドリンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率３３％ 融点 166−168 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.40 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.82−2.97 (3H, m), 3.05−3.30 (9H, m), 3.77 (3H, s), 4.69 (1H, s), 6.42 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.55 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.91−7.09 (4H, m)。
【０２１４】
実施例１０１
１−（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率５２％ 融点 188−190 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.68−1.82 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.60−2.90 (4H, m), 3.00−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.90 (1H, s), 6.56 (1H, d, J=7.0 Hz), 6.64 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.93−7.02 (3H, m), 7.08 (1H, t, J=8.2 Hz)。
【０２１５】
実施例１０２
２−（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率６３％ 融点 144−145 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.68−1.82 (2H, m), 2.50−3.60 (13H, m), 3.78 (3H, s), 3.92 (1H, s), 4.18 (1H,br s), 6.85 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.07 (4H, s)。
【０２１６】
実施例１０３
５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンおよび２−ブロモピリジンを用い、実施例３３と同様に標題化合物を得た。 収率３４％ 融点 113−115 ℃（ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.90 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.07−3.30 (8H, m), 3.76 (3H, s), 5.92 (1H, br s), 6.78−7.01 (5H, m), 7.16−7.01 (1H, m), 7.60 (1H, dt, J=7.8, 1.5 Hz), 8.56 (1H, dd, J=5.1, 1.5 Hz)。
【０２１７】
実施例１０４
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例１０３で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを用い、実施例４６と同様に標題化合物を得た。 収率３７％ 融点 123−125 ℃（ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.05−3.30 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.37 (1H, s), 6.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.83 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.08−7.16 (1H, m), 7.53 (1H, dt, J=7.8, 1.8 Hz), 8.55 (1H, d, J=5.6 Hz)。
【０２１８】
実施例１０５
５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
実施例９３で得た、１−（７−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン (1.41 g, 2.67 mmol）のアセトン (15 mL)と水 (1 mL)溶液にp−トルエンスルホン酸ピリジニウム (20 mg, 80 μmol）を加え、30分間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをヘキサン−酢酸エチルより結晶化させて、標題化合物１.０４ｇ（収率８１％）を得た。 融点 175−177 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.06 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.00−3.30 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.07 (1H, s), 6.60−7.17 (8H, m), 10.4 (1H, s)。
【０２１９】
実施例１０６
１−（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）エタノール
メチルマグネシウムブロミドのTHF (3.0 M, 1.0 mL, 3.0 mmol) 溶液のＴＨＦ (5 mL) 溶液に、実施例１０５で得た５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド (310 mg, 640 μmol)を−３０℃で加えた後、反応液を同温下で、20分間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをヘキサン−酢酸エチルより結晶化させて、標題化合物１９５ｍｇ（収率６１％）を得た。 融点 149−151 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (3H, s), 1.50−1.60 (6H, m), 1.91 (3H, s), 2.31 (6H, s), 2.26 (1H, s), 3.00−3.30 (8H, m), 3.77 (3H, s), 3.92−4.04 (1H, m), 4.97−5.10 (1H, m), 6.50−7.17 (8H, m)。
【０２２０】
実施例１０７
１−（５（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１H−アゼピン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよび２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率５２％ 融点 127−128 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00−1.80 (14H, m), 2.08 (3H, s), 2.20−2.60 (8H, m), 2.83−3.37 (10H, m), 3.79 (3H, s), 3.86 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０２２１】
実施例１０８
１−エチル−４−（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）ピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよび１−エチルピペラジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率４６％ 融点 98−100 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.21 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.85−3.30 (27H, m), 3.69 (1H, s), 3.78 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０２２２】
実施例１０９
１−アセチル−４−（５−（４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）ピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよび１−アセチルピペラジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率６０％ 融点 178−179 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.40−3.40 (16H, m), 3.71 (1H, s), 3.78 (3H, s), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０２２３】
実施例１１０
１−（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−４−フェニルピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよび１−フェニルピペラジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率４５％ 融点 144−145 ℃（ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.40−3.37 (16H, m), 3.76 (1H, s), 3.78 (3H, s), 6.80−7.02 (7H, m), 7.21 (2H, d, J=8.6 Hz)。
【０２２４】
実施例１１１
１−ベンジル−４−（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）ピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよび１−ベンジルピペラジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率４６％ 融点 112−116 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.20 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.80−3.38 (25H, m), 3.46 (2H, s), 3.68 (1H, s), 3.78 (3H, s), 6.86 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.97 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.18−7.30 (5H, m)。
【０２２５】
実施例１１２
３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンおよび５−ブロモ−２−フルオロピリジンを用い、実施例３３と同様に標題化合物を得た。 収率６７％ 融点 129−131 ℃（ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 0.90 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.19 (1H, s), 2.29 (3H, s), 3.08−3.28 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.60−8.70 (3H, m)。
【０２２６】
実施例１１３
１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例１１２で得た、３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを用い、実施例４６と同様に標題化合物を得た。 収率７２％ 融点 87−88 ℃（ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.05−3.24 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.11 (1H, s), 6.76−6.86 (3H, m), 6.94 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.25 (1H, br s), 7.95 (1H, br s)。
【０２２７】
実施例１１４
１−（３−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例４２で得た、５−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３−オールおよびピロリジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率３９％ 融点 106−107 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.78 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.47−2.77 (4H, m), 3.15−3.37 (8H, m), 3.80 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.43 (1H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 6.53 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 7.18 (1H, t, J=8.1 Hz)。
【０２２８】
実施例１１５
４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩
参考例４５で得た、５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン (268 mg, 0.7 mmol) のＴＨＦ (1.5 mL) 溶液 にメタノール (4.5 mL) を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム (106 mg, 2.8 mmol) を室温下加え、16時間撹拌した。反応液を氷冷後、1規定塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ４：１）により精製し、得られた結晶をジクロロメタン (1 mL) に溶解した。トリエチルアミン (0.084 mL, 0.6 mmol) を加えた後、氷冷下塩化メタンスルホニル (0.023 mL, 0.3 mmol) を滴下した。反応液を氷冷下３０分間攪拌後、ピロリジン (0.125 mL, 1.5 mmol) を加え、氷冷下１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製後、塩酸／酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物２７ｍｇ（収率 ８％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.64−1.75 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.45−2.62 (2H, m), 2.64−2.78 (2H, m), 3.12−3.35 (8H, m), 3.98 (1H, s), 6.92−7.02 (4H, m)。
【０２２９】
実施例１１６
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−フェニルピペラジン 塩酸塩
参考例３０で得た、２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−フェニルピラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−オールとピロリジンを用いて、実施例５７と同様に処理した後、４規定塩酸/酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物を合成した。 収率 ８０％。 無晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.64−1.73 (4H, m), 2.04 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.45−2.78 (2H, m), 3.17−3.36 (8H, m), 3.98 (1H, s), 6.87, t, J=7.3 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz,), 7.28 (2H, dd, J=7.3, 8.6 Hz)。
【０２３０】
実施例１１７
４−（２−メトキシフェニル）フェニル−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩
参考例３１で得た、５−（４−（２−メトキシフェニル）ピラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−オールとピロリジンを用いて、実施例５７と同様に処理した後、４規定塩酸/酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物を合成した。 収率 ６２％。 無晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.64−1.71 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.50−2.80 (2H, m), 3.07−3.38 (8H, m), 3.89 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.83−7.03 (4H, m)。
【０２３１】
実施例１１８
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例３７で得た、５−（４−（３、４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３−オールを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率３４％ 融点 134−135 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.17−1.90 (13H, m), 2.07 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.35 (1H, br s), 2.78 (1H, br s), 2.92 (1H, br s), 3.07−3.39 (8H, m), 3.66 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.52 (1H, dd, J=8.4, 2.7 Hz), 6.65 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.4 Hz)。
【０２３２】
実施例１１９
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例３７で得た、５−（４−（３、４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３−オールおよびピロリジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率３９％ 融点 128−130 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.72 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.48−2.79 (4H, m), 3.30−3.78 (8H, m), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.52 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 6.64 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.7 Hz)。
【０２３３】
実施例１２０
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン
参考例３８で得た、２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−３−オールおよびピペリジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率６１％ 融点 182−183 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.10−1.82 (13H, m), 2.07 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.38 (1H, br s), 2.78 (1H, br s), 2.92 (1H, br s), 3.18−3.42 (8H, m), 3.66 (1H, s), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.7 Hz)。
【０２３４】
実施例１２１
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン
参考例３８で得た、２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−３−オールおよびピロリジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率６６％ 融点 140−141 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.78 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.46−2.78 (4H, m), 3.18−3.45 (8H, m), 3.98 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz)。
【０２３５】
実施例１２２
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
５−ブロモ−２−メチルピリジン (0.80 g, 4.65 mmol) のジエチルエーテル (20 mL) 溶液に、アルゴン気流下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン (1.60 M, 2.90 mL, 4.65 mmol) 溶液を−７０℃以下で滴下し、３０分間撹拌した。さらに反応液に参考例１３で得た、１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン (734 mg, 1.86 mmol) のＴＨＦ (5 mL) 溶液を−７０℃以下で滴下し、０℃まで昇温した。反応液を氷冷下３０分間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをヘキサンより結晶化を経て、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（６−メチルメチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール（５２０ｍｇ）を得た。トリフルオロ酢酸 (5.0 mL) に、この化合物を氷冷下加え、室温まで昇温した。反応液に、トリエチルシラン (0.5 mL, 3.2 mmol) を室温下加え、１５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに飽和重曹水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをヘキサンより結晶化させ標題化合物３７０ｍｇ（収率４２％）を得た。 融点 131−133 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.08−3.26 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.82−7.10 (6H, m), 8.23 (1H, br s)。
【０２３６】
実施例１２３
（−）−１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例９９で得た、１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンを高速液体クロマトグラフィー（機器：日立 Ｌ−７１００、Ｌ−７４０５、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（４．６（ｉ，ｄ）x ２５０ｍｍ）ダイセル化学工業株式会社製）、移動層：ヘキサン：エタノール＝９５：５，流速：０．５ｍＬ/ｍｉｎ、カラム温度：２５℃、注入量：１０μＬ）を用いて保持時間の小さい方を分取した。 融点 93−94 ℃（エタノール）。
［α］_D＝−９．３°（ｃ＝１．０１，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.62−1.77 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.44−2.78 (4H, m), 3.07−3.39 (8H, m), 3.78 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０２３７】
実施例１２４
（＋）−１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例９９で得た、１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンを高速液体クロマトグラフィー（機器：日立 Ｌ−７１００、Ｌ−７４０５、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（４．６（ｉ，ｄ）x ２５０ｍｍ）ダイセル化学工業株式会社製）、移動層：ヘキサン：エタノール＝９５：５，流速：０．５ｍＬ/ｍｉｎ、カラム温度：２５℃、注入量：１０μＬ）を用いて保持時間の大きい方を分取した。 融点 90−92 ℃ （エタノール）。
［α］_D＝＋８．８°（ｃ＝０．８７，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.62−1.78 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.44−2.80 (4H, m), 3.09−3.35 (8H, m), 3.78 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０２３８】
実施例１２５
３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例４１で得た、５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンと２−フルオロ−５−ブロモピリジンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。 収率 ７９％。 融点 105−109 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.89 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.93 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.20 (1H, br), 2.26 (3H, s), 2.43−2.60 (4H, m), 3.00−3.15 (4H, m), 3.55 (2H, s), 6.91 (1H, br), 7.20−7.40 (5H, m), 7.85 (2H, br)。
【０２３９】
実施例１２６
４−ベンジル−１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例１２５で得た、３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。収率 ７８％。 融点 76−79 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.45−2.58 (4H, m), 2.98−3.12 (4H, m), 3.55 (2H, s), 4.10 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J=2.8, 8.2 Hz), 7.20−7.40 (6H, m), 7.91 (1H, br)。
【０２４０】
実施例１２７
１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例１２６で得た、４−ベンジル−１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン (1.83 g, 4 mmol) とギ酸アンモニウム (505 mg, 8 mmol) のメタノール (50 mL) 溶液に10％パラジウム炭素 (50%含水, 183 mg) を加え、窒素雰囲気下２時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、触媒をろ過にて除き、ろ液を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、標題化合物１.３ｇ（収率 ８８％）を得た。無晶状粉末。
¹¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.79 (1H, br), 1.88 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.83−3.05 (8H, m), 4.11 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J=2.9, 8.7 Hz), 7.23 (1H, br), 7.92 (1H, br)。
【０２４１】
実施例１２８
１−ベンジル−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 二塩酸塩参考例４２で得た、５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールとピロリジンを用いて、実施例５７と同様に処理した後、４規定塩酸/酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物を合成した。 収率 ９３％。 融点 224−227 ℃（分解）（酢酸エチル−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.60−1.75 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.45−2.60 (4H, m), 2.61−2.77 (2H, m), 3.02−3.20 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.96 (1H, s), 7.21−7.42 (5H, m)。
【０２４２】
実施例１２９
４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例１２７で得た、１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとフルオロベンゼンを用いて、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率５０％ 無晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.10−3.26 (8H, m) 4.11 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J=2.7, 8.3 Hz), 6.83−7.00 (4H, m), 7.20 (1H, br), 7.93 (1H, br)。
【０２４３】
実施例１３０
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルベンジル）オキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールとα−ブロモ−ｐ−キシレンを用いて、実施例７４と同様に標題化合物を合成した。収率 ６８％。融点 84−85 ℃。（ジイソプロピルエーテル−メタノール）
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.36 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.05−3.35 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.49 (2H, s), 4.66 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.2 Hz)。
【０２４４】
実施例１３１
１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）メチルピペラジン 二塩酸塩
実施例１２７で得た、１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン (369 mg, 1 mmol) と炭酸カリウム (138 mg, 1 mmol) のDMF (5 mL) 溶液に、４−メトキシベンジルクロリド (0.16 mL, 1.2 mmol) を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ４：１）により精製し、標題化合物のフリー塩を３６５ｍｇ（収率 ７５％）を得た。次いで、４規定塩酸/酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物を得た。 融点 218−221 ℃（分解）（酢酸エチル−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.40−2.53 (4H, m), 2.90−3.10 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.76−6.95 (3H, m), 7.20−7.35 (3H, m), 7.91 (1H, br)。
【０２４５】
実施例１３２
tert−ブチル ４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンカルボキシレート
参考例４４で得た、tert−ブチル ４−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンカルボキシレートとピロリジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８９％。 融点 127−128 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.63−1.79 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.55 (2H, br), 2.66−2.74 (2H, m), 2.98−3.06 (4H, m), 3.42−3.59 (4H, m), 3.96 (1H, s)。
【０２４６】
実施例１３３
tert−ブチル ４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンカルボキシレート
参考例４４で得た、tert−ブチル ４−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンカルボキシレートとピペリジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８９％。 融点 167−168 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.19 (3H, s), 1.45−1.83 (18H, m), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.30−2.43 (2H, br), 2.65−3.10 (6H, m), 3.45−3.58 (4H, m), 3.65 (1H, s)。
【０２４７】
実施例１３４
（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例１３２で得た、tert−ブチル ４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンカルボキシレート (3.55 g, 8 mmol) をTHF (20 mL)−酢酸エチル (20 mL) に溶解し、４規定塩酸／酢酸エチル溶液 (20 mL) を加え、６０℃にて３時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、１規定水酸化ナトリウム水溶液にて弱アルカリ性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、標題化合物を２．７２ｇ（収率 １００％）を非晶状粉末として得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.63−1.72 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.50−2.74 (4H, m), 3.04−3.27 (8H, m) 3.97 (1H, s)。
【０２４８】
実施例１３５
４−（（（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−1−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−３−イル）オキシ）メチル）安息香酸メチル
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールと４−（ブロモメチル）安息香酸メチルを用いて、実施例９４と同様に標題化合物を合成した。油状物。収率 ７６％
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.36 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (6H, s), 3.10−3.30 (8H, m), 3.79 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.57 (2H, s), 4.69 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.0 Hz)。
【０２４９】
実施例１３６
４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−（フェニルエチル）ピペラジン 二塩酸塩
フェネチルアルコール (0.14 mL, 1.2 mmol) とトリエチルアミン (0.21 mL, 1.5 mmo) のアセトニトリル (5 mL) 溶液に、室温にてメタンスルホニルクロリド (0.09 mL, 1.2 mmol) を加え、１時間撹拌した。反応液に実施例１３４で得た、（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン (343 mg, 1 mmol) を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン ４：１）により精製し、フリー塩基として１６６mgを得た。４規定塩酸/酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物を９６mｇ（収率 １８％）を得た。 融点 176−180 ℃（分解）（エタノール−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.75 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.45−2.76 (10H, m), 2.80−2.95 (2H, m), 3.03−3.26 (4H, m),3.97 (1H, s), 7.18−7.38 (5H, m)。
【０２５０】
実施例１３７
１−（４−メトキシフェニルエチル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 二塩酸塩
４−メトキシフェネチルアルコールを用いて、実施例１３６と同様に標題化合物を得た。 収率２４％ 融点 190−195 ℃（分解）（エタノール−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.73 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.45−2.87 (12H, m), 3.03−3.24 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.97 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.7 Hz)。
【０２５１】
実施例１３８
１−（４−フルオロベンジル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 二塩酸塩
実施例１３４で得た、（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンと４−フルオロベンジルクロリドを用いて、実施例２と同様に処理した後、４規定塩酸/酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物を得た。 収率２５％ 融点 227−232 ℃（分解）（エタノール−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.60−1.71 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.45−2.59 (6H, m), 2.63−2.77 (2H, m), 3.00−3.18 (4H, m), 3.53 (2H, s), 3.96 (1H, s), 6.00 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.30−7.35 (2H, m)。
【０２５２】
実施例１３９
１−（３−メトキシフェニルエチル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 二塩酸塩
実施例１３４で得た、（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンと炭酸カリウム (207 mg, 1.1 mmol) のアセトニトリル (5 mL) 溶液に、３−メトキシフェネチル メタンスルホネート (253 mg) を室温にて加え１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン ４：１）により精製し、フリー塩基として１８６mgを得た。４規定塩酸/酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物を１３７mｇ（収率 ２５％）を得た。 融点 183−185 ℃（分解）（エタノール−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.70 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.40−2.76 (10H, m), 2.81−2.88 (2H, m), 3.05−3.27 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.97 (1H, s), 6.83−6.92 (2H, m), 7.21 (1H, t, J=7.8 Hz)。
【０２５３】
実施例１４０
６−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，５，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例２５で得られた、６−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル−２，２，４，５，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンと４−ブロモトルエンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。 収率８７％ 融点 162−164 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.07 (1H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.00−3.52 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.20−8.20 (4H, m), 6.86 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.1 Hz)。
【０２５４】
実施例１４１
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，５，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
実施例１４０で得られた、６−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，５，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８５％ 融点 160−162 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.00−3.52 (8H, m), 3.79 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.40−7.40 (4H, m), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０２５５】
実施例１４２
３−ベンジル−５−（４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンおよびベンジルマグネシウムクロリドを用い、実施例４３と同様に標題化合物を得た。 収率７０％ 融点 152−153 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.58 (1H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.92−3.22 (10H, m), 3.77 (3H, s), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.86−6.97 (4H, m), 7.12−7.26 (3H, m)。
【０２５６】
実施例１４３
１−（３−ベンジル−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例１４２で得た、３−ベンジル−５−（４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを用い、実施例４６と同様に標題化合物を得た。収率５９％ 融点 146−148 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.75 (1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.4, 8.4 Hz), 3.00−3.30 (9H, m), 3.78 (3H, s), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.07−7.28 (5H, m)。
【０２５７】
実施例１４４
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンおよび２−ブロモ−５−メチルピリジンを用い、実施例１２２と同様に標題化合物を得た。 収率２０％ 融点 186−187 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.07−3.30 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.34 (1H, s), 6.64 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.83 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.37 (1H, s)。
【０２５８】
実施例１４５
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例４０で得た、メタンスルホン酸（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル (0.35 g, 0.716 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に、炭酸カリウム (396 mg, 2.86 mmol)、ピロリジン (0.12 mL, 1.43 mmol)を加え、１６時間加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を経て標題化合物175 mｇ（収率５３％）を得た。 融点 94−96 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.62−1.82 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.17−2.32 (7H, m), 2.38−2.51 (2H, m), 2.55−2.65 (2H, m), 2.81−2.90 (1H, m), 3.02−3.35 (9H, m), 3.78 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０２５９】
実施例１４６
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピペリジノメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例４０で得た、メタンスルホン酸（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル を用い、実施例１４５と同様に標題化合物を得た。 収率７５％ 融点 144−145 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, s), 1.40−1.70 (9H, m), 2.07 (3H, s), 2.18−2.35 (9H, m), 2.42−2.62 (3H, m), 3.02−3.35 (9H, m), 3.78 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０２６０】
実施例１４７
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（（４−メチルフェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例３９で得た、（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メタノール (0.15 g, 0.365 mmol)、４−メチルフェノール (59 mg, 0.548 mmol)、トリフェニルホスフィン (144 mg, 0.548 mmol)のTHF (10 mL) 溶液に、アゾジカルボン酸 ジエチル (40％ トルエン溶液, 239 mg, 0.548 mmol) を氷冷下で加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製後、再結晶（メタノール）を経て標題化合物45 mｇ（収率２５％）を得た。 融点 149−150 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.08−3.32 (8H, m), 3.36 (1H, d, J=6.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.95 (2H, d, J=6.3 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.1 Hz)。
【０２６１】
実施例１４８
１−（３−（（４−ベンジルオキシ）メチル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
参考例３９で得た、（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メタノール (0.20 g, 0.487 mmol) のDMF (10 mL) 溶液に、アルゴン気流下水素化ナトリウム (60％, 23 mg, 0.584 mmol) を氷冷下で加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物に臭化ベンジル (92 mg, 0.536 mmol) を氷冷下で滴下し、反応液を６０℃で１６時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を経て標題化合物155 mｇ（収率６４％）を得た。 融点 159−160 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, s), 1.58 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.22 (6H, s), 3.05−3.31 (9H, m), 3.51 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.78 (3H, s), 4.44 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.50 (1H, d, J=11.7 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.24−7.38 (5H, m)。
【０２６２】
実施例１４９
５−（４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンおよびフェネチルマグネシウムクロリドを用い、実施例４３と同様に標題化合物を得た。 収率８３％ 融点 124−126 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.41 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.81 (1H, s), 2.08 (3H, s), 2.15 (1H, dt, J=13.2, 5.1 Hz), 2.25 (3H, s), 2.34 (1H, dt, J=13.2, 5.1 Hz), 2.42 (3H, s), 2.51 (1H, dt, J=13.2, 5.1 Hz), 2.73 (1H, dt, J=13.2, 5.1 Hz), 3.10−3.30 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.10−7.18 (3H, m), 7.20−7.28 (2H, m)。
【０２６３】
実施例１５０
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−フェニルエチリデン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例１４９で得た５−（４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを用い、実施例４５と同様に標題化合物を得た。 収率６７％ 融点 166−167 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.65 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.08−3.32 (8H, m), 3.69 (2H, d, J=8.1 Hz), 3.78 (3H, s), 6.02 (1H, t, J=8.1 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.18−7.37 (5H, m)。
【０２６４】
実施例１５１
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例１４９で得た５−（４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを用い、実施例４６と同様に標題化合物を得た。 収率５９％ 融点 92−94 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.70−1.90 (1H, m), 1.92−2.06 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.48−2.62 (2H, m), 2.91 (1H, dd, J=7.8, 3.0 Hz), 3.08−3.32 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.10−7.27 (5H, m)。
【０２６５】
実施例１５２
（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例１３３で得た、tert−ブチル ４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンカルボキシレート (1.37 g, 3 mmol) をTHF (10 mL)−メタノール (10 mL) に溶解し、４規定塩酸／酢酸エチル溶液 (10 mL) を加え、６０℃にて３時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、１規定水酸化ナトリウム水溶液にて弱アルカリ性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、標題化合物を０．８９ｇ（収率 ８３％）を非晶状粉末として得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.15−1.93 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.35 (1H, br), 2.78 (1H, br), 2.95 (1H, br), 3.13−3.39 (8H, m), 3.66 (1H, s), 4.75 (2H, br)。
【０２６６】
実施例１５３
１−ベンジル−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 二塩酸塩
実施例１５２で得た、（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとベンジルクロリドを用いて、実施例２と同様に処理した後、４規定塩酸/酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物を得た。 収率６４％ 非晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.10−1.80 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.32 (1H, br), 2.48−2.60 (5H, br), 2.77 (1H, br), 2.93 (1H, br), 3.08−3.22 (4H, m), 3.58 (2H, s), 3.64 (1H, s), 7.25−7.40 (5H, m)。
【０２６７】
実施例１５４
４−（（（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−1−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−３−イル）オキシ）メチル）安息香酸
実施例１３５で得た、４−（（（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−1−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−３−イル）オキシ）メチル）安息香酸メチル (0.18 g, 0.33 mmol) のメタノール (1 mL) −ＴＨＦ (1 mL) 溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL) を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。残さをヘキサン−酢酸エチルより再結晶し表題化合物０．１３ｇ（収率７５％）を得た。 融点 162−163 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.36 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.25 (6H, s), 3.05−3.35 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.56 (2H, dd, J=14.7, 12.0 Hz), 4.68 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.39 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.03 (2H, d, J=7.8 Hz)。
【０２６８】
前記実施例で得られた化合物の化学構造式を以下に示す。
表中の各記号は以下のものを意味する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
iＰｒ：イソプロピル
Ｐｈ：フェニル
【表１】

【０２６９】

常法に従い前記（1）ないし（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を製造する。
【０２７０】
実験例１
ヒト・ニューロブラストーマＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞におけるＰＩ−３キナーゼ阻害剤ＬＹ−２９４００２に対する細胞保護作用
ａ）実験材料
ヒト・ニューロブラストーマＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞はアメリカン・タイプ・セルカルチャー（ＡＴＣＣ）より購入した。ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地およびカルウム・マグネシウム不含リン酸生理食塩水（ＰＢＳ（−））は日研生物医学研究所（株）より、Ｎ２添加物およびＥＤＴＡ溶液はギブコＢＲＬ社より、牛胎児血清（ＦＣＳ）およびペニシリン（５０００Ｕ／ｍＬ）ストレプトマイシン（５ｍｇ／ｍＬ）混液はバイオホワイタッカー社より、アラマーブルー^ＴＭ試薬は和光純薬工業（株）より、培養フラスコはファルコン社より、９６穴コラーゲンコート・マルチプレートはイワキガラス社より、ＬＹ−２９４００２はアレキシス社よりそれぞれ購入した。他の試薬は市販の特級品を用いた。
ｂ）実験方法
（１）ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞の培養
ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞は５％ＦＣＳ、０．５％Ｎ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび１％ペニシリン（５０００Ｕ／ｍＬ）ストレプトマイシン（５ｍｇ／ｍＬ）混液を含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地を用い、１０％二酸化炭素／９０％空気混合ガス下にて炭酸ガス恒温器で継代培養を行った。サブコンフルエント状態まで培養したのち、２．５ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳ（−）溶液で剥離した細胞を10^４個／100μＬ／ウエルの割合で９６穴コラーゲンコート・マルチプレートに播種、その後２４時間培養したものを細胞毒性試験に使用した。
（２）ＬＹ−２９４００２誘発神経細胞毒性に対する保護作用
前記のようにして９６穴コラーゲンコート・マルチプレートで培養したＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞の培養液８０μＭを除去し、終濃度３０μＭのＬＹ−２９４００２と終濃度１．０μＭになるように調製した化合物を４０μＬづつ同時添加し細胞毒性試験を開始した。なお、化合物はジメチルスルホキシドで１０ｍＭの濃度に調製したものを使用し、ＬＹ−２９４００２はジメチルスルホキシドで１００ｍＭの濃度に調製したものを希釈して使用した。
（３）細胞生存活性の評価
細胞毒性試験を開始した１日後に生存している神経細胞の生存活性はアラマーブルー^ＴＭ試薬の細胞による還元活性を指標に測定した。細胞培養液の２０μＬを除去し２０μＬのアラマーブルー^ＴＭ試薬を添加し、４時間に還元されるアラマーブルー^ＴＭ試薬をプレートリーダー（ＷＡＫＯ ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ ２５０マイクロプレートリーダー）にて比色定量（測定波長 ５７０ｎｍ、参照波長 ６００ｎｍ）した。細胞保護作用は下記の式により算出した。
化合物の細胞保護活性＝（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）×１００（％）
Ａ：化合物＋ＬＹ−２９４００２添加群の生存活性
Ｂ：ＬＹ−２９４００２添加群の生存活性
Ｃ：コントロールの生存活性
（結果）
化合物１用量につき最低４ウエルを用い、化合物の細胞保護活性を求めた。結果を表００に示す。
【０２７１】
【表２】

以上の結果より、化合物（I）は、神経栄養因子と同様にＰＩ−３キナーゼの阻害剤で神経変性を惹起するＬＹ−２９４００２による細胞毒性に対して保護作用を有し、神経変性を抑制することがわかる。
【０２７２】
実験例２
ラット混合グリア培養における神経新生促進作用
ａ）実験材料
SD系新生児ラットは日本チャールスリバー株式会社より購入。40 mmナイロンセルストレイナーはベクトン・ディキンソンより購入。DMEM/F12培地、抗生物質、N2添加物はライフテクノロジー社より購入。抗βIII−tubulin抗体はシグマ社より購入。DAKO EnVision+/HRP kitはダコジャパン社より購入した。他の試薬は市販の特級品を用いた。
ｂ）実験方法
１．ラットグリア混合培養
ラット混合グリア培養はＳＤ系2日齢新生仔の大脳より調製。新生仔は氷冷にて麻酔し、断頭屠殺を行い、脳をすばやく取り出した。髄膜を注意深く除去し、大脳皮質を分離した。大脳皮質は４０ミクロン径のナイロンメッシュを通し、物理的に破砕した。血清の上に細胞分散液に重層し、非連続密度勾配遠心にて細胞を分画。沈澱を成長培地（DMEM/F12に10% FBSと抗生物質を添加）で２回洗浄し、分散した。混合グリア培養はコラーゲン覆被９６穴マルチプレートの上にウエル当たり1x10⁵細胞の割合で播種し、５日間培養を行った。
２．分化アッセイ
５日間培養を行った後に、混合グリア培養は分化アッセイに用いた。成長培地を無血清培地（DMEM/F12にN2添加物と抗生物質を添加）に置換し、化合物も同時添加した。５日間分化させた後に4％パラホルムアルデヒドで固定を行い、マウス抗βIII−tubulin モノクローナル抗体およびDAKO EnVison+ /HRP キットで免疫染色を行った。
βIII−tubulin陽性細胞領域を画像解析により定量化し化合物（I）添加時 (１μＭ) と非添加時（コントロール）との比較を行った。結果を下表に示す。
【０２７３】
【表３】

以上の結果より、化合物（I）は、βIII−tubulin陽性の神経前駆細胞への分化・新生促進作用を有することがわかる。
【０２７４】
【発明の効果】
本発明の化合物、その塩またはそのプロドラッグは、優れた神経変性抑制作用等および脳内移行性を有し、低毒性であり、神経変性疾患予防・治療剤等として有用である。また、幹細胞および／または神経前駆細胞の増殖・分化促進作用を有し、神経新生促進剤または神経再生促進剤等として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel benzene ring condensed 5-membered heterocyclic compound, in particular, a benzofuran or benzothiophene derivative, a process for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same. More specifically, it has excellent pharmaceutical actions such as neurotrophic factor-like action, neurotrophic factor activity enhancing action, neurodegeneration inhibitory action, neurogenesis promoting action, nerve regeneration promoting action, β amyloid toxicity inhibiting action, etc., and neurodegenerative diseases It is related with the compound effective as a medicine for prevention and treatment of the above.
[0002]
[Prior art]
A neurodegenerative disease is a progressive disease that causes destructive damage called neuronal cell death. Known neurodegenerative diseases include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), central nervous system diseases such as Huntington's disease, and peripheral neuropathy represented by diabetic neuropathy. . Many of them are related to aging, and the onset actually increases with aging, but sometimes onset from middle to younger ages.
As a result of research on the structure and function of the brain, the roles of neurotransmitters and neurotrophic factors are gradually being elucidated, but the cause of neurodegenerative diseases is still unknown. Only Parkinson's disease has been shown to be associated with a specific neurotransmitter, namely dopamine, and L-dopa, a precursor of dopamine, is used as a drug to reduce neurological symptoms and restore function. However, L-dopa does not suppress the progression of neurodegeneration, and the effect of L-dopa is gradually lost as the disease progresses, that is, the dopaminergic degeneration / dropout. Alzheimer's disease is a disease in which various types of nerve cells such as acetylcholine neurons and monoamine neurons are degenerated and dropped, and cholinesterase inhibitors are on the market or are under development. However, even in this case, like L-dopa in Parkinson's disease, it is not a symptomatic treatment area that temporarily improves neurological symptoms.
Thus, no drug has been reported that protects neurons from the toxicity of factors that cause cell death, including Alzheimer's disease and Parkinson's disease, and suppresses the progression of neurodegenerative diseases.
In addition, cell death in neurodegenerative diseases is considered to be caused by toxicity of factors peculiar to each disease. For example, endogenous β-amyloid is considered as a factor causing cell death in Alzheimer's disease. β-amyloid is a protein that constitutes senile plaques, which are neuropathological features found in the brain of Alzheimer's disease patients, and consists of 40 to 43 amino acids. It has been shown that neuronal cell death occurs when this β-amyloid is added to the primary culture system of hippocampal neurons [science, 245, 417-420, 1989], and β-amyloid aggregation is also observed. It has been shown to be essential for its toxic expression [Neurobiology of Aging, Vol. 13, pp. 587-590, 1992 and Journal of Molecular Biology, 218, 149-163, 1991]. Regarding the toxicity expression mechanism of β amyloid, 1) β amyloid forms an ion channel and allows calcium ions to flow in. 2) β amyloid promotes the generation of free radicals. 3) β amyloid is tau protein kinase I (TPK). It is considered that -I) is activated and phosphorylation of tau is enhanced, 4) β-amyloid activates microglia, and neurotoxin is secreted from microglia.
Recently, neurotrophic factors such as IGF-1 (insulin-like growth factor) and NGF (nerve growth factor) suppress neuronal apoptosis caused by β-amyloid and the like, and activation of PI-3 kinase is the mechanism. It was revealed that inhibition of TPK-I / GSK-3β (glycogen synthase kinase 3) is involved [Journal of Neuroscience (J. Neurosci.), 11, 2555-2563, 1991, Science ( Science), 267, 2003-2006, 1995 and The Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 272, 154-161, 1997]. When PI-3 kinase is inhibited by β-amyloid and TPK-I / GSK-3β is activated, inhibition of pyruvate dehydrogenase (PDH) affects the acetylcholine synthesis reaction system and the content of acetylcholine is also reduced. To do. This is consistent with a decrease in the content of acetylcholine in the brain of Alzheimer's disease patients. Conversely, activation of PI-3 kinase not only prevents neuronal cell death but also increases the acetylcholine content in the brain. Is expected to improve neurological symptoms. In addition, inhibition of TPK-I / GSK-3β can also be expected to increase the glucose utilization rate in the brain, which is decreased in Alzheimer's disease [The Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 269 3568-3573, 1994 and Endocrinology, 125, 314-320, 1989].
The following compounds have been reported as compounds having a condensed nitrogen-containing heterocyclic group on a 5-membered heterocyclic ring such as a furan ring or dihydrofuran ring, or a benzene ring condensed with a benzothiophene ring or dihydrobenzothiophene ring. ing.
[0003]
1) Formula as having an inhibitory effect on bone resorption and bone metabolism:
[Chemical 7]

[In the formula, R¹Is hydrogen, lower alkyl, acyl group, amino, acylamino, nitro, halogen or hydroxy lower alkyl optionally having one or more suitable substituents;
R²Is hydrogen, lower alkyl, acyl group, lower alkoxy, acyl lower alkyl, aryl, cyano, mono (or di or tri) halo lower alkyl, lower alkylthio or hydroxy optionally having one or more suitable substituents Lower alkyl, R³Is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, cyclo lower alkyl lower alkyl, halogen, acyl group, acyl lower alkyl, acylamino, acylamino lower alkyl, acyl lower alkenyl, acyloxy lower alkyl, acyl lower alkylthio lower alkyl, amino lower alkyl, mono ( Or di) lower alkylamino, lower alkylthio lower alkyl, hydroxyimino lower alkyl optionally having one or more suitable substituents, hydroxy lower alkyl optionally having one or more appropriate substituents , Hydroxy lower alkylthio lower alkyl, cyano lower alkyl, mono (or di) lower alkoxy lower alkyl optionally having one or more suitable substituents, optionally having one or more suitable substituents Lower aryl substituted with good aryl , Mono (or di) lower alkylamino lower alkyl, lower alkyl substituted with one or more optionally substituted heterocyclic groups, one or more suitable substituents An optionally substituted heterocyclic group, heterocyclic thio, heterocyclic thio lower alkyl, heterocyclic oxy, heterocyclic oxy lower alkyl, heterocyclic aminoimino lower alkyl, aryl, amino or nitro;
R²And R³Are connected to each other,
(1) a lower alkylene optionally having one or more suitable substituents,
(2) Lower alkenylene optionally having one or more suitable substituents or
(3) Formula-(A¹)_m-W- (A²)_n− [Here A¹And A²Are each lower alkylene optionally having one or more suitable substituents or lower alkenylene optionally having one or more suitable substituents, and W is -S-, -S ( O)-or N (R⁵)-(Where R⁵Is a hydrogen, lower alkyl or acyl group, and m and n are each an integer 0 or 1],
X is O or S and Y is vinylene or the formula -NHCO-, -NHSO₂-, -OCO-, -OCH₂-, -NHCOCO-, -NHCOCH = CH-, -NHCOCH₂-, -NHCONH- or N (R⁶) CO- (where R⁶Z is a lower alkyl group), and Z is a heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents or an aryl optionally having one or more suitable substituents , L is an integer 0 or 1;− − − Represents a single bond or a double bond. And a pharmaceutically acceptable salt thereof, and specifically
[Chemical 8]

(WO 95/29907 and JP-T 9-512795).
[0004]
2) Formula as having lipid peroxide production inhibitory action:
[Chemical 9]

[In the formula, R¹Is a hydrogen atom, a nitro group, -N (R⁴) R⁵Where R is⁴And R⁵Is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group, an acyl group, an aroyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group or a substituted or unsubstituted thiocarbamoyl group, and R⁴And R⁵May be combined to form a cyclic amino group. R²And R³Is a hydrogen atom or lower alkyl. And a 3,5-dihydroxyheptanoic acid derivative represented by the formula:
Embedded image

[In the formula, R¹Is a hydrogen atom, a nitro group, -N (R⁴) R⁵Where R is⁴And R⁵Is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group, an acyl group, an aroyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group or a substituted or unsubstituted thiocarbamoyl group, and R⁴And R⁵May be combined to form a cyclic amino group. R²And R³Is a hydrogen atom or lower alkyl. R⁶Is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an alkali metal or an alkaline earth metal. ] A 3,5-dihydroxyheptanoic acid derivative represented by the formula (JP-A-5-194466).
[0005]
3) Formula as being a herbicide:
Embedded image

[Wherein R is H, Cl, F, C₁-C₂Alkyl or C₁-C₂Alkoxy; R₁Is H, F, Cl, Br, CH₃, OCH₃, CN, CF₃, OCF₃Or OCF₂H; X¹Is O; R₂Is H, CH₃Or CH₂CH₃R₃H, C₁-C₄Haloalkyl, CR₂R₇CN, CN, CR₂R₄R₇, COCl, COR₄, C (NOR₆) R₂, CO₂R₄, CONR₄R₂, CHR₂OH, CO₂(CH₂)₂Si (CH₃)₃, CONR₂SO₂CH₃, CHR₂CO₂R₄, CONHCH (CH₃) CONHCH (CH₃CO₂CH₃, CHR₂COR₄, CHR₂OSO₂(C₁-C₄Alkyl), CHR₂OC (O) R₄, CHR₂OC (O) N (R₂)₂, CHR₂OC (O) N (R₂) OCH₃, CHR₂OC (O) N (R₂) Ph, HC = CH₂Or C≡CH; R₄H, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₃-C₆Alkynyl, C₂-C₄Haloalkenyl, phenyl, C₁-C₄Alkylphenyl, C₃-C₆Alkoxycarbonylalkyl or (CH₂CH₂O)_bR₂;
b is 1 to 6; m is 1; n is 1 or 2; J is
Embedded image

(Wherein X and Y each represents O or S). ] (USP 4,881,967) represented by this.
[0006]
4) Formula as having antibacterial action:
Embedded image

[Wherein, m and n are 0 or 1, the sum of m and n is 1, R is hydrogen or lower alkyl, R ′ is R,
Embedded image

R and R 'are both (CH₃)₂N−N =,
Embedded image

Or pyrrole or pyrrolidine, R ″ is R, lower alkyl, CF₃-Or ClCH₂-, R '' 'is lower alkyl or CF₃-Is shown. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof (USP 4,212,865).
[0007]
5) Formulas that are synthetic intermediates:
Embedded image

[Tetrahedron Letters, 37, 51, 9183-9186, 1996].
[0008]
6) Formula having lipid peroxide production inhibitory action:
Embedded image

[In the formula, R¹And R²Are the same or different and each represents a hydrogen atom, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an aliphatic group or an aromatic ring group each optionally having a substituent, R³, R⁴And R⁵Are the same or different and may be an acylated hydroxyl group, an amino group, an alkoxy group or an aliphatic group each optionally having a substituent, or R³, R⁴And R⁵Two of them may form a carbon allocyclic ring which may have a substituent, and R⁶And R⁷Are the same or different, optionally substituted aliphatic groups, and R⁶And R⁷At least one of which is α-methylene, R⁸And R⁹Are the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic group or an aromatic ring group each optionally having a substituent. Or a salt thereof (EP-A-483772 and JP-A-5-140142).
[0009]
7) Formula as having bone resorption inhibitory action:
Embedded image

[In the formula, R¹Is formyl, carbamoyl lower alkyl, thiomorpholinocarbonyl lower alkyl, thiomorpholinocarbonyl lower alkyl S-oxide, pyridylaminocarbonyl lower alkyl, pyrazolylaminocarbonyl lower alkyl, triazolylaminocarbonyl lower alkyl, one or more suitable substituents. Optionally quinolylaminocarbonyl lower alkyl, 3-pyridyl lower alkylaminocarbonyl lower alkyl, 4-pyridyl lower alkylaminocarbonyl lower alkyl, pyridylethylaminocarbonyl lower alkyl, pyridyl lower alkylaminocarbonyl lower alkyl N-oxide , Benzimidazolyl lower alkylaminocarbonyl lower alkyl, N-pyridyl lower alkyl-N-acyl lower alkylaminocarbonyl lower Alkyl, N-pyridyl-N-lower alkylaminocarbonyl lower alkyl, lower alkylaminocarbonyl lower alkyl, di-lower alkylaminocarbonylmethyl, quinolyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, cyano lower alkyl, di Lower alkylamino lower alkyl, pyridyl lower alkyl, triazolyl lower alkyl, pyrazolyl lower alkyl optionally having one or more suitable substituents, pyrimidinyl lower optionally having one or more appropriate substituents Alkyl, dihydrophthalazinyl lower alkyl optionally having one or more suitable substituents, oxadiazolyl lower alkyl optionally having one or more suitable substituents, one or more suitable substitutions Optionally substituted heterocyclic lower alkenyl, one or more Lower alkoxy lower alkylamino lower alkyl optionally having appropriate substituents, aryl lower alkylaminocarbonyl lower alkyl optionally having one or more appropriate substituents, one or more appropriate substituents Arylaminocarbonyl lower alkyl optionally having one or more arylthio lower alkyl optionally having one or more substituents, lower alkyl or imidazolyl lower alkyl,
R²Is lower alkyl, protected carboxy or cyano and R³Is halogen or lower alkyl and R⁴Is hydrogen, nitro or amino and R⁵Is halogen, lower alkyl or nitro. However, 1) R¹R is methyl²Is protected carboxy or cyano and 2) R¹When is imidazolylmethyl, R²Shall be protected carboxy or cyano. Or a salt thereof (JP-A-9-124633).
[0010]
8) Formula having sodium channel modulating action:
Embedded image

[In the formula, R¹And R²Are each a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl or acyl,
R³, R⁴And R⁵Are each a lower alkyl optionally having substituent (s), a lower alkoxy optionally having substituent (s), or R⁴And R⁵Together may form a 5- or 6-membered allocyclic ring,
R⁶Is lower alkyl,
Ar is an aromatic group which may have a substituent,
Ring A is a 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent,
X is a lower alkylene which may have a substituent,
Y is a carbon atom or a nitrogen atom,
Za is CH₂, COCH (R⁷), OCH (R⁷), SCH (R⁷) Or N (R¹⁰) CH (R⁷)
(Wherein R⁷Is a hydrogen atom or an optionally substituted aromatic group, R¹⁰Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an acyl group),
Zb may have a bond or a substituent, and may be an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, and a divalent aliphatic hydrocarbon group which may be bonded, and m represents an integer of 1 to 3 Or a salt thereof (WO 98/08842).
[0011]
It is a low molecular weight compound with excellent ability to enter the brain and has a neurotrophic factor-like action, a neurotrophic factor activity-enhancing action, and a neuronal degeneration and regeneration action after neurodegeneration. It is considered possible to suppress cell death and improve symptoms. Therefore, it has a neurotrophic factor-like action and a neurotrophic factor activity enhancing action, and further protects nerve cells by inhibiting cytotoxicity such as β-amyloid, or protects nerve cells from the toxicity of factors that cause cell death, etc. Development of a compound useful as a medicament, such as a prophylactic / therapeutic agent for neurodegenerative diseases, is desired.
In view of such circumstances, the applicant has first given the formula:
Embedded image

(I) Formula:
Embedded image

[Wherein, A ring represents an optionally substituted benzene ring, and B ring is a 5- to 7-membered nitrogen-containing group optionally substituted with a halogen or an optionally substituted hydrocarbon group. A group represented by
(Ii) Formula:
Embedded image

[In the formula, R⁴Is (1) an aliphatic hydrocarbon group that is substituted with an aromatic group that may have a substituent and that may further have a substituent, or (2) an aromatic that may have a substituent. Represents an acyl group containing a group, R⁵Is a hydrogen atom, C_1-6Represents an alkyl or acyl group],
R when W is Wa³Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and the C ring is further halogenated or halogenated in addition to the group represented by Wa. An optionally substituted lower alkyl, an optionally halogenated lower alkoxy and an optionally halogenated lower alkylthio, a benzene ring optionally having a substituent,
R when W is Wb³May have a substituent_6-14Represents an aryl group, and ring C represents a benzene ring which may further have a substituent in addition to the group represented by Wb. However,− − − Substructure when is a double bond
Embedded image

Is
Embedded image

Indicates. The compound represented by the above or a salt thereof has been successfully synthesized and has a medicinal action such as a neurotrophic factor-like action, a neurotrophic factor activity enhancing action, a beta amyloid cytotoxicity action, and these compounds are also toxic. It was found that the drug was extremely low, excellent in brain migration, sufficiently satisfactory as a drug having an inhibitory effect on neurodegeneration, etc., and applied for a patent (WO 00/34262).
[0012]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention has a neurotrophic factor-like action, a neurotrophic factor activity enhancing action, a neurogenesis promoting action, a nerve regeneration promoting action, a beta amyloid cytotoxicity-suppressing action, etc. It is an object to provide a further novel benzene ring condensed 5-membered heterocyclic compound having a neurodegeneration inhibitory action and the like.
[0013]
[Means for solving the problems]
As a result of diligent search, the inventors of the present invention have unexpectedly superior neurotrophic factor-like action, neurotrophic factor activity enhancing action, neurogenesis promoting action, nerve regeneration, which is represented by the following formula (I). It has been found that it has a pharmaceutical action such as an accelerating action and a beta amyloid cytotoxicity-inhibiting action, and is extremely low in toxicity and excellent in ability to move into the brain, thereby completing the present invention.
That is, the present invention
(1) Formula:
Embedded image

[In the formula, R¹And R²Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, or R¹And R²May form a 3- to 8-membered allotrope or heterocyclic ring which may have a substituent with an adjacent carbon atom, and R³Represents a cyclic group which may have a substituent, X represents a bond or a spacer having 1 to 3 atoms, R⁴Is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted and optionally oxidized mercapto group, or an optionally substituted amino group Or R²And R⁴May combine to form a double bond, W represents an oxygen atom or a sulfur atom, B ring represents a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, and C The ring represents a benzene ring which may further have a substituent not via nitrogen in addition to the group represented by ring B;
− − − Represents a single bond or a double bond. Or a salt thereof,
(2) R¹And R²Are the same or different and (i) a hydrogen atom, (ii) (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_{2- 6}Alkynyl group, C_3-8A cycloalkyl group or C_6-14An aryl group; or
(Iii) (1) Halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14A 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom which may have 1 to 5 substituents selected from aryloxy Show or
(Iv) R¹And R²Together with adjacent carbon atoms, (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, thiocarbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, a 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen in addition to carbon atoms, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_3-8May form a 3- to 8-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a cycloalkane or a carbon atom;
[0014]
R³Is (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_{6 -14}Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each may have 1 to 5 substituents selected from aryloxy (1) C_6-14Aryl, (2) optionally halogenated C_3-8Cycloalkyl or (3) a 5- to 10-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms;
X is a bond,
Embedded image

Wherein R ′ and R ″ are hydrogen atoms, C_1-6Alkyl group, C_3-8A cycloalkyl group or C_6-14N represents an integer of 1 to 3, and when n is 2 or 3, R ′ and R ″ may be different for each repeating unit.), —CO—, —O—, -S-, -SO-, -SO₂-Or -NR⁵-(Wherein R⁵Is a hydrogen atom or (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-8A cycloalkyl group, C_6-14An aryl group is shown. A divalent group in which 1 to 3 of these are combined;
[0015]
R⁴Is a hydrogen atom or (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group or C_3-8A cycloalkyl group, C_6-14Represents an aryl group, a hydroxy group, an optionally oxidized mercapto group or an amino group, or R²And R⁴Together may form a double bond;
Ring B is —Y— via (i) a hydrogen atom, (ii) halogen, (iii) oxo, (iv) (1) halogen or (2) (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-8A cycloalkyl group, C_6-144 to 8 member which may have 1 to 5 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to aryl group or carbon atom A nitrogen-containing ring; where Y is a bond, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-Or -NR⁶-(Wherein R⁶Is a hydrogen atom or (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-8A cycloalkyl group, C_6-14An aryl group is shown. );
In addition to the B ring, the C ring is further (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-8Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-8Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-8Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) hydroxy, (12) amino, (13) mono-C_1-6Alkylamino, (14) mono-C_6-14Arylamino, (15) di-C_1-6Alkylamino, (16) di-C_6-14Arylamino, (17) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (18) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (19) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (20) 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms and (21) sulfo The compound according to the above (1), which is a benzene ring optionally having 1 to 3 substituents,
[0016]
(3) The compound according to (1), wherein W is an oxygen atom,
(4) The compound according to (1), wherein X is a bond,
(5) X is
Embedded image

Wherein R ′ and R ″ are hydrogen atoms, C_1-6Alkyl group, C_3-8A cycloalkyl group or C_6-14The compound according to the above (1), which represents an aryl group, n is an integer of 1 to 3, and when n is 2 or 3, R ′ and R ″ may be different for each repeating unit. ,
(6)− − − The compound according to (1), wherein is a single bond,
(7) R³C may have a substituent_6-14The compound according to (1), which is an aryl group,
(8) R³Is a heterocyclic group which may have a substituent, the compound according to the above (1),
(9) X is a bond and R³Is a phenyl group which may have a substituent, the compound according to the above (1),
(10) X is a bond, R³Is (1) halogen, (2) C may be halogenated_1-6Alkyl, (3) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (4) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (5) di-C_1-6The compound according to the above (1), which is a phenyl group optionally having 1 to 5 substituents selected from alkylamino,
[0017]
(11) X is a bond and R³Is (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14(1) The description of (1), which is a 5- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms as ring-forming heteroatoms, each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy A compound of
(12) X is a bond and R³Is (1) halogen, (2) C may be halogenated_1-6Alkyl, (3) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl and (4) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl and C_7-16Piperidino, morpholino, piperazinyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from acyl selected from aralkyloxy-carbonyl, each optionally having 1 to 3 substituents selected from , A compound according to (1) above, which is a pyridyl or pyrrolidinyl group,
(13) Ring B is represented by the formula -Y-Ar [wherein Y represents-(CH₂)_m-(M represents an integer of 1 to 6), -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-Or -NR⁶-(Wherein R⁶Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group. ) Or a bond, and Ar represents an optionally substituted aromatic ring group] having 1 to 4 groups (may be the same or different when there are a plurality of groups) (1 ) Described compounds,
(14) The compound according to the above (1), wherein the B ring is a piperidine ring, piperazine ring or pyrrolidine ring,
(15) The compound according to the above (1), wherein the B ring is substituted at the 5-position of the (dihydro) benzofuran ring or the (dihydro) benzothiophene ring,
(16) The compound according to the above (13), wherein the aromatic ring group represented by Ar is a phenyl group which may have a substituent,
(17) The compound according to (13), wherein Y is a bond.
(18) R¹And R²Are each C_1-6The compound according to (1), which is an alkyl group,
(19) R⁴The compound according to (1), wherein is a hydrogen atom,
[0018]
(20) In addition to the B ring, the C ring is further 1 to 3 (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-8Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-8Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-8Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) hydroxy, (12) amino, (13) mono-C_1-6Alkylamino, (14) mono-C_6-14Arylamino, (15) di-C_1-6Alkylamino, (16) di-C_6-14Arylamino, (17) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (18) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (19) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (20) 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms and (21) sulfo The compound according to the above (1) having a substituent,
(21) In addition to the B ring, the C ring is further 1 to 3 (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) C_1-8Alkyl, (6) C_2-8Alkenyl, (7) C_2-8Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) C_1-6Alkoxy, (11) hydroxy, (12) amino, (13) mono-C_1-6Alkylamino, (14) mono-C_6-14Arylamino, (15) di-C_1-6Alkylamino, (16) di-C_6-14Arylamino, (17) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (18) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14The compound according to the above (1), which is substituted with an acylamino selected from arylsulfonylamino and a substituent selected from (19) a substituent selected from sulfo;
(22) In addition to the B ring, the C ring further has 1 to 3 C_1-6The compound according to (1), which is substituted with an alkyl group,
(23) Ring C has three more Cs in addition to ring B_1-6The compound according to (1), which is substituted with an alkyl group,
(24) The compound according to the above (1), wherein the C ring is further substituted with three methyl groups in addition to the B ring,
(25) 4- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5 Il) Piperazine,
(3R) -4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl ) Piperidine,
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine,
N-phenyl-5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine,
4- (4-methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-piperidino-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine,
1- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) ) Piperazine,
4- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (3- (4-methylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperidine ,
1- (3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidine ,
1- (4-methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (pyrrolidin-1-yl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine,
1- (5- (4- (4-methoxyphenyl) 1-piperazinyl)-(2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl) indoline,
1- (4-methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine,
1- (3- (6-Fluoropyridin-3-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) ) Piperazine,
1- (3,4-dimethoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-piperidino-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine,
1- (4-methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (6-methyl-3-pyridinyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) Piperazine,
4- (4-methoxyphenyl) -1- (2,2,4,5,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl) piperazine,
1- (3-benzyl-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine, or
1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-((4-phenoxy) methyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine ,
(26) a prodrug of the compound according to (1),
[0019]
(27) A neurodegeneration inhibitor comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof,
(28) The inhibitor according to the above (27), which is a β amyloid toxicity inhibitor,
(29) The inhibitor according to (27), which is a neurotrophic factor-like agent,
(30) The inhibitor according to (27), which is a preventive / therapeutic agent for neurodegenerative diseases,
(31) The inhibitor according to the above (27), which is a prophylactic / therapeutic agent for Alzheimer's disease or Parkinson's disease,
(32) The inhibitor according to the above (27), which is a therapeutic agent for mild cognitive impairment or mild memory impairment,
(33) A neurogenesis promoting agent or a nerve regeneration promoting agent comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof,
(34) The agent according to the above (33), which is an agent for promoting proliferation / differentiation of stem cells and / or neural progenitor cells,
(35) The agent according to the above (33), wherein the stem cell is an embryonic stem cell or a neural stem cell,
(36) The agent according to the above (33), which is an engraftment / differentiation promoting agent in neural stem cells and / or nerve cell transplantation,
(37) The agent according to the above (33), which is a proliferation / differentiation promoter in neural stem cells and / or neurons.
(38) The agent according to the above (33), which is an agent for promoting proliferation / differentiation of endogenous neural stem cells,
(39) The agent according to the above (33), which is used for prevention / treatment of central nervous system diseases,
(40) A proliferation / differentiation promoter for culturing neural stem cells and / or neural progenitor cells for transplantation comprising the compound according to (1) or a salt thereof,
(41) Use of the compound or a salt thereof according to (1) above as a proliferation / differentiation promoter in culturing neural stem cells and / or neural progenitor cells for transplantation,
(42) a protein kinase B (PKB) activator comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof;
(43) The PKB activator according to the above (42), which is a prophylactic / therapeutic agent for Parkinson's disease, Alzheimer's disease, ALS or Huntington's disease,
(44) The PKB activator according to (42) above, which is a prophylactic / therapeutic agent for depression, anxiety, manic depression or PTSD (post-traumatic stress disorder),
(45) Use of the PKB activator according to (42) for the manufacture of a preventive / therapeutic agent for Parkinson's disease, Alzheimer's disease, ALS or Huntington's disease,
(46) Parkinson's disease, Alzheimer's disease in a mammal characterized by administering the PKB activator according to claim 42 to a mammal in need of prevention / treatment of Parkinson's disease, Alzheimer's disease, ALS or Huntington's disease, ALS or Huntington's disease prevention / treatment method,
(47) Use of the PKB activator according to (42) for the preparation of a prophylactic / therapeutic agent for depression, anxiety, manic depression or PTSD,
(48) Depression and anxiety in a mammal characterized by administering the PBK activator according to (42) above to a mammal in need of prevention / treatment of depression, anxiety, manic depression or PTSD For prevention / treatment of infectious diseases, manic depression or PTSD,
[0020]
(49) Formula:
Embedded image

[In the formula, ring B represents a 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, and ring C may further have a substituent in addition to the group represented by ring B. A benzene ring, a D ring represents an optionally substituted 5-membered ring, Z represents a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom;− − −  Represents a single bond or a double bond. A neurodegeneration inhibitor comprising a compound represented by the formula:
(50) The inhibitor according to (49), wherein Z is an oxygen atom,
(51) The inhibitor according to the above (49), which is a β amyloid toxicity inhibitor,
(52) The inhibitor according to (49), which is a neurotrophic factor-like agent,
(53) The inhibitor according to (49), which is a preventive / therapeutic agent for neurodegenerative diseases,
(54) The inhibitor according to the above (49), which is a prophylactic / therapeutic agent for Alzheimer's disease, Parkinson's disease, ALS or Huntington's disease,
(55) The inhibitor according to the above (49), which is a therapeutic agent for mild cognitive impairment or mild memory impairment,
(56) a PKB activator comprising the compound according to (49) or a salt thereof or a prodrug thereof,
(57) A neurogenesis promoting agent or nerve regeneration promoting agent comprising the compound according to (49) or a salt thereof or a prodrug thereof,
(58) The agent according to the above (57), which is an agent for promoting proliferation / differentiation of stem cells and / or neural progenitor cells,
(59) The agent according to (57), wherein Z is an oxygen atom,
(60) The agent according to claim 57, wherein the stem cell is an embryonic stem cell or a neural stem cell.
(61) The agent according to the above (57), which is an engraftment / differentiation promoting agent in neural stem cells and / or neural cell transplantation,
(62) The agent according to (57), which is a neural stem cell for transplantation and / or an agent for promoting proliferation / differentiation of nerve cells,
(63) The agent according to (57), which is an agent for promoting proliferation / differentiation of endogenous neural stem cells,
(64) The agent according to the above (57), which is used for prevention / treatment of central nervous system diseases,
(65) An agent for promoting proliferation / differentiation of neural stem cell culture stem cells and / or neural progenitor cells, comprising the compound according to (49) or a salt thereof,
(66) The agent according to the above (65), wherein Z is an oxygen atom,
(67) Use of the compound according to (49) or a salt thereof as an agent for promoting proliferation / differentiation of stem cells and / or neural progenitor cells for neural stem cell culture,
(68) The use according to the above (67), wherein Z is an oxygen atom,
(69) Formula:
Embedded image

(Wherein each symbol has the same meaning as in the above (1)) or a salt thereof, and a formula:
Embedded image

(Where L¹And L²Is a leaving group, and E is a ring-constituting partial chain other than the nitrogen atom of the B ring) or a salt thereof, or a compound thereof, Salt production method, and
(70) The production method according to (69), wherein the reaction is performed in the presence of a base.
[0021]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the above formula, W is an oxygen atom or a sulfur atom. That is, the compound represented by the formula (I) of the present invention or a salt thereof (hereinafter sometimes collectively referred to as compound (I)) is a benzofuran or benzothiophene derivative. Preferably, W is an oxygen atom.
[0022]
In the above formula,− − − Represents a single bond or a double bond.
− − − When R represents a double bond, R²And R⁴Does not exist. That is, in the above formula,
(I)− − − Is a single bond, substructure
Embedded image

Is
Embedded image

Indicate
(Ii)− − − Substructure when is a double bond
Embedded image
Is

Embedded image

In the present specification, for the sake of convenience, (i) and (ii) are collectively represented by the formula:
Embedded image

It expresses by.
[0023]
In the above formula, R¹And R²Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, or R¹And R²May form a 3- to 8-membered allocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent together with the adjacent carbon atom.
R¹Or R²As the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”, for example, a chain or cyclic hydrocarbon group (eg, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, etc.) Etc. Of these, a chain or cyclic hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms is preferable.
Examples of “alkyl” include C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) is preferred.
Examples of “alkenyl” include C_2-6Alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, etc.) and the like are preferable.
Examples of “alkynyl” include C_2-6Alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl, etc.) and the like are preferable.
Examples of “cycloalkyl” include C_3-8Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) and the like are preferable.
Examples of “aryl” include C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl and the like) and the like are preferable.
"C optionally substituted with halogen_6-14“Aryl” includes C, which may be substituted with fluorine, chlorine, bromine, iodine or the like._6-14Aryl is preferred.
R¹Or R²Examples of the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” are (1) halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (2) C_1-3Alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) optionally halogenated C_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl (eg, phenyl, fluorine-substituted phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc.), (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.), (15) mono-C_6-14Arylamino (eg, phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), (16) di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, etc.), (17) di-C_6-14Arylamino (eg, diphenylamino, etc.), (18) acyl, (19) acylamino, (20) acyloxy, (21) optionally substituted 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) 5- 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4 -Or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, benzo [b] furanyl, etc.), (23) sulfo, (24) C_6-14Aryloxy (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.) and the like can be mentioned.
The “hydrocarbon group” may have, for example, the above-mentioned substituents at 1 to 5, preferably 1 to 3, substituents. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is They may be the same or different.
[0024]
Said “optionally halogenated C”_1-6“Alkyl” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Examples include alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.). Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro Propyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6- And trifluorohexyl.
Said “optionally halogenated C”_2-6“Alkenyl” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._2-6Examples include alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, etc.). Specific examples include vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, 3,3,3-trifluoro-1-propenyl, 4,4,4-trifluoro-1-butenyl and the like.
Said “optionally halogenated C”_2-6“Alkynyl” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._2-6Alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl, etc.) and the like can be mentioned. Specific examples include ethynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl, 3,3,3-trifluoro-1-propynyl, 4,4,4-trifluoro-1-butynyl and the like.
Said “optionally halogenated C”_3-8“Cycloalkyl” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._3-8And cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) and the like. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl and the like.
Said “optionally halogenated C”_1-6“Alkoxy” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and the like can be mentioned. Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, Examples include pentyloxy and hexyloxy.
Said “optionally halogenated C”_1-6“Alkylthio” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Examples include alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.). Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
Examples of the “acyl” include formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C_3-8Cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), C_6-14Aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.), C_7-16Aralkyl-carbonyl (eg, phenylacetyl, phenylpropionyl, etc.), C_6-14Aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl, etc.), C_7-16Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl, 2-thenoyl, 3-thenoyl, 2-furoyl, 3-furoyl, morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, etc.), mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.), C_6-14Aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.), thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2 -Thienylcarbamoyl, 3-thienylcarbamoyl, etc.), C_1-6Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), C_6-14Arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.), C_1-6Alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.), C_6-14Examples thereof include arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl, etc.) and the like.
Examples of the “acylamino” include formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, etc.), C_6-14Aryl-carbonylamino (eg, phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino, etc.), C_1-6Alkoxy-carboquinylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarnylamino, butoxycarbonylamino, etc.), C_1-6Alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.), C_6-14Examples include arylsulfonylamino (eg, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino, etc.).
Examples of the “acyloxy” include C_1-6Alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.), C_6-14Aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthylcarbonyloxy, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.), di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, etc.), C_6-14Aryl-carbamoyloxy (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy, etc.), nicotinoyloxy and the like can be mentioned.
[0025]
Examples of the “4- to 8-membered saturated cyclic amino” of the “optionally substituted 4- to 8-membered saturated cyclic amino” include, for example, morpholino, thiomorpholino, piperazin-1-yl, piperidino, pyrrolidine-1- Ir etc. are mentioned. As the “substituent” of the “optionally substituted 4- to 8-membered saturated cyclic amino”, for example, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc.), 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2- or 3-thienyl, 2-, 3-, or 4-pyridyl) 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] Thienyl, benzo [b] furanyl, etc.) and the like.
R¹Or R²The “heterocyclic group” of the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by the formula 5 includes 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms. Or a 14-membered heterocyclic group (aromatic heterocyclic group, saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group) and the like.
The “aromatic heterocyclic group” is, for example, a 5- to 14-membered, preferably 5 to 14 member containing 1 or more (for example 1 to 4) heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms. Or a 10-membered aromatic heterocyclic group. Specifically, thiophene, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, furan, isoindolizine, xanthrene, phenoxathiin, pyrrole, imidazole , Pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole, purine, 4H-quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole, β-carboline, phenanthridine, Aromatic heterocycles such as acridine, phenazine, thiazole, isothiazole, phenothiazine, oxazole, isoxazole, furazane, phenoxazine, or 1 formed by removing any hydrogen atom from a ring formed by condensing these rings (preferably a single ring) with one or more (preferably 1 or 2) aromatic rings (eg, benzene ring). And a valent group.
Preferable examples of the “aromatic heterocyclic group” include a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may be condensed with one benzene ring. Specific examples include 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or Examples include 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, benzo [b] furanyl, 2- or 3-thienyl. More preferred are 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-quinolyl, 1-isoquinolyl, 1- or 2-indolyl, 2-benzothiazolyl and the like.
Examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include 3 to 8 members (preferably 5 or 6) such as oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like. Member) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) and the like.
R¹Or R²As the “substituent” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by the above,¹Or R²The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
[0026]
R¹And R²The “3- to 8-membered homocyclic ring” of “optionally substituted 3- to 8-membered homocyclic ring” includes, for example, C, such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, etc._3-8And cycloalkane.
R¹And R²As the “3- to 8-membered heterocycle” of the “optionally substituted 3- to 8-membered heterocycle” formed by, for example, aziridine, azetidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, piperidine, pyrrolidine, In addition to carbon atoms such as hexamethyleneimine, heptamethyleneimine, hexahydropyrimidine, etc., there can be mentioned 3- to 8-membered heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
R¹And R²As the “substituent” of the “optionally substituted 3- to 8-membered homocyclic or heterocyclic ring” formed by¹Or R²The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
[0027]
R³Represents a cyclic group which may have a substituent.
R³As the “cyclic group” in the “cyclic group optionally having substituent (s)”, for example, (1) C_6-14Aryl, (2) optionally halogenated C_3-8Cycloalkyl, (3) a cyclic group selected from 5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups containing one or more (for example, 1 to 4) heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms Is mentioned. Specific examples of (1) include, for example, C such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, anthryl._6-14Aryl etc., preferably C such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc._6-10Aryl etc. are mentioned. Particularly preferred is phenyl. (2) and (3) include R¹And R²Examples thereof are the same as those exemplified for.
[0028]
X is R³Is (1) halogen, (2) C may be halogenated_1-6Alkyl, (3) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (4) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (5) di-C_1-6Particularly preferred is a phenyl group optionally having 1 to 5 substituents selected from alkylamino. When X is a bond, R³Is (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14A 5- to 8-membered heterocyclic group having 1 to 3 nitrogen atoms as a ring-forming hetero atom, each of which may have 1 to 5 substituents selected from aryloxy, is also preferable. ) Halogen, (2) C optionally halogenated_1-6Alkyl, (3) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl and (4) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl and C_7-16Piperidino, morpholino, piperazinyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from acyl selected from aralkyloxy-carbonyl, each optionally having 1 to 3 substituents selected from , Pyridyl, or pyrrolidinyl groups are preferred.
The spacer having 1 to 3 atoms represented by X is specifically,
Embedded image

Wherein R ′ and R ″ are hydrogen atoms, C_1-6Alkyl group, C_3-8A cycloalkyl group or C_6-14N represents an integer of 1 to 3, and when n is 2 or 3, R ′ and R ″ may be different for each repeating unit.), —CO—, —O—, -S-, -SO-, -SO₂-Or -NR⁵It may be a divalent group in which 1 to 3 are combined. C represented by R 'and R "_1-6Alkyl group, C_3-8Cycloalkyl groups and C_6-14As the aryl group, R¹And R²And the same groups as exemplified above, particularly C_1-6Alkyl is preferred.
[0029]
As the “substituent” of the “cyclic group optionally having substituent (s)”, the R¹Or R²The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
C represented by R 'and R "_1-6Alkyl group, C_3-8Cycloalkyl groups and C_6-14The aryl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Examples of such a “substituent” include R¹Or R²The same number as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
[0030]
The group NR represented by X⁵R⁵As a hydrogen atom or R¹And R²(1) halogen, (2) C, as exemplified for the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-8A cycloalkyl group, C_6-14An aryl group is mentioned.
[0031]
The ring B represents a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, for example, 4 to 8 which may be substituted with a halogen or a hydrocarbon group which may have a substituent. A 4-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted by a member-containing nitrogen-containing heterocyclic ring and an optionally substituted heterocyclic group, and the heterocyclic group may be substituted via Y Indicates.
Examples of the “4- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by B ring include pyrrole (eg, 1H-pyrrole, etc.), dihydropyrrole (eg, 2,5-dihydro-1H-pyrrole, etc.), dihydropyridine (eg, 1,2-dihydropyridine, etc.), tetrahydropyridine (eg, 1,2,3,4-tetrahydropyridine, etc.), piperidine, piperazine, azepine (eg, 1H-azepine, etc.), dihydroazepine (eg, 2,3-dihydro) -1H-azepine, 2,5-dihydro-1H-azepine, 2,7-dihydro-1H-azepine, etc.), tetrahydroazepine (eg, 2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepine, 2,3, 4,7-tetrahydro-1H-azepine, etc.), pentahydroazepine, 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocycles such as 1,4-diazepan and the like.
Examples of the “halogen” as the “substituent” which the B ring may have include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
The “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” as the “substituent” that ring B may have is the above R¹Or R²The same thing as the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by the above is used.
As the “optionally substituted heterocyclic group” which the ring B may have, the above R¹And R²And a group similar to the “optionally substituted heterocyclic group”.
[0032]
Y is a bond, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO.₂-Or -NR⁶-Is shown. When Y is a bond, the heterocyclic group is directly bonded to the B ring.
R⁶Is a hydrogen atom or R¹And R²(1) halogen, (2) C, as exemplified for the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-8A cycloalkyl group, C_6-14An aryl group is mentioned.
The ring B may have 1 to 5 of these substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0033]
The C ring represents a benzene ring which may further have a substituent in addition to the B ring.
Examples of the substituent include R¹And R²(1) halogen, (2) C, as exemplified for the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-8Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-8Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-8Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) hydroxy, (12) amino, (13) mono-C_1-6Alkylamino, (14) mono-C_6-14Arylamino, (15) di-C_1-6Alkylamino, (16) di-C_6-14Arylamino, (17) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (18) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (19) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (20) 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms and (21) sulfo Substituents, especially (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) C_1-8Alkyl, (6) C_2-8Alkenyl, (7) C_2-8Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) C_1-6Alkoxy, (11) hydroxy, (12) amino, (13) mono-C_1-6Alkylamino, (14) mono-C_6-14Arylamino, (15) di-C_1-6Alkylamino, (16) di-C_6-14Arylamino, (17) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (18) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14And a substituent selected from acylamino selected from arylsulfonylamino and (19) sulfo.
[0034]
Alternatively, the substituent that the C ring may have in addition to the B ring may be halogen, lower alkyl that may be halogenated, lower alkoxy that may be halogenated, or halogenated. It may be a substituent selected from good lower alkylthio. Examples of such “halogen” as “substituent” include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like. The “optionally halogenated lower alkyl” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) and the like. Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, Trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, Examples include isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6-trifluorohexyl and the like. The “optionally halogenated lower alkoxy” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and the like can be mentioned. Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, Examples include pentyloxy and hexyloxy. The “optionally halogenated lower alkylthio” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Examples include alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.). Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
In the above formula, the C ring may have 1 to 3 substituents other than the B ring at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Good.
[0035]
In the above formula, R⁴Is a hydrogen atom, or R³As in, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted, oxo-substituted or mercapto group or an optionally substituted amino group Indicates a group. As the “substituent” of the “optionally substituted hydroxy group”, for example, R¹And R²The same as exemplified as the “substituent” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”,_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl, C_3-8Cycloalkyl, C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc.), optionally substituted acyl, optionally substituted 4- to 8-membered saturated cyclic amino, 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3- , 4- or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, benzo [b] furanyl and the like.
Examples of the “optionally oxidized mercapto group” of the “optionally substituted and optionally oxidized mercapto group” include mercapto group, sulfanyl group, sulfinyl group and sulfonyl group. As the substituent, for example, R¹And R²The same as exemplified as the “substituent” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”,_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl, C_3-8Cycloalkyl, C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc.), C_1-6Alkoxy, optionally substituted amino, acyl, optionally substituted 4- to 8-membered saturated cyclic amino, 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2- or 3-thienyl) 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, benzo [b] furanyl and the like.
Examples of the “optionally substituted amino group” include amino and mono-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.), mono-C_6-14Arylamino (eg, phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, etc.), di-C_6-14Examples include arylamino (eg, diphenylamino), acylamino and the like.
Examples of the acylamino include R¹And R²Formylamino, C as in_1-6Alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, etc.), C_6-14Aryl-carbonylamino (eg, phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino, etc.), C_1-6Alkoxy-carboquinylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarnylamino, butoxycarbonylamino, etc.), C_1-6Alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.), C_6-14Examples include arylsulfonylamino (eg, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino, etc.).
R⁴Is R²When forming a double bond together with R, as described above, R⁴Does not exist.
[0036]
Specific examples of the compound represented by the formula (I) of the present invention include, for example,
4- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine ,
(3R) -4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl ) Piperidine,
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine,
N-phenyl-5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine,
4- (4-methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-piperidino-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine,
1- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) ) Piperazine,
4- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (3- (4-methylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperidine ,
1- (3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidine ,
1- (4-methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (pyrrolidin-1-yl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine,
1- (5- (4- (4-methoxyphenyl) 1-piperazinyl)-(2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl) indoline,
1- (4-methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine,
1- (3- (6-Fluoropyridin-3-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) ) Piperazine,
1- (3,4-dimethoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-piperidino-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine,
1- (4-methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (6-methyl-3-pyridinyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) Piperazine,
4- (4-methoxyphenyl) -1- (2,2,4,5,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl) piperazine,
1- (3-benzyl-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine,
1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-((4-phenoxy) methyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine Etc.
[0037]
The inventors further comprise the compound (I), which has the formula:
Embedded image

(Wherein each symbol is as defined above) or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to simply as compound (I ′)) has the same action and effect as compound (I). Found to have. That is, the compound (I ′) having a structural feature in which a nitrogen-containing heterocycle such as ring B is substituted at the N in the condensed ring of ring C and ring D is similar to the compound (I) in neurodegeneration. It was found useful as an inhibitor. Here, the substituent of the D ring is R¹And R²(1) halogen, (as enumerated as a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and these substituents, 2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Aryloxy is mentioned, and these may be substituted at 1 to 3 positions.
[0038]
Examples of the salt of the compounds (I) and (I ′) include, when having an acidic group such as —COOH, a salt with a metal salt, ammonium salt, organic base, etc., —NH₂Other basic salts such as salts with inorganic acids, organic acids, basic or acidic amino acids, etc. may be used. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done.
Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, a salt with an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.), etc. Inorganic salts, ammonium salts, etc., and inorganic salts such as hydrochlorides, sulfates, phosphates, hydrobromides, etc., acetates, maleates, etc., if the compound has a basic functional group , Organic salts such as fumarate, succinate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, citrate, and tartrate.
[0039]
Next, production methods of the compound (I) and the compound (I ′) of the present invention including the compounds (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) and (If) described later will be described. .
Compound (I) and compound (I ′) of the present invention can be produced by the method shown below or a method analogous thereto.
Each symbol of the compound in the schematic diagram of the following reaction formula is as defined above. The compound in the reaction formula includes a case where a salt is formed. Examples of the salt include the same salts as the salts of compounds (I) and (I ′).
[0040]
Reaction formula 1
Embedded image

In reaction formula 1, L¹And L²Is a leaving group, and E is a ring component other than the nitrogen atom of the B ring. Other symbols are as defined above.
According to Reaction Scheme 1, Compound (I) is converted to Compound (II) with the formula:
Embedded image

If desired, the reaction with the compound (III) represented by the formula (I) is carried out in the presence of a base.
The ring C in compound (II) is “—NH”.₂As the “substituent that may further be present”, the same number as the “substituent optionally further present” on the C ring in the compound (I) is used.
Compound (III) can be easily obtained as a commercial product, and can also be produced by a method known per se.
L¹And L²As the “leaving group” represented by, for example, hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C_1-5Alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, etc.), C optionally having substituent (s)_6-10And arylsulfonyloxy. “C which may have a substituent_6-10As the “arylsulfonyloxy”, for example, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C_1-6C which may have 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro_6-10Examples include arylsulfonyloxy (eg, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.), and specific examples include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and the like.
[0041]
Compound (III), together with the nitrogen atom of the amino group substituted on the C ring of compound (II), has the formula:
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. ] The compound which can form the 4 thru | or 8 membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have the substituent represented by this.
The amount of compound (III) to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (II).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (II). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
The amount of the quaternary ammonium salt to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (II).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, A solvent such as a nitrile such as acetonitrile or propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 20 to about 150 ° C.
[0042]
Compound (I) and (Ia) contained in compound (I) are also produced by the method described in Reaction Scheme 2 below.
Reaction formula 2
Embedded image

In reaction formula 2, L^FiveAnd L⁶Represents a leaving group, the ring B ′ represents a 4- to 8-membered heterocyclic ring which may have a substituent in addition to the oxo group, and —CO—E′—CO— represents B ′ in the compound (Ia). A ring constituent partial chain other than the ring nitrogen atom is shown. Other symbols are as defined above.
L^FiveAnd L⁶As the “leaving group” represented by, for example, hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6  Alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc.), C optionally having substituent (s)_6-10  And arylsulfonyloxy.
"C which may have a substituent_1-6  Arylsulfonyloxy includes, for example, C_1-6  Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C_1-6  1 to 1 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), halogen (eg, chloro, bromo, iodo, etc.) and nitro 3 may have C_6-10  Examples include arylsulfonyloxy (eg, benzenesulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.), and specific examples include benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-bromobenzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, and the like. It is done.
Compounds (IVa) and (IVb), together with the nitrogen atom of the amino group substituted on the C ring of compound (II), have the formula:
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above] is a compound capable of forming a group represented by
[0043]
Compounds (IVa) and (IVb) are easily commercially available, and can also be produced by a method known per se.
Compound (Ia) can be obtained by reacting compound (IVa) and compound (II) in the presence of a base, if desired, according to Reaction Scheme 2.
The amount of compound (IVa) to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (II).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide. The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 2.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (II).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like. Ethers, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. Solvents such as halogenated carbons, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, or a mixed solvent thereof are preferred. The reaction time is usually about 10 minutes to about 8 hours, preferably about 30 minutes to about 3 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 25 to about 100 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.). ) Can be easily purified.
[0044]
Compound (Ia) can also be synthesized by a method in which compound (II) and compound (IVa) are reacted in the presence of a suitable condensing agent.
The amount of compound (IVa) to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 0.8 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (II).
Examples of the “condensing agent” include N, N′-dicarboimides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) hydrochloride, N, N Azolites such as' -carbonylimidazole, dehydrating agents such as N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, acetic anhydride, 2-chloromethylpyridinium iodide, 2-fluoro-1- A 2-halogenopyridinium salt such as chloromethylpyridinium iodide is used.
The amount of the condensing agent to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 2.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (II).
If desired, the reaction may be carried out in the presence of a base together with a condensing agent. Examples of the “base” include basic salts such as potassium acetate and sodium acetate, 1-hydroxy-1H-benzotriazole (HOBt) monohydrate, and the like. The amount of the base to be used is about 0.5 to about 5.0 mol, preferably about 2.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (II).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like. Ethers, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. Preferred are solvents such as halocarbons, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, acid anhydrides such as acetic anhydride, and mixed solvents thereof.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 25 to about 100 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.). ) Can be easily purified.
[0045]
Instead of the reaction, compound (II) and compound (IVb) may be reacted in the presence of a suitable condensing agent.
The amount of compound (IVb) to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 0.8 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (II).
Examples of the “condensing agent” include N, N′-dicarboimides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) hydrochloride, N, N Azolites such as' -carbonylimidazole, dehydrating agents such as N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, acetic anhydride, 2-chloromethylpyridinium iodide, 2-fluoro-1- A 2-halogenopyridinium salt such as chloromethylpyridinium iodide is used.
The amount of the condensing agent to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 2.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (II).
If desired, the reaction may be carried out in the presence of a base together with a condensing agent. Examples of the “base” include basic salts such as potassium acetate and sodium acetate, 1-hydroxy-1H-benzotriazole (HOBt) monohydrate, and the like. The amount of the base to be used is about 0.5 to about 5.0 mol, preferably about 2.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (II).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like. Ethers, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. Solvents such as halogenated carbons, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, acid anhydrides such as acetic anhydride, or a mixed solvent thereof are preferable.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 25 to about 100 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.). ) Can be easily purified.
[0046]
Compound (Ia) can also be synthesized by reacting compound (II) with compound (IVb) and then ring-closing in the presence of an appropriate condensing agent if desired.
The amount of compound (IVb) to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (II).
Examples of the “condensing agent” include N, N′-dicarboimides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) hydrochloride, N, N Azolites such as' -carbonylimidazole, dehydrating agents such as N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, acetic anhydride, 2-chloromethylpyridinium iodide, 2-fluoro-1- A 2-halogenopyridinium salt such as chloromethylpyridinium iodide is used.
The amount of the condensing agent to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (II).
If desired, the reaction may be carried out in the presence of a base together with a condensing agent. Examples of the “base” include basic salts such as potassium acetate and sodium acetate, 1-hydroxy-1H-benzotriazole (HOBt) monohydrate, and the like. The amount of the base to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (II).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like. Ethers, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. Solvents such as halogenated carbons, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, acid anhydrides such as acetic anhydride, or a mixed solvent thereof are preferable.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 25 to about 100 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.). ) Can be easily purified.
Compound (I) is produced by reducing compound (Ia) with a reducing agent.
Examples of the “reducing agent” include metal hydrides such as sodium borohydride and lithium aluminum hydride, and boranes such as borane tetrahydrofuran complex.
The amount of the reducing agent to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 6.0 mol, per 1 mol of compound (Ia).
Moreover, you may add an acid catalyst with a reducing agent if desired. Examples of the “acid catalyst” include Lewis acids such as boron trifluoride and aluminum chloride. The amount of the “acid catalyst” to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 6.0 mol, per 1 mol of compound (Ia).
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene and xylene, diethyl ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran , Ethers such as dioxane, 1,2-dimethoxyethane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, Halogenated carbons such as carbon chloride and 1,2-dichloroethane, anilines such as N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline, solvents such as organic acids such as formic acid and acetic acid, or mixed solvents thereof Used
The reaction time is usually about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours. The reaction temperature is usually about −40 to about 120 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
The product can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.).
[0047]
Compound (I) can also be produced by the method described in Reaction Scheme 3 below using Compound (V) instead of Compound (II).
Reaction formula 3
Embedded image

In reaction formula 3, hal represents halogen. Other symbols are as defined above.
According to Reaction Scheme 3, compound (V) and the formula:
Embedded image

And a 4- to 8-membered cyclic amino compound (VI) represented by the formula (wherein ring B has the same meaning as described above) is optionally reacted in the presence of a base. If necessary, for example, catalysts such as copper and copper salts may be used, and catalysts and ligands such as palladium and nickel according to the method described in Chemistry Letters, 1983, pages 927-928. (For example, phosphine and pyridines) may be used.
The amount of compound (VI) to be used is about 0.8 to about 10.0 moles, preferably about 1.0 to about 5.0 moles compared to 1 mole of compound (V).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (V).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, acetonitrile, A solvent such as a nitrile such as propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
As the copper catalyst, copper, copper halide (CuI, CuBr, CuCl, etc.), copper oxide (CuO), or the like is used.
The amount of the copper catalyst to be used is about 0.1 to about 10.0 mol, preferably about 0.5 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (V).
As the ligand, phosphine is preferable, and trialkylphosphine, triarylphosphine, trialkoxyphosphine and the like are used. As the palladium catalyst, palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (dibenzylideneacetone) Palladium or the like may be used.
The amount of phosphine to be used is about 0.001 to about 10.0 mol, preferably about 0.01 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (V). The amount of the palladium catalyst to be used is about 0.0001 to about 5.0 mol, preferably about 0.01 to about 0.5 mol, per 1 mol of compound (V).
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 1 hour to about 48 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 150 ° C.
[0048]
Reaction formula 4
Embedded image

In Reaction Scheme 4, ring B ″ represents a 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, represents a part of the ring included in ring B, and L³Represents a leaving group, R⁸Is R⁷A group in which one methylene is removed is shown. Other symbols are as defined above. R⁷As, for example, an acyl group which may have a substituent, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group Is mentioned.
According to Reaction Scheme 4, compound (Ic) is converted to compound (Ib) and formula R⁷-L³Or a compound (Ib) and a compound represented by the formula R⁸It is produced by condensing compound (VIII) represented by —CHO and reducing with a reducing agent.
L³As the “leaving group” represented by, for example, hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C_1-5Alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, etc.), C optionally having substituent (s)_6-10And arylsulfonyloxy.
“C which may have a substituent_6-10“Arylsulfonyloxy” includes, for example, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C_1-6C which may have 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro_6-10Examples include arylsulfonyloxy (eg, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.), and specific examples include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and the like.
(1) R⁷The reaction conditions when is an “acyl group optionally having substituent (s)” will be described below.
The reaction between compound (Ib) and compound (VII) is carried out in the presence of a base or acid, if desired.
The amount of compound (VII) to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (Ib).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
Examples of the “acid” include Lewis acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acids, zinc chloride, and aluminum chloride.
The amount of the “base” to be used is about 0.1 to about 10 mol, preferably about 0.8 to about 2 mol, per 1 mol of compound (Ib).
The amount of the “acid” to be used is about 0.1 to about 10 mol, preferably about 0.8 to about 3 mol, per 1 mol of compound (Ib).
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, N Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, dimethyl sulfoxide Preferred are solvents such as sulfoxides such as nitrogen-containing aromatic hydrocarbons such as pyridine, lutidine, and quinoline, or mixed solvents thereof. The reaction temperature is about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
Instead of the reaction, compound (Ib) and compound (VII) may be reacted in the presence of a suitable condensing agent.
The amount of compound (VII) to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (Ib).
Examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-dicarbodiimides such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) hydrochloride, N, N′— Azolides such as carbonyldiimidazole, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, dehydrating agents such as phosphorus oxychloride, 2-chloromethylpyridinium iodide, 2-fluoro-1-chloromethylpyridinium iodide A 2-halogenopyridinium salt such as dodo is used.
The amount of the condensing agent to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (Ib).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, N Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, dimethyl sulfoxide A solvent such as a sulfoxide such as a mixed solvent thereof or the like is preferable.
The reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
[0049]
(2) R⁷The reaction conditions when is an “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” will be described below.
Compound (Ib) and Formula R⁷-L³Is optionally reacted in the presence of a base.
The amount of compound (VII) to be used is about 0.8 to about 5.0 moles, preferably about 1.0 to about 2.0 moles compared to 1 mole of compound (Ib).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.8 to about 5.0 moles, preferably about 1.0 to about 2.0 moles compared to 1 mole of Compound (Ib).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, acetonitrile, A solvent such as a nitrile such as propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 150 ° C.
[0050]
(3) R⁷The reaction conditions when is an “aromatic hydrocarbon group or heterocyclic group which may have a substituent” will be described below.
Compound (Ib) and Formula R⁷-L³Is optionally reacted in the presence of a base. If necessary, a catalyst such as copper or copper salt may be used, and a catalyst such as palladium or nickel and a ligand (phosphine) according to the method described in Chemistry Letters, 1983, pages 927-928. Or pyridines) may be used.
The amount of compound (VII) to be used is about 0.8 to about 5.0 moles, preferably about 1.0 to about 2.0 moles compared to 1 mole of compound (Ib).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.8 to about 5.0 moles, preferably about 1.0 to about 2.0 moles compared to 1 mole of Compound (Ib).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, acetonitrile, A solvent such as a nitrile such as propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
As the copper catalyst, copper, copper halide (CuI, CuBr, CuCl, etc.), copper oxide (CuO), or the like is used.
The amount of the copper catalyst to be used is about 0.1 to about 10.0 mol, preferably about 0.5 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (Ib).
As the ligand, phosphine is preferable, and trialkylphosphine, triarylphosphine, trialkoxyphosphine and the like are used. As the palladium catalyst, palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (dibenzylideneacetone) Palladium or the like may be used. The amount of phosphine to be used is about 0.01 to about 10.0 mol, preferably about 0.1 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (Ib). The amount of the palladium catalyst to be used is about 0.01 to about 5.0 mol, preferably about 0.1 to about 0.5 mol, per 1 mol of compound (Ib).
The reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 150 ° C.
[0051]
Moreover, it can replace with the said reaction and can synthesize | combine a compound (Ic) by reductive amination reaction.
The amount of compound (VIII) to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (Ib).
Examples of the “reducing agent” include metal hydrides such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, boranes such as borane tetrahydrofuran complex, hydrosilanes such as triethylsilane, formic acid, etc. Is used. If desired, an acid catalyst may be added together with the reducing agent. Examples of the acid catalyst include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, organic acids such as acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid, zinc chloride and aluminum chloride. Lewis acids such as are used.
The amount of the “reducing agent” to be used is about 0.25 to about 5.0 mol, preferably about 0.5 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (Ib).
The amount of the acid catalyst used is, for example, in the case of mineral acids, usually about 1 to about 100 mol, preferably about 1 to about 20 mol, relative to 1 mol of compound (Ib).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Solvents such as hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, or a mixed solvent thereof are preferable.
The reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
This reaction is also produced by a catalytic hydrogenation reaction in which various catalysts coexist in a hydrogen atmosphere instead of condensing compound (Ib) and compound (VIII) and then reducing with a reducing agent. As the catalyst used, platinum oxide, activated carbon with platinum, activated carbon with palladium, nickel, copper-chromium oxide, rhodium, cobalt, ruthenium and the like are used. The amount of the catalyst to be used is about 1 to about 1000% by weight, preferably about 5 to about 50% by weight, relative to compound (Ib).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, a solvent such as water, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 20 to about 80 ° C.
[0052]
Instead of the reaction, a method of reducing the acylamide compound synthesized in (1) with a reducing agent can also be used.
Examples of the reducing agent include metal hydrides such as sodium borohydride and lithium aluminum hydride, and boranes such as borane tetrahydrofuran complex.
Moreover, you may add an acid catalyst with a reducing agent if desired. As the acid catalyst, for example, Lewis acids such as trifluoroborane diethyl ether complex and aluminum chloride are used.
The amount of the reducing agent to be used is about 0.25 to about 10 mol, preferably about 0.5 to about 5 mol, per 1 mol of acylamide.
The amount of the Lewis acid to be used is about 0.1 to about 10 mol, preferably about 0.5 to about 5 mol, per 1 mol of acylamide.
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Preferred are hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, solvents such as water, or mixed solvents thereof.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 hour to about 16 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 150 ° C, preferably about 20 to about 100 ° C.
The product (Ic) obtained as described above can be isolated from the reaction mixture using a known isolation means, and can be easily purified by a separation means such as recrystallization, distillation or chromatography. it can.
[0053]
The compound (Id) contained in the compound (I) is also produced by the method described in the following reaction scheme 5.
Reaction formula 5
Embedded image

In reaction formula 5, M represents a metal, and other symbols are as defined above.
Where R³The organometallic compound (X) represented by -X-M can be easily obtained as a commercial product, and can be obtained by a method known per se, for example, 4th edition Experimental Chemistry Course, 25 (Edited by Chemical Society of Japan), Maruzen Co., Ltd. It is also produced by the method described.
According to reaction formula 5, compound (Id) is obtained by reacting compound (IX) with organometallic compound (X).
As the organometallic compound (X), a Grignard reagent or an organolithium reagent is preferable.
The amount of compound (X) to be used is about 0.8 to about 30 mol, preferably about 1.0 to about 20 mol, per 1 mol of compound (IX).
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene and xylene, diethyl ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran , Ethers such as dioxane, 1,2-dimethoxyethane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, Solvents such as carbon chlorides, halogenated carbons such as 1,2-dichloroethane or a mixed solvent thereof are used.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours. The reaction temperature is usually about −100 to about 120 ° C., preferably about −80 to about 60 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.). ) Can be easily purified.
[0054]
Compound (I) and the following compound (Ie) contained in compound (I) are produced by the method described in Reaction Scheme 6 below.
Reaction formula 6
Embedded image

In Reaction Scheme 6, each symbol is as defined above.
Compound (I) is produced by subjecting compound (Id) to a known acylation reaction, etherification reaction, amination reaction, halogenation reaction, alkylation reaction alone or in combination of two or more thereof. it can.
For example R⁴Is alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, phenoxy, etc.), it can be obtained by reacting compound (Id) with an alcohol (eg, methanol, ethanol, phenol, etc.) in the presence of an acid catalyst.
Examples of the “acid catalyst” include organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid, mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid, and Lewis acids such as zinc chloride.
The amount of alcohol to be used is about 0.8 mol to excess with respect to 1 mol of compound (Id). The amount of the acid catalyst to be used is about 0.1 to about 100 mol, preferably about 0.1 to about 50 mol, per 1 mol of compound (Id).
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc. Ethers, N, N-dimethylformamide, amides such as N, N-dimethylacetamide hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. Solvents such as halogenated carbons, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, or a mixed solvent thereof are preferred.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 200 ° C, preferably about 25 to about 100 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.). ) Can be easily purified.
Compound (Ie) can be produced by subjecting compound (Id) to a reductive dehydration reaction.
Examples of the reductive dehydration reaction include a catalytic reduction method known per se, a method using an organic silyl reagent (such as an alkylsilane reagent), and the like.
In the catalytic reduction method, compound (Ie) can be produced by reacting compound (Id) with a metal catalyst in a hydrogen atmosphere. If desired, an appropriate acid catalyst may be added.
As the “metal catalyst”, Raney nickel, platinum oxide, metallic palladium, activated carbon with palladium, or the like is used. The amount of the “metal catalyst” to be used is generally about 1 to about 1000 wt%, preferably about 5 to about 20 wt%, relative to compound (Id), respectively.
Examples of the “acid catalyst” include organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid, and mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid. The amount of the “acid catalyst” to be used is about 0.1 to an excess amount with respect to 1 mol of the compound (Id).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, Hydrocarbons such as hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, organic acids such as acetic acid, solvents such as water, or a mixed solvent thereof are preferable. The hydrogen pressure is usually about 1 to about 100 atmospheres, preferably about 1 to about 5 atmospheres. The reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 1 to 24 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 20 to about 80 ° C.
After removing the catalyst, the product can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.).
In a method using an organic silyl reagent (alkylsilane reagent), compound (Ie) can be produced by reacting compound (Id) with an alkylsilane reagent and an acid.
As the alkylsilane reagent, for example, triethylsilane, phenyldimethylsilane or the like is used. The amount of the “alkylsilane reagent” to be used is about 0.8 to about 20 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (Id).
As the acid, for example, an organic acid such as trifluoroacetic acid is used. The amount of the acid used is about 0.1 to an excess amount per 1 mol of the compound (Id).
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, acetic acid, A solvent such as an organic acid such as fluoroacetic acid or a mixed solvent thereof is preferable.
The product can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.).
The following compound (Ie) contained in compound (I) is also produced by the method described in the following reaction scheme 7.
Reaction formula 7
Embedded image

In reaction formula 7, L^FourIs a leaving group, and each symbol is as defined above.
R³Compound (XIV) represented by -H can be easily obtained as a commercial product, and can also be produced by a method known per se.
L^FourAs the “leaving group” represented by, for example, hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C_1-5Alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, etc.), C optionally having substituent (s)_6-10And arylsulfonyloxy. “C which may have a substituent_6-10As the “arylsulfonyloxy”, for example, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C_1-6C which may have 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro_6-10Examples include arylsulfonyloxy (eg, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.), and specific examples include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and the like.
According to reaction formula 7, compound (Ie) can be obtained by reacting compound (XIII) and compound (XIV) in the presence of an acid catalyst or in the presence of a base.
Examples of the “acid catalyst” include organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid, mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid, and Lewis acids such as zinc chloride.
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium Examples thereof include metal amides such as amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the acid catalyst to be used is about 0.1 mol to excess amount per 1 mol of compound (XIII). Preferably, it is about 0.1 to about 50 moles.
The amount of the base to be used is about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (XIII).
This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene and cyclohexane , Hydrocarbons such as hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, A solvent such as a nitrile such as pionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
Instead of the above reaction, Mitsunobu reaction (Synthesis, 1981, pp. 1-27) can also be used.
The reaction is carried out by reacting L in compound (XIV) and compound (XIII).^FourIs reacted in the presence of azodicarboxylates (eg, diethyl azodicarboxylate) and phosphines (eg, triphenylphosphine, tributylphosphine, etc.).
The amount of compound (XIV) to be used is about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (XIII).
The amount of the “azodicarboxylates” and “phosphines” to be used is about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (XIII), respectively. is there.
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, N, Amides such as N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, dimethyl sulfoxide, etc. Solvents such as sulfoxides or mixed solvents thereof are preferred.
The reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours. The reaction temperature is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.). ) Can be easily purified.
The following compound (Ie) contained in compound (I) is also produced by the method described in the following reaction scheme 8.
Reaction formula 8
Embedded image

In Reaction Formula 8, L⁷Is a leaving group, and each symbol is as defined above.
R³-L⁷Compound (XVI) represented by the above can be easily obtained as a commercial product, and can also be produced by a method known per se.
L⁷As the “leaving group” represented by, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C_1-5Alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, etc.), C optionally having substituent (s)_6-10And arylsulfonyloxy. “C which may have a substituent_6-10As the “arylsulfonyloxy”, for example, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C_1-6C which may have 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro_6-10Examples include arylsulfonyloxy (eg, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.), and specific examples include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and the like.
According to Reaction Formula 8, compound (Ie) can be obtained by reacting compound (XV) and compound (XVI) in the presence of a base.
The amount of compound (XVI) to be used is about 0.8 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (XV).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium Examples thereof include metal amides such as amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (XV).
This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene and cyclohexane , Hydrocarbons such as hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, A solvent such as a nitrile such as pionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
The following compound (If) contained in compound (I) is also produced by the reductive amination reaction described in the following reaction scheme 9.
Reaction formula 9
Embedded image

In reaction formula 9, R^Three-H (XI) is an amine, and other symbols are as defined above.
Compound (If) is produced by condensing compounds (IX) and (XI) and reducing with a reducing agent.
The amount of compound (XI) to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (IX).
As the “reducing agent”, metal hydrides such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and lithium aluminum hydride, boranes such as borane tetrahydrofuran complex, hydrosilanes such as triethylsilane, formic acid and the like are used. It is done. If desired, an acid catalyst may be added together with the reducing agent. Examples of the acid catalyst include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, organic acids such as acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid, zinc chloride and aluminum chloride. Lewis acids such as are used.
The amount of the “reducing agent” to be used is about 0.25 to about 5.0 mol, preferably about 0.5 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (IX).
The amount of the acid catalyst used is, for example, in the case of mineral acids, usually about 1 to about 100 mol, preferably about 1 to about 20 mol, per 1 mol of compound (IX).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene and cyclohexane Preferred are solvents such as hydrocarbons such as hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, or a mixed solvent thereof.
The reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
[0055]
This reaction is also produced by a catalytic hydrogenation reaction in which various catalysts coexist in a hydrogen atmosphere instead of condensing compound (IX) and compound (XI) and then reducing with a reducing agent. As the catalyst used, platinum oxide, activated carbon with platinum, activated carbon with palladium, nickel, copper-chromium oxide, rhodium, cobalt, ruthenium and the like are used. The amount of the catalyst to be used is about 5 to about 1000% by weight, preferably about 5 to about 1000% by weight, relative to compound (IX).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene and cyclohexane Hydrocarbons such as hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, solvents such as water, or a mixed solvent thereof are preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 20 to about 80 ° C.
The product can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.).
[0056]
Compound (II) is produced by a method known per se, for example, the method described in JP-A-5-140142 or the like, or a method analogous thereto.
In addition, when the compound (II) is dihydrobenzofuran, it is also produced by the method described in the following reaction formula.
Reaction formula 10
Embedded image

In Reaction Scheme 10, L⁸Is a leaving group, R⁹Is a hydrogen atom or R¹The group which remove | excluded one methylene from this is shown. Other symbols are as defined above.
L⁸As the “leaving group” represented by, for example, hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkylsulfonyloxy (eg, methylsulfonyloxy, ethylphonyloxy, etc.), C optionally having substituent (s)_6-10And arylsulfonyloxy.
“C which may have a substituent_6-10“Arylsulfonyloxy” includes, for example, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C_1-6C which may have 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro_6-10Examples include arylsulfonyloxy (eg, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.), and specific examples include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and the like.
Compound (XVII) and compound (XIX) are easily commercially available, and can also be produced by a method known per se.
Compound (XVIII) is produced by subjecting compound (XVII) to a protecting group addition reaction as generally used in peptide chemistry and the like.
As the protective group (P), for example, formyl or each optionally substituted C_{1 − 6}Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, C_{1 − 6}Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_{7 − Ten}Aralkyl-oxycarbonyl (such as benzyloxycarbonyl), trityl, phthaloyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_{1 − 6}Alkyl-carbonyl (for example, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), nitro and the like are used, and the number of substituents is 1 to 3.
Compound (XX) includes a phenolate anion formed by base treatment of compound (XVIII) and a formula R⁹-CHL⁵-CR²= CR³R⁴It is manufactured by making it react with the compound (XIX) represented by these.
The amount of compound (XIX) to be used is about 0.8 to about 5.0 moles, preferably about 1.0 to about 2.0 moles compared to 1 mole of compound (XVIII).
Examples of the “base” include inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide, sodium hydride, and the like. , Alkali metal hydrides such as potassium hydride, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, basic salts such as potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium acetate, etc. Is mentioned.
The amount of the base used is approximately 0.5 to approximately 5.0 mol, preferably approximately 1.0 to approximately 3.0 mol, with respect to 1 mol of the compound (XVIII).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, benzene, toluene and xylene, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether. Ethers such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane Preferred are halogenated hydrocarbons such as water, water or a mixed solvent thereof.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 8 hours, preferably about 30 minutes to about 3 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 25 to about 100 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (XXI) is produced by rearranging compound (XX) in the Claisen rearrangement.
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, benzene, toluene, xylene and mesitylene, formic acid, acetic acid and the like Organic acids, tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether, anilines such as N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline, dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane or a mixed solvent thereof are used.
Moreover, you may perform this reaction using an acid catalyst if desired.
As the acid catalyst, for example, Lewis acids such as aluminum chloride and boron trifluoride are used.
The amount of the acid catalyst to be used is, for example, about 0.1 to about 20 mol, preferably about 0.1 to about 5.0 mol, relative to 1 mol of compound (XX) in the case of Lewis acid.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 6 hours. The reaction temperature is generally about −70 to about 300 ° C., preferably about 150 to about 250 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (II) is produced by ring-closing compound (XXI) with an acid catalyst. Examples of the acid catalyst include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, and Lewis acids such as aluminum chloride and boron trifluoride.
The amount of the acid catalyst to be used is, for example, about 0.8 to about 100 moles, preferably about 10 to about 50 moles per mole of the compound (XXI) in the case of mineral acids. The amount is about 0.1 to about 20 moles, preferably about 0.1 to about 5 moles per mole of (XXI).
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, when using mineral acids, examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, diisopropyl ether, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane A mixed solvent of water and an organic solvent such as halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and the like, or water is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 6 hours. The reaction temperature is generally about −78 to about 200 ° C., preferably about −20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0057]
It can also be produced by the method described in the following reaction formula.
Reaction formula 11
Embedded image

In Reaction Scheme 11, P ′ represents a protecting group for a hydroxy group, and other symbols are as defined above.
Compound (XXIII) is produced by subjecting compound (XXII) to a protecting group addition reaction generally used in peptide chemistry or the like.
Protecting group for hydroxyl group (P′-j is, for example, C which may have a substituent._{1 − 6}Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, C_{7 − 11}Aralkyl (eg, benzyl), formyl, C_{1 − 6}Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_{7 − 11}Aralkyl-oxycarbonyl (for example, benzyloxycarbonyl etc.), tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_{1 − 6}Alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.), C_{7 − 11}Aralkyl (eg, benzyl), C_{6 − Ten}Aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), nitro and the like are used, and the number of substituents is 1 to 4.
Compound (XXIV) is produced by reacting compound (XXIII) with a brominating reagent.
Examples of the “bromination reagent” include bromine, imides such as N-bromosuccinimide, and halogen adducts such as benzyltrimethylammonium tribromide. The amount of the halogenating reagent to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 0.8 mol of compound (XXIII).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, benzene, toluene, Hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, acetonitrile, Nitriles such as propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, organic acids such as acetic acid and propionic acid, nitroalkanes such as nitromethane, aromatic amines such as pyridine, lutidine and quinoline, or mixed solvents thereof Used .
This reaction is carried out in the presence of a base, a Lewis acid or iron, if desired.
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate and potassium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, And tertiary amines such as cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, and the like.
The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10 mol per 1 mol of compound (XXIII).
Examples of the “Lewis acid” include iron chloride, aluminum chloride, boron trifluoride and the like. The amount of the Lewis acid to be used is about 0.01 to about 1 mol per 1 mol of compound (XXIII).
As for “iron”, the amount of iron used is about 0.01 to about 1 mole per 1 mole of compound (XXIII).
The reaction temperature is usually about −50 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 12 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (XXVI) is produced by lithiation of compound (XXIV) and reaction with ketone (XXV).
As the “lithiation reagent”, alkyllithiums such as n-butyllithium are used. The amount of the lithiation reagent to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (XXIV).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, dichloromethane , Chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is generally about −78 to about 100 ° C., preferably about −78 to about 50 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 3 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (IIa) is produced by deprotecting and ring-closing compound (XXVI) with an acid catalyst.
Examples of the acid catalyst include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, and Lewis acids such as aluminum chloride and boron trifluoride.
The amount of the acid catalyst used is, for example, in the case of mineral acids, usually about 0.5 to about 100 mol, preferably about 10 to about 50 mol, based on 1 mol of compound (XXVI). (XXVI) The amount is about 0.1 to about 20 moles, preferably about 0.1 to about 5 moles per mole.
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, when mineral acids are used, examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, tetrahydrofuran, dioxane, 1 , 2-dimethoxyethane, diethyl ether, diisopropyl ether and other ethers, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, dimethyl sulfoxide and other sulfoxides, dichloromethane, A mixed solvent of water and an organic solvent such as halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and the like, or water is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 6 hours. The reaction temperature is generally about −78 to about 200 ° C., preferably about −20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0058]
In each of the above reactions, when a functional group such as an amino group, a hydroxy group, or a carboxy group is present, it may be subjected to the reaction after introducing a protecting group generally used in peptide chemistry or the like. The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
As the protecting group, for example, formyl or C each optionally having a substituent._1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-10Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl etc.), trityl, phthaloyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), nitro and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
In addition, as a method for removing the protecting group, a method known per se or a method similar thereto is used. For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, etc. Or a reduction reaction is used.
[0059]
In addition, when compound (II) is benzofuran, it is also produced by the method described in the following reaction formula.
Reaction formula 12
Embedded image

In Reaction Scheme 12, hal represents a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and other symbols are as defined above.
Compound (XXVIII) is produced by reacting compound (XXVII) synthesized in the same manner as compound (XXI) with a halogenating reagent.
Examples of the “halogenation reagent” include halogens such as bromine, chlorine and iodine, imides such as N-bromosuccinimide, and halogen adducts such as benzyltrimethylammonium iododichloride and benzyltrimethylammonium tribromide. Used. The amount of the halogenating reagent to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (XXVII).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, N, N-dimethylformamide, N Amides such as N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, acetic acid, Organic acids such as propionic acid, nitroalkanes such as nitromethane, aromatic amines such as pyridine, lutidine, quinoline, or a mixed solvent thereof are used.
If desired, this reaction is carried out in the presence of a base or a radical initiator, or under light irradiation.
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate and potassium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine and tributylamine. And tertiary amines such as cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine. The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10 mol per 1 mol of compound (XXVII).
Examples of the “radical initiator” include benzoyl peroxide and azobisisobutyronitrile. The amount of the radical initiator used is approximately 0.01 to approximately 1 mol with respect to 1 mol of the compound (XXVII).
In the case of light irradiation, a halogen lamp or the like can be used.
The reaction temperature is usually about −50 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 12 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (XXIX) is produced by treating compound (XXVIII) with a base.
Examples of the “base” include inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, such as triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene, pyridine and the like. Organic bases, sodium methoxide, sodium ethoxide, alkali metal alcoholates such as potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldi Examples thereof include metal amides such as silazide, and basic salts such as potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium acetate.
The amount of the base used is approximately 0.5 to approximately 10 mol, preferably approximately 1.0 to approximately 5.0 mol, with respect to 1 mol of the compound (XXVIII).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, benzene, toluene and xylene, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether. Ethers such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane Preferred are halogenated hydrocarbons such as water, water or a mixed solvent thereof.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 25 to about 100 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (II) is produced by subjecting compound (XXIX) to a deprotection reaction.
As a method for removing the protecting group, a method known per se or a method equivalent thereto is used. For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, etc. A processing method or a reduction reaction is used.
Compound (XXXIV) can be obtained by a method known per se, for example, Journal of American Chemical Society, 104, 2659-2661, 1982, Tetrahedron Asymmmetry, Vol. 1, No. 1. 45-55, 1997, etc., or a method analogous thereto.
In addition, when compound (XXXIV) is dihydrobenzofuran, it is also produced by the method described in the following reaction formula.
Reaction formula 13
Embedded image

In Reaction Scheme 13, the group represented by -CO-Q represents carboxylic acid or a reactive derivative thereof,⁹Represents a leaving group, and other symbols are as defined above.
Compound (XXX) can be easily obtained as a commercial product, and a method known per se, for example, 4th edition Experimental Chemistry Course 20 (edited by Chemical Society of Japan), pages 111 to 185, Maruzen Co., Ltd., Manufactured according to a similar method.
Compound (XXXII) is produced by reacting compound (XXX) with compound (XXXI), optionally in the presence of a base.
L⁹As the “leaving group” represented by, for example, hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc.), C optionally having substituent (s)_6-10And arylsulfonyloxy.
"C which may have a substituent_6-10Arylsulfonyloxy includes, for example, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C_1-6  1 to 1 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), halogen (eg, chloro, bromo, iodo, etc.) and nitro 3 may have C_6-10Examples include arylsulfonyloxy (eg, benzenesulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.), and specific examples include benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-bromobenzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, and the like. It is done.
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of compound (XXXI) to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (XXX).
The amount of the base to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (XXX). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
The amount of the quaternary ammonium salt to be used is about 0.1 to about 2.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (XXX).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, N Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, dimethyl sulfoxide A solvent such as sulfoxides such as these or a mixed solvent thereof is preferred.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 96 hours, preferably about 1 hour to about 72 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 0 to about 60 ° C.
[0060]
Instead of the reaction, Mitsunobu reaction (Synthesis, 1981, pp. 1 to 27) can also be used.
The reaction is carried out between compound (XXX) and L⁹Is reacted with compound (XXXI) in which is OH in the presence of azodicarboxylates (eg, diethyl azodicarboxylate, etc.) and phosphines (eg, triphenylphosphine, tributylphosphine, etc.).
The amount of compound (XXXI) to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (XXX).
The amount of the “azodicarboxylates” and “phosphines” to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0, per 1 mol of compound (XXX). Is a mole.
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, N Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, dimethyl sulfoxide A solvent such as a sulfoxide such as a mixed solvent thereof or the like is preferable.
The reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (XXXIII) is produced by subjecting compound (XXXII) to a cyclization reaction known per se.
As the cyclization reaction, a cyclization reaction is performed using an acid.
In the reaction, Q is preferably hydroxy, halogen or the like. In this reaction, compound (XXXII) is reacted with an acid, if desired, to give compound (XXXIII).
Examples of the “acid” include Lewis acids such as aluminum chloride, iron chloride, stannic chloride, titanium tetrachloride, and boron trifluoride diethyl ether, mineral acids such as polyphosphoric acid and sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, Organic acids such as p-toluenesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid are used.
The amount of the “acid” to be used is a catalytic amount to an excess amount, preferably about 0.8 to about 5 mol, per 1 mol of compound (XXXII).
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, nitroalkanes such as carbon disulfide and nitromethane, nitroaryls such as nitrobenzene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and 1,2-diethyl. Solvents such as halogenated carbons such as chlorobenzene, organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid, acid anhydrides such as acetic anhydride and trifluoroacetic anhydride, or a mixed solvent thereof are preferable.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 96 hours, preferably about 10 minutes to about 12 hours. The reaction temperature is generally about −70 to about 200 ° C., preferably about −40 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.). ) Can be easily purified.
[0061]
Compound (XXXIV) is produced by reacting compound (XXXIII) with a halogenating reagent.
As the “halogenating reagent”, chlorine, bromine, iodine, imides such as N-chlorosuccinimide and N-bromosuccinimide, and halogen adducts such as benzyltrimethylammonium tribromide are used. The amount of the halogenating reagent to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (XXXIII).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, benzene , Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane Nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, organic acids such as acetic acid and propionic acid, nitroalkanes such as nitromethane, aromatic amines such as pyridine, lutidine and quinoline, or these A mixed solvent or the like is used.
This reaction is carried out in the presence of a base, a Lewis acid or iron, if desired.
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate and potassium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, And tertiary amines such as cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, and the like. The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10 mol per 1 mol of compound (XXXIII).
Examples of the “Lewis acid” include iron chloride, aluminum chloride, boron trifluoride and the like. The amount of the Lewis acid to be used is about 0.01 to about 5 mol per 1 mol of compound (XXXIII).
As for “iron”, the amount of iron used is about 0.01 to about 5 moles per mole of Compound (XXXIII).
The reaction temperature is usually about −50 to about 150 ° C., preferably about −20 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 12 hours.
In addition, when a halogen atom is substituted on the C ring of the compound (XXX), the compound (XXXIV) can be produced without halogenation.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (IX) can also be produced by the method described in the following reaction formula.
Reaction formula 14
Embedded image

In the reaction formula 14, each symbol is as defined above.
According to reaction formula 14, it is produced by reacting compound (XXXIV) with 4- to 8-membered cyclic amino compound (VI) (wherein ring B is as defined above) in the presence of a base, if desired. The If necessary, for example, catalysts such as copper and copper salts may be used, and catalysts and ligands such as palladium and nickel according to the method described in Chemistry Letters, 1983, pages 927-928. (For example, phosphine and pyridines) may be used.
The amount of compound (VI) to be used is about 0.8 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (XXXIV).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (XXXIV).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, acetonitrile, A solvent such as a nitrile such as propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
As the copper catalyst, copper, copper halide (CuI, CuBr, CuCl, etc.), copper oxide (CuO), or the like is used.
The amount of the copper catalyst to be used is about 0.1 to about 10.0 mol, preferably about 0.5 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (XXXIV).
As the ligand, phosphine is preferable, and trialkylphosphine, triarylphosphine, trialkoxyphosphine and the like are used. As the palladium catalyst, palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (dibenzylideneacetone) Palladium or the like may be used.
The amount of phosphine to be used is about 0.001 to about 10.0 mol, preferably about 0.01 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (XXXIV). The amount of the palladium catalyst to be used is about 0.0001 to about 5.0 mol, preferably about 0.01 to about 0.5 mol, per 1 mol of compound (XXXIV).
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 1 hour to about 48 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0062]
The starting compounds of the compounds (I) and (I ′) may form a salt and are not particularly limited as long as the reaction is achieved. For example, the salt that the compound (I) may form The same salt or the like is used.
Compound (I) and Compound (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) contained in Compound (I) (hereinafter sometimes referred to as Compound (I)). ) And the configurational isomer (E, Z form) of compound (I ′) are isolated and purified by usual separation means such as extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc., when isomerization occurs. And pure compounds can be produced. In addition, according to the method described in New Experimental Chemistry Course 14 (Japan Chemical Society), pages 251 to 253, 4th edition Experimental Chemistry Course 19 (Japan Chemical Society), pages 273 to 274 and a method analogous thereto, heating, The corresponding pure isomer can also be obtained by proceeding with isomerization of the double bond by an acid catalyst, a transition metal complex, a metal catalyst, a radical species catalyst, light irradiation or a strong base catalyst.
The compounds (I) and (I ′) may form stereoisomers depending on the kind of substituents, and these isomers alone or a mixture thereof are also included in the present invention.
Compounds (I) and (I ') may be hydrated or non-hydrated.
In any case, further, as desired, each of deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction and substituent exchange reaction may be carried out alone or in combination of two or more thereof. Compound (I) and (I ′) can be synthesized by carrying out in combination.
When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also. The compounds (I) and (I ′) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. it can.
In addition, when the compounds (I) and (I ′) exist as configurational isomers (configuration isomers), diastereomers, conformers, etc., they are isolated by the separation and purification means, if desired. be able to. Further, when the compounds (I) and (I ′) are racemic, they can be separated into d-form and l-form by ordinary optical resolution means.
In each of the above reactions, when a functional group such as an amino group, a hydroxy group, or a carboxy group is present, it may be subjected to the reaction after introducing a protecting group generally used in peptide chemistry or the like. The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
As the protecting group, for example, formyl or C each optionally having a substituent._1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-10Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl etc.), trityl, phthaloyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), nitro and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
In addition, as a method for removing the protecting group, a method known per se or a method equivalent thereto is used. For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate Or a reduction reaction is used.
[0063]
The prodrugs of the compounds (I) and (I ′) of the present invention are compounds that are converted into compounds (I) and (I ′) etc. by reaction with enzymes, gastric acid and the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically A compound that changes to compounds (I) and (I ′) by oxidation, reduction, hydrolysis, etc., or a compound that changes to compounds (I) and (I ′) etc. by hydrolysis by stomach acid etc. It's okay.
Examples of prodrugs such as compounds (I) and (I ′) include compounds in which amino groups such as compounds (I) and (I ′) are acylated, alkylated and phosphorylated (eg, compounds (I) and (I ′)) Amino group such as I ′) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidylmethylated , Pivaloyloxymethylated, tert-butylated compounds, etc.); compounds in which hydroxy groups such as compounds (I) and (I ′) are acylated, alkylated, phosphorylated, borated (eg, compounds) Hydroxy groups such as (I) and (I ′) are acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylated, Compounds such as ruaminomethylcarbonylated); carboxyl groups such as compounds (I) and (I ′) are esterified, carboxyl groups of amidated compounds are ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, Dimethylaminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyl Oxycarbonylethyl esterified, methylamidated compounds, etc.). These compounds can be produced from compounds (I) and (I ′) and the like by a method known per se.
In addition, prodrugs such as the compounds (I) and (I ′) of the present invention are physiological conditions such as those described in Hirokawa Shoten 1990 “Pharmaceutical Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. Or may be changed to compounds (I) and (I ′).
[0064]
Compound (I) and (I ′) or a salt thereof or a prodrug thereof (hereinafter abbreviated as a compound of the present invention) is a mammal (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, Inhibits neuronal cell death by acting as a neurotrophic factor-like substance, a neurotrophic factor activity-enhancing substance, a neurodegeneration inhibitor, a neurogenesis-promoting substance, or a β-amyloid toxicity inhibitor It promotes nerve regeneration and improves mild cognitive impairment or mild memory impairment. In addition, the compound of the present invention has a cholinergic activation action (eg, choline acetyltransferase activity enhancement action, etc.), increases the acetylcholine content, and activates nerve function. Further, the compound of the present invention is a stem cell (eg, embryonic stem cell, neural stem cell, etc.) growth promoting substance, neural progenitor cell differentiation promoting substance, or neurotrophic factor-like substance, neurotrophic factor activity enhancing substance, neurodegeneration inhibitory substance It suppresses nerve cell death and promotes regeneration of nerve tissue and function by neurogenesis and nerve axon development. Furthermore, it is useful for the preparation of neural stem cells and neural cells (including neural progenitor cells) used in transplantation treatment from fetal brain, patient brain tissue and embryonic stem cells, as well as posttransplantation neural stem cells and nerves. Promotes cell engraftment / differentiation and functional expression.
[0065]
In addition, the compound of the present invention, particularly compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof (hereinafter sometimes simply referred to as compound (I)) is useful as a PKB activator and activates PKB. Exerts neurodegeneration suppression action, nerve regeneration promotion action, neural stem cell self-replication promotion action, stem cell (eg, embryonic stem cell, neural stem cell etc.) proliferation promotion action, neural progenitor cell differentiation promotion action, or PKB substrate Through the transmission of information that inhibits GSK, neural stem cell self-renewal promoting action, stem cell (eg, embryonic stem cell, neural stem cell) proliferation promoting action, neural progenitor cell differentiation promoting action, neurotrophic factor-like action, neurotrophic factor activity Parkin has a medicinal action such as an enhancing action, a neurodegeneration inhibitory action, a nerve regeneration promoting action, an antioxidant action, or a neuronal cell death inhibiting action by β-amyloid. 'S disease, is presumed that the disease such as Alzheimer's disease prevention and / or treat. Since the compound (I) of the present invention has excellent properties as a pharmaceutical such as low toxicity and few side effects, it is particularly useful as a preventive / therapeutic agent for Parkinson's disease, Alzheimer's disease, ALS, Huntington's disease and the like.
The compound of the present invention is also useful as a prophylactic / therapeutic agent for depression, anxiety, manic depression or posttraumatic stress disorder (PTSD).
In addition, the compound of the present invention can be used as an agent for promoting proliferation and / or differentiation of stem cells and / or neural progenitor cells by PKB activation action, or as a neurotrophic factor-like substance, a neurotrophic factor activity enhancer, or a neurodegeneration inhibitor. For example, neurodegenerative diseases (eg, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment (MCI), muscle atrophy, by suppressing neuronal cell death and promoting regeneration of neural tissue / function through neurogenesis and nerve axon elongation Lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, spinocerebellar degeneration, multiple sclerosis (MS), Pick disease, etc.), other mental disorders (eg, depression, anxiety, manic-depressive or PTSD, mental Schizophrenia, anxiety, obsessive-compulsive disorder, etc.), head trauma, spinal cord injury, cerebrovascular disorder, cerebrovascular dementia, asymptomatic cerebral infarction, polyglutamine disease (dental nucleus red nucleus / pallidum) Louis body atrophy, bulbar spinal muscular atrophy, Machado-Jacob disease, spinocerebellar ataxia type 6), prion disease (Creutzfeldt-Jacob disease, Gerstmann-straussler-Scheinker disease), cerebral cortex basal ganglia degeneration, progression It is used as a prophylactic / therapeutic agent for diseases such as supranuclear palsy, AIDS encephalopathy, muscular dystrophy, diabetic neuropathy and the like. Or as a trophic factor-like substance or a trophic factor activity-enhancing substance, for example, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, cirrhosis can be achieved by suppressing cell death and promoting tissue / function regeneration through cell renewal and regeneration. It is used as a prophylactic / therapeutic agent for diseases such as inflammation and alcoholic hepatitis and is also useful for the treatment of osteoporosis and the like by regeneration treatment of β-cells of the pancreas and regeneration of osteoblasts.
[0066]
The compounds of the present invention have low toxicity and include pharmaceutical compositions in which a pharmacologically acceptable carrier is mixed as it is or according to a method known per se, such as tablets (sugar-coated tablets, film-coated tablets, orally disintegrating tablets, etc.) ), Powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, patches, etc., orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous) Administration, etc.).
The content of the compound of the present invention in the preparation of the present invention is about 0.01 to about 100% by weight of the whole preparation.
The dosage varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like, but when administered as an oral agent to an adult, for example, as an Alzheimer's disease therapeutic agent, the compound of the present invention is used in an amount of about 0.1 to about It is 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to about 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 10 mg / kg body weight, and can be administered once or several times a day.
Furthermore, for example, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, spinocerebellar degeneration, multiple sclerosis (MS), etc.), neuropsychiatric diseases (eg , Depression, anxiety, manic depression or PTSD, schizophrenia, etc.), head trauma, spinal cord injury, cerebrovascular disorder, cerebrovascular dementia, spinal cord injury, polyglutamine disease (dental nucleus red nucleus / palm Globus atrophy, bulbar spinal muscular atrophy, Machado-Jacob disease, spinocerebellar ataxia type 6), prion disease (Creutzfeldt-Jacob disease, Gerstmann-straussler-Scheinker disease), cerebral cortex basal ganglia degeneration, Progressive supranuclear palsy, AIDS encephalopathy, muscular dystrophy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, cirrhosis, alcoholic hepatitis, osteoporosis, etc. β-cell etc. In biotreatment, in addition to the compound of the present invention, other active ingredients may be used in combination. Examples of such concomitant drugs include acetylcholinesterase inhibitors (eg, donepezil, rivastigmine, galantamine, zanapezil (TAK-147), etc.), β amyloid protein production, secretion, accumulation, aggregation and / or deposition inhibitors [β secretase inhibition Agents (eg 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- (N, N-dimethylamino) methyl Tetralin, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- (N, N-dipropylamino) methyltetralin, 2- (N, N-dimethylamino) methyl-6- (4′-methoxybiphenyl-4-yl) Methoxytetralin, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] tetralin, 2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -6- (4′-methylbiphenyl-4-yl) methoxytetralin, 2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -6 (4′-methoxybiphenyl-4-yl) methoxytetralin, 6- (2 ′, 4′-dimethoxybiphenyl-4-yl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin, 6 -[4- (1,3-benzodioxol-5-yl) phenyl] methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin, 6- (3 ′, 4′-dimethoxybiphenyl) -4-yl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin, its optically active form, its salt and its hydrate, OM99-2 (WO01 / 00663)), γ-secretase inhibition Agent, β Myloid protein aggregation inhibitory agent (eg, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (Special Tables Hei 11-514333), PPI-558 (Special Tables Hei 2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J. (1999), 340 (1), 283-289)), β-amyloid vaccine, β-amyloid-degrading enzyme, etc., brain function activators (eg, aniracetam, nicergoline, etc.), other drugs for treating Parkinson's disease [(eg, Dopamine receptor agonists (L-dopa, bromocriptene, pergolide, taripexol, praspipexole, cabergoline, adamantazine, etc.), monoamine oxidase (MAO) inhibitors (deprenyl, sergiline (selegiline), remacemide, riluzole ( riluzole), anticholinergic agents (eg, trihexyphenidyl, biperidene, etc.), COMT inhibitors (eg, entaka) Etc.], antihyperlipidemic agents such as amyotrophic lateral sclerosis (eg, riluzole, neurotrophic factor, etc.), cholesterol lowering agents, etc. [statins (eg, pravastatin sodium, atorvastatin, simvastatin) , Rosuvastatin, etc.), fibrate (eg, clofibrate, etc.), squalene synthetase inhibitor], abnormal behavior associated with the progression of dementia, therapeutic agents for epilepsy (eg, sedative, anxiolytics, etc.), apoptosis inhibitor ( Examples, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347, etc.), nerve differentiation / regeneration promoters (eg, leteprinim, xaliproden (SR-57746-A), SB-216763, etc.), antihypertensive agents, Antidiabetics, antidepressants, anxiolytics, non-steroidal anti-inflammatory drugs (eg, meloxicam, teoxicam, indomethacin, ibuprofen, celecoxib, rofecoxib, aspirin , Indomethacin, etc.), disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs), anti-cytokine drugs (TNF inhibitors, MAP kinase inhibitors, etc.), steroid drugs (eg, dexamethasone, hexestrol, cortisone acetate), sex hormones or Derivatives thereof (eg, progesterone, estradiol, estradiol benzoate, etc.), parathyroid hormone (PTH), calcium receptor antagonists and the like can be mentioned. In particular, a combined use with a β-secretase inhibitor such as 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin hydrochloride monohydrate is preferable.
The other active ingredients and the compound of the present invention are mixed according to a method known per se, and one pharmaceutical composition (eg, tablet, powder, granule, capsule (including soft capsule), liquid, injection, suppository) , Sustained release agents, etc.) may be formulated and used together, or each may be formulated separately and administered to the same subject simultaneously or with a time difference.
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used for the production of the preparation of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as a preparation material. For example, excipients, lubricants in solid preparations, Examples include binders, disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, and soothing agents. Further, if necessary, additives such as ordinary preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used.
[0067]
Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, Examples thereof include hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose.
Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate, and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
[0068]
【Example】
The present invention is further explained in detail by the following reference examples, examples, formulation examples and experimental examples, but these examples are merely examples and do not limit the present invention, and the scope of the present invention. You may change in the range which does not deviate from.
“Room temperature” in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 to about 35 ° C. % Indicates weight percent unless otherwise specified.
Other abbreviations used in the text have the following meanings.
s: singlet
d: Doublet
dd: doublet of doublets
dt: doublet of triplets
t: triplet
q: quartet
septet: Septet
m: multiplet
br: Broad
J: coupling constant
Hz: Hertz
THF: tetrahydrofuran
DMF: N, N-dimethylformamide
BINAP: 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl
CDCl_Three     : Deuterated chloroform
DMSO-d₆   : Heavy dimethyl sulfoxide
¹H-NMR: Proton nuclear magnetic resonance
Also,¹Regarding H-NMR, the data in free form was described for the compounds forming salts. Moreover, no very gentle peak is described for protons on hydroxyl groups or amino groups.
For silica gel chromatography, Merck's Kiesselgel 60 was used, and for basic silica gel chromatography, Fuji Silysia Chemical's Chromatorex NH was used.
In addition, activated alumina (basic) manufactured by ICN Pharmaceuticals was used for basic alumina chromatography.
[0069]
Reference example 1
3- (4-Fluorophenyl) -2-propenoic acid methyl ester
To a solution of 3- (4-fluorophenyl) -2-propenoic acid (24.2 g, 146 mmol) in DMF (120 mL) was added methyl iodide (31.1 g, 219 mmol) and potassium carbonate (40.4 g, 292 mmol) at room temperature. Added under and stirred for 72 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from hexane to obtain 24.5 g (yield 93%) of the title compound. Melting point 43-46 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.81 (3H, s), 6.37 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.00−7.16 (2H, m), 7.46−7.58 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 16.2 Hz) ).
[0070]
Reference example 2
3- (4-Methylphenyl) -2-propenoic acid methyl ester
To a solution of 3- (4-methylphenyl) -2-propenoic acid (10.0 g, 61.7 mmol) in THF (100 mL) under ice cooling, 1,4-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (11.0 mL, 73.6 mmol) and methyl iodide (4.3 mL, 69.1 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with aqueous sodium sulfite solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from hexane to obtain 9.10 g (yield 84%) of the title compound. Melting point 56-58 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.37 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 16.1 Hz).
[0071]
Reference example 3
3- (3,4-Dimethoxyphenyl) -2-propenoic acid methyl ester
Thionyl chloride (23.0 mL, 315 mmol) was added to a suspension of 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-propenoic acid (21.8 g, 105 mmol) in methanol (220 mL) under ice-cooling, and the mixture was heated to 60 ° C. For 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 18.7 g (yield 80%) of the title compound. Melting point 72-74 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.80 (3H, s), 3.91 (6H, s), 6.31 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 15.8 Hz).
[0072]
Reference example 4
4-Phenylglutaric anhydride
4-Phenylglutaric acid (2.20 g, 10.6 mmol) was added to acetic anhydride (5 mL) and heated to reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from diisopropyl ether to obtain 1.8 g (yield 90%) of the title compound.
¹H-NMR (CDCl_Three): 2.87 (2H, dd, J = 17.2, 11.4 Hz), 3.13 (2H, dd, J = 17.2, 4.5 Hz), 3.32−3.56 (1H, m), 7.10−7.50 (5H, m).
[0073]
Reference Example 5
3- (4-Fluorophenyl) glutaric anhydride
A methanol solution of sodium methoxide (28%, 19.3 g, 100 mmol) was added to methanol (30 mL), and then dimethyl malonate (14.7 g, 111 mmol) was added dropwise with ice cooling, followed by stirring for 15 minutes. Under ice cooling, a solution of methyl (2E) -3- (4-fluorophenyl) -2-propenoate (10.0 g, 55.5 mmol) obtained in Reference Example 1 in THF (50 mL) was added to the reaction solution for 12 hours. Heated to reflux. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water and dilute hydrochloric acid were added to the residue to make the aqueous layer acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 8: 1), recrystallized (ethyl acetate-hexane) and then 2- (4-fluorophenyl) -1,1,3-trimethoxycarbonyl. 12.7 g (73% yield) of propane was obtained. Melting point 75-76 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.72 (1H, dd, J = 15.8, 9.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 15.8, 5.1 Hz), 3.50 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.74 (1H, d , J = 9.8 Hz), 3.75 (3H, s), 3.82−4.04 (1H, m), 6.90−7.08 (2H, m), 7.14−7.32 (2H, m).
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -1,1,3-trimethoxycarbonylpropane (6.7 g, 21.5 mmol) in methanol (100 mL), an aqueous solution of sodium hydroxide (3N, 23 mL, 69 mmol) at room temperature. After the addition, the mixture was stirred for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (20 mL) and concentrated hydrochloric acid (10 mL) were added to the residue under ice cooling, and the mixture was heated to reflux for 12 hr. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 4.5 g (93% yield) of 3- (4-fluorophenyl) glutaric acid. Melting point 145-147 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.48 (2H, dd, J = 15.8, 8.8 Hz), 2.64 (2H, dd, J = 15.8, 6.2 Hz), 3.20−3.56 (1H, m), 7.00−7.20 (2H, m), 7.22 −7.40 (2H, m), 12.1 (2H, br s).
3- (4-Fluorophenyl) glutaric acid (2.00 g, 8.84 mmol) was added to acetic anhydride (5 mL), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 1.4 g (yield 76%) of the title compound. Melting point 99-104 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.84 (2H, dd, J = 17.2, 11.2 Hz), 3.11 (2H, dd, J = 17.2, 4.4 Hz), 3.32−3.56 (1H, m), 7.02−7.34 (4H, m).
[0074]
Reference Example 6
3- (4-Methylphenyl) glutaric anhydride
The title compound was synthesized using methyl 3- (4-methylphenyl) -2-propenoate obtained in Reference Example 2. Yield 41%. Melting point 160-162 ° C. (ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.35 (3H, s), 2.84 (2H, dd, J = 17.2, 11.2 Hz), 3.09 (2H, dd, J = 17.2, 4.5 Hz), 3.28−3.50 (1H, m), 7.08 (2H , d, J = 8.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[0075]
Reference Example 7
3- (4-Methoxyphenyl) glutaric anhydride
In the same manner as in Reference Example 5, the title compound was synthesized using ethyl 3- (4-methoxyphenyl) -2-propenoate. Yield 38%. Melting point 144-149 ° C. (ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.82 (2H, dd, J = 17.0, 11.4 Hz), 3.09 (2H, dd, J = 17.0, 4.4 Hz), 3.26−3.50 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.86−6.98 (2H, m), 7.06-7.18 (2H, m).
[0076]
Reference Example 8
3- (3,4-Dimethoxyphenyl) glutaric anhydride
In the same manner as in Reference Example 5, the title compound was synthesized using methyl 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-propenoate obtained in Reference Example 3. Yield 54%. Melting point 118-120 ° C. (diisopropyl ether).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.85 (2H, dd, J = 16.9, 11.2 Hz), 3.16 (2H, dd, J = 16.9, 4.4 Hz), 3.28−3.50 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.89 (3H , s), 6.66-6.80 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0077]
Reference Example 9
2- (2,3,5-Trimethylphenoxy) isobutyric acid methyl ester
To a solution of 2,3,5-trimethylphenol (20.0 g, 147 mmol) in dimethyl sulfoxide (100 mL) was added methyl 2-bromoisobutyrate (52.2 g, 288 mmol) and potassium carbonate (40.0 g, 289 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 36 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 50: 1) to obtain 30.3 g (yield 87%) of the title compound as an oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.57 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.21 (6H, s), 3.79 (3H, s), 6.33 (1H, s), 6.46 (1H, s).
[0078]
Reference Example 10
2- (2,3,5-trimethylphenoxy) isobutyric acid
To a solution of methyl 2- (2,3,5-trimethylphenoxy) isobutyrate (29.0 g, 123 mmol) obtained in Reference Example 9 in methanol (290 mL), 8N aqueous sodium hydroxide solution (30 mL, 240 mmol) was added. ) Was added at room temperature, stirred for 12 hours, and concentrated under reduced pressure. Water and hydrochloric acid were added to the reaction solution to make the aqueous layer acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized from hexane to obtain 20.5 g (yield 75%) of the title compound. Melting point 91-94 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.59 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.23 (3H, s), 6.53 (1H, s), 6.71 (1H, s).
[0079]
Reference Example 11
2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one
Polyphosphoric acid (8 g) was added to 2- (2,3,5-trimethylphenoxy) isobutyric acid (1.00 g, 4.5 mmol) obtained in Reference Example 10, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diisopropyl ether. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized from hexane to obtain 300 mg (yield 33%) of the title compound. Melting point 99-101 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.44 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.52 (3H, s), 6.63 (1H, s).
[0080]
Reference Example 12
5-Bromo-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one
Embedded image

To a solution of 2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one (12.8 g, 63 mmol) obtained in Reference Example 11 in acetic acid (130 mL), bromine ( 3.9 mL, 76 mmol) was added dropwise at room temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 5% aqueous sodium sulfite solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized from methanol to obtain 12.9 g (yield 73%) of the title compound. Melting point 92-93 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.44 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.66 (3H, s).
[0081]
Reference Example 13
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazine
Toluene (80 mL) was added palladium acetate (150 mg, 0.67 mmol) and BINAP (1.30 g, 2.1 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred for 5 minutes under an argon stream. 5-Bromo-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one (4.0 g, 14 mmol) and 1- ( 4-Methoxyphenyl) piperazine (8.1 g, 42 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 10 minutes under a stream of argon. Further, sodium tert-butoxide (3.8 g, 40 mmol) was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 18 hours under an argon stream. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by basic alumina column chromatography (ethyl acetate) and silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 8: 1), and then recrystallized (ethyl acetate-hexane). As a result, 1.66 g (yield 30%) of the title compound was obtained. Melting point 144-146 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.02−3.46 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.86 (2H) , d, J = 9.3 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.3 Hz).
[0082]
Reference Example 14
1-Benzyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidin-4-ol
To a solution of 4-bromo-1,2-dimethoxybenzene (34.4 g, 158 mmol) in THF (350 mL) was added a solution of n-butyllithium in hexane (1.56 M, 93.0 mL, 145 mmol) under an argon atmosphere at -70 ° C. It was dripped below and stirred for 30 minutes. Further, a solution of 1-benzylpiperidin-4-one (25.0 g, 132 mmol) in THF (50 mL) was added dropwise to the reaction solution at −60 ° C. or lower, and the temperature was raised to 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling, water was added, the mixture was concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After purification by silica gel column chromatography, the obtained crystals were washed with hexane to obtain 26.6 g (yield 71%) of the title compound. Melting point 112-114 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.50-1.84 (2H, m), 2.02−2.28 (2H, m), 2.36−2.58 (2H, m), 2.70−2.90 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94-7.14 (2H, m), 7.18-7.44 (5H, m).
[0083]
Reference Example 15
1-Benzyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine
1-Benzyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidin-4-ol (26.0 g, 79.4 mmol) obtained in Reference Example 14 was added to acetic acid (130 mL), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. After the reaction solution was concentrated, an aqueous potassium carbonate solution was added to make it alkaline, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were washed with hexane to obtain 22.0 g (yield 90%) of the title compound. Melting point 94-96 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.46−2.64 (2H, m), 2.71 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.10−3.24 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H , s), 5.92-6.04 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.86-7.98 (2H, m), 7.20-7.46 (5H, m).
[0084]
Reference Example 16
4- (3,4-Dimethoxyphenyl) piperidine
1-Benzyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine (10.0 g, 32.3 mmol) and 10% palladium-carbon (2.0 g) obtained in Reference Example 15 were added to methanol. (200 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours under a hydrogen pressure of 4 to 5 atm. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were washed with hexane to obtain 6.58 g (yield 92%) of the title compound. Melting point 98-100 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.48−1.94 (4H, m), 2.46−2.88 (3H, m), 3.08−3.28 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.70−6.90 (3H, m). 1H unconfirmed.
[0085]
Reference Example 17
5- (4- (3,4-Dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 (2H) -one
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 13 using 4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidine obtained in Reference Example 16. Yield 34%. Melting point 175-177 ° C. (Ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.43 (6H, s), 1.70-1.98 (4H, m), 2.17 (3H × 0.39, s), 2.20 (3H × 0.61, s), 2.30 (3H × 0.39, s), 2.39 (3H × 0.61, s), 2.44−2.74 (1H, m), 2.60 (3H × 0.61, s), 2.61 (3H × 0.39, s), 2.86−3.08 (2H, m), 3.22−3.52 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.74-6.94 (3H, m).
[0086]
Reference Example 18
5- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 13 Methanol (7 mL) was added to a THF (7 mL) solution of (740 mg, 1.88 mmol), sodium borohydride (300 mg, 7.93 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1N aqueous potassium carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were washed with hexane to obtain 670 mg of the title compound (yield 90%). Melting point 159-161 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.30 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.00−3.42 (8H, m), 3.78 (3H , s), 4.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.2 Hz).
[0087]
Reference Example 19
5- (4- (3,4-Dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol
5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 (2H)-obtained in Reference Example 17 The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 18 using ON. Yield 96%. Melting point 140-142 ° C. (Hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.31 (3H, s), 1.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.66−1.98 (4H, m), 2.08 (3H × 0.5, s), 2.11 (3H × 0.5, s), 2.20 (3H × 0.5, s), 2.30 (3H × 0.5, s), 2.38 (3H, s), 2.44−2.70 (1H, m), 2.86−3.12 (2H, m), 3.16 −3.52 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.74−6.94 (3H, m).
[0088]
Reference Example 20
3-Bromo-2,4,5-trimethylbenzaldehyde
Aluminum chloride (48.0 g, 360 mmol) was added to a solution of 2,4,5-trimethylbenzaldehyde (21.3 g, 144 mmol) in methylene chloride (200 mL) under ice cooling, and the temperature was raised to room temperature. Bromine (7.80 ml, 151 mmol) was added dropwise to the reaction solution at room temperature, and after stirring for 4 hours, the reaction solution was added to water and methylene chloride was distilled off under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 5% aqueous sodium sulfite solution, water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 32.5 g (yield 100%) of the title compound. Melting point 108-110 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.38 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.54 (1H, s), 10.21 (1H, s).
[0089]
Reference Example 21
3-Bromo-2,4,5-trimethylphenol
Methanol (200 mL) was added to a THF (100 mL) solution of 3-bromo-2,4,5-trimethylbenzaldehyde (32.0 g, 141 mmol) obtained in Reference Example 21, and then p-toluenesulfonic acid monoester was added. Hydrate (5.40 g, 28.4 mmol) was added under ice cooling. Hydrogen peroxide (30%, 24.0 g, 212 mmol) was added dropwise to the reaction solution at 10 ° C. or lower, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction solution was further stirred at 50 ° C. for 36 hours, an aqueous sodium sulfite solution was added, and methanol and THF were distilled off under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-hexane: ethyl acetate = 10: 1). The obtained crystals were washed with hexane to give 9.1 g of the title compound ( Yield 30%). Melting point 86-88 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.63 (1H, s), 6.56 (1H, s).
[0090]
Reference Example 22
2- (3-Bromo-2,4,5-trimethylphenoxy) isobutyric acid methyl ester
Using 3-bromo-2,4,5-trimethylphenol obtained in Reference Example 21, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 9. Yield 41%. Melting point 66-68 ° C. (Hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.56 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.48 (1H, s).
[0091]
Reference Example 23
2- (3-Bromo-2,4,5-trimethylphenoxy) isobutyric acid
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 15 using methyl 2- (3-bromo-2,4,5-trimethylphenoxy) isobutyrate obtained in Reference Example 22. Yield 97%. Melting point 151-153 ° C. (Hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three): 1.59 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.33 (6H, s), 6.67 (1H, s), 9.60 (1H, br s).
[0092]
Reference Example 24
6-Bromo-2,2,4,5,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 (2H) -one
After adding DMF (0.1 mL) to a THF (200 mL) solution of 2- (3-bromo-2,4,5-trimethylphenoxy) isobutyric acid (20.2 g, 67.1 mmol) obtained in Reference Example 23. , Oxalyl chloride (9.00 mL, 101 mmol) was added dropwise under ice cooling. The reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for 1 hour, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride (200 mL), aluminum chloride (22.4 g, 168 mmol) was added at −70 ° C. or lower, and the temperature was raised to room temperature over 30 minutes. The reaction solution was added to water under ice cooling, and then methylene chloride was distilled off under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized from methanol to obtain 18.5 g (yield 97%) of the title compound. Melting point 125-127 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.44 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.60 (3H, s).
[0093]
Reference Example 25
6- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl-2,2,4,5,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 (2H) -one obtained in Reference Example 24 Further, 6-bromo-2,2,4,5,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one and 1- (4-methoxyphenyl) piperazine were used as in Reference Example 13. The title compound was synthesized in a yield of 74%, mp 162-164 ° C. (ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.43 (6H, s), 2.22 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.94−3.56 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.87 (2H) , d, J = 9.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz).
[0094]
Reference Example 26
1- (2,2,3,4,6,7-Hexamethyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 13 To a solution of (2.00 g, 5.06 mmol) in THF (20 mL), a solution of methyllithium in diethyl ether (1.14 M, 5.60 mL, 6.38 mmol) was added dropwise with ice cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized from hexane to obtain 2.00 g (yield 96%) of the title compound. Melting point 139-141 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.31 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.70 (1H, s), 2.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.43 (3H, s ), 3.00-3.40 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.2 Hz).
[0095]
Reference Example 27
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (3-methylene-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
1- (2,2,3,4,6,7-hexamethyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) obtained in Reference Example 26 ) To a suspension of piperazine (1.70 g, 4.14 mmol) in acetonitrile (15 mL), 10% hydrochloric acid (5 mL) was added at room temperature and stirred for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the residue, the aqueous layer was made alkaline, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized from ethanol to obtain 1.50 g (yield 92%) of the title compound. Mp 134-136 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.46 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.04−3.42 (8H, m), 3.79 (3H, s), 4.82 (1H , s), 5.32 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.5 Hz).
[0096]
Reference Example 28
2,2,4,6,7-pentamethyl-5- (4-phenylpiperazin-1-yl) -1-benzofuran-3 (2H) -one
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 13 using 1-phenylpiperazine. Yield 22%.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.10−3.26 (4H, m), 3.32−3.43 (4H, m), 6.88 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.99 (2H, dd, J = 1.0, 8.8 Hz), 7.25-7.33 (2H, m).
[0097]
Reference Example 29
5- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-1-benzofuran-3 (2H) -one
The title compound was obtained as an amorphous powder in the same manner as in Reference Example 13 using 1- (2-methoxyphenyl) piperazine. Yield 38%.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.04−3.28 (6H, m), 3.34−3.42 (2H, m), 3.89 (3H, s), 6.86-7.05 (4H, m).
[0098]
Reference Example 30
2,2,4,6,7-pentamethyl-5- (4-phenylpyrazin-1-yl) -2,3-dihydrobenzofuran-3-ol
Similar to Reference Example 18 using 2,2,4,6,7-pentamethyl-5- (4-phenylpiperazin-1-yl) -1-benzofuran-3 (2H) -one obtained in Reference Example 28 To give the title compound. Yield 22% Melting point 142-144 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.30 (3H, s), 1.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 1.51 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.17−3.38 (8H, m), 4.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.81−6.89 (1H, m), 6.99 (2H, brd, J = 8.0 Hz), 7.24−7.34 (2H, m) .
[0099]
Reference Example 31
5- (4- (2-methoxyphenyl) pyrazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-ol
Using 5- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-1-benzofuran-3 (2H) -one obtained in Reference Example 29, The title compound was obtained as an amorphous powder in the same manner as in Reference Example 18. Yield 58%
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.30 (3H, s), 1.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 1.51 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.05−3.38 (8H, m), 3.89 (3H, s), 4.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.83−7.03 (4H, m).
[0100]
Reference Example 32
5-Bromo-2,2,4,6-tetramethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran
To a solution of 2,2,4,6-tetramethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran (3.1 g, 11.6 mmol) in acetonitrile (30 mL) under ice-cooling, N- Bromosuccinimide (2.1 g, 11.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After concentrating under reduced pressure and removing the remaining solid by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane) and then recrystallized (methanol) to give 2.67 g (yield 67%) of the title compound. Melting point 116-118 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.63 (1H, s) ), 6.80-7.20 (4H, m).
[0101]
Reference Example 33
5-Bromo-2,2,4,6-tetramethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbaldehyde
5-bromo-2,2,4,6-tetramethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran (2.60 g, 7.53 mmol) obtained in Reference Example 32 and 1, To a solution of 1-dichloromethyl methyl ether (0.95 g, 8.28 mmol) in methylene chloride (10 mL) was added titanium tetrachloride (1.5 mL, 13.6 mmol) in an argon atmosphere under ice-cooling, followed by 20 at the same temperature. Stir for minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized (ethyl acetate-hexane) to obtain 2.54 g (yield 90%) of the title compound. Melting point 128-130 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.07 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.76 (3H, s), 4.13 (1H, s), 6.40−7.20 (4H) , m), 10.4 (1H, s).
[0102]
Reference Example 34
5-Bromo-7- (1,3-dioxolan-2-yl) -2,2,4,6-tetramethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran
5-Bromo-2,2,4,6-tetramethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbaldehyde (2.42 g, 6.48) obtained in Reference Example 33. mmol) and ethylene glycol (2.0 mL, 35.8 mmol) p-Toluenesulfonic acid monohydrate (50 mg, 0.263 mmol) in toluene (30 mL) heated to reflux for 3 hours and produced using a Dean-Stark trap The water to be removed was removed. The solvent was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized (ethyl acetate-hexane) to obtain 1.89 g (yield 70%) of the title compound. Melting point 169-172 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.52 (3H, s), 4.00−4.27 (5H, m), 6.17 (1H) , s), 6.50-7.10 (4H, m).
[0103]
Reference Example 35
5- (4- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1-piperazinyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-1-benzofuran-3 (2H) -one
Using 5-bromo-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one and 1- (3,4-dimethoxyphenyl) piperazine obtained in Reference Example 12 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 13. Yield 63% Melting point 153-154 ° C. (ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.03−3.42 (8H, m), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H , s), 6.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0104]
Reference Example 36
2,2,4,6,7-pentamethyl-5- (4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1-piperazinyl) -1-benzofuran-3 (2H) -one
5-Bromo-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one and 1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperazine obtained in Reference Example 12 In the same manner as in Reference Example 13, the title compound was obtained. Yield 33% Melting point 188-190 ° C. (ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.10−3.52 (8H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz ), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0105]
Reference Example 37
5- (4- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1-piperazinyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-1-benzofuran-3-ol
Using 5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) -1-piperazinyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-1-benzofuran-3 (2H) -one obtained in Reference Example 35 In the same manner as in Reference Example 18, the title compound was obtained. Yield 88% Melting point 150-151 ° C. (ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.30 (3H, s), 1.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 1.51 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.09−3.40 (8H, m), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0106]
Reference Example 38
2,2,4,6,7-pentamethyl-5- (4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1-piperazinyl) -1-benzofuran-3-ol
2,2,4,6,7-pentamethyl-5- (4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1-piperazinyl) -1-benzofuran-3 (2H) -one obtained in Reference Example 36 In the same manner as in Reference Example 18, the title compound was obtained. Yield 77% Melting point 212-214 ° C (ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.30 (3H, s), 1.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 1.51 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.18-3.45 (8H, m), 4.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz).
[0107]
Reference Example 39
(5- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl) methanol
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (3-methylene-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 27 A borane THF complex THF (1.0M, 20.0 mL, 20.0 mmol) solution was added to a THF (20 mL) solution of (2.0 g, 5.10 mmol) under an argon atmosphere and ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Add water (2.0 mL) and stir until hydrogen is no longer generated.Add 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.0 mL) and then 30% aqueous hydrogen peroxide (2.0 mL) to the reaction mixture, and add 1 at 50 ° C. Stir for hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1), and recrystallized (ethyl acetate-hexane) to give 1.87 g (yield 89%) of the title compound. Melting point 140-141 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.22-1.30 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.04 (1H , t, J = 3.6 Hz), 3.08−3.32 (8H, m), 3.71−3.85 (5H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz) .
[0108]
Reference Example 40
Methanesulfonic acid (5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl) methyl
(5- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3- obtained in Reference Example 39 Yl) Methanesulfonyl chloride (0.38 mL, 4.97 mmol) was added dropwise to a solution of methanol (1.7 g, 4.14 mmol) and triethylamine (0.69 mL, 4.97 mmol) in methylene chloride (30 mL) under ice-cooling. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized (ethyl acetate-hexane) to obtain 1.50 g (yield 74%) of the title compound. Melting point 150-151 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.36 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.10−3.38 (9H , m), 3.79 (3H, s), 4.21-4.30 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz).
[0109]
Reference Example 41
5- (4-Benzylpiperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 (2H) -one
In the same manner as in Reference Example 13, using 5-bromo-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one and 1-benzylpiperazine obtained in Reference Example 12. The title compound was obtained. Yield 75%
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.41 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.40−2.64 (7H, m), 2.92−3.06 (2H, m), 3.13−3.30 (2H, m) , 7.24-7.38 (5H, m).
[0110]
Reference Example 42
5- (4-Benzylpiperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol
Using 5- (4-benzylpiperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 (2H) -one obtained in Reference Example 41 The title compound was obtained as an amorphous powder in the same manner as in Reference Example 18. Yield 93%
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.29 (3H, s), 1.42-1-1.55 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2,42−2.63 (4H, m) , 2.98-3.20 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.69 (1H, br), 7.20-7.42 (5H, m).
[0111]
Reference Example 43
tert-butyl 4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazinecarboxylate
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 13 using tert-butyl piperazine carboxylate. Yield 75% Melting point 123-125 ° C (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.42 (6H, s), 1.49 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.90−2.98 (2H, m), 3.07−3.17 (2H, m), 3.33-3.43 (2H, m), 3.3.6-3.71 (2H, m).
[0112]
Reference Example 44
tert-butyl 4- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazinecarboxylate obtained in Reference Example 43 Using (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazinecarboxylate, the title compound was converted into an amorphous form in the same manner as in Reference Example 18. Obtained as a powder. Yield 98%.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.23-1.32 (4H, m), 1.47−1.54 (12H, m), 2.07 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.94−3.08 (4H, m) 3.40-3.49 (2H, m), 3.52-3.60 (2H, m), 4.69 (1H, d, J = 9.0 Hz).
[0113]
Reference Example 45
5- (4- (4-Fluorophenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-1-benzofuran-3 (2H) -one
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 13 using 1- (4-fluorophenyl) piperazine. Yield 22% Melting point 176-179 ° C (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.44 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.07−3.41 (8H, m), 6.94−6.99 (4H, m).
[0114]
Example 1
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine hydrochloride
Of 2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (29.5 g, 100 mmol) and 1-butanol (300 mL) Bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (18.7 g, 105 mmol) was added to the suspension, and the mixture was heated to reflux for 24 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, sodium carbonate (12.7 g, 120 mmol) was added, and the mixture was heated and refluxed again. After stirring for 24 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water (500 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to basic silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 10: 1) to give a free base of the title compound as an oily residue. The residue was dissolved in ethyl acetate and treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate to obtain 10.3 g (yield 26%) of the title compound. Melting point 224-225 ° C (hexane-ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.85−3.05 (8H) m), 4.07 (1H, s), 6.65 (2H, br), 7.03 (2H, br).
[0115]
Example 2
(1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (phenylmethyl)) piperazine hydrochloride
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine hydrochloride obtained in Example 1 (364 mg, 1 mmol) and potassium carbonate (138 mg, 1 mmol) were suspended in DMF (5 mL), benzyl bromide (119 mL, 1 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 10: 1) to give the free base of the title compound as an oily residue. The residue was dissolved in ethyl acetate and treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate to give 218 mg (44% yield) of the title compound. Melting point 278-280 ° C (hexane-ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.45−2.56 (4H , m), 3.00−3.16 (4H, m), 3.56 (2H, s), 4.06 (1H, s), 6.78 (2H, br), 7.04 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.23−7.40 ( 5H, m).
[0116]
Example 3
4- (4-Methoxyphenylmethyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine Hydrochloride salt
The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using 4-methoxybenzyl bromide. Yield 70% Melting point 229-230 ° C (hexane-ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.42−2.52 (4H , m), 2.98−3.07 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.70 (2H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, br), 7.25 (2H, d, J = 7.7 Hz).
[0117]
Example 4
4- (4-Fluorophenylmethyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine Hydrochloride salt
The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using 4-fluorobenzyl bromide. Yield 44% Melting point 272-274 ° C (hexane-ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.43-2.51 (4H , m), 2.98−3.07 (4H, m), 3.50 (2H, s), 4.06 (1H, s), 6.70 (2H, br), 6.95−7.08 (4H, m), 7.25−7.35 (4H, m ).
[0118]
Example 5
4- (2-methoxyphenylmethyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine Hydrochloride salt
The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using 2-methoxybenzyl bromide. Yield 64% Melting point 122-123 ° C (hexane-ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.52−2.59 (4H) , m), 3.01−3.12 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.70 (2H, br), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, dt, J = 0.9 Hz, 7.6 Hz), 7.03 (2H, br), 7.18-7.24 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 7.6 Hz).
[0119]
Example 6
4- (3-Methoxyphenylmethyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine Hydrochloride salt
The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using 3-methoxybenzyl bromide. Yield 64% Melting point 234-236 ° C (hexane-ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.46−2.53 (4H , m), 3.00−3.07 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.75 (2H, br), 6.79 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.0 Hz), 6.92-6.95 (2H, m), 7.03 (2H, br), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz).
[0120]
Example 7
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (3-pyridylmethyl) piperazine dihydrochloride salt
The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using 3- (chloromethyl) pyridine hydrochloride. Yield 62% Melting point 226-229 ° C (ethyl acetate-ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.43−2.55 (4H , m), 2.98−3.10 (4H, m), 3.55 (2H, s), 4.06 (1H, s), 6.85 (2H, br), 7.00−7.09 (2H, m), 7.235−7.30 (1H, m ) 7.66-7.75 (1H, m), 8.50 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 4.8 Hz), 8.56 (d, J = 1.8 Hz).
[0121]
Example 8
4-Methyl-1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using methyl iodide. Yield 51% Melting point 188-190 ° C (hexane-ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.35 (3H, s ), 2.45−2.57 (4H, m), 3.00−3.15 (4H, m), 4.06 (1H, s), 6.85 (2H, br), 7.04 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0122]
Example 9
(4-Benzoyl-1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)) piperazine
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine hydrochloride obtained in Example 1 (301 mg, 0.75 mmol) was suspended in THF (5 mL), triethylamine (0.31 mL, 2.25 mmol) and benzoyl chloride (96 mL) were added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 10: 1) and crystallized from hexane to obtain 350 mg (yield 100%) of the title compound. Melting point 137-138 ° C (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.92−3.20 (4H) , m), 3.38−3.55 (2H, m), 3.70−4.02 (2H, m), 4.07 (1H, s), 6.70 (2H, br), 7.05 (2H, br), 7.41 (5H, s).
[0123]
Example 10
4- (4-Fluorobenzoyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
The title compound was obtained in the same manner as Example 9 using 4-fluorobenzoyl chloride. Yield 52% Melting point 241-142 ° C (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.06 (4H, br) ), 3.60 (4H, br), 4.06 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.00-7.14 (4H, m), 7.43 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.6 Hz).
[0124]
Example 11
4-acetyl-1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 9 using acetic anhydride. Yield 83% Melting point 272-274 ° C (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.11 (3H, d, J = 2.6 Hz), 2.14 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.95−3.08 (4H, m), 3.43−3.57 (2H, m), 3.62−3.73 (2H, m), 4.06 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.05 ( 2H, d, J = 7.2 Hz).
[0125]
Example 12
4- (4-Methoxybenzoyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 9 using 4-methoxybenzoyl chloride. Yield 58% Melting point 163-165 ° C. (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.05 (4H, br ), 3.65 (4H, br), 3.83 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.80 (2H, br), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7.2Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0126]
Example 13
4- (4-Cyanobenzoyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 9 using 4-cyanobenzoyl chloride.
Yield 49% Melting point 159-161 ° C (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.05 (4H, br ), 3.38 (2H, br), 3.80 (2H, br), 4.06 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.04 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.9 Hz).
[0127]
Example 14
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-nitrophenyl) piperazine
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine hydrochloride obtained in Example 1 (301 mg, 0.75 mmol) was suspended in acetonitrile (6 mL), triethylamine (0.31 mL, 2.25 mmol) and 4-fluoronitrobenzene (159 O L, 1.5 mmol) were added at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 10 hours. The reaction mixture was cooled, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 4: 1) and crystallized from hexane to obtain 312 mg (yield 86%) of the title compound. Melting point 203-205 ° C. (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.16−3.25 (4H) , m), 3.42−3.53 (4H, m), 4.07 (1H, s), 6.75 (2H, br), 6.84 (2H, d, J = 9.6 Hz), 7.05 (2H, brd, J = 6.6 Hz) , 8.12 (2H, d, J = 9.6 Hz).
[0128]
Example 15
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (2-nitrophenyl) piperazine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 14 using 2-fluoronitrobenzene. Yield 91% Melting point 178-180 ° C (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.05−3.22 (8H) , m), 4.08 (1H, s), 6.75 (2H, br), 7.01−7.09 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.24 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.8 Hz) , 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0129]
Example 16
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methylphenyl) piperazine
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine hydrochloride obtained in Example 1 (301 mg, 0.75 mmol) and sodium tert-butoxide (360 mg, 3.75 mmol) suspended in toluene (6 mL), 4-bromotoluene (185 OH, 1.5 mmol), palladium acetate (17 mg, 0.075 mmol) and BINAP (140 mg, 0.225 mmol) was added at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 24 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 4: 1) and crystallized from hexane to obtain 281 mg (yield 82%) of the title compound. Melting point 157-158 ° C (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.10−3.28 (8H) , m), 4.08 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (2H, br), 7.05 (2H, br), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz).
[0130]
Example 17
4- (acetamidophenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 using 4-bromoacetanilide. Yield 17%
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.13−3.25 (8H) , m), 4.07 (1H, s), 6.80 (2H, br), 6.85−7.08 (5H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[0131]
Example 18
4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl ) Piperazine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 using 4-trifluoromethyl-1-bromobenzene. Yield 67% Melting point 180-181 ° C (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.15−3.25 (4H , m), 3.28−3.38 (4H, m), 4.08 (1H, s), 6.80 (2H, br), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, brd, J = 6.9 Hz) , 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0132]
Example 19
4- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
Using 4-bromoveratrol, the title compound was obtained in the same manner as in Example 16. Yield 35% Melting point 136-139 ° C (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.07−3.30 (8H) , m), 3.84 (3H, s), 3.87 (1H, s), 6.49 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.79 (1H, d , J = 8.8 Hz), 6.85 (2H, br), 7.06 (2H, brd, J = 7.7 Hz), 8.12 (2H, d, J = 9.6 Hz).
[0133]
Example 20
4- (4-Cyanophenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 using 4-bromobenzonitrile. Yield 45% Melting point 216-217 ° C. (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.13−3.25 (4H , m), 3.30−3.43 (4H, m), 4.07 (1H, s), 6.80 (2H, br), 6.87 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (2H, brd, J = 7.0 Hz) , 7.49 (2H, d, J = 9.2 Hz).
[0134]
Example 21
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (3-pyridyl) piperazine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 using 3-bromopyridine. Yield 40% Melting point 136-137 ° C (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.18−3.34 (8H) , m), 4.08 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.05 (2H, brd, J = 7.6Hz), 7.10−7.21 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 4.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.8 Hz).
[0135]
Example 22
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (2-pyridyl) piperazine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 using 2-bromopyridine. Yield 63% Melting point 190-191 ° C (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.10−3.21 (8H) , m), 3.45−3.70 (4H, m), 4.08 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.05 (2H, brd, J = 7.6Hz), 7.10−7.21 (2H, m), 8.10 ( 1H, dd, J = 1.8 Hz, 4.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.8 Hz).
[0136]
Example 23
(3R) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4-phenylpiperidine-2, 6-dione
Under an argon atmosphere, (3R) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (700 mg, 2.4 mmol) , 4-phenylglutaric anhydride (500 mg, 2.6 mmol) and THF (7 mL) were heated to reflux for 2 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) hydrochloride (550 mg, 2.9 mmol) and 1-hydroxy-1H-benzotriazole (HOBt) monohydrate (450 mg, 2.9 mmol) was added. The reaction mixture was heated to reflux for 12 hours, cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 5: 1) and then recrystallized (ethyl acetate-hexane) to give 780 mg (yield 70%) of the title compound. Obtained. Melting point 118-122 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.49 (1.5H, s), 1.53 (3H, s), 1.61 (1.5H, s), 1.83 (1.5H, s), 2.02 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.30 (3H, s), 2.84−3.28 (4H, m), 3.32−3.68 (1H, m), 4.19 (0.5H, s), 4.20 ( 0.5H, s), 6.50-7.50 (9H, m).
[0137]
Example 24
(3R) -4- (4-Fluorophenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl ) Piperidine-2,6-dione
The title compound was synthesized according to Example 23 using 3- (4-fluorophenyl) glutaric anhydride obtained in Reference Example 5. Yield 82%. Melting point 151-154 ° C. (ethyl acetate-hexane).
[Α]_D= + 65.1 ° (c = 0.491, chloroform).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (1.5H, s), 1.53 (3H, s), 1.60 (1.5H, s), 1.88 (1.5H, s), 2.01 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.30 (3H, s), 2.80−3.26 (4H, m), 3.34−3.68 (1H, m), 4.18 (0.5H, s), 4.20 ( 0.5H, s), 6.50-7.50 (8H, m).
[0138]
Example 25
(3R) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methylphenyl) ) Piperidine-2,6-dione
The title compound was synthesized according to Example 23 using 3- (4-methylphenyl) glutaric anhydride obtained in Reference Example 6. Yield 97%. Amorphous powder.
[Α]_D= + 68.2 ° (c = 0.4925, chloroform).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.50 (1.5H, s), 1.53 (3H, s), 1.60 (1.5H, s), 1.89 (1.5H, s), 2.01 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.29 (3H, s), 2.34 (1.5H, s), 2.35 (1.5H, s), 2.80−3.26 (4H, m), 3.30−3.64 (1H, m), 4.18 (0.5H, s), 4.20 (0.5H, s), 6.50-7.40 (8H, m).
[0139]
Example 26
(3R) -4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl ) Piperidine-2,6-dione
The title compound was synthesized according to Example 23 using 3- (4-methoxyphenyl) glutaric anhydride obtained in Reference Example 7. Yield 87%. Melting point 207-209 ° C. (ethyl acetate-hexane).
[Α]_D= +66.6 [deg.] (C = 0.396, chloroform).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.48 (1.5H, s), 1.53 (3H, s), 1.60 (1.5H, s), 1.88 (1.5H, s), 2.01 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.30 (3H, s), 2.80−3.24 (4H, m), 3.28−3.64 (1H, m), 3.80 (1.5H, s), 3.82 ( 1.5H, s), 4.18 (0.5H, s), 4.20 (0.5H, s), 6.50-7.40 (8H, m).
[0140]
Example 27
(3R) -4- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5 -Yl) piperidine-2,6-dione
The title compound was synthesized according to Example 23 using 3- (3,4-dimethoxyphenyl) glutaric anhydride obtained in Reference Example 8. Yield 100%. Amorphous powder.
[Α]_D= + 63.3 ° (c = 0.499, chloroform).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.49 (1.5H, s), 1.54 (3H, s), 1.61 (1.5H, s), 1.89 (1.5H, s), 2.01 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.29 (3H, s), 2.80−3.26 (4H, m), 3.30−3.64 (1H, m), 3.87 (1.5H, s), 3.89 ( 4.5H, s), 4.19 (0.5H, s), 4.20 (0.5H, s), 6.50-7.30 (7H, m).
[0141]
Example 28
(3R) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4-phenylpiperidine
Aluminum chloride (913 mg, 6.9 mmol) was added to THF (10 mL) under ice-cooling, and then the reaction solution was warmed to room temperature to dissolve aluminum chloride. The reaction mixture was ice-cooled again, lithium aluminum hydride (260 mg, 6.9 mmol) was added, and the mixture was stirred for 15 min. Further, (3R) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1 obtained in Example 23 was added to the reaction solution under ice cooling. -A solution of -benzofuran-5-yl) -4-phenylpiperidine-2,6-dione (640 mg, 1.4 mmol) in THF (5 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, added to water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 25: 1) and then recrystallized (hexane) to give 350 mg (yield 58%) of the title compound. Melting point 137-140 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (1.5H, s), 1.00 (1.5H, s), 1.49 (3H, s), 1.64−2.06 (4H, m), 1.88 (1.5H, s), 1.91 (1.5H, s) , 2.14 (1.5H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.22 (1.5H, s), 2.31 (3H, s), 2.32 (1.5H, s), 2.44−2.70 (1H, m), 2.84 −3.08 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 4.08 (1H, s), 6.40−7.40 (9H, m).
[0142]
Example 29
(3R) -4- (4-Fluorophenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl ) Piperidine
In the same manner as in Example 28, (3R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) obtained in Example 24 was used. The title compound was synthesized using -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperidine-2,6-dione. Yield 76%. Melting point 141-144 ° C. (hexane).
[Α]_D= + 59.7 ° (c = 0.495, chloroform).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (1.5H, s), 1.00 (1.5H, s), 1.49 (3H, s), 1.64−1.96 (4H, m), 1.88 (1.5H, s), 1.90 (1.5H, s) , 2.13 (1.5H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.22 (1.5H, s), 2.31 (4.5H, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.08 (2H, m) , 3.12−3.44 (2H, m), 4.08 (1H, s), 6.50−7.40 (8H, m).
[0143]
Example 30
(3R) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methylphenyl) ) Piperidine
In the same manner as in Example 28, (3R) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-- obtained in Example 25 was used. The title compound was synthesized using benzofuran-5-yl) -4- (4-methylphenyl) piperidine-2,6-dione. Yield 65%. Melting point 165-167 ° C. (Hexane)
[Α]_D= + 62.9 ° (c = 0.4965, chloroform).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (1.5H, s), 1.00 (1.5H, s), 1.49 (3H, s), 1.64−1.96 (4H, m), 1.88 (1.5H, s), 1.90 (1.5H, s) , 2.13 (1.5H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.22 (1.5H, s), 2.31 (3H, s), 2.32 (4.5H, s), 2.40−2.66 (1H, m), 2.84 −3.06 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 4.08 (1H, s), 6.40−7.40 (8H, m).
[0144]
Example 31
(3R) -4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl ) Piperidine
(3R) -4- (4-methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) obtained in Example 26 was prepared in the same manner as in Example 28. The title compound was synthesized using -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperidine-2,6-dione. Yield 59%. Melting point 183-185 ° C. (ethyl acetate-hexane).
[Α]_D= + 60.6 ° (c = 0.505, chloroform).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (1.5H, s), 1.00 (1.5H, s), 1.49 (3H, s), 1.62-1.96 (4H, m), 1.88 (1.5H, s), 1.90 (1.5H, s) , 2.14 (1.5H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.22 (1.5H, s), 2.31 (3H, s), 2.32 (1.5H, s), 2.40−2.66 (1H, m), 2.82 −3.06 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.79 (1.5H, s), 3.80 (1.5H, s), 4.08 (1H, s), 6.40−7.40 (8H, m).
[0145]
Example 32
(3R) -4- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5 -Yl) piperidine
In the same manner as in Example 28, (3R) -4- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methyl) obtained in Example 27 was used. The title compound was synthesized using (phenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperidine-2,6-dione. Yield 54%. Melting point 102-106 ° C. (hexane).
[Α]_D= + 60.5 ° (c = 0.4915, chloroform).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (1.5H, s), 1.00 (1.5H, s), 1.49 (3H, s), 1.62-1.96 (4H, m), 1.89 (1.5H, s), 1.91 (1.5H, s) , 2.14 (1.5H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.22 (1.5H, s), 2.31 (3H, s), 2.33 (1.5H, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.82 −3.08 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.86 (1.5H, s), 3.87 (1.5H, s), 3.88 (1.5H, s), 3.91 (1.5H, s), 4.08 (1H, s), 6.40-7.40 (7H, m).
[0146]
Example 33
1- (3-Hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) ) Piperazine
To a solution of 4-bromotoluene (1.10 g, 6.43 mmol) in THF (10 mL) was added dropwise a solution of n-butyllithium in hexane (1.50 M, 3.40 mL, 5.10 mmol) at −70 ° C. or lower under an argon stream. Stir for minutes. Furthermore, -4- (4-methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one- obtained in Reference Example 13 was added to the reaction solution. A solution of 5-yl) piperazine (1.00 g, 2.5 mmol) in THF (3 mL) was added dropwise at −70 ° C. or less, and the temperature was raised to 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 5: 1) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (1.11 g, yield 90%). Melting point 145-147 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.86 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.08 (1H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s ), 3.02−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.60−7.90 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.1 Hz) .
[0147]
Example 34
1- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (2-naphthyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) Piperazine
In the same manner as in Example 33, the title compound was synthesized using 2-bromonaphthalene. Yield 89%. Melting point 189-190 ° C. (ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.90 (3H, br s), 1.58 (3H, s), 1.96 (3H, br s), 2.19 (3H, s), 2.21 (1H, s), 2.33 (3H, s), 3.02−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.84 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.00-8.40 (7H, m).
[0148]
Example 35
1- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4 -(4-Methoxyphenyl) piperazine
In the same manner as in Example 33, the title compound was synthesized using 4-bromobiphenyl. Yield 89%. Melting point 182-184 ° C (ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.92 (3H, s), 1.56 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.12 (1H, s), 2.17 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.02−3.40 (8H) , m), 3.77 (3H, s), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.80−8.00 (9H, m).
[0149]
Example 36
1- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (3-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) Piperazine
In the same manner as in Example 33, the title compound was synthesized using 3-bromothiophene. Yield 76%. Melting point 131-133 ° C. (diisopropyl ether-hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.10 (1H, s), 2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.00−3.38 (8H) , m), 3.78 (3H, s), 6.80−7.04 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.12−7.34 (2H, m).
[0150]
Example 37
1- (3- (3-furyl) -3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) Piperazine
In the same manner as in Example 33, the title compound was synthesized using 3-bromofuran. Yield 90%. Melting point 148-149 ° C (hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.09 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.00 (1H, s), 2.10 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.02−3.36 (8H) , m), 3.78 (3H, s), 6.23 (1H, dd, J = 1.6, 1.0 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.30 −7.44 (2H, m).
[0151]
Example 38
1- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (1-naphthyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) Piperazine
In the same manner as in Example 33, the title compound was synthesized using 1-bromonaphthalene. Yield 60%. Amorphous powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.88 (1.5H, s), 0.95 (1.5H, s), 1.59 (1.5H, s), 1.73 (1.5H, s), 1.79 (1.5H, s), 2.06 (1.5H, s) , 2.16 (1.5H, s), 2.23 (1.5H, s), 2.34 (1.5H, s), 2.35 (1.5H, s), 2.48 (1H 2/3, s), 2.96−3.44 (8H, m), 3.76 (1.5H, s), 3.77 (1.5H, s), 6.7−8.0 (10H, m), 8.10−8.22 (0.5H, m), 8.88−9.04 (0.5H, m).
[0152]
Example 39
1- (3-Hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
In the same manner as in Example 33, the title compound was synthesized using 3-bromobenzene. Yield 86%. Melting point 123-125 ° C (hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.86 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.09 (1H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.04−3.36 (8H) , m), 3.77 (3H, s), 6.4−8.2 (5H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz).
[0153]
Example 40
1- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (3-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) ) Piperazine
In the same manner as in Example 33, the title compound was synthesized using 3-bromotoluene. Yield 92%. Melting point 122-125 ° C (hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.86 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.07 (1H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, br s), 3.02−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.40−8.00 (4H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.4 Hz ).
[0154]
Example 41
1- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (2-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) Piperazine
In the same manner as in Example 33, the title compound was synthesized using thiophene. Yield 87%. Melting point 154-155 ° C. (ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.33 (1H, s), 3.00−3.38 (8H) , m), 3.78 (3H, s), 6.64−6.78 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.88−7.02 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.20-7.36 (1H, m).
[0155]
Example 42
1- (3- (2-furyl) -3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) Piperazine
In the same manner as in Example 33, the title compound was synthesized using furan. Yield 91%. Melting point 111-112 ° C. (hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.04 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.27 (1H, s), 2.28 (3H, s), 3.04−3.36 (8H) , m), 3.78 (3H, s), 6.27 (1H, dd, J = 2.2, 0.4 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz) , 6.96 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.36-7.44 (1H, m).
[0156]
Example 43
1- (3-cyclohexyl-3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 13 ( To a solution of 1.00 g, 2.53 mmol) in THF (10 mL) was added a solution of cyclohexylmagnesium bromide in THF (1.0 M, 35 mL, 35 mmol) under ice-cooling. Stir for a while. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 8: 1) and then recrystallized (hexane) to give 970 mg (yield 80%) of the title compound. Melting point 166-167 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.40−2.50 (11H, m), 1.30 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.75 (1H, s), 2.04 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.38 (3H , s), 3.02-3.42 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.1 Hz).
[0157]
Example 44
1- (3-methoxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) ) Piperazine
To a solution of hydrochloric acid in methanol (10%, 7 mL), 1- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3 obtained in Example 33 was used. -Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine (350 mg, 0.72 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, an aqueous potassium carbonate solution was added to the residue, the aqueous layer was made alkaline, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from hexane to obtain 320 mg (yield 89%) of the title compound. Melting point 180-182 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.75 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.01 (3H, s) ), 3.00−3.40 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.5−7.8 (4H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.3 Hz) .
[0158]
Example 45
1- (3-cyclohexylidene-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine hydrochloride
1- (3-cyclohexyl-3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxy) obtained in Example 43 To a solution of (phenyl) piperazine (670 mg, 1.4 mmol) in THF (5 mL) were added methanol (5 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the residue, the aqueous layer was made alkaline, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was converted into hydrochloride and crystallized from ethanol-diisopropyl ether to obtain 520 mg (yield 75%) of the title compound. Mp 220-222 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.30−2.50 (10H, m), 1.58 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.02−3.46 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.4 Hz).
[0159]
Example 46
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
To 1- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1 obtained in Example 33 was added to trifluoroacetic acid (3.5 mL). -Benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine (350 mg, 0.72 mmol) was added under ice cooling, and the temperature was raised to room temperature. Triethylsilane (0.3 mL, 1.9 mmol) was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, the aqueous layer was made alkaline, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from hexane to obtain 270 mg (yield 80%) of the title compound. Melting point 189-191 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.96−3.36 (8H) , m), 3.77 (3H, s), 4.08 (1H, s), 6.40-7.40 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz) .
[0160]
Example 47
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (2-naphthyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
In the same manner as in Example 46, 1- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (2-naphthyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran obtained in Example 34 was obtained. The title compound was synthesized using -5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine. Yield 88%. Melting point 170-171 ° C (ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.96−3.36 (8H, m), 3.76 (3H , s), 4.28 (1H, s), 6.60-8.20 (7H, m), 6.83 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz).
[0161]
Example 48
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4- Methoxyphenyl) piperazine
In the same manner as in Example 46, 1- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2 obtained in Example 35, The title compound was synthesized using 3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine. Yield 82%. Melting point 147-148 ° C (ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.06 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.94 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.96−3.38 (8H, m), 3.77 (3H , s), 4.15 (1H, s), 6.5-7.8 (9H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz).
[0162]
Example 49
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (3-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
In the same manner as in Example 46, 1- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (3-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran obtained in Example 36 was obtained. The title compound was synthesized using -5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine. Yield 77%. Melting point 128-131 ° C. (ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.07 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.96−3.38 (8H, m), 3.78 (3H , s), 4.22 (1H, s), 6.70 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 6.76−6.90 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 4.8, 3.0 Hz).
[0163]
Example 50
1- (3- (3-Furyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
In the same manner as in Example 46, 1- (3- (3-furyl) -3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran obtained in Example 37 was used. The title compound was synthesized using -5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine. Yield 72%. Melting point 110-113 ° C. (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.18 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.98−3.38 (8H, m), 3.78 (3H , s), 4.03 (1H, s), 6.03−6.12 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.11 (1H, s) , 7.30-7.35 (1H, m).
[0164]
Example 51
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (1-naphthyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
In the same manner as in Example 46, 1- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (1-naphthyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran obtained in Example 38 was obtained. The title compound was synthesized using -5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine. Yield 63%. Melting point 165-166 ° C (ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.92 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.96−3.40 (8H, m), 3.76 (3H , s), 5.03 (1H, s), 6.64−6.82 (1H, m), 6.83 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.22−7.38 (1H, m), 7.42-7.68 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84-7.96 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0165]
Example 52
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
In the same manner as in Example 46, 1- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl obtained in Example 39 was obtained. ) -4- (4-Methoxyphenyl) piperazine was used to synthesize the title compound. Yield 84%. Melting point 126-128 ° C. (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.02−3.32 (8H, m), 3.77 (3H , s), 4.11 (1H, s), 6.40-7.60 (5H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.3 Hz).
[0166]
Example 53
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (3-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
In the same manner as in Example 46, 1- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (3-methylphenyl) -2,3-dihydro-1- obtained in Example 40 was obtained. The title compound was synthesized using benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine. Yield 86%. Melting point 159-161 ° C (ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (6H, br s), 3.00−3.34 (8H, m), 3.77 ( 3H, s), 4.07 (1H, s), 6.20-7.40 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.1 Hz).
[0167]
Example 54
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (2-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
In the same manner as in Example 46, 1- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (2-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran obtained in Example 41 The title compound was synthesized using -5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine. Yield 78%. Melting point 139-141 ° C (ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.14 (3H, s), 1.48 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.04−3.34 (8H, m), 3.78 (3H , s), 4.37 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90−7.00 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 5.0, 1.1 Hz).
[0168]
Example 55
1- (3- (2-furyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
In the same manner as in Example 46, 1- (3- (2-furyl) -3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran obtained in Example 42 was obtained. The title compound was synthesized using -5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine. Yield 67%. Melting point 110-111 ° C (ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.15 (3H, s), 1.48 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.04−3.36 (8H, m), 3.78 (3H , s), 4.24 (1H, s), 5.84−5.90 (1H, m), 6.28 (1H, dd, J = 3.0, 1.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz).
[0169]
Example 56
1- (3-cyclohexyl-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
1- (3-cyclohexylidene-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) obtained in Example 45 A mixture of piperazine hydrochloride (390 mg, 0.79 mmol), 10% palladium-carbon (300 mg), ethanol (10 mL) and methanol (10 mL) was stirred at room temperature under 4-5 atm hydrogen pressure for 8 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the residue to make the aqueous layer alkaline and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 20: 1), and recrystallized (ethanol) to give 95 mg (yield 26%) of the title compound. Melting point 119-121 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.40−2.40 (11H, m), 1.21 (3H, s), 1.56 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.64 (1H, d, J = 2.6 Hz ), 3.02-3.44 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.1 Hz).
[0170]
Example 57
N-benzyl-5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 18 Triethylamine (0.4 mL, 2.87 mmol) was added to a THF (3 mL) solution of (300 mg, 0.757 mmol), and then methanesulfonyl chloride (0.12 mL, 1.55 mmol) was added dropwise under ice cooling. The reaction mixture was stirred for 10 minutes under ice cooling, benzylamine (0.4 mL, 3.66 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. 1N aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-hexane: ethyl acetate = 5: 1) and then recrystallized (ethanol) to give 280 mg (yield 76%) of the title compound. Melting point 93-95 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.32 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.00−3.36 (8H, m), 3.78 (5H , s), 3.89 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.14-7.42 (5H, m).
[0171]
Example 58
N-phenyl-5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 18 Add aniline (120 mg, 1.29 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (25.0 mg, 0.131 mmol) to a solution of (260 mg, 0.656 mmol) in methanol (3 mL) and stir at 60 ° C. for 120 hours. did. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1N aqueous potassium carbonate solution was added to make the aqueous layer alkaline, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by basic column chromatography (hexane-hexane: ethyl acetate = 25: 1) and then recrystallized (methanol) to give 270 mg (yield 87%) of the title compound. Melting point 90-94 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.44 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.00-3.40 (8H, m), 3.75 (1H , d, J = 8.4 Hz), 3.78 (3H, s), 4.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.58 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.70 (1H, t, J = 7.6 Hz) ), 6.85 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.19 (2H, t, J = 7.6 Hz).
[0172]
Example 59
4- (4-methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-piperidino-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 18, Performed with 5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol and piperidine The title compound was synthesized as in Example 57. Yield 80%. Melting point: 146-148 ° C (ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00−3.50 (18H, m), 1.21 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.67 (1H , s), 3.79 (3H, s), 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz).
[0173]
Example 60
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-phenylpiperidino) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 18 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 57 using 4-phenylpiperidine. Yield 45%.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (3H, s), 1.40−3.50 (17H, m), 1.54 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.71 (1H , s), 3.79 (3H, s), 6.87 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.10-7.40 (5H, m).
[0174]
Example 61
4- (4-methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-morpholino-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 18, Performed with 5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol and morpholine The title compound was synthesized as in Example 57. Yield 80%. Melting point 181-182 ° C (ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.60−4.00 (16H, m), 2.07 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.65 (1H , s), 3.79 (3H, s), 6.87 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.2 Hz).
[0175]
Example 62
3- (4-Chlorophenyl) -5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3- Oar
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 13 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 33 using 1-bromo-4-chlorobenzene. Yield 71%. Melting point 153-155 ° C (hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.87 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.10 (1H, s), 2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.98−3.38 (8H) , m), 3.77 (3H, s), 6.60-8.20 (4H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz).
[0176]
Example 63
1- (3- (4-Chlorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
3- (4-Chlorophenyl) -5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3- obtained in Example 62 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 46 using dihydro-1-benzofuran-3-ol. Yield 62%. Melting point 181-183 ° C (ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.02−3.32 (8H, m), 3.78 (3H , s), 4.07 (1H, s), 6.40-7.60 (4H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.3 Hz).
[0177]
Example 64
3- (4-Fluorophenyl) -5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 -All
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 13 And 1-bromo-4-fluorobenzene were used to synthesize the title compound as in Example 33. Yield 84%. Melting point 142-144 ° C. (hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.86 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.10 (1H, s), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.98−3.38 (8H) , m), 3.77 (3H, s), 6.60-8.20 (4H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.4 Hz).
[0178]
Example 65
3- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1 -Benzofuran-3-ol
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 13 The title compound was synthesized in the same manner as Example 33 using 1-bromo-4- (trifluoromethoxy) benzene. Yield 82%. Melting point 175-176 ° C. (hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.86 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.11 (1H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.00−3.38 (8H) , m), 3.78 (3H, s), 6.60-8.20 (4H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.6 Hz).
[0179]
Example 66
3- (4-Methoxyphenyl) -5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 -All
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 13 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 33 using 4-bromoanisole. Yield 95%. Melting point 157-159 ° C (hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.86 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.05 (1H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.98−3.38 (8H) , m), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.60−8.20 (4H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.4 Hz) .
[0180]
Example 67
1- (3- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) ) Piperazine
3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) -5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl obtained in Example 65 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 46 using -2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol. Yield 70%. Melting point 147-148 ° C (ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.98−3.36 (8H, m), 3.77 (3H , s), 4.10 (1H, s), 6.40-7.60 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.1 Hz).
[0181]
Example 68
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (3- (4-methoxyphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
3- (4-Methoxyphenyl) -5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3 obtained in Example 66 -The title compound was synthesized in the same manner as in Example 46 using dihydro-1-benzofuran-3-ol. Yield 88%. Melting point 205-207 ° C (ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.98−3.36 (8H, m), 3.77 (3H , s), 3.78 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.30-7.60 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.1 Hz) .
[0182]
Example 69
3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1 -Benzofuran-3-ol
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 13 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 33 using 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene. Yield 91%. Melting point 181-183 ° C (hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.86 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.94 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.16 (1H, s), 2.30 (3H, s), 2.98−3.38 (8H) , m), 3.77 (3H, s), 6.60-8.20 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz).
[0183]
Example 70
1- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) ) Piperazine
3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) -5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl obtained in Example 69 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 46 using -2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol. Yield 93%. Melting point 208-211 ° C (ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.98−3.36 (8H, m), 3.77 (3H , s), 4.16 (1H, s), 6.40-7.80 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.1 Hz).
[0184]
Example 71
1- (3- (4-Fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
3- (4-Fluorophenyl) -5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3 obtained in Example 64 -The title compound was synthesized in the same manner as in Example 46 using dihydro-1-benzofuran-3-ol. Yield 78%. Melting point 139-141 ° C (ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.98−3.36 (8H, m), 3.77 (3H , s), 4.08 (1H, s), 6.30-7.60 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.3 Hz).
[0185]
Example 72
3- (4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)) piperazin-1-yl) benzoic acid
The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 using ethyl 3-bromobenzoate. Yield 16% Melting point 175-179 ° C. (decomposition) (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.15−3.35 (8H) , m), 4.08 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.05 (2H, brd, J = 7.8 Hz), 7.20−7.38 (2H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.6 Hz) , 7.70 (1H, s).
[0186]
Example 73
5- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4- (dimethylamino) phenyl) -2,3-dihydro-1- Benzofuran-3-ol
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 13 And 4-bromo-N, N-dimethylaniline were used to synthesize the title compound as in Example 33. Yield 73%. Melting point 144-146 ° C. (ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.87 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.02 (4H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.96 (6H, s), 3.02−3.38 (8H) , m), 3.78 (3H, s), 6.30–8.00 (4H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.2 Hz).
[0187]
Example 74
1- (3- (Benzyloxy) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 18 Sodium hydride (60%, 0.06 g, 1.5 mmol) was added to a solution of (0.30 g, 0.75 mmol) in DMF (5 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. Benzyl bromide (0.14 g, 0.84 mmol) was added to the reaction solution and stirred for 30 minutes. The mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) and recrystallized from diisopropyl ether-methanol to give the title compound (0.23 g, yield 62%). Melting point 98-99 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.37 (3H, s), 1.60 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.09−3.30 (8H, m), 3.79 (3H , s), 4.53 (2H, s), 4.68 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26−7.34 (5H, m) .
[0188]
Example 75
1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (2-pyridylmethyl) oxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 18 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 74 using 2-chloromethylpyridine hydrochloride. Yield 86%. Melting point 120-121 ° C. (Hexane-ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.37 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.05−3.28 (8H, m), 3.79 (3H , s), 4.67 (2H, s), 4.75 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.15−7.21 (1H, m) 7.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.4 Hz).
[0189]
Example 76
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (3,5-dimethylphenyl) piperazine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 using 5-bromo-m-xylene. Yield 46% Melting point 147-149 ° C (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (9H, s), 2.31 (3H, s), 3.15−3.27 (8H) m), 4.08 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.60 (2H, s), 6.80 (2H, br), 7.05 (2H, brd, J = 7.4 Hz).
[0190]
Example 77
4- (4-Fluorophenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 17 using 4-bromofluorobenzene. Yield 38% Melting point 159-162 ° C (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.07−3.25 (8H) m), 4.08 (1H, s), 6.80 (2H, br), 6.88-6.98 (4H, m), 7.05 (2H, brd, J = 7.6 Hz).
[0191]
Example 78
5- (4- (3,4-Dimethoxyphenyl) piperidino) -3- (4-methylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol
5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 (2H) obtained in Reference Example 17 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 33 using -one and 4-bromotoluene. Yield 89% Melting point 133-135 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.85 (3H × 0.5, s), 0.86 (3H × 0.5, s), 1.52 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 1.96 (3H × 0.5, s), 1.99 (3H × 0.5, s), 2.06 (1H × 0.5, s), 2.07 (1H × 0.5, s), 2.13 (3H × 0.5, s), 2.17 (3H × 0.5, s), 2.24 (3H × 0.5, s), 2.346 (3H, s), 2.353 (3H × 0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.14 (2H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.86 (3H × 0.5, s ), 3.87 (3H × 0.5, s), 3.88 (3H × 0.5, s), 3.91 (3H × 0.5, s), 6.00-8.20 (7H, m).
[0192]
Example 79
4- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (3- (4-methylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperidine
5- (4- (3,4-Dimethoxyphenyl) piperidino) -3- (4-methylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro, obtained in Example 78 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 46 using -1-benzofuran-3-ol. Yield 51%. Melting point 103-105 ° C (hexane-methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H × 0.5, s), 1.00 (3H × 0.5, s), 1.49 (3H, s), 1.62-1.96 (4H, m), 1.89 (3H × 0.5, s), 1.91 (3H × 0.5, s), 2.14 (3H × 0.5, s), 2.17 (3H × 0.5, s), 2.22 (3H × 0.5, s), 2.31 (3H, s), 2.33 (3H × 0.5, s), 2.36− 2.68 (1H, m), 2.82−3.08 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.86 (3H × 0.5, s), 3.87 (3H × 0.5, s), 3.88 (3H × 0.5, s ), 3.91 (3H × 0.5, s), 4.08 (1H, s), 6.40-7.40 (7H, m).
[0193]
Example 80
5- (4- (3,4-Dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol
5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 (2H) obtained in Reference Example 17 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 33 using -one and bromobenzene. Yield 96%. Melting point: 143-145 ° C. (hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.85 (3H × 0.5, s), 0.86 (3H × 0.5, s), 1.53 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 1.95 (3H × 0.5, s), 1.99 (3H × 0.5, s), 2.10 (1H × 0.5, s), 2.11 (1H × 0.5, s), 2.14 (3H × 0.5, s), 2.17 (3H × 0.5, s), 2.25 (3H × 0.5, s), 2.35 (3H × 0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.14 (2H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.86 (3H × 0.5, s), 3.87 (3H × 0.5 , s), 3.88 (3H × 0.5, s), 3.91 (3H × 0.5, s), 6.30-8.10 (8H, m).
[0194]
Example 81
4- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperidine
5- (4- (3,4-Dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran- obtained in Example 80 The title compound was synthesized from 3-ol in the same manner as in Example 46. Yield 65%. Melting point 118-120 ° C (ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H × 0.5, s), 1.00 (3H × 0.5, s), 1.51 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 1.88 (3H × 0.5, s), 1.90 (3H × 0.5, s), 2.14 (3H × 0.5, s), 2.17 (3H × 0.5, s), 2.23 (3H × 0.5, s), 2.33 (3H × 0.5, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.82−3.08 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.86 (3H × 0.5, s), 3.87 (3H × 0.5, s), 3.88 (3H × 0.5, s), 3.90 (3H × 0.5 , s), 4.11 (1H × 0.5, s), 4.12 (1H × 0.5, s), 6.00−8.00 (8H, m).
[0195]
Example 82
3- (4-Fluorophenyl) -5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol
5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 (2H) obtained in Reference Example 17 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 33 using 1-one and 1-bromo-4-fluorobenzene. Yield 99%. Melting point 150-152 ° C. (hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.85 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 1.94 (3H × 0.5, s), 1.98 (3H × 0.5, s), 2.10 (1H × 0.5, s), 2.11 (1H × 0.5, s), 2.13 (3H × 0.5, s), 2.16 (3H × 0.5, s), 2.24 (3H × 0.5, s), 2.34 (3H × 0.5, s), 2.40− 2.68 (1H, m), 2.84−3.14 (2H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.86 (3H × 0.5, s), 3.87 (3H × 0.5, s), 3.88 (3H × 0.5, s ), 3.91 (3H × 0.5, s), 6.20−8.20 (7H, m).
[0196]
Example 83
3- (4-Isopropylphenyl) -5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol
5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 (2H) obtained in Reference Example 17 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 33 using -one and 1-bromo-4-isopropylbenzene. Yield 94%. Amorphous powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.84 (3H × 0.5, s), 0.85 (3H × 0.5, s), 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 1.96 (3H × 0.5, s), 2.00 (3H × 0.5, s), 2.08 (1H × 0.5, s), 2.10 (1H × 0.5, s), 2.13 (3H × 0.5, s), 2.17 (3H × 0.5, s), 2.24 (3H × 0.5, s), 2.35 (3H × 0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.76−3.14 (3H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.85 ( 3H × 0.5, s), 3.87 (3H × 0.5, s), 3.88 (3H × 0.5, s), 3.91 (3H × 0.5, s), 6.20−8.00 (7H, m).
[0197]
Example 84
1- (3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidine
3- (4-Isopropylphenyl) -5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro, obtained in Example 83 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 46 using -1-benzofuran-3-ol. Yield 90%. Melting point 129-132 ° C. (hexane-methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.49 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 1.89 (3H × 0.5, s), 1.91 (3H × 0.5, s), 2.13 (3H × 0.5, s), 2.17 (3H × 0.5, s), 2.22 (3H × 0.5, s), 2.33 (3H × 0.5, s), 2.36−2.68 (1H, m) , 2.70−3.08 (3H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.86 (3H × 0.5, s), 3.87 (3H × 0.5, s), 3.88 (3H × 0.5, s), 3.90 (3H × 0.5, s), 4.09 (1H, s), 6.20-7.80 (7H, m).
[0198]
Example 85
3- (4-Methoxyphenyl) -5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol
5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 (2H) obtained in Reference Example 17 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 33 using -one and 4-bromoanisole. Yield 98%. Amorphous powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.85 (3H × 0.5, s), 0.86 (3H × 0.5, s), 1.51 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 1.97 (3H × 0.5, s), 2.00 (3H × 0.5, s), 2.08 (1H × 0.5, s), 2.10 (1H × 0.5, s), 2.13 (3H × 0.5, s), 2.17 (3H × 0.5, s), 2.24 (3H × 0.5, s), 2.34 (3H × 0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.14 (2H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.81 (3H × 0.5, s), 3.82 (3H × 0.5 , s), 3.86 (3H × 0.5, s), 3.87 (3H × 0.5, s), 3.88 (3H × 0.5, s), 3.91 (3H × 0.5, s), 6.00-8.20 (7H, m).
[0199]
Example 86
1- (3- (4-methoxyphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidine
3- (4-methoxyphenyl) -5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro obtained in Example 85 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 46 using -1-benzofuran-3-ol. Yield 82%. Melting point 154-156 ° C (hexane-methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 1.89 (3H × 0.5, s), 1.91 (3H × 0.5, s), 2.13 (3H × 0.5, s), 2.17 (3H × 0.5, s), 2.22 (3H × 0.5, s), 2.33 (3H × 0.5, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.82−3.08 (2H, m), 3.12− 3.46 (2H, m), 3.778 (3H × 0.5, s), 3.784 (3H × 0.5, s), 3.86 (3H × 0.5, s), 3.87 (3H × 0.5, s), 3.88 (3H × 0.5, s ), 3.91 (3H × 0.5, s), 4.07 (1H × 0.5, s), 4.08 (1H × 0.5, s), 6.20−7.80 (7H, m).
[0200]
Example 87
1- (3- (4-Fluorophenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidine
3- (4-Fluorophenyl) -5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro, obtained in Example 82 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 46 using -1-benzofuran-3-ol. Yield 72%. Amorphous powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 1.88 (3H × 0.5, s), 1.90 (3H × 0.5, s), 2.13 (3H × 0.5, s), 2.16 (3H × 0.5, s), 2.22 (3H × 0.5, s), 2.32 (3H × 0.5, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.82−3.08 (2H, m), 3.12− 3.46 (2H, m), 3.86 (3H × 0.5, s), 3.87 (3H × 0.5, s), 3.88 (3H × 0.5, s), 3.91 (3H × 0.5, s), 4.09 (1H × 0.5, s ), 4.10 (1H × 0.5, s), 6.20-7.80 (7H, m).
[0201]
Example 88
5- (4- (3,4-Dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (3-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol
5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 (2H) obtained in Reference Example 17 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 33 using -one and 3-bromothiophene. Yield 91%. Melting point 125-128 ° C. (hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (3H × 0.5, s), 0.97 (3H × 0.5, s), 1.52 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 2.00 (3H × 0.5, s), 2.03 (3H × 0.5, s), 2.11 (1H, s), 2.12 (3H × 0.5, s), 2.16 (3H × 0.5, s), 2.23 (3H × 0.5, s), 2.33 (3H × 0.5, s), 2.40− 2.68 (1H, m), 2.84−3.14 (2H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.86 (3H × 0.5, s), 3.87 (3H × 0.5, s), 3.89 (3H × 0.5, s ), 3.91 (3H × 0.5, s), 6.70−7.36 (6H, m).
[0202]
Example 89
4- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (3-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperidine
5- (4- (3,4-Dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (3-thienyl) -2,3-dihydro- obtained in Example 88 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 46 using 1-benzofuran-3-ol. Yield 82% Melting point 111-113 ° C (hexane-methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.10 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 1.96 (3H × 0.5, s), 1.98 (3H × 0.5, s), 2.15 (3H × 0.5, s), 2.18 (3H × 0.5, s), 2.24 (3H × 0.5, s), 2.34 (3H × 0.5, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.82−3.12 (2H, m), 3.14− 3.48 (2H, m), 3.89 (3H × 0.5, s), 3.90 (3H × 0.5, s), 3.91 (3H × 0.5, s), 3.93 (3H × 0.5, s), 4.25 (1H × 0.5, s ), 4.26 (1H × 0.5, s), 6.66−6.96 (5H, m), 7.14−7.34 (1H, m).
[0203]
Example 90
N-phenyl-5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine
5- (4- (3,4-Dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol and aniline obtained in Reference Example 19 Was used to synthesize the title compound in the same manner as in Example 58. Yield 60%. Melting point 138-140 ° C. (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.44 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.70−1.96 (4H, m), 2.10 (3H × 0.5, s), 2.13 (3H × 0.5, s), 2.21 (3H × 1.5, s), 2.32 (3H × 0.5, s), 2.36−2.70 (1H, m), 2.86−3.08 (2H, m), 3.18−3.48 (2H, m), 3.68−3.84 (1H, m), 3.87 ( 3H × 0.5, s), 3.88 (3H × 0.5, s), 3.90 (3H × 0.5, s), 3.91 (3H × 0.5, s), 4.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.59 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.70 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.74-6.90 (3H, m), 7.20 (2H, t, J = 7.7 Hz).
[0204]
Example 91
N-benzyl-5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine
5- (4- (3,4-Dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol and benzone obtained in Reference Example 19 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 57 using I-diamine. Yield 80%. Amorphous powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.32 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 2.06 (3H × 0.5, s), 2.10 (3H × 0.5, s), 2.18 (3H × 0.5, s), 2.26 (3H × 0.5, s), 2.27 (3H × 0.5, s), 2.28 (3H × 0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.08 (2H, m), 3.16− 3.46 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 1.8 Hz), 3.84−3.96 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.76−6.92 (3H, m) , 7.14-7.46 (5H, m).
[0205]
Example 92
3- (5- (4- (3,4-Dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl) -2,3 4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidino) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol and 2 obtained in Reference Example 19 , 3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine was used to synthesize the title compound as in Example 57. Yield 54%. Melting point 136-138 ° C (hexane-methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (3H, s), 1.53 (3H × 0.5, s), 1.54 (3H × 0.5, s), 1.62−2.00 (4H, m), 2.07 (3H × 0.5, s), 2.11 (3H × 0.5, s), 2.19 (3H × 0.5, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H × 0.5, s), 2.34−3.50 (13H, m), 3.70−4.06 (1H, m), 3.87 ( 3H, s), 3.90 (3H × 0.5, s), 3.91 (3H × 0.5, s), 6.66−7.24 (7H, m).
[0206]
Example 93
1- (7- (1,3-Dioxolan-2-yl) -2,2,4,6-tetramethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl ) -4- (4-Methoxyphenyl) piperazine
5-Bromo-7- (1,3-dioxolan-2-yl) -2,2,4,6-tetramethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro obtained in Reference Example 34 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 13 using -1-benzofuran and 1- (4-methoxyphenyl) piperazine. Yield 59% Amorphous powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.03-3.30 (8H, m), 3.77 (3H , s), 3.99-4.32 (5H, m), 6.18 (1H, s), 6.40-7.20 (8H, m).
[0207]
Example 94
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -3-phenylpyrrolidine-2,5-dione
2,2,4,6,7-Pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (2.95 g, 10 mmol) and phenylsuccinic anhydride (1.94 g) , 11 mmol) was heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetic anhydride (60 mL), sodium acetate (0.86 g, 10.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 4: 1) to obtain 2.27 g (yield 50%) of the title compound. Melting point 130-131 ° C.
Low polarity grade:
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.00 (1H, dd , J = 4.7, 18.5 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 9.5, 18.5 Hz), 4.15−4.25 (2H, m), 6.85 (2H, br), 7.06 (2H, brd, J = 6.6 Hz) , 7.30-7.47 (5H, m).
[0208]
Example 95
1- (2,2,4,6,7-tetramethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -3-phenylpyrrolidine
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -3-phenylpyrrolidine obtained in Example 94 −2,5-dione (2.27 g, 5 mmol) was added to a solution of aluminum chloride (3.33 g, 25 mmol) and lithium aluminum hydride (0.95 g, 25 mmol) in THF (30 mL) at 0 ° C. Heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was cooled to 0 ° C., and the excess reducing agent was decomposed with saturated brine and removed by filtration. Water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 8: 1) to give the title compound as 1 .21 g (57% yield) was obtained. Melting point 73-76 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.05 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.40−2.81 (4H, m), 3.31−3.85 (2H, m), 4.09 (1H, s), 4.25 (1H, br), 4.78 (1H, br), 4.97 (1H, br), 6.70 (2H, br), 7.06 (2H, br), 7.22− 7.40 (3H, m), 7.76 (1H, br).
[0209]
Example 96
1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl ) Piperazine
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 18 and The title compound was obtained in the same manner as in Example 57 using 1-methylpiperazine. Yield 52% Melting point 94-96 ° C. (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.22 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.82−2.72 (18H, m), 2.82−3.35 (10H, m), 3.70 (1H, s), 3.79 (3H, s), 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz).
[0210]
Example 97
5- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (3-pyridyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran -3-ol
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 13 The title compound was obtained in the same manner as in Example 33 using 3-bromopyridine. Yield 27% Melting point 210-212 ° C (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.89 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.26 (1H, s), 2.30 (3H, s), 3.08−3.35 (8H) , m), 3.77 (3H, s), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 (1H, br s), 8.10 (2H, br s) , 8.52 (1H, d, J = 6.2 Hz).
[0211]
Example 98
1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (3-pyridyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (3-pyridyl) -2, obtained in Example 97 The title compound was obtained using 3-dihydro-1-benzofuran-3-ol in the same manner as in Example 46. Yield 79% Melting point 159-161 ° C. (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.05−3.27 (8H, m), 3.77 (3H , s), 4.12 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.14−7.22 (2H, m), 8.30 (1H, br s ), 8.47 (1H, t, J = 3.0 Hz).
[0212]
Example 99
1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (pyrrolidinyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 18 The title compound was obtained in the same manner as in Example 57 using pyrrolidine. Yield 48% Melting point 124-126 ° C (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.62−1.78 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.48−2.75 (4H, m), 3.08−3.35 (8H, m), 3.78 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz).
[0213]
Example 100
1- (5- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl) indoline
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 18 The title compound was obtained in the same manner as in Example 57 using indoline. Yield 33% Melting point 166-168 ° C (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.40 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.82−2.97 (3H, m), 3.05−3.30 (9H, m), 3.77 (3H, s), 4.69 (1H, s), 6.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.91 −7.09 (4H, m).
[0214]
Example 101
1- (5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 18 The title compound was obtained in the same manner as in Example 57 using 1,2,3,4-tetrahydroquinoline. Yield 52% Melting point 188-190 ° C (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.39 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.68−1.82 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.60−2.90 (4H, m), 3.00-3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.90 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.93−7.02 (3H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.2 Hz).
[0215]
Example 102
2- (5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl) -1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 18 The title compound was obtained in the same manner as in Example 57 using 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline. Yield 63% Melting point 144-145 ° C. (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.27 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.68−1.82 (2H, m), 2.50−3.60 (13H, m), 3.78 (3H, s), 3.92 (1H, s), 4.18 (1H, br s), 6.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.0 Hz ), 7.07 (4H, s).
[0216]
Example 103
5- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (2-pyridyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-3- Oar
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 13 The title compound was obtained in the same manner as in Example 33 using 2-bromopyridine. Yield 34% Melting point 113-115 ° C (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.90 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.07−3.30 (8H, m), 3.76 (3H , s), 5.92 (1H, br s), 6.78−7.01 (5H, m), 7.16−7.01 (1H, m), 7.60 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz).
[0217]
Example 104
1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (2-pyridyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
5- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (2-pyridyl) -2,3-dihydro, obtained in Example 103 The title compound was obtained in the same manner as in Example 46 using -1-benzofuran-3-ol. Yield 37% Melting point 123-125 ° C (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.04 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.05-3.30 (8H, m), 3.77 (3H , s), 4.37 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.08−7.16 (1H, m), 7.53 (1H, dt, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.6 Hz).
[0218]
Example 105
5- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6-tetramethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-7- Carval Dehydr
1- (7- (1,3-Dioxolan-2-yl) -2,2,4,6-tetramethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro- obtained in Example 93 To a solution of 1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine (1.41 g, 2.67 mmol) in acetone (15 mL) and water (1 mL) was added pyridinium p-toluenesulfonate (20 mg, 80 μmol) was added and heated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from hexane-ethyl acetate to obtain 1.04 g (yield 81%) of the title compound. Melting point 175-177 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.06 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.00-3.30 (8H, m), 3.77 (3H , s), 4.07 (1H, s), 6.60-7.17 (8H, m), 10.4 (1H, s).
[0219]
Example 106
1- (5- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6-tetramethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran -7-yl) ethanol
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2 obtained in Example 105 was added to a THF (5 mL) solution of a solution of methylmagnesium bromide in THF (3.0 M, 1.0 mL, 3.0 mmol). , 2,4,6-Tetramethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbaldehyde (310 mg, 640 μmol) was added at −30 ° C., followed by reaction. The solution was stirred at the same temperature for 20 minutes. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from hexane-ethyl acetate to obtain 195 mg (yield 61%) of the title compound. Melting point 149-151 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.50−1.60 (6H, m), 1.91 (3H, s), 2.31 (6H, s), 2.26 (1H, s), 3.00−3.30 (8H, m), 3.77 (3H, s), 3.92-4.04 (1H, m), 4.97-5.10 (1H, m), 6.50-7.17 (8H, m).
[0220]
Example 107
1- (5 (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl) -2,3 , 4,5,6,7-Hexahydro-1H-azepine
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 18 Using 2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepine, the title compound was obtained in the same manner as in Example 57. Yield 52% Melting point 127-128 ° C (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00−1.80 (14H, m), 2.08 (3H, s), 2.20−2.60 (8H, m), 2.83−3.37 (10H, m), 3.79 (3H, s), 3.86 (1H, s) 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz).
[0221]
Example 108
1-ethyl-4- (5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl ) Piperazine
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 18 The title compound was obtained in the same manner as in Example 57 using 1-ethylpiperazine. Yield 46% Melting point 98-100 ° C. (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.85−3.30 (27H, m), 3.69 (1H, s), 3.78 (3H, s) ), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz).
[0222]
Example 109
1-acetyl-4- (5- (4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl)-(2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl ) Piperazine
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 18 The title compound was obtained in the same manner as in Example 57 using 1-acetylpiperazine. Yield 60% Melting point 178-179 ° C (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.40−3.40 (16H) m), 3.71 (1H, s), 3.78 (3H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz).
[0223]
Example 110
1- (5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl)-(2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl) -4 -Phenylpiperazine
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 18 The title compound was obtained in the same manner as in Example 57 using 1-phenylpiperazine. Yield 45% Melting point 144-145 ° C. (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.25 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.40−3.37 (16H, m), 3.76 (1H , s), 3.78 (3H, s), 6.80−7.02 (7H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0224]
Example 111
1-Benzyl-4- (5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl ) Piperazine
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 18 The title compound was obtained in the same manner as in Example 57 using 1-benzylpiperazine. Yield 46% Melting point 112-116 ° C (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.20 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.80−3.38 (25H, m), 3.46 (2H, s), 3.68 (1H, s), 3.78 (3H, s), 6.86 (1H) , d, J = 9.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.18-7.30 (5H, m).
[0225]
Example 112
3- (6-Fluoropyridin-3-yl) -5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1 -Benzofuran-3-ol
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 13 The title compound was obtained in the same manner as in Example 33 using 5-bromo-2-fluoropyridine. Yield 67% Melting point 129-131 ° C. (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.90 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.19 (1H, s), 2.29 (3H, s), 3.08−3.28 (8H) , m), 3.77 (3H, s), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60-8.70 (3H, m).
[0226]
Example 113
1- (3- (6-Fluoropyridin-3-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) ) Piperazine
3- (6-Fluoropyridin-3-yl) -5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl- obtained in Example 112 The title compound was obtained in the same manner as in Example 46 using 2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol. Yield 72% Melting point 87-88 ° C. (hexane-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.04 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.05−3.24 (8H, m), 3.77 (3H , s), 4.11 (1H, s), 6.76-6.86 (3H, m), 6.94 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.25 (1H, br s), 7.95 (1H, br s).
[0227]
Example 114
1- (3-methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (pyrrolidinyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
Using 5- (4- (3-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-1-benzofuran-3-ol and pyrrolidine obtained in Reference Example 42 The title compound was obtained in the same manner as in Example 57. Yield 39% Melting point 106-107 ° C. (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.78 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.47−2.77 (4H, m), 3.15-3.37 (8H, m), 3.80 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.43 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.1 Hz).
[0228]
Example 115
4- (4-Fluorophenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (pyrrolidinyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine hydrochloride
5- (4- (4-Fluorophenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-1-benzofuran-3 (2H) -one (268 mg) obtained in Reference Example 45 , 0.7 mmol) in THF (1.5 mL) was added methanol (4.5 mL), sodium borohydride (106 mg, 2.8 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 16 hr. The reaction mixture was ice-cooled, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 4: 1), and the obtained crystals were dissolved in dichloromethane (1 mL). After adding triethylamine (0.084 mL, 0.6 mmol), methanesulfonyl chloride (0.023 mL, 0.3 mmol) was added dropwise under ice cooling. The reaction mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling, pyrrolidine (0.125 mL, 1.5 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) and converted into hydrochloride with a hydrochloric acid / ethyl acetate solution to give 27 mg (yield 8%) of the title compound.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.64−1.75 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.45−2.62 (2H, m), 2.64-2.78 (2H, m), 3.12-3.35 (8H, m), 3.98 (1H, s), 6.92-7.02 (4H, m).
[0229]
Example 116
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (pyrrolidinyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4-phenylpiperazine hydrochloride
Using 2,2,4,6,7-pentamethyl-5- (4-phenylpyrazin-1-yl) -2,3-dihydrobenzofuran-3-ol and pyrrolidine obtained in Reference Example 30, After treating in the same manner as in No. 57, the title compound was synthesized by converting to hydrochloride with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution. Yield 80%. Amorphous powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.64−1.73 (4H, m), 2.04 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.45−2.78 (2H, m), 3.17−3.36 (8H, m), 3.98 (1H, s), 6.87, t, J = 7.3 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz,), 7.28 (2H, dd , J = 7.3, 8.6 Hz).
[0230]
Example 117
4- (2-methoxyphenyl) phenyl-1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (pyrrolidinyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine hydrochloride
5- (4- (2-methoxyphenyl) pyrazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-ol and pyrrolidine obtained in Reference Example 31 were used. The title compound was synthesized by treating in the same manner as in Example 57, followed by converting to hydrochloride with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution. Yield 62%. Amorphous powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.64−1.71 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.50−2.80 (2H, m), 3.07-3.38 (8H, m), 3.89 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.83-7.03 (4H, m).
[0231]
Example 118
1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-piperidino-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
Using 5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 37 The title compound was obtained in the same manner as in Example 57. Yield 34% Melting point 134-135 ° C (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.17-1.90 (13H, m), 2.07 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.35 (1H, br s), 2.78 (1H, br s), 2.92 (1H, br s), 3.07−3.39 (8H, m), 3.66 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.52 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz) 6.65 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0232]
Example 119
1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (pyrrolidinyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
Using 5- (4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-1-benzofuran-3-ol and pyrrolidine obtained in Reference Example 37 The title compound was obtained in the same manner as in Example 57. Yield 39% Melting point 128-130 ° C (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.72 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.48−2.79 (4H, m), 3.30-3.78 (8H, m), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.52 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0233]
Example 120
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-piperidino-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperazine
2,2,4,6,7-pentamethyl-5- (4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperazin-1-yl) -1-benzofuran-3-ol and piperidine obtained in Reference Example 38 The title compound was obtained in the same manner as in Example 57. Yield 61% Melting point 182-183 ° C (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.10-1.82 (13H, m), 2.07 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.38 (1H, br s), 2.78 (1H, br s), 2.92 (1H, br s), 3.18−3.42 (8H, m), 3.66 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz).
[0234]
Example 121
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (pyrrolidinyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperazine
2,2,4,6,7-pentamethyl-5- (4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperazin-1-yl) -1-benzofuran-3-ol and pyrrolidine obtained in Reference Example 38 The title compound was obtained in the same manner as in Example 57. Yield 66% Melting point 140-141 ° C (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.78 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.46−2.78 (4H, m), 3.18-3.45 (8H, m), 3.98 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[0235]
Example 122
1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (6-methylpyridin-3-yl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl ) Piperazine
To a solution of 5-bromo-2-methylpyridine (0.80 g, 4.65 mmol) in diethyl ether (20 mL), a solution of n-butyllithium in hexane (1.60 M, 2.90 mL, 4.65 mmol) in an argon stream at -70 ° C or lower. Added dropwise and stirred for 30 minutes. Further, 1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) -4- (4-) obtained in Reference Example 13 was added to the reaction solution. A solution of methoxyphenyl) piperazine (734 mg, 1.86 mmol) in THF (5 mL) was added dropwise at −70 ° C. or lower, and the temperature was raised to 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from hexane to give 5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl)-(2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (6-methylmethyl). Pyridin-3-yl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol (520 mg) was obtained, and this compound was added to trifluoroacetic acid (5.0 mL) under ice-cooling, and the mixture was warmed to room temperature. Triethylsilane (0.5 mL, 3.2 mmol) was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was stirred for 15 minutes.After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the residue, the aqueous layer was made alkaline, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from hexane to obtain 370 mg (yield 42%) of the title compound. 131-133 ° C (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.08−3.26 (8H) m), 3.78 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.82-7.10 (6H, m), 8.23 (1H, br s).
[0236]
Example 123
(-)-1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (pyrrolidinyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (pyrrolidinyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl obtained in Example 99 ) Piperazine was subjected to high performance liquid chromatography (instrument: Hitachi L-7100, L-7405, column: CHIRALCEL OJ (4.6 (i, d) x 250 mm) manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), moving bed: hexane: ethanol = 95: 5, flow rate: 0.5 mL / min, column temperature: 25 ° C., injection amount: 10 μL), and the one with the smaller retention time was fractionated. Melting point 93-94 ° C (ethanol).
[Α]_D= -9.3 ° (c = 1.01, chloroform).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.62−1.77 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.44−2.78 (4H, m), 3.07-3.39 (8H, m), 3.78 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz).
[0237]
Example 124
(+)-1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (pyrrolidinyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (pyrrolidinyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl obtained in Example 99 ) Piperazine was subjected to high performance liquid chromatography (instrument: Hitachi L-7100, L-7405, column: CHIRALCEL OJ (4.6 (i, d) x 250 mm) manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), moving bed: hexane: ethanol = 95: 5, flow rate: 0.5 mL / min, column temperature: 25 ° C., injection volume: 10 μL), and the one with the longer retention time was fractionated. Melting point 90-92 ° C (ethanol).
[Α]_D= +8.8 [deg.] (C = 0.87, chloroform).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.62−1.78 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.44−2.80 (4H, m), 3.09−3.35 (8H, m), 3.78 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz).
[0238]
Example 125
3- (6-Fluoropyridin-3-yl) -5- (4-benzylpiperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3- Oar
5- (4-Benzylpiperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 (2H) -one and 2 obtained in Reference Example 41 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 33 using -fluoro-5-bromopyridine. Yield 79%. Melting point 105-109 ° C. (hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.89 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.93 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.20 (1H, br), 2.26 (3H, s), 2.43−2.60 (4H) , m), 3.00-3.15 (4H, m), 3.55 (2H, s), 6.91 (1H, br), 7.20-7.40 (5H, m), 7.85 (2H, br).
[0239]
Example 126
4-Benzyl-1- (3- (6-fluoropyridin-3-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
3- (6-Fluoropyridin-3-yl) -5- (4-benzylpiperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro, obtained in Example 125 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 46 using -1-benzofuran-3-ol. Yield 78%. Melting point 76-79 ° C. (hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.45−2.58 (4H, m), 2.98−3.12 (4H, m), 3.55 (2H, s), 4.10 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J = 2.8, 8.2 Hz), 7.20-7.40 (6H, m), 7.91 (1H, br).
[0240]
Example 127
1- (3- (6-Fluoropyridin-3-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
4-Benzyl-1- (3- (6-fluoropyridin-3-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5 obtained in Example 126 -Il) To a solution of piperazine (1.83 g, 4 mmol) and ammonium formate (505 mg, 8 mmol) in methanol (50 mL) was added 10% palladium on carbon (50% water, 183 mg) and heated in a nitrogen atmosphere for 2 hours. Refluxed. The reaction solution was cooled to room temperature, the catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 1.3 g (yield 88%) of the title compound. Amorphous powder.
¹¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.79 (1H, br), 1.88 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.83−3.05 (8H) m), 4.11 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 2.9, 8.7 Hz), 7.23 (1H, br), 7.92 (1H, br).
[0241]
Example 128
1-benzyl-4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (pyrrolidinyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 42, As in Example 57, using 5- (4-benzylpiperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol and pyrrolidine. After the treatment, the title compound was synthesized by converting to hydrochloride with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution. Yield 93%. Melting point 224-227 [deg.] C. (decomposition) (ethyl acetate-ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.22 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.60−1.75 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.45−2.60 (4H, m), 2.61-2.77 (2H, m), 3.02-3.20 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.96 (1H, s), 7.21-7.42 (5H, m).
[0242]
Example 129
4- (4-Fluorophenyl) -1- (3- (6-fluoropyridin-3-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl ) Piperazine
1- (3- (6-Fluoropyridin-3-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine obtained in Example 127 And the title compound was obtained in the same manner as in Example 16. Yield 50% Amorphous powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.10−3.26 (8H, m) 4.11 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 2.7, 8.3 Hz), 6.83−7.00 (4H, m), 7.20 (1H, br), 7.93 (1H, br).
[0243]
Example 130
1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylbenzyl) oxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 18 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 74 using α-bromo-p-xylene. Yield 68%. Melting point 84-85 ° C. (Diisopropyl ether-methanol)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.36 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.05−3.35 (8H) , m), 3.78 (3H, s), 4.49 (2H, s), 4.66 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.2 Hz).
[0244]
Example 131
1- (3- (6-Fluoropyridin-3-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) ) Methylpiperazine dihydrochloride
1- (3- (6-Fluoropyridin-3-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine obtained in Example 127 4-methoxybenzyl chloride (0.16 mL, 1.2 mmol) was added to a DMF (5 mL) solution of (369 mg, 1 mmol) and potassium carbonate (138 mg, 1 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 4: 1) to obtain 365 mg (yield 75%) of the free salt of the title compound. Then, it was converted into hydrochloride with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution to obtain the title compound. Melting point 218-221 ° C. (decomposition) (ethyl acetate-ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.40−2.53 (4H, m), 2.90−3.10 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.76−6.95 (3H, m), 7.20−7.35 (3H, m), 7.91 (1H, br ).
[0245]
Example 132
tert-butyl 4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-pyrrolidinyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazinecarboxylate
Using tert-butyl 4- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazinecarboxylate and pyrrolidine obtained in Reference Example 44 The title compound was synthesized as in Example 57. Yield 89%. Melting point 127-128 ° C. (ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.22 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.63-1.79 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.19 (3H , s), 2.55 (2H, br), 2.66−2.74 (2H, m), 2.98−3.06 (4H, m), 3.42−3.59 (4H, m), 3.96 (1H, s).
[0246]
Example 133
tert-butyl 4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-piperidino-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazinecarboxylate
Using tert-butyl 4- (3-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazinecarboxylate and piperidine obtained in Reference Example 44 The title compound was synthesized as in Example 57. Yield 89%. Melting point 167-168 ° C. (ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.19 (3H, s), 1.45−1.83 (18H, m), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.30−2.43 (2H, br), 2.65 −3.10 (6H, m), 3.45−3.58 (4H, m), 3.65 (1H, s).
[0247]
Example 134
(2,2,4,6,7-pentamethyl-3-pyrrolidinyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
Tert-butyl 4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-pyrrolidinyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazinecarboxylate (3.55 g, obtained in Example 132) 8 mmol) was dissolved in THF (20 mL) -ethyl acetate (20 mL), 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (20 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hr. The reaction solution was cooled to 0 ° C., made weakly alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 2.72 g (yield 100%) of the title compound as an amorphous powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.22 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.63-1.72 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.50−2.74 (4H, m), 3.04-3.27 (8H, m) 3.97 (1H, s).
[0248]
Example 135
4-(((5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl) oxy ) Methyl) methyl benzoate
5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol obtained in Reference Example 18 And the title compound was synthesized in the same manner as in Example 94 using 4-methyl bromomethylbenzoate. Oily substance. Yield 76%
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.36 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (6H, s), 3.10−3.30 (8H, m), 3.79 (3H, s), 3.91 (3H , s), 4.57 (2H, s), 4.69 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[0249]
Example 136
4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-pyrrolidinyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -1- (phenylethyl) piperazine dihydrochloride
Methanesulfonyl chloride (0.09 mL, 1.2 mmol) was added to a solution of phenethyl alcohol (0.14 mL, 1.2 mmol) and triethylamine (0.21 mL, 1.5 mmo) in acetonitrile (5 mL) at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-pyrrolidinyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine (343 mg, 1 mmol) obtained in Example 134 was added to the reaction solution. The mixture was further stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane 4: 1) to obtain 166 mg as a free base. The hydrochloride was converted to 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution to give 96 mg (yield 18%) of the title compound. Melting point 176-180 ° C. (decomposition) (ethanol-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.75 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.45−2.76 (10H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.03-3.26 (4H, m), 3.97 (1H, s), 7.18-7.38 (5H, m).
[0250]
Example 137
1- (4-Methoxyphenylethyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-pyrrolidinyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 136 using 4-methoxyphenethyl alcohol. Yield 24% Melting point 190-195 ° C (decomposition) (ethanol-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.73 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.45−2.87 (12H, m), 3.03−3.24 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.97 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz).
[0251]
Example 138
1- (4-Fluorobenzyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-pyrrolidinyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine dihydrochloride
Performed using (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-pyrrolidinyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine and 4-fluorobenzyl chloride obtained in Example 134. After treating in the same manner as in Example 2, the title compound was obtained by converting to hydrochloride with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution. Yield 25% Melting point 227-232C (decomposition) (ethanol-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.22 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.60−1.71 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.45−2.59 (6H, m), 2.63−2.77 (2H, m), 3.00−3.18 (4H, m), 3.53 (2H, s), 3.96 (1H, s), 6.00 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.30-7.35 (2H, m).
[0252]
Example 139
1- (3-methoxyphenylethyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-pyrrolidinyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine dihydrochloride
Of (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-pyrrolidinyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine and potassium carbonate (207 mg, 1.1 mmol) obtained in Example 134 To a solution of acetonitrile (5 mL), 3-methoxyphenethyl methanesulfonate (253 mg) was added at room temperature and stirred for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane 4: 1) to obtain 186 mg as a free base. Hydrochloric acid salt was formed with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution to obtain 137 mg (yield 25%) of the title compound. Melting point 183-185 ° C (decomposition) (ethanol-ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.70 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.40−2.76 (10H, m), 2.81−2.88 (2H, m), 3.05−3.27 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.97 (1H, s), 6.83−6.92 (2H, m), 7.21 (1H , t, J = 7.8 Hz).
[0253]
Example 140
6- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,5,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-3 -All
6- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl-2,2,4,5,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 (2H) obtained in Reference Example 25 ) -One and 4-bromotoluene were used to synthesize the title compound as in Example 33. Yield 87% mp 162-164 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.86 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.07 (1H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s ), 3.00−3.52 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.20−8.20 (4H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.1 Hz) .
[0254]
Example 141
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,5,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl) piperazine
6- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,5,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3 obtained in Example 140 -The title compound was synthesized in the same manner as in Example 46 using dihydro-1-benzofuran-3-ol. Yield 85% Melting point 160-162 ° C. (ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.00−3.52 (8H , m), 3.79 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.40-7.40 (4H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz) .
[0255]
Example 142
3-Benzyl-5- (4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 13 The title compound was obtained in the same manner as in Example 43 using benzylmagnesium chloride. Yield 70% Melting point 152-153 ° C. (ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.27 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.58 (1H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.92−3.22 (10H , m), 3.77 (3H, s), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86-6.97 (4H, m), 7.12-7.26 (3H, m).
[0256]
Example 143
1- (3-Benzyl-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
3-Benzyl-5- (4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-obtained in Example 142 The title compound was obtained in the same manner as in Example 46 using 3-ol. Yield 59% Melting point 146-148 ° C. (ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.27 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.75 (1H, dd, J = 14.4, 6.3 Hz ), 2.90 (1H, dd, J = 14.4, 8.4 Hz), 3.00-3.30 (9H, m), 3.78 (3H, s), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.07-7.28 (5H, m).
[0257]
Example 144
1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (5-methylpyridin-2-yl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl ) Piperazine
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 13 The title compound was obtained in the same manner as in Example 122 using 2-bromo-5-methylpyridine. Yield 20% Melting point 186-187 ° C. (ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.07−3.30 (8H) , m), 3.77 (3H, s), 4.34 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.37 (1H, s).
[0258]
Example 145
1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (1-pyrrolidinylmethyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
Methanesulfonic acid (5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran obtained in Reference Example 40 To a solution of -3-yl) methyl (0.35 g, 0.716 mmol) in acetonitrile (10 mL) were added potassium carbonate (396 mg, 2.86 mmol) and pyrrolidine (0.12 mL, 1.43 mmol), and the mixture was heated to reflux for 16 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1), and recrystallized (ethyl acetate-hexane) to give 175 mg of the title compound (yield 53%). Melting point 94-96 ° C. (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.33 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.62-1.82 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.17−2.32 (7H, m), 2.38−2.51 (2H, m) , 2.55−2.65 (2H, m), 2.81−2.90 (1H, m), 3.02−3.35 (9H, m), 3.78 (3H, s), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H , d, J = 9.0 Hz).
[0259]
Example 146
1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (piperidinomethyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
Methanesulfonic acid (5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran obtained in Reference Example 40 The title compound was obtained in the same manner as in Example 145 using -3-yl) methyl. Yield 75% Melting point 144-145 ° C (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.33 (3H, s), 1.40−1.70 (9H, m), 2.07 (3H, s), 2.18−2.35 (9H, m), 2.42−2.62 (3H, m), 3.02−3.35 (9H, m), 3.78 (3H, s), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz).
[0260]
Example 147
1- (4-methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-((4-methylphenoxy) methyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) Piperazine
(5- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3- obtained in Reference Example 39 Yl) Methanol (0.15 g, 0.365 mmol), 4-methylphenol (59 mg, 0.548 mmol), triphenylphosphine (144 mg, 0.548 mmol) in THF (10 mL), diethyl azodicarboxylate (40% toluene) Solution, 239 mg, 0.548 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) and then recrystallized (methanol) to give 45 mg (yield 25%) of the title compound. Melting point 149-150 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.39 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.08−3.32 (8H) , m), 3.36 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.95 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.85 (2H , d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[0261]
Example 148
1- (3-((4-Benzyloxy) methyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) Piperazine
(5- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3- obtained in Reference Example 39 Yl) To a solution of methanol (0.20 g, 0.487 mmol) in DMF (10 mL) was added sodium hydride (60%, 23 mg, 0.584 mmol) in an argon stream under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To this mixture, benzyl bromide (92 mg, 0.536 mmol) was added dropwise under ice cooling, and the reaction solution was stirred at 60 ° C. for 16 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1), and recrystallized (ethyl acetate-hexane) to give 155 mg (yield 64%) of the title compound. Melting point 159-160 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.33 (3H, s), 1.58 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.22 (6H, s), 3.05−3.31 (9H, m), 3.51 (2H, d, J = 6.6 Hz ), 3.78 (3H, s), 4.44 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.50 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, d , J = 9.0 Hz), 7.24-7.38 (5H, m).
[0262]
Example 149
5- (4- (4-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (2-phenylethyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-3- Oar
4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one-5-yl) piperazine obtained in Reference Example 13 The title compound was obtained in the same manner as in Example 43 using phenethylmagnesium chloride. Yield 83% Melting point 124-126 ° C (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.41 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.81 (1H, s), 2.08 (3H, s), 2.15 (1H, dt, J = 13.2, 5.1 Hz), 2.25 (3H, s ), 2.34 (1H, dt, J = 13.2, 5.1 Hz), 2.42 (3H, s), 2.51 (1H, dt, J = 13.2, 5.1 Hz), 2.73 (1H, dt, J = 13.2, 5.1 Hz) , 3.10-3.30 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.10-7.18 (3H, m), 7.20-7.28 (2H, m).
[0263]
Example 150
1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (2-phenylethylidene) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
5- (4- (4-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (2-phenylethyl) -2,3-dihydro- obtained in Example 149 The title compound was obtained in the same manner as in Example 45 using 1-benzofuran-3-ol. Yield 67% Melting point 166-167 ° C (ethanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.65 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.08−3.32 (8H, m), 3.69 (2H, d, J = 8.1 Hz ), 3.78 (3H, s), 6.02 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18-7.37 (5H , m).
[0264]
Example 151
1- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (2-phenylethyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
5- (4- (4-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (2-phenylethyl) -2,3-dihydro- obtained in Example 149 The title compound was obtained in the same manner as in Example 46 using 1-benzofuran-3-ol. Yield 59% Melting point 92-94 ° C. (methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.31 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.70−1.90 (1H, m), 1.92−2.06 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.48−2.62 (2H, m), 2.91 (1H, dd, J = 7.8, 3.0 Hz), 3.08−3.32 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.85 (2H, d , J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.10-7.27 (5H, m).
[0265]
Example 152
(2,2,4,6,7-pentamethyl-3-piperidino-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine
Tert-butyl 4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-piperidino-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazinecarboxylate (1.37 g, obtained in Example 133) 3 mmol) was dissolved in THF (10 mL) -methanol (10 mL), 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (10 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hr. The reaction solution was cooled to 0 ° C., made weakly alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 0.89 g (yield 83%) of the title compound as an amorphous powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.15-1.93 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.35 (1H, br), 2.78 (1H, br), 2.95 (1H , br), 3.13-3.39 (8H, m), 3.66 (1H, s), 4.75 (2H, br).
[0266]
Example 153
1-Benzyl-4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-piperidino-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine dihydrochloride
Using (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-piperidino-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine and benzyl chloride obtained in Example 152, After the same treatment, the title compound was obtained by converting to hydrochloride with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution. Yield 64% Amorphous powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.10−1.80 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.32 (1H, br), 2.48−2.60 (5H, br), 2.77 (1H, br), 2.93 (1H, br), 3.08−3.22 (4H, m), 3.58 (2H, s), 3.64 (1H, s), 7.25−7.40 (5H, m).
[0267]
Example 154
4-(((5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl) oxy ) Methyl) benzoic acid
4-(((5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-- obtained in Example 135. 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.5 mL) was added to a solution of benzofuran-3-yl) oxy) methyl) methyl benzoate (0.18 g, 0.33 mmol) in methanol (1 mL) -THF (1 mL) at room temperature. Stir for hours. The reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue was recrystallized from hexane-ethyl acetate to obtain 0.13 g (yield 75%) of the title compound. Melting point 162-163 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.36 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.25 (6H, s), 3.05−3.35 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.56 (2H) , dd, J = 14.7, 12.0 Hz), 4.68 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 7.8 Hz).
[0268]
The chemical structural formulas of the compounds obtained in the above examples are shown below.
Each symbol in the table means the following.
Me: methyl
Et: ethyl
iPr: Isopropyl
Ph: Phenyl
[Table 1]

[0269]

According to a conventional method, the above (1) to (6) are mixed and tableted with a tableting machine to produce a tablet.
[0270]
Experimental example 1
Cytoprotective action against PI-3 kinase inhibitor LY-294002 in human neuroblastoma SK-N-SH cells
a) Experimental materials
Human neuroblastoma SK-N-SH cells were purchased from American Type Cell Culture (ATCC). DMEM / F-12 medium and Calum / Magnesium-free phosphate saline (PBS (-)) from Nikken Biomedical Research Institute Co., Ltd., N2 additive and EDTA solution from Gibco BRL, fetal bovine serum (FCS) and penicillin (5000 U / mL) streptomycin (5 mg / mL) mixed solution from BioWhickerer, Alamar Blue^TMReagents were purchased from Wako Pure Chemical Industries, culture flasks were purchased from Falcon, 96-well collagen-coated multiplates were purchased from Iwaki Glass, and LY-294002 was purchased from Alexis. As other reagents, commercially available special grade products were used.
b) Experimental method
(1) SK-N-SH cell culture
SK-N-SH cells use DMEM / F-12 medium containing 5% FCS, 0.5% N2, 10 mM HEPES and 1% penicillin (5000 U / mL) streptomycin (5 mg / mL), 10% carbon dioxide. Subculture was performed with a carbon dioxide incubator under a / 90% air mixed gas. After culturing to a subconfluent state, 10 cells detached with a PBS (−) solution containing 2.5 mM EDTA were removed.⁴Cells seeded in a 96-well collagen-coated multiplate at a rate of 100 / L / well and then cultured for 24 hours were used for the cytotoxicity test.
(2) Protective action against LY-294002-induced neuronal toxicity
Remove 80 μM of the culture solution of SK-N-SH cells cultured in a 96-well collagen-coated multiplate as described above, and prepare a compound prepared to a final concentration of 30 μM LY-294002 and a final concentration of 1.0 μM. The cytotoxicity test was started by adding 40 μL at a time. A compound prepared with dimethyl sulfoxide to a concentration of 10 mM was used, and LY-294002 was diluted with dimethyl sulfoxide prepared to a concentration of 100 mM.
(3) Evaluation of cell survival activity
The survival activity of neurons surviving one day after the start of the cytotoxicity test is Alamar Blue^TMThe reduction activity of the reagent by the cells was measured as an index. Remove 20 μL of cell culture and remove 20 μL of Alamar Blue^TMAlamar Blue is reduced to 4 hours by adding reagent^TMThe reagent was colorimetrically determined (measurement wavelength: 570 nm, reference wavelength: 600 nm) with a plate reader (WAKO SPECTRAMAX 250 microplate reader). The cytoprotective action was calculated by the following formula.
Cytoprotective activity of the compound = (A−B) / (C−B) × 100 (%)
A: Survival activity of compound + LY-294002 addition group
B: Survival activity of LY-294002 addition group
C: Control survival activity
(result)
A minimum of 4 wells per compound dose was used to determine the cytoprotective activity of the compound. The results are shown in Table 00.
[0271]
[Table 2]

From the above results, compound (I) has a protective action against cytotoxicity caused by LY-294002, which induces neurodegeneration with an inhibitor of PI-3 kinase, as well as neurotrophic factor, and suppresses neurodegeneration. I understand that.
[0272]
Experimental example 2
Neurogenesis promoting effect in rat mixed glial culture
a) Experimental materials
SD newborn rat rats are purchased from Nihon Charles River Co., Ltd. The 40 mm nylon cell strainer is purchased from Becton Dickinson. DMEM / F12 medium, antibiotics, and N2 additives are purchased from Life Technology. Anti-βIII-tubulin antibody was purchased from Sigma. DAKO EnVision + / HRP kit was purchased from Dako Japan. As other reagents, commercially available special grade products were used.
b) Experimental method
1. Rat glial mixed culture
Rat mixed glial cultures were prepared from the cerebrum of SD 2-day-old neonates. The newborn was anesthetized with ice-cooling, decapitated, and the brain was quickly removed. The meninges were carefully removed and the cerebral cortex was isolated. The cerebral cortex was physically crushed through a 40-micron nylon mesh. Overlay the cell dispersion on the serum and fractionate the cells by non-continuous density gradient centrifugation. The precipitate was washed twice with a growth medium (10% FBS and antibiotics added to DMEM / F12) and dispersed. Mixed glial culture is 1x10 per well on a collagen-coated 96-well multiplate^FiveThe cells were seeded at a cell rate and cultured for 5 days.
2. Differentiation assay
After 5 days of culture, mixed glial cultures were used for differentiation assays. The growth medium was replaced with a serum-free medium (N2 additive and antibiotics added to DMEM / F12), and the compound was also added simultaneously. After differentiation for 5 days, the cells were fixed with 4% paraformaldehyde, and immunostained with mouse anti-βIII-tubulin monoclonal antibody and DAKO EnVison + / HRP kit.
The βIII-tubulin positive cell region was quantified by image analysis, and the comparison was made between the addition of compound (I) (1 μM) and the absence (control). The results are shown in the table below.
[0273]
[Table 3]

From the above results, it can be seen that compound (I) has an action of promoting differentiation / neogenesis into βIII-tubulin-positive neural progenitor cells.
[0274]
【The invention's effect】
The compound of the present invention, a salt thereof or a prodrug thereof has an excellent neurodegeneration inhibitory action and the like, and is capable of transferring into the brain, has low toxicity, and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for neurodegenerative diseases. In addition, it has an effect of promoting proliferation / differentiation of stem cells and / or neural progenitor cells, and is useful as an agent for promoting neurogenesis or an agent for promoting nerve regeneration.

Claims (46)

formula:

[Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, or R ¹ and R ² may form a 3- to 8-membered allotrope or heterocyclic ring which may have a substituent together with the adjacent carbon atom, and R ³ may have a substituent. A cyclic group, X is a bond,

Wherein R ′ and R ″ represent a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _3-8 cycloalkyl group or a C _6-14 aryl group, n is an integer of 1 to 3, and n is 2 Or when R ′ and R ″ may be different for each repeating unit, or —CO—, —O—, —S—, —SO—, —SO ₂ — or —NR ⁵ — ( In which R ⁵ is a hydrogen atom or (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-8 cycloalkyl, ( 9) good C _6-14 aryl which is substituted by halogen, is (10) a halogenated Be a _{C 1-6} alkoxy, (11) optionally halogenated _{C 1-6} alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono _{-C 1-6} alkylamino, ( 15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17) di-C _6-14 arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C _1-6 alkyl- Carbonyl, C _3-8 cycloalkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _6-14 aryl-carbonyl, C _7-16 aralkyl-carbonyl, C _6-14 aryloxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy -5- or 6-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen in addition to carbonyl and carbon Carbonyl, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, hetero atom selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom An acyl selected from 5 to 6-membered heterocyclic carbamoyl, 1 to 4 alkylsulfonyl , C _1-6 alkylsulfonyl, C _6-14 arylsulfonyl, C _1-6 alkylsulfinyl and C _6-14 arylsulfinyl, wherein (19) formyl Acylamino selected from amino, C _1-6 alkyl-carboxamide, C _6-14 aryl-carboxamide, C _1-6 alkoxy-carboxamide, C _1-6 alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl - carbonyl _{Carboxymethyl, C 6-14} aryl - _{carbonyloxy, C 1-6} alkoxy - carbonyloxy, mono- _{-C 1-6} alkyl - carbamoyloxy, di _{-C 1-6} alkyl - _{carbamoyloxy, C 6-14} aryl - carbamoyloxy And 5 to 10 containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to acyloxy, (21) C _1-6 alkyl, C _6-14 aryl and carbon atoms selected from nicotinoyloxy A 4- to 8-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from membered aromatic heterocyclic groups, (22) a heteroatom selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms the 5 comprises four from 1 to 10-membered aromatic heterocyclic group, (23) sulfo and _{(24) C 6-14} Ariruoki 1 substituent selected from to 5 _{C 1-6} alkyl group which may have, _{respectively, C 2-6 alkenyl, C 2-6} alkynyl _{group, C 3-8} cycloalkyl _{group, C 6-14} An aryl group is shown. ) And any two of the 1 to may be three combined divalent group, R ⁴ is a hydrogen atom may be an optionally substituted hydrocarbon group, hydroxy group which may be substituted, substituted Represents an optionally oxidized mercapto group or an optionally substituted amino group, or R ² and R ⁴ may be combined to form a double bond, and W represents an oxygen atom Or a sulfur atom, ring B represents a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, and ring C further represents a substituent not via nitrogen in addition to the group represented by ring B. A benzene ring which may have,
− − − Represents a single bond . Or a salt thereof.   R¹And R²Are the same or different and (i) a hydrogen atom, (ii) (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-8A cycloalkyl group or C_6-14An aryl group; or
(Iii) (1) Halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14A 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom which may have 1 to 5 substituents selected from aryloxy Show or
(Iv) R¹And R²Together with adjacent carbon atoms, (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, thiocarbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, a 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen in addition to carbon atoms, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_3-8May form a 3- to 8-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a cycloalkane or a carbon atom;
  R³Is (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each may have 1 to 5 substituents selected from aryloxy (1) C_6-14Aryl, (2) optionally halogenated C_3-8Cycloalkyl or (3) a 5- to 10-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms;
  X is a bond,

Wherein R ′ and R ″ are hydrogen atoms, C_1-6Alkyl group, C_3-8A cycloalkyl group or C_6-14N represents an integer of 1 to 3, and when n is 2 or 3, R ′ and R ″ may be different for each repeating unit.), —CO—, —O—, -S-, -SO-, -SO₂-Or -NR⁵-(Wherein R⁵Is a hydrogen atom or (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-8A cycloalkyl group, C_6-14An aryl group is shown. A divalent group in which 1 to 3 of these are combined;
  R⁴Is a hydrogen atom or (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group or C_3-8A cycloalkyl group, C_6-14Represents an aryl group, a hydroxy group, an optionally oxidized mercapto group or an amino group, or R²And R⁴Together may form a double bond;
  Ring B is connected to -I- via (i) a hydrogen atom, (ii) halogen, (iii) oxo, (iv)(a)Halogen or(b)(1) Halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-8A cycloalkyl group, C_6-144 to 8 member which may have 1 to 5 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to aryl group or carbon atom A nitrogen-containing ring; where Y is a bond, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-Or -NR⁶-(Wherein R⁶Is a hydrogen atom or (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino, (15) mono-C_6-14Arylamino, (16) di-C_1-6Alkylamino, (17) di-C_6-14Arylamino, (18) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (19) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (20) C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Acyl-oxy selected from aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms, (23) sulfo and ( 24) C_6-14Each optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-8A cycloalkyl group, C_6-14An aryl group is shown. );
  In addition to the B ring, the C ring is further (1) halogen, (2) C_1-3Alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-8Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-8Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-8Alkynyl, (8) C optionally halogenated_3-8Cycloalkyl, (9) C optionally substituted with halogen_6-14Aryl, (10) optionally halogenated C_{1 -6}Alkoxy, (11) hydroxy, (12) amino, (13) mono-C_1-6Alkylamino, (14) mono-C_6-14Arylamino, (15) di-C_1-6Alkylamino, (16) di-C_6-14Arylamino, (17) formyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-8Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl and C_6-14Acyl selected from arylsulfinyl, (18) formylamino, C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-14Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino and C_6-14Acylamino selected from arylsulfonylamino, (19) C_1-6Alkyl, C_6-14In addition to aryl and carbon atom, it may have 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (20) 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms and (21) sulfo The compound according to claim 1, which is a benzene ring optionally having 1 to 3 substituents.   The compound according to claim 1, wherein W is an oxygen atom.   The compound according to claim 1, wherein X is a bond. X is

Wherein R ′ and R ″ represent a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _3-8 cycloalkyl group or a C _6-14 aryl group, n is an integer of 1 to 3, and n is 2 Or the compound according to claim 1, wherein when R is 3, R ′ and R ″ may be different for each repeating unit. The compound according to claim 1, wherein R ³ is a C _6-14 aryl group which may have a substituent. The compound according to claim 1, wherein R ³ is a heterocyclic group which may have a substituent. The compound according to claim 1, wherein X is a bond, and R ³ is a phenyl group which may have a substituent. X is a bond, R ³ is (1) halogen, (2) C _1-6 alkyl which may be halogenated, (3) C _6-14 aryl which may be substituted with halogen, (4 2. A phenyl group which may have 1 to 5 substituents each selected from (1) optionally halogenated C _1-6 alkoxy and (5) di-C _1-6 alkylamino. The described compound. X is a bond, and R ³ is (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 Alkyl, (6) optionally halogenated C _2-6 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-6 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-8 cycloalkyl (9) C _6-14 aryl optionally substituted with halogen, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) optionally halogenated C _1-6 alkylthio, or Mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C _1-6 alkylamino, (15) mono-C _6-14 arylamino, (16) di-C _1-6 alkylamino, (17 ) Di-C _6-14 arylamino, (18) phor Mil, carboxy, carbamoyl, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _3-8 cycloalkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _6-14 aryl-carbonyl, C _7-16 aralkyl-carbonyl, C _{6- 14} aryloxy-carbonyl, C _7-16 aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C _{1 -6} alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom 5 or 6 membered heterocyclic _{carbamoyl, C 1-6} alkyl sulfonyl , _{C 6-14 arylsulfonyl, C 1-6} alkylsulfinyl and _{C 6-14} arylsulfinyl acyl selected from le, (19) _{formylamino, C 1-6} alkyl - _{carbonylamino, C 6-14} aryl - carbonylamino, An acylamino selected from C _1-6 alkoxy-carbonylamino, C _1-6 alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino, (20) C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-14 aryl-carbonyloxy, Acyloxy selected from C _1-6 alkoxy-carbonyloxy, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-14 aryl-carbamoyloxy and nicotinoyloxy, (21 ) C _1-6 Al 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to kill, C _6-14 aryl and carbon atom An optionally substituted 4- to 8-membered saturated cyclic amino, (22) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom; (23) sulfo and (24) C _6-14 aryloxy, each having 1 to 5 substituents each having 5 to 8 nitrogen atoms as ring-forming heteroatoms The compound according to claim 1, which is a membered heterocyclic group. X is a bond, and R ³ is (1) halogen, (2) C _1-6 alkyl which may be halogenated, (3) C _6-14 aryl which may be substituted with halogen, and (4 ) Formyl, carboxy, carbamoyl, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _3-8 cycloalkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _6-14 aryl-carbonyl, C _7-16 aralkyl-carbonyl, C ₆ Each having 1 to 3 substituents selected from _-14 aryloxy-carbonyl and acyl selected from C _7-16 aralkyloxy-carbonyl, each having 1 to 3 substituents selected from The compound of claim 1, which is a piperidino, morpholino, piperazinyl, pyridyl, or pyrrolidinyl group, which may be . B ring has the formula -Y-Ar wherein _{Y - (CH 2) m -} (m is an integer of 1 to 6), - CO -, - O -, - S -, - SO -, - SO _2- or —NR ⁶ — (wherein R ⁶ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or a bond, and Ar represents an optionally substituted aromatic ring group] The compound according to claim 1, which has 1 to 4 groups represented (in the case of having plural groups, they may be the same or different from each other).   The compound according to claim 1, wherein the ring B is a piperidine ring, piperazine ring or pyrrolidine ring.   The compound according to claim 1, wherein the ring B is substituted at the 5-position of the dihydrobenzofuran ring or dihydrobenzothiophene ring.   The compound according to claim 13, wherein the aromatic ring group represented by Ar is a phenyl group which may have a substituent.   14. The compound according to claim 13, wherein Y is a bond. The compound according to claim 1, wherein R ¹ and R ² are each a C _1-6 alkyl group. The compound according to claim 1, wherein R ⁴ is a hydrogen atom. In addition to ring B, ring C may be further substituted with 1 to 3 (1) halogens, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) halogenated Good C _1-8 alkyl, (6) optionally halogenated C _2-8 alkenyl, (7) optionally halogenated C _2-8 alkynyl, (8) optionally halogenated C _3-8 cycloalkyl, (9) C _6-14 aryl optionally substituted with halogen, (10) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (11) hydroxy, (12) amino, ( 13) mono-C _1-6 alkylamino, (14) mono-C _6-14 arylamino, (15) di-C _1-6 alkylamino, (16) di-C _6-14 arylamino, (17) formyl, carboxy, _{carbamoyl, C 1-6} alkyl - carbonyl C _3-8 cycloalkyl - _{carbonyl, C 1-6} alkoxy - _{carbonyl, C 6-14} aryl - _{carbonyl, C 7-16} aralkyl - _{carbonyl, C 6-14} aryloxy - _{carbonyl, C 7-16} aralkyloxy - carbonyl , 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl- Carbamoyl, C _6-14 aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen in addition to carbon atoms, C _1-6 alkylsulfonyl , C _6-14 arylsulfonyl, C _1-6 alkylsulfinyl And acyl selected from C _6-14 arylsulfinyl, (18) formylamino, C _1-6 alkyl-carboxamide, C _6-14 aryl-carboxamide, C _1-6 alkoxy-carboxamide, C _1-6 alkylsulfonylamino and In addition to acylamino selected from C _6-14 arylsulfonylamino, (19) C _1-6 alkyl, C _6-14 aryl and 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atom 4- to 8-membered saturated cyclic amino optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups, (20) selected from nitrogen atoms, sulfur atoms and oxygen atoms in addition to carbon atoms Selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms and (21) sulfo The compound according to claim 1 having a substituent. In addition to the B ring, the C ring is further substituted with 1 to 3 (1) halogen, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) C _1-8 alkyl, ( 6) C _2-8 alkenyl, (7) C _2-8 alkynyl, (8) _optionally C _3-8 cycloalkyl, (9) C _6-14 aryl _optionally substituted with halogen (10) C _1-6 alkoxy, (11) hydroxy, (12) amino, (13) mono-C _1-6 alkylamino, (14) mono-C _6-14 arylamino, (15) di-C _1-6 alkylamino, (16) di-C _6-14 arylamino, (17) formyl, carboxy, carbamoyl, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _3-8 cycloalkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy- _{carbonyl, C 6-14} aryl - carbonyl C _7-16 aralkyl - _{carbonyl, C 6-14} aryloxy - _{carbonyl, C 7-16} aralkyloxy - carbonyl, mono- _{-C 1-6} alkyl - carbamoyl, di _{-C 1-6} alkyl - _{carbamoyl, C 6-14} Acyl selected from aryl-carbamoyl, thiocarbamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _6-14 arylsulfonyl, C _1-6 alkylsulfinyl and C _6-14 arylsulfinyl, (18) formylamino, C _1-6 alkyl -Selected from the substituents selected from acylamino selected from carboxamide, C _6-14 aryl-carboxamide, C _1-6 alkoxy-carboxamide, C _1-6 alkylsulfonylamino and C _6-14 arylsulfonylamino and (19) sulfo Replacement The compound of claim 1 wherein the substituted in. The compound according to claim 1, wherein the C ring is further substituted with 1 to 3 C _1-6 alkyl groups in addition to the B ring. The compound according to claim 1, wherein the C ring is further substituted with three C _1-6 alkyl groups in addition to the B ring.   The compound according to claim 1, wherein the C ring is further substituted with three methyl groups in addition to the B ring. 4- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine ,
(3R) -4- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl ) Piperidine,
1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine,
N-phenyl-5- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine,
4- (4-methoxyphenyl) -1- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-piperidino-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine,
1- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) ) Piperazine,
4- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (3- (4-methylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperidine ,
1- (3- (4-Isopropylphenyl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperidine ,
1- (4-methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (pyrrolidin-1-yl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine,
1- (5- (4- (4-methoxyphenyl) 1-piperazinyl)-(2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl) indoline,
1- (4-methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine,
1- (3- (6-Fluoropyridin-3-yl) -2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) ) Piperazine,
1- (3,4-dimethoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-piperidino-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine,
1- (4-methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (6-methyl-3-pyridinyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) Piperazine,
4- (4-methoxyphenyl) -1- (2,2,4,5,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl) piperazine,
1- (3-benzyl-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine, or 1- (4- Methoxyphenyl) -4- (2,2,4,6,7-pentamethyl-3-((4-methylphenoxy) methyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) piperazine. A neurodegeneration inhibitor comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof . The inhibitor according to claim 25 , which is a β-amyloid toxicity inhibitor. 26. The inhibitor according to claim 25 , which is a neurotrophic factor-like agent. 26. The inhibitor according to claim 25 , which is a preventive / therapeutic agent for neurodegenerative diseases. The inhibitor according to claim 25 , which is a prophylactic / therapeutic agent for Alzheimer's disease or Parkinson's disease. 26. The inhibitor according to claim 25, which is a therapeutic agent for mild cognitive impairment or mild memory impairment. A neurogenesis promoting agent or nerve regeneration promoting agent comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof . 32. The agent according to claim 31 , which is an agent for promoting proliferation / differentiation of stem cells and / or neural progenitor cells. The agent according to claim 31 , wherein the stem cell is an embryonic stem cell or a neural stem cell. The agent according to claim 31 , which is an engraftment / differentiation promoter in neural stem cells and / or nerve cell transplantation. The agent according to claim 31 , which is a proliferation / differentiation promoter in neural stem cells and / or neurons. The agent according to claim 31 , which is an agent for promoting proliferation / differentiation of endogenous neural stem cells. The agent according to claim 31 , which is used for prevention / treatment of central nervous system diseases.   A growth / differentiation promoter for culturing neural stem cells and / or neural progenitor cells for transplantation comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof.   Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof as an agent for promoting proliferation / differentiation during culturing of neural stem cells and / or neural progenitor cells for transplantation. A protein kinase B (PKB) activator comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof . The PKB activator according to claim 40 , which is a prophylactic / therapeutic agent for Parkinson's disease, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), or Huntington's disease. 41. The PKB activator according to claim 40 , which is a prophylactic / therapeutic agent for depression, anxiety, manic depression or PTSD (post-traumatic stress disorder). Use of the PKB activator according to claim 40 for the preparation of a preventive / therapeutic agent for Parkinson's disease, Alzheimer's disease, ALS or Huntington's disease. Use of the PKB activator according to claim 40 for the preparation of a prophylactic / therapeutic agent for depression, anxiety, manic depression or PTSD. formula:

(Wherein each symbol has the same meaning as in claim 1) or a salt thereof, and a formula:

(Wherein L ¹ and L ² represent a leaving group, and E represents a ring-constituting partial chain other than the nitrogen atom of ring B) or a salt thereof, The manufacturing method of the compound of Claim 1, or its salt. The process according to claim 45 , wherein the reaction is carried out in the presence of a base.