JP4424450B2 - Medicine for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders - Google Patents

Abstract

The invention provides a pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

ここで、
（１）Ｘは窒素又は炭素であり、Ｘが窒素であるときは、Ｒ²は存在しない。
（２）Ｒ²は、（ａ）水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル若しくはジアルキルアミノカルボニルであり、ここで各アルキルは、独立にＣ１〜Ｃ６であり、（ｂ）（Ｒ¹がアミノエチレン、−Ｏ−Ｒ⁸若しくは−Ｓ−Ｒ^8*でない場合）ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくは（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシを含み、（ｃ）Ｒ¹、Ｒ^xb若しくはＲ^ybのいずれか１つからの隣接炭素又は窒素と二重結合を形成し、又は（ｄ）Ｒ^2bによってＸに結合したＲ^2aである。
（２ⁱ）Ｒ^xは、Ｒ^xbによってＸに結合したＲ^xaである。
（２ⁱⁱ）Ｒ^yは、Ｒ^ybによってＸに結合したＲ^yaである。
（２ⁱⁱⁱ）Ｒ^xa、Ｒ^ya及びＲ^2aは、独立に、アリール、ヘテロアリール、アダマンチル又は酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれた０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員非芳香族環であり、ここで、
（ａ）アリールは、フェニル又はナフチルであり、
（ｂ）ヘテロアリールは、５員環、６員環、５員環に接合した６員環、６員環に接合した５員環又は６員環に接合した６員環を含み、ここで、ヘテロアリールは、芳香族であり、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれたヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、
（ｃ）Ｒ^xa、Ｒ^ya及びＲ^2aは、それぞれ独立に、Ｒ^q、Ｒ^rＯ−又はＲ^sＳ−の１つで置換することができ、ここで、Ｒ^q、Ｒ^r及びＲ^sは、それぞれ単独に、アリール、ヘテロアリール、アダマンチル又はこれらの環構造がＲ^xaで規定されているような５〜７員非芳香族環であり、
（ｄ）Ｒ^xa、Ｒ^ya、Ｒ^2a、Ｒ^q、Ｒ^r及びＲ^sは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ―アルキル置換を有することができるアミドスルホニル、アダマンチル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルケニル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、各アルキルが独立してＣ１〜Ｃ６であるジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、水素を２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、３つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで独立に置換することができるアミジノ、アリール若しくはヘテロアリール環構造上で、２つの酸素が隣接位置に結合しており、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるメチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群から選ばれた１つ又はそれ以上の置換基で更に置換することができ、ここで、
（ｉ）Ｒ^xa、Ｒ^ya及びＲ^2aの置換を組み合わせて、（１）１つ又はそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで独立に置換することができる（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル又はアルケニル、（２）硫黄、（３）酸素、（４）水素を１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミノ、（５）カルボニル、（６）水素を２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）−、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（８）水素を２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ₂−Ｏ−、（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁴）、ここでＲ²⁴は水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（１０）水素を３つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ₂−ＮＨ−又は（１１）水素を（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるか、若しくはＲ^xa、Ｒ^ya及びＲ^2aの２つが単結合で直接結合することができる−ＣＨ＝Ｎ−を含むＲ^xa、Ｒ^ya及びＲ^2aの２つの間に第二の架橋を形成し、
（２^iv）Ｒ^xb及びＲ^2bは、独立に単結合又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり、
（２^v）Ｒ^ybは、単結合、オキサ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、エテニレン又は−ＣＨ＝（二重結合がＸと結合している場合）、チア、メチレンオキシ又はメチレンチオ、若しくは−Ｎ（Ｒ⁶）か−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^6*）であり、ここで、Ｒ⁶及びＲ^6*は、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｘが窒素の場合は、Ｘは他のヘテロ原子とは結合せず、
（３）Ｒ¹は、直鎖（Ｃ２〜Ｃ３）脂肪族基を含む；Ｘが炭素の場合、＝Ｎ−Ｏ−（エチレン）、ここで、相手のない二重結合はＸと結合；（Ｘが炭素、Ｒ^ybがＸに結合したヘテロ原子を含まない場合）、Ｒ⁸又はＲ^8*がエチレン又はエテニレンであり、Ｏ又はＳがＸに結合している−Ｏ−Ｒ⁸又は−Ｓ−Ｒ^8*；（Ｘが炭素、Ｒ^ybがＸに結合したヘテロ原子を含まない場合）、アミノがＸに結合したアミノエチレン：
ここで、Ｒ¹は、１つまでのヒドロキシ、１つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又は１つまでの（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１つまでのオキソ、１つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデンで置換することができる。但し、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ又はオキソ置換基は、窒素又は酸素に結合している炭素には結合していない。Ｒ¹のアルキル又はアルキリデン置換基は、結合して３〜７員非芳香族環を形成し、Ｘが窒素である場合は、Ｘは単結合によりＲ¹に結合し、Ｒ¹をＮに結合しているＲ¹の末端炭素は飽和しており、
（４）Ｒ³は、（ａ）水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はアルキルがＣ１〜Ｃ６であり、どちらのフェニルも、Ｒ^xaのアリール若しくはヘテロアリールについて上で規定したのと同じ置換基で置換することができるフェニル若しくはフェニルアルキルであるか、（ｂ）Ｒ¹²がＮに結合し、Ｚが独立にＸと同一であり、Ｒ^xxが独立にＲ^xと同一であり、Ｒ^yyが独立にＲ^yと同一であり、Ｒ¹¹が独立にＲ²と同一であり、Ｒ¹²が独立にＲ１と同一である−Ｒ¹²Ｚ（Ｒ^xx）（Ｒ^yy）（Ｒ¹¹）であるか、あるいは（ｃ）Ｒ⁴と共に、次のように環Ｃを形成し、

ここで、環Ｃが存在する場合は、Ｒ^4*は水素であり、
（５）ｎは０又は１であり、ｎが１である場合は、Ｒ３＊は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（結合窒素が正の電荷を有している状態）であるか、あるいは酸素（Ｎ−オキサイドを形成）であり、Ｘは炭素であり、
（５’）Ｑは、式に示した環窒素及びＲ⁵を有する環炭素と共に、環Ｃを形成し、ここで、環Ｃは、３〜８員環、３〜６員スピロ環で置換した３〜８員環、又は５〜６員環と接合した３〜８員環であり、式に示した環窒素を欠く接合環は、芳香族又はヘテロ芳香族であることができ、環Ｃの各成分環については、式に示した窒素を始めとする酸素、硫黄又は窒素から選ばれた２つまでのヘテロ原子があり、残りは炭素である。但し、環原子は、式に示した窒素以外の第４級窒素を含まず、飽和環において、環窒素原子は、少なくとも２つの介在炭素原子によって、他の環ヘテロ原子から分離されている。
ここで、環Ｃの炭素及び窒素環原子は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、Ｒ^xaについて規定したようなアリール又はＲ^xaについて規定したようなヘテロアリールである。但し、アルキリデン、ヒドロキシカルボニル又はオキソで置換した環原子は炭素であり、更に、ヒドロキシル又はアルコキシで置換した環原子は、少なくとも２つの介在炭素原子によって、他の環ヘテロ原子から分離されている。
（６）Ｒ⁴及びＲ^4*は、独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいはＲ⁴及びＲ^4*のうちの１つは、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルであることができ、
（７）Ｒ⁵は、（ＣＯ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、（ＣＯ）ＯＲ¹⁵、（ＣＯ）ＳＲ¹⁶、（ＳＯ₂））ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸、（ＰＯ）（ＯＲ¹⁹）（ＯＲ²⁰）、（ＣＲ²²）（ＯＲ²³）（ＯＲ²⁴）、ＣＮ又はテトラゾール―５―イルであり、ここで、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は、独立に、水素；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを含むことができ、Ｒ¹⁵の酸素又はＲ¹⁶の硫黄に結合した炭素が二次よりも上の枝分かれを持っていない（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル；アルキルがＣ２〜Ｃ６であり、アミノが２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミノアルキル；アルキルがＣ１〜Ｃ６であるアリールアルキル；アルキルがＣ１〜Ｃ６であるヘテロアリールアルキル；アリール；又はヘテロアリールであり、Ｒ²²は、水素又はＯＲ²⁵であり、Ｒ²³、Ｒ²⁴及びＲ²⁵は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、アセチル、又はＲ²²が水素である場合は、Ｒ²³とＲ²⁴のアルキルを組み合わせて１，３―ジオキソラン又は１，３―ジオキサンを含むことができ、
ここで、アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、５員環、６員環、５員環に接合した６員環、６員環に接合した５員環又は６員環に接合した６員環を含み、ここで、ヘテロアリールは、芳香族であり、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれたヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、
ここで、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルのアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ―アルキル置換を有することができるアミドスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミン、各アルキルが独立してＣ１〜Ｃ６であるジアルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでＮ置換することができるアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、３つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミジノ、アリール若しくはヘテロアリール環構造上で、２つの酸素が隣接位置に結合しており、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるメチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群から選ばれた（好ましくは３つまでの）置換基で置換することができ、
ここで、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、窒素と共に、酸素及び硫黄から選ばれた更に１つのヘテロ原子を含むことができる５〜７員環を形成することができる。
好ましい実施態様では、環Ｑは、式に示した環窒素を含み、残りの環原子が炭素である４〜８員環である。
好ましくは、（Ａ）Ｒ^xa、Ｒ^ya及びＲ^2aのうちの少なくとも１つが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル、Ｒ^q、Ｒ^rＯ−、Ｒ^sＳ−で置換され、（Ｂ）Ｒ³は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はアルキルがＣ１〜Ｃ６であり、どちらのフェニルも、Ｒ^xaのアリール若しくはヘテロアリールについて上で規定したのと同じ置換基で置換することができるフェニル若しくはフェニルアルキルであり、あるいは（Ｃ）Ｒ^xa、Ｒ^ya及びＲ^2aの環構造が、それに対する置換基も含めて、１５〜２０の環原子を共に含む少なくとも２つの芳香族環構造を更に含む。（Ｃ）項における好ましい構造の例としては、Ａ４５、Ａ５３、Ａ５６、Ａ５７、Ａ６０−５、Ａ７３−７４、Ａ７８−８１、Ａ８６−８９、Ａ９３−９６、Ａ９９、Ａ１００、Ａ１０２、Ａ１０５−１０６、Ａ１０８−１０９、Ａ１１６、Ａ１２２−１２３及びＡ１７６が挙げられる。好ましくは、Ｒ^xa、Ｒ^ya及びＲ^2aのうちの少なくとも１つが、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ又は（Ｃ３〜Ｃ８）アルキルで置換される。好ましくは、Ｒ^xa、Ｒ^ya及びＲ^2aが、Ｒ^q、Ｒ^rＯ−又はＲ^sＳ−で置換される。好ましくは、Ｒ^xa、Ｒ^ya及びＲ^2aのうちの少なくとも１つのアリール又はヘテロアリールが、フェニルである。好ましくは、Ｒ^ybは、オキサ、メチレンオキシ、チア、メチレンチアである。好ましくは、Ｒ^ybは、オキサ又はチアである。好ましくは、Ｒ⁵は、（ＣＯ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、（ＣＯ）ＯＲ¹⁵又は（ＣＯ）ＳＲ¹⁶である。
一つの実施態様においては、Ｒ¹⁵は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、フェニル、アルキルがＣ１〜Ｃ３であるフェニルアルキル、又はアルキルがＣ２〜Ｃ６で、アミノが２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換できるアミノアルキルであり、ここで、フェニル又はフェニルアルキルのフェニルは、上に詳述したように置換することができる。好ましくは、ｎは０である。好ましくは、Ｒ¹⁵は水素である。好ましくは、Ｒ⁴は水素、メチル又はヒドロキシメチルであり、Ｒ^4*は水素である。好ましくは、Ｒ^xa、Ｒ^ya及びＲ^2aのうちの少なくとも１つは、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオリル、ジアジニル、トリアジニル、ベンゾアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキソリル、ベンゾチオリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジアジニル、ベンゾトリアジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル又はピリミジルである。好ましくは、Ｒ¹は−Ｏ−Ｒ⁸又は−Ｓ−Ｒ^8*である。好ましくは、Ｒ^xa、Ｒ^ya及びＲ^2aのうちの２つの間の第二の架橋（（２ⁱⁱⁱ）（ｄ）（ｉ）項の）はＬであり、次の式を満足する。

ここで、Ａ及びＢは、それぞれ、Ｒ^xa及びＲ^yaのアリール又はヘテロアリール基であり、好ましくは、Ｒ^xa−Ｒ^xb−、Ｒ^ya−Ｒ^yb−及びＸの形である。

ここで、Ｙは、単結合又は二重結合によってＲ¹に結合した炭素又はＲ¹に結合した窒素であり、ここで、Ｒ²¹は、（ｉ）Ｒ^x及びＲ^yの２つのアリール又はヘテロアリール環を結合する単結合を完成するか、（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン又はアルケニレンであるか、（ｉｉｉ）硫黄であるか、あるいは（ｉｖ）酸素であり、Ｒ^x及びＲ^yは、上述のように置換することができる。好ましくは、Ｒ²¹はＣＨ₂ＣＨ₂又はＣＨ＝ＣＨである。好ましくは、Ｒ^xa、Ｒ^ya、Ｒ^2a、Ｒ^q、Ｒ^r又はＲ^sのアルキレンジオキシ置換は、次の通りである。

ここで、アルキレンジオキシは、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換することができる。
一つの好ましい実施態様においては、Ｒ^xa及びＲ^yaは、６つまでの置換基で共に置換することができ、Ｒ^2a、Ｒ^q、Ｒ^r及びＲ^sは、それぞれ、３つまでの置換基で置換することができる。ここで、Ｒ^q、Ｒ^r又はＲ^sのそれぞれの存在は、Ｒ^xa、Ｒ^ya及びＲ^2aの各環構造に対する置換と考えられる。好ましくは、Ｒ³のフェニルは、３つまでの置換基で置換される。好ましくは、この化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体（即ち、少なくとも約８０％ｅｅ、好ましくは少なくとも約９０％ｅｅ、更に好ましくは少なくとも約９５％ｅｅ）である。好ましくは、この化合物は、薬理学的に許容されうる賦形剤を含む医薬組成物の一部である。好ましくは、この組成物の化合物が、
（１）精神分裂症の治療又は予防
（２）痴呆治療の促進又は予防
（３）てんかんの治療及び予防
（４）痙性の治療及び予防
（５）筋肉痙攣の治療及び予防
（６）痛みの治療及び予防
（７）発作後の神経細胞死の予防
（８）神経変性疾患に罹っている動物の神経細胞死の予防
（９）うつ病などの気分障害の治療及び予防
（１０）記憶又は学習の促進
（１１）学習障害の治療及び予防
に有効な量で存在する。
他の実施態様においては、本発明は、（１）精神分裂病治療又は予防有効量の化合物を投与することからなる精神分裂病の治療又は予防方法；（２）痴呆治療又は予防有効量の化合物を投与することからなる痴呆の治療又は予防方法；（３）てんかん治療又は予防有効量の化合物を投与することからなるてんかんの治療又は予防方法；（４）痙性治療又は予防有効量の化合物を投与することからなる痙性の治療又は予防方法；（５）筋肉痙攣治療又は予防有効量の化合物を投与することからなる筋肉痙攣の治療又は予防方法；（６）痛み治療又は予防有効量の化合物を投与することからなる痛みの治療又は予防方法；（７）神経細胞死予防有効量の化合物を投与することからなる発作後の神経細胞死の予防方法；治療、予防又は促進するのに有効な量の式ＸＩの化合物又はその薬理学的に許容されうる塩（ここで、置換基は、Ｒ²⁵が、直鎖Ｃ４脂肪族基でありうる点でＲ¹とは異なること以外は、上で規定されたとおりである）を投与することからなる（８）神経変性疾患に罹っている動物の神経細胞死の予防方法；（９）うつ病などの気分障害の治療及び予防方法；（１０）記憶又は学習の促進方法；又は（１１）学習障害の治療及び予防方法を提供する。好ましくは、治療又は予防される痙性は、てんかん、発作、頭部外傷、多発性硬化症、脊髄損傷又は失調症と関係している。好ましくは、治療又は予防される神経変性疾患は、アルツハイマー病、多梗塞痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症又は発作若しくは頭部損傷（神経細胞死となりうるような）である。
他の実施態様においては、本発明は、
（Ａ）下記式のうちの一つの化合物
１）

ここで、Ｌ¹は、求核置換離脱基である。
を下記式の化合物
２）

と反応させるか、あるいは
（Ｂ）下記式の化合物
１）

を下記式の化合物
２）

ここで、Ｌ²は、求核置換離脱基である。
と反応させることからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。
他の実施態様においては、本発明は、
（Ａ）下記式の化合物
１）

を下記式の化合物
２）

ここで、Ｒ^1*は、式に示したアルデヒドカルボニルの一部である炭素を欠いている点で、Ｒ¹と相違する。
で還元的にアルキル化するか、あるいは
（Ｂ）下記式の化合物
１）

を下記式の化合物
２）

で還元的にアルキル化することからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。
他の実施態様においては、本発明は、Ｒ^dＮＨ₂を下記式の化合物で還元的にアルキル化することからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。

ここで、Ｒ^d及びＲ^cは、独立に、Ｒ^xについて規定したものと同じであり、Ｒ²⁷は、窒素、酸素又は硫黄を含まず、上記カルボニルと共役する二重結合を含まないことを除いては、Ｒ¹と同じ意味を有する
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ^fＯＨ又はＲ^f*ＳＨを、式

の化合物と反応させて、エーテル又はチオエーテルをそれぞれ形成することからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。ここで、Ｒ^f及びＲ^f*は、独立に、Ｒ^xについて規定したものと同じであり、Ｒ²⁷は、窒素、酸素又は硫黄を含まず、上記Ｌ⁵置換炭素に結合した原子において二重結合を含まず、Ｌ⁵は、求核置換離脱基であることを除いては、Ｒ¹と同じ意味を有する。
更に、請求の範囲２８の方法は、式

のヒドロキシルを他の求核置換離脱基で置換することにより、式

の化合物を合成することからなる。好ましくは、この方法は、式

の化合物を、ホスフィン化合物の存在下に、アゾジカルボン酸塩と反応させることからなる。
他の実施態様においては、本発明は、Ｒ^eＭを、式

の化合物と反応させ、式

の化合物を形成することからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。ここで、Ｒ^eは、独立に、Ｒ^xについて規定したものと同じであり、Ｍは、Ｒ^eＭが有機金属試薬であるような金属含有置換基である。
別の実施態様においては、本発明は、式

の化合物を脱水して、式

の化合物を形成することからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。ここで、Ｃ^*（隣接する“^*”で印を付けた第三級炭素）は、隣接炭素と二重結合を有し、Ｒ^28*とＲ²⁸は、Ｒ^28*とＲ²⁸がヘテロ原子を含まないこと以外は、Ｒ¹と同じ意味を有する。
他の実施態様においては、本発明は、下記式の化合物を還元し、

ここで、Ｃ^*は、隣接炭素と二重結合を有し、Ｒ^cは、独立に、Ｒ^xについて規定したものと同じである。
下記式の化合物を形成することからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。

別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物を合成するのに用いることができる化合物の合成方法を提供し、その方法は、式

の化合物、式

の化合物で、式

の化合物を合成することからなり、ここで、Ｌ³は、求核置換離脱基である。
他の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物を合成する方法を提供し、その方法は、式

の化合物をＡｒ―Ｑ（ここで、Ａｒは、電子求引基又は電子求引基で置換したヘテロアリールであり、Ｑは、ハロゲン化物（好ましくは、フルオロ又はクロロ）である）と反応させて、

を生成する。
別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物を合成するのに用いることができる化合物の合成方法を提供し、その方法は、式

の化合物をＲ^dＮＨＳＯ₂Ａｒと反応させることにより、式Ｘ

の化合物を合成することからなる。この方法は、更に、式Ｘの化合物を

に変換することからなる。
他の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物を合成するのに用いることができる化合物の合成方法を提供し、その方法は、式

の化合物を、式

の化合物と反応させて、式

の化合物を生成することからなる。
他の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物を合成するのに用いることができる化合物の合成方法を提供し、その方法は、式

の化合物を合成することからなり、該合成は、式

の化合物のケトンを還元することからなる。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の化合物の合成に用いることができるいくつかの反応を示す。
図２は、本発明の化合物を製造する際に用いられる代表的な合成法を示す。
図３は、本発明の化合物を製造する際に用いられる他の代表的な合成法を示す。
図４は、本発明の化合物を製造する際に用いられるその他の代表的な合成法を示す。
定義
次の用語は、以下に示す意味を有するものとする。
◆賦形剤
賦形剤は、活性組成物と有害な反応をしない非経口、腸内（例えば、経口若しくは吸入）又は局所施用に適した薬理学的に許容されうる有機又は無機担体物質である。適当な薬理学的に許容されうる担体としては、水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、ベンジルアルコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース又は澱粉などの炭化水素、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
◆有効量
“有効量”の意味は、臨床医であれば分かるであろうが、（１）治療しようとする病気の１つ又はそれ以上の症状を軽減、改善又は無くするのに有効な量、（２）治療しようとする病気を治療するのに適切な薬理学的変化を引き起こすのに有効な量、又は（３）病気発生頻度を防止若しくは低減するのに有効な量を含む。
◆神経細胞死防止
神経細胞死は、本発明の化合物の投与がなければ起こったであろうと思われる細胞死の量が減少すれば、“防止される”ということになる。
◆オキソ置換
“置換基”としてのオキソについては、“＝Ｏ”置換に関連するものである。
詳細な説明
本発明の化合物は、当業者であれば、別の合成式も分かるであろうが、一般には、下記合成式のうちの１つによって調製される。
反応１

反応２

反応１又は反応２において、Ｌ¹及びＬ²は、ハロゲン化物、特に臭化物、トシラート、ブロシラート（ｐ―ブロモベンゼンスルホン酸塩）などの良好な求核置換離脱基である。反応は、炭酸カリウムなどの塩基又はジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行われるのが好ましい。離脱基がハロゲン化物である場合は、反応は、ヨウ化カリウムなどのヨウ化物塩の存在下で行うのが好ましい。適当な有機溶剤としては、例えば、メタノール、ジオキサン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドが挙げられる。反応１は、約５０℃から約１００℃までの温度範囲で行うのが好都合であり、反応２は、約１５℃から約４０℃の温度範囲で行うのが好都合である。温度がより高くなるのを避けることによって、余分なアルキル化生成物の生成を減らすのに役立つ。当業者であれば、反応２は、環Ｃを含まない化合物と行うべきであるということが分かるであろう。
反応３

反応４

反応３において、Ｒ^1*は、出発原料のアルデヒド基の一部である炭素が存在しないことを除いて、Ｒ¹と同じ意味を有している。反応３又は反応４の還元的アルキル化は、炭素上のパラジウムなどの触媒の存在下での水素との反応、触媒水素化に対して不安定な基が存在する場合のシアノボロ水素化ナトリウム又はトリアセトキシボロ水素化ナトリウムとの反応を始めとする、いくつかの公知の反応（例えば、「有機反応」、第４巻、John Wiley & Sons，1948，1948、１７４頁以降、W.S．Emerson、“還元的アルキル化”参照）によって、行われることができる。この反応において、中間シッフ塩基が生成し、このシッフ塩基が還元されて結合を形成することが認められるであろう。この中間シッフ塩は、分離され、次いで別の反応で還元される。溶剤選択は、出発原料の溶解度、溶剤がシッフ塩を形成する脱水反応を容易にする程度及び還元過程における溶剤の適合性などの要因によって変わるであろう。シッフ塩基を還元する触媒水素化を用いる適当な溶剤としては、エタノールが挙げられる。シッフ塩基を還元するボロ水素化物を用いる適当な溶剤としては、メタノールやエタノールなどのアルコール性溶剤が挙げられる。反応中に乾燥方法を用いて、還元されるシッフ塩基を生成する脱水反応を促進することもある。このような乾燥方法には、共沸混合物として水を除去するように選択された条件下での還流又は分子篩若しくは他の乾燥試薬の使用がある。適当な反応温度としては、約２０℃から使用される溶剤の還流温度までの範囲が挙げられる。
図１に示す反応５においては、Ｒ^cは、独立に、Ｒ^xについて規定したものと同じである。出発原料Ｉは、例えば、反応１３（反応１と同様）の化学過程を用いて、次のようにして合成することができる。
反応１３

ここで、Ｒ²⁷は、窒素、酸素又は硫黄を含まず、上記カルボニルと共役する二重結合を含まないことを除いては、Ｒ¹と同じ意味を有し、Ｌ³は、ハロゲン化物、特に臭化物、トシラート、ブロシラート（ｐ―ブロモベンゼンスルホン酸塩）などの良好な求核置換離脱基である。図１に示す反応５においては、反応３及び反応４について説明したように、還元的アルキル化を行う条件下で、Ｒ^d―ＮＨ₂がＩと反応して、ＩＩが得られる。Ｒ^dは、独立に、Ｒ^xについて規定したものと同じである。一方、ＩＩは、反応１について記載した条件下で、Ｒ^d―ＮＨ₂をＶＩＩＩと反応させることにより、反応１８を介して合成することができる。
図１に示す反応６においては、Ｒ^eは、独立に、Ｒ^xについて規定したものと同じである。反応６では、例えば、Gary及びSundberg、先進有機化学（Advanced Organic Chemistry）、第２部、Plenum，1977、１７０〜１８０頁の５．１．２節及びここに引用した文献に記載されているように、Ｉがアリールリチウム又はアリール若しくはアリールアルキルグリニア試薬などの有機金属試薬と反応して、ＩＩＩを生成する。この反応は、化合物Ａ３２の合成に関して、以下に、更に詳細に説明されている（実施例５Ａの工程２）。Ｒ⁵がエステルを含む場合は、有機金属試薬がエステル基と反応することがあるかもしれず、そのような場合に目的とする生成物の収率が低いときは、溶剤、有機金属試薬又はエステル置換を変更できることは、当業者が気付くことであろう。
図１に示す反応７においては、脱水に適した条件にＩＩＩを供して、ＩＶの二重結合を形成する。このような条件は、例えば、H．Weiland、Ber.，45，484以降（1912）に記載のもので、ここで、ＩＩＩは無水酢酸で還流される。説明図では、Ｒ²⁷の隣接炭素原子と共に、二重結合が形成される。代表的には、二重結合は、Ｒ^cとＲ^eがアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ²⁷の隣接炭素が飽和していて完全に置換されていない方向（orientation）で形成されるであろうが、Ｒ^c、Ｒ^e及びＲ²⁷の組成に応じて、他の方向も可能である。
図１に示す反応８においては、例えば、適当な水素化触媒の存在下で、触媒水素化などの炭素―炭素二重結合を還元する多くの公知の方法のうちの任意の方法を用いて、ＩＶを還元してＶを生成する。この方法の例は、化合物Ａ４について、以下に記載されている（実施例１０）。
図１に示す反応９においては、例えば、４―ジメチルアミノピリジンなどのアクリル化触媒の存在下で、無水酢酸によりＩＩＩをアクリル化する。これに関連して、Ｒ³は水素であるべきではない。但し、窒素をマスクする適当な保護基を用いることにより、水素置換基を、反応９後にこの位置に復元することができる。
図１に示す反応１０においては、例えば、トリ―ｔｅｒｔ―ブトキシアルミノ水素化リチウムとの反応のようなケトンを選択的に還元する多くの公知の方法のうちの任意の方法により、Ｉのケトン部分を還元する。この方法の例は、化合物Ａ３１の調製について、以下に記載されている（実施例８Ａの工程１）。
図１に示す反応１１については、ＶＩＩのヒドロキシルを離脱基Ｌ⁵で置換し、ここで、離脱基は、ＶＩＩを、例えば、塩化チオニル又は臭化チオニルと反応させることによる、例えば、クロロ又はブロモである。この方法の例は、化合物Ａ３１の調製について、以下に記載されている（実施例８Ａの工程２）。
図１に示す反応１２については、Ｒ^fは、独立に、Ｒ^xについて規定したものと同じである。炭酸カリウム又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ＶＩＩＩをＲ^fＯＨと反応させる。一方、ＶＩＩＩをＲ^fＳＨと反応させることによりＩＸのチオ含有類似化合物を合成することができる。この方法の例は、化合物Ａ３１の合成について、以下に記載されている（実施例８Ａの工程３）。反応１１及び１２の変形は、例えば、実施例８Ｃ，工程１及び実施例８Ｄ、工程２に記載されているようなミツノブ（Mitzunobu）反応により、単一ポット内で行うことができる。一方、米国特許第５，１６６，４３７及び５，３６２，８８６に記載されているように、ＶＩＩを、ハロゲン化アリール又は塩化物、好ましくはフッ化アリール又は塩化アリールと直接反応させて、ＩＸを生成することができる。代表的には、この反応で用いられるハロゲン化アリールは、代表的には、パラ位置にトリフルオロメチル又はニトロ基のような反応を促進する電子求引基を有するであろうということが認められるであろう。フルオロ置換環に接合した環は、電子求引基であるので、１―フルオロナフタレンもこの反応に適している。
反応１９においては、ＶＩＩは、例えば、実施例８Ｃ、工程１に記載されているように、Ｒ^dＮＨＳＯ₂と反応して、Ｘを生成する。反応２０においては、例えば、実施例８Ｃ、工程２に記載されているように、ＸがＩＩに変換される。
多くの他のよく知られている合成方法を用いることができる。例えば、対応するエステルの加水分解によって、酸を作ることができる。第一級、二級又は三級アミンのアルキル化によって、アミン誘導体を作ることができる。多くの二重結合含有化合物を水素化して、対応する単結合を形成することができる。本発明のＮ―オキサイド化合物は、代表的には、公知の方法によって、対応する第三級窒素から生成される。
ある場合には、例えば、複素環に導入又は置換基として結合された反応性基などの反応性基による副反応を防ぐために、保護基を用いることにより、上で概説した化学過程を改変しなければならないかもしれない。
本発明の化合物は、上で概説した古典的な溶液化学過程を、固相合成技術に変えることによって、調製することもできる。例えば、Ｒ¹³、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷及びＲ²⁰は、機能化された樹脂を示す水素又は機能化された樹脂に結合した適当に選択されたリンカー以外の残基であることができる。リンカー及びＲ⁵で表される機能性基は、上記反応で用いられる条件下で安定であるべきである。Ｒ¹³、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ²⁰が水素である本発明の化合物は、分子の残りをそのまま残して、その樹脂又はリンカーから開裂される。例えば、自動合成装置を用いるペプトイド（peptoids）［オリゴ（Ｎ置換グリシン］固相合成は、Zuckermann等、J．Am．Chem．Soc.，144，10646-10647（1992）及びSpellmeyer等、ＷＯ９５／０４０７２により記載されている。類似条件下において、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルカルボジイミドの存在下で、リンク（Rink）アミドポリスチレン樹脂をブロモ酢酸とアシル化反応させ、次いで臭素をＮ置換アミンで置換し（反応２）、開裂して、Ｎ置換グリシンアミド（Ｒ¹³及びＲ¹⁴は水素）を得ることができる。
エステルの加水分解、アミンのアルキル化又は水素化反応を始めとするここに述べた反応を利用して、本発明の下記化合物を合成した。

化合物Ａ１２は、反応１を用いるＡ９の合成のビス―アルキル化副生成物である。
＝Ｎ−Ｏ−が結合している本発明の化合物は、例えば、アミン（サルコシン又はグリシンなど）をＯ―（２―ハロゲンエチル）アルカノンオキシムでアルキル化することによって調製することができ、そのオキシムは、アルカノンをヒドロキシルアミンと縮合し、次いで、Ｏ−アルキル化（例えば、１，２―ジハロエタンで）することによって、調製することができる。
ここに記載した化合物の多数の塩の形は、本発明において、あるいは本発明の化合物の合成中に用いることができ、使用に適していることが認められるであろう。本発明は、立体異性体が利用できるある場合において、１つのこのような異性体が他のものよりも活性でありうるということを考慮に入れている。このような場合、特定の異性体の形を単離するのが望ましいであろう。勿論、本発明は、特定の立体異性体とラセミ混合物の両方を包含するものである。ここに述べたように、例えば、市販の光学的に純粋な出発原料（又はエナンチオ区別反応を用いて製造された）から出発し、化学的な方法を用いて、本発明の化合物の光学的に純粋な形を合成することもできる。このような光学的に純粋な化合物が本発明の範囲内であることは、認められるであろう。エナンチオマー過剰率（“ｅｅ”）は、結晶化やキラル担体でのクロマトグラフィーなどの精製技術により高めることができる。エナンチオマー過剰率は、ＮＭＲ、旋光測定及び適当なクロマトグラフィーを始めとする多数の分析技術によって定量することができる。
その他の関連化合物が、これについての原特許と同時に、米国特許出願Ｎｏ．０８／６５５，９１２（整理番号３１７７４３−１０６、Ognyanov等）、米国特許出願Ｎｏ．０８／６５５，８４７（整理番号３１７７４３−１０７、Ognyanov等）、米国特許出願Ｎｏ．０８／８０７，６８２（神経精神障害及び神経障害治療用医薬、整理番号３１７７４３−１０６Ａ、Ognyanov等）及び米国特許出願Ｎｏ．０８／８０７，６８１（神経障害及び神経精神障害治療用医薬、整理番号３１７７４３−１０７Ａ、Ognyanov等）として出願された米国特許出願に記載されている。
好ましい実施態様においては、下記のうちの少なくとも１つがあてはまる。
Ｒ¹⁵が水素で、Ｒ¹がプロピレンであれば、下記のうちの少なくとも１つ（好ましくは、少なくとも２つ、更に好ましくは、少なくとも３つ）があてはまる。（１）Ｒ^xとＲ^yの両方がｐ―フルオロフェニルではない。（２）Ｒ^xとＲ^yの１つがヘテロアリールを含む。（３）Ｒ^yがアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールメトキシ、ヘテロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールメチルチオ、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ⁶）−又はＡｒ−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^6*）−である。（４）Ｒ²はＲ^xaＲ^xb−である。（５）Ｒ^2*は水素ではない。（６）Ｒ³は水素ではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ³及びＲ⁴は環Ｑを形成する。
Ｒ¹⁵が水素で、Ｒ¹がエチレン又はＸ−Ｒ¹がプロプ―１―エニレン（pro-1-enylene）であれば、下記のうちの少なくとも１つ（好ましくは、少なくとも２つ、更に好ましくは、少なくとも３つ）があてはまる。（１）Ｒ^xとＲ^yのうちの少なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。（２）Ｒ^xとＲ^yの１つがヘテロアリールを含む。（３）Ｒ^yがアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールメトキシ、ヘテロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールメチルチオ、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ⁶）−又はＡｒ−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^6*）−である。（４）Ｒ²はＲ^xaＲ^xb−である。（５）Ｒ^2*は水素ではない。（６）Ｒ³は水素ではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ¹はエチレンではない。（９）Ｒ³及びＲ⁴は環Ｑを形成する。
Ｒ⁵がＣ（Ｏ）ＮＨ₂であれば、下記のうちの少なくとも１つ（好ましくは、少なくとも２つ、更に好ましくは、少なくとも３つ）があてはまる。（１）Ｒ^xとＲ^yのうちの少なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。（２）Ｒ^xとＲ^yの１つがヘテロアリールを含む。（３）Ｒ^yがアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールメトキシ、ヘテロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールメチルチオ、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ⁶）−又はＡｒ−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^6*）−である。（４）Ｒ²はＲ^xaＲ^xb−である。（５）Ｒ^2*は水素ではない。（６）Ｒ³は水素ではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ³及びＲ⁴は環Ｑを形成する。
Ｒ¹³が水素で、Ｒ¹⁴が（３，４―ジヒドロ―２Ｈ―１―ベンゾピラン―４―イル）メチレンであれば、下記のうちの少なくとも１つ（好ましくは、少なくとも２つ、更に好ましくは、少なくとも３つ）があてはまる。（１）Ｒ^xとＲ^yのうちの少なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。（２）Ｒ^xとＲ^yの１つがヘテロアリールを含む。（３）Ｒ^yがアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールメトキシ、ヘテロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールメチルチオ、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ⁶）−又はＡｒ−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^6*）−である。（４）Ｒ²はＲ^xaＲ^xb−である。（５）Ｒ^2*は水素ではない。（６）Ｒ³はエチルではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ³及びＲ⁴は環Ｑを形成する。
Ｒ²がフェニル又はｐ―メチルフェニルであれば、下記のうちの少なくとも１つ（好ましくは、少なくとも２つ、更に好ましくは、少なくとも３つ）があてはまる。（１）Ｒ^xとＲ^yのアリールがｐ―メチルフェニル又はｐ―メトキシフェニルで置換されていない。（２）Ｒ^xとＲ^yのうちの少なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。（３）Ｒ^xとＲ^yの１つがヘテロアリールを含む。（４）Ｒ^yがアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールメトキシ、ヘテロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールメチルチオ、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ⁶）−又はＡｒ−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^6*）−である。（５）Ｒ¹はアミノエチレン、ＯＲ⁸又はＯＲ^8*ではない。（６）ｎは１である。（７）Ｒ³及びＲ⁴は環Ｑを形成する。
これらの方法、特にてんかん若しくは痙性を治療若しくは予防する方法又は記憶を高める方法のうちの１つの好ましい実施態様においては、化合物は、上記のパラグラフ（ｆ）に従う。
グリシン輸送体遺伝子及びそれらの各遺伝子産物は、シナプス間隙からシナプス前神経終末又はグリア細胞へのグリシンの再取り込みに関与し、グリシンの作用を終わらせる。神経障害又は適当に制御されていないグリシン受容体活性に関連するか、若しくはグリシン受容体活性を変調する治療薬で治療することができる状態としては、痙性（Becker、FASB Journal，4，2767-2774（1990））及び疼痛自覚（pain realization）（Yaksh、Pain，37，111-123（1989））が挙げられる。更に、グリシンは、学習及び記憶障害並びにてんかん、アルツハイマー病、その他の認識に関連する病気及び精神分裂症などのある種の臨床状況に関係するＮ―メチル―Ｄ―アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体において、相互に作用する。Rison及びStanton、Neurosci．Biobehav．Rev.，19，533-552（1995）；Danysz等、Behavioral Pharmacol.，6，455-474（1995）参照。
ＧｌｙＴ−１媒介グリシン輸送を抑制する化合物は、他の場所の中でも、前脳に位置するＮＭＤＡ受容体のグリシン濃度を増加させるであろう。この濃度増加は、ＮＭＤＡ受容体の活性を高め、それによって、精神分裂症を緩和し、認識機能を亢進する。一方、ＮＭＤＡ受容体のグリシン受容体成分と直接相互作用する化合物は、それぞれ、ＧｌｙＴ−１活性を抑制又は亢進することによる細胞外グリシンの有用性を増加又は減少させるのと同じか又は同様の効果を有することができる。例えば、Pitkanen等、Eur．J．Pharmacol.，253，125-129（1994）、Thiels等、Neuroscience，46，501-509（1992）及びKretschmer及びSchmidt、J．Neurosci.，16，1561-1569（1996）参照。ＧｌｙＴ−１媒介グリシン輸送を抑制する化合物は、グリシンがシナプス伝達の抑制剤として作用する脳幹及び脊髄内に主に存在する受容体のグリシン濃度を上昇させるであろう。これらの化合物は、てんかん、痛み、痙性、筋痙攣及びそのような他の状態に対して有効である。例えば、Becker、FASB Journal，4，2767-2774（1990）及びYaksh、Pain，37，111-123（1989）参照。
本発明の化合物は、例えば、経口、舌下、直腸、経鼻、経膣、局所（パッチ又は他の経皮搬送装置の使用を含む）、エアロゾルの使用による肺経路、又は、例えば、筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内、静脈内又はくも膜下を始めとする非経口で投与される。周期的又は連続搬送用ポンプにより投与することができる。本発明の化合物は、単独で投与されるか、あるいは標準的な医薬慣例に従って、薬理学的に許容されうる担体又は賦形剤と組み合わせられる。経口様式の投与では、本発明の化合物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、チュウインガム、トローチ、粉剤、シロップ、エリキシル、水溶液、懸濁液などの形で用いられる。錠剤の場合、用いられる担体としては、ラクトース、クエン酸ナトリウム及びリン酸の塩が挙げられる。一般に、澱粉などの種々の崩壊剤及びステアリン酸マグネシウムやタルクなどの滑沢剤が、錠剤に用いられる。カプセル形態での経口投与に関しては、有用な希釈剤は、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールである。所望であれば、ある種の甘味剤及び／又は着香剤を添加する。非経口投与に関しては、通常、本発明の化合物の無菌溶液を調製し、その溶液のｐＨを適当に調整、緩衝する。静脈使用については、溶質の全濃度を調節して、製剤を等張性にしなければならない。目への投与に関しては、塗布具又は点眼瓶などの公知の目搬送系（ocular delivery systems）により、軟膏又は点眼液を供給する。このような組成物としては、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコールなどのムコミメチック（mucomimetics）、ソルビン酸、ＥＤＴＡ又は塩化ベンジルクロムなどの防腐剤、並びに通常量の希釈剤及び／又は担体を挙げることができる。肺投与については、エアロゾルを形成させるのに適当なように、希釈剤及び／又は担体を選択することになるであろう。
本発明の化合物を座薬の形にすると、経膣、尿道及び直腸投与に有用である。このような座薬は、一般に、室温では個体であるが、体温では溶融する混合物質で構成されるであろう。このような賦形剤を作るのに通常用いられる物質としては、テオブロマ油（theobroma oil）、グリセリン化ゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコール混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。座薬投与形態を更に検討するには、レミントン医薬科学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）、第１６版、１５３０〜１５３３頁、Mack Publishing，Easton，PA（1980）参照。類似のゲル又はクリームを、経膣、尿道及び直腸投与に用いることができる。
当業者にとっては、徐放性製剤、リポソーム製剤、重合体マトリックスを始めとして、制限無しに、多数の投与賦形剤が明らかであろう。
本発明で使用するための薬理学的に許容されうる酸付加塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの鉱酸、並びに酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、ｐ―トルエンスルホン酸及びアリールスルホン酸などの有機酸由来のものが挙げられる。本発明で使用するための薬理学的に許容されうる塩基付加塩の例としては、ナトリウム又はカリウムなどの非毒性金属、アンモニウム塩及びトリエチルアミン塩などの有機アミノ塩由来のものが挙げられる。多数の適当なこのような塩が、当業者に知られているであろう。
医師又は健康管理専門家は、被験者の体重、年齢および身体状態に基づいて、適当な投与量及び治療養生法を選択することができる。投与量は、一般に、本発明の化合物の血清濃度を約０．０１μｇ／ｃｃと約１０００μｇ／ｃｃの間、好ましくは、約０．１μｇ／ｃｃと約１００μｇ／ｃｃの間に保つように選ばれるであろう。非経口投与に関しては、別の尺度で、好ましい量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで（若しくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで）であり、より好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで（約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで）が投与されるであろう。経口投与については、別の尺度で、好ましい投与量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで（約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで）、より好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで（約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで）である。座薬形態での投与に関しては、別の尺度で、好ましい投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまでである。
グリシン輸送を抑制する際の活性を測定するのに使用するために、真核性細胞、好ましくは、ウズラ線維芽細胞由来のＱＴ−６細胞をトランスフェクトして、ヒトＧｌｙＴ−１の３つの既知変異体のうちの１つ、即ち、ＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂ又はＧｌｙＴ−１ｃ、若しくはヒトＧｌｙＴ−２を発現させる。これらのＧｌｙＴ−１輸送体の配列は、ＧｌｙＴ−１ａの最終Ｎ末端コードする配列が、対応するラット由来配列から推測されただけであること以外は、Kim等、Molec．Pharm.，45，608-617（1994）に記載されている。このＮ末端蛋白質をコードする配列は、現在、Kim等によって推測されたものに該当することが確認されている。ヒトＧｌｙＴ−２の配列は、１９９６年８月２０日に出願したAlbert等、米国特許出願番号０８／７００，０１３に記載されており、この出願特許は、ここに参照のためにそっくりそのまま記載する。適当な発現ベクターとしては、なかでも、ｐＲｃ／ＣＭＶ（インビトロゲン（Invitrogen））、ザップエクスプレスベクター（Zap Express Vector）（Stratagene Cloning System，LaJolla，CA，以下、ストラタジーン（Stratagene）という）、ｐＢｋ／ＣＭＶ又はｐＢｋ−ＲＳＶベクター（ストラタジーン）、ブルースクリプト１ＩＳＫ＋／−ファージミドベクター（Bluescript II SK +/- Phargemid Vector）（ストラタジーン）、ラックスイッチ（LacSwitch）（ストラタジーン）、ｐＭＡＭ及びｐＭＡＭｎｅｏ（クローンテック（Clontech））が挙げられる。適当な発現ベクターは、適当な宿主細胞、好ましくは、真核性、真菌性又は原核性であることができる非哺乳動物の宿主細胞に含まれているＧｌｙＴＤＮＡの発現を促進することができる。このような好ましい宿主細胞としては、両生類、鳥類、真菌、昆虫及びは虫類細胞が挙げられる。
上述のごとく、本発明の化合物は、多数の薬理学的作用を有している。これらの化合物の相対的有効性は、下記の方法を始めとする多くの方法で評価することができる。
◆ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２輸送体を介して媒介される活性の比較
この試験は、（ａ）ＧｌｙＴ−１輸送体に対してより活性であり、従って、精神分裂症を治療及び予防し、認識を亢進し、記憶を高めるのにより有用であるか、あるいは（ｂ）ＧｌｙＴ−２輸送体に対してより活性であり、従って、てんかん、痛み、痙性又は筋痙攣を治療若しくは予防するのにより有用な化合物を同定する。
◆ＮＭＤＡ受容体結合の試験
この試験は、この部位に十分な結合があるかどうか、アンタゴニスト又はアゴニスト活性があるかどうかを決定して、このような結合の薬理学的効果のそれ以降の試験を保証する。
◆一次神経細胞組織培養におけるカルシウムフラックスを促進又は減少させる際の化合物活性の試験
カルシウムフラックスを増加させる試験化合物は、（ａ）ＮＭＤＡ受容体におけるアンタゴニスト活性がほとんど無いか、あるいは全く無く、ＧｌｙＴ−１輸送体抑制によるグリシン活性の増強に影響を及ぼすものでは無いか、又は（ｂ）比較のために用いられ、ＮＭＤＡ受容体とは直接の相互作用をほとんど持たないＧｌｙＴ−１抑制剤に、著しい増加が認められた場合は、この化合物は受容体アゴニストである。上記の場合のどちらにおいても、この試験は、精神分裂症を治療若しくは予防し、認識を亢進し又は記憶を高める際の活性を確認するものである。これに対して、カルシウムフラックスを減少させる試験化合物は、受容体アンタゴニスト活性が、グリシン輸送を抑制することによってグリシン活性を高める際にその化合物が有している如何なる活性よりも優先する、純効果（net effect）を有している。この場合、発作後に起こる細胞損傷及び細胞死、若しくはその他の虚血によって生ずる状態を制限又は予防する際、あるいは神経変性疾患に関連する細胞損傷を制限又は予防する際の活性を確認するものである。
ここに述べた全ての動物の治療及び予防法は、哺乳動物に適用されるのが好ましく、ヒトに適用されるのが最も好ましい。
以下の実施例は、本発明を更に説明するものであるが、如何なる意味においても、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例１ Ｎ―［（４，４―ジフェニル）ブト―３エニル］グリシンエチルエステル（化合物Ａ２６）の合成
アセトニトリル５０ｍｌ中における４―ブロモ―１，１―ジフェニル―１―ブテン（F．A．Ali等、J．Med．Chem.，28，653-660（1985）に記載されているようにして調製）５．９５ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（アルドリッチ（Aldrich）、Milwaukee，WI）４．７１ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１１．６２ｇ（８４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム１．０６ｇ（６．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で攪拌しながら７時間還流した。反応混合物を濾過し、溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルの２０％ヘキサン溶液にて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、３．７０ｇ（収率５８％）のＮ―［（４，４―ジフェニル）ブト―３エニル］グリシンエチルエステルを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは、次の通りであった。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）７．６０−７．００（ｍ，１０Ｈ），６０．９（ｔ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｄｔ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）１７２．２９，１４３．２５，１４２．３７，１３９．８２，１２９．７２，１２８．１３，１２８．０４，１２７．９７，１１２７．１３，１２６．９２，１２６．８８，１２６．６８，６０．５６，５０．７３，４９．３２，３０．３３，１４．１４
実施例２ 反応１によるその他の合成
反応１を用いて、その他の化合物を次のように合成した。

試薬
１）４―ブロモ―１、１―ジフェニル―１―ブテン（F．A．Ali等、J．Med．Chem.，28，653-660（1985）に記載されているようにして調製）；２）１、１’―（４―クロロブチリデン）ビス（４―フルオロベンゼン）（アクロスオーガニックス（Acros Organics）、Pittsburgh，PA）；３）ベンズヒドリル２―ブロモエチルエーテル（M．R．Pavia等、J．Med．Chem.，35，4238-4248（1992）に記載されているようにして調製）;４）ｐ―トルエン硫酸９―フルオレニルエタノール［９―フルオレン酢酸メチルエステル（アルドリッチ）を２―（９―フルオレニル）エタノールへＬｉＡｌＨ₄還元し、次いでトシル化することにより調製］；５）４―ブロモ―２、２―ジフェニルブチロニトリル（アルドリッチ）；６）ｐ―トルエン硫酸３―ビス（４―フルオロフェニル）プロパノール［マロン酸ジエチル（アルドリッチ）をクロロビス（４―フルオロフェニル）メタン（アルドリッチ）でアルキル化した後、加水分解、脱炭酸反応、モノカルボン酸のＬｉＡｌＨ₄還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；７）１０―（３―ブロモ―２―ヒドロキシプロピル）フェノチアジン［本質的に、英国特許第８００，６３５号に記載されているようにして調製］；８）ｐ―トルエンスルホン酸３―トリス（４―フルオロフェニル）プロパノール［マロン酸ジエチル（アルドリッチ）を臭化４，４’，４”―トリフルオロトリチル（ＴＣＩアメリカ（TCI America）portland，OR）でアルキル化した後、加水分解、脱炭酸反応、モノカルボン酸のＬｉＡｌＨ₄還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；９）ｐ―トルエンスルホン酸３―シクロヘキシル―３―フェニルプロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリド（アルドリッチ）をシクロヘキシルフェニルケトン（アルドリッチ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ₄還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１０）ｐ―トルエンスルホン酸３―トリス（４―メトキシフェニル）プロパノール［マロン酸ジエチル（アルドリッチ）を塩化４，４’，４”―トリメトキシトリチル（アルドリッチでアルキル化した後、加水分解、脱炭酸反応、モノカルボン酸のＬｉＡｌＨ₄還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１１）ｐ―トルエンスルホン酸３―ビス（３―フルオロフェニル）プロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリド（アルドリッチ）を３，３’―ジフルオロベンゾフェノン（アルドリッチ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ₄還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１２）ｐ―トルエンスルホン酸３，５―ジフェニルペンタノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリド（アルドリッチ）を３―フェニルプロピオフェノン（パルツ＆バウアーケミカルズカタログ（Pfaltz & Bauer Chemicals Catalog）、Waterbury，CT）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ₄還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１３）ｐ―トルエンスルホン酸３―ビス（４―フェノキシフェニル）プロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリド（アルドリッチ）を４，４’―ジフェノキシベンゾフェノン（ランカスター（Lancaster）、Windham，NH）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ₄還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１４）ｐ―トルエンスルホン酸３―ビス（４―ビフェニル）プロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリド（アルドリッチ）を４―ベンゾイルビフェニル（アルドリッチ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ₄還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１５）ｐ―トルエンスルホン酸３―（４―ｔｅｒｔ―ブチルフェニル―３―フェニル）プロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリドを４―ｔｅｒｔ―ブチルベンゾフェノン（アルドリッチ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ₄還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１６）ｐ―トルエンスルホン酸３，３，３―トリス（４―クロロフェニル）プロパノール［３，３，３―トリス（４―クロロプロピオン酸）（アルドリッチ）のＬｉＡｌＨ₄還元後、生成アルコールのトシル化によって調製］；１７）ｐ―トルエンスルホン酸３―（２―ナフチル）―３―フェニル）プロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリドを２―ベンゾイルナフタレン（アルドリッチ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ₄還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１８）ｐ―トルエンスルホン酸３，３，３―トリフェニル）プロパノール［３，３，３―トリフェニルプロピオン酸）（アルドリッチ）のＬｉＡｌＨ₄還元後、生成アルコールのトシル化によって調製］；１９）ｐ―トルエンスルホン酸３―（４―フェニルフェニル）―３―フェニルプロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリドを４―ベンゾイルビフェニル（アルドリッチ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ₄還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；２０）ｐ―トルエンスルホン酸１，２―ジフェニルブタン―１，４―ジオール［デオキシベンゾイン（アルドリッチ）をブロモ酢酸エチル（アルドリッチ）でＣ―アルキル化した後、中間β―ケトエステルのＬｉＡｌＨ₄還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；２１）ｐ―トルエンスルホン酸３―フェニル―３―（４―トリフルオロメチルフェニル）プロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリドを４―（トリフルオロメチル）ベンゾフェノン（アルドリッチ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ₄還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；２２）３―クロロ―１―（４―ｔｅｒｔ―ブチルフェノキシ）―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロ―４’―フルオロプロピオフェノン（アルドリッチ）を１．０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体（“ＢＴＣ”、アルドリッチ）で還元した後、得られたアルコールを４―ｔｅｒｔ―ブチルフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（アゾジカルボン酸ジエチル（“ＤＥＡＤ”）、Ｐｈ₃Ｐ、実施例８Ｃ、工程１参照）させることにより、米国特許第５，２８１，６２４号の方法と同じようにして調製］；２３）３―クロロ―１―（２―メチル―５―ピリジルオキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノン（アルドリッチ）を１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを５―ヒドロキシ―２―メチルピリジン（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；２４）３―クロロ―１―（４―フェニルフェノキシ）―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロ―４’―フルオロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―フェニルフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；２５）３―クロロ―１―（４―ｔｅｒｔ―オクチルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―ｔｅｒｔ―ブチルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；２６）（Ｒ）―（＋）―３―クロロ―１―（４―フェニルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［（Ｒ）―（＋）―３―クロロ―１―フェニル―１―プロパノール（アルドリッチ）を４―フェニルフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることによって調製（例えば、米国特許第５，０６８，４３２号参照）（図３で説明した反応、反応２７）］；化合物Ａ６１は、［α］_D ²⁵＋５４．９°（ｃ５．２８、ＣＨＣｌ₃）で調製した。；２７）（Ｓ）―（−）―３―クロロ―１―（４―フェニルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［（Ｓ）―（−）―３―クロロ―１―フェニル―１―プロパノール（アルドリッチ）を４―フェニルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることによって調製（米国特許第５，０６８，４３２号参照）（図３で説明した反応、反応２７）］；化合物Ａ６３は、［α］_D ²⁵−５４．６°（ｃ７．１３、ＣＨＣｌ₃）で調製した。；２８）３―クロロ―１―（４―ｔｅｒｔ―ブチルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―ｔｅｒｔ―ブチルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；２９）３―クロロ―１―｛４―［４―（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノキシ｝―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―［４―（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；３０）３―クロロ―１―［４―（フェノキシ）フェノキシ］フェノキシ｝―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―フェノキシフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；３１）３―クロロ―１―［４―（４―ブロモメチル）フェノキシ］―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―（４―ブロモフェニル）フェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；３２）３―クロロ―１―［４―（４―シアノフェニル）フェノキシ］―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４’―ヒドロキシ―４―ビフェニルカルボニトリル（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；３３）３―クロロ―１―（３―トリフルオロメチルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを３―トリフルオロメチルフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；３４）３―クロロ―１―（２―ナフチルオキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを２―ナフトール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；３５）３―クロロ―１―（１―ナフチルオキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを１―ナフトール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；３６）３―クロロ―１―（４―メチルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールをｐ―クレゾール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；３７）３―クロロ―１―（４―フェニルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―フェニルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；３８）３―クロロ―１―（４―アミドスルホニルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（ＴＣＩアメリカ、portland，OR）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；３９）３―クロロ―１―（４―ニトロフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―ニトロフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；４０）３―クロロ―１―（４―ニトロ―３―トリフルオロメチルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―ニトロ―３―トリフルオロメチルフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；４１）３―クロロ―１―（４―シアノフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―シアノフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；４２）３―クロロ―１―フェノキシ―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールをフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；４３）３―クロロ―１―（４―トリフルオロメチルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―トリフルオロメチルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；４４）３―クロロ―１―［（４―トリフルオロメトキシ）フェノキシ］―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―（トリフルオロメトキシ）フェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；４５）３―クロロ―１―（４―トリフルオロメチルフェノキシ）―１―（２，４―ジメトキシ）フェニルプロパン［３―クロロ―２’，４’―ジメトキシプロピオフェノン（メイブリッジケミカル社（Maybridge Chemical Co．Ltd.）、Cornwall，UK）を１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―トリフルオロメチルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；４６）３―クロロ―１―（３，４―メチレンジオキシフェノキシ）―１―（４―クロロフェニル）プロパン［３，４’―ジクロロプロピオフェノン（アルドリッチ）を１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールをセサモール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；４７）３―クロロ―１―フェノキシ―１―（４―ブロモフェニル）プロパン［４―ブロモ―β―クロロプロピオフェノン（ランカスター）を１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールをフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；４８）３―クロロ―１―（４―トリフルオロメチルフェノキシ）―１―（４―ブロモフェニル）プロパン［４―ブロモ―β―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―トリフルオロメチルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；４９）３―クロロ―１―（４―メトキシフェノキシ）―１―（４―クロロフェニル）プロパン［３，４’―ジクロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―メトキシフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；５０）３―クロロ―１―（４―シアノフェノキシ）―１―（４―クロロフェニル）プロパン［３，４’―ジクロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―シアノフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；５１）３―クロロ―１―（４―クロロフェノキシ）―１―（４―ブロモフェニル）プロパン［４―ブロモ―β―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―クロロフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；５２）３―クロロ―１―フェノキシ―１―（４―クロロフェニル）プロパン［３，４’―ジクロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールをフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；５３）３―クロロ―１―（４―メトキシフェノキシ）―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロ―４’―フルオロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―メトキシフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；５４）３―クロロ―１―フェノキシ―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロ―４’―フルオロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールをフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；５５）３―クロロ―１―（４―トリフルオロメチルフェノキシ）―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロ―４’―フルオロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―トリフルオロメチルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより調製］；５６）（Ｒ）―（＋）―３―クロロ―１―（４―ニトロフェノキシ）―１―フェニルプロパン［（Ｒ）―（＋）―３―クロロ―１―フェニル―１―プロパノール（アルドリッチ）を４―ニトロフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることによって調製（例えば、米国特許第５，０６８，４３２号参照）；化合物Ａ１７１は、［α］_D ²⁵＋１９．７°（ｃ５．１８、ＣＨＣｌ₃）で調製した。；５７）（Ｓ）―（−）―３―クロロ―１―（４―フェニルフェノキシ）―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロ―４’―フルオロプロピオフェノンを（＋）ジイソピノカンフェイルボロンクロライド（diisopinocampheylboron chloride）（アルドリッチ）で還元した後、得られた（Ｒ）―（＋）―３―クロロ―１―（４―フルオロフェニル）―１―プロパノール｛［α］_D ²⁵＋２２．１°（ｃ８．０７、ＣＨＣｌ₃）を４―フェニルフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより、米国特許第５，０６８，４３２号と同じようにして、［α］_D ²⁵−４６．３°（ｃ２．４９、ＣＨＣｌ₃）で調製］；化合物Ａ１７３は、［α］_D ²⁵−２５．８°（ｃ３．０３、ＣＨＣｌ₃）で調製した。；５８）（Ｒ）―（＋）―３―クロロ―１―（４―フェニルフェノキシ）―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロ―４’―フルオロプロピオフェノンを（−）ジイソピノカンフェイルボロンクロライド（アルドリッチ）で還元した後、得られた（Ｓ）―（−）―３―クロロ―１―（４―フルオロフェニル）―１―プロパノール｛［α］_D ²⁵−２２．２°（ｃ２．３７、ＣＨＣｌ₃）を４―フェニルフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより、米国特許第５，０６８，４３２号と同じようにして、［α］_D ²⁵＋４６．６°（ｃ２．７３、ＣＨＣｌ₃）で調製］；化合物Ａ１７７は、［α］_D ²⁵＋２６．８°（ｃ３．１０、ＣＨＣｌ₃）で調製した。；化合物Ａ１７８は、［α］_D ²⁵＋２０．０°（ｃ３．１３、ＣＨＣｌ₃）で調製した。５９）（Ｒ）―（＋）―３―クロロ―１―［４―（１―アダマンチル）フェノキシ］―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロ―４―フルオロプロピオフェノンを（−）ジイソピノカンフェイルボロンクロライド（アルドリッチ）で還元した後、得られた（Ｓ）―（−）―３―クロロ―１―（４―フルオロフェニル）―１―プロパノール｛［α］_D ²⁵−２２．２°（ｃ２．３７、ＣＨＣｌ₃）を４―（１―アダマンチル）フェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ₃Ｐ）させることにより、米国特許第５，０６８，４３２号と同じようにして、［α］_D ²⁵＋２４．３°（ｃ２．１９、ＣＨＣｌ₃）で調製］；化合物Ａ１７９は、［α］_D ²⁵＋１７．８°（ｃ２．９８、ＣＨＣｌ₃）で調製した。
アミノ酸又はアミノ酸前駆体
Ａ）Ｌ―アラニンメチルエステル塩酸塩（フルカ（Fluka）、Ronkonkoma，NY）；Ｂ）Ｄ―アラニンメチルエステル塩酸塩（アルドリッチ）；Ｃ）サルコシンメチルエステル塩酸塩（ランカスター、Windham，NH）；Ｄ）グリシンメチルエステル塩酸塩（アルドリッチ）；Ｅ）グリシンエチルエステル塩酸塩（アルドリッチ）；Ｆ）サルコシンエチルエステル塩酸塩（アルドリッチ）；及びＧ）メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（アルドリッチ）
溶剤
Ｘ）アセトニトリル；Ｙ）メタノール
Ａ６１の合成については、その反応が、図３に図示されている（反応２８）。
実施例３ Ｎ―［３，３―ジフェニル）プロピル］グリシンエチルエステル（化合物Ａ２２）の合成
２．１３２ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）の３，３―ジフェニルプロピルアミン（アルドリッチ、Milwaukee，WI）を、アセトニトリル１４ｍｌ中におけるブロモ酢酸エチル（アルドリッチ）０．８５３ｇ（５．１１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２．７ｇ（１９．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で加えた。混合物をアルゴン下で攪拌しながら１８時間還流した。反応混合物を濾過し、溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルの４０％ヘキサン溶液にて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、１．０５ｇ（収率６９％）のＮ―［（３，３―ジフェニル）プロピル］グリシンエチルエステル（化合物Ａ２２）を得た。生成物のＮＭＲスペクトルは、次の通りであった。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）７．４０−７．１０（ｍ，１０Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），４．０３（ｔ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｄｔ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）１７２．４４，１４４．６６，１２８．４３，１２７．７５，１２６．１５，６０．６３，５０．９３，４８．８０，４７．９２，３５．８５，１４．１７
シリカゲルカラムからは、０．０１９ｇのＡ２８も単離された。
実施例４ 反応２を用いるその他の合成
反応２を用いて、その他の化合物を次のように合成した。

出発アミン
１）フルオキセチン（Fluoxetine）［塩酸Ｎ―メチル―３―（ｐ―トリフルオロメチルフェノキシ）―３―フェニルプロピルアミン）］、（シグマ（Sigma）、St．Louis）；２）３，３―ジフェニルプロピルアミン（アルドリッチ）；３）塩酸ニソキセチン（Nisoxetine hydrochloride）［塩酸（±）―γ―（２―メトキシフェノキシ）―Ｎ―メチル―ベンゼンプロパンアミン］、（ＲＢＩ、Natick，MA）；４）塩酸１，２―ジフェニル―３―メチル―４―（メチルアミノ）―２―ブタノール、（希化学薬品のシグマ−アルドリッチライブラリー）；５）ｄ―ノルプロポキシフェン（d-Norpropoxyphene）（プロピオン酸マレイン酸１，２―ジフェニル―３―メチル―４―メチルアミノ―２―ブチル）、（シグマ）；６）塩酸マプロチリン（Maprotyline hydrochloride）［塩酸Ｎ―メチル―９，１０―エタノアントラセン―９（１０Ｈ）―プロパンアミン］、（シグマ）；７）塩酸ノルトリプチリン（Nortriptyline hydrochloride）、｛塩酸３―（１０，１１―ジヒドロ―５Ｈ―ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン―５―イリデン）―Ｎ―メチル―１―プロパンアミン｝、（シグマ）；８）塩酸デシピラミン（Desipiramine hydrochloride）｛塩酸１０，１１―ジヒドロ―Ｎ―メチル―５Ｈ―ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン―５―プロパンアミン｝、（シグマ）；９）塩酸プロトリプチリン（Protriptyline hydrochloride）｛塩酸Ｎ―メチル―５Ｈ―ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン―５―プロパンアミン｝、（シグマ）；１０）３―（１―ナフチル）―３―フェニルプロピルアミン［シアノメチルホスホン酸ジエチル（アルドリッチ）のナトリウムイリドをα―ベンゾイルナフタレン（パルツ＆バウアー、Waterbury，CT）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和ニトリルの触媒水素化によって調製］
試薬
Ａ）ブロモ酢酸メチル（アルドリッチ）；Ｂ）ブロモ酢酸エチル（アルドリッチ）；Ｃ）ブロモ酢酸プロピル（アルドリッチ）；Ｄ）ブロモ酢酸フェニル（アルドリッチ）；Ｅ）２―ブロモアセトアミド（アルドリッチ）；Ｆ）２―クロロ―Ｎ，Ｎ―ジエチルアセトアミド（アルドリッチ）；Ｇ）Ｎ―エチルクロロアセトアミド（ランカスター）；Ｈ）ブロモアセトニトリル（アルドリッチ）；Ｉ）４―（ブロモメチルスルホニル）モルホリン（希化学薬品のシグマ−アルドリッチライブラリー）；Ｊ）クロロメチルホスホン酸ジエチル（アルドリッチ）；Ｋ）２―ブロモ酢酸ベンジル（アルドリッチ）；Ｌ）ブロモ酢酸ｐ―ニトロフェニル（ランカスター）；Ｍ）クロロ酢酸オクチル（希化学薬品のシグマ−アルドリッチライブラリー）；Ｎ）ブロモ酢酸イソプロピル（アルドリッチ）；Ｏ）ブロモ酢酸ｎ―ブチル（パルツ＆バウアー、Waterbury，CT）；Ｐ）ブロモ酢酸ｔｅｒｔ―ブチル（アルドリッチ）
溶剤
Ｘ）アセトニトリル；Ｙ）エタノール
実施例５Ａ Ｎ―｛［３―ヒドロキシ―３―フェニル―３―（チエン―２―イル）］プロピル｝サルコシンエチルエステル（化合物Ａ３２）の合成
工程１：Ｎ―［（３―オキソ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステル：アセトニトリル１４０ｍｌ中における３―クロロプロピオフェノン（アルドリッチ）３．３７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、塩酸サルコシンエチルエステル３．０７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム３．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム２．５ｇの混合物を、還流下で攪拌しながら２時間加熱した（図２、反応１３参照）。反応混合物を濾過し、溶剤を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させると、Ｎ―［（３―オキソ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステルが黄色オイルとして得られ、これを精製することなく工程２で使用した。
工程２：２―チエニルリチウム［ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中２．５Ｍ）１ｍｌをテトラヒドロフラン１０ｍｌ中のチオフェン０．２１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）に−７８℃で添加することにより生成］を、Ｎ―［（３―オキソ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステル（工程１から）０．６２３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解した溶液に−７８℃で滴下した（図２、反応１４参照）。−７８℃で１時間、２０℃で１時間攪拌した後、２０ｍｌの１０％水酸化アンモニウム溶液を０℃で加えて、反応を冷却した。混合物を塩化メチレンで抽出し、溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルの１６％ヘキサン溶液にて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、０．４３ｇ（収率５２％）のＮ―｛［３―ヒドロキシ―３―フェニル―３―（チエン―２―イル）］プロピル｝サルコシンエチルエステル（化合物Ａ３２）をベージュ色の個体として得た。
実施例５Ｂ Ｎ―｛［３―ヒドロキシ―３―フェニル―３―（フラン―２―イル）］プロピル｝サルコシンエチルエステル（化合物Ａ１６１）の合成
本質的に、実施例５Ａに記載されているようにして（２―チエニルリチウムを２―フラニルリチウムで置き換えて）、Ｎ―｛［３―ヒドロキシ―３―フェニル―３―（フラン―２―イル）］プロピル｝サルコシンエチルエステルを合成した。
実施例６ Ｎ―［３―フェニル―３―（チエン―２―イル）プロペニル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ４１）の合成
０．１１８ｇ（０．３５４ｍｍｏｌ）のＮ―｛［３―ヒドロキシ―３―フェニル―３―（チエン―２―イル）］プロピル｝サルコシンエチルエステル（実施例５からの化合物Ａ３２）を、２ｍｌのギ酸に溶解した。この溶液を、１１０℃で０．５時間加熱した。深紅色の反応混合物を濃縮し、残渣を水とＣＨ₂Ｃｌ₂との間に分けた。水性相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、このＣＨ₂Ｃｌ₂溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶剤を蒸発させた後、酢酸エチル：ヘキサンを１：３とし、分取ＴＬＣにより残渣を精製して、０．０９１ｇ（８２％）のＮ―［３―フェニル―３―（チエン―２―イル）プロペニル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ４１）を、深紅色のオイルとして得た。
実施例７ Ｎ―［３―フェニル―３―（チエン―２―イル）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ４２）の合成
０．０５５ｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）のＮ―［３―フェニル―３―（チエン―２―イル）プロペニル］サルコシンエチルエステル（実施例６からの化合物Ａ４１）を、ＥｔＯＨ２ｍｌ中の１０％Ｐｄ／Ｃ０．０５５ｇ上で水素化した。水素化は、４０ｐｓｉで、１６時間、室温で行われた（図２、反応２０参照）。触媒を濾別した後、酢酸エチル：ヘキサンを１：２とし、分取ＴＬＣにより残渣を精製して、０．０１２ｇ（２２％）のＮ―［３―フェニル―３―（チエン―２―イル）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ４２）を、黄色のオイルとして得た。
実施例８Ａ Ｎ―［（３―フェニル―３―フェノキシ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ３１）の合成
工程１：Ｎ―［（３―ヒドロキシ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステル：２．４０ｍｌのＬｉＡｌ（ｔ―ＢｕＯ）₃［トリ―ｔｅｒｔ―ブトキシアルミノ水素化リチウム（アルドリッチ）（ＴＨＦ中１Ｍ）］を、０．５９３ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）のＮ―［（３―オキソ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステル（実施例５Ａの工程１）を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に−７８℃で添加した（図２の反応１５参照）。−７８℃で１時間、室温で１時間攪拌した後、１０ｍｌの１０％水酸化アンモニウム溶液を０℃で加えて、反応を冷却し、セライトで濾過した。混合物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させると、Ｎ―［（３―ヒドロキシ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステルが黄色オイルとして得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２：Ｎ―［（３―クロロ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステル：工程１の黄色オイルを２０ｍｌのクロロホルムに溶解し、１ｍｌのＳＯＣｌ₂を加えて、その混合物を還流下で２時間加熱した（図２の反応１６参照）。砕いた氷を加えた後、反応混合物を炭酸カリウムの飽和溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせて蒸発させ、残渣を酢酸エチルの２０％ヘキサン溶液にて、分取シリカゲルＴＬＣで精製して、０．１６５ｇのＮ―［（３―クロロ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステルを得た（２つの工程における収率２６％）。
工程３：Ｎ―［（３―フェニル―３―フェノキシ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ３１）：Ｎ―［（３―クロロ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステル（工程２から）０．０７５ｇ（０．２７８ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解した溶液を、ナトリウムフェノキシド溶液（２ｍｌジメチルホルムアミド中の０．０５４ｇフェノールに、ＮａＨの６０％鉱物油液を加えることにより生成）に室温で添加した（図２の反応１７参照）。反応混合物を室温で３０時間攪拌し、真空で溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルの３５％ヘキサン溶液にて、分取シリカゲルＴＬＣで精製して、０．０１４ｇ（収率１５％）のＮ―［（３―フェニル―３―フェノキシ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ３１）を黄色オイルとして得た。
実施例８Ｂ 実施例８Ａの方法を用いるその他の合成
実施例８Ａ（工程３）に述べたようにして、４―メトキシフェノール（アルドリッチ）をＮ―（３―クロロ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステルでアルキル化することにより、化合物Ａ１６４を調製した。収率５％。
実施例８Ａ（工程３）に述べたようにして、チオフェノール（アルドリッチ）をＮ―（３―クロロ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステルでアルキル化することにより、化合物Ａ１１９を調製した。収率６２％。
実施例８Ａ（工程３）に述べたようにして、４―（トリフルオロメチル）チオフェノール（ランカスター）をＮ―（３―クロロ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステルでアルキル化することにより、化合物Ａ１１５を調製した。収率９３％。
実施例８Ａ（工程３）に述べたようにして、４―ｔｅｒｔ―ブチルチオフェノール（ランカスター）をＮ―（３―クロロ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステルでアルキル化することにより、化合物Ａ６８を調製した。収率５％。
実施例８Ｃ Ｎ―［３―フェニル―３―（フェニルアミノ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ４７）の合成
工程１：Ｎ―［３―フェニル―３―（ｐ―トルエンスルホンアニリド）プロピル］サルコシンエチルエステル：０．４６５ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチル（“ＤＥＡＤ”、アルドリッチ）を、Ｎ―（３―ヒドロキシ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステル（実施例８Ａ、工程１から）０．５１１ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）、ｐ―トルエンスルホンアニリド（ＴＣＩアメリカ、Portland，OR）０．５７１ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン０．７１２ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した溶液に、窒素下で攪拌しながら、かつ氷浴で冷却しながら滴下した。混合物を室温で４時間攪拌し、溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルの２５％ヘキサン溶液にて、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、０．７３０ｇ（収率７４％）のＮ―［３―フェニル―３―（ｐ―トルエンスルホンアニリド）プロピル］サルコシンエチルエステルを得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４０−６．９０（ｍ，１０Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），５．５５（ｔ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）１７０．７４，１４２．９０，１３８．３３，１３８．０８，１３４．８８，１３２．７８，１２９．１４，１２８．６０，１２８．３６，１２８．２８，１２７．９３，１２７．７９，１２７．４６，６０．５１，６０．２６，５８．５７，５３．９３，４２．１６，３０．６０，２１．３６，１４．１２
工程２：Ｎ―［３―フェニル―３―（フェニルアミノ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ４７）：Ｎ―［３―フェニル―３―（ｐ―トルエンスルホンアニリド）プロピル］サルコシンエチルエステル（工程１から）０．２８４ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を無水エチレングリコールジメチルエステル３ｍｌに溶解した溶液を、ナトリウムナフタレニド（sodium naphthalenide）［ナフタレン０．５４５ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）とナトリウム０．１１０ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）から調製］を無水エチレングリコールジメチルエステル８ｍｌに溶解した溶液に、窒素下で攪拌しながら、かつ氷浴で冷却しながら１時間以内に滴下した。混合物を室温で１時間攪拌し、氷で冷却して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて、塩水で洗浄し、溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルの２５％ヘキサン溶液にて、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、０．０９２ｇ（収率４７％）のＮ―［３―フェニル―３―（ｐ―フェニルアミノ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ４７）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）７．５０−７．００（ｍ，７Ｈ），６．７０−６．４０（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ），¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）１７０．７３，１４７．８２，１４３．８９，１２８．８７，１２８．４３，１２６．６９，１２６．２６，１１６．５７，１１３．１７，６０．４７，５８．５３，５７．９２，５４．４７，４２．３２，３５．１９，１４．１８
実施例８Ｄ ［Ｒ］―（＋）―Ｎ―［３―フェニル―３―（４―ｔｅｒｔ―ブチルフェノキシ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ５５）｛［α］ _D ²⁵ ＋１８．６°（ｃ７．８４、ＣＨＣｌ ₃ ）｝の合成
工程１：［Ｓ］―（−）―Ｎ―（３―ヒドロキシ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステル｛［α］_D ²⁵−３５°（ｃ４．８８、ＣＨＣｌ₃）｝：実施例１に記載した条件下で、サルコシンエチルエステルを（Ｒ）―（＋）―３―クロロ―１―フェニル―１―プロパノール（アルドリッチ）でアルキル化することにより調製した。収率７２％。図３、反応２３参照。
工程２：［Ｒ］―（＋）―Ｎ―［３―フェニル―３―（４―ｔｅｒｔ―ブチルフェノキシ）プロピル］サルコシンエチルエステル：［Ｓ］―（−）―Ｎ―（３―ヒドロキシ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステル（工程１から）を４―ｔｅｒｔ―ブチルフェノール（アルドリッチ）と（実施例８Ｃ、工程１と同じようにして）ミツノブ反応させることにより調製した。収率４１％。［α］_D ²⁵＋１８．６°（ｃ７．８４、ＣＨＣｌ₃）。図３、反応２４参照。
実施例８Ｅ ［Ｒ］―（＋）―Ｎ―［３―フェニル―３―（４―フェニルフェノキシ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ６１）｛［α］ _D ²⁵ ＋２２．３°（ｃ５．２８、ＣＨＣｌ ₃ ）｝の合成
［α］_D ²⁵＋５４．９°（ｃ５．２８、ＣＨＣｌ₃）での化合物Ａ６１の別の合成法については、実施例２ですでに述べた。
工程１：［Ｓ］―（−）―Ｎ―（３―ヒドロキシ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステル：Ｎ―［（３―オキソ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステル（実施例５Ａの工程１から）を（−）ジイソピノカンフェイルボロンクロライド（アルドリッチ）で還元することにより、米国特許第５，０６８，４３２号の方法と同じようにして調製した。収率１２％。［α］_D ²⁵−２４．６°（ｃ３．６３、ＣＨＣｌ₃）（図３、反応２５参照）。［α］_D ²⁵−３５°（ｃ４．８８、ＣＨＣｌ₃）での［Ｓ］―（−）―Ｎ―（３―ヒドロキシ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステルの別の合成法については、実施例８Ｄ（工程１）ですでに述べた。図３、反応２３参照。
工程２：［Ｒ］―（＋）―Ｎ―［３―フェニル―３―（４―フェニルフェノキシ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ６１）：［Ｓ］―（−）―Ｎ―（３―ヒドロキシ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステル（工程１から）を４―フェニルフェノール（アルドリッチ）と（実施例８Ｃ、工程１と同じようにして）ミツノブ反応させることにより調製した。収率２２％。［α］_D ²⁵＋２２．３°（ｃ８．１、ＣＨＣｌ₃）。図３、反応２６参照。
実施例９Ａ Ｎ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕−Ｎ−エチルグリシンエチルエステル（化合物Ａ１６）の合成
０．１５８ｇ（０．５ミリモル）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕グリシンエチルエステル（化合物Ａ２６）、０．２３４ｇ（２．１ミリモル）ブロモエタン、０．２８１ｇ（２ミリモル）の炭酸カリウムおよび０．０６８ｇ（０．４ミリモル）のヨードカリウムの混合をアルゴン下、室温で２０時間振とうした。この反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、そしてこの残渣を酢酸エチルの２０％ヘキサン溶液でシリカゲルカラム上にクロマトグラフを行なって０．１１２ｇ（６６％）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕−Ｎ−エチルグリシンエチルエステル（化合物Ａ１６）を油として得た。ＮＭＲスペクトルは次のようであった：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）７．６０−７．００（ｍ，１０Ｈ），６．０９（ｔ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｑ，２Ｈ），２．２８（ｄｔ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）１７１．７７，１４２．９６，１４２．８６，１４０．３３，１３０．０９，１２８．４９，１２８．３５，１２７．４８，１２７．２７，１２７．１９，６０．５８，５４．９０，５３．９８，４８．２０，２８．１９，１４．５７，１２．７０。
実施例９Ｂ 実施例９Ａの方法を使用する追加の合成
化合物Ａ１５０を実施例９Ａに記載された条件下ヨードメタンで処理して化合物Ａ１４７を調製した−収率３０％。
実施例１０ Ｎ−〔（４，４−ジフェニル）ブチル〕グリシンエチルエステル（化合物Ａ４）の合成
０．０７２ｇ（０．２３ミリモル）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕グリシンエチルエステル（化合物Ａ２６）を４０ｐｓｉで３時間室温で５ｍｌエタノール中の１０％ Ｐｄ／ｃ ０．０７２ｇ上で水素化した。この混合物をセライトを通して上記触媒からろ過し、この溶媒を蒸発させて０．０６５ｇ（収率９０％）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブチル〕グリシンエチルエステル（化合物Ａ４）を油として得た。この生成物のＮＭＲスペクトルは次のようであった：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）７．４０−７．１０（ｍ，１０Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｔ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｄｔ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）１．２５（ｔ，３Ｈ），¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）１７２．４７，１４４．８９，１４８．３６，１２７．７７，１２６．０５，６０．６３，５１．１７，５０．９０，４９．４４，３３．１９，２８．５０，１４．１７。
実施例１１ 実施例１０の方法を使用する追加の合成
炭素上の１０％パラジウムを用いて化合物Ａ２の触媒水素化により化合物Ａ２５を調製した−収率９０％。
炭素上の１０％パラジウムを用いて化合物Ａ１６の触媒水素化により化合物Ａ３を調製した−収率９０％。
実施例１２ Ｎ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕グリシン塩酸塩（化合物Ａ２７）の合成
０．０９３ｇ（０．３ミリモル）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕グリシンエチルエステル（化合物Ａ２６）の２ｍｌメタノール溶液に３．４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、この混合物を還流下４時間加熱した。この反応混合物を半分の容量となるまで濃縮、４Ｎ塩酸で酸性化し、メチレンクロライドで４回抽出する。集めた抽出物を乾燥、蒸発して０．１００ｇ（収率８６％）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕グリシン塩酸塩（化合物Ａ２７）を得た。該生成物のＮＭＲスペクトルは次のようであった。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）７．４０−７．００（ｍ，１０Ｈ），５．９６（ｔ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，７５ＭＨｚ）１６６．７８，１４５．８６，１４５．８２，１４１．７３，１３９．３４，１２９．４２，１２８．４２，１２７．９６，１２７．４１，１２７．３５，１２７．０２，１２１．９７，１２１．８７，５２．２８，２６．４３。
実施例１３Ａ 実施例１２の方法を使用する追加の合成
次のようなＮ−修飾アミノ酸を、対応エステルの１Ｎ水酸化ナトリウムメタノール溶液もしくは１Ｎ水酸化リチウムエタノール溶液による室温での加水分解、続いて実施例１２に記載した塩酸による酸性化により調製した。
以下の表中、かっこ内は原料エステル、収率を、また記載のあるものは〔α〕_D ²⁵を示している。

実施例１３Ｂ Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）メチル〕−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩（化合物Ａ１４６）の合成
工程１：２．１１ｇ（１０ミリモル）の３，３−ジフェニルプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、（０．５４ｇ、４．５４ミリモル）のブロモアセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）および２．５ｇの炭酸カリの５ｍｌアセトニトリル溶液の混合物を室温で１６時間振とうした。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗、溶媒を蒸発し、残渣を３０％エチルアセテートヘキサン溶液によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、１．２４ｇ（収率５０％）のＮ−シアノメチル−３，３−ジフェニルプロピルアミンを油として得たが、この油状物は放置すると固化した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）７．４５−７．１０（ｍ，１０Ｈ），４．０５（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｄｔ，２Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）１４４．２５，１２８．５３，１２７．６８，１２６．３３，１１７．７２，４８．５８，４７．１３，３７．１９，３５．１４。
工程２：０．７２ｇ（２．９ミリモル）のＮ−シアノメチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン（工程１から）、０．４９ｇ（３．４ミリモル）のヨードメタンおよび１．６ｇの炭酸カリの５ｍｌアセトニトリル溶液の混合物を室温で１６時間振とうした。この反応混合物をジクロロメタンで希釈、水洗し、溶媒を蒸発させ、残渣を２０％エチルアセテートヘキサン溶液でシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、０．３３ｇ（収率４３％）のＮ−メチル−Ｎ−シアノメチル−３，３−ジフェニルアミンを油として得、このものは放置すると固化した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）７．３０−７．１０（ｍ，１０Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）２．１９（ｄｔ，２Ｈ）；
工程３：０．１３２ｇ（０．５ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−シアノメチル−３，３−ジフェニルアミン（工程２から）および０．１８３ｇ（０．５５ミリモル）のアジドトリブチル錫（Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で１６時間振とうした。反応混合物を塩化水素の１Ｍジエチルエーテル溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）中に懸濁し、沈殿した黄色のワックス状物を１０％メタノールエチルアセテート溶液を用いた予備ＴＬＣにより精製し０．０６ｇ（収率３５％）のＮ−メチル−Ｎ−〔（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）メチル〕−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩（化合物Ａ１４６）を白色粉末として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）７．３０−７．１６（ｍ，１０Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）２．３６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；
実施例１３Ｃ 実施例１３Ｂの方法を用いる追加的合成
実施例１３Ｂ（工程３）に記載されているようにしてアジドトリブチル錫を用いて化合物Ａ３０を処理して化合物Ａ１３３を調製した。
実施例１３Ｄ ジメチル（エトキシカルボニルメチル）〔３−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル〕アンモニウムヨーダイド（化合物Ａ１４８）の合成
０．１５２ｇ（０．３８ミリモル）のＮ−〔３−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル〕ザルコシンエチルエステル（化合物Ａ２１）および０．２７３ｇ（１．９３ミリモル）ヨードメタンの２ｍｌベンゼン溶液を還流下２時間加熱し、溶媒を蒸発した。残渣を無水ジエチルエーテルで３回洗浄し、真空下乾燥して０．１７５ｇ（収率８５％）のジメチル（エトキシカルボニルメチル）〔３−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル〕アンモニウムヨーダイド（化合物Ａ１４８）を淡黄の吸湿性粉末として得た。
実施例１４ Ｇｌｙ Ｔ−１及びＧｌｙ Ｔ−２を発現する細胞の調製
この実施例はＱＴ−６細胞の増殖及び形質移入のために用いられる方法及び物質を明らかにする。
ＱＴ−６細胞はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＴＣＣ（ＲＬ＝１７０８））から入手した。
ＱＴ−６の増殖用完全ＱＴ−６培地は１０％燐酸トリプトース、５％牛胎児血清（Ｓｉｇｍａ）；１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ）及び１％無菌ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｓｉｇｍａ）となるように添加された培地１９９（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；以下“Ｓｉｇｍａ”）である。ＱＴ−６細胞の増殖及び形質移入するために必要な溶液は次のものを含有した：
ＤＮＡ／ＤＥＡＥ混合物：ＴＢＳ４５０μｌ、ＤＥＡＥデキストラン（Ｓｉｇｍａ）４５０μｌ及びＴＥ中のＤＮＡ（４μｇ）１００μｌ、該ＤＮＡは好適な発現ベクター中にＧｌｙ Ｔ−１ａ、Ｇｌｙ Ｔ−１ｂ、Ｇｌｙ Ｔ−１ｃ又はＧｌｙ Ｔ−２を含有している。使用されたＤＮＡは以下に定義されるものであった。
ＰＢＳ：０．２μのフィルターを通して滅菌された１ｍＭ ＣａＣｌ₂及び１ｍＭ ＭｇＣｌ₂を含有する標準燐酸塩緩衝食塩水溶液。
ＴＢＳ：フィルター滅菌され、４℃で保存された、溶液Ｂ １ｍｌ、溶液Ａ １０ｍｌを蒸留水で１００ｍｌとした溶液。
ＴＥ：ｐＨ８．０の０．０１Ｍトリス、０．００１Ｍ ＥＤＴＡ。
ＤＥＡＥデキストラン：Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ−９８８５、貯蔵液はＴＢＳ中にＤＥＡＥ０．１％（１ｍｇ／ｍｌ）からなるように調製された。該貯蔵液はフィルター滅菌され、１ｍｌ標本として凍結された。
クロロキン：Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ−６６２８、貯蔵液は水中にクロロキン１００ｍＭからなるように調製された。該貯蔵液はフィルター滅菌され、０．５ｍｌ標本中に貯蔵され、凍結された。
溶液Ａ（１０Ｘ）
ＮａＣｌ ８．００ｇ
ＫＣｌ ０．３８ｇ
トリス塩基 ３．００ｇ
Ｎａ₂ＨＰＯ₄ ０．２０ｇ
該溶液はＨＣｌでｐＨ７．５に調節され、蒸留水で１００．０ｍｌとされ、フィルター滅菌され、そして室温で貯蔵された。
溶液Ｂ（１００Ｘ）
ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ １．５ｇ
ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ １．０ｇ
該溶液は蒸留水で１００．０ｍｌとされ、フィルター滅菌された；ついで該溶液は室温で貯蔵された。
ＨＢＳＳ：１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、１０ｍＭ グルコース、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂・Ｈ₂Ｏを含有し、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調節されたもの。
用いられた標準増殖及び継代操作は次の通りであった。細胞は２２５ｍｌフラスコ中で増殖された。継代のために、細胞は温ＨＢＳＳで３回洗浄された（５ｍｌで各々洗浄）。０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡ ２ｍｌ溶液を加え、該培養物は渦巻き撹拌され、ついで該トリプシン／ＥＤＴＡ溶液は急激に吸引された。該培養液はついで２分間（細胞が離昇するまで）インキュベートされ、ついでＱＴ−６培地１０ｍｌが加えられ、そして、該培養液はフラスコを渦巻き撹拌し、その底を軽くたたいてさらに移動させる。該細胞を取り出し、１５ｍｌの円錐チューブに移し、１０分間１０００×ｇで遠心分離し、ＱＴ−６培地１０ｍｌ中に懸濁した。試料を計測のため除去し、該細胞液をＱＴ−６培地を用いて１×１０⁵セル／ｍｌの濃度に希釈し、継代細胞の２２５ｍｌフラスコ当りに６５ｍｌの培養液を加えた。
形質移入は次のようにして行なわれた。
用いられたラットＧｌｙ Ｔ−２（γＧｌｙ Ｔ−２）クローンは、Ｌｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，２２８０２−２２８０８（１９９３）に記載されているように、ＥｃｏＲｌ−ＨｉｎｄIIIフラグメントとしてｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＳＫ＋（ｓｔｒａｔａｇｅｎ）中にクローンされたＧｌｙ Ｔ−２の全配列を含む。ついでＧｌｙ Ｔ−２は次のように、ｐＲｃ／ＲＳＶベクター中にサブクローンされる；該γＧｌｙ Ｔ−２配列のヌクレオチド２０８から７０２に相当するＰＣＲフラグメントは、５′プライマーとしてのオリゴヌクレオチド：５′ＧＧＧＧＧＡＡＧＣＴＴＡＴＧＧＡＴＴＧＣＡＧＴＧＣＴＣＣ３′及び３′プライマーとしてのオリゴヌクレオチド：５′ＧＧＧＧＧＧＧＴＡＣＣＣＡＡＣＡＣＣＡＣＴＧＴＧＣＴＣＴＧ３′を用いてＰＣＲによって増幅された。これによって翻訳開始部位の直ぐ上流にＨｉｎｄIII部位を創った。３′末端にＫｐｎ１部位を含有する該フラグメント、およびＧｌｙ Ｔ−２のコードする配列の残部を含有するＫｐｎ１−ＰｖｕIIフラグメントは、３つの部位を連結して、ＨｉｎｄIII及びＳｍａ１を用いて予め切断したｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＳＫ＋中にクローン化された。このクローンから得られたＨｉｎｄIII−Ｘｂａ１フラグメントを次いでｐＲｃ／ＲＳＶベクター中にサブクローン化した。この結果得られた構造はγＧｌｙ Ｔ−２核酸の２０８から２７２０のヌクレオチドをｐＲｃ／ＲＳＶ発現ベクター中に含有するものであった。
用いられたヒトＧｌｙ Ｔ−１ａ（ｈＧｌｙ Ｔ−１ａ）クローンは、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５，６０８−６１７，１９９４に記載されたＨｉｎｄIII−ＸｂａｌフラグメントとしてｐＲｃ／ＣＭＶベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）中にクローン化されたヌクレオチド１８３から２１０８位のｈＧｌｙ Ｔ−１ａの配列を含有する。このＧｌｙ Ｔ−１ａをコードするｃＤＮＡはラットからのＧｌｙ Ｔ−１ａ配列の最初の１７ヌクレオチド（最初の６アミノ酸に相当する）を含有した。ヒトＧｌｙ Ｔ−１ａの配列がこの領域で相違するかどうかを決定するために、ヌクレオチド１から２１２までのｈＧｌｙ Ｔ−１ａの５′の領域をＧｉｂｃｏ ＢＲＬ（Gaitherberg，MD）から供給された５′ＲＡＣＥシステムを用いるｃＤＮＡ末端の急速な増幅により得た。遺伝子特定プライマー：ｈＧｌｙ Ｔ−１ａ配列のヌクレオチド５５８から５３９に相当する５′ＣＣＡＣＡＴＴＧＴＡＧＴＡＧＡＴＧＣＣＧ３′はヒトの脳ｍＲＮＡからのｃＤＮＡ合成を活性化するために用いられた。遺伝子特定プライマー：ｈＧｌｙ Ｔ−１ａ配列のヌクレオチド４５４から４３１に相当する５′ＧＣＡＡＡＣＴＧＧＣＣＧＡＡＧＧＡＧＡＧＣＴＣＣ３′がＰＣＲ増幅用に用いられた。Ｇｌｙ Ｔ−１ａの５′領域の配列決定によりコードする配列の１７ヌクレオチドがヒト及びラットＧｌｙ Ｔ−１ａとにおいて同一であることが確認された。
用いられたヒトＧｌｙ Ｔ−１ｂ（ｈＧｌｙ Ｔ−１ｂ）クローンは、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５，６０８−６１７，１９９４に記載のように、ＨｉｎｄIII−ＸｂａｌフラグメントとしてｐＲｃ／ＣＭＶベクター中でクローン化されたヌクレオチド部位２１３から２２７４からのｈＧｌｙ Ｔ−１ｂの配列を含有する。
用いられたヒトＧｌｙ Ｔ−１ｃ（ｈＧｌｙ Ｔ−１ｃ）は、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５，６０８−６１７，１９９４に記載されているＨｉｎｄIII−ＸｂａｌフラグメントとしてｐＲｃ／ＣＭＶベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にクローンされたヌクレオチド部位２１３から２３３６からのｈＧｌｙ Ｔ−１ｃの配列を含有する。ＨｉｎｄIII−ＸｂａフラグメントはついでｐＲｃ／ＲＳＶベクター中にサブクローンされた。形質移入実験はｐＲｃ／ＲＳＶ及びｐＲｃ／ＣＭＶ発現ベクターの両者中でＧｌｙ Ｔ−１ｃを用いて行なわれた。
形質移入のため次の４日間方式の操作が用いられた。
第１日目、ＱＴ−６細胞を、１００ｍｍの皿に入れられた完全ＱＴ−６培地１０ｍｌ中に１×１０⁶細胞の密度で加えた（plate）された。
第２日目、該培地を吸引し、該細胞をＰＢＳ １０ｍｌ、ついでＴＢＳ １０ｍｌで洗浄した。該ＴＢＳを吸引し、ついでＤＥＡＥ／ＤＮＡ混合物の１ｍｌを該プレートに加えた。該プレートをフード中で５分毎に渦巻き撹拌した。３０分後、８０μＭクロロキン８ｍｌをＱＴ−６培地中に加え、該培養物を３７℃、５％ＣＯ₂中で２．５時間インキュベートした。ついで該培地を吸引し、該細胞を完全ＱＴ−６培地を用いて２回洗浄し、ついで完全ＱＴ−６培地１００ｍｌを加え、該細胞をインキュベーターにもどした。
第３日目、該細胞を上記したようにしてトリプシン／ＥＤＴＡと共に除去し、ほぼ２×１０⁵細胞／ウェルで９６−ウェルアッセイプレートのウェル中に加えた。
第４日目、グリシン運搬がアッセイされた（実施例１５参照）。
実施例１５ Ｇｌｙ Ｔ−１又はＧｌｙ Ｔ−２運搬体を経由する運搬アッセイ
この実施例は形質移入された培養細胞により取り込まれたグリシンの測定方法を説明する。
実施例１４により増殖された一過性Ｇｌｙ Ｔ−形質移入された細胞をＨＥＰＥＳ緩衝食塩水（ＨＢＳ）で３回洗浄した。ついで該細胞を３７℃で１０分間インキュベートし、その後、５０ｍＭ［³Ｈ］グリシン（１７．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び（ａ）潜在的に競合体のないもの、（ｂ）１０ｍＭ非放射性グリシン又は（ｃ）候補となっている薬の濃度のいずれかを含有する溶液が加えられた。候補となっている薬の濃度範囲は、その効果の５０％（例えばＩＣ₅₀Ｓ、これはグリシンの取り込みを５０％抑制する薬の濃度である）になる濃度を計算するためのデータを作るのに用いられた。該細胞はついで３７℃で更に１０分インキュベートし、その後、該細胞を吸引し、氷−冷却ＨＢＳで３回洗浄した。該細胞を採取し、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を該細胞に加え、該細胞を３０分間振盪し、該細胞の放射能をシンチレーションカウンターを用いて測定した。行なわれたアッセイにより、候補となる薬と接触したか又は接触していない細胞間、及びＧｌｙ Ｔ−２活性を有する細胞に対するＧｌｙ Ｔ−１活性を有する細胞間でのデータを比較した。
実施例１６ ＮＭＤＡ受容体への結合のアッセイ
この実施例はＮＭＤＡ受容体上のグリシン部位を有する化合物の相互作用を測定するための結合アッセイを説明する。
ＮＭＤＡ−グリシン部位への［³Ｈ］グリシンの直接結合がＧｒｉｍｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４１，９２３−９３０（１９９２）；Ｙｏｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６２，１０２−１１２（１９９４）の方法により行なわれた。
結合テストのための膜の調製は一連の標準方法の適用を必要とした。特に記載しない限り、組織及びホモジネートは氷上に保存し、遠心分離は４℃で行なわれた。均質化（ホモジネーション）は組織／ホモジネート温度の上昇が最小で済むように行なわれた。該膜の調製は次の工程を含有する。
Ａ．４匹のラットを殺し、断頭、皮質（ｃｏｒｔｉｃｅｓ）及び海馬（ｈｉｐｐｏａｍｐｉ）を除去する。
Ｂ．２０ストロークのグラス／テフロンホモジナイザーを用いて０．３２Ｍシュークロース／５ｍＭトリスアセテート（ｐＨ７．４）の２０容量部中で組織を均質化する。
Ｃ．１０００×ｇで１０分間組織を遠心分離し、上清液を蓄える。少量の緩衝液中にペレットを再懸濁し、再び均質化する。均質化したペレットを遠心分離し、上清液を前の上清液と一緒にする。
Ｄ．一緒にされた上清液を４０，０００×ｇで３０分遠心分離し、上清液を捨てる。
Ｅ．５ｍＭトリスアセテート（ｐＨ７．４）２０容量中で該ペレットを再懸濁し、該懸濁液を１時間氷上でかきまぜ、４０，０００×ｇで３０分、該懸濁液を遠心分離する。該上清液を捨て、該ペレットを少なくとも２４時間凍結する。
Ｆ．蛋白質濃度１ｍｇ／ｍｌに対して０．１％サポニン（ｗ／ｒ；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）を含有するトリスアセテート緩衝液中に上記工程５からのペレットを再懸濁する。２０分間氷上に置く。該懸濁液を４０，０００×ｇで３０分間遠心分離し、サポニンを含有しない緩衝液中に該ペレットを再懸濁し、再び遠心分離する。１０ｍｇ／ｍｌの濃度で該ペレットをトリスアセテート緩衝液中に再懸濁し、一定量の標本中で凍結する。
Ｇ．３日目に、膜の標本を取り出し、氷上で解かす。該懸濁液をトリスアセテート緩衝液１０ｍｌ中で希釈し、４０，０００×ｇで３０分間遠心分離する。この洗浄工程を更に２回繰り返し、全体で３回洗浄を行なう。最終のペレットをグリシンのないトリスアセテート緩衝液中に１ｍｇ／ｍｌの濃度で再懸濁する。
該結合テストは０．５ｍｌの容量中に膜蛋白質１５０μｇ及び５０ｍＭ［³Ｈ］グリシンを含有するエッペンドルフチューブ中で行なわれた。非特定結合が１ｍＭグリシンを用いて測定された。薬剤類はアッセイ緩衝液（５ｍＭトリスアセテート、ｐＨ７．４）又はＤＭＳＯ（最終濃度０．１％）中に溶解された。膜は氷上で３０分間インキュベートされ、結合放射リガンドがＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターでの濾過或いは遠心分離（１８，０００×ｇ、２０分）により遊離の放射リガンドより分離された。濾過物或いはペレットは氷冷却５ｍＭトリスアセテート緩衝液で素早く３回洗浄された。フィルターを乾燥し、シンチレーションチューブ中に置き、そして計量した。ペレットをデオキシコレート／ＮａＯＨ（０．１Ｎ）中に一晩溶解し、中和し、放射活性がシンチレーションチューブで測定された。
ＮＭＤＡ−グリシン部位の第２の結合テストは［³Ｈ］ジクロロキヌレン酸（ＤＣＫＡ）を用い、膜は上記のように調製した。Ｙｏｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６０，６３４−６４５（１９９３）参照。結合アッセイは、［³Ｈ］ＤＣＫＡをグリシン部位のラベルとして用いる以外は、上記［³Ｈ］グリシン用に記載されているように行なわれた。［³Ｈ］ＤＣＫＡの最終濃度は１０ｎＭであり、該アッセイは氷上で１０分間行なわれた。
ＮＭＤＡ−グリシン部位用に用いられた第３の結合テストは、［³Ｈ］ＭＫ−８０１（ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ）の結合を測定することによるこの部位に対するリガンドの親和力の間接的評価を用いた。Ｐａｌｍｅｒ及びＢｕｒｎｏ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６２，１８９−１９６（１９９４）参照。テスト用膜の調製は上記と同様であった。該結合アッセイはアンタゴニストとアゴニストのそれぞれを別個に検出可能とした。
第３の結合テストは次のようにしてアンタゴニストを同定するために操作された。膜１００μｇをグルタメート（１０μＭ）及びグリシン（２００ｎＭ）およびテストされるべき種々の濃度のリガンドと共に９６−ウェルプレートのウェルに加えた。該アッセイは５ｎＭ［³Ｈ］ＭＫ−８０１（２３．９Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加により開始され、それがＮＭＤＡ受容体と結合するイオンチャンネルに結合する。該アッセイの最終容量は２００μｌであった。該アッセイは室温で１時間行なわれた。結合放射活性はＴＯＭＴＥＣコンバイン（harvester）を用いて濾過により遊離のものから分離された。アンタゴニスト活性はテストされるリガンドの濃度を増加させた際のＮＭＤＡと結合している放射活性の減少により表示された。
第３の結合テストは、グリシンの濃度が２００ｎＭである以外は上記と同様のテストを行なうことにより、アゴニストの同定を行なうために操作された。アゴニストの活性はテストされるリガンドの濃度を増加させた際のＮＭＤＡ受容体と結合した放射活性の増加により表示された。
実施例１７ カルシウム束密度（Calcium Flux）のアッセイ
この実施例は原発性神経細胞におけるカルシウム束密度を測定するためのプロトコールを説明する。
該カルシウム束密度は原発性神経細胞培養物中で行なわれ、それは無菌の解剖器具、マイクロスコープ及び特定の培地を必要とする標準操作及び技術を用いて妊娠したラットから切り出したラットの胎児の皮質から調製される。用いられた該プロトコールはLu et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，88，6289-6292（1991）を改変して用いた。定義された培地は次の調製法に基いてあらかじめ調製される。

解剖を開始する前に、組織培養物はポリリシンで処理され（１００μg/ml、３７℃で少なくとも３０分間）、蒸留水で洗浄された。又、無菌の簡単な解剖器具（はさみ及びピンセット）２セット及び数セットの精巧な解剖器具を含む金属トレイを高圧滅菌した。一対のはさみ及びピンセットを７０％アルコールの入った無菌ビーカー中に入れ、解剖テーブルに持ち込んだ。冷却燐酸塩緩衝食塩液（ＰＢＳ）の入ったペトリ皿を解剖の行われる場所に、次いで氷上に置いた。
妊娠したラット（Hilltop Lab Animals（Scottdale，PA））から到着したＥ１５又は１６、解剖におけるＥ１７又は１８）が気絶するまでＣＯ₂／ドライアイス室に置かれた。該ラットを取り出し、裏返して（backing）ピン留めし、解剖領域を７０％アルコール含有綿棒でふき、皮膚を切り出し、その領域から取り出した。第２の一対のはさみで切り開き、それらの嚢（sac）中の胎児を取り出した。嚢のひもを冷却ＰＢＳ中に置き、無菌のフードに運んだ。
胎児を該嚢から取り出し、その首を切断した。頭蓋骨を次いで除去し、脳を注意深く移動し、冷却ＰＢＳを入れてある汚れていないペトリ皿中に入れた。この時点では解剖マイクロスコープで操作を進めることが必要であった。該脳は皮質が該プレートと接触するように回転され、解剖器具と皮質（線条及び他の脳部分）との間の組織がすくい出された。海馬及び嗅球が該皮質から切り落とされた。次いで該組織はひっくり返され、髄膜が鉗子で取り除かれた。残った組織（皮質）を前記特定の培養液の入ったペトリ皿に置いた。
該組織は外科用メスで切られ、次いで磨かれたガラスピペットですりつぶされた。切断されすりつぶされた組織は次いで滅菌されたプラスチックチューブに移され、細い開口を有するガラスピペットでのすりつぶしが続けられた。細胞が適当な計数室中で計測された。細胞は、９６ウェル プレートでは１００μｌの特定培地中におおよそ４０，０００細胞／ウェルの割合で、２４ウェル プレートでは５００μｌの特定培地中におおよそ２００，０００細胞／ウェルの割合で、１２ウェル プレートでは１ｍｌの特定培地中におおよそ４００，０００細胞／ウェルの割合で、１．５ｍｌ中に１．５×１０⁸細胞／３５ｍｍディッシュの割合、１０ｍｌ中に１０×１０⁸細胞／１００ｍｍディッシュの割合で加えられた。グリア増殖を抑制するために、培養物を１００μＭの５−フルオロ−２−デオキシウリジン（ＦＤＵＲ，Ｓｉｇｍａ（Ｆ−０５０３））もしくは５０／μＭウリジン（Ｓｉｇｍａ（Ｕ−３００３））および５０μＭのＦＤＵＲで処理した。
標準カルシウム束密度測定のための皮質培養物を上記特定の培地中の２４ウェルプレートで７日間増殖させ、途中で１回該培地の半分を交換することにより培地（１０％熱不活性化牛胎児血清、０．６％グルコースのＭＥＭ溶液）を含有する血清を供給した。培養物はインビトロでの１２日間のインキュベーション後に使用した。この培養物をＨＣＳＳ（即ち、ＨＥＰＥＳ緩衝調節塩溶液で、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ₂、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、および１５ｍＭのグルコースをＨＰＬＣ水中に入れ、同様にＨＰＬＣ水中で作られたＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）で３回洗浄した。第３回目の洗浄において、培養物を３７℃で２０〜３０分間インキュベートした。
⁴⁵Ｃａ⁺⁺含有溶液（５０００ｄｐｍ／ｍｌ）およびテストもしくは調節のための薬剤をＨＣＳＳ中で調製した。上記⁴⁵Ｃａ⁺⁺溶液を添加する直前に、培養物をＨＣＳＳで２回洗浄し、次いで１ウェルにつき２５０μｌの⁴⁵Ｃａ⁺⁺溶液を１プレートにつき同時に加えた。この培養液を１０分間室温でインキュベートし、ＨＣＳＳで３回洗浄し、次いで１ウェルにつき１ｍｌのシンチレーション液を添加し、次いで少なくとも１５分間の振盪を行なった。残っている放射活性をシンチレーションカウンターでカウントした。
実施例１８ Ｎ−（３−シアノ−３，３−ジフェニル）プロピル−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ９）の合成
０．３ｇ（１ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、０．３５９ｇ（２ｍｍｏｌ）のメチルピペコリネート塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ），０．５５３ｇ（４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．１６６ｇ（１ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムをアセトニトリル５ｍｌ中に溶解した混合物をアルゴン雰囲気下２０時間還流した。この反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル３０％ヘキサン溶液を用いてシリカゲルカラム上にクロマトグラフをして０．１７３ｇ（収率４８％）のＮ−（３−シアノ−３，３−ジフェニル）プロピル−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ９）を油状物として得た。生成物のＮＭＲスペクトルは次のようであった：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．５０−７．２０（ｍ，１０Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，２Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）δ １７３．５９，１４０．００，１３９．００，１２８．７１，１２７．７２，１２６．５８，１２６．４６，１２１．７３，１０３．８５，６５．０９，５２．８８，５１．４７，５０．９２，４９．７０，３６．３５，２９．２７，２４．８２，２２．２７。
実施例１９ 反応１を用いる付加的合成
反応１を用いて更に追加の化合物が次のように合成された；

試薬：Ａ）１，１′−（４−クロロブチリデン）ビス（４−フルオロベンゼン）（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，ピッツバーグ、ＰＡ）；Ｂ）４−ブロモ−１，１−ジフェニル−１−ブテン〔Ｆ．Ａ．Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：６５３−６６０，１９８５に記載されたようにして調製〕；Ｃ）ベンズヒドリル２−ブロモエチルエーテル〔Ｍ．Ｒ．Ｐａｖｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５：４２３８−４２４８，１９９２に記載されたようにして調製〕；Ｄ）３，３−ジフェニルプピルトシレート〔３，３−ジフェニルプロピオン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）の３，３−ジフェニルプロパノールへのＬｉＡｌＨ₄による還元、続くトシル化による調製〕；Ｅ）９−フルオレニルエチルトシレート〔９−フルオレン酢酸メチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）の２−（９−フルオレニル）エタノールへのＬｉＡｌＨ₄による還元、続くトシル化による調製〕およびＦ）３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピルトシレート〔マロン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）のクロロビス（４−フルオロフェニル）メタン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いるアルキル化、続く加水分解、脱カルボキシル化、モノカルボン酸のＬｉＡｌＨ₄還元および生成アルコールのトシル化による調製〕。
アミノ酸：１）メチルヒペコリネート塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）；２）メチル（Ｓ−Ｃ−）−２−アゼチジンカルボキシレート塩酸塩〔Ｍ．Ａ．Ｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．２０１，１９８３記載の一般的な方法により（Ｓ−Ｃ−）−２−アゼチジンカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）のメタノール中でのクロロトリメチルシラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）によるメチル化による調製〕；３）Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）；４）メチル（±）−トランス−３−アザバイシクロ〔３，１，０〕ヘキサン−２−カルボキシレート塩酸塩〔Ｍ．Ａ．Ｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．２０１，１９８３記載の一般的な方法によりメチル（±）−トランス−３−アザバイシクロ〔３，１，０〕ヘキサン−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）のメタノール中でのクロロトリメチルシラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）によるメチル化による調製〕；５）インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩〔Ｍ．Ａ．Ｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．２０１，１９８３記載の一般的な方法によりインドール−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）クロロトリメチルシラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）によるメチル化による調製〕
溶媒：Ｘ）アセトニトリル；Ｙ）ジオキシサン；Ｚ）メタノール。
実施例２０Ａ Ｎ−［（３，３−ジフェニル）−３−ヒドロキシ）プロピル］ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ１８）の合成
工程１：Ｎ−〔（３−オキソ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル３．３７ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３−クロロプロピオフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３．５９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のメチルピペコリネート塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムおよび２．５ｇの炭酸カリウムの混合物を１４０ｍｌのアセトニトリルに溶解した液を振盪しつつ２時間加熱還流した（反応２９、第４図）。この反応混合物を濾過、溶媒の蒸発、残渣をジクロロメタン中に溶解、水洗、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発によりＮ−〔（３−オキソ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステルを貴油状物として得、このものを更に精製することなく次の工程に用いた。
工程２：０．２１ｍｌのフェニルリチウム（シクロヘキサン−エーテル中の１．８Ｍ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．１０１ｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）のＮ−〔（３−オキソ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル（工程１から）のテトラヒドロフラン溶液５ｍｌ中に−７８℃で（反応３０、第４図）滴下した。−７８℃で０．５時間、続いて２０℃で０．５時間振盪後、５ｍｌの１０％塩化アンモニウム溶液を０℃で加えて反応を終了した。反応混合物をメチレンクロライドで抽出し、溶媒を蒸発、４０％エチルアセテートのヘキサン溶液を用いた予備ＴＬＣで残渣を精製して０．０７２ｇ（収率５６％）のＮ−［（３，３−ジフェニル）−３−ヒドロキシ）プロピル］ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ１８）を淡黄色の油状物として得た。
実施例２０Ｂ Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ３０）の合成
工程１：メチルピペコリネートを実施例２０Ａ（工程１）に記載されたようにして３−クロロ−４′−フルオロプロピオフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いてアルキル化し、９２％の収率でＮ−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］ピペコール酸メチルエステルを調製した。
工程２：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ３０）：７ｍｌ（２ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルマグネシウムヨウ化物の０．２８Ｍジエチルエーテル溶液〔１−クロロ−４−ヨードベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびマグネシウムから調製〕を、０．６０５ｇ（２ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］ピペコール酸メチルエステル（工程１から）の氷冷１２ｍｌ無水ジエチルエーテル溶液中に振盪しつつ窒素下で滴下した。この混合物を室温で１６時間振盪、砕氷上にあけ、次いでジクロロメタンで抽出した。回収して集めた有機抽出物を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄、濃縮して、残渣を２５％エチルアセテートヘキサン溶液で予備シリカゲルＴＬＣにかけて精製し、０．０３７ｇ（収率４．５％）のＮ−〔３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ３０）を得た。
Ｎ−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）ピペコール酸メチルエステル〔エチルピペコリネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２０Ａの工程１と同様にして合成された〕を工程２と同様に４−クロロフェニルマグネシウムヨウ化物と反応させ、４％の収率で化合物２１を調製した。
実施例２０Ｃ Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロペ−２−ニル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ２０）の合成
０．０３５ｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）のＮ−〔３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ３０）の９９％蟻酸溶液１ｍｌを還流下０．５時間加熱した。該混合物を真空下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、該溶媒を蒸発させた。残渣を５％ジエチルエーテルジクロロメタン溶液で予備シリカゲルＴＬＣにより精製して０．０１８ｇ（収率５４％）のＮ−〔３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロペ−２−ニル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ２０）を得た。
実施例２１Ａ Ｎ−〔３−フェニル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ１６）の合成
工程１：０．７０ｍｌのリチウムトリ−３級−ブトキシアルミノハイドライド（Ａｌｄｒｉｃｈ）／（１Ｍ ＴＨＦ溶液）を０．１９０ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のＮ−〔（３−オキソ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル（実施例２０Ａの工程１において調製）の１０ｍｌ ＴＨＴ溶液中に−７８℃で添加した（反応３１，第４図）。−７８℃で０．５時間、続いて室温で２０時間振盪後、０℃で１０％アンモニウムクロライド溶液を１０ｍｌ加えて反応を終え、濾過し、続いてメチレンクロライドで抽出した。溶媒を蒸発後、残渣を３０％エチルアセテートのヘキサン溶液でシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、０．１７１ｇ（収率８９％）のＮ−〔（３−ヒドロキシ−３−フェニル）プロピル）〕ピペコール酸メチルエステルを淡黄色油状物として得た。
工程２：２．２７ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のＮ−〔（３−ヒドロキシ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル（工程１から）の１０ｍｌ無水メチレンクロライドの氷冷溶液に４ｍｌ（５１ｍｍｏｌ）のチオニルクロライドを滴下し、該混合物を還流下１時間加熱した（反応３２、第４図）。砕氷を添加した後、該反応混合物を重炭酸カリウム飽和溶液で中和し、メチレンクロライドで抽出した。抽出物を集めたものを蒸発し、残渣をジエチルエーテルの２０％ヘキサン溶液でシリカゲルカラム上クロマトグラフにかけ、１．４５ｇ（収率６０％）のＮ−〔（３−クロロ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステルを油状物をして得た。
工程３：０．０８２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＮ−〔（３−クロロ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル（工程２から）の１ｍｌの無水ジメチルホルムアミド溶液を４−トリフルオロメチルフェノキサイドナトリウムの２ｍｌの無水ジメチルホルムアミド溶液中に室温で添加した（反応３３、第４図）。この４−トリフルオロメチルフェノキサイドナトリウムは０．０４０ｇの６０％ソジウムハイドライド鉱油液を０．１６５ｇ（１ｍｍｏｌ）のα，α，α−トリフルオロ−Ｐ−クレゾル（Ａｌｄｒｉｃｈ）の２ｍｌのジメチルホルムアミド溶液に添加することによってつくられたものである。この反応混合物を室温で３０時間振盪し、溶媒を真空下蒸発し、残渣を３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で予備ＴＬＣにより精製し、０．０７９ｇ（収率６８％）のＮ−〔３−フェニル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ１６）を淡黄色油として得た。
実施例２１Ｂ 実施例２１Ａの方法を用いる付加的合成
４−トリフルオロメチルフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）ピペコール酸エチルエステルで実施例２１Ａ（工程３）に記載したようにしてアルキル化して化合物Ｂ２３を収率６．５％で調製した。
フェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）ピペコール酸エチルエステルで実施例２１Ａ（工程３）に記載したようにしてアルキル化して化合物Ｂ２４を収率４％で調製した。
４−メトキシフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）ピペコール酸エチルエステルで実施例２１Ａ（工程３）に記載したようにしてアルキル化して化合物Ｂ２５を収率８％で調製した。
チオフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）ピペコール酸エチルエステルで実施例２１Ａ（工程３）に記載したようにしてアルキル化して化合物Ｂ２９を収率１２％で調製した。
実施例２１Ｃ Ｎ−〔３−（４−クロロフェノキシ）−３−フェニルプロピル〕ピペコール酸エチルエステル（化合物Ｂ２２）の合成
０．１３３ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．１４２ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）ピペコール酸メチルエステル（実施例２１Ａ、工程１から）、０．０８３ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＰ−クロロフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）および０。１９７ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの混合物を５ｍｌの無水テトラヒドロフラン溶液中に振盪しつつ窒素雰囲気下氷浴で冷却しつつ滴下した。混合物を室温で４時間振盪し、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルの３０％ヘキサン溶液で予備シリカゲルＴＬＣにより精製して０．０９ｇ（収率４６％）のＮ−〔３−（４−クロロフェノキシ）−３−フェニルプロピル〕ピペコール酸エチルエステル（化合物Ｂ２２）を得た（反応３４、第４図参照）。
実施例２２ Ｎ−（４，４−ジフェニル）ブチル−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ１０）の合成
０．０４０ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ４）を０．０３０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの５ｍｌエタノール溶液中で４０ｐｓｉ下、室温で４時間水素下した。混合物を上記触媒からセライト濾過により分離し、溶媒を蒸発して０．０２８ｇ（収率７０％）のＮ−（４，４−ジフェニル）ブチル−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ１０）を油状物として得た。生成物のＮＭＲスペクトルは以下のようであった：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）７．４０−７．１０（ｍ，１０Ｈ），３．８８（ｔ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．１０（ｍ，８Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）１７４．５７，１４５．３６，１４５．２３，１２８．６６，１２８．１２，１２８．１０，１２６．３４，１２６．３３，６５．６６，５６．８１，５１．７８，５１．４４，５０．７８，３３．８１，２９．８８，２５．５３，２５．３９，２２．９２。
実施例２３ Ｎ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕−Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸塩酸塩（化合物Ｂ１５）の合成
０．０５０ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕−Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ３）の２．４ｍｌのエタノール溶液に１．２ｍｌの１Ｎ水酸化リチウムを添加して、この混合物を室温で２０時間振盪した。該反応混合物を半分の容量となるまで濃縮し、４Ｎ塩酸で酸性化し、メチレンクロライドで４回抽出した。抽出物を集めたものを乾燥し蒸発して０．０４１ｇ（収率８０％）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕−Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸塩酸塩（化合物Ｂ１５）を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）７．５０−７．００（ｍ，１０Ｈ），６．０８（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），４．００−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，３Ｈ）。
化合物Ｂ５は、相当するエステルである化合物Ｂ１４の加水分解によって調製した。
化合物Ｂ１９は、相当するエステルである化合物Ｂ２３の加水分解によって調製した。
この発明は好ましい実施態様について特に述べているが、ここで具体的に述べられていないが当業者にとって自明の他の種々の好ましい態様も当然使用し得るものである。従って、本発明は次に示す特許請求の範囲及びその思想の範囲内に包含される全ての改変を包含するものである。The present invention relates to a class of substituted amines, pharmaceutical compositions and methods of treating neurological and neuropsychiatric disorders.
Synaptic transmission is a complex form of cell-to-cell transmission that includes considerable array of specialized structures in both presynaptic and post-synaptic neurons. The high affinity neurotransmitter transporter is one such component, located on the presynaptic terminal and around the glial cells (Kanner and Schuldiner,CRC Critical Reviews in Biochemistry,twenty two, 1032 (1987)). The transporter sequesters neurotransmitters from the synapse, thereby controlling the neurotransmitter concentration within the synapse, as well as the duration of the neurotransmitter within the synapse, both of which are responsible for the magnitude of synaptic transmission. Affects the quality. Furthermore, by preventing the transmitter from spreading to neighboring synapses, the transporter maintains the fitness of synaptic transmission. Finally, the transporter allows the transmitter to be reused by sequestering the released transmitter within the presynaptic terminal.
Neurotransmitter transport depends on the extracellular sodium and the voltage difference across the membrane, and in strong neurofiring conditions, such as during seizures, the transporter is non-exotic It can release neurotransmitters in a tick manner and function in reverse (Attwell et al.,Neuron,11, 401-407 (1993)). Pharmacological modulation of the neurotransmitter transporter thus provides a means of altering synaptic activity, which provides a useful treatment for the treatment of neurological and psychiatric disorders.
The amino acid glycine is an important neurotransmitter in the mammalian central nervous system and functions at both inhibitory and excitatory synapses. By nervous system is meant both the central and peripheral parts of the nervous system. These different functions of glycine are mediated by two different types of receptors, each associated with a different type of glycine transporter. The inhibitory action of glycine is mediated by glycine receptors that are sensitive to the convulsive alkaloid strychinin and is therefore referred to as “strychinin sensitivity”. Such receptors contain a unique chloride channel that opens when glycine binds to the receptor, and increasing the chloride conductance increases the threshold of action potential firing. Strikinin-sensitive glycine receptors are found primarily in the spinal cord and brainstem, and therefore drugs that promote activation of such receptors will enhance inhibitory neurotransmission within these regions .
Glycine functions in excitatory transmission by modulating the action of glutamate, a major excitatory neurotransmitter in the central nervous system. Johnson and Ascher,Nature,325529-531 (1987); Fletcher et al.Glycine Transmission(Otterson and Storm-Mathisen, Editor, 1990), pages 193-219. Specifically, glycine is an absolute synergist at a class of glutamate receptors called N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. Activating the NMDA receptor increases sodium and calcium conductance, increasing the likelihood that neuronal cells will be depolarized and fire action potentials. NMDA receptors are widely distributed throughout the brain and are distributed particularly densely in the cerebral cortex and hippocampus.
From molecular cloning it is known that there are two types of glycine transporters called GlyT-1 and GlyT-2 in the mammalian brain. GlyT-1 is found mainly in the forebrain, and its distribution corresponds to the glutamatergic pathway and the distribution of NMDA receptors (Smith et al.,Neuron,8927-935 (1992)). Molecular cloning further reveals the presence of three variants called GlyT-1a, GlyT-1b and GlyT-1c (Kim et al.,Molecular Pharmacology,45608-617 (1994)), each showing a unique distribution in the brain and surrounding tissues. These mutants are generated by differential splicing and exon usage, and their N-terminal regions are different. In contrast, GlyT-2 is found mainly in the brainstem and spinal cord, and its distribution closely corresponds to the distribution of strykinin-sensitive glycine receptors (Liu et al.,J. Biological Chemistry,268, 22802-22808 (1993); Jursky and Nelson,J. Neurochemistry,64, 1026-1033 (1995)). These data are consistent with the notion that GlyT-1 and GlyT-2 affect the activity of NMDA and strychinin-sensitive glycine receptors, respectively, by controlling synaptic levels of glycine.
Thus, compounds that inhibit or activate the glycine transporter would be expected to alter the function of the receptor and benefit treatment in various disease states. For example, inhibition of GlyT-2 increases glycine synaptic levels and reduces the transmission of pain-related information (ie, nociceptive) in the spinal cord that is known to be mediated by these receptors. It can be used to reduce the activity of neurons with strykinin-sensitive glycine receptors. Yaksh,Pain,37111-123 (1989). Furthermore, increasing inhibitory glycine signaling through the strychinin-sensitive glycine receptor in the spinal cord can be used to reduce muscle hyperactivity, which increases muscle contraction such as spasticity, myoclonus, epilepsy, etc. Useful in treating diseases or conditions associated with (Truong et al.,Movement Disorders,Three, 77-87 (1988); Becker,FASEB J.,Four, 2767-2774 (1990)). Spasticity that can be treated by modulation of glycine receptors is associated with epilepsy, seizures, head trauma, multiple sclerosis, spinal cord injury, schizophrenia and nervous system diseases, and other conditions of injury.
NMDA receptors are critically involved in memory and learning (Rison and Stanton,Neurosci. Biobehav. Rev.,19533-552 (1995); Danysz et al.Behavioral Pharmacol.,6455-474 (1995)), and further, NMDA-mediated neurotransmission decline appears to be the basis or cause of symptoms of schizophrenia (Olney and Farber,Archives General Psychiatry,52998-1007 (1996)). Therefore, a drug that suppresses GlyT-1 and thereby increases glycine activation of the NMDA receptor can be used as a novel antipsychotic drug and anti-dementia drug, and recognizes attention deficit disorder, organic brain syndrome, etc. It can be used to treat other diseases where the process is impaired. Conversely, overactivation of the NMDA receptor is associated with many disease states, especially neuronal cell death associated with stroke and possibly Alzheimer's disease, multi-infarct dementia, AIDS dementia, Huntington's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis. It is associated with neurodegenerative diseases such as symptom, or other conditions in which neuronal cell death occurs such as seizures and head injury. Coyle & Puttfarcken etc.Science,262689-695 (1993); Lipton and Rosenberg,New Engl. J. of Medicine,330613-622 (1993); Choi,Neuron,1623-634 (1988). Thus, drugs that increase the activity of GlyT-1 will reduce glycine activation of the NMDA receptor, and that activity can be used to treat these and related conditions. Similarly, drugs that directly block the glycine site of the NMDA receptor can be used to treat these and related conditions.
Summary of the Invention
According to the present invention, a class of compounds that inhibit glycine transport by the GlyT-1 or GlyT-2 transporter has been identified and are precursors of compounds that inhibit such transport, such as prodrugs, or It is a synthetic intermediate for preparing compounds that suppress such transport. Accordingly, the present invention provides a class of compounds of the formula: embedded image or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

here,
(1) X is nitrogen or carbon, and when X is nitrogen, R²Does not exist.
(2) R²Is (a) hydrogen, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, (C2-C7) alkanoyl, aminocarbonyl, (C1-C6) alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl, wherein each alkyl Are independently C1-C6 and (b) (R¹Is aminoethylene, -O-R⁸Or -S-R^{8 *}Unless otherwise) hydroxy, fluoro, chloro, bromo or (C2-C7) alkanoyloxy, (c) R¹, R^xbOr R^ybForm a double bond with adjacent carbon or nitrogen from any one of: or (d) R^2bR bound to X by^2aIt is.
(2ⁱ) R^xIs R^xbR bound to X by^xaIt is.
(2ⁱⁱ) R^yIs R^ybR bound to X by^yaIt is.
(2ⁱⁱⁱ) R^xa, R^yaAnd R^2aIs independently a 5-7 membered non-aromatic ring having 0-2 heteroatoms selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, adamantyl or oxygen, sulfur and nitrogen, wherein
(A) aryl is phenyl or naphthyl;
(B) heteroaryl includes a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 6-membered ring joined to a 5-membered ring, a 5-membered ring joined to a 6-membered ring, or a 6-membered ring joined to a 6-membered ring, wherein Heteroaryl is aromatic and contains a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, the remaining ring atoms are carbon,
(C) R^xa, R^yaAnd R^2aAre each independently R^q, R^rO- or R^sCan be replaced by one of S-, where R^q, R^rAnd R^sEach independently represents aryl, heteroaryl, adamantyl or a ring structure thereof represented by R^xaA 5- to 7-membered non-aromatic ring as defined in
(D) R^xa, R^ya, R^2a, R^q, R^rAnd R^sIs fluoro, chloro, bromo, nitro, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, amidosulfonyl, adamantyl, (C1-C12) alkyl, which can have up to 2 independent (C1-C6) N-alkyl substitutions, (C1-C12) alkenyl, amino, (C1-C6) alkylamino, dialkylamino wherein each alkyl is independently C1-C6, (C1-C6) alkoxy, (C2-C7) alkanoyl, (C2-C7) Alkanoyloxy, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, (C2-C7) alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl in which hydrogen can be substituted with up to two independent (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkylsulfonyl, Independent substitution with up to 3 (C1-C6) alkyl Methylenedioxy or ethylenedioxy on the amidino, aryl or heteroaryl ring structure which can be substituted with two oxygens in adjacent positions and substituted with up to two independent (C1-C6) alkyl Can be further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of:
(I) R^xa, R^yaAnd R^2a(1) (C1-C2) alkyl or alkenyl, (2) sulfur, (3) oxygen, (4) which can be independently substituted with one or more (C1-C6) alkyl ) Amino in which hydrogen can be substituted with one (C1-C6) alkyl, (5) carbonyl, (6) Hydrogen can be substituted with up to two independent (C1-C6) alkyl-CH₂C (= O)-, (7) -C (= O) -O-, (8) -CH in which hydrogen can be replaced with up to two independent (C1-C6) alkyls₂-O-, (9) -C (= O) N (R^{twenty four}) Where R^{twenty four}Is hydrogen or (C1-C6) alkyl, (10) -CH can replace hydrogen with up to three independent (C1-C6) alkyl₂-NH- or (11) hydrogen can be replaced with (C1-C6) alkyl, or R^xa, R^yaAnd R^2aR containing -CH = N- in which two of these can be directly bonded by a single bond^xa, R^yaAnd R^2aA second bridge is formed between the two,
(2^iv) R^xbAnd R^2bAre independently a single bond or (C1-C2) alkylene,
(2^v) R^ybIs a single bond, oxa, (C1-C2) alkylene, ethenylene or —CH═ (when the double bond is attached to X), thia, methyleneoxy or methylenethio, or —N (R⁶) Or -CH₂-N (R^{6 *}) Where R⁶And R^{6 *}Is hydrogen or (C1-C6) alkyl, and when X is nitrogen, X is not bonded to other heteroatoms;
(3) R¹Contains a straight chain (C2-C3) aliphatic group; when X is carbon, = N-O- (ethylene), where the unpaired double bond is bonded to X; (X is carbon, R^ybDoes not contain a heteroatom bonded to X), R⁸Or R^{8 *}-O-R in which is ethylene or ethenylene and O or S is bound to X⁸Or -S-R^{8 *}; (X is carbon, R^ybDoes not contain a heteroatom bonded to X), aminoethylene having an amino bonded to X:
Where R¹Up to 1 hydroxy, up to 1 (C1-C6) alkoxy or up to 1 (C2-C7) alkanoyloxy, up to 2 independent (C1-C6) alkyl, up to 1 oxo, Up to one (C1-C6) alkylidene can be substituted. However, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy or oxo substituents are not bonded to carbon bonded to nitrogen or oxygen. R¹The alkyl or alkylidene substituents of the above form a 3- to 7-membered non-aromatic ring, and when X is nitrogen, X is R¹Bound to R¹R bound to N¹The terminal carbon of is saturated,
(4) R^ThreeIs (a) hydrogen, (C1-C6) alkyl, or alkyl is C1-C6, and either phenyl is R^xaOr phenyl or phenylalkyl which can be substituted with the same substituents as defined above for aryl or heteroaryl of (b) R¹²Is bonded to N, Z is independently the same as X, R^xxIs independently R^xAnd R^yyIs independently R^yAnd R¹¹Is independently R²And R¹²Are independently the same as R1¹²Z (R^xx) (R^yy) (R¹¹) Or (c) R^FourTogether with ring C as follows:

Here, when ring C is present, R^Four*Is hydrogen,
(5) n is 0 or 1, and when n is 1, R3 * is (C1 to C6) alkyl (bonded nitrogen has a positive charge) or oxygen (N -Form an oxide), X is carbon,
(5 ') Q is the ring nitrogen shown in the formula and R^FiveTogether with a ring carbon having a ring C, wherein the ring C is bonded to a 3-8 membered ring, a 3-8 membered ring substituted with a 3-6 membered spiro ring, or a 5-6 membered ring. A bonded ring that is an 8-membered ring and lacks the ring nitrogen shown in the formula can be aromatic or heteroaromatic, and for each component ring of ring C, oxygen, including nitrogen shown in the formula There are up to two heteroatoms selected from sulfur or nitrogen, the remainder being carbon. However, the ring atom does not contain a quaternary nitrogen other than the nitrogen shown in the formula, and in a saturated ring, the ring nitrogen atom is separated from other ring heteroatoms by at least two intervening carbon atoms.
Here, the carbon and nitrogen ring atoms of the ring C are (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenylene, cyano, nitro, trifluoromethyl, (C2-C7) alkyloxycarbonyl, (C1-C6) alkylidene. , Hydroxyl, (C1-C6) alkoxy, oxo, hydroxycarbonyl, R^xaAryl or R as defined for^xaHeteroaryl as defined for. However, the ring atom substituted with alkylidene, hydroxycarbonyl or oxo is carbon, and the ring atom substituted with hydroxyl or alkoxy is separated from other ring heteroatoms by at least two intervening carbon atoms.
(6) R^FourAnd R^Four*Are independently hydrogen or (C1-C6) alkyl, or R^FourAnd R^Four*One of can be (C1-C6) hydroxyalkyl;
(7) R^FiveIs (CO) NR¹³R¹⁴, (CO) OR¹⁵, (CO) SR¹⁶, (SO₂)) NR¹⁷R¹⁸, (PO) (OR¹⁹) (OR²⁰), (CR^{twenty two}) (OR^{twenty three}) (OR^{twenty four}), CN or tetrazol-5-yl, where R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹And R²⁰Can independently include hydrogen; (C3-C8) cycloalkyl, R¹⁵Oxygen or R¹⁶(C1-C8) alkyl; (C2-C6) hydroxyalkyl; alkyl is C2-C6 and amino is up to 2 independent ( C1-C6) aminoalkyl that can be substituted with alkyl; arylalkyl where alkyl is C1-C6; heteroarylalkyl where alkyl is C1-C6; aryl; or heteroaryl, R^{twenty two}Is hydrogen or OR^{twenty five}And R^{twenty three}, R^{twenty four}And R^{twenty five}Is (C1-C6) alkyl, phenyl, benzyl, acetyl, or R^{twenty two}R is hydrogen^{twenty three}And R^{twenty four}Can be combined to contain 1,3-dioxolane or 1,3-dioxane,
Here, aryl is phenyl or naphthyl, and heteroaryl is bonded to a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 6-membered ring bonded to a 5-membered ring, a 5-membered ring bonded to a 6-membered ring, or a 6-membered ring. Containing a 6-membered ring, wherein heteroaryl is aromatic, contains a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, and the remaining ring atoms are carbon;
Where aryl, arylalkyl or heteroaryl of aryl, heteroaryl or heteroarylalkyl is fluoro, chloro, bromo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, up to two independent (C1-C6) N— Amidosulfonyl which can have alkyl substitution, (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C1-C6) alkylamine, dialkylamine wherein each alkyl is independently C1-C6, (C1-C6) ) Alkoxy, (C2-C7) alkanoyl, (C2-C7) alkanoyloxy, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, (C2-C7) alkyloxycarbonyl, N-substituted with up to 2 independent (C1-C6) alkyl Aminocarbonyl, (C1 C6) alkylsulfonyl, on an amidino, aryl or heteroaryl ring structure that can be substituted with up to 3 (C1-C6) alkyl, 2 oxygens attached in adjacent positions, up to 2 independent (C1-C6) can be substituted with (preferably up to 3) substituents selected from the group consisting of methylenedioxy or ethylenedioxy, which can be substituted with alkyl,
Where R¹³And R¹⁴Together with nitrogen can form a 5- to 7-membered ring that can contain one more heteroatom selected from oxygen and sulfur.
In a preferred embodiment, ring Q is a 4-8 membered ring containing the ring nitrogen shown in the formula and the remaining ring atoms being carbon.
Preferably (A) R^xa, R^yaAnd R^2aAt least one of fluoro, chloro, bromo, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, cyano, (C3-C8) alkyl, R^q, R^rO-, R^sSubstituted with S-, (B) R^ThreeIs hydrogen, (C1-C6) alkyl, or alkyl is C1-C6, and either phenyl is R^xaPhenyl or phenylalkyl, which can be substituted with the same substituents as defined above for aryl or heteroaryl, or (C) R^xa, R^yaAnd R^2aThe ring structure further includes at least two aromatic ring structures containing from 15 to 20 ring atoms, including substituents thereto. Examples of preferred structures in the item (C) include A45, A53, A56, A57, A60-5, A73-74, A78-81, A86-89, A93-96, A99, A100, A102, A105-106, A108-109, A116, A122-123 and A176. Preferably R^xa, R^yaAnd R^2aAt least one of is substituted with fluoro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, cyano or (C3-C8) alkyl. Preferably R^xa, R^yaAnd R^2aBut R^q, R^rO- or R^sSubstituted with S-. Preferably R^xa, R^yaAnd R^2aAt least one of aryl or heteroaryl is phenyl. Preferably R^ybAre oxa, methyleneoxy, thia, methylenethia. Preferably R^ybIs oxa or thia. Preferably R^FiveIs (CO) NR¹³R¹⁴, (CO) OR¹⁵Or (CO) SR¹⁶It is.
In one embodiment, R¹⁵Is (C2-C6) alkyl, (C2-C4) hydroxyalkyl, phenyl, phenylalkyl where alkyl is C1-C3, or alkyl is C2-C6 and independent of up to two aminos (C1-C3) An aminoalkyl that can be substituted with an alkyl, wherein the phenyl or phenylalkyl of phenylalkyl can be substituted as detailed above. Preferably n is 0. Preferably R¹⁵Is hydrogen. Preferably R^FourIs hydrogen, methyl or hydroxymethyl and R^Four*Is hydrogen. Preferably R^xa, R^yaAnd R^2aAt least one of , Pyridyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, indolyl, isoindolyl or pyrimidyl. Preferably R¹Is -O-R⁸Or -S-R^{8 *}It is. Preferably R^xa, R^yaAnd R^2aSecond bridge between two of the two ((2ⁱⁱⁱ) (D) (of item (i)) is L, which satisfies the following equation.

Here, A and B are respectively R^xaAnd R^yaAn aryl or heteroaryl group, preferably R^xa-R^xb-, R^ya-R^yb-And X form.

Here, Y is R by a single bond or a double bond.¹Carbon or R bonded to¹Where N is bound to R, where R^{twenty one}(I) R^xAnd R^yComplete a single bond connecting the two aryl or heteroaryl rings of (ii) (C1-C2) alkylene or alkenylene, (iii) sulfur, or (iv) oxygen, R^xAnd R^yCan be substituted as described above. Preferably R^{twenty one}Is CH₂CH₂Or CH = CH. Preferably R^xa, R^ya, R^2a, R^q, R^rOr R^sThe alkylenedioxy substitution is as follows.

Here, the alkylenedioxy can be substituted with up to two independent (C1-C3) alkyl.
In one preferred embodiment, R^xaAnd R^yaCan be substituted together with up to 6 substituents and R^2a, R^q, R^rAnd R^sEach can be substituted with up to three substituents. Where R^q, R^rOr R^sEach occurrence of R^xa, R^yaAnd R^2aIs considered to be a substitution for each ring structure. Preferably R^ThreeThe phenyl of is substituted with up to three substituents. Preferably, the compound is an optically pure enantiomer (ie, at least about 80% ee, preferably at least about 90% ee, more preferably at least about 95% ee). Preferably the compound is part of a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically acceptable excipient. Preferably, the compound of this composition is
(1) Treatment or prevention of schizophrenia
(2) Promotion or prevention of dementia treatment
(3) Treatment and prevention of epilepsy
(4) Spasticity treatment and prevention
(5) Treatment and prevention of muscle spasms
(6) Pain treatment and prevention
(7) Prevention of neuronal cell death after stroke
(8) Prevention of neuronal cell death in animals suffering from neurodegenerative diseases
(9) Treatment and prevention of mood disorders such as depression
(10) Promotion of memory or learning
(11) Treatment and prevention of learning disabilities
Present in an effective amount.
In another embodiment, the present invention provides (1) a method for treating or preventing schizophrenia comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound for schizophrenia; A method of treating or preventing dementia comprising: administering (3) a method of treating or preventing epilepsy comprising administering an effective amount of a compound for treating or preventing epilepsy; A method for treating or preventing spasticity comprising: (5) a method for treating or preventing muscle spasm comprising administering a therapeutic or preventive effective amount of a compound for muscle spasm; A method for treating or preventing pain comprising: (7) a method for preventing neuronal cell death after stroke comprising administering an effective amount of a compound for preventing neuronal cell death; for treating, preventing or promoting Effective amount of a compound of formula XI or a pharmaceutically at acceptable salts (where the substituents are, R^{twenty five}R may be a straight chain C4 aliphatic group¹(8) A method for preventing neuronal cell death in animals suffering from neurodegenerative diseases; (9) Mood disorders such as depression (10) A method for promoting memory or learning; or (11) A method for treating and preventing learning disorders. Preferably, spasticity to be treated or prevented is associated with epilepsy, seizures, head trauma, multiple sclerosis, spinal cord injury or ataxia. Preferably, the neurodegenerative disease to be treated or prevented is Alzheimer's disease, multi-infarct dementia, AIDS dementia, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis or seizure or head injury (such as neuronal cell death). ).
In another embodiment, the invention provides:
(A) one compound of the following formula
1)

Where L¹Is a nucleophilic substitution leaving group.
A compound of the formula
2)

Or react with
(B) Compound of the following formula
1)

A compound of the formula
2)

Where L²Is a nucleophilic substitution leaving group.
There is provided a method for synthesizing a compound of the present invention comprising reacting with a compound.
In another embodiment, the invention provides:
(A) Compound of the following formula
1)

A compound of the formula
2)

Where R^{1 *}Is devoid of carbon, which is part of the aldehyde carbonyl shown in the formula,¹And different.
Or reductively alkylate with
(B) Compound of the following formula
1)

A compound of the formula
2)

A method of synthesizing a compound of the invention comprising reductively alkylating with
In another embodiment, the present invention provides R^dNH₂Is provided by a reductive alkylation of a compound of the following formula:

Where R^dAnd R^cIs independently R^xIs the same as defined for R²⁷Except that it does not contain nitrogen, oxygen or sulfur and does not contain a double bond conjugated to the carbonyl.¹Has the same meaning as
In another embodiment, the present invention provides R^fOH or R^{f *}SH is the formula

There is provided a method for synthesizing a compound of the present invention comprising reacting with a compound of which respectively forms an ether or thioether. Where R^fAnd R^{f *}Is independently R^xIs the same as defined for R²⁷Does not contain nitrogen, oxygen or sulfur and L^FiveThe atom bonded to the substituted carbon does not contain a double bond, and L^FiveIs R, except that it is a nucleophilic substitution leaving group.¹Has the same meaning.
Further, the method of claim 28 comprises the formula

By substituting other hydroxyl groups with other nucleophilic substitution leaving groups.

Comprising the synthesis of Preferably, the method comprises the formula

And the azodicarboxylate in the presence of a phosphine compound.
In another embodiment, the present invention provides R^eM is the expression

With the compound of formula

A method of synthesizing a compound of the present invention comprising forming a compound of Where R^eIs independently R^xWhere M is R^eA metal-containing substituent such that M is an organometallic reagent.
In another embodiment, the present invention provides compounds of formula

Dehydrating the compound of formula

A method of synthesizing a compound of the present invention comprising forming a compound of Where C^*(Adjacent “^*Tertiary carbons marked with “” have double bonds with adjacent carbons and R^{28 *}And R²⁸Is R^{28 *}And R²⁸R contains no heteroatoms, but R¹Has the same meaning.
In another embodiment, this invention reduces a compound of the formula:

Where C^*Has a double bond with adjacent carbon and R^cIs independently R^xIs the same as that specified for.
A method of synthesizing a compound of the present invention comprising forming a compound of the formula

In another embodiment, the present invention provides a method of synthesizing a compound that can be used to synthesize a compound of the present invention, the method comprising a compound of formula

Compound of formula

A compound of the formula

In which L^ThreeIs a nucleophilic substitution leaving group.
In another embodiment, this invention provides a method of synthesizing a compound of this invention, wherein the method comprises a compound of formula

In which Ar is a electron-withdrawing group or heteroaryl substituted with an electron-withdrawing group, and Q is a halide (preferably fluoro or chloro). ,

Is generated.
In another embodiment, the present invention provides a method of synthesizing a compound that can be used to synthesize a compound of the present invention, the method comprising a compound of formula

The compound of R^dNHSO₂By reacting with Ar, the formula X

Comprising the synthesis of This method further comprises the compound of formula X

To convert to
In another embodiment, the invention provides a method of synthesizing a compound that can be used to synthesize the compound of the invention, the method comprising a compound of the formula

A compound of the formula

Is reacted with a compound of the formula

To produce a compound of
In another embodiment, the invention provides a method of synthesizing a compound that can be used to synthesize the compound of the invention, the method comprising a compound of the formula

Comprising synthesizing a compound of the formula:

Reduction of the ketone of the compound.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows several reactions that can be used to synthesize the compounds of the present invention.
FIG. 2 shows a representative synthetic method used in preparing the compounds of the present invention.
FIG. 3 shows another representative synthetic method used in preparing the compounds of the present invention.
FIG. 4 shows other representative synthetic methods used in preparing the compounds of the present invention.
Definition
The following terms shall have the meanings indicated below.
◆ Excipient
Excipients are pharmaceutically acceptable organic or inorganic carrier materials suitable for parenteral, enteral (eg, oral or inhalation) or topical application that do not adversely react with the active composition. Suitable pharmacologically acceptable carriers include hydrocarbons such as water, salt solutions, alcohol, gum arabic, benzyl alcohol, gelatin, lactose, amylose or starch, magnesium stearate, talc, silicic acid, hydroxymethylcellulose, Examples thereof include, but are not limited to, polyvinylpyrrolidone.
◆ Effective amount
The meaning of "effective amount" will be understood by the clinician, but is (1) an amount effective to reduce, ameliorate or eliminate one or more symptoms of the disease being treated, (2 An amount effective to cause a pharmacological change appropriate to treat the disease to be treated, or (3) an amount effective to prevent or reduce the incidence of the disease.
◆ Neuron death prevention
Neuronal cell death is “prevented” if the amount of cell death that would have occurred without administration of a compound of the present invention is reduced.
◆ Oxo substitution
As for “oxo” as “substituent”, it relates to “═O” substitution.
Detailed description
The compounds of the invention will generally be prepared by one of the following synthetic formulas, although those skilled in the art will recognize other synthetic formulas.
Reaction 1

Reaction 2

In reaction 1 or reaction 2, L¹And L²Are good nucleophilic substitution leaving groups such as halides, especially bromides, tosylates, brosylates (p-bromobenzenesulfonates). The reaction is preferably carried out in the presence of a base such as potassium carbonate or a tertiary amine such as diisopropylethylamine. When the leaving group is a halide, the reaction is preferably carried out in the presence of an iodide salt such as potassium iodide. Suitable organic solvents include, for example, methanol, dioxane, acetonitrile or dimethylformamide. Reaction 1 is conveniently performed in the temperature range from about 50 ° C. to about 100 ° C., and Reaction 2 is conveniently performed in the temperature range from about 15 ° C. to about 40 ° C. Avoiding higher temperatures helps to reduce the production of excess alkylated product. One skilled in the art will recognize that Reaction 2 should be performed with a compound that does not contain Ring C.
Reaction 3

Reaction 4

In reaction 3, R^{1 *}Is R R except that there is no carbon that is part of the starting aldehyde group.¹Has the same meaning. Reductive alkylation of Reaction 3 or Reaction 4 includes reaction with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on carbon, sodium cyanoborohydride or trimethyl in the presence of groups labile to catalytic hydrogenation. Several known reactions, including reactions with sodium acetoxyborohydride (eg, “Organic Reactions”, Volume 4, John Wiley & Sons, 1948, 1948, p. 174, WS. Emerson, “Reduction This can be carried out by means of a “optional alkylation”. It will be appreciated that in this reaction, an intermediate Schiff base is formed and this Schiff base is reduced to form a bond. This intermediate Schiff salt is separated and then reduced in another reaction. The choice of solvent will depend on factors such as the solubility of the starting materials, the degree to which the solvent facilitates the dehydration reaction to form a Schiff salt, and the suitability of the solvent in the reduction process. A suitable solvent using catalytic hydrogenation to reduce the Schiff base includes ethanol. Suitable solvents using borohydrides that reduce the Schiff base include alcoholic solvents such as methanol and ethanol. Drying methods may be used during the reaction to promote the dehydration reaction to produce the reduced Schiff base. Such drying methods include the use of reflux or molecular sieves or other dry reagents under conditions selected to remove water as an azeotrope. Suitable reaction temperatures include a range from about 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent used.
In reaction 5 shown in FIG.^cIs independently R^xIs the same as that specified for. The starting material I can be synthesized, for example, using the chemical process of Reaction 13 (similar to Reaction 1) as follows.
Reaction 13

Where R²⁷Except that it does not contain nitrogen, oxygen or sulfur and does not contain a double bond conjugated to the carbonyl.¹Has the same meaning as L^ThreeAre good nucleophilic substitution leaving groups such as halides, especially bromides, tosylates, brosylates (p-bromobenzenesulfonates). In reaction 5 shown in FIG. 1, as described for reaction 3 and reaction 4, under conditions where reductive alkylation is carried out, R^d-NH₂Reacts with I to give II. R^dIs independently R^xIs the same as that specified for. On the other hand, II is R under the conditions described for Reaction 1.^d-NH₂Can be synthesized via reaction 18 by reacting with VIII.
In reaction 6 shown in FIG.^eIs independently R^xIs the same as that specified for. Reaction 6 is described, for example, in Gary and Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part 2, Plenum, 1977, pp. 170-180, section 5.1.2 and references cited therein. In addition, I is reacted with an organometallic reagent such as aryllithium or an aryl or arylalkyl grinder reagent to produce III. This reaction is described in more detail below with respect to the synthesis of compound A32 (step 2 of Example 5A). R^FiveMay contain an ester, the organometallic reagent may react with the ester group, and in such cases, if the desired product yield is low, change the solvent, organometallic reagent, or ester substitution. Those skilled in the art will be aware of what can be done.
In reaction 7 shown in FIG. 1, III is subjected to conditions suitable for dehydration to form an IV double bond. Such conditions are described in, for example, H.H. Weiland,Ber.,45, 484 et seq. (1912), where III is refluxed with acetic anhydride. In the illustration, R²⁷A double bond is formed with adjacent carbon atoms. Typically, the double bond is R^cAnd R^eIs aryl or heteroaryl and R²⁷Will be formed in an orientation where the adjacent carbons are saturated and not fully substituted,^c, R^eAnd R²⁷Other directions are possible depending on the composition of the.
In reaction 8 shown in FIG. 1, any of many known methods for reducing carbon-carbon double bonds such as catalytic hydrogenation in the presence of a suitable hydrogenation catalyst can be used, for example. Reduce IV to produce V. An example of this method is described below for compound A4 (Example 10).
In the reaction 9 shown in FIG. 1, III is acrylated with acetic anhydride in the presence of an acrylate catalyst such as 4-dimethylaminopyridine. In this context, R^ThreeShould not be hydrogen. However, the hydrogen substituent can be restored to this position after reaction 9 by using a suitable protecting group that masks nitrogen.
In reaction 10 shown in FIG. 1, the ketone moiety of I can be obtained by any of a number of known methods for selectively reducing ketones, such as, for example, reaction with lithium tri-tert-butoxyaluminohydride. To reduce. An example of this method is described below for the preparation of compound A31 (Step 1 of Example 8A).
For reaction 11 shown in FIG. 1, the hydroxyl of VII is leaving group L^FiveWhere the leaving group is, for example, chloro or bromo by reacting VII with, for example, thionyl chloride or thionyl bromide. An example of this method is described below for the preparation of compound A31 (step 2 of Example 8A).
For reaction 12 shown in FIG.^fIs independently R^xIs the same as that specified for. In the presence of a base such as potassium carbonate or sodium hydride, VIII is R^fReact with OH. On the other hand, VIII is R^fA thio-containing analogue of IX can be synthesized by reacting with SH. An example of this method is described below for the synthesis of compound A31 (Step 3 of Example 8A). Variations of reactions 11 and 12 can be performed in a single pot, for example, by the Mitsunobu reaction as described in Example 8C, Step 1 and Example 8D, Step 2. On the other hand, as described in US Pat. Nos. 5,166,437 and 5,362,886, VII is reacted directly with an aryl halide or chloride, preferably an aryl fluoride or aryl chloride, to yield IX. Can be generated. It will be appreciated that typically the aryl halide used in this reaction will typically have an electron withdrawing group in the para position that facilitates the reaction, such as a trifluoromethyl or nitro group. Will. Since the ring bonded to the fluoro-substituted ring is an electron withdrawing group, 1-fluoronaphthalene is also suitable for this reaction.
In reaction 19, VII is selected from R, for example as described in Example 8C, Step 1.^dNHSO₂To produce X. In reaction 20, for example, X is converted to II as described in Example 8C, Step 2.
Many other well-known synthetic methods can be used. For example, the acid can be made by hydrolysis of the corresponding ester. Amine derivatives can be made by alkylation of primary, secondary or tertiary amines. Many double bond-containing compounds can be hydrogenated to form the corresponding single bond. The N-oxide compounds of the present invention are typically generated from the corresponding tertiary nitrogen by known methods.
In some cases, the chemical process outlined above must be modified by using protective groups to prevent side reactions due to reactive groups such as, for example, reactive groups introduced or substituted as substituents on the heterocycle. It may be necessary.
The compounds of the invention can also be prepared by changing the classical solution chemistry process outlined above to solid phase synthesis techniques. For example, R¹³, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷And R²⁰Can be a residue other than hydrogen indicating a functionalized resin or an appropriately selected linker attached to the functionalized resin. Linker and R^FiveShould be stable under the conditions used in the above reaction. R¹³, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R²⁰Compounds of the invention in which is hydrogen are cleaved from the resin or linker, leaving the rest of the molecule intact. For example, peptoids [oligo (N-substituted glycine) solid-phase synthesis using an automated synthesizer, such as Zuckermann et al.,J. Am. Chem. Soc.,14410646-10647 (1992) and Spellmeyer et al., WO 95/04072. Under similar conditions, a Rink amide polystyrene resin is acylated with bromoacetic acid in the presence of N, N-diisopropylcarbodiimide, then bromine is replaced with an N-substituted amine (Reaction 2) and cleaved. N-substituted glycinamide (R¹³And R¹⁴Can be obtained.
The following compounds of the present invention were synthesized utilizing the reactions described herein including ester hydrolysis, amine alkylation or hydrogenation reactions.

Compound A12 is a bis-alkylated byproduct of the synthesis of A9 using reaction 1.
Compounds of the invention to which ═N—O— are attached can be prepared, for example, by alkylating an amine (such as sarcosine or glycine) with an O— (2-halogenethyl) alkanone oxime, Oximes can be prepared by condensing an alkanone with hydroxylamine and then O-alkylation (eg, with 1,2-dihaloethane).
It will be appreciated that many salt forms of the compounds described herein can be used in the present invention or during the synthesis of the compounds of the invention and are suitable for use. The present invention takes into account that in some cases where stereoisomers are available, one such isomer may be more active than the other. In such cases it may be desirable to isolate the particular isomeric form. Of course, the present invention encompasses both specific stereoisomers and racemic mixtures. As described herein, for example, starting from commercially available optically pure starting materials (or prepared using enantiodifferentiation reactions), chemical methods can be used to optically react the compounds of the present invention. Pure forms can also be synthesized. It will be appreciated that such optically pure compounds are within the scope of the present invention. Enantiomeric excess ("ee") can be increased by purification techniques such as crystallization and chromatography on chiral carriers. Enantiomeric excess can be quantified by a number of analytical techniques including NMR, optical rotation measurements and appropriate chromatography.
Other related compounds are disclosed in US patent application no. 08 / 655,912 (Docket No. 317743-106, Ognyanov et al.), U.S. patent application no. 08 / 655,847 (Docket No. 317743-107, Ognyanov et al.), U.S. patent application no. 08 / 807,682 (medicine for the treatment of neuropsychiatric disorders and neurological disorders, serial number 317743-106A, Ognyanov et al.) And U.S. patent application no. 08 / 807,681 (medicine for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders, serial number 317743-107A, Ognyanov et al.).
In preferred embodiments, at least one of the following is true:
R¹⁵Is hydrogen and R¹If is propylene, then at least one (preferably at least 2, more preferably at least 3) of the following applies: (1) R^xAnd R^yBoth are not p-fluorophenyl. (2) R^xAnd R^yOne of them includes heteroaryl. (3) R^yIs arylalkyl, heteroarylalkyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylmethoxy, heteroarylmethoxy, arylthio, heteroarylthio, arylmethylthio, heteroarylmethylthio, Ar-N (R⁶)-Or Ar-CH₂-N (R^{6 *}) −. (4) R²Is R^xaR^xb-. (5) R^{2 *}Is not hydrogen. (6) R^ThreeIs not hydrogen. (7) n is 1. (8) R^ThreeAnd R^FourForms ring Q.
R¹⁵Is hydrogen and R¹Is ethylene or X-R¹If is prop-1-enylene, at least one of the following is preferred (preferably at least two, more preferably at least three): (1) R^xAnd R^yAt least one aryl is substituted with a group different from hydrogen. (2) R^xAnd R^yOne of them includes heteroaryl. (3) R^yIs arylalkyl, heteroarylalkyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylmethoxy, heteroarylmethoxy, arylthio, heteroarylthio, arylmethylthio, heteroarylmethylthio, Ar-N (R⁶)-Or Ar-CH₂-N (R^{6 *}) −. (4) R²Is R^xaR^xb-. (5) R^{2 *}Is not hydrogen. (6) R^ThreeIs not hydrogen. (7) n is 1. (8) R¹Is not ethylene. (9) R^ThreeAnd R^FourForms ring Q.
R^FiveIs C (O) NH₂If so, at least one of the following applies (preferably at least two, more preferably at least three): (1) R^xAnd R^yAt least one aryl is substituted with a group different from hydrogen. (2) R^xAnd R^yOne of them includes heteroaryl. (3) R^yIs arylalkyl, heteroarylalkyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylmethoxy, heteroarylmethoxy, arylthio, heteroarylthio, arylmethylthio, heteroarylmethylthio, Ar-N (R⁶)-Or Ar-CH₂-N (R^{6 *}) −. (4) R²Is R^xaR^xb-. (5) R^{2 *}Is not hydrogen. (6) R^ThreeIs not hydrogen. (7) n is 1. (8) R^ThreeAnd R^FourForms ring Q.
R¹³Is hydrogen and R¹⁴Is (3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yl) methylene, at least one of the following is preferred (preferably at least two, more preferably at least three): (1) R^xAnd R^yAt least one aryl is substituted with a group different from hydrogen. (2) R^xAnd R^yOne of them includes heteroaryl. (3) R^yIs arylalkyl, heteroarylalkyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylmethoxy, heteroarylmethoxy, arylthio, heteroarylthio, arylmethylthio, heteroarylmethylthio, Ar-N (R⁶)-Or Ar-CH₂-N (R^{6 *}) −. (4) R²Is R^xaR^xb-. (5) R^{2 *}Is not hydrogen. (6) R^ThreeIs not ethyl. (7) n is 1. (8) R^ThreeAnd R^FourForms ring Q.
R²If is phenyl or p-methylphenyl, then at least one of the following is preferred (preferably at least 2, more preferably at least 3): (1) R^xAnd R^yAre not substituted with p-methylphenyl or p-methoxyphenyl. (2) R^xAnd R^yAt least one aryl is substituted with a group different from hydrogen. (3) R^xAnd R^yOne of them includes heteroaryl. (4) R^yIs arylalkyl, heteroarylalkyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylmethoxy, heteroarylmethoxy, arylthio, heteroarylthio, arylmethylthio, heteroarylmethylthio, Ar-N (R⁶)-Or Ar-CH₂-N (R^{6 *}) −. (5) R¹Is aminoethylene, OR⁸Or OR^{8 *}is not. (6) n is 1. (7) R^ThreeAnd R^FourForms ring Q.
In one preferred embodiment of these methods, particularly a method of treating or preventing epilepsy or spasticity or a method of enhancing memory, the compound is according to paragraph (f) above.
Glycine transporter genes and their respective gene products are involved in the reuptake of glycine from the synaptic cleft into the presynaptic nerve endings or glial cells, ending the action of glycine. Conditions associated with neuropathy or uncontrolled glycine receptor activity or that can be treated with therapeutic agents that modulate glycine receptor activity include spasticity (Becker,FASB Journal,Four, 2767-2774 (1990)) and pain realization (Yaksh,Pain,37111-123 (1989)). In addition, glycine is an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor involved in certain clinical situations such as learning and memory impairment and epilepsy, Alzheimer's disease, other cognitive-related illnesses and schizophrenia. Interact with each other. Rison and Stanton,Neurosci. Biobehav. Rev.,19533-552 (1995); Danysz et al.Behavioral Pharmacol.,6455-474 (1995).
Compounds that inhibit GlyT-1-mediated glycine transport will increase the glycine concentration of NMDA receptors located in the forebrain, among other places. This increased concentration increases the activity of the NMDA receptor, thereby alleviating schizophrenia and enhancing cognitive function. On the other hand, the compound that directly interacts with the glycine receptor component of the NMDA receptor has the same or similar effect as increasing or decreasing the usefulness of extracellular glycine by suppressing or enhancing GlyT-1 activity, respectively. Can have. For example, Pitkanen etc.Eur. J. Pharmacol.,253125-129 (1994), Thiels et al.Neuroscience,46, 501-509 (1992) and Kretschmer and Schmidt,J. Neurosci.,16, 1561-1569 (1996). Compounds that inhibit GlyT-1 mediated glycine transport will increase glycine concentrations in receptors predominantly present in the brainstem and spinal cord where glycine acts as an inhibitor of synaptic transmission. These compounds are effective against epilepsy, pain, spasticity, muscle spasms and other such conditions. For example, Becker,FASB Journal,Four, 2767-2774 (1990) and Yaksh,Pain,37111-123 (1989).
The compounds of the invention can be administered, for example, orally, sublingually, rectally, nasally, vaginally, topically (including use of a patch or other transdermal delivery device), pulmonary route by use of an aerosol, or, for example, intramuscular Administered parenterally including subcutaneous, intraperitoneal, intraarterial, intravenous or subarachnoid. It can be administered by a periodic or continuous delivery pump. The compounds of the invention can be administered alone or in combination with a pharmacologically acceptable carrier or excipient in accordance with standard pharmaceutical practice. For oral mode of administration, the compounds of the invention are used in the form of tablets, capsules, lozenges, chewing gum, troches, powders, syrups, elixirs, aqueous solutions, suspensions and the like. In the case of tablets, the carriers used include lactose, sodium citrate and phosphate salts. In general, various disintegrants such as starch and lubricants such as magnesium stearate and talc are used in the tablets. For oral administration in a capsule form, useful diluents are lactose and high molecular weight polyethylene glycols. If desired, certain sweetening and / or flavoring agents are added. For parenteral administration, a sterile solution of the compound of the present invention is usually prepared, and the pH of the solution is appropriately adjusted and buffered. For intravenous use, the total concentration of solutes must be adjusted to make the formulation isotonic. For administration to the eye, ointments or eye drops are supplied by known ocular delivery systems such as applicators or eye drops. Such compositions include hyaluronic acid, chondroitin sulfate, mucomimetics such as hydroxypropylmethylcellulose or polyvinyl alcohol, preservatives such as sorbic acid, EDTA or benzylchromium chloride, and conventional amounts of diluents and / or carriers. Can be mentioned. For pulmonary administration, a diluent and / or carrier will be selected as appropriate to form an aerosol.
When the compounds of the invention are in the form of suppositories, they are useful for vaginal, urethral and rectal administration. Such suppositories will generally consist of mixed substances that are individuals at room temperature but melt at body temperature. Substances commonly used to make such excipients include theobroma oil, glycerinated gelatin, hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycol mixtures of various molecular weights and fatty acid esters of polyethylene glycol. For further discussion of suppository dosage forms, see Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, pages 1530-1533, Mack Publishing, Easton, PA (1980). Similar gels or creams can be used for vaginal, urethral and rectal administration.
Numerous administration excipients will be apparent to those skilled in the art including, but not limited to, sustained release formulations, liposomal formulations, polymer matrices.
Examples of pharmacologically acceptable acid addition salts for use in the present invention include, for example, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid and sulfuric acid, and tartaric acid, acetic acid, Examples include those derived from organic acids such as citric acid, malic acid, lactic acid, fumaric acid, benzoic acid, glycolic acid, gluconic acid, succinic acid, p-toluenesulfonic acid and arylsulfonic acid. Examples of pharmaceutically acceptable base addition salts for use in the present invention include those derived from non-toxic metals such as sodium or potassium, organic amino salts such as ammonium salts and triethylamine salts. Many suitable such salts will be known to those skilled in the art.
A physician or health care professional can select an appropriate dosage and treatment regimen based on the subject's weight, age and physical condition. The dosage is generally chosen to keep the serum concentration of the compounds of the invention between about 0.01 μg / cc and about 1000 μg / cc, preferably between about 0.1 μg / cc and about 100 μg / cc. Will. For parenteral administration, on another scale, preferred amounts are from about 0.001 mg / kg to about 10 mg / kg (or from about 0.01 mg / kg to about 10 mg / kg), more preferably about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg (from about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg) will be administered. For oral administration, on another scale, the preferred dosage is from about 0.001 mg / kg to about 10 mg / kg (from about 0.1 mg / kg to about 10 mg / kg), more preferably about 0.01 mg. / Kg to about 1 mg / kg (about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg). For administration in suppository form, on another scale, preferred dosages are from about 0.1 mg / kg to about 10 mg / kg, more preferably from about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg.
For use in measuring activity in suppressing glycine transport, eukaryotic cells, preferably QT-6 cells derived from quail fibroblasts, were transfected to produce three known human GlyT-1. One of the mutants is expressed, namely GlyT-1a, GlyT-1b or GlyT-1c, or human GlyT-2. The sequences of these GlyT-1 transporters are as follows, except that the final N-terminal coding sequence of GlyT-1a was only deduced from the corresponding rat-derived sequence:Molec. Pharm.,45608-617 (1994). It has been confirmed that the sequence encoding this N-terminal protein currently corresponds to that estimated by Kim et al. The sequence of human GlyT-2 is described in Albert et al., US patent application Ser. No. 08 / 700,013, filed Aug. 20, 1996, which is hereby incorporated by reference in its entirety. . Suitable expression vectors include, among others, pRc / CMV (Invitrogen), Zap Express Vector (Stratagene Cloning System, LaJolla, CA, hereinafter referred to as Stratagene), pBk / CMV or pBk-RSV vector (Stratagene), Bluescript 1 ISK +/− phagemid vector (Stratagene), LacSwitch (Stratagene), pMAM and pMAMneo (Clontech) Clontech)). A suitable expression vector can facilitate the expression of GlyT DNA contained in a suitable host cell, preferably a non-mammalian host cell that can be eukaryotic, fungal or prokaryotic. Such preferred host cells include amphibians, birds, fungi, insects and reptile cells.
As mentioned above, the compounds of the present invention have a number of pharmacological actions. The relative effectiveness of these compounds can be evaluated in a number of ways, including the following methods.
Comparison of activities mediated through GlyT-1 and GlyT-2 transporters
This test is (a) more active against the GlyT-1 transporter and is therefore more useful to treat and prevent schizophrenia, enhance recognition and enhance memory, or (b) Compounds that are more active against the GlyT-2 transporter and are therefore more useful in treating or preventing epilepsy, pain, spasticity or muscle spasm.
◆ NMDA receptor binding test
This test determines whether there is sufficient binding at this site, antagonist or agonist activity, and warrants subsequent testing of the pharmacological effects of such binding.
◆ Test of compound activity in promoting or decreasing calcium flux in primary neuronal tissue culture
Test compounds that increase calcium flux (a) have little or no antagonist activity at the NMDA receptor and do not affect the enhancement of glycine activity by GlyT-1 transporter inhibition, or (b If the GlyT-1 inhibitor used for comparison and has little direct interaction with the NMDA receptor is found to have a significant increase, the compound is a receptor agonist. In either of the above cases, this test confirms activity in treating or preventing schizophrenia, enhancing recognition or enhancing memory. In contrast, a test compound that reduces calcium flux has a net effect in which the receptor antagonist activity overrides any activity that the compound has in enhancing glycine activity by inhibiting glycine transport ( net effect). In this case, it is intended to confirm the activity in limiting or preventing cell damage and cell death that occur after the attack, or other conditions caused by ischemia, or in limiting or preventing cell damage related to neurodegenerative diseases. .
All animal treatment and prevention methods described herein are preferably applied to mammals and most preferably to humans.
The following examples further illustrate the present invention, but are not intended to limit the scope of the invention in any way.
Example 1 Synthesis of N-[(4,4-diphenyl) but-3-enyl] glycine ethyl ester (Compound A26)
4-Bromo-1,1-diphenyl-1-butene (FA Ali et al., In 50 ml of acetonitrile,J. Med. Chem.,28, 653-660 (1985)) 5.95 g (20.7 mmol), glycine ethyl ester hydrochloride (Aldrich, Milwaukee, Wis.) 4.71 g (33.7 mmol), A mixture of 11.62 g (84 mmol) of potassium carbonate and 1.06 g (6.38 mmol) of potassium iodide was refluxed for 7 hours with stirring under argon. The reaction mixture was filtered, the solvent was evaporated and the residue was chromatographed on a silica gel column with a 20% solution of ethyl acetate in hexane, 3.70 g (58% yield) of N-[(4,4-diphenyl). ) But-3-enyl] glycine ethyl ester was obtained. The NMR spectrum of the product was as follows.
¹HNMR (CDCl_Three, 300 MHz) 7.60-7.00 (m, 10H), 60.9 (t, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.71 (t, 2H) ), 2.32 (dt, 2H), 1.25 (t, 3H),¹³CNMR (CDCl_Three, 75 MHz) 172.29, 143.25, 142.37, 139.82, 129.72, 128.13, 128.04, 127.97, 1127.13, 126.92, 126.88, 126.68. , 60.56, 50.73, 49.32, 30.33, 14.14
Example 2 Other Synthesis by Reaction 1
Using reaction 1, other compounds were synthesized as follows.

reagent
1) 4-Bromo-1,1-diphenyl-1-butene (FA Ali et al.,J. Med. Chem.,28, 653-660 (1985)); 2) 1,1 ′-(4-chlorobutylidene) bis (4-fluorobenzene) (Acros Organics, Pittsburgh, PA); 3) Benzhydryl 2-bromoethyl ether (MR Pavia et al.,J. Med. Chem.,354238-4248 (1992)); 4) p-toluenesulfuric acid 9-fluorenylethanol [9-fluorene acetic acid methyl ester (Aldrich) to 2- (9-fluorenyl) ethanol LiAlH_FourPrepared by reduction and then tosylation]; 5) 4-bromo-2,2-diphenylbutyronitrile (Aldrich); 6) p-toluenesulfuric acid 3-bis (4-fluorophenyl) propanol [diethyl malonate] (Aldrich) is alkylated with chlorobis (4-fluorophenyl) methane (Aldrich), followed by hydrolysis, decarboxylation, monocarboxylic acid LiAlH_FourPrepared by reduction and tosylation of the resulting alcohol]; 7) 10- (3-Bromo-2-hydroxypropyl) phenothiazine [prepared essentially as described in GB 800,635]; 8 ) P-Toluenesulfonic acid 3-tris (4-fluorophenyl) propanol [diethyl malonate (Aldrich) alkylated with 4,4 ', 4 "-trifluorotrityl bromide (TCI America portland, OR) After hydrolysis, hydrolysis, decarboxylation reaction, monocarboxylic acid LiAlH_FourPrepared by reduction and tosylation of the resulting alcohol]; 9) p-toluenesulfonic acid 3-cyclohexyl-3-phenylpropanol [sodium ylide of phosphonoacetic acid triyl (Aldrich) is reacted with cyclohexyl phenyl ketone (Aldrich) and Horner-Emmons reaction; Next, catalytic hydrogenation of intermediate α, β-unsaturated ester, LiAlH_FourPrepared by reduction and tosylation of the resulting alcohol]; 10) p-toluenesulfonic acid 3-tris (4-methoxyphenyl) propanol [diethyl malonate (Aldrich) chloride 4,4 ', 4 "-trimethoxytrityl chloride (Aldrich) Alkylation with, followed by hydrolysis, decarboxylation, monocarboxylic acid LiAlH_FourPrepared by reduction and tosylation of the resulting alcohol]; 11) p-toluenesulfonic acid 3-bis (3-fluorophenyl) propanol [sodium ylide of triethyl phosphonoacetate (Aldrich) with 3,3′-difluorobenzophenone (Aldrich)] Horner-Emmons reaction followed by catalytic hydrogenation of intermediate α, β-unsaturated ester, LiAlH_FourPrepared by reduction and tosylation of the resulting alcohol]; 12) 3,5-diphenylpentanol of p-toluenesulfonic acid [sodium ylide (Aldrich) of triethyl phosphonoacetate 3-phenylpropiophenone (Paltz & Bauer Chemicals Catalog (Pfaltz & Bauer Chemicals Catalog), Waterbury, CT) and Horner-Emmons reaction, followed by catalytic hydrogenation of intermediate α, β-unsaturated esters, LiAlH_FourPrepared by reduction and tosylation of the resulting alcohol]; 13) p-toluenesulfonic acid 3-bis (4-phenoxyphenyl) propanol [sodium ylide (Aldrich) of triethyl phosphonoacetate with 4,4′-diphenoxybenzophenone (Lancaster Lancaster), Windham, NH) and Horner-Emmons reaction, followed by catalytic hydrogenation of intermediate α, β-unsaturated esters, LiAlH_FourPrepared by reduction and tosylation of the resulting alcohol]; 14) p-Toluenesulfonic acid 3-bis (4-biphenyl) propanol [phosphonoacetic acid sodium ylide (Aldrich) with 4-benzoylbiphenyl (Aldrich) and Horner-Emmons reaction And then catalytic hydrogenation of intermediate α, β-unsaturated ester, LiAlH_FourPrepared by reduction and tosylation of the resulting alcohol]; 15) p-Toluenesulfonic acid 3- (4-tert-butylphenyl-3-phenyl) propanol [sodium ylide of phosphonoacetic acid triethyl 4-tert-butylbenzophenone (Aldrich)] And Horner-Emmons reaction, followed by catalytic hydrogenation of intermediate α, β-unsaturated ester, LiAlH_FourPrepared by reduction and tosylation of the resulting alcohol]; 16) p-toluenesulfonic acid 3,3,3-tris (4-chlorophenyl) propanol [3,3,3-tris (4-chloropropionic acid) (Aldrich) LiAlH_FourPrepared by tosylation of the resulting alcohol after reduction]; 17) p-Toluenesulfonic acid 3- (2-naphthyl) -3-phenyl) propanol [phosphoric acetate triethyl sodium ylide with 2-benzoylnaphthalene (Aldrich) and Horner Emmons reaction, then catalytic hydrogenation of intermediate α, β-unsaturated ester, LiAlH_FourPrepared by reduction and tosylation of the resulting alcohol]; 18) LiAlH of p-toluenesulfonic acid 3,3,3-triphenyl) propanol [3,3,3-triphenylpropionic acid) (Aldrich)_FourPrepared by tosylation of the resulting alcohol after reduction]; 19) p-toluenesulfonic acid 3- (4-phenylphenyl) -3-phenylpropanol [sodium ylide of triethyl phosphonoacetate with 4-benzoylbiphenyl (Aldrich) and horner Emmons reaction, then catalytic hydrogenation of intermediate α, β-unsaturated ester, LiAlH_FourPrepared by reduction and tosylation of the resulting alcohol]; 20) p-toluenesulfonic acid 1,2-diphenylbutane-1,4-diol [after deoxybenzoin (Aldrich) is C-alkylated with ethyl bromoacetate (Aldrich)] LiAlH of intermediate β-ketoester_FourPrepared by reduction and tosylation of the resulting alcohol]; 21) p-toluenesulfonic acid 3-phenyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) propanol [sodium ylide of triethyl phosphonoacetate 4- (trifluoromethyl) benzophenone ( Aldrich) and Horner-Emmons reaction, followed by catalytic hydrogenation of intermediate α, β-unsaturated ester, LiAlH_FourPrepared by reduction and tosylation of the resulting alcohol]; 22) 3-Chloro-1- (4-tert-butylphenoxy) -1- (4-fluorophenyl) propane [3-chloro-4′-fluoropropiophenone ( Aldrich) was reduced with 1.0 M borane-tetrahydrofuran complex (“BTC”, Aldrich), and the resulting alcohol was converted to 4-tert-butylphenol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (diethyl azodicarboxylate (“DEAD”), Ph_ThreeP, Example 8C, step 1) and prepared in the same manner as in US Pat. No. 5,281,624]; 23) 3-Chloro-1- (2-methyl-5-pyridyloxy ) -1-Phenylpropane [3-chloropropiophenone (Aldrich) was reduced with 1.0 M BTC, and the resulting alcohol was converted to 5-hydroxy-2-methylpyridine (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three24) 3-chloro-1- (4-phenylphenoxy) -1- (4-fluorophenyl) propane [3-chloro-4′-fluoropropiophenone in 1.0 M BTC; After reduction with alcohol, the resulting alcohol is converted to 4-phenylphenol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three25) 3-Chloro-1- (4-tert-octylphenoxy) -1-phenylpropane [obtained after reduction of 3-chloropropiophenone with 1.0 M BTC] Reaction of alcohol with 4-tert-butylphenol and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three26) (R)-(+)-3-chloro-1- (4-phenylphenoxy) -1-phenylpropane [(R)-(+)-3-chloro-1- Phenyl-1-propanol (Aldrich) and 4-phenylphenol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_ThreeP) (see, for example, US Pat. No. 5,068,432) (reaction illustrated in FIG. 3, reaction 27)]; Compound A61 has [α]_D ^{twenty five}+ 54.9 ° (c 5.28, CHCl_Three). 27) (S)-(−)-3-chloro-1- (4-phenylphenoxy) -1-phenylpropane [(S)-(−)-3-chloro-1-phenyl-1-propanol (Aldrich); ) With 4-phenylphenol and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_ThreeP) (see US Pat. No. 5,068,432) (reaction illustrated in FIG. 3, reaction 27)]; Compound A63 is [α]_D ^{twenty five}-54.6 ° (c 7.13, CHCl_Three). 28) 3-Chloro-1- (4-tert-butylphenoxy) -1-phenylpropane [After reducing 3-chloropropiophenone with 1.0 M BTC, the alcohol obtained was converted to 4-tert-butylphenol; And Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three29) 3-Chloro-1- {4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] phenoxy} -1-phenylpropane [3-chloropropiophenone at 1.0 M BTC After reduction, the alcohol obtained is converted into 4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] phenol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three30) 3-Chloro-1- [4- (phenoxy) phenoxy] phenoxy} -1-phenylpropane [3-chloropropiophenone after reduction with 1.0 M BTC; The resulting alcohol is converted to 4-phenoxyphenol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three31) 3-Chloro-1- [4- (4-bromomethyl) phenoxy] -1- (4-fluorophenyl) propane [3-chloropropiophenone at 1.0 M BTC After reduction, the resulting alcohol is converted to 4- (4-bromophenyl) phenol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_ThreeP) prepared]; 32) 3-chloro-1- [4- (4-cyanophenyl) phenoxy] -1-phenylpropane [3-chloropropiophenone after reduction with 1.0 M BTC; The resulting alcohol was converted to 4'-hydroxy-4-biphenylcarbonitrile (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_ThreeP) prepared by: 33) 3-chloro-1- (3-trifluoromethylphenoxy) -1-phenylpropane [obtained after reduction of 3-chloropropiophenone with 1.0 M BTC Alcohol is mixed with 3-trifluoromethylphenol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three34) 3-Chloro-1- (2-naphthyloxy) -1-phenylpropane [3-chloropropiophenone was reduced with 1.0 M BTC, and the alcohol obtained was 2-Naphthol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three35) 3-chloro-1- (1-naphthyloxy) -1-phenylpropane [3-chloropropiophenone was reduced with 1.0 M BTC, and the alcohol obtained was 1-Naphthol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three36) 3-Chloro-1- (4-methylphenoxy) -1-phenylpropane [3-chloropropiophenone was reduced with 1.0 M BTC, and the alcohol obtained was p-cresol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three37) 3-Chloro-1- (4-phenylphenoxy) -1-phenylpropane [3-chloropropiophenone was reduced with 1.0 M BTC, and the alcohol obtained was 4-Phenylphenol and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three38) 3-Chloro-1- (4-amidosulfonylphenoxy) -1-phenylpropane [alcohol obtained after reduction of 3-chloropropiophenone with 1.0 M BTC 4-hydroxybenzenesulfonamide (TCI America, portland, OR) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three39) 3-Chloro-1- (4-nitrophenoxy) -1-phenylpropane [3-chloropropiophenone was reduced with 1.0 M BTC, and the alcohol obtained was 4-Nitrophenol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three40) 3-Chloro-1- (4-nitro-3-trifluoromethylphenoxy) -1-phenylpropane [after reducing 3-chloropropiophenone with 1.0 M BTC] The obtained alcohol was mixed with 4-nitro-3-trifluoromethylphenol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three41) 3-Chloro-1- (4-cyanophenoxy) -1-phenylpropane [3-chloropropiophenone after reduction with 1.0 M BTC, 4-Cyanophenol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three42) 3-Chloro-1-phenoxy-1-phenylpropane [After reducing 3-chloropropiophenone with 1.0 M BTC, the resulting alcohol is converted to phenol (Aldrich). Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_ThreeP) prepared]; 43) 3-chloro-1- (4-trifluoromethylphenoxy) -1-phenylpropane [obtained after reduction of 3-chloropropiophenone with 1.0 M BTC Reaction of alcohol with 4-trifluoromethylphenol and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three44) 3-Chloro-1-[(4-trifluoromethoxy) phenoxy] -1-phenylpropane [3-chloropropiophenone after reduction with 1.0 M BTC; 4- (trifluoromethoxy) phenol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three45) 3-Chloro-1- (4-trifluoromethylphenoxy) -1- (2,4-dimethoxy) phenylpropane [3-chloro-2 ′, 4′-dimethoxypropio After reducing phenone (Maybridge Chemical Co. Ltd., Cornwall, UK) with 1.0 M BTC, the resulting alcohol was converted to 4-trifluoromethylphenol and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three46) 3-chloro-1- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -1- (4-chlorophenyl) propane [3,4'-dichloropropiophenone (Aldrich) 1 After reduction with 0 M BTC, the resulting alcohol was converted to sesamol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three47) 3-Chloro-1-phenoxy-1- (4-bromophenyl) propane [4-bromo-β-chloropropiophenone (Lancaster) was reduced with 1.0 M BTC. Thereafter, the obtained alcohol is reacted with phenol and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three48) 3-Chloro-1- (4-trifluoromethylphenoxy) -1- (4-bromophenyl) propane [4-bromo-β-chloropropiophenone in 1.0 M After reduction with BTC, the resulting alcohol is reacted with 4-trifluoromethylphenol and the Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three49) 3-Chloro-1- (4-methoxyphenoxy) -1- (4-chlorophenyl) propane [3,4'-dichloropropiophenone was reduced with 1.0 M BTC. Thereafter, the obtained alcohol is converted into 4-methoxyphenol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three50) 3-Chloro-1- (4-cyanophenoxy) -1- (4-chlorophenyl) propane [3,4'-dichloropropiophenone was reduced with 1.0 M BTC. Thereafter, the obtained alcohol is reacted with 4-cyanophenol and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three51) 3-Chloro-1- (4-chlorophenoxy) -1- (4-bromophenyl) propane [4-bromo-β-chloropropiophenone at 1.0 M BTC After reduction, the resulting alcohol is converted to 4-chlorophenol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_ThreeP) prepared]; 52) 3-chloro-1-phenoxy-1- (4-chlorophenyl) propane [3,4] -dichloropropiophenone obtained after reduction with 1.0 M BTC Reaction of alcohol with phenol and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three53) 3-Chloro-1- (4-methoxyphenoxy) -1- (4-fluorophenyl) propane [3-chloro-4′-fluoropropiophenone in 1.0 M BTC After reduction with alcohol, the obtained alcohol is reacted with 4-methoxyphenol and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_ThreeP) prepared]; 54) 3-chloro-1-phenoxy-1- (4-fluorophenyl) propane [3-chloro-4′-fluoropropiophenone after reduction with 1.0 M BTC, The obtained alcohol is reacted with phenol and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three55) 3-Chloro-1- (4-trifluoromethylphenoxy) -1- (4-fluorophenyl) propane [3-chloro-4′-fluoropropiophenone 1.0M After the reduction with BTC, the resulting alcohol was converted to 4-trifluoromethylphenol with Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_Three56) (R)-(+)-3-chloro-1- (4-nitrophenoxy) -1-phenylpropane [(R)-(+)-3-chloro-1- Phenyl-1-propanol (Aldrich) and 4-nitrophenol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_ThreeP) (see, eg, US Pat. No. 5,068,432); Compound A171 has [α]_D ^{twenty five}+ 19.7 ° (c 5.18, CHCl_Three). 57) (S)-(−)-3-chloro-1- (4-phenylphenoxy) -1- (4-fluorophenyl) propane [3-chloro-4′-fluoropropiophenone as (+) di The resulting (R)-(+)-3-chloro-1- (4-fluorophenyl) -1-propanol {[α] after reduction with diisopinocampheylboron chloride (Aldrich)_D ^{twenty five}+ 22.1 ° (c 8.07, CHCl_Three) 4-phenylphenol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_ThreeP) in the same manner as in US Pat. No. 5,068,432, [α]_D ^{twenty five}−46.3 ° (c 2.49, CHCl_ThreeCompound A173 is prepared according to [α]_D ^{twenty five}−25.8 ° (c3.03, CHCl_Three). 58) (R)-(+)-3-chloro-1- (4-phenylphenoxy) -1- (4-fluorophenyl) propane [3-chloro-4'-fluoropropiophenone is converted to (-) di (S)-(−)-3-chloro-1- (4-fluorophenyl) -1-propanol {[α] obtained after reduction with isopinocamphoylboron chloride (Aldrich)_D ^{twenty five}-22.2 ° (c 2.37, CHCl_Three) 4-phenylphenol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_ThreeP) in the same manner as in US Pat. No. 5,068,432, [α]_D ^{twenty five}+ 46.6 ° (c2.73, CHCl_ThreeCompound A177 is prepared as [α]_D ^{twenty five}+ 26.8 ° (c 3.10, CHCl_Three). Compound A178 is represented by [α]_D ^{twenty five}+ 20.0 ° (c3.13, CHCl_Three). 59) (R)-(+)-3-Chloro-1- [4- (1-adamantyl) phenoxy] -1- (4-fluorophenyl) propane [3-chloro-4-fluoropropiophenone (- ) The obtained (S)-(−)-3-chloro-1- (4-fluorophenyl) -1-propanol {[α] after reduction with diisopinocinfail boron chloride (Aldrich)_D ^{twenty five}-22.2 ° (c 2.37, CHCl_Three) 4- (1-adamantyl) phenol (Aldrich) and Mitsunobu reaction (DEAD, Ph_ThreeP) in the same manner as in US Pat. No. 5,068,432, [α]_D ^{twenty five}+ 24.3 ° (c 2.19, CHCl_ThreeCompound A179 is prepared from [α]._D ^{twenty five}+ 17.8 ° (c 2.98, CHCl_Three).
Amino acid or amino acid precursor
A) L-alanine methyl ester hydrochloride (Fluka, Ronkonkoma, NY); B) D-alanine methyl ester hydrochloride (Aldrich); C) sarcosine methyl ester hydrochloride (Lancaster, Windham, NH); D) Glycine methyl ester hydrochloride (Aldrich); E) glycine ethyl ester hydrochloride (Aldrich); F) sarcosine ethyl ester hydrochloride (Aldrich); and G) methylaminoacetaldehyde dimethyl acetal (Aldrich)
solvent
X) Acetonitrile; Y) Methanol
For the synthesis of A61, the reaction is illustrated in FIG. 3 (Reaction 28).
Example 3 Synthesis of N- [3,3-diphenyl) propyl] glycine ethyl ester (Compound A22)
2.132 g (10.1 mmol) of 3,3-diphenylpropylamine (Aldrich, Milwaukee, Wis.) 0.853 g (5.11 mmol) of ethyl bromoacetate (Aldrich) and 2.7 g of potassium carbonate in 14 ml of acetonitrile ( 19.57 mmol) was added at room temperature. The mixture was refluxed for 18 hours with stirring under argon. The reaction mixture was filtered, the solvent was evaporated, the residue was chromatographed on a silica gel column with 40% hexane solution of ethyl acetate and 1.05 g (69% yield) of N-[(3,3-diphenyl). ) Propyl] glycine ethyl ester (compound A22) was obtained. The NMR spectrum of the product was as follows.
¹HNMR (CDCl_Three, 300 MHz) 7.40-7.10 (m, 10H), 4.14 (q, 2H), 4.03 (t, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.56 (t, 2H) ), 2.24 (dt, 2H), 1.22 (t, 3H),¹³CNMR (CDCl_Three, 75 MHz) 172.44, 144.66, 128.43, 127.75, 126.15, 60.63, 50.93, 48.80, 47.92, 35.85, 14.17
From the silica gel column, 0.019 g of A28 was also isolated.
Example 4 Other Synthesis Using Reaction 2
Using reaction 2, other compounds were synthesized as follows.

Starting amine
1) Fluoxetine [N-methyl-3- (p-trifluoromethylphenoxy) -3-phenylpropylamine)], (Sigma, St. Louis); 2) 3,3-diphenylpropylamine (Aldrich); 3) Nisoxetine hydrochloride [hydrochloric acid (±) -γ- (2-methoxyphenoxy) -N-methyl-benzenepropanamine], (RBI, Natick, MA); 4) Hydrochloric acid 1,2 -Diphenyl-3-methyl-4- (methylamino) -2-butanol, (Sigma-Aldrich library of rare chemicals); 5) d-Norpropoxyphene (maleic acid propionate 1,2 -Diphenyl-3-methyl-4-methylamino-2-butyl), (Sigma); 6) Maprotyline hydrochloride [Map N -Methyl-9,10-ethanoanthracene-9 (10H) -propanamine], (Sigma); 7) Nortriptyline hydrochloride, {3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d ] Cycloheptane-5-ylidene) -N-methyl-1-propanamine}, (Sigma); 8) Desipiramine hydrochloride {hydrochloric acid 10,11-dihydro-N-methyl-5H-dibenzo [b, f Azepine-5-propanamine}, (Sigma); 9) Protriptyline hydrochloride {N-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptane-5-propanamine}, (Sigma); 10) 3- (1-Naphtyl) -3-phenylpropylamine [Natri of diethyl cyanomethylphosphonate (Aldrich) The Muirido α- benzoyl naphthalene (Paltz & Bauer, Waterbury, CT) and Horner - by Emmons reaction, then the intermediate alpha, prepared by catalytic hydrogenation of β- unsaturated nitrile]
reagent
A) methyl bromoacetate (Aldrich); B) ethyl bromoacetate (Aldrich); C) propyl bromoacetate (Aldrich); D) phenyl bromoacetate (Aldrich); E) 2-bromoacetamide (Aldrich); F) 2- Chloro-N, N-diethylacetamide (Aldrich); G) N-ethylchloroacetamide (Lancaster); H) Bromoacetonitrile (Aldrich); I) 4- (Bromomethylsulfonyl) morpholine (Sigma-Aldrich Live of rare chemicals) L)); J) diethyl chloromethylphosphonate (Aldrich); K) benzyl 2-bromoacetate (Aldrich); L) p-nitrophenyl bromoacetate (Lancaster); M) octyl chloroacetate (Sigma-Aldrich Live of a rare chemical) Rally); ) Bromoacetic acid isopropyl (Aldrich); O) bromoacetate n- butyl (Paltz & Bauer, Waterbury, CT); P) bromoacetate tert- butyl (Aldrich)
solvent
X) Acetonitrile; Y) Ethanol
Example 5A Synthesis of N-{[3-hydroxy-3-phenyl-3- (thien-2-yl)] propyl} sarcosine ethyl ester (Compound A32)
Step 1: N-[(3-oxo-3-phenyl) propyl] sarcosine ethyl ester: 3.37 g (20 mmol) of 3-chloropropiophenone (Aldrich) in 140 ml of acetonitrile, 3.07 g (20 mmol) of sarcosine ethyl ester hydrochloride ), 3.32 g (20 mmol) of potassium iodide and 2.5 g of potassium carbonate were heated for 2 hours with stirring under reflux (see FIG. 2, reaction 13). The reaction mixture was filtered and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in dichloromethane, washed with water and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent gave N-[(3-oxo-3-phenyl) propyl] sarcosine ethyl ester as a yellow oil that was used in step 2 without purification.
Step 2: 2-Thienyllithium [generated by adding 1 ml of butyllithium (2.5 M in tetrahydrofuran) to 0.21 g (2.5 mmol) of thiophene in 10 ml of tetrahydrofuran at −78 ° C.] N-[(3 -Oxo-3-phenyl) propyl] sarcosine ethyl ester (from step 1) was added dropwise at -78 ° C to a solution of 0.623 g (2.5 mmol) in 30 ml of tetrahydrofuran (see FIG. 2, reaction 14). After stirring at −78 ° C. for 1 hour and 20 ° C. for 1 hour, 20 ml of 10% ammonium hydroxide solution was added at 0 ° C. to cool the reaction. The mixture was extracted with methylene chloride, the solvent was evaporated and the residue was chromatographed on a silica gel column with a 16% solution of ethyl acetate in hexane to give 0.43 g (52% yield) of N-{[3-hydroxy. -3-Phenyl-3- (thien-2-yl)] propyl} sarcosine ethyl ester (Compound A32) was obtained as a beige solid.
Example 5B Synthesis of N-{[3-hydroxy-3-phenyl-3- (furan-2-yl)] propyl} sarcosine ethyl ester (Compound A161)
Essentially as described in Example 5A (substituting 2-thienyllithium with 2-furanyllithium), N-{[3-hydroxy-3-phenyl-3- (furan-2- Yl)] propyl} sarcosine ethyl ester was synthesized.
Example 6 Synthesis of N- [3-phenyl-3- (thien-2-yl) propenyl] sarcosine ethyl ester (Compound A41)
0.118 g (0.354 mmol) of N-{[3-hydroxy-3-phenyl-3- (thien-2-yl)] propyl} sarcosine ethyl ester (compound A32 from Example 5) was added to 2 ml of formic acid. Dissolved in. The solution was heated at 110 ° C. for 0.5 hours. The deep red reaction mixture is concentrated and the residue is washed with water and CH.₂Cl₂And divided between. The aqueous phase is CH₂Cl₂Extracted with this CH₂Cl₂Solution is Na₂SO_FourDried. After evaporation of the solvent, ethyl acetate: hexane 1: 3 and the residue purified by preparative TLC to give 0.091 g (82%) of N- [3-phenyl-3- (thien-2-yl). ) Propenyl] sarcosine ethyl ester (compound A41) was obtained as a crimson oil.
Example 7 Synthesis of N- [3-phenyl-3- (thien-2-yl) propyl] sarcosine ethyl ester (Compound A42)
0.055 g (0.174 mmol) N- [3-phenyl-3- (thien-2-yl) propenyl] sarcosine ethyl ester (compound A41 from Example 6) was added to 10% Pd / C0. Hydrogenated over 055 g. Hydrogenation was carried out at 40 psi for 16 hours at room temperature (see FIG. 2, reaction 20). After the catalyst was filtered off, the residue was purified by preparative TLC with ethyl acetate: hexane 1: 2, 0.012 g (22%) of N- [3-phenyl-3- (thien-2-yl). ) Propyl] sarcosine ethyl ester (compound A42) was obtained as a yellow oil.
Example 8A Synthesis of N-[(3-phenyl-3-phenoxy) propyl] sarcosine ethyl ester (Compound A31)
Step 1: N-[(3-hydroxy-3-phenyl) propyl] sarcosine ethyl ester: 2.40 ml LiAl (t-BuO)_Three[Tri-tert-butoxyalumino hydride (Aldrich) (1M in THF)], 0.593 g (2.38 mmol) of N-[(3-oxo-3-phenyl) propyl] sarcosine ethyl ester (Examples) Step 1) of 5A was added at −78 ° C. to a solution of 10 ml of tetrahydrofuran (see reaction 15 in FIG. 2). After stirring at −78 ° C. for 1 hour and at room temperature for 1 hour, 10 ml of 10% ammonium hydroxide solution was added at 0 ° C. to cool the reaction and filtered through celite. The mixture was extracted with methylene chloride and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent gave N-[(3-hydroxy-3-phenyl) propyl] sarcosine ethyl ester as a yellow oil that was used in the next step without further purification.
Step 2: N-[(3-Chloro-3-phenyl) propyl] sarcosine ethyl ester: Dissolve the yellow oil from Step 1 in 20 ml chloroform and add 1 ml SOCl.₂And the mixture was heated under reflux for 2 hours (see reaction 16 in FIG. 2). After adding crushed ice, the reaction mixture was neutralized with a saturated solution of potassium carbonate and extracted with methylene chloride. The extracts were combined and evaporated, and the residue was purified by preparative silica gel TLC with 20% hexane solution of ethyl acetate to give 0.165 g of N-[(3-chloro-3-phenyl) propyl] sarcosine ethyl ester. (Yield 26% in two steps).
Step 3: N-[(3-Phenyl-3-phenoxy) propyl] sarcosine ethyl ester (Compound A31): N-[(3-Chloro-3-phenyl) propyl] sarcosine ethyl ester (from Step 2) 0.075 g A solution of (0.278 mmol) dissolved in 3 ml of anhydrous dimethylformamide was added at room temperature to a sodium phenoxide solution (produced by adding 60% mineral oil solution of NaH to 0.054 g phenol in 2 ml dimethylformamide). (See reaction 17 in FIG. 2). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 hours, the solvent was evaporated in vacuo, the residue was purified by preparative silica gel TLC with 35% hexane solution of ethyl acetate and 0.014 g (15% yield) of N- [(3-Phenyl-3-phenoxy) propyl] sarcosine ethyl ester (Compound A31) was obtained as a yellow oil.
Example 8B Other Synthesiss Using Method of Example 8A
Compound A164 was prepared by alkylating 4-methoxyphenol (Aldrich) with N- (3-chloro-3-phenylpropyl) sarcosine ethyl ester as described in Example 8A (Step 3). Yield 5%.
Compound A119 was prepared by alkylating thiophenol (Aldrich) with N- (3-chloro-3-phenylpropyl) sarcosine ethyl ester as described in Example 8A (Step 3). Yield 62%.
By alkylating 4- (trifluoromethyl) thiophenol (Lancaster) with N- (3-chloro-3-phenylpropyl) sarcosine ethyl ester as described in Example 8A (Step 3) A115 was prepared. Yield 93%.
Compound A68 was prepared by alkylating 4-tert-butylthiophenol (Lancaster) with N- (3-chloro-3-phenylpropyl) sarcosine ethyl ester as described in Example 8A (Step 3). Prepared. Yield 5%.
Example 8C Synthesis of N- [3-phenyl-3- (phenylamino) propyl] sarcosine ethyl ester (Compound A47)
Step 1: N- [3-Phenyl-3- (p-toluenesulfonanilide) propyl] sarcosine ethyl ester: 0.465 g (2.67 mmol) of diethyl azodicarboxylate (“DEAD”, Aldrich) 3-hydroxy-3-phenylpropyl) sarcosine ethyl ester (Example 8A, from step 1) 0.511 g (2.03 mmol), p-toluenesulfonanilide (TCI America, Portland, OR) 0.571 g (2.31 mmol) ) And 0.712 g (2.71 mmol) of triphenylphosphine were added dropwise to a solution of 2 ml of anhydrous tetrahydrofuran with stirring under nitrogen and cooling in an ice bath. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, the solvent was evaporated, the residue was chromatographed on silica gel with 25% hexane in ethyl acetate and 0.730 g (74% yield) N- [3-phenyl- 3- (p-Toluenesulfonanilide) propyl] sarcosine ethyl ester was obtained.
¹HNMR (CDCl_Three, 300 MHz) 7.58 (d, 2H), 7.40-6.90 (m, 10H), 6.62 (d, 2H), 5.55 (t, 1H), 4.14 (q, 2H) ), 3.20 (s, 2H), 2.60-2.20 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.20-1.80 ( m, 2H), 1.12 (t, 3H),¹³CNMR (CDCl_Three, 75 MHz) 170.74, 142.90, 138.33, 138.08, 134.88, 132.78, 129.14, 128.60, 128.36, 128.28, 127.93, 127.79 , 127.46, 60.51, 60.26, 58.57, 53.93, 42.16, 30.60, 21.36, 14.12.
Step 2: N- [3-Phenyl-3- (phenylamino) propyl] sarcosine ethyl ester (Compound A47): N- [3-Phenyl-3- (p-toluenesulfonanilide) propyl] sarcosine ethyl ester (Step 1) A solution of 0.284 g (0.6 mmol) dissolved in 3 ml of anhydrous ethylene glycol dimethyl ester, sodium naphthalenide [0.545 g (5.04 mmol) of naphthalene and 0.110 g (5.16 mmol) of sodium. Prepared from 1) was added dropwise to a solution dissolved in 8 ml of anhydrous ethylene glycol dimethyl ester within 1 hour with stirring under nitrogen and cooling in an ice bath. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, cooled with ice and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed with brine, the solvent was evaporated, and the residue was chromatographed on silica gel with 25% ethyl acetate in hexane to give 0.092 g (47% yield) N- [3 -Phenyl-3- (p-phenylamino) propyl] sarcosine ethyl ester (Compound A47) was obtained.
¹HNMR (CDCl_Three300 MHz) 7.50-7.00 (m, 7H), 6.70-6.40 (m, 3H), 5.75 (br.s, 1H), 4.47 (t, 1H), 4 .18 (q, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.10-1.70 (m, 2H), 1. 18 (t, 3H),¹³CNMR (CDCl_Three75MHz) 170.73, 147.82, 143.89, 128.87, 128.43, 126.69, 126.26, 116.57, 113.17, 60.47, 58.53, 57.92 , 54.47, 42.32, 35.19, 14.18.
Example 8D [R]-(+)-N- [3-phenyl-3- (4-tert-butylphenoxy) propyl] sarcosine ethyl ester (Compound A55) {[α] _D ^{twenty five} + 18.6 ° (c 7.84, CHCl _Three )}
Step 1: [S]-(−)-N- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) sarcosine ethyl ester {[α]_D ^{twenty five}-35 ° (c 4.88, CHCl_Three)}: Prepared by alkylating sarcosine ethyl ester with (R)-(+)-3-chloro-1-phenyl-1-propanol (Aldrich) under the conditions described in Example 1. Yield 72%. See FIG. 3, Reaction 23.
Step 2: [R]-(+)-N- [3-Phenyl-3- (4-tert-butylphenoxy) propyl] sarcosine ethyl ester: [S]-(−)-N- (3-hydroxy-3 -Phenylpropyl) sarcosine ethyl ester (from step 1) was prepared by Mitsunobu reaction with 4-tert-butylphenol (Aldrich) (as in Example 8C, step 1). Yield 41%. [Α]_D ^{twenty five}+ 18.6 ° (c 7.84, CHCl_Three). See FIG. 3, Reaction 24.
Example 8E [R]-(+)-N- [3-phenyl-3- (4-phenylphenoxy) propyl] sarcosine ethyl ester (Compound A61) {[α] _D ^{twenty five} + 22.3 ° (c 5.28, CHCl _Three )}
[Α]_D ^{twenty five}+ 54.9 ° (c 5.28, CHCl_ThreeA further synthesis of compound A61 in) was already described in Example 2.
Step 1: [S]-(−)-N- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) sarcosine ethyl ester: N-[(3-oxo-3-phenyl) propyl] sarcosine ethyl ester (step of Example 5A) 1) was prepared in a manner similar to that of US Pat. No. 5,068,432 by reduction with (−) diisopinocinfail boron chloride (Aldrich). Yield 12%. [Α]_D ^{twenty five}−24.6 ° (c 3.63, CHCl_Three(See FIG. 3, reaction 25). [Α]_D ^{twenty five}-35 ° (c 4.88, CHCl_ThreeThe other synthesis of [S]-(-)-N- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) sarcosine ethyl ester in) was already described in Example 8D (Step 1). See FIG. 3, Reaction 23.
Step 2: [R]-(+)-N- [3-Phenyl-3- (4-phenylphenoxy) propyl] sarcosine ethyl ester (Compound A61): [S]-(−)-N- (3-hydroxy Prepared by Mitsunobu reaction of (3-phenylpropyl) sarcosine ethyl ester (from Step 1) with 4-phenylphenol (Aldrich) (as in Example 8C, Step 1). Yield 22%. [Α]_D ^{twenty five}+ 22.3 ° (c 8.1, CHCl_Three). See FIG. 3, reaction 26.
Example 9A Synthesis of N-[(4,4-diphenyl) but-3-yl] -N-ethylglycine ethyl ester (Compound A16)
0.158 g (0.5 mmol) N-[(4,4-diphenyl) but-3-yl] glycine ethyl ester (Compound A26), 0.234 g (2.1 mmol) bromoethane, 0.281 g ( A mixture of 2 mmol) potassium carbonate and 0.068 g (0.4 mmol) potassium iodide was shaken under argon at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was filtered, the solvent was evaporated, and the residue was chromatographed on a silica gel column with 20% ethyl acetate in hexane to give 0.112 g (66%) N-[(4,4-diphenyl). ) But-3-yl] -N-ethylglycine ethyl ester (Compound A16) was obtained as an oil. The NMR spectrum was as follows:¹1 H NMR (CDCl_Three, 300 MHz) 7.60-7.00 (m, 10H), 6.09 (t, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.72 (t, 2H) ), 2.61 (q, 2H), 2.28 (dt, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.01 (t, 3H);¹³C NMR (CDCl_Three, 75 MHz) 171.77, 142.96, 142.86, 140.33, 130.09, 128.49, 128.35, 127.48, 127.27, 127.19, 60.58, 54.90 53.98, 48.20, 28.19, 14.57, 12.70.
Example 9B Additional Synthesis Using the Method of Example 9A
Compound A150 was treated with iodomethane under the conditions described in Example 9A to prepare Compound A147—yield 30%.
Example 10 Synthesis of N-[(4,4-diphenyl) butyl] glycine ethyl ester (Compound A4)
0.072 g (0.23 mmol) of N-[(4,4-diphenyl) but-3-yl] glycine ethyl ester (compound A26) was added at 10 psi in 10% Pd / c in 5 ml ethanol at 40 psi for 3 hours at room temperature. Hydrogenated over 0.072 g. The mixture was filtered from the catalyst through celite and the solvent was evaporated to give 0.065 g (90% yield) of N-[(4,4-diphenyl) butyl] glycine ethyl ester (Compound A4) as an oil. It was. The NMR spectrum of this product was as follows:¹1 H NMR (CDCl_Three, 300 MHz) 7.40-7.10 (m, 10H), 4.17 (q, 2H), 3.89 (t, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.61 (t, 2H) ), 2.08 (dt, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H) 1.25 (t, 3H),¹³C NMR (CDCl_Three, 75 MHz) 172.47, 144.89, 148.36, 127.77, 126.05, 60.63, 51.17, 50.90, 49.44, 33.19, 28.50, 14.17. .
Example 11 Additional Synthesis Using the Method of Example 10
Compound A25 was prepared by catalytic hydrogenation of Compound A2 with 10% palladium on carbon-90% yield.
Compound A3 was prepared by catalytic hydrogenation of Compound A16 with 10% palladium on carbon-90% yield.
Example 12 Synthesis of N-[(4,4-diphenyl) but-3-yl] glycine hydrochloride (Compound A27)
To a 2 ml methanol solution of 0.093 g (0.3 mmol) N-[(4,4-diphenyl) but-3-yl] glycine ethyl ester (Compound A26) was added 3.4 ml of 1N sodium hydroxide. The mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture is concentrated to half volume, acidified with 4N hydrochloric acid and extracted four times with methylene chloride. The collected extract was dried and evaporated to obtain 0.100 g (yield 86%) of N-[(4,4-diphenyl) but-3-yl] glycine hydrochloride (Compound A27). The NMR spectrum of the product was as follows.¹H NMR (CD_ThreeOD, 300 MHz) 7.40-7.00 (m, 10H), 5.96 (t, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.04 (br. s, 2H), 2.42 (br. s, 2H);¹³C NMR (CD_ThreeOD, 75 MHz) 166.78, 145.86, 145.82, 141.73, 139.34, 129.42, 128.42, 127.96, 127.41, 127.35, 127.02, 121. 97, 121.87, 52.28, 26.43.
Example 13A Additional Synthesis Using Method of Example 12
The following N-modified amino acids were prepared by hydrolysis of the corresponding ester with 1N sodium hydroxide methanol solution or 1N lithium hydroxide ethanol solution at room temperature followed by acidification with hydrochloric acid as described in Example 12.
In the table below, parentheses indicate the raw material ester, yield, and those with description [α]_D ^{twenty five}Is shown.

Example 13B Synthesis of N-methyl-N-[(1H-tetrazol-5-yl) methyl] -3,3-diphenylpropylamine hydrochloride (Compound A146)
Step 1: 2.11 g (10 mmol) of 3,3-diphenylpropylamine (Aldrich), (0.54 g, 4.54 mmol) of bromoacetonitrile (Aldrich) and 2.5 g of potassium carbonate in 5 ml acetonitrile solution. The mixture was shaken at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with water, the solvent was evaporated, and the residue was chromatographed on a silica gel column with 30% ethyl acetate hexane solution to give 1.24 g (yield 50%) of N-cyanomethyl-3,3. -Diphenylpropylamine was obtained as an oil which solidified on standing.¹1 H NMR (CDCl_Three, 300 MHz) 7.45-7.10 (m, 10H), 4.05 (t, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.23 (dt, 2H) );¹³C NMR (CDCl_Three, 75 MHz) 144.25, 128.53, 127.68, 126.33, 117.72, 48.58, 47.13, 37.19, 35.14.
Step 2: 5 ml of 0.72 g (2.9 mmol) N-cyanomethyl-3,3-diphenylpropylamine (from Step 1), 0.49 g (3.4 mmol) iodomethane and 1.6 g potassium carbonate. The mixture of acetonitrile solutions was shaken for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with water, the solvent was evaporated, the residue was chromatographed on a silica gel column with 20% ethyl acetate hexane solution and 0.33 g (43% yield) of N-methyl-N-cyanomethyl. -3,3-diphenylamine was obtained as an oil which solidified on standing.¹1 H NMR (CDCl_Three300 MHz) 7.30-7.10 (m, 10H), 4.02 (t, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.32 (s, 3H) ) 2.19 (dt, 2H);
Step 3: A mixture of 0.132 g (0.5 mmol) N-methyl-N-cyanomethyl-3,3-diphenylamine (from Step 2) and 0.183 g (0.55 mmol) azidotributyltin (Aldrich) Was shaken at 80 ° C. for 16 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was suspended in 1M diethyl ether solution of hydrogen chloride (Aldrich) and the precipitated yellow wax was purified by preparative TLC using 10% methanol ethyl acetate solution to give 0.06 g (35% yield). N-methyl-N-[(1H-tetrazol-5-yl) methyl] -3,3-diphenylpropylamine hydrochloride (Compound A146) was obtained as a white powder.¹1 H NMR (DMSO-d₆300 MHz) 7.30-7.16 (m, 10H), 4.11 (s, 2H), 3.97 (t, 1H), 2.60 (br.s, 2H), 2.45 (s) , 3H) 2.36 (br.s, 2H);
Example 13C Additional Synthesis Using the Method of Example 13B
Compound A133 was prepared by treating compound A30 with azidotributyltin as described in Example 13B (Step 3).
Example 13D Synthesis of dimethyl (ethoxycarbonylmethyl) [3-phenyl-3- (4-trifluoromethylphenoxy) propyl] ammonium iodide (Compound A148)
2 ml of 0.152 g (0.38 mmol) N- [3-phenyl-3- (4-trifluoromethylphenoxy) propyl] sarcosine ethyl ester (compound A21) and 0.273 g (1.93 mmol) iodomethane The benzene solution was heated under reflux for 2 hours and the solvent was evaporated. The residue was washed three times with anhydrous diethyl ether and dried under vacuum to give 0.175 g (yield 85%) of dimethyl (ethoxycarbonylmethyl) [3-phenyl-3- (4-trifluoromethylphenoxy) propyl] ammonium. Iodide (Compound A148) was obtained as a pale yellow hygroscopic powder.
Example 14Preparation of cells expressing Gly T-1 and Gly T-2
This example demonstrates the methods and materials used for the growth and transfection of QT-6 cells.
QT-6 cells were obtained from American Type Culture (Accession No. ATCC (RL = 1708)).
Complete QT-6 medium for growth of QT-6 added to 10% tryptophosphate, 5% fetal bovine serum (Sigma); 1% penicillin-streptomycin (Sigma) and 1% sterile dimethyl sulfoxide (DMSO; Sigma) Medium 199 (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO; hereinafter "Sigma"). The solution required for the growth and transfection of QT-6 cells contained the following:
DNA / DEAE mixture: 450 μl of TBS, 450 μl of DEAE dextran (Sigma) and 100 μl of DNA in TE (4 μg), which contains Gly T-1a, Gly T-1b, Gly T-1c or Gly T-2 in a suitable expression vector ing. The DNA used was as defined below.
PBS: 1 mM CaCl sterilized through a 0.2 μ filter₂And 1 mM MgCl₂Standard phosphate buffered saline solution containing
TBS: Solution sterilized and stored at 4 ° C. to make 1 ml of solution B and 10 ml of solution A to 100 ml with distilled water.
TE: 0.01M Tris, 0.001M EDTA at pH 8.0.
DEAE Dextran: Sigma, # D-9885, stock solution was prepared to consist of DEAE 0.1% (1 mg / ml) in TBS. The stock solution was filter sterilized and frozen as a 1 ml specimen.
Chloroquine: Sigma, # C-6628, stock solution was prepared to consist of 100 mM chloroquine in water. The stock solution was filter sterilized, stored in 0.5 ml specimens and frozen.
Solution A (10X)
NaCl 8.00g
KCl 0.38g
Tris base 3.00 g
Na₂HPO_Four      0.20g
The solution was adjusted to pH 7.5 with HCl, made up to 100.0 ml with distilled water, filter sterilized, and stored at room temperature.
Solution B (100X)
CaCl₂・ 2H₂O 1.5g
MgCl₂・ 6H₂O 1.0g
The solution was made up to 100.0 ml with distilled water and filter sterilized; the solution was then stored at room temperature.
HBSS: 150 mM NaCl, 20 mM HEPES, 1 mM CaCl₂10 mM glucose, 5 mM KCl, 1 mM MgCl₂・ H₂Containing O and adjusted to pH 7.4 with NaOH.
The standard growth and passage procedures used were as follows. Cells were grown in 225 ml flasks. For passage, cells were washed 3 times with warm HBSS (each washed with 5 ml). 0.05% trypsin / EDTA 2 ml solution was added and the culture was vortexed and then the trypsin / EDTA solution was aspirated rapidly. The culture is then incubated for 2 minutes (until the cells dislodge), then 10 ml of QT-6 medium is added, and the culture is swirled and tapped at the bottom to move further. . The cells were removed, transferred to a 15 ml conical tube, centrifuged at 1000 × g for 10 minutes, and suspended in 10 ml of QT-6 medium. The sample was removed for measurement and the cell fluid was removed 1 × 10 using QT-6 medium.^FiveDiluted to a cell / ml concentration, 65 ml of culture was added per 225 ml flask of passaged cells.
Transfection was performed as follows.
The rat Gly T-2 (γGly T-2) clone used was described by Lie et al. ,J. et al. Biol. Chem.,268, 22802-22808 (1993), which contains the entire sequence of Gly T-2 cloned in pBluescriptSK + (stratagen) as an EcoRl-HindIII fragment. Gly T-2 is then subcloned into the pRc / RSV vector as follows; the PCR fragment corresponding to nucleotides 208 to 702 of the γGly T-2 sequence is the oligonucleotide as 5 ′ primer: 5 ′ Amplified by PCR using GGGGGAAGCTTATGGATTGCAGTGCTCC 3 'and the oligonucleotide as 3' primer: 5'GGGGGGTACCCACACACCACTGTGCTCTG 3 '. This created a HindIII site immediately upstream of the translation initiation site. The fragment containing the Kpn1 site at the 3 ′ end and the Kpn1-PvuII fragment containing the rest of the sequence encoded by Gly T-2 were ligated at the three sites and pBluescriptSK + previously cleaved with HindIII and Sma1. Cloned into. The HindIII-Xba1 fragment obtained from this clone was then subcloned into the pRc / RSV vector. The resulting structure contained 208-2720 nucleotides of the γGly T-2 nucleic acid in the pRc / RSV expression vector.
The human Gly T-1a (hGly T-1a) clone used was described by Kim et al. ,Mol. Pharmacol.,45, 608-617, 1994, contains the sequence of hGly T-1a at nucleotide positions 183 to 2108 cloned in the pRc / CMV vector (Invitrogen, San Diego, Calif.) As a HindIII-Xbal fragment. This cDNA encoding Gly T-1a contained the first 17 nucleotides (corresponding to the first 6 amino acids) of the Gly T-1a sequence from rat. In order to determine whether the sequence of human Gly T-1a differs in this region, the 5 ′ region of hGly T-1a from nucleotides 1 to 212 was 5 ′ supplied from Gibco BRL (Gaitherberg, MD). Obtained by rapid amplification of cDNA ends using the RACE system. Gene specific primer: 5 'CCACATTGTAGTAGATCGCG 3' corresponding to nucleotides 558 to 539 of the hGly T-1a sequence was used to activate cDNA synthesis from human brain mRNA. Gene specific primer: 5'GCAAACTGGCCGAAGGAGAGCTCCC 3 'corresponding to nucleotides 454 to 431 of the hGly T-1a sequence was used for PCR amplification. Sequencing of the 5 ′ region of Gly T-1a confirmed that the 17 nucleotides of the coding sequence were identical in human and rat Gly T-1a.
The human Gly T-1b (hGly T-1b) clone used was described by Kim et al. ,Mol. Pharmacol.,45, 608-617, 1994, containing the sequence of hGly T-1b from nucleotide sites 213 to 2274 cloned in the pRc / CMV vector as a HindIII-Xbal fragment.
The human Gly T-1c (hGly T-1c) used is described in Kim et al. ,Mol. Pharmacol.,45, 608-617, 1994, contains the sequence of hGly T-1c from nucleotide sites 213 to 2336 cloned into the pRc / CMV vector (Invitrogen) as a HindIII-Xbal fragment. The HindIII-Xba fragment was then subcloned into the pRc / RSV vector. Transfection experiments were performed with Gly T-1c in both pRc / RSV and pRc / CMV expression vectors.
The following 4-day procedure was used for transfection.
On the first day, QT-6 cells were added 1 x 10 in 10 ml of complete QT-6 medium in a 100 mm dish.⁶Plated at cell density.
On the second day, the medium was aspirated and the cells were washed with 10 ml PBS followed by 10 ml TBS. The TBS was aspirated and then 1 ml of the DEAE / DNA mixture was added to the plate. The plate was vortexed in the hood every 5 minutes. After 30 minutes, 8 ml of 80 μM chloroquine was added into QT-6 medium and the culture was incubated at 37 ° C., 5% CO2.₂Incubated in for 2.5 hours. The medium was then aspirated and the cells were washed twice with complete QT-6 medium, then 100 ml of complete QT-6 medium was added and the cells returned to the incubator.
On day 3, the cells were removed with trypsin / EDTA as described above, approximately 2 × 10^FiveCells / well were added into the wells of a 96-well assay plate.
On the fourth day, glycine delivery was assayed (see Example 15).
Example 15Delivery assay via Gly T-1 or Gly T-2 carrier
This example illustrates a method for measuring glycine taken up by transfected cultured cells.
Transient Gly T-transfected cells grown according to Example 14 were washed 3 times with HEPES buffered saline (HBS). The cells were then incubated at 37 ° C. for 10 minutes, after which 50 mM [^ThreeA solution containing either H] glycine (17.5 Ci / mmol) and (a) potentially non-competitor, (b) 10 mM non-radioactive glycine, or (c) a candidate drug concentration. Added. The concentration range of a candidate drug is 50% of its effect (eg IC₅₀S, which is the concentration of drug that inhibits glycine uptake by 50%) was used to generate data to calculate the concentration. The cells were then incubated for an additional 10 minutes at 37 ° C., after which the cells were aspirated and washed 3 times with ice-cold HBS. The cells were harvested, scintillant was added to the cells, the cells were shaken for 30 minutes, and the radioactivity of the cells was measured using a scintillation counter. The assays performed compared data between cells that were in contact with or not in contact with the candidate drug and between cells with Gly T-1 activity versus cells with Gly T-2 activity.
Example 16Assay for binding to NMDA receptor
This example illustrates a binding assay for measuring the interaction of compounds having a glycine site on the NMDA receptor.
To the NMDA-glycine site [^ThreeH] glycine direct binding is described by Grimwood et al. ,Molecular Pharmacology,41923-930 (1992); Yoneda et al. ,J. et al. Neurochem.,62, 102-112 (1994).
The preparation of membranes for binding tests required the application of a series of standard methods. Unless otherwise stated, tissues and homogenates were stored on ice and centrifugation was performed at 4 ° C. Homogenization was performed to minimize the increase in tissue / homogenate temperature. The preparation of the membrane includes the following steps.
A. Four rats are killed and decapitation, cortices and hippoampi are removed.
B. Homogenize the tissue in 20 volumes of 0.32M sucrose / 5 mM Tris acetate (pH 7.4) using a 20 stroke glass / Teflon homogenizer.
C. Centrifuge the tissue at 1000 xg for 10 minutes and store the supernatant. Resuspend the pellet in a small amount of buffer and homogenize again. Centrifuge the homogenized pellet and combine the supernatant with the previous supernatant.
D. The combined supernatant is centrifuged at 40,000 × g for 30 minutes and the supernatant is discarded.
E. Resuspend the pellet in 20 volumes of 5 mM Trisacetate (pH 7.4), stir the suspension for 1 hour on ice, and centrifuge the suspension at 40,000 × g for 30 minutes. Discard the supernatant and freeze the pellet for at least 24 hours.
F. The pellet from step 5 above is resuspended in Tris acetate buffer containing 0.1% saponin (w / r; Sigma Chemical Co., St. Louis) for a protein concentration of 1 mg / ml. Place on ice for 20 minutes. The suspension is centrifuged at 40,000 × g for 30 minutes, the pellet is resuspended in saponin-free buffer and centrifuged again. The pellet is resuspended in Tris acetate buffer at a concentration of 10 mg / ml and frozen in a fixed volume of specimen.
G. On the third day, remove the membrane specimen and thaw on ice. The suspension is diluted in 10 ml of tris acetate buffer and centrifuged at 40,000 × g for 30 minutes. This washing step is further repeated twice, and the washing is performed three times in total. The final pellet is resuspended in Tris acetate buffer without glycine at a concentration of 1 mg / ml.
The binding test consists of 150 μg and 50 mM membrane protein in a volume of 0.5 ml [^ThreeH] was performed in an Eppendorf tube containing glycine. Nonspecific binding was measured using 1 mM glycine. Drugs were dissolved in assay buffer (5 mM Tris acetate, pH 7.4) or DMSO (final concentration 0.1%). The membrane was incubated on ice for 30 minutes and bound radioligand was separated from free radioligand by filtration through Whatman GF / B glass fiber filters or centrifugation (18,000 × g, 20 minutes). The filtrate or pellet was quickly washed 3 times with ice-cold 5 mM Tris acetate buffer. The filter was dried, placed in a scintillation tube and weighed. The pellet was dissolved in deoxycholate / NaOH (0.1N) overnight, neutralized, and radioactivity was measured in a scintillation tube.
The second binding test for the NMDA-glycine site is [^ThreeH] dichloroquinurenic acid (DCKA) was used and the membrane was prepared as described above. Yoneda et al. ,J. et al. Neurochem.,60634-645 (1993). The binding assay is [^ThreeH] Above [except that DCKA is used as a label for the glycine site]^ThreeH] was performed as described for glycine. [^ThreeThe final concentration of H] DCKA was 10 nM and the assay was performed on ice for 10 minutes.
The third binding test used for the NMDA-glycine site is [^ThreeIndirect assessment of the affinity of the ligand for this site by measuring the binding of [H] MK-801 (dizocilpine) was used. Palmer and Burno,J. et al. Neurochem.,62189-196 (1994). The test membrane preparation was similar to the above. The binding assay allowed each antagonist and agonist to be detected separately.
The third binding test was manipulated to identify antagonists as follows. 100 μg of membrane was added to wells of a 96-well plate with glutamate (10 μM) and glycine (200 nM) and various concentrations of ligand to be tested. The assay is 5 nM [^ThreeH] MK-801 (23.9 Ci / mmol) is initiated by addition, which binds to ion channels that bind to the NMDA receptor. The final volume of the assay was 200 μl. The assay was performed for 1 hour at room temperature. Bound radioactivity was separated from free by filtration using a TOMTEC combiner. Antagonist activity was indicated by a decrease in radioactivity associated with NMDA as the concentration of ligand tested was increased.
The third binding test was manipulated to identify agonists by performing tests similar to the above except that the concentration of glycine was 200 nM. Agonist activity was indicated by the increase in radioactivity associated with the NMDA receptor as the concentration of ligand tested was increased.
Example 17 Calcium Flux Assay
This example illustrates a protocol for measuring calcium bundle density in primary neurons.
The calcium bundle density is performed in a primary neuronal cell culture, which is a rat fetal cortex excised from a pregnant rat using standard procedures and techniques requiring sterile dissection instruments, a microscope and specific media. Prepared from The protocol used is Lu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,88, 6289-6292 (1991). The defined medium is prepared in advance based on the following preparation method.

Prior to starting dissection, tissue cultures were treated with polylysine (100 μg / ml, at 37 ° C. for at least 30 minutes) and washed with distilled water. Also, a metal tray containing two sets of sterile simple dissection instruments (scissors and tweezers) and several sets of elaborate dissection instruments was autoclaved. A pair of scissors and tweezers were placed in a sterile beaker containing 70% alcohol and brought to the dissection table. A Petri dish with chilled phosphate buffered saline (PBS) was placed where the dissection was performed and then on ice.
E15 or 16, arrived from pregnant rats (Hilltop Lab Animals (Scottdale, PA), E17 or 18 in dissection) until CO fainted₂/ Placed in dry ice room. The rats were removed, pinned back, the dissected area was wiped with a 70% alcohol-containing swab, the skin was excised and removed from the area. A second pair of scissors was cut open and the fetuses in their sac were removed. The sac string was placed in cold PBS and carried to a sterile hood.
The fetus was removed from the sac and its neck was cut. The skull was then removed, the brain carefully moved and placed in a clean petri dish containing chilled PBS. At this point it was necessary to proceed with the dissection microscope. The brain was rotated so that the cortex was in contact with the plate, and the tissue between the dissecting instrument and the cortex (stria and other brain parts) was scooped out. The hippocampus and olfactory bulb were cut from the cortex. The tissue was then turned over and the meninges were removed with forceps. The remaining tissue (cortex) was placed in a Petri dish containing the specific culture medium.
The tissue was cut with a scalpel and then ground with a polished glass pipette. The cut and ground tissue was then transferred to a sterilized plastic tube and continued to be ground with a glass pipette with a narrow opening. Cells were counted in a suitable counting chamber. Cells are approximately 40,000 cells / well in 100 μl specific medium for 96-well plates, approximately 200,000 cells / well in 500 μl specific medium for 24-well plates, and 1 ml for 12-well plates. 1.5 × 10 5 in 1.5 ml at a rate of approximately 400,000 cells / well in a specific medium.⁸Cell / 35 mm dish ratio 10 × 10 in 10 ml⁸Cells / 100 mm dish were added. To inhibit glial growth, cultures were treated with 100 μM 5-fluoro-2-deoxyuridine (FDUR, Sigma (F-0503)) or 50 / μM uridine (Sigma (U-3003)) and 50 μM FDUR. did.
Cortical cultures for standard calcium bundle density measurements were grown for 7 days in 24-well plates in the specified media described above and medium (10% heat-inactivated fetal bovine fetuses were exchanged halfway through the medium once. Serum containing serum, MEM solution of 0.6% glucose) was supplied. The culture was used after 12 days incubation in vitro. This culture was treated with HCSS (ie, HEPES buffered saline solution, 120 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 1.8 mM CaCl₂, 25 mM HEPES, and 15 mM glucose in HPLC water, adjusted to pH 7.4 with NaOH similarly made in HPLC water) and washed 3 times. In the third wash, the culture was incubated at 37 ° C. for 20-30 minutes.
⁴⁵Ca⁺⁺Containing solutions (5000 dpm / ml) and drugs for testing or regulation were prepared in HCSS. the above⁴⁵Ca⁺⁺Immediately before adding the solution, the culture was washed twice with HCSS and then 250 μl per well.⁴⁵Ca⁺⁺The solution was added simultaneously per plate. The culture was incubated for 10 minutes at room temperature, washed 3 times with HCSS, then 1 ml scintillation fluid was added per well, followed by shaking for at least 15 minutes. The remaining radioactivity was counted with a scintillation counter.
Example 18 Synthesis of N- (3-cyano-3,3-diphenyl) propyl-2-piperidinecarboxylic acid methyl ester (Compound B9)
0.3 g (1 mmol) of 4-bromo-2,2-diphenylbutyronitrile (Aldrich, Milwaukee, Wis.), 0.359 g (2 mmol) of methyl pipecolate hydrochloride (Aldrich), 0.553 g (4 mmol) A mixture of potassium carbonate and 0.166 g (1 mmol) of potassium iodide in 5 ml of acetonitrile was refluxed for 20 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was filtered, the solvent was evaporated, and the residue was chromatographed on a silica gel column with ethyl acetate 30% hexane solution to give 0.173 g (yield 48%) of N- (3-cyano-3. , 3-Diphenyl) propyl-2-piperidinecarboxylic acid methyl ester (Compound B9) was obtained as an oil. The NMR spectrum of the product was as follows:¹1 H NMR (CDCl_Three, 300 MHz) δ 7.50-7.20 (m, 10H), 3.58 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 3H) , 2.50-2.35 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.90-1.50 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 2H);¹³C NMR (CDCl_Three, 75 MHz) δ 173.59, 140.00, 139.00, 128.71, 127.72, 126.58, 126.46, 121.73, 103.85, 65.09, 52.88, 51. 47, 50.92, 49.70, 36.35, 29.27, 24.82, 22.27.
Example 19 Additional Synthesis Using Reaction 1
Additional compounds were synthesized using reaction 1 as follows:

Reagents: A) 1,1 '-(4-chlorobutylidene) bis (4-fluorobenzene) (Acros Organics, Pittsburgh, PA); B) 4-bromo-1,1-diphenyl-1-butene [F. A. Ali et al. ,J. et al. Med. Chem.,28: 653-660, 1985]; C) benzhydryl 2-bromoethyl ether [M. R. Pavia et al. ,J. et al. Med. Chem.,35: 4238-4248, 1992]; D) 3,3-diphenylpropylsylate [LiAlH of 3,3-diphenylpropionic acid (Aldrich) to 3,3-diphenylpropanol_FourE) 9-Fluorenylethyl tosylate [Li-AlH to 9-fluorene acetic acid methyl ester (Aldrich) to 2- (9-fluorenyl) ethanol_FourReduction) followed by tosylation] and F) 3,3-bis (4-fluorophenyl) propyl tosylate [alkylation of diethyl malonate (Aldrich) with chlorobis (4-fluorophenyl) methane (Aldrich), Subsequent hydrolysis, decarboxylation, monocarboxylic acid LiAlH_FourPreparation by reduction and tosylation of the product alcohol].
Amino acids: 1) methyl hypocolate hydrochloride (Aldrich); 2) methyl (S-C-)-2-azetidine carboxylate hydrochloride [M. A. Brook et al. ,Synthesis, P. 201, 1983 by the general method of (SC-)-2-azetidinecarboxylic acid (Aldrich) by methylation with chlorotrimethylsilane (Aldrich) in methanol]; 3) L-proline methyl Ester hydrochloride (Aldrich); 4) Methyl (±) -trans-3-azabicyclo [3,1,0] hexane-2-carboxylate hydrochloride [M. A. Brook et al. ,Synthesis, P. Methylation of methyl (±) -trans-3-azabicyclo [3,1,0] hexane-2-carboxylic acid (Aldrich) with chlorotrimethylsilane (Aldrich) in methanol by the general method described in 201, 1983. 5) Indole-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride [M. A. Brook et al. ,Synthesis, P. Preparation by indole-2-carboxylic acid (Aldrich) chlorotrimethylsilane (Aldrich) methylation by the general method described in 201, 1983]
Solvent: X) Acetonitrile; Y) Dioxysan; Z) Methanol.
Example 20A Synthesis of N-[(3,3-diphenyl) -3-hydroxy) propyl] pipecolic acid methyl ester (Compound B18)
Step 1: N-[(3-oxo-3-phenyl) propyl] pipecolic acid methyl ester 3.37 g (20 mmol) 3-chloropropiophenone (Aldrich), 3.59 g (20 mmol) methyl pipecolate hydrochloride A solution prepared by dissolving a mixture of a salt (Aldrich), 3.32 g (20 mmol) of potassium iodide and 2.5 g of potassium carbonate in 140 ml of acetonitrile was heated to reflux for 2 hours with shaking (Reaction 29, FIG. 4). The reaction mixture was filtered, the solvent was evaporated, the residue was dissolved in dichloromethane, washed with water and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent gave N-[(3-oxo-3-phenyl) propyl] pipecolic acid methyl ester as a noble oil that was used in the next step without further purification.
Step 2: 0.11 g (0.367 mmol) of N-[(3-oxo-3-phenyl) propyl] pipecolic acid methyl ester (0.21 ml of phenyllithium (1.8 M in cyclohexane-ether, Aldrich) The solution was added dropwise to 5 ml of the tetrahydrofuran solution from step 1) at -78 ° C. (reaction 30, FIG. 4). After shaking at −78 ° C. for 0.5 hour and subsequently at 20 ° C. for 0.5 hour, 5 ml of 10% ammonium chloride solution was added at 0 ° C. to complete the reaction. The reaction mixture was extracted with methylene chloride, the solvent was evaporated, the residue was purified by preparative TLC using 40% ethyl acetate in hexane and 0.072 g (56% yield) N-[(3,3-diphenyl). ) -3-Hydroxy) propyl] pipecolic acid methyl ester (Compound B18) was obtained as a pale yellow oil.
Example 20B Synthesis of N- [3- (4-chlorophenyl) -3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] pipecolic acid methyl ester (Compound B30)
Step 1: Methyl pipecolate is alkylated with 3-chloro-4'-fluoropropiophenone (Aldrich) as described in Example 20A (Step 1) to give N- [3- (4-Fluorophenyl) -3-oxopropyl] pipecolic acid methyl ester was prepared.
Step 2: N- [3- (4-Chlorophenyl) -3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] pipecolic acid methyl ester (Compound B30): 0 of 7 ml (2 mmol) of 4-chlorophenylmagnesium iodide A 28M diethyl ether solution [prepared from 1-chloro-4-iodobenzene (Aldrich) and magnesium] was added to 0.605 g (2 mmol) of N- [3- (4-fluorophenyl) -3-oxopropyl] pipecolic acid. The methyl ester (from step 1) was added dropwise under nitrogen while shaking into an ice-cold 12 ml anhydrous diethyl ether solution. The mixture was shaken at room temperature for 16 hours, poured onto crushed ice and then extracted with dichloromethane. The collected organic extract was washed with brine, concentrated, and the residue was purified by preparative silica gel TLC with 25% ethyl acetate hexane solution to give 0.037 g (4.5% yield) of N- [3- (4-Chlorophenyl) -3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] pipecolic acid methyl ester (Compound B30) was obtained.
N- (3-oxo-3-phenylpropyl) pipecolic acid methyl ester (synthesized from ethyl pipecolate (Aldrich) in the same manner as in Step 1 of Example 20A) was prepared in the same manner as in Step 2 with Compound 21 was prepared in 4% yield.
Example 20C Synthesis of N- [3- (4-chlorophenyl) -3- (4-fluorophenyl) prop-2-enyl] pipecolic acid methyl ester (Compound B20)
Reflux 1 ml of a 99% formic acid solution of 0.035 g (0.086 mmol) of N- [3- (4-chlorophenyl) -3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] pipecolic acid methyl ester (compound B30). Heated for 0.5 hour. The mixture was concentrated in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, and the solvent was evaporated. The residue was purified by preparative silica gel TLC with 5% diethyl ether dichloromethane solution to give 0.018 g (54% yield) of N- [3- (4-chlorophenyl) -3- (4-fluorophenyl) prop-2-enyl. Pipecolic acid methyl ester (Compound B20) was obtained.
Example 21A Synthesis of N- [3-phenyl-3- (p-trifluoromethylphenoxy) propyl] pipecolic acid methyl ester (Compound B16)
Step 1: 0.70 ml of lithium tri-tert-butoxyaluminohydride (Aldrich) / (1M in THF) 0.190 g (0.69 mmol) of N-[(3-oxo-3-phenyl) propyl] pipecol Acid methyl ester (prepared in Step 1 of Example 20A) was added to a 10 ml THT solution at −78 ° C. (Reaction 31, FIG. 4). After shaking at −78 ° C. for 0.5 hours and then at room temperature for 20 hours, the reaction was terminated by adding 10 ml of 10% ammonium chloride solution at 0 ° C., followed by filtration, followed by extraction with methylene chloride. After evaporation of the solvent, the residue was chromatographed on a silica gel column with 30% ethyl acetate in hexane to give 0.171 g (89% yield) N-[(3-hydroxy-3-phenyl) propyl)] pipecolic acid. The methyl ester was obtained as a pale yellow oil.
Step 2: 2.27 g (8.2 mmol) of N-[(3-hydroxy-3-phenyl) propyl] pipecolic acid methyl ester (from Step 1) in 4 ml (51 mmol) of ice-cold solution of 10 ml anhydrous methylene chloride. Thionyl chloride was added dropwise and the mixture was heated under reflux for 1 hour (reaction 32, FIG. 4). After adding crushed ice, the reaction mixture was neutralized with saturated potassium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The collected extract was evaporated and the residue was chromatographed on a silica gel column with 20% hexane solution of diethyl ether to obtain 1.45 g (60% yield) of N-[(3-chloro-3-phenyl) propyl. Pipecolic acid methyl ester was obtained as an oil.
Step 3: 0.082 g (0.28 mmol) of N-[(3-chloro-3-phenyl) propyl] pipecolic acid methyl ester (from Step 2) in 1 ml of anhydrous dimethylformamide was added to 4-trifluoromethylphenoxide. Sodium was added to 2 ml of anhydrous dimethylformamide solution at room temperature (reaction 33, FIG. 4). This sodium 4-trifluoromethylphenoxide is 0.040 g of 60% sodium hydride mineral oil solution in 0.165 g (1 mmol) of α, α, α-trifluoro-P-cresol (Aldrich) in 2 ml of dimethylformamide. It is made by adding to. The reaction mixture was shaken at room temperature for 30 hours, the solvent was evaporated in vacuo, the residue was purified by preparative TLC with 30% ethyl acetate in hexane, and 0.079 g (68% yield) of N- [3-phenyl -3- (p-trifluoromethylphenoxy) propyl] pipecolic acid methyl ester (Compound B16) was obtained as a pale yellow oil.
Example 21B Additional Synthesis Using the Method of Example 21A
4-Trifluoromethylphenol (Aldrich) was alkylated with N- (3-chloro-3-phenylpropyl) pipecolic acid ethyl ester as described in Example 21A (Step 3) to give compound B23 in a yield of 6. Prepared at 5%.
Compound B24 was prepared in 4% yield by alkylation of phenol (Aldrich) with N- (3-chloro-3-phenylpropyl) pipecolic acid ethyl ester as described in Example 21A (Step 3).
4-Methoxyphenol (Aldrich) was alkylated with N- (3-chloro-3-phenylpropyl) pipecolic acid ethyl ester as described in Example 21A (Step 3) to prepare compound B25 in 8% yield. did.
Thiophenol (Aldrich) was alkylated with N- (3-chloro-3-phenylpropyl) pipecolic acid ethyl ester as described in Example 21A (Step 3) to prepare compound B29 in 12% yield.
Example 21C Synthesis of N- [3- (4-chlorophenoxy) -3-phenylpropyl] pipecolic acid ethyl ester (Compound B22)
0.133 g (0.76 mmol) of diethyl azodicarboxylate (Aldrich) and 0.142 g (0.51 mmol) of N- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) pipecolic acid methyl ester (Example 21A, Step 1) ), 0.083 g (0.64 mmol) of P-chlorophenol (Aldrich) and 0.197 g (0.75 mmol) of triphenylphosphine in an ice bath under nitrogen atmosphere with shaking in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran solution. The solution was added dropwise while cooling. The mixture was shaken at room temperature for 4 hours, the solvent was evaporated, the residue was purified by preparative silica gel TLC with 30% hexane in ethyl acetate and 0.09 g (46% yield) N- [3- (4-chloro Phenoxy) -3-phenylpropyl] pipecolic acid ethyl ester (Compound B22) was obtained (reaction 34, see FIG. 4).
Example 22 Synthesis of N- (4,4-diphenyl) butyl-2-piperidinecarboxylic acid methyl ester (Compound B10)
0.030 g (0.11 mmol) N-[(4,4-diphenyl) but-3-yl] -2-piperidinecarboxylic acid methyl ester (compound B4) in 0.030 g 10% Pd / C 5 ml Hydrogenated for 4 hours at room temperature under 40 psi in ethanol solution. The mixture was separated from the catalyst by celite filtration, and the solvent was evaporated to give 0.028 g (yield 70%) of N- (4,4-diphenyl) butyl-2-piperidinecarboxylic acid methyl ester (Compound B10) as an oil. Obtained as a thing. The NMR spectrum of the product was as follows:¹1 H NMR (CDCl_Three300 MHz) 7.40-7.10 (m, 10H), 3.88 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.60. -2.45 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.85-1.10 (m, 8H);¹³C NMR (CDCl_Three, 75 MHz) 174.57, 145.36, 145.23, 128.66, 128.12, 128.10, 126.34, 126.33, 65.66, 56.81, 51.78, 51.44 , 50.78, 33.81, 29.88, 25.53, 25.39, 22.92.
Example 23 Synthesis of N-[(4,4-diphenyl) but-3-yl] -L-2-azetidinecarboxylic acid hydrochloride (Compound B15)
In a 2.4 ml ethanol solution of 0.050 g (0.3 mmol) N-[(4,4-diphenyl) but-3-yl] -L-2-azetidinecarboxylic acid methyl ester (Compound B3) .2 ml of 1N lithium hydroxide was added and the mixture was shaken at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was concentrated to half volume, acidified with 4N hydrochloric acid and extracted four times with methylene chloride. The collected extract was dried and evaporated to 0.041 g (yield 80%) of N-[(4,4-diphenyl) but-3-yl] -L-2-azetidinecarboxylic acid hydrochloride (Compound B15) was obtained:¹H NMR (CD_ThreeOD, 300 MHz) 7.50-7.00 (m, 10H), 6.08 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.00-3.75 (m, 3H), 3. 30-3.20 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H).
Compound B5 was prepared by hydrolysis of the corresponding ester, Compound B14.
Compound B19 was prepared by hydrolysis of the corresponding ester, Compound B23.
Although the invention has been described with particular reference to preferred embodiments, various other preferred embodiments which are not specifically described herein but are obvious to those skilled in the art can of course be used. Accordingly, this invention includes all modifications encompassed within the scope of the following claims and the spirit thereof.

Claims (38)

A compound of the following formula or a pharmacologically acceptable salt thereof:

here,
(1) X is carbon.
(2) R ² is (a) hydrogen, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, cyano, (C2-C7) alkanoyl, aminocarbonyl, (C1-C6) alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl Where each alkyl is independently C1-C6 and (b) (when R ¹ is not aminoethylene, —O—R ⁸ or —S—R ^{8 *} ) hydroxy, fluoro, chloro, bromo or (C2-C7) containing alkanoyloxy, (c) forming a double bond with adjacent carbon or nitrogen from any one of R ¹ , R ^xb or R ^yb , and (d) bound to X by R ^2b R ^2a or ethylene forming a third bridging structure as described in (e) (2 ⁱⁱⁱ ) (b) (i).
(2 ⁱ ) R ^x is R ^xa bonded to X by R ^xb .
(2 ⁱⁱ ) R ^y is R ^ya bonded to X by R ^yb .
(2 ⁱⁱⁱ ) R ^xa , R ^ya and R ^2a are independently aryl or heteroaryl having 0 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of Ar, adamantyl or oxygen, sulfur and nitrogen A 7-membered non-aromatic ring, where
(A) aryl is phenyl or naphthyl;
(B) heteroaryl includes a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 6-membered ring joined to a 5-membered ring, a 5-membered ring joined to a 6-membered ring, or a 6-membered ring joined to a 6-membered ring, wherein Heteroaryl is aromatic and contains a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, the remaining ring atoms are carbon,
(C) at least one of R ^xa , R ^ya and R ^2a is substituted with one of R ^q , R ^r O— or R ^s S—, wherein R ^q , R ^r and R ^s are Each independently Ar, adamantyl or a 5- to 7-membered non-aromatic ring whose ring structure is defined by R ^xa ;
(D) R ^xa , R ^ya , R ^2a , R ^q , R ^r and R ^s are fluoro, chloro, bromo, nitro, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, up to two independent (C1-C6) N Amidosulfonyl, adamantyl, (C1-C12) alkyl, (C1-C12) alkenyl, amino, (C1-C6) alkylamino, dialkylamino where each alkyl is independently C1-C6, which can have alkyl substitution , (C1-C6) alkoxy, (C2-C7) alkanoyl, (C2-C7) alkanoyloxy, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, (C2-C7) alkyloxycarbonyl, up to two independent (C1- C6) aminocarbonyl which can be substituted with alkyl, (C1-C6) alkylsulfonyl, up to 3 On an amidino, aryl or heteroaryl ring structure which can be independently substituted with (C1-C6) alkyl of the formula, wherein two oxygens are attached to adjacent positions and up to two independent (C1-C6) alkyl Which can be further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of methylenedioxy or ethylenedioxy, wherein
(I) R ^xa, a combination of substitutions R ^ya and R ^2a, R ^xa, forms a second bridge between two of R ^ya and R ^2a, bridge (1) one or more (C1 -C6) alkyl or R ² can be independently substituted with R ² when it is ethylene to form the third bridging structure (C1 -C2) alkyl or alkenyl, (2) sulfur, (3 ) Oxygen, (4) amino, which can replace hydrogen with one (C1-C6) alkyl, (5) carbonyl, (6) replace hydrogen with up to two independent (C1-C6) alkyl -CH that can be replaced by independent (C1 -C6) alkyl having up to two (8) of hydrogen - is -CH ₂ C (= O) that can be -, (7) -C (= O) -O _{2 -O -, (9) -C} (= O) N (R 24), wherein R ²⁴ is hydrogen or (C1 -C6) A Alkyl may be substituted with (10) Hydrogen independent of up to three (C1 -C6) -CH ₂ -NH- or can be substituted with alkyl (11) hydrogen (C1 -C6) alkyl - CH = N- or two of R ^xa , R ^ya and R ^2a can be directly bonded by a single bond,
(2 ^iv ) R ^xb and R ^2b are each independently a single bond or (C1-C2) alkylene,
(2 ^v ) R ^yb is oxy, methyleneoxy, thio or methylenethio;
(3) R ¹ is a linear (C 2 -C 3) aliphatic group; when X is carbon, ═N—O— (ethylene), where an unpaired double bond is bonded to X; -O—R ⁸ or —S—R wherein carbon, R ^yb does not contain a heteroatom bonded to X, R ⁸ or R ^{8 *} is ethylene or ethenylene and O or S is bonded to X ^{8 *} ; (when X is carbon, R ^yb does not include a heteroatom bonded to X), amino is bonded to X, aminoethylene:
Wherein R ¹ is up to 1 hydroxy, up to 1 (C1-C6) alkoxy or up to 1 (C2-C7) alkanoyloxy, up to 2 independent (C1-C6) alkyl, 1 Can be substituted with up to one oxo, up to one (C1-C6) alkylidene, provided that a hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy or oxo substituent is attached to a carbon attached to nitrogen or oxygen. Not
Here, the alkyl or alkylidene substituent of R ¹ can be bonded to form a 3-7 membered non-aromatic ring,
(4) R ³ is (a) hydrogen, (C1-C6) alkyl, or alkyl is C1-C6, where both ^phenyls are the same substituents as defined above for aryl or heteroaryl of R ^xa Phenyl or phenylalkyl, which can be substituted with
(B) R ¹² is bonded to N, Z is independently the same as X, R ^xx is independently the same as R ^x , R ^yy is independently the same as R ^y , and R ¹¹ is independently Is the same as R ² and R ¹² is independently the same as R 1 —R ¹² Z (R ^xx ) (R ^yy ) (R ¹¹ ), or (c) with R ⁴ together with the ring Form C,

Where R ^{4 *} is hydrogen when ring C is present;
(5) n is 0 or 1, and when n is 1, R3 * is (C1 to C6) alkyl (bonded nitrogen has a positive charge) or oxygen (N -Form an oxide), X is carbon,
(5 ′) Q forms a ring C together with the ring nitrogen shown in the formula and a ring carbon having R ⁵ , where the ring C is substituted with a 3-8 membered, 3-6 membered spiro ring. A 3-8 membered ring, or a 3-8 membered ring joined to a 5-6 membered ring, and the joined ring lacking the ring nitrogen shown in the formula can be aromatic or heteroaromatic, For each component ring, there are up to two heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen, including the nitrogen shown in the formula, with the remainder being carbon, provided that the ring atom is a nitrogen shown in the formula In a saturated ring, the ring nitrogen atom is separated from other ring heteroatoms by at least two intervening carbon atoms,
Here, the carbon and nitrogen ring atoms of the ring C are (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenylene, cyano, nitro, trifluoromethyl, (C2-C7) alkyloxycarbonyl, (C1-C6) alkylidene. , Hydroxyl, (C1-C6) alkoxy, oxo, hydroxycarbonyl or Ar, provided that the ring atom substituted with alkylidene, hydroxycarbonyl or oxo is carbon, and the ring atom substituted with hydroxyl or alkoxy is at least Separated from other ring heteroatoms by two intervening carbon atoms,
(6) R ⁴ and R ^{4 *} are independently hydrogen or (C 1 -C 6) alkyl, or one of R ⁴ and R ^{4 *} is (C 1 -C 6) hydroxyalkyl. Can
(7) R ⁵ is (CO) NR ¹³ R ¹⁴ , (CO) OR ¹⁵ , (CO) SR ¹⁶ , (SO ₂ )) NR ¹⁷ R ¹⁸ , (PO) (OR ¹⁹ ) (OR ²⁰ ), ( CR ²² ) (OR ²³ ) (OR ²⁴ ), CN or tetrazol-5-yl, where (a) R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ are independently hydrogen; (C3 -C8) can contain cycloalkyl, do not have branching above the carbon attached to sulfur oxygen or R ¹⁶ R ¹⁵ s secondary (C1 to C8 ) Alkyl; (C2 to C6) hydroxyalkyl; alkyl is C2 to C6 and amino can be substituted with up to two independent (C1 to C6) alkyl; alkyl alkyl is C1 to C6 -Alkyl or Ar; (b) R ²² is hydrogen or OR ²⁵ ; (C) R ²³ , R ²⁴ and R ²⁵ are (C1-C6) alkyl, phenyl, benzyl, acetyl, or when R ²² is hydrogen, R ²³ and R ²⁴ are combined to form 1,3- Can contain dioxolane or 1,3-dioxane,
Here, the Ar group of R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²² , R ²³ or R ²⁴ is fluoro, chloro, bromo, nitro, cyano, hydroxy , Trifluoromethyl, amidosulfonyl, (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C1-C6) alkylamine, which can have up to two independent (C1-C6) N-alkyl substitutions, Dialkylamine, amino, (C1-C6) alkoxy, (C2-C7) alkanoyl, (C2-C7) alkanoyloxy, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, (C2-C7), wherein each alkyl is independently C1-C6 Alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl which can be N-substituted with up to 2 independent (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkyl Sulfonyl, on an amidino, aryl or heteroaryl ring structure that can be substituted with up to three (C1-C6) alkyl, two oxygens are attached to adjacent positions, and up to two independent (C1-C1) C6) can be substituted with (preferably up to 3) substituents selected from the group consisting of methylenedioxy or ethylenedioxy which can be substituted with alkyl;
Here, R ¹³ and R ¹⁴ together with nitrogen can form a 5- to 7-membered ring that can contain one more heteroatom selected from oxygen and sulfur,
And the following cases can be applied,
Here, when R ¹⁵ is hydrogen and R ¹ is propylene, at least one of the following applies. (1) R ^x and R ^y are not both p-fluorophenyl. (2) One of R ^x and R ^y includes heteroaryl. (3) R ^y is Ar- alkyl, Ar- oxy, Ar- methoxy, Ar- thio, Ar- ^{methylthio, Ar-N (R 6)} - or ^{_{Ar-CH 2 -N (R 6}} *) - a. (4) R ² is R ^xa R ^xb- . (5) R ² is not hydrogen. (6) R ³ is not hydrogen. (7) n is 1. (8) R ³ and R ⁴ form a ring Q.
Where R ¹⁵ is hydrogen and R ¹ is ethylene or X—R ¹ is prop-1-enylene, at least one of the following applies: (1) At least one aryl of R ^x and R ^y is substituted with a group different from hydrogen. (2) One of R ^x and R ^y includes heteroaryl. (3) R ^y is Ar- alkyl, Ar- oxy, Ar- methoxy, Ar- thio, Ar- ^{methylthio, Ar-N (R 6)} - or ^{_{Ar-CH 2 -N (R 6}} *) - a. (4) R ² is R ^xa R ^xb- . (5) R ^{2 *} is not hydrogen. (6) R ³ is not hydrogen. (7) n is 1. (8) R ³ and R ⁴ form a ring Q.
Where R ⁵ is C (O) NR ¹³ R ^{14 where} R ¹³ and R ¹⁴ are hydrogen, (C1-C8) alkyl, phenyl or substituted phenyl), at least one of the following is Applicable. (1) At least one aryl of R ^x and R ^y is substituted with a group different from hydrogen. (2) One of R ^x and R ^y includes heteroaryl. (3) R ^y is Ar- alkyl, Ar- oxy, Ar- methoxy, Ar- thio, Ar- ^{methylthio, Ar-N (R 6)} - or ^{_{Ar-CH 2 -N (R 6}} *) - a. (4) R ² is R ^xa R ^xb- . (5) R ^{2 *} is not hydrogen. (6) R ³ is not hydrogen. (7) n is 1. (8) R ¹ is not ethylene. (9) R ³ and R ⁴ form a ring Q.
Here, when R ² is phenyl or p-methylphenyl, at least one of the following applies. (1) The aryl of R ^x and R ^y is not substituted with p-methylphenyl or p-methoxyphenyl. (2) At least one aryl of R ^x and R ^y is substituted with a group different from hydrogen. (3) One of R ^x and R ^y includes heteroaryl. (4) R ^y is Ar- alkyl, Ar- oxy, Ar- methoxy, Ar- thio, Ar- ^{methylthio, Ar-N (R 6)} - or ^{_{Ar-CH 2 -N (R 6}} *) - a. (5) R ¹ is not aminoethylene, OR ⁸ or SR ^{8 *} . (6) n is 1. (7) R ³ and R ⁴ form a ring Q.
Here, when R ^2a is p-methoxyphenyl, at least one of the following applies. (1) At least one Ar of R ^x and R ^y is substituted with a group other than hydrogen. (2) R ^y is Ar- (C1-C2) alkyl, Ar- oxy, Ar- methoxy, Ar- thio, Ar- ^{methylthio, Ar-N (R 6)} - or ^{_{Ar-CH 2 -N (R 6}} * ) −. Or (3) R ¹ is not OR ⁸ or SR ^{8 *} . And the compound is N- (1,1-diphenylpropyl) -glycinamide or N- (1,1-diphenylpropyl) -glycinamide having one or more halo substituents on one or more of the phenyl rings. Rather, it differs from the above specific compounds in that there are differences in at least two (a) substituents or (b) R ^x , R ^y , R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ^{4 *} or R ⁵ . It is what. A compound of the following formula or a pharmacologically acceptable salt thereof:

here,
(1) C ^* is substituted carbon.
(2) R ² is (a) hydrogen, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, cyano, (C2-C7) alkanoyl, aminocarbonyl, (C1-C6) alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl Where each alkyl is independently C1-C6 and (b) (when R ¹ is not aminoethylene, —O—R ⁸ or —S—R ^{8 *} ) hydroxy, fluoro, chloro, bromo or (C2-C7) containing alkanoyloxy, (c) forming a double bond with the adjacent carbon or nitrogen from any one of R ¹ , R ^xb or R ^yb , and (d) binding to C ^* by R ^2b R ^2a or ethylene forming a third bridging structure as described in (e) (2 ⁱⁱⁱ ) (b) (i).
(2 ⁱ ) R ^x is R ^xa bonded to C ^* by R ^xb .
(2 ⁱⁱ ) R ^y is R ^ya bonded to C ^* by R ^yb .
(2 ⁱⁱⁱ ) R ^xa , R ^ya and R ^2a are independently aryl which is phenyl or naphthyl or a 5- to 7-membered non-aromatic ring having 0 heteroatoms, wherein
(A) at least one of R ^xa and R ^ya is substituted with one of R ^q , R ^r O— or R ^s S—, wherein R ^q , R ^r and R ^s are each independently , Ar or adamantyl, and (b) R ^xa , R ^ya , R ^2a , R ^q , R ^r and R ^s are fluoro, chloro, bromo, nitro, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, Amidosulfonyl, (C1-C12) alkyl, (C2-C12) alkenyl, amino, (C1-C6) alkylamino, each alkyl independently having C1 can have an independent (C1-C6) N-alkyl substitution -C6 dialkylamino, (C1-C6) alkoxy, (C2-C7) alkanoyl, (C2-C7) alkanoyloxy, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, (C2-C7) a Killoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C1-C6) alkylsulfonyl, where hydrogen can be substituted with up to 2 independent (C1-C6) alkyl, independently substituted with up to 3 (C1-C6) alkyl Amidino, which can be substituted or additionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of:
(I) a combination of substitutions R ^xa and R ^ya can form a second bridge between R ^xa and R ^ya, this compound is (1) R ² to form a third bridging structure Methylene or ethylene which can be substituted with R ² in the case of ethylene, or (2) —CH═CH—, where R ^xa and R ^ya can be directly bonded by a single bond. ,
(2 ^iv ) R ^xb and R ^2b are each independently a single bond or (C1-C2) alkylene,
(2 ^v ) R ^yb is oxy, methyleneoxy, thio or methylenethio;
(3) R ¹ is a straight chain (C2-C3) aliphatic group; an unpaired double bond is bonded to C ^* = NO— (ethylene), R ⁸ or R ^{8 *} is ethylene or an ethenylene, O or S is bonded to and -O-R ⁸ or -S-R 8 ^* to C ^*; amino ethylene amino is bonded to C ^*: are those containing,
Wherein R ¹ is up to 1 hydroxy, up to 1 (C1-C6) alkoxy or up to 1 (C2-C7) alkanoyloxy, up to 2 independent (C1-C6) alkyl, 1 Can be substituted with up to one oxo, up to one (C1-C6) alkylidene, provided that a hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy or oxo substituent is attached to a carbon attached to nitrogen or oxygen. Not
Here, the alkyl or alkylidene substituent of R ¹ can be bonded to form a 3-7 membered non-aromatic ring,
(4) R ³ is (a) hydrogen, (C ¹ -C 6) alkyl, or phenyl or phenylalkyl, where phenyl or alkyl is C 1 -C 6, which phenyl or phenylalkyl phenyl is as defined above for R ^xa phenyl Phenyl or phenylalkyl which can be substituted with the same substituents as defined; or (b) R ¹² is bonded to N, R ^xx is independently the same as R ^x , and R ^yy is independently R is identical to ^y, the same as R ² R ¹¹ is independently a R ¹² is identical to R ¹ independently ^{-R 12 C (R xx) (} R yy) (R 11),
(5) R ⁴ and R ^{4 *} are independently hydrogen or (C1-C6) alkyl, or one of R ⁴ and R ^{4 *} is (C1-C6) hydroxyalkyl. And (6) R ⁵ can be (CO) NR ¹³ R ¹⁴ , (CO) OR ¹⁵ , (CO) SR ¹⁶ , (SO ₂ )) NR ¹⁷ R ¹⁸ , (PO) (OR ¹⁹ ) (OR ²⁰ ) ), (CR ²² ) (OR ²³ ) (OR ²⁴ ), CN or tetrazol-5-yl, where (a) R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ can independently include hydrogen; (C 3 -C 8) cycloalkyl, and the carbon attached to the oxygen of R ¹⁵ or the sulfur of R ¹⁶ has no branching above the secondary ( C1-C8) alkyl; (C2-C6) hydroxyalkyl; alkyl is C2-C6 and up to two amino Aminoalkyl may be substituted with stand the (C1 -C6) alkyl; alkyl is a C1 -C6 an Ar- alkyl or Ar, (b) R ²² is hydrogen or OR ^25, (c) R ²³ , R ²⁴ and R ²⁵ may independently comprise (C1-C6) alkyl, phenyl, benzyl or acetyl, or the alkyls of R ²³ and R ²⁴ in combination comprise 1,3-dioxolane or 1,3-dioxane. Can
Here, the phenyl or naphthyl group of R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²² , R ²³ or R ²⁴ is fluoro, chloro, bromo, nitro, cyano , Hydroxy, trifluoromethyl, amidosulfonyl, (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C1-C6) alkyl, which may have up to 2 independent (C1-C6) N-alkyl substitutions Amines, dialkylamines in which each alkyl is independently C1-C6, amino, (C1-C6) alkoxy, (C2-C7) alkanoyl, (C2-C7) alkanoyloxy, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, (C2- C7) alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl which can be N-substituted with up to two independent (C1-C6) alkyl, C1 -C6) alkylsulfonyl or up to three (C1 -C6,) amidino which may be substituted by alkyl,
Here, R ¹³ and R ¹⁴ can form a 5- to 7-membered ring together with the attached nitrogen,
And the following cases can be applied,
Here, when R ¹⁵ is hydrogen and R ¹ is propylene, at least one of the following applies. (1) R ^xa and R ^ya are not both p-fluorophenyl. (2) R ^y is Ar- alkyl, Ar- oxy, Ar- methoxy, Ar- thio, Ar- ^{methylthio, Ar-N (R 6)} - or ^{_{Ar-CH 2 -N (R 6}} *) - a. (3) R ² is R ^2a R ^2b —. (4) R ² is not hydrogen. (5) R ³ is not hydrogen.
Where R ¹⁵ is hydrogen and R ¹ is ethylene or C ^* -R ¹ is prop-1-enylene, at least one of the following applies: (1) At least one aryl of R ^xa and R ^ya is substituted with a group different from hydrogen. (2) R ^y is Ar- alkyl, Ar- oxy, Ar- methoxy, Ar- thio, Ar- ^{methylthio, Ar-N (R 6)} - or ^{_{Ar-CH 2 -N (R 6}} *) - a. (3) R ² is R ^2a R ^2b —. (4) R ² is not hydrogen. Or (5) R ³ is not hydrogen.
Where R ⁵ is C (O) NR ¹³ R ^{14 where} R ¹³ and R ¹⁴ are hydrogen, (C1-C8) alkyl, phenyl or substituted phenyl), at least one of the following is Applicable. (1) At least one aryl of R ^x and R ^y is substituted with a group different from hydrogen, fluoro, chloro or bromo. (2) R ^y is Ar- alkyl, Ar- oxy, Ar- methoxy, Ar- thio, Ar- ^{methylthio, Ar-N (R 6)} - or ^{_{Ar-CH 2 -N (R 6}} *) - a. (3) R ² is R ^xa R ^2a R ^2b —. (4) R ² is not hydrogen. (5) R ³ is not hydrogen. Or (6) R ¹ is not ethylene.
Here, when R ^2a is phenyl or p-methylphenyl, at least one of the following applies. (1) The aryl of R ^x and R ^y is not substituted with p-methylphenyl or p-methoxyphenyl. (2) At least one aryl of R ^x and R ^y is substituted with a group different from hydrogen. (3) R ^y is Ar- alkyl, Ar- oxy, Ar- methoxy, Ar- thio, Ar- ^{methylthio, Ar-N (R 6)} - or ^{_{Ar-CH 2 -N (R 6}} *) - a. Or (4) R ¹ is not aminoethylene, OR ⁸ or SR ^{8 *} .
Here, when R ^2a is p-methoxyphenyl, at least one of the following applies. (1) At least one Ar of R ^x and R ^y is substituted with a group other than hydrogen.
(2) R ^y is Ar- (C1-C2) alkyl, Ar- oxy, Ar- methoxy, Ar- thio, Ar- ^{methylthio, Ar-N (R 6)} - or ^{_{Ar-CH 2 -N (R 6}} * ) −. Or (3) R ¹ is not OR ⁸ or SR ^{8 *} . And the compound is N- (1,1-diphenylpropyl) -glycinamide or N- (1,1-diphenylpropyl) -glycinamide having one or more halo substituents on one or more of the phenyl rings. rather, different at least two (a) substituent or ^{(b) R x, R y} , and ^{R 1, R 3, R 4} , R 4 * , or the specific compound in that there are differences in R ⁵ It is what. The compound of claim 1, wherein ring Q is a 4- to 8-membered ring, contains the ring nitrogen shown in the formula, and the remaining ring atoms are carbon. (A) At least one of R ^xa , R ^ya and R ^2a is fluoro, chloro, bromo, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, cyano, (C3-C8) alkyl, R ^q , R ^r Substituted with O-, R ^s S-, (B) R ³ is hydrogen, (C ¹ -C 6) alkyl, or alkyl is C 1 -C 6, both ^phenyls are as above for aryl or heteroaryl of R ^xa Or phenyl or phenylalkyl which can be substituted with the same substituents as defined above, or (C) the ring structure of R ^xa , R ^ya and R ^2a , including substituents therefor, 3. A compound according to claim 1 or 2 further comprising at least two aromatic ring structures containing 20 ring atoms. R ^xa, at least one of R ^ya and R ^2a, fluoro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, cyano or (C3 -C8) compound of claims 4 which is substituted with alkyl. The compound according to claim 1 or 2, wherein at least one aryl or heteroaryl of R ^xa , R ^ya and R ^2a is phenyl. The compound according to claim 1 or 2, wherein R ^yb is oxy, methyleneoxy, thio or methylenethio. The compound of claim 7, wherein R ^yb is oxy or thio. The compound according to claim 1 or 2, wherein R ⁵ is (CO) NR ¹³ R ¹⁴ , (CO) OR ¹⁵ or (CO) SR ¹⁶ . R ¹⁵ is (C2-C6) alkyl, (C2-C4) hydroxyalkyl, phenyl, phenylalkyl where alkyl is C1-C3, or alkyl is C2-C6 and up to two independent amino C3) A compound according to claim 9, which is an aminoalkyl which can be substituted with alkyl, wherein phenyl or phenyl of phenylalkyl can be substituted. The compound of claim 9, wherein R ¹⁵ is hydrogen. The compound according to claim 1 or 2, wherein R ⁴ is hydrogen, methyl or hydroxymethyl, and R ^{4 *} is hydrogen. At least one of R ^xa , R ^ya and R ^2a is diazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiolyl, diazinyl, triazinyl, benzoazolyl, benzodiazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzoxolyl, benzothiolyl, quinolyl, isoquinolyl The compound of claim 1 which is a heteroaryl containing, benzodiazinyl, benzotriazinyl, pyridyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, indolyl, isoindoyl or pyrimidyl. The compound according to claim 1 or 2, wherein R ¹ is -O-R ⁸ or -S-R ^{8 *} . A compound according to claim 1 or 2 wherein said second bridge between two of R ^xa , R ^ya and R ^2a is L and satisfies the following formula:

Where A and B are each an aryl or heteroaryl group of R ^xa and R ^ya , L is a second bridge formed by combining substitutions of R ^xa , R ^ya and R ^2a , ( 1) (C1-C2) alkyl or alkenyl, (2) sulfur, (3) oxygen, (4) hydrogen, which can be independently substituted with one or more (C1-C6) alkyl -C6) amino which may be substituted with alkyl, (5) carbonyl, (6) hydrogen independent up to two (C1 -C6) -CH ₂ C which can be substituted with alkyl (= O) -, (7) —C (═O) —O—, (8) —CH ₂ —O— in which hydrogen can be replaced with up to two independent (C1-C6) alkyl, (9) —C (= O) N (R ^24), wherein R ²⁴ is hydrogen or (C1 -C6) alkyl, (1 ) -CH ₂ -NH- or (11 can be replaced by independent (C1 -C6) alkyl having up to 3 hydrogen) or hydrogen (C1 -C6) can be substituted with alkyl, or R ^xa , R ^ya and R ^2a can form a second bridge between the two of R ^xa , R ^ya and R ^2a containing —CH═N— which can be directly bonded by a single bond. R ^xa −R ^xb −, R ^ya −R ^yb − and X are

Where Y is carbon bound to R ¹ by a single or double bond or nitrogen bound to R ¹ , where R ²¹ is
(I) complete a single bond connecting two aryl or heteroaryl rings of R ^x and R ^y , (ii) (C1-C2) alkylene or alkenylene, (iii) sulfur, or (Iv) The compound of claim 13, which is oxygen and R ^x and R ^y can be substituted as described above. The compound of claim 16, wherein R ²¹ is CH ₂ CH ₂ or CH = CH. The compound of claim 1, wherein the alkylenedioxy substitution of R ^xa , R ^ya or R ^2a is as follows:

Here, the alkylenedioxy can be substituted with up to two independent (C1-C3) alkyl. R ^xa and R ^ya together can be substituted with up to 6 substituents, and R ^2a , R ^q , R ^r and R ^s can each be substituted with up to 3 substituents; The compound according to claim 1 or 2, wherein each ^{occurrence of} R ^q , R ^r or R ^s is considered to be a substitution for each ring structure of R ^xa , R ^ya and R ^2a . ^3. A compound according to claim 1 or 2 wherein the phenyl of R3 is substituted with up to 3 substituents. R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ or R ²⁰ aryl, heteroaryl, arylalkyl aryl or heteroarylalkyl heteroaryl substituted with up to 3 substituents A compound according to claim 1 or 2. 3. A compound according to claim 1 or 2 wherein the compound is an optically pure enantiomer. Compounds of claim 1 or 2 that satisfy the following conditions:
(1) R ² is hydrogen,
(2) R ^xa and R ^ya are both phenyl, at least one of R ^xa and R ^ya is substituted with one of phenyl, phenoxy or phenylthio;
(3) R ^xb is a single bond, R ^yb is a single bond or oxa, and (4) R ⁵ is (CO) NR ¹³ R ¹⁴ or (CO) OR ¹⁵ , where R ¹³ , R ¹⁴ and R ¹⁵ are independently hydrogen; (C 1 -C 8) alkyl, which can include (C 3 -C 8) cycloalkyl, wherein the carbon attached to the oxygen of OR ¹⁵ is less than secondary. (C2-C6) hydroxyalkyl; alkyl is C2-C6 and amino is an aminoalkyl which can be substituted with up to two independent (C1-C6) alkyl or phenylalkyl Where the alkyl is C1-C6 and phenyl is fluoro, chloro, bromo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, up to 2 independent (C1-C6) N-a Amidosulfonyl, (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C1-C6) alkylamine, dialkylamine wherein each alkyl is independently C1-C6, amino, (C1 ~ C6) alkoxy, (C2-C7) alkanoyl, (C2-C7) alkanoyloxy, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, (C2-C7) alkyloxycarbonyl, up to 2 independent (C1-C6) alkyl N Can be substituted with a substituent selected from the group consisting of amidino, which can be substituted with aminocarbonyl, (C1-C6) alkylsulfonyl, which can be substituted, up to 3 (C1-C6) alkyl. . (A) one compound of the following formula 1)

Here, L ¹ is a nucleophilic substitution leaving group. X is a carbon C ^* which is carbon or ^{substituted, R 1, R 2, R} x, R y is, X is as defined in the case according to claim 1, wherein the carbon, when X is C ^* claims 2 as defined.
Of the following formula 2)

Here, R ³ , R ⁴ , R ^{4 *} and R ⁵ are as defined in claim 1 when X in 1) is carbon, and claim 2 in which X in 1) is C ^*. As defined in the description.
Or (B) a compound of the formula

Here, X is carbon or substituted carbon C ^* , and R ¹ , R ² , R ³ , R ^x , and R ^y are as defined in claim 1 when X is carbon, and X is The case of C ^* is as defined in claim 2.
Of the following formula 2)

Here, L ² is a nucleophilic substitution leaving group. R ⁴ , R ^{4 *} and R ⁵ are as defined in claim 1 when X in 1) is carbon, and as defined in claim 2 when X in 1) is C ^*. is there.
A method for synthesizing a compound according to claim 1 or 2 comprising reacting with the compound. (A) Compound 1 of the following formula)

R ⁴ , R ^{4 *} and R ⁵ are as defined in claim 1 when X in the following 2) is carbon, and defined in claim 2 when X in 2) is C ^*. It is as follows.
Of the following formula 2)

Here, X is carbon or substituted carbon C ^* , and R ¹ , R ² , R ^x and R ^y are as defined in claim 1 when X is carbon, and X is C ^* . The case is as defined in claim 2. R ^{1 *} differs from R ^{1 in} that it lacks the carbon that is part of the aldehyde carbonyl shown in the formula.
Or reductively alkylate with (B) Compound 1)

Here, X is carbon or substituted carbon C ^* , and R ¹ , R ² , R ^x and R ^y are as defined in claim 1 when X is carbon, and X is C ^* . The case is as defined in claim 2.
Of the following formula 2)

Here, R ⁴ and R ⁵ are as defined in claim 1 when X in 1) is carbon, and as defined in claim 2 when X in 1) is C ^*. .
A method for synthesizing a compound according to claim 1 or 2 comprising reductively alkylating the compound. A method for synthesizing a compound according to claim 1 or 2 comprising reductively alkylating R ^d NH ₂ with a compound of the formula:

Where R ^d and R ^c are independently the same as defined for R ^x and R ²⁷ does not contain nitrogen, oxygen or sulfur and does not contain a double bond conjugated to the carbonyl. Except for this, it has the same meaning as R ¹ . R ³ , R ⁴ , R ^{4 *} and R ⁵ are as defined in claim 1 when X in the product is carbon, and as defined in claim 2 when X in the product is C ^*. It is. R ^f OH or R ^{f *} SH is represented by the formula

A method for synthesizing a compound according to claim 1 or 2 comprising reacting with the compound of (2) to form ether or thioether, respectively.
Where R ^f and R ^{f *} are independently the same as defined for R ^x , R ²⁷ does not contain nitrogen, oxygen or sulfur and is doubled at the atom bonded to the L ⁵ substituted carbon. Without a bond, L ⁵ has the same meaning as R ¹ except that it is a nucleophilic substitution leaving group. R ³ , R ⁴ , R ^{4 *} and R ⁵ are as defined in claim 1 when X in the product is carbon, and as defined in claim 2 when X in the product is C ^*. It is. formula

By substituting other hydroxyl groups with other nucleophilic substitution leaving groups.

28. The method of claim 27 comprising synthesizing a compound of: formula

29. The method of claim 28, comprising reacting the compound of claim 5 with an azodicarboxylate in the presence of a phosphine compound. The R ^e M, formula

With the compound of formula

A method for synthesizing a compound according to claim 1, which comprises producing Where R ^e and R ^c are independently the same as defined for R ^x , M is a metal-containing substituent such that R ^e M is an organometallic reagent, and R ²⁷ is nitrogen , Which has the same meaning as R ¹ except that it does not contain oxygen or sulfur and does not contain a double bond conjugated to the above carbonyl. R ³ , R ⁴ , R ^{4 *} and R ⁵ are as defined in claim 1 when X in the product is carbon, and as defined in claim 2 when X in the product is C ^*. It is. formula

Dehydrating the compound of formula

A method for synthesizing a compound according to claim 1, which comprises producing Here, * represents a carbon atom which have a neighboring carbon double bond, R ^e and R ^c are independently the same as defined for R ^x, R ²⁸ and R ^{28 *} is R ²⁸ And R ^{28 *} has the same meaning as R ¹ except that it does not contain nitrogen, oxygen or sulfur. R ³ , R ⁴ , R ^{4 *} and R ⁵ are as defined in claim 1 when X in the product is carbon, and as defined in claim 2 when X in the product is C ^*. It is. Reducing a compound of the formula

Here, * represents a carbon atom which have a neighboring carbon double bond, R ^e and R ^c are independently the same as defined for R ^x, R ²⁸ and R ^{28 *} is R ²⁸ And R ^{28 *} has the same meaning as R ¹ except that it does not contain nitrogen, oxygen or sulfur. R ³ , R ⁴ , R ^{4 *} and R ⁵ are as defined in claim 1 when X in the product is carbon, and as defined in claim 2 when X in the product is C ^*. It is.
A method for synthesizing a compound according to claim 1 or 2 comprising producing a compound of the following formula:

A method of synthesizing a compound that can be used to synthesize the compound of claim 1 or 2, wherein the method comprises the formula

Wherein R ^c is independently the same as R ^x and the synthesis is of the formula

A compound of the formula

A method comprising reacting with a compound of: Here, R ²⁷ has the same meaning as R ¹ except that it does not contain nitrogen, oxygen or sulfur and does not contain a double bond conjugated to the carbonyl, and L ³ represents nucleophilic substitution leaving. It is a group. R ³ , R ⁴ , R ^{4 *} and R ⁵ are as defined in claim 1 when X in the product is carbon, and as defined in claim 2 when X in the product is C ^*. It is. formula

(Where R ^c is independently the same as R ^x . R ²⁸ has the same meaning as R ¹ except that it does not contain nitrogen, oxygen or sulfur . R ³ , R ⁴ , R ^{4 *} , R ⁵ is as defined in claim 1 when X in the product is carbon, and as defined in claim 2 when X in the product is C ^* .)
Ar-Q (wherein Ar is an electron-withdrawing group or heteroaryl substituted with an electron-withdrawing group, and Q is a halide)
React with

A process for synthesizing a compound according to claim 1 or 2 comprising: A method of synthesizing a compound that can be used to synthesize the compound of claim 1 or 2, wherein the method comprises the formula

Is reacted with R ^d NHSO ₂ Ar to give a compound of formula X

Wherein R ^c and R ^d are independently the same as R ^x , Ar is aryl or heteroaryl, R ²⁸ is R ²⁸ is nitrogen, oxygen or It has the same meaning as R ¹ except that it does not contain sulfur. R ³ , R ⁴ , R ^{4 *} and R ⁵ are as defined in claim 1 when X in the product is carbon, and as defined in claim 2 when X in the product is C ^*. It is. A compound of formula X

36. The method of claim 35 , comprising converting to R ^c and R ^d are independently the same as R ^x and R ²⁸ has the same meaning as R ¹ except that R ²⁸ does not contain nitrogen, oxygen or sulfur . R ³ , R ⁴ , R ^{4 *} and R ⁵ are as defined in claim 1 when X in the product is carbon, and as defined in claim 2 when X in the product is C ^*. It is. A method of synthesizing a compound that can be used to synthesize the compound of claim 1 or 2, wherein the method comprises the formula

A compound of the formula

Is reacted with a compound of the formula

Wherein L ³ is a nucleophilic substitution leaving group, R ^c is independently the same as R ^x , and R ²⁸ is R ²⁸ is nitrogen, oxygen or sulfur. Except not including, it has the same meaning as R ¹ . R ³ , R ⁴ , R ^{4 *} and R ⁵ are as defined in claim 1 when X in the product is carbon, and as defined in claim 2 when X in the product is C ^*. It is. A method of synthesizing a compound that can be used to synthesize the compound of claim 1 or 2, wherein the method comprises the formula

In which R ^c is independently the same as R ^x and R ²⁷ is free of nitrogen, oxygen or sulfur and is divalent at the atoms bonded to the hydroxyl-substituted carbon. R ³ , R ⁴ , R ^{4 *} , R ⁵ have the same meaning as R ¹ except that they do not contain a heavy bond, and R ³ , R ⁴ , R ^{4 *} and R ⁵ are as defined in claim 1 when X is carbon And when X in the product is C ^* , it is as defined in claim 2.
The synthesis has the formula

A method comprising reducing the ketone of the compound.

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