JP4398631B2 - Novel pyrazine derivatives or salts thereof and antiviral agents containing them - Google Patents

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「式中、Ｒ^７は、水素原子、メチル基およびＣ_１０Ｈ_２１を示す。」が知られているが、この公知化合物は、抗ウイルス活性［抗ビスナウイルス（Visna virus）活性］を示さない［ヌクレオシズ・アンド・ヌクレオチズ（Nucleosides ＆ Nucleotides）、第15巻、第11、12号、第1849〜1861頁（1996年）］。また、カルバモイル基で置換されたピラジン環を有するヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体は、知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
アマンタジンは、その作用機序からＡ型インフルエンザには有効であるが、Ｂ型インフルエンザには無効である点、耐性ウイルスが出現する点、神経障害を引き起こす点などが問題点として挙げられている。また、リバビリンは、ウイルス性RNAポリメラーゼ阻害活性を示し、Ａ型およびＢ型インフルエンザに有効であるが、内服による臨床効果は十分でない。
本発明は、各種のウイルス、特にインフルエンザウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスに対して感染予防効果を示し、かつ治療効果を発揮する抗ウイルス剤を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
このような状況において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式［１］
【化３】

「式中、Ｒ¹は、水素原子またはハロゲン原子を；Ｒ²は、水素原子または保護されてもよい一リン酸、二リン酸もしくは三リン酸基を；Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アジド基、置換もしくは保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基またはＲ⁴およびＲ⁶が一緒になって結合手を；Ａは、酸素原子またはメチレン基を；ｎは、０または１を；Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはＮＨ基を示す。」で表わされるピラジン誘導体またはその塩。
で表わされるピラジン誘導体またはその塩が優れた抗ウイルス活性を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。以下、本発明化合物について詳述する。
【０００６】
本明細書において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルおよびペンチルなどのＣ_1-5アルキル基を；低級アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシおよびペンチルオキシなどのＣ_1-5アルコキシ基を；低級アルコキシカルボニル基とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどのＣ_1-5アルコキシカルボニル基を；
【０００７】
低級アルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノなどのモノまたはジ−Ｃ_1-5アルキルアミノ基を；ハロゲノ−低級アルキル基とは、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチルおよびクロロプロピルなどのハロゲノ−Ｃ_1-5アルキル基を；低級アルケニル基とは、例えば、ビニルおよびアリルなどのＣ_2-5アルケニル基を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基を；アリール基とは、例えば、フェニルおよびナフチルなどの基を；
【０００８】
複素環式基とは、例えば、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラニル、モルホリニル、１,２,４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フテリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ［１,２−ｂ］［１,２,４］トリアジニルおよびキヌクリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４〜６員または縮合複素環式基をそれぞれ意味する。
【０００９】
一リン酸基、二リン酸基および三リン酸基は、一般式
【化４】

において、それぞれ、ｋが、１、２および３である基を意味する。
【００１０】
一リン酸、二リン酸および三リン酸基の保護基としては、通常のリン酸基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、シクロプロピルメチル、tert-ブチルおよびエタン−１,２−ジイルなどの低級アルキル基；２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２−トリクロロ−１,１−ジメチルエチルおよび２,２,２−トリブロモエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；１−アセチルエチルなどのアシル低級アルキル基；２−シアノエチルなどのシアノ低級アルキル基；２−メチルスルホニルエチルなどの低級アルキルスルホニル低級アルキル基；２−フェニルスルホニルエチルなどアリールスルホニル低級アルキル基；アリルなどのアルケニル基；フェニル、o-ヒドロキシフェニル、o-クロロフェニル、p-クロロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、p-ニトロフェニル、２−ジメチルアミノ−４−ニトロフェニル、２−tert-ブチルフェニル、２−クロロメチル−４−ニトロフェニルおよびo-フェニレンなどのアリール基；ベンジル、o-ニトロベンジルおよびp-ニトロフェニルエチルなどのアル低級アルキル基；ならびに８−キノリルおよび５−クロロ−８−キノリルなどの複素環式基などが挙げられ、これら一種または二種以上の保護基で保護されていてもよい。
【００１１】
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、１,１−ジメチルプロピル、n-ブチルおよびtert-ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス（p-メトキシフェニル）メチルなどのアル−低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリールなどの低級アルケニル基；ならびにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１２】
アミノおよび低級アルキルアミノの保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert-アミルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；N,N-ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；ならびにトリメチルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１３】
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert-ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−およびアリール−スルホニル基；ならびにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられ、ジヒドロキシル基の場合は、さらにメチレンおよびイソプロピリデンなどの低級アルキリデン基、メトキシメチレンなどの低級アルコキシ−低級アルキリデン基、１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサニリデンなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１４】
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴およびＺ⁵における置換されていてもよいヒドロキシル基の置換基としては、保護されていてもよいカルボキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基および複素環式基が挙げられ、これら一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１５】
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴およびＺ⁵における置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基および複素環式基が挙げられ、これら一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１６】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシル、ホスホリルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびN,N'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
上記の塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００１７】
一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【００１８】
本発明の医薬組成物のうち、好ましい医薬組成物としては、抗ウイルス剤が挙げられ、さらに好ましい抗ウイルス剤としては、インフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、エイズウイルス、パピローマウイルス、アデノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、エコーウイルス、コックサッキーウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス、ロタウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ムンプスウイルス、水疱性口内炎ウイルスおよび日本脳炎ウイルスに対する抗ウイルス剤が挙げられ、よりさらに好ましい抗ウイルス剤としては、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスに対する抗ウイルス剤が挙げられる。
【００１９】
本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または置換もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基またはＲ⁴およびＲ⁶が一緒になって結合手である化合物またはそれらの塩が挙げられる。さらに好ましい化合物としては、Ｒ^２が、水素原子または保護されてもよい一リン酸基もしくは三リン酸基；よりさらに好ましい化合物としては、Ｒ²が水素原子または置換もしくは保護されてもよい一リン酸基；Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が同一または異なって、水素原子または保護されていてもよいヒドロキシル基；Ａが酸素原子；ｎが０である化合物またはそれらの塩が挙げられる。よりさらに一層好ましい化合物としては、Ｒ²が水素原子である化合物またはそれらの塩が挙げられる。
さらに好ましい化合物としては、Ｒ¹が水素原子、塩素原子またはフッ素原子である化合物またはそれらの塩が挙げられ、さらに、好ましい化合物としては、Ｒ¹が水素原子またはフッ素原子である化合物またはそれらの塩が挙げられる。より、具体的には、Ｒ¹が水素原子またはフッ素原子；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵が水素原子；Ｒ⁴、Ｒ⁶がヒドロキシル基；ＡおよびＹが酸素原子；ｎが０である化合物が好ましい。
【００２０】
本発明化合物中、代表的化合物としては、例えば、表１に示す化合物が挙げられる。表中、Ｂｎは、ベンジル基を；−は、結合手を表す。
【化５】

【００２１】
【表１】

【００２２】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、例えば、つぎに示す製造法１〜４のルートに従って合成することができる。
［製造法１］
【式１】

【００２３】
「式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ａ、Ｙおよびｎは、前記と同様の意味を；Ｒ⁸は低級アルキル基を；Ｚ¹は、水素原子もしくはヒドロキシル基の保護基を；Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴およびＺ⁵は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アジド基、保護されているヒドロキシル基もしくはアミノ基またはＺ³およびＺ⁵が一緒になって結合手を示す。」
【００２４】
（ａ）一般式［１ａ］の化合物またはその塩は、一般式［２ａ］の化合物またはその塩を脱保護反応に付すことにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる脱保護剤は、ヒドロキシル基、アミノ基およびリン酸基の脱保護に一般的に用いられる試薬を使用すればよいが、好ましくは、ナトリウムメトキシド、水素ガス、アンモニアガス、アンモニア水、ブチルアミンなどの塩基類、ギ酸、酢酸水溶液、トリフルオロ酢酸水溶液および塩酸などの酸類、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などのパラジウム触媒およびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン類が挙げられ、これらは組合せて使用しても、反応系内で製造してもよい。脱保護剤の使用量は、一般式［２ａ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、0.01倍モル以上であればよいが、溶媒として使用してもよい。
この脱保護反応は、通常、−50〜170℃、好ましくは、−20〜100℃で、1分〜100時間、好ましくは、5分〜50時間実施すればよい。
【００２５】
（ｂ）一般式［１ａ］においてＹが酸素原子である化合物またはその塩は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩を触媒の存在下あるいは不存在下、カルボン酸エステルのアンモノリシス反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、芳香族カルボン酸エステルのアンモノリシス反応に通常、使用される試薬および条件で実施すればよいが、好ましくは、アンモニアガス、液体アンモニアまたはアンモニア水を使用すればよく、これらの使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、0.5倍モル以上であればよい。また、これらの試薬は、溶媒として使用してもよい。この反応に必要に応じて使用される触媒としては、塩化アンモニウムなどの酸アンモニウム塩；ナトリウムメトキシドおよびブチルリチウムなどの塩基；並びにナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミドが挙げられ、触媒の使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対して、0.01〜100倍モル、好ましくは、0.01〜20倍モルであればよい。
この反応は、通常、−100〜250℃、好ましくは、−78〜100℃で、1分〜72時間、好ましくは、30分〜50時間実施すればよい。
【００２６】
［製造法２］
【式２】

【００２７】
「式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、Ｚ⁵、Ａ、ｎおよびＹは、前記と同様の意味を；Ｒ⁹は、保護されてもよい一リン酸基および一リン酸塩化物を；Ｒ¹²は、保護されてもよい二リン酸または三リン酸基を示す。」
【００２８】
（ａ）一般式［２ｃ］の化合物またはその塩は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩を酸触媒または塩基の存在下あるいは不存在下、試薬を用いて保護することにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンなどのケトン類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる試薬は、ヒドロキシル基およびアミノ基の保護に一般的に用いられる試薬を使用すればよいが、好ましくは、２,２−ジメトキシプロパン、塩化アセチルまたは塩化ベンゾイルが挙げられ、これらは反応系内で製造してもよい。その使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜10倍モルであればよい。
この反応で用いられる酸触媒または塩基としては、例えば、パラトルエンスルホン酸およびトリエチルアミンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.05〜10倍モルであればよい。
この反応は、通常、−50〜170℃、好ましくは、0〜150℃で、1分〜24時間、好ましくは、5分〜10時間実施すればよい。
【００２９】
（ｂ）一般式［２ｄ］の化合物またはその塩は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩を、例えば、第4版実験化学講座、第22巻、第313〜438頁（社団法人 日本化学会編 1992年）に記載の方法に準じて、（１）添加剤の存在下あるいは不存在下、リン酸化剤と反応させることにより、または、（２）添加剤の存在下あるいは不存在下、亜リン酸化剤と反応した後に、酸化剤と反応することにより得ることができる。
【００３０】
（１）の方法において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びにピリジンなどが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられるリン酸化剤は、ヒドロキシル基のリン酸化に一般的に用いられる試薬を使用すればよいが、例えば、リン酸ジベンジルなどのリン酸ジエステル類；Ｓ,Ｓ'−ジフェニルホスホロジチオエート・モノシクロヘキシルアンモニウムなどのリン酸ジチオエステル類；塩化ホスホリルやクロロホスホン酸ジアリルなどのリン酸塩化物などが挙げられる。リン酸化剤の使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜5.0倍モルであればよい。添加剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾ化合物、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン類、２,４,６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸クロリドなどのアレンスルホン酸塩化物およびピリジンやtert−ブチルマグネシウムクロリドなどの塩基類などが挙げられ、これらは組み合せて使用してもよい。添加剤の使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜5.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、−50〜170℃、好ましくは、0〜100℃で、1分〜72時間、好ましくは、5分〜24時間実施すればよい。
【００３１】
（２）の方法において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びにピリジンなどが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる亜リン酸化剤は、ヒドロキシル基の亜リン酸化に一般的に用いられる試薬を使用すればよいが、例えば、ジアリルジイソプロピルホスホロアミダイトなどのホスホロアミダイト類およびジアリルホスホロクロリダイトなどの亜リン酸塩化物が挙げられる。亜リン酸化剤の使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜3.0倍モルであればよい。添加剤としては、例えば、１H−テトラゾールなどのテトラゾール系化合物およびピリジンやコリジンなどの塩基類などが挙げられ、これらは組み合せて使用してもよい。添加剤の使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜5.0倍モルであればよい。この反応で用いられる酸化剤としては、例えば、メタクロロ過安息香酸、tert−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸化物およびヨウ素などのハロゲン化合物が挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜5.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、−78〜100℃、好ましくは、−50〜50℃で、1分〜24時間、好ましくは、5分〜6時間実施すればよい。
【００３２】
（ｃ）一般式［１ｂ］の化合物またはその塩は、一般式［２ｄ］の化合物またはその塩を用いて、製造法１（ｂ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
【００３３】
（ｄ）一般式［１ｃ］の化合物またはその塩は、一般式［１ｂ］の化合物またはその塩を用いて、製造法１（ａ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
【００３４】
（ｅ）一般式［１ｂ］の化合物またはその塩は、一般式［１ｄ］の化合物またはその塩を用いて、製造法２（ｂ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
【００３５】
（ｆ）一般式［１ｅ］の化合物またはその塩は、一般式［１ｃ］の化合物またはその塩を、例えば、ケミカル・レビュー（Chem.Rev.）、第100巻、第2047〜2059頁（2000年）の方法に準じて、縮合剤の存在下あるいは不存在下、リン酸化剤と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びにピリジンなどが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられるリン酸化剤は、一リン酸基のリン酸化に一般的に用いられる試薬を使用すればよいが、例えば、トリn-ブチルアンモニウムホスフェートやトリn-ブチルアンモニウムピロホスフェートなどのリン酸塩類が挙げられ、これらは系内で合成してもよい。リン酸化剤の使用量は、一般式［１ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜10倍モルであればよい。縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾールなどのイミダゾール類、モルホリン、ジイソプロピルアミンなどのアミン類が挙げられ、これらは組み合せて使用してもよい。縮合剤の使用量は、一般式［１ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜5.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、−50〜100℃、好ましくは、0〜50℃で、1分〜72時間、好ましくは、5分〜24時間実施すればよい。
【００３６】
［製造法３］
【式３】

【００３７】
「式中、Ｒ¹、Ｒ⁸、Ａ、ｎ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴およびＺ⁵は、前記と同様の意味を；Ｙ¹は、酸素原子またはＮＨ基を；Ｒ¹⁰は、ハロゲン原子、カルボニルオキシ基またはスルホニルオキシ基を示す。」
【００３８】
（ａ）一般式［２ａ］の化合物またはその塩は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩を（１）通常、利用されるシリル化法により、添加剤の存在下あるいは非存在下、一般式［３ｂ］の化合物またはその塩に誘導した後、（２）一般式［４ａ］の化合物またはその塩と、ルイス酸の存在下あるいは不存在下、反応を行うことにより得ることができる。
これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
（１）の反応において反応に用いられるシリル化剤は、カルボニル基のシリルエノールエーテル化に一般的に使用されるシリル化剤であればよく、例えば、１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン、Ｎ,O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドおよび塩化トリメチルシリルなどが挙げられる。その使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜10.0倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤は、例えば、硫酸アンモニウムなどが挙げられる。その使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、0.01〜10.0倍モルであればよく、好ましくは、0.05〜5.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、0〜150℃で、5分〜24時間、好ましくは、5分〜12時間実施すればよい。
【００３９】
（２）の反応において使用される一般式［４ａ］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、0.5〜10倍モルであればよく、好ましくは、0.5〜5倍モルである。
この反応で必要に応じて使用されるルイス酸としては、例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸、塩化スズ（IV）、塩化チタン（IV）および塩化亜鉛などが挙げられ、その使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、0.5モル以上であればよく、好ましくは、0.5〜10倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、0〜50℃で、１分〜72時間、好ましくは、5分〜24時間実施すればよい。
【００４０】
（ｂ）一般式［２ａ］の化合物またはその塩は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩を添加剤の存在下あるいは非存在下、脱酸剤として塩基を用いて、一般式［４ｂ］の化合物またはその塩と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応で使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、カリウム-tert-ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび水素化ナトリウムなどの、無機または有機塩基が挙げられる。この反応で使用される一般式［４ｂ］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して0.1〜５倍モルであればよく、好ましくは、0.2〜2倍モルであればよい。この反応で使用される塩基の使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、0.1〜10倍モルであればよく、好ましくは、0.2〜10倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒；並びにトリフェニルホスフィンなどのホスフィン類および１８−クラウン−６−エーテルなどのポリエーテル類などが挙げられる。添加剤の使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.03〜5.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、−50〜170℃、好ましくは、0〜120℃で、1分〜72時間、好ましくは、5分〜24時間実施すればよい。
【００４１】
［製造法４］
【式４】

【００４２】
「式中、Ｒ¹、Ａ、ｎ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴およびＺ⁵は、前記と同様の意味を示す。」
一般式［２ｇ］の化合物またはその塩は、例えば、新実験化学講座、第14巻、第1819〜1831頁（社団法人 日本化学会編 1978年）に記載の方法に準じて、一般式［２ｆ］の化合物またはその塩を塩基の存在下あるいは非存在下、チオン化剤と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるチオン化剤としては、酸アミドのチオン化に一般的に用いられる試薬を用いればよいが、例えば、硫化水素ガス、五硫化二りん、ローソン試薬などが挙げられる。この反応で使用されるチオン化剤の使用量は、一般式［２ｆ］の化合物またはその塩に対して、0.1〜10倍モルであればよく、好ましくは、0.2〜5.0倍モルであればよい。
この反応で使用される塩基としては、例えば、アンモニア、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基が挙げられる。この反応で使用される塩基の使用量は、一般式［２ｆ］の化合物またはその塩に対して、0.01倍モル以上であればよいが、溶媒として用いてもよい。
この反応は、通常、−50〜170℃、好ましくは、0〜120℃で、1分〜24時間、好ましくは、5分〜6時間実施すればよい。
【００４３】
次に、本発明化合物を製造するための原料の一般式［２ａ］、［２ｂ］、［３ａ’］および［３ｊ］の化合物またはその塩の製造法について説明する。
一般式［２ａ］、［２ｂ］、［３ａ’］および［３ｊ］の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Ａによって製造できる。
［製造法Ａ］
【式５】

【００４４】
「式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ａ、ｎ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、Ｚ⁵およびＲ¹⁰は、前記と同様の意味を示す。」
（ａ）一般式［２ｅ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｃ］の化合物またはその塩を製造法３（ａ）の方法に従って、一般式［４ａ］の化合物またはその塩と反応させることにより得ることができる。
【００４５】
（ｂ）一般式［２ｅ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｃ］の化合物またはその塩を製造法３（ｂ）の方法に従って一般式［４ｂ］の化合物またはその塩と反応させることにより得ることができる。
【００４６】
（ｃ）一般式［２ｂ］の化合物またはその塩は、一般式［２ｅ］の化合物またはその塩を製造法１（ａ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
また、上記の反応の原料である一般式［３ｃ］の化合物またはその塩は、例えば、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.Heterocyclic Chem.）第34巻、第1号、第27〜32頁（1997年）またはジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）第12巻、第2号、第285〜287頁（1969年）；一般式［４ａ］の化合物またはその塩は、例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）第28巻、第7号、第904〜910頁（1985年）；一般式［４ｂ］の化合物またはその塩は、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランジション・１（J.Chem.Soc.PERKIN TRANS.1）第2419〜2425頁（1992年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）第36巻、第14号、第2033〜2040頁（1993年）またはバイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bio.Med.Chem.Lett.）第6巻、第13号、第1457〜1460頁（1996年）に記載の方法にしたがって、製造することができる。
【００４７】
［製造法Ｂ］
【式６】

【００４８】
「式中、Ｒ⁸は、前記と同様の意味を；Ｒ^1aは、ハロゲン原子を；Ｒ¹¹は、ヒドロキシル基の保護基を；Ｘは、フッ素原子を除くハロゲン原子を示す。」
【００４９】
（ａ）一般式［３ｆ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｅ］の化合物またはその塩をジアゾ化剤およびアルコールを用いて反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、硫酸、塩酸および硝酸などの無機酸；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン−Ｎ−オキシドなどのアミン類およびそのオキシド類；アセトンなどのケトン類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。この反応で使用されるジアゾ化剤は、通常、芳香族アミノ化合物のジアゾ化反応に使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩類などが挙げられる。ジアゾ化剤の使用量は、一般式［３ｅ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜5.0倍モル使用すればよい。
この反応で使用されるアルコールとしては、例えば、メタノールなどが挙げられる。アルコールの使用量は、一般式［３ｅ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよいが、溶媒として使用することもできる。
この反応は、通常、−70〜200℃、好ましくは、−50〜100℃で1分〜24時間、好ましくは、30分〜10時間実施すればよい。
【００５０】
（ｂ）一般式［３ｇ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩を、例えば、文献記載の方法［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）第38巻、第36号、第6367〜6370項（1997年）］に準じて、（１）触媒の存在下、塩基を脱酸剤として用いて、イミン類と反応させた後、（２）添加剤の存在下、加水分解することにより、得ることができる。
（１）の反応において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる触媒は、例えば、酢酸パラジウム（II）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどのパラジウム触媒およびビス（１,５−シクロオクタジエン）ニッケル（0）などのニッケル触媒並びに１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび（ｓ）−（−）−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルなどのホスフィン配位子を組み合せて用いればよく、その使用量は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩に対して、0.001〜1.0倍モル、好ましくは、0.002〜0.5倍モルであればよい。
この反応で用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムtert−ブトキシドおよび炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩が挙げられ、その使用量は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜3.0倍モルであればよい。
この反応で用いられるイミン類としては、例えば、ベンゾフェノンイミンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜3.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜120℃、好ましくは、5〜100℃で、1分〜48時間、好ましくは、5分〜24時間実施すればよい。
【００５１】
（２）の反応において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる添加剤としては、例えば、酢酸ナトリウム、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびギ酸アンモニウムなどの有機および無機酸塩；塩酸などの無機酸；並びにパラジウム−炭素などのパラジウム触媒などが挙げられ、これらは組み合せて用いてもよい。添加剤の使用量は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩に対して、0.01〜50倍モル、好ましくは、0.1〜20倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜120℃、好ましくは、5〜100℃で、1分〜48時間、好ましくは、3分〜24時間実施すればよい。
【００５２】
（ｃ）一般式［３ｈ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｇ］の化合物またはその塩を製造法１（ｂ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
【００５３】
（ｄ）一般式［３ｉ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｈ］の化合物またはその塩を、例えば、フッ素化学入門、第219〜230頁（日本学術振興会・フッ素化学第155委員会編 1997年）に記載の方法に準じて、酸の存在下、添加剤の存在下あるいは不存在下、アミノ基をジアゾ化剤を用いて脱アミノ化し、その後、フッ素化反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、特に限定されないが、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシドなどのアミン類およびそのオキシド類；アセトンなどのケトン類、並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。この反応で使用されるジアゾ化剤は、芳香族アミノ化合物のジアゾ化反応に通常使用される試薬であればよく、好ましくは、例えば、亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩類が挙げられる。ジアゾ化剤の使用量は、一般式［３ｈ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜5.0倍モル、さらに好ましくは、1.0〜1.5倍モルであればよい。
また、この反応で使用される酸としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、特に限定されないが、例えば、塩酸、ホウフッ化水素酸およびフッ化水素などの酸類；並びにフッ化水素のピリジン溶液などのフッ化水素の塩基溶液類などが挙げられ、これらの酸は、混合して使用してもよい。
この反応で使用される酸の使用量は、一般式［３ｈ］の化合物またはその塩に対し、対重量容量比（mL/g）で1倍以上、好ましくは、1〜50倍であればよい。
この反応で使用される添加剤としては、例えば、ホウフッ化水素酸、四フッ化ナトリウムおよびホウフッ化水素酸アンモニウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｈ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜20.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、−70〜100℃、好ましくは、−60〜30℃で50分〜24時間、さらに、好ましくは、1時間〜10時間実施すればよい。
【００５４】
（ｅ）一般式［３ｉ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩を製造法１（ｂ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
【００５５】
（ｆ）一般式［３ａ’］の化合物またはその塩は、一般式［３ｉ］の化合物またはその塩を脱保護剤を用いて反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；エタンチオールおよびチオフェノールなどのチオアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ジメチルスルフィドなどのチオエーテル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；硫酸および塩酸などの無機酸；酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸類；トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；ピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基および水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる脱保護剤は、保護された芳香族アルコールの脱保護に一般的に用いられる試薬を使用すればよく、好ましくは、ヨウ化トリメチルシリルなどが挙げられ、それらは、反応系内で発生させてもよい。脱保護剤の使用量は、一般式［３ｉ］の化合物またはその塩に対して0.01〜50倍モル、好ましくは、0.1〜30倍モルであればよい。
この反応は、通常、−80〜200℃、好ましくは、0〜160℃で、1分〜48時間、好ましくは、5分〜20時間実施すればよい。
また、上記の反応の原料である一般式［３ｅ］の化合物またはその塩は、例えば、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）第71巻、第2798〜2800頁（1949年）に記載の方法に準じて、製造することができる。
【００５６】
［製造法Ｃ］
【式７】

【００５７】
「式中、Ｒ¹は、前記と同様の意味を；Ｒ¹³は、低級アルコキシ基もしくはアリールオキシ基をそれぞれ示す。」
【００５８】
（ａ）一般式［３ｋ］の化合物またはその塩は、例えば、新実験化学講座、第14巻、第1599〜1602頁（社団法人 日本化学会編 1978年）に記載の方法に準じて、一般式［３ｌ］の化合物またはその塩を酸触媒もしくは塩基の存在下あるいは非存在下、アルコール類と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるアルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、フェノールなどが挙げられる。この反応で使用されるアルコール類の使用量は、一般式［３ｌ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、また、溶媒として用いてもよい。
この反応で使用される酸触媒としては、ニトリルのイミダート化に一般的に用いられる試薬を用いればよいが、例えば、塩化水素などが挙げられる。この反応で使用される酸触媒の使用量は、一般式［３ｌ］の化合物またはその塩に対して、0.１倍モル以上であればよい。
この反応で使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムフェノキシドなどの金属アルコキシド類が挙げられ、これらは系内で製造してもよい。この反応で使用される塩基の使用量は、一般式［３ｌ］の化合物またはその塩に対して、0.01倍モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜5.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、−78〜170℃、好ましくは、−40〜120℃で、1分〜72時間、好ましくは、5分〜24時間実施すればよい。
【００５９】
（ｂ）一般式［３ｊ］の化合物またはその塩は、例えば、新実験化学講座、第14巻、第1614〜1617頁（社団法人 日本化学会編 1978年）に記載の方法に準じて、一般式［３ｋ］の化合物またはその塩を試薬と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用される試薬としては、イミダートのアミジン化に一般的に用いられる試薬を用いればよいが、例えば、アンモニアガス、アンモニア性アルコール溶液、アンモニア水、塩化アンモニウムなどの酸アンモニウム塩が挙げられる。この反応で使用される試薬の使用量は、一般式［３ｋ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、また、溶媒として用いてもよい。
この反応は、通常、−78〜170℃、好ましくは、0〜120℃で、1分〜72時間、好ましくは、5分〜24時間実施すればよい。
【００６０】
［製造法Ｄ］
【式８】

【００６１】
「式中、Ｒ^１ａは、上記と同じ意味を示す。」
（ａ）一般式［３ｍ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｎ］の化合物またはその塩を、例えば、新実験化学講座、第14巻、第537〜538頁（社団法人 日本化学会編 1977年）に記載の方法に準じて、添加剤の存在下あるいは不存在下、ジアゾ化剤およびヒドロキシル化剤を用いて反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、硫酸、塩酸および硝酸などの無機酸；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン−Ｎ−オキシドなどのアミン類およびそのオキシド類；アセトンなどのケトン類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。この反応で使用されるジアゾ化剤は、通常、芳香族アミノ化合物の脱アミノヒドロキシル化反応に使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩類などが挙げられる。ジアゾ化剤の使用量は、一般式［３ｎ］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜5.0倍モル、さらに好ましくは、1.0〜2.0倍モル使用すればよい。
この反応で使用されるヒドロキシル化剤としては、例えば、水などが挙げられる。ヒドロキシル化剤の使用量は、一般式［３ｎ］の化合物に対して、等モル以上であればよいが、溶媒として使用することもできる。
この反応で使用される添加剤としては、例えば、硫酸銅などの銅塩類；並びに水酸化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基類などが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｎ］の化合物に対して、0.01〜100倍モルであればよく、好ましくは、0.1〜50倍モルであればよい。
この反応は、通常、−70〜200℃、好ましくは、−50〜100℃で1分〜24時間、好ましくは、30分〜10時間実施すればよい。
【００６２】
（ｂ）一般式［３ｎ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｏ］の化合物またはその塩を、具体的には、例えば、（１）フッ素の化学、第28〜37頁（講談社サエンティフィック編 1993年）に記載の方法に準じて、添加剤の存在下あるいは不存在下、求電子的フッ素化剤と反応させる方法、または、（２）例えば、新実験化学講座、第14巻、第354〜360頁（社団法人 日本化学会編 1977年）に記載の方法に準じて、添加剤の存在下あるいは不存在下ハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。
（１）の方法において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、フルオロトリクロロメタンおよび１,１,２−トリクロロトリフルオロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸、ギ酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸；フッ化水素酸および硫酸などの無機酸並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用される求電子的フッ素化剤は、炭素−炭素多重結合へのフッ素原子の付加反応に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、フッ素ガス、トリフルオロメチルハイポフルオライト、アセチルハイポフルオライト、二フッ化キセノン、フッ化過クロリル、硫酸セシウムフルオライト、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート、Ｎ−フルオロ−Ｎ−アルキルアレーンスルホンアミド、Ｎ−フルオロサッカリンスルタム、Ｎ−フルオロビス（トリフルオロメタンスルホン）イミド、Ｎ−フルオロビス（ベンゼンスルホン）イミドおよびＮ−フルオロ−O−ベンゼンジスルホンイミドが挙げられ、さらに好ましくは、フッ素ガスが挙げられる。求電子的フッ素化剤の使用量は、一般式［３ｏ］の化合物またはその塩に対して、0.05〜50倍モル、好ましくは、0.1〜20倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤は、求電子的フッ素化反応に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、三フッ化ホウ素およびフッ化水素酸などの酸触媒；トリエチルアミンおよびフッ化ナトリウムなどの有機および無機塩基；塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲンが挙げられ、これらを一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応で用いられる添加剤の使用量は、一般式［３ｏ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜10倍モルであればよい。
この反応は、通常、−80〜170℃、好ましくは、−80〜100℃で、1分〜72時間、好ましくは、5分〜48時間実施すればよい。
【００６３】
（２）の方法において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、フルオロトリクロロメタンおよび１,１,２−トリクロロトリフルオロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸、ギ酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸；硫酸などの無機酸並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるハロゲン化化剤は、芳香族化合物のハロゲン化反応に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、臭素、塩素、塩化スルフリル、N−ブロモスクシミド、N−クロルスクシミドなどが挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、一般式［３ｏ］の化合物またはその塩に対して、0.05〜50倍モル、好ましくは、0.1〜20倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤は、芳香族化合物のハロゲン化反応に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、臭化ナトリウム、四酢酸鉛、塩化チタン（IV）、塩化アルミニウム、硫酸銀などが挙げられ、これらを一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応で用いられる添加剤の使用量は、一般式［３ｏ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜10倍モルであればよい。
この反応は、通常、−80〜170℃、好ましくは、−80〜100℃で、1分〜72時間、好ましくは、5分〜48時間実施すればよい。
【００６４】
上記に説明した製造法において、各化合物は、それらの塩を使用することができ、それらの塩としては、一般式［１］の化合物の塩として説明したと同様のものが挙げられる。これらの反応は、必要に応じ、例えば、窒素ガスなどの不活性ガス雰囲気下で実施すればよい。このようにして得られた一般式［１］の化合物はまたはそれらの塩は、例えば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組合わせることによって他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。
また、上記した製造法における化合物において、例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体などの異性体が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。また、反応終了後、反応目的物は単離せずに、そのまま、つぎの反応に用いてもよい。また、上記した製造法における化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロマトグラフィーなどの常法に従って単離精製または再結晶することができる。
【００６５】
本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤など）、エアゾール剤などの医薬組成物とすることができる。
【００６６】
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。
錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチおよびアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素などの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
【００６７】
錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
【００６８】
溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。
【００６９】
坐剤は、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドおよびウィテップゾールなどに適当な吸収促進剤を添加し調製すればよい。
【００７０】
注射剤は、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのpH調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤；および局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
【００７１】
ペースト、クリームおよびゲル形態の軟膏剤は、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコンおよびベントナイトなどの基剤；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；安定剤；湿潤剤などの医薬品添加物を用い、常法により混合、製剤化すればよい。
【００７２】
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲルまたはペーストなどを常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフおよび化学繊維からなる織布または不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレンおよびポリウレタンなどのフィルムまたは発泡体シートが使用できる。
【００７３】
上記医薬組成物の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明医薬組成物の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して1日0.1〜100mg/kgを1回から数回に分割して投与すればよい。
【００７４】
【実施例】
つぎに、本発明の一般式［１］で表されるピラジン誘導体またはその塩の抗ウイルス作用および細胞毒性作用について説明する。
試料：一般式［１］で表されるピラジン誘導体またはその塩をジメチルスルホキシドで10mg／mLに溶解し、使用時に培養液で所定の濃度に希釈して用いた。
培養液：MDCK（イヌ腎臓由来）、MDBK（ウシ腎臓由来）を増殖する際および細胞毒性試験行う際には、10％牛胎児血清添加E'-MEMを用いた。
インフルエンザウイルスの宿主細胞および細胞毒性試験には、MDCK細胞を用い、ウシ下痢症ウイルス（BVDV）の宿主には、MDBK細胞を用いた。
【００７５】
試験例１［抗インフルエンザウイルス作用］
6穴プレート（コーニング（CORNING）製）にMDCK細胞を5×10⁵個／穴で蒔き込み、35℃、5％炭酸ガスの条件下で一晩培養した。インフルエンザウイルスA/PR/8/34株を血清非添加の培養液で200PFU／mLに希釈し、0.5mL／穴（100PFU／穴）で1時間感染・吸着させた。感染・吸着終了後、所定の濃度に試験化合物を含有させた0.6％アガーノーブル、1％牛血清アルブミンおよび3μg／mLアセチルトリプシンを含むE'-MEM培養液を添加し、十分に凝固後、倒置して3日間培養した。培養終了後、１％ニュートラルレッドにて生細胞染色し、10％ホルマリンにて細胞を固定後、流水にて寒天培地を除き、プラーク数を数えた。プラーク抑制率は、試験化合物非添加の対照と比較して百分率で表した。
結果を表２に示す。なお、試験化合物の番号は、実施例の化合物の番号と同じである。
【００７６】
【表２】

【００７７】
試験例２［抗Ｃ型肝炎ウイルス作用］
本試験では、一般に抗Ｃ型肝炎ウイルス化合物のスクリーニングに用いられるＣ型肝炎ウイルスの類縁ウイルスのウシ下痢症ウイルス（BVDV）NADL株を使用した。
6穴の培養プレート中で十分増殖したMDBK細胞にウシ下痢症ウイルス（BVDV）NADL株を140PFU／mLに希釈し、0.5mL／穴（70PFU／穴）で感染させた。60分後に感染液を除去し、100μg/mlの化合物、5%ウマ血清、および1%寒天（SeaPlaque Agar）を含む試験培養液（E’MEM）を加えた。BVDVで感染したMDBK細胞は、35°C、湿度100%および5%CO₂の条件下で3日間培養した。培養終了後、試験プレートを3%ホルムアルデヒド溶液で固定し、寒天で固化した試験培養液を除去した。次いで、1%クリスタルバイオレット溶液で染色し、プラークを計数した。BVDVに対する抑制率は、化合物処理群および非処理対照群のプラーク数から計算した。
抑制率は、実施例２の化合物で99%、実施例６の化合物で100%であった。
【００７８】
試験例３［細胞毒性作用］
96穴プレート（コーニング（CORNING）社製）に所定の濃度に化合物を含有させた培養液を100μL／穴で添加した。次いで、MDCK細胞を2×10⁴個／mLに培養液で調製し、100μL／穴で蒔き込み、37℃、5％炭酸ガスの条件下で３日間培養した。培養終了時にＸＴＴ法［たとえば、キャンサー・リサーチ（CANCER RESEARCH）、第48巻、第4827〜4833頁（1988年）など］により、生細胞数を測定した。その結果、表２に記載の化合物の50％細胞増殖抑制濃度（IC₅₀）は、全て100μg／mL以上であった。
【００７９】
次に本発明化合物を参考例および実施例で説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下における参考例および実施例において、溶離液における混合比は、すべて容量比である。また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲルBW-127ZH（富士シリシア化学社製）；逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、YMC・GEL ODS−AM 120−S50（YMC CO.,LTD.）；イオン交換カラムクロマトグラフィーにおける担体は、DEAEセルロース（和光純薬工業）を用いた。
なお、参考例および実施例中で用いられる記号は、次の意味を有する。
DMSO-d₆：重ジメチルスルホキシド
【００８０】
参考例１
メチル ３−アミノ−６−ブロモ−２−ピラジンカルボキシレート17.0gを濃硫酸100mLに溶解させ、氷冷下で亜硝酸ナトリウム10.1gを加え、30分間攪拌した。反応混合物をメタノール920mLに加え、5時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減圧下に濃縮し、得られた残留物を氷水500mLおよびクロロホルム600mLの混合液に加え、分液した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状物のメチル ６−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキシレート6.30gを得た。
IR(KBr)cm^-1：1735
¹H-NMR(CDCl₃)δ値： 3.97(3H,s), 4.06(3H,s), 8.37(1H,s)
【００８１】
参考例２
窒素雰囲気下、メチル ６−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキシレート11.4gをトルエン227mLに溶解させ、ベンゾフェノンイミン10.3g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム0.42g、（ｓ）−（−）−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル0.86gおよびナトリウムtert−ブトキシド6.20gを順次加え、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝20：1］で精製し、得られた油状物をテトラヒドロフラン140mLに溶解させ、2mol/L塩酸7mLを加え、室温で15分間攪拌した。反応混合物にクロロホルム200mLおよび水50mLの混合液を加え、さらに1mol/L水酸化ナトリウムを加え、アルカリ性とした後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝1：1］で精製し、黄色油状物のメチル ６−アミノ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキシレート3.64gを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1716, 1670
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値： 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 7.20(2H,brs), 7.77(1H,s)
【００８２】
参考例３
メチル ６−アミノ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキシレート3.5gをメタノール70mLに溶解させ、アンモニアガスを導入し、飽和溶液とした後、室温で14時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を留去し、固形物の６−アミノ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド3.1gを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1684
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値： 3.79(3H,s), 5.87(2H,brs), 7.30-7.75(3H,m)
【００８３】
参考例４
窒素雰囲気下、氷冷下で６−アミノ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド1.50gを70％フッ化水素ピリジン12mLに溶解させ、ついで、−50℃で亜硝酸ナトリウム0.71gを加え、10℃で1時間攪拌した。反応混合物をさらに室温で1時間攪拌した後、氷水50mLおよびクロロホルム100mLの混合液を加え、分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去し、固形物の６−フルオロ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド1.29gを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1707
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値： 3.95(3H,s), 7.55-8.15(2H,m), 8.39(1H,d,J=8.3Hz)
【００８４】
参考例５
窒素雰囲気下、ヨウ化ナトリウム1.51gをアセトニトリル22mLに溶解させ、塩化トリメチルシリル1.10gを加え、室温で20分間攪拌した。ついで、６−フルオロ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド0.43gを加え、同温度で18時間攪拌した。反応混合物に水10mLおよびクロロホルム200mLの混合液を加え、分液した。得られた有機層を5％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝2：1］で精製し、白色固形物の６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド0.06gを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1685, 1658
¹H-NMR(CDCl₃)δ値： 5.40-7.80(2H,m), 8.31(1H,d,J=7.8Hz), 12.33(1H,s)
【００８５】
参考例６
メチル ６−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート1.0gをジクロロエタン40mLに溶解させ、窒素雰囲気下、１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン1.0mLおよびクロロトリメチルシラン0.54mLを順次添加し、90℃で2時間加熱した。放冷後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をジクロロエタン30mLに溶解させ、β−Ｄ−リボフラノース−１−アセテート−２,３,５−トリベンゾエート2.68gおよび塩化スズ（IV）1.24mLを順次添加し、室温でさらに16時間攪拌した。反応混合物に氷水30mLを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に調整した後、分液した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝4：1］で精製し、黄色油状物のメチル ４−｛（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−３,４−ビス（ベンゾイロキシ）−５−［（ベンゾイロキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート1.76gを得た。
IR(neat)cm^-1： 1728
¹H-NMR(CDCl₃)δ値： 3.94(3H,s), 4.5-4.9(3H,m), 5.6-6.0(2H,m), 6.3-6.5(1H,m), 7.1-8.2(16H,m)
【００８６】
参考例７
メチル ４−｛（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−３,４−ビス（ベンゾイロキシ）−５−［（ベンゾイロキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート0.80gをメタノール16mLに懸濁させ、氷冷下、28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液0.73gを添加し、同温度で1時間撹拌した。室温でさらに3時間攪拌した後、反応混合物を6mol/L塩酸でpH7に調整し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝10：1］で精製し、黄色油状物のメチル ６−クロロ−４−［（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート0.29gを得た。
IR(neat)cm^-1： 1728
¹H-NMR(CDCl₃＋DMSO-d₆)δ値： 3.6-5.6(11H,m), 5.99(1H,s), 8.67(1H,s)
【００８７】
参考例８
メチル ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート0.39gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド4.0mLに溶解させ、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（60％ミネラルオイル懸濁）90mgを添加し、室温にて2時間撹拌した。ついで、４−［（トリチルオキシ）メチル］−２−シクロペンテン−１−イルアセテート0.50g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.62gおよびトリフェニルホスフィン50mgのテトラヒドロフラン4mL懸濁液を添加し、室温にて１時間撹拌した後、さらに60℃で4時間加熱した。放冷後、反応混合物を酢酸エチル30mLおよび水20mLで希釈し、1mol/L塩酸でpH4に調整し、分液した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で、順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝1：1］で精製し、淡黄色油状物のメチル ３−オキソ−４−｛４−［（トリチルオキシ）メチル］−２−シクロペンテン−１−イル｝−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート0.23gを得た。
IR(neat)cm^-1： 1735
¹H-NMR(CDCl₃)δ値： 1.2-1.6(2H,m), 2.8-3.4(3H,m), 3.98(3H,s), 5.6-5.8(1H,m), 5.8-6.1(1H,m), 6.2-6.4(1H,m), 7.0-7.6(17H,m)
【００８８】
参考例９
メチル ３−オキソ−４−｛４−［（トリチルオキシ）メチル］−２−シクロペンテン−１−イル｝−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート0.20gを80％酢酸水溶液2.0mLに溶解させ、80℃で1時間加熱した。放冷後、反応混合物に水10mLを加え、析出した沈殿物を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル］で精製し、淡黄色油状物のメチル ４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート77mgを得た。
IR(neat)cm^-1： 1738
¹H-NMR(CDCl₃)δ値： 1.4-1.7(1H,m), 2.2-3.2(3H,m), 3.5-3.9(2H,m), 3.96(3H,s), 5.6-5.8(1H,m), 5.8-6.1(1H,m), 6.2-6.5(1H,m), 7.43(1H,d,J=4.2Hz), 7.70(1H,d,J=4.2Hz)
【００８９】
参考例１０
メチル ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート0.24gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド6.0mLに溶解させ、１８−クラウン−６−エーテル82mgおよび水素化ナトリウム（60％ミネラルオイル懸濁）62mgを添加し、80℃で1時間加熱した。次いで、（４ａＲ,７Ｒ,８ａＳ）−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３,２−ｄ］［１,３］ジオキシン−７−イル ４−メチルベンゼンスルホネート0.30gのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド3.0mL溶液を滴下し、100℃でさらに4時間加熱した。放冷後、反応混合物を酢酸エチル50mLおよび水25mLで希釈し、分液した。さらに水層を酢酸エチル25mLで3回抽出した。得られたすべての有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で、順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝3：1］で精製した後、イソプロピルエーテルおよびジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、白色固形物のメチル ４−［（４ａＲ,７Ｓ,８ａＳ）−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３,２−ｄ］［１,３］ジオキシン−７−イル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート84mgを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1732
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値： 1.97-2.37(2H,m), 3.22-4.36(6H,m), 3.95(3H,s), 5.4-5.6(1H,m), 5.67(1H,s), 7.3-7.5(5H,m), 8.35(1H,d,J=10Hz), 8.37(1H,d,J=10Hz)
【００９０】
参考例１１
メチル ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート0.38gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド5.7mLに溶解させ、水素化ナトリウム（60％ミネラルオイル懸濁）0.10gを添加し、80℃で30分間加熱した。次いで、（４ａＲ,７Ｓ,８Ｒ,８ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３,２−ｄ］［１,３］ジオキシン−７−イル ４−メチルベンゼンスルホネート0.19gを加え、100℃でさらに4.5時間加熱した。放冷後、反応混合物を酢酸エチル30mLおよび水20mLで希釈し、分液した。さらに水層を酢酸エチル30mLで抽出した。得られたすべての有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝2：1］で精製した後、イソプロピルエーテルおよびジエチルエーテルを加え、固形物を濾取すれば、黄色固形物のメチル ４−［（４ａＲ,７Ｒ,８Ｓ,８ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３,２−ｄ］［１,３］ジオキシン−７−イル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート65mgを得た。
IR(KBr)cm^-1： 3447, 1740
¹H-NMR(CDCl₃)δ値： 2.69(1H,d,J=2.2Hz), 3.98(3H,s), 3.52-4.62(7H,m), 4.6-5.0(1H,m), 5.59(1H,s), 7.2-7.6(5H,m), 7.52(1H,d,J=4.0Hz), 8.17(1H,d,J=4.0Hz)
【００９１】
参考例１２
メチル ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート1.52gを１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン12.2mLに懸濁させ、1時間加熱還流した。放冷後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を窒素雰囲気下、ジクロロエタン30mLに溶解させ、β−D−リボフラノース−1−アセテート−2,3,5−トリベンゾエート4.98gおよび塩化スズ（IV）1.73mLを順次添加し、室温でさらに14時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム30mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLで希釈し、沈殿物を濾去し、有機層を分取した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1：1］で精製し、白色固形物のメチル ４−｛（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−３,４−ビス（ベンゾイロキシ）−５−［（ベンゾイロキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート3.4gを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1728
¹H-NMR(CDCl₃)δ値： 3.95(3H,s), 4.55-5.00(3H,m), 5.75-6.00(2H,m), 6.42(1H,d,J=3.0Hz), 7.20-8.20(17H,m)
【００９２】
参考例１３
メチル ４−｛（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−３,４−ビス（ベンゾイロキシ）−５−［（ベンゾイロキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレートから参考例７と同様にして、メチル ４−［（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレートを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1740
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値： 3.60-4.20(5H,m), 3.83(3H,s), 5.00-5.40(2H,m), 5.61(1H,d,J=4.6Hz), 5.91(1H,s), 7.47(1H,d,J=4.4Hz), 8.29(1H,d,J=4.4Hz)
【００９３】
参考例１４
メチル ４−［（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート0.50gをアセトン5mLに懸濁させ、オルトギ酸トリメチル1mLおよびパラトルエンスルホン酸一水和物33mgを順次添加し、1時間加熱還流した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル］で精製し、白色固形物のメチル ４−［（３ａＲ,４Ｒ,６Ｒ,６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［３,４−ｄ］［１,３］ジオキソル−４−イル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート0.49gを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1728
¹H-NMR(CDCl₃)δ値： 1.34(3H,s), 1.59(3H,s), 3.10(1H,brs), 3.65-4.25(2H,m), 3.95(3H,s), 4.49(1H,s), 4.92(2H,s), 5.91(1H,s), 7.48(1H,d,J=4.3Hz), 7.89(1H,d,J=4.3Hz)
【００９４】
参考例１５
メチル ４−［（３ａＲ,４Ｒ,６Ｒ,６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［３,４−ｄ］［１,３］ジオキソル−４−イル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート0.22gをピリジン4mLに溶解させ、リン酸ジベンジル0.17g、トリフェニルホスフィン0.40gおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル0.30mLを順次添加し、室温で15時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル］で精製し、橙色固形物のメチル ４−［（３ａＲ,４Ｒ,６Ｒ,６ａＲ）−６−（｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［３,４−ｄ］［１,３］ジオキソル−４−イル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート0.37gを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1734
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.31(3H,s), 1.56(3H,s), 3.96(3H,s), 4.10-4.30(2H,m), 4.30-4.55(1H,m), 4.55-4.70(2H,m), 4.90-5.15(4H,m), 5.85-5.95(1H,m), 7.10-7.85(12H,m)
【００９５】
参考例１６
ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.Heterocycl.Chem.）第19巻、第1397〜1402頁（1982年）に記載の方法に準じて合成した３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボニトリル1.1gをメタノール33mLに溶解させ、氷冷下、塩化水素ガスを導入し、飽和溶液とした後、同温度で8時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を氷冷下、アンモニアのメタノール溶液（7mol/L）55mLに溶解させ、同温度で5分間撹拌した。得られた固形物を濾取し、淡黄色固形物の３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミダミド1.1gを得た。
IR(KBr)cm^-1： 3379, 3000, 1698
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値： 7.50(1H,d,J=2.0Hz), 8.33(1H,brs), 8.18(1H,d,J=2.0Hz), 8.33(2H,brs)
【００９６】
参考例１７
６−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボニトリル0.30gをエタノール0.5mLおよびジエチルエーテル1.9mLの混合液に溶解させ、氷冷下、塩化水素ガスを導入し、飽和溶液とした後、５時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル5.0mLを加え、析出した固形物を濾取後、ジエチルエーテル10mL、エタノール2.5mLおよびジエチルエーテル2.5mLの混合液並びにジエチルエーテル5mLで順次洗浄し、黄色固形物のエチル ６−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミドエート0.28gを得た。
IR(KBr)cm^-1：3041, 1670
¹H-NMR(DMSO-d₆+D₂O)δ値： 1.43(3H,t,J=7.0Hz), 4.50(2H,q,J=7.0Hz), 8.49(1H,d, J=8.0Hz)
【００９７】
参考例１８
エタノール2.0mLに氷冷下、アンモニアガスを導入し、飽和溶液とした後、６−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミドエート0.10gおよびエタノール2.0mLを加え、室温まで昇温し、17時間静置した。析出した固形物を濾取し、エタノールで洗浄した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝10：1］で精製し、エタノールを加えた後、固形物を濾取し、６−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミダミド20mgを得た。
IR(KBr)cm^-1：3445, 3030, 1684
¹H-NMR(DMSO-d₆+D₂O)δ値： 8.26(1H,d, J=8.5Hz)
【００９８】
実施例１
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド1.0gを１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン5.0mLに懸濁させ、30分間加熱還流し、放冷後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を窒素雰囲気下、ジクロロエタン5.0mLに溶解させ、β−D−リボフラノース−1−アセテート−２,３,５−トリベンゾエート3.11gおよび塩化スズ（IV）0.50mLを順次添加し、室温でさらに22時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル30mLおよび水20mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に調整した後、沈殿物を濾去し、有機層を分取した。得られた有機層を水および飽和食塩水で、順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：メタノール＝10：1］で精製した後、イソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、白色固形物の［（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３,４−ビス（ベンゾイロキシ）テトラヒドロ−２−フラニル］メチルベンゾエート0.41gを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1734, 1685
¹H-NMR(CDCl₃)δ値： 4.6-5.1(3H,m), 5.8-6.2(3H,m), 6.39(1H,d,J=2.5Hz), 7.2-8.2(17H,m), 8.95(1H,brs)
【００９９】
実施例２
［（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３,４−ビス（ベンゾイロキシ）テトラヒドロ−２−フラニル］メチル ベンゾエート0.37gをメタノール4mLに溶解させ、氷冷下、アンモニアガスを導入し、飽和させた。反応混合物を室温で15時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にメタノールを加え、沈殿物を濾取し、淡褐色固形物の４−［（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド0.12gを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1654
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値： 3.73(2H,dd,J=5.4,5.4Hz), 3.8-4.2(3H,m), 5.08(1H,brs), 5.24(1H,t,J=5.4Hz), 5.61(1H,brs), 5.92(1H,s), 7.54(1H,d,J=4.2Hz), 7.71(1H,brs), 8.27(1H,d,J=4.2Hz), 8.30(1H,brs)
¹³C-NMR(DMSO-d₆)δ値：59.3, 68.2, 74.7, 84.2, 89.5, 122.7, 127.0, 147.0, 154.0, 164.0
ESI-MS(negative)：m/z 270(M−H)⁻
[α]_D ²⁵：+236o(c=1,H₂O)
【０１００】
実施例３
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド0.62gを１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン5.0mLに懸濁させ、1時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を窒素雰囲気下、ジクロロエタン2.0mLに溶解させ、室温にて別途、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）第28巻、第7号、第904〜910頁（1985年）に記載の方法に準じて調製した（２Ｒ,３Ｓ）−５−（アセチロキシ）−２−［（アセチロキシ）メチル］テトラヒドロ−３−フラニルアセテートおよび（３Ｒ,４Ｓ）−４,６−ビス（アセチロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセテートの混合物1.0gのジクロロエタン3.0mL溶液および塩化チタン（IV）0.32mLを添加し、さらに、ジクロロエタン5.0mLを加えた後、17時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム100mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液25mLで希釈し、沈殿物を濾去し、有機層を分取した。得られた有機層を水および飽和食塩水で、順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：メタノール＝10：1］で精製し、淡褐色油状物の｛（２Ｒ,３Ｓ）−３−（アセチロキシ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］テトラヒドロ−２−フラニル｝メチルアセテート0.43gを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1735, 1685
¹H-NMR(CDCl₃)δ値： 2.07(3H,s), 2.14(3H,s), 1.8-2.6(2H,m), 4.0-4.6(2H,m), 5.0-5.4(2H,m), 6.33(1H,d,J=5.9Hz), 6.64(1H,brs), 7.76(1H,d,J=4.2Hz), 7.83(1H,d,J=4.2Hz), 9.06(1H,brs)
【０１０１】
実施例４
｛（２Ｒ,３Ｓ）−３−（アセチロキシ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］テトラヒドロ−２−フラニル｝メチルアセテート0.20gをメタノール2mLに溶解させ、氷冷下、28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液0.23gを添加し、20分間撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸1.2mLを加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝10：1］で精製し、黄色油状物の４−［（４Ｓ,５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド90mgを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1684
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値： 1.8-2.2(2H,m), 3.0-4.4(4H,m), 4.50-5.20(2H,m), 6.13(1H,d,J=5.9Hz), 7.59(1H,d,J=4.2Hz), 7.70(1H,brs), 7.92(1H,d,J=4.2Hz), 8.45(1H,brs)
【０１０２】
実施例５
６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドから実施例1と同様にして［（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３,４−ビス（ベンゾイロキシ）テトラヒドロ−２−フラニル］メチル ベンゾエートを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1726, 1690
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値： 4.6-5.0(3H,m), 5.9-6.1(2H,m), 6.33(1H,s), 7.3-8.2(17H,m), 8.53(1H,brs)
【０１０３】
実施例６
［（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３,４−ビス（ベンゾイロキシ）テトラヒドロ−２−フラニル］メチル ベンゾエート0.15gをメタノール2.0mLに溶解させ、氷冷下、28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液0.14gを添加し、20分間、室温で30分間撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸0.75mLを加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝5：1］で精製後、イソプロパノールおよびジエチルエーテルを加え、濾取し、４−［（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド40mgを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1686
【０１０４】
実施例７
メチル ６−クロロ−４−［（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート0.26gをメタノール4mLに溶解させ、氷冷下、アンモニアガスを導入し、飽和させた。反応混合物を氷冷下1時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝7：1］で精製し、淡黄色固形物の６−クロロ−４−［（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド0.06gを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1693
【０１０５】
実施例８
メチル ４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート75mgをメタノール1mLに溶解させ、室温にて25％アンモニア水を添加し、13時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にイソプロパノールを加え、固形物を濾取し、白色固形物の４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド20mgを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1668
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値： 1.2-3.8(5H,m), 4.92(1H,brs), 5.8-6.1(2H,m), 6.2-6.4(1H,m), 7.4-8.1(3H,m), 8.20(1H,brs)
【０１０６】
実施例９
メチル ４−［（４ａＲ,７Ｓ,８ａＳ）−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３,２−ｄ］［１,３］ジオキシン−７−イル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート80mgを80％酢酸水溶液5.0mLに溶解させ、80℃で2時間加熱した。放冷後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を水20mLで希釈し、ジエチルエーテルで洗浄後、水層を減圧下に水を留去した。得られた残留物をメタノール4.0mLに溶解させ、氷冷下、アンモニアガスを導入し、飽和させた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝10：1］で精製し、固形物の４−［（３Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド24mgを得た。
IR(KBr)cm^-1： 3451, 1676
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値： 1.45-1.85(1H,m), 2.10-2.30(1H,m), 2.95-4.05(6H,m), 4.47(1H,t,J=5.6Hz), 4.83(1H,d,J=5.4Hz), 5.20-5.30(1H,m), 7.68(1H,brs), 7.80(1H,brs), 8.24(1H,d,J=7.0Hz), 8.27(1H,d,J=7.0Hz)
【０１０７】
実施例１０
メチル ４−［（４ａＲ,７Ｒ,８Ｓ,８ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３,２−ｄ］［１,３］ジオキシン−７−イル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレートから実施例９と同様にして、４−［（３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−４,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミドを得た。
IR(KBr)cm^-1： 3404, 1670
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値： 3.42-3.67(4H,m), 3.95(1H,dd,J=3.1, 13Hz), 3.90-3.95(1H,m), 4.02(1H,dd,J=3.7, 13Hz), 4.56(1H,t,J=6.1Hz), 4.68(1H,q,J=4.8Hz), 4.75(1H,d,J=6.1Hz), 5.37(1H,d,J=4.5Hz), 7.49(1H,d,J=4.3Hz), 7.66(1H,brs), 8.21(1H,d,J=4.3Hz), 8.34(1H,brs)
【０１０８】
実施例１１
メチル ４−［（３ａＲ,４Ｒ,６Ｒ,６ａＲ）−６−（｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［３,４−ｄ］［１,３］ジオキソル−４−イル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレートから実施例７と同様にして、｛（３ａＲ,４Ｒ,６Ｒ,６ａＲ）−６−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［３,４−ｄ］［１,３］ジオキソル−４−イル｝メチルジベンジルホスフェートを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1685, 1654
¹H-NMR(CDCl₃)δ値： 1.35(3H,s), 1.59(3H,s), 4.00-4.65(5H,m), 4.80-5.40(4H,m), 5.93(1H,d,J=2.2Hz), 6.15(1H,brs), 7.10-7.80(10H,m), 7.59(1H,d,J=4.3Hz), 7.67(1H,d,J=4.3Hz), 9.15(1H,brs)
【０１０９】
実施例１２
｛（３ａＲ,４Ｒ,６Ｒ,６ａＲ）−６−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［３,４−ｄ］［１,３］ジオキソル−４−イル｝メチルジベンジルホスフェート60mgを氷冷下、90％トリフルオロ酢酸水溶液3mLに溶解させ、同温度で30分、さらに室温で2時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取した後、メタノールで洗浄し、淡赤色固形物の｛（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチルジヒドロゲンホスフェート15mgを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1654
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値： 2.80-4.80(9H,m), 5.90-6.00(1H,m), 7.47(1H,d,J=4.5Hz), 7.68(1H,brs), 7.97(1H,d,J=4.5Hz), 8.30(1H,brs)
【０１１０】
実施例１３
｛（３ａＲ,４Ｒ,６Ｒ,６ａＲ）−６−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［３,４−ｄ］［１,３］ジオキソル−４−イル｝メチルジベンジルホスフェート100mgをテトラヒドロフラン2mLおよび水1mLの混合液に溶解させ、6mol/L塩酸を用いてpH0.5に調整した後、室温にて2日間静置した。析出した固形物を濾取した後、エタノールで洗浄し、固形物の｛（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチルジベンジルホスフェート40mgを得た。
IR(KBr)cm^-1： 1676, 1660
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：3.70-4.60(5H,m), 5.04(2H,s), 5.12(2H,s), 5.30-5.45(1H,m), 5.71(1H,d,J=4.6Hz), 5.85-6.00(1H,m), 7.10-7.60(11H,m), 7.76(1H,brs), 7.78(1H,d,J=3.9Hz), 8.30(1H,brs)
【０１１１】
実施例１４
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミダミド0.20gおよび硫酸アンモニウム10mgを１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン2.0mLに懸濁させ、窒素気流下、10分間加熱還流した。硫酸アンモニウム9.0mgを加え、さらに２時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をアセトニトリル4.0mLに溶解させ、β−D−リボフラノース−１,２,３,５−テトラアセテート0.46gおよび塩化スズ（IV）0.34mLを順次添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸10μL、水1.0mLを加え、減圧下に溶媒を留去した。３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミダミド0.05gを用いて同様の反応を繰り返して得た反応混合物と合わせ、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトニトリル：水＝1：4］で精製し、淡黄色固形物の（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［（アセチロキシ）メチル］−５−［３−［アミノ（イミノ）メチル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］テトラヒドロ−３−フラニル アセテート0.34gを得た。
IR(KBr)cm^-1：3392, 1750, 1685
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.11(3H,s), 2.16(6H,s), 4.4-4.7(3H,m), 5.31(1H,t,J=5.0Hz), 5.5-5.6(1H,m), 6.22(1H,d,J=3.0Hz), 7.8-8.0(1H,m), 8.1-8.3(1H,m), 8.67(1H,brs), 10.45(2H,brs)
【０１１２】
実施例１５
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［（アセチロキシ）メチル］−５−［３−［アミノ（イミノ）メチル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］テトラヒドロ−３−フラニル アセテート0.10gを氷冷下、25％アンモニア水5.0mLを加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸4.9mLを加え、減圧下に溶媒を留去した。（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［（アセチロキシ）メチル］−５−［３−［アミノ（イミノ）メチル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］テトラヒドロ−３−フラニル アセテート20mgを用いて同様に反応を行ったものと合わせ、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；水］で精製した。得られた固形物に1mol/L塩酸5.0mLを加え、減圧下に溶媒を留去し、さらに1mol/L塩酸5.0mLを加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にエタノールを加え、固形物を濾取し、淡黄色固形物の４−［（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミダミドの塩酸塩30mgを得た。
IR(KBr)cm^-1：3374, 3281, 1690
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値： 3.7-3.9(2H,m), 3.9-4.2(3H,m), 5.1-5.3(1H,m), 5.3-5.6(1H,m), 5.6-5.8(1H,m), 5.90(1H,s), 7.86(1H,d,J=4.0Hz), 8.76(1H,d,J=4.0Hz), 9.44(3H,brs)
【０１１３】
実施例１６
４−［（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド0.11gをリン酸トリメチル2.0mLに懸濁させ、氷冷下、オキシ塩化リン0.11mLを加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物にトリブチルアミン1.2mLおよびトリブチルアンモニウムホスフェート0.56gのジメチルホルムアミド6.0mL溶液を加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に0.1mol/mL炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液を加え、室温で12時間放置した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物ををイオン交換カラムクロマトグラフィー［溶離液；0.07mol/mL炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液］で精製し、｛（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル ジホスフェートのトリエチルアミン塩を含む分画および｛（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル｝メチル トリホスフェートのトリエチルアミン塩を含む分画をそれぞれ集め、固形物143mgおよび113mgを得た。得られた｛（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル ジホスフェートのトリエチルアミン塩143mgの内、110mgをメタノール3.0mLに溶解させ、過塩素酸ナトリウム0.28gのアセトン7.5mL溶液を添加した。固形物を遠心分離後、アセトンで洗浄し、白色固形物の｛（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル ジホスフェートのナトリウム塩64mgを得た。
IR(KBr)cm^-1： 3418, 1682, 1236, 983, 905
¹H-NMR(D₂O)δ値： 4.2-4.5(5H,m), 6.12(1H,s), 7.83(1H,d,J=3.7Hz), 8.35(1H,d,J=3.7Hz)
【０１１４】
実施例１７
実施例１６で得られた｛（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル トリホスフェートのトリエチルアミン塩113mgの内、46mgを用い、メタノール1.0mLに溶解させ、過塩素酸ナトリウム92ｍgのアセトン5.0ｍL溶液を添加した。固形物を遠心分離後、アセトンで洗浄し、白色固形物の｛（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル｝メチル トリホスフェートのナトリウム塩21mgを得た。IR(KBr)cm^-1： 3436, 1692, 1284, 1103, 997
¹H-NMR(D₂O)δ値： 4.2-4.5(5H,m), 6.14(1H,s), 7.85(1H,d,J=3.0Hz), 8.36(1H,d,J=3.0Hz)
【０１１５】
実施例１８
６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド5.3gを窒素気流下アセトニトリル53mLに懸濁させ、氷冷下、Ｎ,O−ビス（トリメチルシリル）アセタミド8.4mLを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下にて別途、カルボヒドレートリサーチ（Carbohydr.Res.）第203巻、第9号、第324〜329頁（1990年）に記載の方法に準じて調製した（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）−４,５−ビス（アセチロキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート9.4gのアセトニトリル53mL溶液、塩化スズ（IV）7.2mLを順次添加し、室温で20分撹拌した。反応混合物を酢酸エチル100mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300mLの混合液に注ぎ、有機層を分取し、水層を酢酸エチル700mLで抽出した。すべての有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をメタノール200mLに溶解させ、80％酢酸水溶液100mLを加え、室温で2時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝40：1］で精製後、クロロホルムおよびイソプロピルエーテルを加え、濾取し、淡黄色固形物の（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［３−（アミノカルボニル］−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート9.3gを得た。
IR(KBr)cm^-1：3411, 1752, 1686
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値： 2.04(3H,s), 2.10(3H,s), 3.64(1H,ddd,J=2.5,5.0,13Hz), 3.86(1H,ddd,J=2.5,5.0,13Hz), 4.29(1H,d,J=6.0Hz), 5.35(1H,t,J=6.0Hz), 5.49(1H,dd,J=3.0,5.0Hz), 5.65(1H,t,J=5.0Hz), 6.11(1H,d,J=3.0Hz), 7.96(1H,brs), 8.42(1H,d,J=5.0Hz), 8.49(1H,brs)
【０１１６】
実施例１９
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［３−（アミノカルボニル］−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート1.5gおよび１Ｈ−テトラゾール0.84gを窒素気流下、アセトニトリル30mLに溶解させ、氷冷下、ジアリルジイソプロピルホスホルアミダイト1.4mLのアセトニトリル20mL溶液を添加し、20分間撹拌した。反応混合物にｍ−クロロ過安息香酸1.4gのアセトニトリル10mL溶液を添加し、10分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル60mLを加え、水60mLに注ぎ、有機層を分取し、水層を酢酸エチル90mLで抽出した。すべての有機層を集め、水30mLを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に調整し、水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝40：1］で精製し、黄色固形物の（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−５−（｛［ビス（アリロキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート1.3gを得た。
IR(KBr)cm^-1： 3403, 1753, 1694, 1244, 1024
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.11(3H,s), 2.15(3H,s), 4.32-4.35(1H,m), 4.47-4.52(2H,m), 4.58-4.64(4H,m), 5.27(2H,dt,J=1.0,10.5Hz), 5.37-5.44(4H,m), 5.90-6.00(2H,m), 6.28(1H,d,J=4.0Hz), 6.32(1H,brs), 7.99(1H,d,J=6.0Hz), 9.02(1H,brs)
【０１１７】
実施例２０
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−５−（｛［ビス（アリロキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート0.23gをメタノール4.0mLに溶解させ、氷冷下、28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液0.17gを添加し、5分間撹拌した。酢酸0.15mLを加え、減圧下に溶媒を留去した。（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［３−（アミノカルボニル］−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−５−（｛［ビス（アリロキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート1.0gを用い、同様に反応を行ったものと合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝40：1］で精製し、黄色固形物の｛（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル｝メチル ジアリル ホスフェート0.35gを得た。
IR(KBr)cm^-1： 3417, 1684, 1264, 1025, 1000
¹H-NMR(DMSO-d₆,D₂O)δ値： 3.1-4.7(10H,m), 5.1-5.5(4H,m), 5.7-6.2(2H,m), 7.94(1H,d,J=6.0Hz)
【０１１８】
実施例２１
｛（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル｝メチル ジアリル ホスフェート0.82gを窒素気流下、メタノール8.2mLおよびテトラヒドロフラン8.2mLの混合液に溶解させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）0.11gおよびトリフェニルホスフィン0.28gを順次加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に、水冷下、ギ酸0.68mLのテトラヒドロフラン1.9mL溶液とｎ−ブチルアミン0.25mLのテトラヒドロフラン8.2mL溶液を順次加え、30〜35℃で1時間、40〜45℃で2時間撹拌した。反応混合物を水10mLで希釈し、減圧下に有機溶媒を留去した。得られた水溶液をクロロホルム20mLで洗浄し、洗浄液を水30mLで抽出した。すべての水層を合わせ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；水］で精製し、黄色固形物の｛（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル｝メチル ジヒドロゲン ホスフェートのｎ−ブチルアミン塩0.29gを得た。
IR(KBr)cm^-1：3382, 1685, 1183, 1110
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値： 0.75-0.90(3H,m), 1.25-1.40(2H,m), 1.45-1.70(2H,m), 2.70-2.80(2H,m), 3.3-4.7(9H,m), 5.33(1H,d,J=10Hz), 5.42(1H,d,J=17Hz), 5.90(2H,brs), 7.95(1H,brs), 8.34(1H,d,J=5.0Hz), 8.63(1H,brs)
【０１１９】
実施例２２
｛（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル｝メチル ジヒドロゲン ホスフェートのｎ−ブチルアミン塩0.21gをアセトニトリル4.2mLおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド8.4mLの混合液に懸濁させ、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール0.15gを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に、メタノール19μLを加え、30分間撹拌した。反応混合物にトリｎ−ブチルアンモニウムピロホスフェート0.86gのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を加え、さらに14時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をイオン交換カラムクロマトグラフィー［溶離液；0.10mol/L炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液］、逆相カラムクロマトグラフィー［溶離液；水］で順次精製した。得られた固形物にメタノール0.90mLを加え、過塩素酸ナトリウム0.17gのアセトン4.5mL溶液を添加した。沈殿物を遠心分離後、アセトンで洗浄し、淡黄色固形物の｛（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル｝メチル トリホスフェートのナトリウム塩60mgを得た。
IR(KBr)cm^-1：3422, 1686, 1252, 1108
¹H-NMR(D₂O)δ値： 4.3-4.5(5H,m), 6.09(1H,s), 8.41(1H,d,J=5.1Hz)
【０１２０】
実施例２３
実施例１と同様にしてWO93/10137号に準じて調製した（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）−５−（アセチロキシ）−２−［（ベンゾイロキシ）メチル］−４−フルオロテトラヒドロ−３−フラニル ベンゾエートから（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２−［（ベンゾイロキシ）メチル］−４−フルオロテトラヒドロ−３−フラニル ベンゾエートを得た。
IR(KBr)cm^-1：3422, 1718, 1685
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.1-6.2(6H,m), 7.3-8.2(12H,m), 8.1-8.3(1H,m), 8.8-9.1(2H,m)
【０１２１】
実施例２４
実施例６と同様にして（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２−［（ベンゾイロキシ）メチル］−４−フルオロテトラヒドロ−３−フラニル ベンゾエートから４−［（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミドを得た。
IR(KBr)cm^-1：3376, 1684, 1654
¹H-NMR(CDCl₃, CD₃OD)δ値： 3.7-4.4(4H,m), 4.96(1H,dd,J=4.0,52Hz), 6.22(1H,d,J=16Hz), 7.76(1H,d,J=4.0Hz), 8.42(1H,d,J=4.0Hz),
【０１２２】
【発明の効果】
本発明化合物のピラジン誘導体またはその塩は、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスなどのＲＮＡウイルスに対して優れた抗ウイルス活性を有し、ＲＮＡウイルス感染症の予防・治療剤として有用な化合物である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel pyrazine derivative or a salt thereof and a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Antiviral agents currently in clinical use include acyclovir and vidarabine for herpes virus; ganciclovir and foscarnet for cytomegalovirus; interferon for hepatitis virus is there. In addition, vaccines are widely used to prevent influenza viruses, and amantadine hydrochloride and ribavirin are used as low molecular weight compounds. Recently, zanamivir is also used.
[0003]
On the other hand, examples of reports on the antiviral activity of nucleosides and nucleotide analogs having a pyrazine ring as a base include, for example, the general formula
[Chemical 2]

“Where R⁷Is a hydrogen atom, a methyl group and C₁₀H₂₁Indicates. However, this known compound does not exhibit antiviral activity [anti-Visna virus activity] [Nucleosides & Nucleotides, Vol. 15, No. 11, 12. 1849-1861 (1996)]. Also, nucleosides and nucleotide analogs having a pyrazine ring substituted with a carbamoyl group are not known.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Amantadine is effective against influenza A due to its mechanism of action, but is ineffective against influenza B, the emergence of resistant viruses, and the cause of neuropathy. Ribavirin exhibits viral RNA polymerase inhibitory activity and is effective against influenza A and influenza B, but its clinical effect is not sufficient.
The present invention provides an antiviral agent that exhibits an anti-infection effect against various viruses, particularly influenza virus and hepatitis C virus, and exerts a therapeutic effect.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
In such a situation, as a result of intensive studies, the present inventors have found that the general formula [1]
[Chemical Formula 3]

“Where R¹Represents a hydrogen atom or a halogen atom; R²Is a hydrogen atom or an optionally protected monophosphate, diphosphate or triphosphate group; R^Three, R^Four, R^FiveAnd R⁶Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an azide group, an optionally substituted or protected hydroxyl or amino group, or R^FourAnd R⁶A represents an oxygen atom or a methylene group; n represents 0 or 1; Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or an NH group. Or a salt thereof.
The present invention has been completed by finding that the pyrazine derivative represented by the formula (1) or a salt thereof has an excellent antiviral activity. Hereinafter, the compound of the present invention will be described in detail.
[0006]
Unless otherwise specified in this specification, a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; a lower alkyl group is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl , Sec-butyl, tert-butyl, pentyl and other C_1-5An alkyl group; a lower alkoxy group means, for example, C such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and pentyloxy_1-5An alkoxy group; a lower alkoxycarbonyl group means, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and pentyloxycarbonyl C such as_1-5An alkoxycarbonyl group;
[0007]
The lower alkylamino group is, for example, mono- or di-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino and methylethylamino._1-5An alkylamino group; a halogeno-lower alkyl group means, for example, halogeno-C such as fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, chloroethyl, dichloroethyl, trichloroethyl and chloropropyl_1-5An alkyl group; a lower alkenyl group is, for example, C such as vinyl and allyl._2-5An alkenyl group; a cycloalkyl group is, for example, a C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl._3-6A cycloalkyl group; an aryl group means, for example, a group such as phenyl and naphthyl;
[0008]
Heterocyclic groups include, for example, azetidinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, furazanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, 1,3,4-oxadiazolyl 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, thiatriazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl , Pyranyl, morpholinyl, 1,2,4-triazinyl, benzothienyl, naphthothienyl, benzofuryl, isobenzofuryl, chromenyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, key Ril, isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinolinyl, phthalidinyl, isochromanyl, chromanyl, indolinyl, isoindolinyl, benzoxazolyl, triazolopyridyl, tetrazolopyridazinyl, tetrazolopyrimidinyl , Thiadiazolopyridazinyl, triazolopyridazinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazinyl and It means a 4- to 6-membered or condensed heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom such as quinuclidinyl.
[0009]
The monophosphate, diphosphate and triphosphate groups have the general formula
[Formula 4]

In the formula, k means groups of 1, 2 and 3, respectively.
[0010]
Protecting groups for monophosphate, diphosphate and triphosphate groups include all groups which can be used as protecting groups for ordinary phosphate groups, such as methyl, cyclopropylmethyl, tert-butyl and ethane- Lower alkyl groups such as 1,2-diyl; halogeno lower alkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl and 2,2,2-tribromoethyl Acyl lower alkyl groups such as 1-acetylethyl; cyano lower alkyl groups such as 2-cyanoethyl; lower alkylsulfonyl lower alkyl groups such as 2-methylsulfonylethyl; arylsulfonyl lower alkyl groups such as 2-phenylsulfonylethyl; allyl and the like; An alkenyl group of: phenyl, o-hydroxyphenyl, o-chlorophenyl, p-chlorophenyl, 2,4-dichloro Aryl groups such as phenyl, p-nitrophenyl, 2-dimethylamino-4-nitrophenyl, 2-tert-butylphenyl, 2-chloromethyl-4-nitrophenyl and o-phenylene; benzyl, o-nitrobenzyl and p And -lower alkyl groups such as nitrophenylethyl; and heterocyclic groups such as 8-quinolyl and 5-chloro-8-quinolyl, and the like, which may be protected with one or more protecting groups. .
[0011]
The carboxyl-protecting group includes all groups that can be used as usual carboxyl-protecting groups, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 1,1-dimethylpropyl, n-butyl and tert- Lower alkyl groups such as butyl; aryl groups such as phenyl and naphthyl; al-lower alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl and bis (p-methoxyphenyl) methyl; acetylmethyl Acyl-lower alkyl groups such as benzoylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl, p-bromobenzoylmethyl and p-methanesulfonylbenzoylmethyl; oxygen-containing heterocyclic groups such as 2-tetrahydropyranyl and 2-tetrahydrofuranyl; 2 Halogeno-lower such as 1,2,2-trichloroethyl Alkyl group; acyloxyalkyl group such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl and pivaloyloxymethyl; nitrogen-containing heterocyclic-lower alkyl such as phthalimidomethyl and succinimidomethyl Groups; cycloalkyl groups such as cyclohexyl; lower alkoxy-lower alkyl groups such as methoxymethyl, methoxyethoxymethyl and 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl; al-lower alkoxy-lower alkyl groups such as benzyloxymethyl; methylthiomethyl and 2 A lower alkylthio-lower alkyl group such as methylthioethyl; an arylthio-lower alkyl group such as phenylthiomethyl; 1,1-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl-3- Lower alkenyl groups such as tinyl and aryl; and lower alkyl substitutions such as trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert-butylmethoxyphenylsilyl A silyl group etc. are mentioned.
[0012]
Amino and lower alkylamino protecting groups include all groups that can be used as conventional amino protecting groups, such as trichloroethoxycarbonyl, tribromoethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o- Bromobenzyloxycarbonyl, (mono-, di-, tri-) chloroacetyl, trifluoroacetyl, phenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, tert-amyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3 , 4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbo Acyl groups such as ru, phthaloyl, succinyl, alanyl, leucyl, 1-adamantyloxycarbonyl and 8-quinolyloxycarbonyl; al-lower alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl and trityl; 2-nitrophenylthio and 2,4 Arylthio groups such as dinitrophenylthio; alkane- or arene-sulfonyl groups such as methanesulfonyl and p-toluenesulfonyl; di-lower alkylamino-lower alkylidene groups such as N, N-dimethylaminomethylene; benzylidene, 2-hydroxy Ar-lower alkylidene groups such as benzylidene, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidene and 2-hydroxy-1-naphthylmethylene; nitrogen-containing heterocyclic alkylidene groups such as 3-hydroxy-4-pyridylmethylene; Cycloalkylidene groups such as cyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene, 2-acetylcyclohexylidene and 3,3-dimethyl-5-oxycyclohexylidene; such as diphenylphosphoryl and dibenzylphosphoryl Diaryl- or dial-lower alkyl phosphoryl groups; oxygen-containing heterocyclic alkyl groups such as 5-methyl-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-yl-methyl; and lower alkyl-substituted silyl groups such as trimethylsilyl Etc.
[0013]
Examples of the protecting group for the hydroxyl group include all groups that can be used as usual hydroxyl protecting groups, such as benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl, 2- (triphenylphosphonio) ethoxy Carbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, S-benzylthiocarbonyl, 4-ethoxy-1-naphthyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl, acetyl, formyl, Acyl groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, pivaloyl and benzoyl; lower alkyls such as methyl, tert-butyl, 2,2,2-trichloroethyl and 2-trimethylsilylethyl Groups; lower alkenyl groups such as allyl; ar-lower alkyl groups such as benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl and trityl; tetrahydrofuryl Oxygen-containing and sulfur-containing heterocyclic groups such as tetrahydropyranyl and tetrahydrothiopyranyl; methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ) Lower alkoxy- and lower alkylthio-lower alkyl groups such as ethoxymethyl and 1-ethoxyethyl; alkyl- and aryl-sulfonyl groups such as methanesulfonyl and p-toluenesulfonyl; and trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropyl And lower alkyl substituted silyl groups such as silyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert-butylmethoxyphenylsilyl. In the case of a dihydroxyl group, a lower alkylidene group such as methylene and isopropylidene, a lower alkoxy-lower alkylidene group such as methoxymethylene, and a lower alkyl substitution such as 1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxanilidene A silyl group etc. are mentioned.
[0014]
R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, Z², Z^Three, Z^FourAnd Z^FiveAs the substituent of the optionally substituted hydroxyl group, a carboxyl group which may be protected, a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno-lower alkyl group and A heterocyclic group, which may be substituted with one or two or more substituents.
[0015]
R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, Z², Z^Three, Z^FourAnd Z^FiveAs the substituent of the amino group which may be substituted, a carboxyl group which may be protected, a hydroxyl group which may be protected, an amino group which may be protected, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, A lower alkoxycarbonyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno-lower alkyl group, an optionally protected lower alkylamino group and a heterocyclic group, and one or more kinds of these substituents. May be substituted.
[0016]
Examples of the salt of the compound represented by the general formula [1] include a conventionally known salt in a basic group such as an amino group or an acidic group such as a hydroxyl, phosphoryl or carboxyl group. Salts in basic groups include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid; salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, citric acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and methane Salts with sulfonic acids such as sulfonic acid, benzene sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylene sulfonic acid and naphthalene sulfonic acid, and as salts in acidic groups, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium Salts with alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, Procaine, dibenzyla And salts with nitrogen-containing organic bases such as N, N-benzyl-β-phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine.
Among the above salts, preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
[0017]
In the compound of the general formula [1] or a salt thereof, when there are isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.), the present invention includes those isomers, It includes solvates, hydrates and crystals of various shapes.
[0018]
Among the pharmaceutical compositions of the present invention, a preferable pharmaceutical composition includes an antiviral agent, and more preferable antiviral agents include influenza virus, RS virus, AIDS virus, papilloma virus, adenovirus, hepatitis A virus. Antiviral agent against hepatitis B virus, hepatitis C virus, poliovirus, echovirus, cocksucky virus, enterovirus, rhinovirus, rotavirus, Newcastle disease virus, mumps virus, vesicular stomatitis virus and Japanese encephalitis virus More preferable antiviral agents include antiviral agents against influenza virus and hepatitis C virus.
[0019]
Among the compounds of the present invention, preferred compounds include R^Three, R^Four, R^FiveAnd R⁶Are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted or protected hydroxyl group or R^FourAnd R⁶Or a salt thereof which is a bond. More preferred compounds include R²Is a hydrogen atom or a monophosphate group or triphosphate group which may be protected;²Is a hydrogen atom or a monophosphate group that may be substituted or protected; R^Three, R^Four, R^FiveAnd R⁶Are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally protected hydroxyl group; A is an oxygen atom; and n is 0 or a salt thereof. As an even more preferred compound, R²Or a salt thereof, in which is a hydrogen atom.
More preferred compounds include R¹In which is a hydrogen atom, a chlorine atom or a fluorine atom, or a salt thereof, and more preferred are R¹Or a salt thereof, wherein is a hydrogen atom or a fluorine atom. More specifically, R¹Is a hydrogen atom or a fluorine atom; R², R^Three, R^FiveIs a hydrogen atom; R^Four, R⁶A compound in which A is a hydroxyl group; A and Y are oxygen atoms; and n is 0 is preferable.
[0020]
Among the compounds of the present invention, representative compounds include, for example, compounds shown in Table 1. In the table, Bn represents a benzyl group;-represents a bond.
[Chemical formula 5]

[0021]
[Table 1]

[0022]
Next, the manufacturing method of this invention compound is demonstrated.
The compound of the present invention can be synthesized, for example, according to the routes of production methods 1 to 4 shown below.
[Production Method 1]
[Formula 1]

[0023]
“Where R¹, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, A, Y and n have the same meaning as described above; R⁸Is a lower alkyl group; Z¹Represents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group; Z², Z^Three, Z^FourAnd Z^FiveAre the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an azide group, a protected hydroxyl group or amino group, or Z^ThreeAnd Z^FiveTogether to show the bond. "
[0024]
(A) The compound of the general formula [1a] or a salt thereof can be obtained by subjecting the compound of the general formula [2a] or a salt thereof to a deprotection reaction.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and Ethers such as dimethyl cellosolve; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylacetamide; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and water; May be used alone or in combination.
As a deprotecting agent used in this reaction, a reagent generally used for deprotection of a hydroxyl group, an amino group and a phosphate group may be used. Preferably, sodium methoxide, hydrogen gas, ammonia gas, ammonia Water, bases such as butylamine, formic acid, acetic acid aqueous solution, trifluoroacetic acid aqueous solution and acids such as hydrochloric acid, palladium catalysts such as tetrakistriphenylphosphine palladium (0) and phosphines such as triphenylphosphine, which are combined Or may be produced in a reaction system. The amount of the deprotecting agent used may be 0.01 mol or more based on the compound of the general formula [2a] or a salt thereof, but it may be used as a solvent.
This deprotection reaction is usually carried out at −50 to 170 ° C., preferably −20 to 100 ° C., for 1 minute to 100 hours, preferably 5 minutes to 50 hours.
[0025]
(B) The compound of general formula [1a] wherein Y is an oxygen atom or a salt thereof is subjected to an ammonolysis reaction of a carboxylic acid ester in the presence or absence of a catalyst of the compound of general formula [2b] or a salt thereof. Can be obtained by:
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and Ethers such as dimethyl cellosolve; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; Alcohols such as methanol, ethanol and propanol; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and water These solvents may be used alone or in combination of two or more. This reaction may be carried out with the reagents and conditions usually used for the ammonolysis reaction of an aromatic carboxylic acid ester. Preferably, ammonia gas, liquid ammonia or aqueous ammonia may be used, and the amount of these used is Each of them may be 0.5 mol or more with respect to the compound of the general formula [2b] or a salt thereof. These reagents may be used as a solvent. Examples of the catalyst used as necessary for this reaction include acid ammonium salts such as ammonium chloride; bases such as sodium methoxide and butyllithium; and alkali metal amides such as sodium amide. The amount may be 0.01 to 100 times mol, preferably 0.01 to 20 times mol, of the compound of the general formula [2b] or a salt thereof.
This reaction is usually carried out at −100 to 250 ° C., preferably at −78 to 100 ° C. for 1 minute to 72 hours, preferably 30 minutes to 50 hours.
[0026]
[Production Method 2]
[Formula 2]

[0027]
“Where R¹, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁸, Z², Z^Three, Z^Four, Z^Five, A, n and Y have the same meaning as above; R⁹Is an optionally protected monophosphate group and monophosphate chloride; R¹²Represents a diphosphate or triphosphate group which may be protected. "
[0028]
(A) The compound of the general formula [2c] or a salt thereof can be obtained by protecting the compound of the general formula [2b] or a salt thereof with a reagent in the presence or absence of an acid catalyst or a base. .
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and Ethers such as dimethyl cellosolve; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylacetamide; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; ketones such as acetone; These solvents may be used alone or in combination of two or more.
As a reagent used in this reaction, a reagent generally used for protecting a hydroxyl group and an amino group may be used. Preferably, 2,2-dimethoxypropane, acetyl chloride or benzoyl chloride is used. You may manufacture in a reaction system. The amount used thereof may be equimolar or more, preferably 1.0 to 10 times the molar amount of the compound of the general formula [2b] or a salt thereof.
Examples of the acid catalyst or base used in this reaction include p-toluenesulfonic acid and triethylamine. The amount used is 0.01 to 10 times the amount of the compound of the general formula [2b] or a salt thereof, respectively. Mole, preferably 0.05 to 10 times mol.
This reaction is usually carried out at −50 to 170 ° C., preferably 0 to 150 ° C., for 1 minute to 24 hours, preferably 5 minutes to 10 hours.
[0029]
(B) The compound of the general formula [2d] or a salt thereof may be obtained by converting the compound of the general formula [2c] or a salt thereof, for example, 4th edition Experimental Chemistry Course, Vol. 22, pp. 313-438 (Nippon Chemical Co., Ltd.) (1) by reacting with a phosphorylating agent in the presence or absence of an additive, or (2) in the presence or absence of an additive. After reacting with a phosphite, it can be obtained by reacting with an oxidant.
[0030]
In the method (1), the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran , Ethers such as anisole, diethylene glycol diethyl ether and dimethyl cellosolve; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and pyridine These solvents may be used alone or in combination.
As the phosphorylating agent used in this reaction, a reagent generally used for phosphorylation of a hydroxyl group may be used. For example, phosphoric acid diesters such as dibenzyl phosphate; S, S′-diphenylphosphorodithiol Examples thereof include phosphoric acid dithioesters such as ate monocyclohexylammonium; and phosphoric acid chlorides such as phosphoryl chloride and diallyl chlorophosphonate. The usage-amount of a phosphorylating agent should just be equimolar or more with respect to the compound of general formula [2c], or its salt, Preferably, it may be 1.0-5.0 times mole. Additives include, for example, azo compounds such as diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate, phosphines such as triphenylphosphine, allene sulfonic acid chlorides such as 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonic acid chloride and pyridine And bases such as tert-butylmagnesium chloride and the like, and these may be used in combination. The usage-amount of an additive should just be more than equimolar with respect to the compound or its salt of General formula [2c], Preferably, what is necessary is just 1.0-5.0 times mole.
This reaction is usually carried out at −50 to 170 ° C., preferably 0 to 100 ° C., for 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
[0031]
In the method (2), the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran , Ethers such as anisole, diethylene glycol diethyl ether and dimethyl cellosolve; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and pyridine These solvents may be used alone or in combination.
As the phosphite used in this reaction, a reagent generally used for phosphorylation of a hydroxyl group may be used. For example, phosphoramidites such as diallyldiisopropyl phosphoramidite and diallyl phosphorochloridite And phosphites such as The amount of the phosphite used may be equimolar or more, preferably 1.0 to 3.0-fold mol with respect to the compound of the general formula [2c] or a salt thereof. Examples of the additive include tetrazole compounds such as 1H-tetrazole and bases such as pyridine and collidine, and these may be used in combination. The usage-amount of an additive should just be more than equimolar with respect to the compound or its salt of General formula [2c], Preferably, what is necessary is just 1.0-5.0 times mole. Examples of the oxidizing agent used in this reaction include peroxides such as metachloroperbenzoic acid and tert-butyl hydroperoxide, and halogen compounds such as iodine. The amount of the oxidizing agent used may be equimolar or more with respect to the compound of the general formula [2c] or a salt thereof, and preferably 1.0 to 5.0 times mol.
This reaction is usually carried out at −78 to 100 ° C., preferably −50 to 50 ° C. for 1 minute to 24 hours, preferably 5 minutes to 6 hours.
[0032]
(C) The compound of the general formula [1b] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of the general formula [2d] or a salt thereof according to the production method 1 (b).
[0033]
(D) The compound of general formula [1c] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of general formula [1b] or a salt thereof according to the method of production method 1 (a).
[0034]
(E) The compound of the general formula [1b] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of the general formula [1d] or a salt thereof according to the production method 2 (b).
[0035]
(F) The compound of the general formula [1e] or a salt thereof is obtained by converting the compound of the general formula [1c] or a salt thereof, for example, Chemical Review (Chem. Rev.), Vol. 100, pp. 2047-2059 (2000) According to the method of (year), it can be obtained by reacting with a phosphorylating agent in the presence or absence of a condensing agent.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and Ethers such as dimethyl cellosolve; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and pyridine. You may mix and use 2 or more types.
As the phosphorylating agent used in this reaction, a reagent generally used for phosphorylation of a monophosphate group may be used. For example, phosphorous such as tri-n-butylammonium phosphate or tri-n-butylammonium pyrophosphate is used. Acid salts may be mentioned, and these may be synthesized in the system. The amount of the phosphorylating agent to be used may be equimolar or more, preferably 1.0 to 10 times the molar amount of the compound of the general formula [1c] or a salt thereof. Examples of the condensing agent include imidazoles such as N, N-carbonyldiimidazole and N-methylimidazole, and amines such as morpholine and diisopropylamine, and these may be used in combination. The amount of the condensing agent used may be equimolar or more with respect to the compound of the general formula [1c] or a salt thereof, and preferably 1.0 to 5.0 times mol.
This reaction is usually carried out at −50 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C., for 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
[0036]
[Production Method 3]
[Formula 3]

[0037]
“Where R¹, R⁸, A, n, Z¹, Z², Z^Three, Z^FourAnd Z^FiveMeans the same as above; Y¹Represents an oxygen atom or NH group; R^TenRepresents a halogen atom, a carbonyloxy group or a sulfonyloxy group. "
[0038]
(A) The compound of the general formula [2a] or a salt thereof is obtained by converting the compound of the general formula [3a] or a salt thereof in the presence or absence of an additive by the silylation method usually used. It can be obtained by derivatizing the compound of the formula [3b] or a salt thereof and then (2) reacting the compound of the general formula [4a] or a salt thereof in the presence or absence of a Lewis acid.
The solvent used in these reactions is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether And ethers such as dimethyl cellosolve; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; halogenated carbonization such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane Examples thereof include hydrogens, and these solvents may be used alone or in combination.
The silylating agent used for the reaction in the reaction (1) may be any silylating agent generally used for silyl enol etherification of a carbonyl group. For example, 1, 1, 1, 3, 3, 3 -Hexamethyldisilazane, N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, trimethylsilyl chloride and the like. The amount used may be equimolar or more with respect to the compound of the general formula [3a] or a salt thereof, and preferably 1.0 to 10.0 moles.
Examples of the additive used as necessary in this reaction include ammonium sulfate. The amount used may be 0.01 to 10.0 times mol, preferably 0.05 to 5.0 times mol, of the compound of the general formula [3a] or salt thereof.
This reaction is usually carried out at 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C., for 5 minutes to 24 hours, preferably 5 minutes to 12 hours.
[0039]
The amount of the compound of the general formula [4a] used in the reaction (2) or a salt thereof may be 0.5 to 10 times the mol of the compound of the general formula [3a] or a salt thereof, preferably , 0.5 to 5 moles.
Examples of the Lewis acid used as necessary in this reaction include trimethylsilyl trifluoromethanesulfonic acid, tin (IV) chloride, titanium (IV) chloride, zinc chloride, and the like. 3a] or a salt thereof may be 0.5 mol or more, preferably 0.5 to 10 times mol.
This reaction is usually performed at 0 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C., for 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
[0040]
(B) The compound of the general formula [2a] or a salt thereof is obtained by using the compound of the general formula [3a] or a salt thereof in the presence or absence of an additive and using a base as a deoxidizer. It can obtain by making it react with the compound or its salt.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenation such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane. Hydrocarbons; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and dimethyl cellosolve; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and dimethyl sulfoxide Examples thereof include sulfoxides, and these solvents may be used alone or in combination. Examples of the base used in this reaction include inorganic or organic bases such as triethylamine, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate and sodium hydride. The amount of the compound of the general formula [4b] or a salt thereof used in this reaction may be 0.1 to 5 times mol, preferably 0.2 to 2 with respect to the compound of the general formula [3a] or a salt thereof. It may be double mole. The amount of the base used in this reaction may be 0.1 to 10 times mol, preferably 0.2 to 10 times mol, of the compound of the general formula [3a] or a salt thereof.
Examples of additives used as necessary in this reaction include palladium catalysts such as tetrakistriphenylphosphine palladium; and phosphines such as triphenylphosphine and polyethers such as 18-crown-6-ether. Can be mentioned. The amount of the additive used may be 0.01 to 10 times mol, preferably 0.03 to 5.0 times mol, of the compound of the general formula [3a] or a salt thereof.
This reaction is usually carried out at −50 to 170 ° C., preferably 0 to 120 ° C., for 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
[0041]
[Production Method 4]
[Formula 4]

[0042]
“Where R¹, A, n, Z¹, Z², Z^Three, Z^FourAnd Z^FiveIndicates the same meaning as described above. "
The compound represented by the general formula [2g] or a salt thereof may be synthesized according to the method described in, for example, Shinkenken Kagaku Koza, Vol. 14, pp. 1819-1831 (edited by The Chemical Society of Japan, 1978). Or a salt thereof in the presence or absence of a base with a thionation agent.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenation such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane. Hydrocarbons; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and dimethyl cellosolve; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide These solvents may be used alone or in combination.
As a thionation agent used in this reaction, a reagent generally used for thionation of acid amides may be used, and examples thereof include hydrogen sulfide gas, diphosphorus pentasulfide, and Lawson reagent. The amount of the thioning agent used in this reaction may be 0.1 to 10 times mol, preferably 0.2 to 5.0 times mol, of the compound of the general formula [2f] or a salt thereof. .
Examples of the base used in this reaction include bases such as ammonia, triethylamine, morpholine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine. Although the usage-amount of the base used by this reaction should just be 0.01 times mole or more with respect to the compound or its salt of general formula [2f], you may use as a solvent.
This reaction is usually carried out at −50 to 170 ° C., preferably 0 to 120 ° C., for 1 minute to 24 hours, preferably 5 minutes to 6 hours.
[0043]
Next, a method for producing a compound of the general formulas [2a], [2b], [3a ′] and [3j] or a salt thereof as a raw material for producing the compound of the present invention will be described.
The compounds of the general formulas [2a], [2b], [3a ′] and [3j] can be produced by a method known per se or a suitable combination thereof, for example, by Production Method A shown below.
[Production method A]
[Formula 5]

[0044]
“Where R¹, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁸, A, n, Z¹, Z², Z^Three, Z^Four, Z^FiveAnd R^TenIndicates the same meaning as described above. "
(A) The compound of the general formula [2e] or a salt thereof is obtained by reacting the compound of the general formula [3c] or a salt thereof with the compound of the general formula [4a] or a salt thereof according to the production method 3 (a). Can be obtained.
[0045]
(B) A compound of the general formula [2e] or a salt thereof can be obtained by reacting a compound of the general formula [3c] or a salt thereof with a compound of the general formula [4b] or a salt thereof according to the production method 3 (b). Obtainable.
[0046]
(C) The compound of the general formula [2b] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of the general formula [2e] or a salt thereof according to the production method 1 (a).
In addition, the compound of the general formula [3c] or a salt thereof as a raw material for the above reaction is, for example, J. Heterocyclic Chem. Vol. 34, No. 1, 27- 32 (1997) or Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 12, No. 2, pp. 285-287 (1969); compound of general formula [4a] or salt thereof Is, for example, Journal of Medicinal Chemistry Vol. 28, No. 7, pp. 904-910 (1985); a compound of the general formula [4b] or a salt thereof is・ Of Chemical Society Parkin Transition 1 (J.Chem.Soc.PERKIN TRANS.1) 2419-2425 (1992), Journal of Medicinal Chemistry (J.Med.Chem.) No. Volume 36, Number 14, Pages 2033-2040 (1993) or Bioorgani Click-and Medicinal Chemistry Letters (Bio.Med.Chem.Lett.) Vol. 6, No. 13, according to the method described in pages 1457 to 1460 (1996), can be produced.
[0047]
[Production method B]
[Formula 6]

[0048]
“Where R⁸Means the same as above; R^1aRepresents a halogen atom; R¹¹Represents a protecting group for a hydroxyl group; X represents a halogen atom excluding a fluorine atom. "
[0049]
(A) The compound of the general formula [3f] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of the general formula [3e] or a salt thereof with a diazotizing agent and an alcohol.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and nitric acid; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and dimethyl cellosolve. Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; triethylamine, N, These solvents include amines such as N-dimethylaniline and pyridine-N-oxide and oxides thereof; ketones such as acetone; alcohols such as methanol and ethanol; and water. Mixed and may also be used. The diazotizing agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is usually a reagent used in the diazotization reaction of an aromatic amino compound, and preferred examples include alkali metal nitrites such as sodium nitrite. It is done. The amount of the diazotizing agent used may be equimolar or more with respect to the compound of the general formula [3e] or a salt thereof, preferably 1.0 to 5.0 times mol.
Examples of the alcohol used in this reaction include methanol. Although the usage-amount of alcohol should just be an equimolar or more with respect to the compound of general formula [3e], or its salt, it can also be used as a solvent.
This reaction is usually carried out at −70 to 200 ° C., preferably −50 to 100 ° C. for 1 minute to 24 hours, preferably 30 minutes to 10 hours.
[0050]
(B) The compound of the general formula [3g] or a salt thereof is prepared by, for example, converting the compound of the general formula [3f] or a salt thereof into a method described in the literature [Tetrahedron Letters Vol. 38, No. 36, In accordance with Sections 6367-6370 (1997)], (1) After reacting with imines using a base as a deoxidizer in the presence of a catalyst, (2) hydrolysis in the presence of an additive By doing so, it can be obtained.
In the reaction (1), the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran , Ethers such as anisole, diethylene glycol diethyl ether and dimethyl cellosolve, and the like. These solvents may be used alone or in combination.
The catalyst used in this reaction is, for example, a palladium catalyst such as palladium (II) acetate or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and a nickel catalyst such as bis (1,5-cyclooctadiene) nickel (0) and 1, A phosphine ligand such as 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene and (s)-(−)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl may be used in combination. The amount thereof used may be 0.001 to 1.0 times mol, preferably 0.002 to 0.5 times mol, of the compound of general formula [3f] or a salt thereof.
Examples of the base used in this reaction include alkali metal salts such as sodium tert-butoxide and cesium carbonate, and the amount used thereof is equimolar or more with respect to the compound of the general formula [3f] or a salt thereof. What is necessary is just to be 1.0-3.0 times mole.
Examples of the imines used in this reaction include benzophenone imine and the like, and the amount used is equimolar or more, preferably 1.0 to 3.0 times mol with respect to the compound of the general formula [3f] or a salt thereof. If it is.
This reaction is usually carried out at 0 to 120 ° C., preferably 5 to 100 ° C., for 1 minute to 48 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
[0051]
In the reaction (2), the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and dimethyl cellosolve Alcohols such as methanol and ethanol, water and the like may be mentioned, and these solvents may be used alone or in combination.
Examples of additives used in this reaction include organic and inorganic acid salts such as sodium acetate, hydroxylamine hydrochloride and ammonium formate; inorganic acids such as hydrochloric acid; and palladium catalysts such as palladium-carbon. May be used in combination. The amount of the additive used may be 0.01 to 50 times mol, preferably 0.1 to 20 times mol, of the compound of the general formula [3f] or a salt thereof.
This reaction is usually carried out at 0 to 120 ° C., preferably 5 to 100 ° C., for 1 minute to 48 hours, preferably 3 minutes to 24 hours.
[0052]
(C) The compound of the general formula [3h] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of the general formula [3g] or a salt thereof according to the production method 1 (b).
[0053]
(D) The compound of the general formula [3i] or a salt thereof is the same as the compound of the general formula [3h] or a salt thereof, for example, Introduction to Fluorine Chemistry, pp. 219-230 ( In accordance with the method described in ed. 1997), the amino group is deaminated with a diazotizing agent in the presence of an acid, in the presence or absence of an additive, and then subjected to a fluorination reaction. be able to.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction, and examples thereof include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and dimethyl cellosolve; dichloromethane, chloroform, And halogenated hydrocarbons such as dichloroethane; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; triethylamine, N, N-dimethylaniline Amines such as pyridine and pyridine-N-oxide and oxides thereof; ketones such as acetone; and water. These solvents may be used as a mixture. The diazotizing agent used in this reaction may be a reagent usually used for diazotization reaction of an aromatic amino compound, and preferred examples thereof include alkali metal nitrites such as sodium nitrite. The amount of the diazotizing agent used may be equimolar or more with respect to the compound of the general formula [3h] or a salt thereof, preferably 1.0 to 5.0 times mol, more preferably 1.0 to 1.5 times mol. That's fine.
The acid used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, acids such as hydrochloric acid, borohydrofluoric acid and hydrogen fluoride; Examples thereof include base solutions of hydrogen fluoride such as pyridine solution, and these acids may be used as a mixture.
The amount of the acid used in this reaction may be 1 or more times, preferably 1 to 50 times the weight capacity ratio (mL / g) relative to the compound of general formula [3h] or a salt thereof. .
Examples of the additive used in this reaction include borohydrofluoric acid, sodium tetrafluoride, and ammonium borofluoride, and the amount used is based on the compound of the general formula [3h] or a salt thereof. It may be equimolar or more, preferably 1.0 to 20.0 times mole.
This reaction is usually carried out at −70 to 100 ° C., preferably −60 to 30 ° C. for 50 minutes to 24 hours, more preferably 1 hour to 10 hours.
[0054]
(E) The compound of the general formula [3i] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of the general formula [3f] or a salt thereof according to the production method 1 (b).
[0055]
(F) The compound of the general formula [3a ′] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of the general formula [3i] or a salt thereof with a deprotecting agent.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, water; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; thioalcohols such as ethanethiol and thiophenol; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and dimethyl cellosolve; Thioethers such as dimethyl sulfide Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid; carboxylic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid; sulfonic acids such as trifluoromethanesulfonic acid; organic bases such as pyridine and triethylamine; You may use a solvent 1 type or in mixture of 2 or more types.
As the deprotecting agent used in this reaction, a reagent generally used for the deprotection of protected aromatic alcohols may be used, and preferable examples include trimethylsilyl iodide and the like. It may be generated. The amount of the deprotecting agent to be used is 0.01 to 50 times mol, preferably 0.1 to 30 times mol, of the compound of the general formula [3i] or a salt thereof.
This reaction is usually carried out at −80 to 200 ° C., preferably 0 to 160 ° C., for 1 minute to 48 hours, preferably 5 minutes to 20 hours.
In addition, the compound of the general formula [3e] or a salt thereof as a raw material for the above reaction is, for example, Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.) Vol. 71, Vol. 2798. It can be produced according to the method described on page 2800 (1949).
[0056]
[Production Method C]
[Formula 7]

[0057]
“Where R¹Means the same as above; R¹³Represents a lower alkoxy group or an aryloxy group, respectively. "
[0058]
(A) The compound represented by the general formula [3k] or a salt thereof can be prepared according to the method described in, for example, New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, pp. 1599-1602 (edited by The Chemical Society of Japan, 1978). It can be obtained by reacting the compound of the formula [3l] or a salt thereof with an alcohol in the presence or absence of an acid catalyst or a base.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenation such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane. Hydrocarbons; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and dimethyl cellosolve; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide These solvents may be used alone or in combination.
Examples of alcohols used in this reaction include methanol, ethanol, phenol and the like. The amount of alcohol used in this reaction may be equimolar or more with respect to the compound of the general formula [3l] or a salt thereof, and may be used as a solvent.
As an acid catalyst used in this reaction, a reagent generally used for imidate formation of a nitrile may be used, and examples thereof include hydrogen chloride. The amount of the acid catalyst used in this reaction may be 0.1 times mol or more with respect to the compound of the general formula [3l] or a salt thereof.
Examples of the base used in this reaction include metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and sodium phenoxide, and these may be produced in the system. The amount of the base used in this reaction may be 0.01 times mol or more, preferably 1.0 to 5.0 times mol, of the compound of the general formula [3l] or a salt thereof.
This reaction is usually carried out at −78 to 170 ° C., preferably −40 to 120 ° C. for 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
[0059]
(B) The compound of the general formula [3j] or a salt thereof can be prepared according to the method described in, for example, New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, pp. 1614-1617 (edited by The Chemical Society of Japan, 1978). It can be obtained by reacting a compound of the formula [3k] or a salt thereof with a reagent.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenation such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane. Hydrocarbons; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and dimethyl cellosolve; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide These solvents may be used alone or in combination.
As a reagent used in this reaction, a reagent generally used for amidation of imidate may be used, and examples thereof include ammonium salts such as ammonia gas, ammoniacal alcohol solution, aqueous ammonia, and ammonium chloride. . The amount of the reagent used in this reaction may be equimolar or more with respect to the compound of the general formula [3k] or a salt thereof, and may be used as a solvent.
This reaction is usually carried out at −78 to 170 ° C., preferably 0 to 120 ° C. for 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
[0060]
[Production Method D]
[Formula 8]

[0061]
“Where R^1aIndicates the same meaning as above. "
(A) The compound of the general formula [3m] or a salt thereof is obtained by converting the compound of the general formula [3n] or a salt thereof, for example, New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, pp. 537-538 (edited by the Chemical Society of Japan) In accordance with the method described in (1977), it can be obtained by reacting with a diazotizing agent and a hydroxylating agent in the presence or absence of an additive.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and nitric acid; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and dimethyl cellosolve. Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; triethylamine, N, Examples include amines such as N-dimethylaniline and pyridine-N-oxide and oxides thereof; ketones such as acetone; water and the like. These solvents may be used as a mixture. The diazotizing agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent that is usually used in a deaminohydroxylation reaction of an aromatic amino compound. Preferably, alkali metal nitrites such as sodium nitrite are used. Is mentioned. The amount of the diazotizing agent used may be equimolar or more with respect to the compound of the general formula [3n], preferably 1.0 to 5.0 times mol, more preferably 1.0 to 2.0 times mol.
Examples of the hydroxylating agent used in this reaction include water. Although the usage-amount of a hydroxylating agent should just be equimolar or more with respect to the compound of general formula [3n], it can also be used as a solvent.
Additives used in this reaction include, for example, copper salts such as copper sulfate; and inorganic bases such as sodium hydroxide and sodium carbonate. The amount used is the same as that of the compound of the general formula [3n]. On the other hand, it may be 0.01 to 100 times mol, preferably 0.1 to 50 times mol.
This reaction is usually carried out at −70 to 200 ° C., preferably −50 to 100 ° C. for 1 minute to 24 hours, preferably 30 minutes to 10 hours.
[0062]
(B) The compound of the general formula [3n] or a salt thereof is a compound of the general formula [3o] or a salt thereof, specifically, for example, (1) Fluorine Chemistry, pp. 28-37 (Kodansha Saenti According to the method described in Fick 1993), a method of reacting with an electrophilic fluorinating agent in the presence or absence of an additive, or (2) For example, New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, According to the method described on pages 354 to 360 (edited by the Chemical Society of Japan, 1977), it can be obtained by reacting with a halogenating agent in the presence or absence of an additive.
In the method (1), the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, methylene chloride, chloroform, fluorotrichloromethane and 1,1,2-trichloro are used. Halogenated hydrocarbons such as trifluoroethane; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, diethylene glycol diethyl ether and dimethyl cellosolve; alcohols such as methanol; nitriles such as acetonitrile; organic acids such as acetic acid, formic acid and trifluoroacetic acid An inorganic acid such as hydrofluoric acid and sulfuric acid, water, and the like, and these solvents may be used singly or in combination.
The electrophilic fluorinating agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for the addition reaction of a fluorine atom to a carbon-carbon multiple bond. Preferably, for example, fluorine gas, trifluoro Methyl hypofluorite, acetyl hypofluorite, xenon difluoride, perchloryl fluoride, cesium fluoride, N-fluoropyridinium triflate, N-fluoro-N-alkylarenesulfonamide, N-fluorosaccharin sultam, N -Fluorobis (trifluoromethanesulfone) imide, N-fluorobis (benzenesulfone) imide and N-fluoro-O-benzenedisulfonimide are mentioned, and fluorine gas is more preferred. The amount of the electrophilic fluorinating agent used may be 0.05 to 50 times mol, preferably 0.1 to 20 times mol, of the compound of the general formula [3o] or a salt thereof.
The additive used as necessary in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used in electrophilic fluorination reaction. Preferably, for example, boron trifluoride and hydrofluoric acid are used. Examples include acid catalysts; organic and inorganic bases such as triethylamine and sodium fluoride; halogens such as chlorine, bromine and iodine. These may be used alone or in combination. The amount of the additive used in this reaction may be 0.01 to 10 times mol, preferably 0.1 to 10 times mol, of the compound of general formula [3o] or salt thereof.
This reaction is usually carried out at −80 to 170 ° C., preferably −80 to 100 ° C. for 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 48 hours.
[0063]
In the method (2), the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction, and examples thereof include methylene chloride, chloroform, fluorotrichloromethane and 1,1,2-trichloro. Halogenated hydrocarbons such as trifluoroethane; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, diethylene glycol diethyl ether and dimethyl cellosolve; alcohols such as methanol; nitriles such as acetonitrile; organic acids such as acetic acid, formic acid and trifluoroacetic acid An inorganic acid such as sulfuric acid, water and the like, and these solvents may be used alone or in combination.
The halogenating agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for the halogenation reaction of an aromatic compound. Preferably, for example, bromine, chlorine, sulfuryl chloride, N-bromosuccinimide, N -Chlorsuccinide etc. are mentioned. The amount of the halogenating agent used may be 0.05 to 50 times mol, preferably 0.1 to 20 times mol, of the compound of the general formula [3o] or a salt thereof.
The additive used as necessary in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used in the halogenation reaction of an aromatic compound. Preferably, for example, sodium bromide, lead tetraacetate, titanium chloride is used. (IV), aluminum chloride, silver sulfate and the like can be mentioned, and these may be used alone or in combination. The amount of the additive used in this reaction may be 0.01 to 10 times mol, preferably 0.1 to 10 times mol, of the compound of general formula [3o] or salt thereof.
This reaction is usually carried out at −80 to 170 ° C., preferably −80 to 100 ° C. for 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 48 hours.
[0064]
In the production method described above, a salt of each compound can be used, and examples of the salt include the same as those described as the salt of the compound of the general formula [1]. These reactions may be carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas as necessary. The compound of the general formula [1] thus obtained or a salt thereof is subjected to a reaction known per se such as oxidation, reduction, rearrangement, substitution, halogenation, dehydration or hydrolysis, or The compounds can be derived into other compounds of the general formula [1] or salts thereof by appropriately combining these reactions.
Moreover, in the compound in the above-described production method, for example, when there are isomers such as optical isomers, geometric isomers and tautomers, these isomers can also be used, and solvates, Hydrates and various forms of crystals can also be used. Further, after completion of the reaction, the reaction target product may be used as it is in the next reaction without isolation. In addition, in the compounds in the above-described production method, the compound having an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group is previously protected with a normal protecting group, and after the reaction, these protecting groups are known by a method known per se. Can also be eliminated.
The compound of the general formula [1] or a salt thereof can be isolated and purified or recrystallized according to a conventional method such as extraction, crystallization and / or column chromatography.
[0065]
The compound of the present invention comprises excipients, binders, disintegrants, disintegration inhibitors, caking / adhesion inhibitors, lubricants, absorption / adsorption carriers, solvents, extenders, tonicity agents, solubilizers, emulsifiers. , Suspending agent, thickener, coating agent, absorption accelerator, gelation / coagulation accelerator, light stabilizer, preservative, moisture-proofing agent, emulsification / suspension / dispersion stabilizer, anti-coloring agent Oral preparations (tablets) containing various pharmaceutical additives such as oxygen / antioxidants, flavoring / flavoring agents, coloring agents, foaming agents, antifoaming agents, soothing agents, antistatic agents, buffer / pH regulators, etc. , Capsules, powders, granules, fine granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, syrups, etc.), injections, suppositories, external preparations (ointments, patches, etc.), aerosols, etc. It can be set as a pharmaceutical composition.
[0066]
The above various drugs are formulated by ordinary methods.
Oral solid preparations such as tablets, powders and granules include, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, anhydrous dibasic calcium phosphate, partially pregelatinized starch, corn starch and alginic acid. Excipients; simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinyl pyrrolidone, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, ethylcellulose, sodium alginate, gum arabic, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, water and Binders such as ethanol; dried starch, alginic acid, candy powder, starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, crosslinked carboxymethylcellulose sodium Disintegrants such as calcium, carboxymethylcellulose calcium and sodium starch glycolate; disintegration inhibitors such as stearyl alcohol, stearic acid, cocoa butter and hydrogenated oil; aluminum silicate, calcium hydrogen phosphate, magnesium oxide, talc, silicic anhydride Anti-caking and anti-adhesive agents such as carnauba wax, light anhydrous silicic acid, aluminum silicate, magnesium silicate, hardened oil, hardened vegetable oil derivative, sesame oil, white beeswax, titanium oxide, dry aluminum hydroxide gel, stearic acid, steer Lubricants such as calcium phosphate, magnesium stearate, talc, calcium hydrogen phosphate, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol; absorbents such as quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate, urea and enzymes Accelerators: Conventional methods using pharmaceutical additives for solid formulation such as absorption / adsorption carriers such as starch, lactose, kaolin, bentonite, silicic anhydride, hydrous silicon dioxide, magnesium aluminate metasilicate and colloidal silicic acid It may be prepared according to
[0067]
If necessary, the tablets can be made into tablets with ordinary coatings such as sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, gastric-coated tablets, enteric-coated tablets, and water-soluble film-coated tablets.
Capsules are prepared by mixing with the various pharmaceuticals exemplified above and filling hard gelatin capsules and soft capsules.
[0068]
Prepared according to conventional methods using the above-mentioned various liquid formulation additives such as solvents, extenders, tonicity agents, solubilizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, etc., aqueous or oily It can also be suspensions, solutions, syrups and elixirs.
[0069]
Suppositories may be prepared by adding appropriate absorption promoters to, for example, polyethylene glycol, cocoa butter, lanolin, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides, witepsol and the like.
[0070]
Injections include diluents such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, citric acid, acetic acid, phosphoric acid, lactic acid, sodium lactate, sulfuric acid and sodium hydroxide; sodium citrate, sodium acetate and sodium phosphate PH adjusters and buffers such as; sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid and thiolactic acid and other stabilizers; isotonic agents such as sodium chloride, glucose, mannitol or glycerin; sodium carboxymethylcellulose, propylene glycol, Solubilizers such as sodium benzoate, benzyl benzoate, urethane, ethanolamine, glycerin; soothing agents such as calcium gluconate, chlorobutanol, glucose, benzyl alcohol; and liquid preparations such as local anesthetics Used pharmaceutical additives use may be prepared according to a conventional method.
[0071]
Ointments in the form of pastes, creams and gels are, for example, bases such as white petrolatum, polyethylene, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon and bentonite; methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate Preservatives such as: Stabilizers; Pharmaceutical additives such as wetting agents may be used and mixed and formulated by conventional methods.
[0072]
When producing a patch, the above-mentioned ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a normal support by a conventional method. As the support, woven or non-woven fabric made of cotton, suf and chemical fibers; soft vinyl chloride, polyethylene and polyurethane films or foam sheets can be used.
[0073]
Although the administration method of the said pharmaceutical composition is not specifically limited, It determines suitably according to the form of a formulation, patient's age, sex, other conditions, and the grade of a patient's symptom.
The dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is appropriately selected according to the usage, patient age, sex, disease form, other conditions, etc., but usually 0.1-100 mg / kg per day for an adult. May be divided into 1 to several doses.
[0074]
【Example】
Next, the antiviral action and cytotoxic action of the pyrazine derivative represented by the general formula [1] of the present invention or a salt thereof will be described.
Sample: A pyrazine derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof was dissolved in dimethyl sulfoxide at 10 mg / mL, and diluted to a predetermined concentration with a culture solution at the time of use.
Culture medium: When growing MDCK (from dog kidney) and MDBK (from bovine kidney) and performing cytotoxicity test, E'-MEM supplemented with 10% fetal bovine serum was used.
MDCK cells were used for influenza virus host cells and cytotoxicity tests, and MDBK cells were used for bovine diarrhea virus (BVDV) hosts.
[0075]
Test Example 1 [Anti-influenza virus action]
5x10 MDCK cells in a 6-well plate (CORNING)^FiveThe cells were poured in pieces / hole and cultured overnight under conditions of 35 ° C. and 5% carbon dioxide gas. Influenza virus A / PR / 8/34 strain was diluted to 200 PFU / mL with a serum-free medium and infected / adsorbed at 0.5 mL / well (100 PFU / well) for 1 hour. After infection and adsorption, add E'-MEM culture medium containing 0.6% agar noble, 1% bovine serum albumin and 3 μg / mL acetyltrypsin containing the test compound to the prescribed concentration, and after thorough coagulation, invert And cultured for 3 days. After completion of the culture, the cells were stained with 1% neutral red, fixed with 10% formalin, the agar medium was removed with running water, and the number of plaques was counted. The plaque inhibition rate was expressed as a percentage compared to the control with no test compound added.
The results are shown in Table 2. The test compound numbers are the same as the compound numbers in the examples.
[0076]
[Table 2]

[0077]
Test Example 2 [Anti-Hepatitis C Virus Action]
In this test, the bovine diarrhea virus (BVDV) NADL strain, a virus related to hepatitis C virus, which is generally used for screening for anti-hepatitis C virus compounds, was used.
Bovine diarrhea virus (BVDV) NADL strain was diluted to 140 PFU / mL and infected with 0.5 mL / well (70 PFU / well) to MDBK cells sufficiently grown in a 6-well culture plate. After 60 minutes, the infectious solution was removed, and a test culture solution (E'MEM) containing 100 µg / ml compound, 5% horse serum, and 1% agar (SeaPlaque Agar) was added. MDBK cells infected with BVDV are 35 ° C, 100% humidity and 5% CO₂For 3 days. After completion of the culture, the test plate was fixed with a 3% formaldehyde solution, and the test culture solution solidified with agar was removed. The plaques were then counted by staining with 1% crystal violet solution. The inhibition rate against BVDV was calculated from the number of plaques in the compound-treated group and the untreated control group.
The inhibition rate was 99% for the compound of Example 2 and 100% for the compound of Example 6.
[0078]
Test Example 3 [cytotoxic effect]
A culture solution containing a compound at a predetermined concentration in a 96-well plate (CORNING) was added at 100 μL / well. Then MDCK cells were 2 × 10^FourThe solution was prepared at a rate of 100 μL / well and cultured for 3 days under conditions of 37 ° C. and 5% carbon dioxide gas. At the end of the culture, the number of viable cells was measured by the XTT method [for example, CANCER RESEARCH, Vol. 48, pages 4827-4833 (1988), etc.]. As a result, 50% cell growth inhibitory concentration (IC) of the compounds listed in Table 2₅₀) Were all 100 μg / mL or more.
[0079]
Next, although this invention compound is demonstrated in a reference example and an Example, this invention is not limited to these.
In the reference examples and examples below, all the mixing ratios in the eluent are volume ratios. In addition, the carrier in column chromatography is silica gel BW-127ZH (manufactured by Fuji Silysia Chemical); the carrier in reversed-phase silica gel column chromatography is YMC · GEL ODS-AM 120-S50 (YMC CO., LTD.); Ion As a carrier in exchange column chromatography, DEAE cellulose (Wako Pure Chemical Industries) was used.
In addition, the symbol used in a reference example and an Example has the following meaning.
DMSO-d₆: Heavy dimethyl sulfoxide
[0080]
Reference example 1
17.0 g of methyl 3-amino-6-bromo-2-pyrazinecarboxylate was dissolved in 100 mL of concentrated sulfuric acid, and 10.1 g of sodium nitrite was added under ice cooling, followed by stirring for 30 minutes. The reaction mixture was added to 920 mL of methanol and heated to reflux for 5 hours. The reaction mixture was cooled and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was added to a mixture of 500 mL of ice water and 600 mL of chloroform, and the phases were separated. The obtained organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give methyl 6-bromo-3- 6.30 g of methoxy-2-pyrazinecarboxylate was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 1735
¹H-NMR (CDCl_Three) δ value: 3.97 (3H, s), 4.06 (3H, s), 8.37 (1H, s)
[0081]
Reference example 2
In a nitrogen atmosphere, 11.4 g of methyl 6-bromo-3-methoxy-2-pyrazinecarboxylate was dissolved in 227 mL of toluene, 10.3 g of benzophenone imine, 0.42 g of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, (s)-(−) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl 0.86 g and sodium tert-butoxide 6.20 g were sequentially added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled and then filtered. The filtrate was purified by column chromatography [eluent: toluene: ethyl acetate = 20: 1], the obtained oil was dissolved in 140 mL of tetrahydrofuran, 7 mL of 2 mol / L hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. A mixture of chloroform (200 mL) and water (50 mL) was added to the reaction mixture, and 1 mol / L sodium hydroxide was added to make the mixture alkaline, and then the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: toluene: ethyl acetate = 1: 1] to obtain 3.64 g of methyl 6-amino-3-methoxy-2-pyrazinecarboxylate as a yellow oil.
IR (KBr) cm^-1: 1716, 1670
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ value: 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.20 (2H, brs), 7.77 (1H, s)
[0082]
Reference example 3
3.5 g of methyl 6-amino-3-methoxy-2-pyrazinecarboxylate was dissolved in 70 mL of methanol, ammonia gas was introduced to make a saturated solution, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give 3.1 g of 6-amino-3-methoxy-2-pyrazinecarboxamide as a solid.
IR (KBr) cm^-1: 1684
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ value: 3.79 (3H, s), 5.87 (2H, brs), 7.30-7.75 (3H, m)
[0083]
Reference example 4
Under a nitrogen atmosphere and ice-cooling, 1.50 g of 6-amino-3-methoxy-2-pyrazinecarboxamide was dissolved in 12 mL of 70% hydrogen fluoride pyridine, then 0.71 g of sodium nitrite was added at -50 ° C, and 10 ° C For 1 hour. The reaction mixture was further stirred at room temperature for 1 hour, and then a liquid mixture of 50 mL of ice water and 100 mL of chloroform was added to separate the layers. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.29 g of solid 6-fluoro-3-methoxy-2-pyrazinecarboxamide.
IR (KBr) cm^-1: 1707
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.95 (3H, s), 7.55-8.15 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.3Hz)
[0084]
Reference Example 5
Under a nitrogen atmosphere, 1.51 g of sodium iodide was dissolved in 22 mL of acetonitrile, 1.10 g of trimethylsilyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Subsequently, 0.43 g of 6-fluoro-3-methoxy-2-pyrazinecarboxamide was added and stirred at the same temperature for 18 hours. A liquid mixture of 10 mL of water and 200 mL of chloroform was added to the reaction mixture, followed by liquid separation. The obtained organic layer was washed successively with 5% aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: hexane: ethyl acetate = 2: 1] to obtain 0.06 g of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide as a white solid.
IR (KBr) cm^-1: 1685, 1658
¹H-NMR (CDCl_Three) δ value: 5.40-7.80 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 7.8Hz), 12.33 (1H, s)
[0085]
Reference Example 6
1.0 g of methyl 6-chloro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate is dissolved in 40 mL of dichloroethane and 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane 1.0 is dissolved in a nitrogen atmosphere. mL and 0.54 mL of chlorotrimethylsilane were sequentially added and heated at 90 ° C. for 2 hours. After allowing to cool, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 30 mL of dichloroethane, and 2.68 g of β-D-ribofuranose-1-acetate-2,3,5-tribenzoate and tin chloride ( IV) 1.24 mL was sequentially added, and the mixture was further stirred at room temperature for 16 hours. 30 mL of ice water was added to the reaction mixture, the pH was adjusted to 8 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the liquids were separated. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: hexane: ethyl acetate = 4: 1] to give methyl 4-{(2R, 3R, 4R, 5R) -3,4-bis ( 1.76 g of benzoyloxy) -5-[(benzoyloxy) methyl] tetrahydro-2-furanyl} -6-chloro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate was obtained.
IR (neat) cm^-1: 1728
¹H-NMR (CDCl_Three) δ value: 3.94 (3H, s), 4.5-4.9 (3H, m), 5.6-6.0 (2H, m), 6.3-6.5 (1H, m), 7.1-8.2 (16H, m)
[0086]
Reference Example 7
Methyl 4-{(2R, 3R, 4R, 5R) -3,4-bis (benzoyloxy) -5-[(benzoyloxy) methyl] tetrahydro-2-furanyl} -6-chloro-3-oxo-3,4- 0.80 g of dihydro-2-pyrazinecarboxylate was suspended in 16 mL of methanol, and 0.73 g of 28% sodium methoxide methanol solution was added under ice cooling, followed by stirring at the same temperature for 1 hour. After further stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was adjusted to pH 7 with 6 mol / L hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: methanol = 10: 1] to give methyl 6-chloro-4-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4 as a yellow oil. -Dihydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydro-2-furanyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate 0.29 g was obtained.
IR (neat) cm^-1: 1728
¹H-NMR (CDCl_Three+ DMSO-d₆) δ: 3.6-5.6 (11H, m), 5.99 (1H, s), 8.67 (1H, s)
[0087]
Reference Example 8
Methyl 3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate (0.39 g) is dissolved in 4.0 mL of N, N-dimethylformamide, and 90 mg of sodium hydride (60% mineral oil suspension) is added under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Subsequently, a suspension of 4-[(trityloxy) methyl] -2-cyclopenten-1-yl acetate 0.50 g, tetrakistriphenylphosphine palladium 0.62 g and triphenylphosphine 50 mg in 4 mL of tetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After stirring, the mixture was further heated at 60 ° C. for 4 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with 30 mL of ethyl acetate and 20 mL of water, adjusted to pH 4 with 1 mol / L hydrochloric acid, and separated. The obtained organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: hexane: ethyl acetate = 1: 1] to give methyl 3-oxo-4- {4-[(trityloxy) methyl] -2 as a pale yellow oil. 0.23 g of -cyclopenten-1-yl} -3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate was obtained.
IR (neat) cm^-1: 1735
¹H-NMR (CDCl_Three) δ value: 1.2-1.6 (2H, m), 2.8-3.4 (3H, m), 3.98 (3H, s), 5.6-5.8 (1H, m), 5.8-6.1 (1H, m), 6.2-6.4 (1H, m), 7.0-7.6 (17H, m)
[0088]
Reference Example 9
Methyl 3-oxo-4- {4-[(trityloxy) methyl] -2-cyclopenten-1-yl} -3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate 0.20 g was dissolved in 2.0 mL of 80% aqueous acetic acid solution. And heated at 80 ° C. for 1 hour. After allowing to cool, 10 mL of water was added to the reaction mixture, the deposited precipitate was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: ethyl acetate], and methyl 4- [4- (hydroxymethyl) -2-cyclopenten-1-yl] -3-oxo-3 was obtained as a pale yellow oil. 1,77 mg of 4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate was obtained.
IR (neat) cm^-1: 1738
¹H-NMR (CDCl_Three) δ value: 1.4-1.7 (1H, m), 2.2-3.2 (3H, m), 3.5-3.9 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.6-5.8 (1H, m), 5.8-6.1 (1H, m), 6.2-6.5 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 4.2Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.2Hz)
[0089]
Reference Example 10
0.24 g of methyl 3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate is dissolved in 6.0 mL of N, N-dimethylformamide, 82 mg of 18-crown-6-ether and sodium hydride (60% mineral oil suspension) ) 62 mg was added and heated at 80 ° C. for 1 hour. Then, (4aR, 7R, 8aS) -2-phenylhexahydropyrano [3,2-d] [1,3] dioxin-7-yl 4-methylbenzenesulfonate 0.30 g of N, N-dimethylformamide 3.0 mL The solution was added dropwise and heated at 100 ° C. for an additional 4 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was diluted with 50 mL of ethyl acetate and 25 mL of water and separated. Further, the aqueous layer was extracted 3 times with 25 mL of ethyl acetate. All the obtained organic layers were combined, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: toluene: ethyl acetate = 3: 1], isopropyl ether and diethyl ether were added, the solid was collected by filtration, and methyl 4- [ (4aR, 7S, 8aS) -2-Phenylhexahydropyrano [3,2-d] [1,3] dioxin-7-yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate 84 mg Got.
IR (KBr) cm^-1: 1732
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ value: 1.97-2.37 (2H, m), 3.22-4.36 (6H, m), 3.95 (3H, s), 5.4-5.6 (1H, m), 5.67 (1H, s), 7.3-7.5 (5H) , m), 8.35 (1H, d, J = 10Hz), 8.37 (1H, d, J = 10Hz)
[0090]
Reference Example 11
Dissolve 0.38 g of methyl 3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate in 5.7 mL of N, N-dimethylformamide, add 0.10 g of sodium hydride (60% mineral oil suspension), For 30 minutes. Then (4aR, 7S, 8R, 8aS) -8-hydroxy-2-phenylhexahydropyrano [3,2-d] [1,3] dioxin-7-yl 4-methylbenzenesulfonate 0.19 g is added, Heated at 100 ° C. for an additional 4.5 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was diluted with 30 mL of ethyl acetate and 20 mL of water and separated. Further, the aqueous layer was extracted with 30 mL of ethyl acetate. All the obtained organic layers were combined, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: toluene: ethyl acetate = 2: 1], isopropyl ether and diethyl ether were added, and the solid was collected by filtration. [(4aR, 7R, 8S, 8aS) -8-hydroxy-2-phenylhexahydropyrano [3,2-d] [1,3] dioxin-7-yl] -3-oxo-3,4-dihydro 2-Pyrazinecarboxylate 65 mg was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 3447, 1740
¹H-NMR (CDCl_Three) δ value: 2.69 (1H, d, J = 2.2Hz), 3.98 (3H, s), 3.52-4.62 (7H, m), 4.6-5.0 (1H, m), 5.59 (1H, s), 7.2- 7.6 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 4.0Hz), 8.17 (1H, d, J = 4.0Hz)
[0091]
Reference Example 12
1.52 g of methyl 3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate was suspended in 12.1 mL of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane and heated to reflux for 1 hour. After allowing to cool, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 30 mL of dichloroethane under a nitrogen atmosphere, and 4.98 g of β-D-ribofuranose-1-acetate-2,3,5-tribenzoate was dissolved. Then, 1.73 mL of tin (IV) chloride was sequentially added, and the mixture was further stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was diluted with 30 mL of chloroform and 30 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the precipitate was removed by filtration, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: n-hexane: ethyl acetate = 1: 1], and methyl 4-{(2R, 3R, 4R, 5R) -3,4- as a white solid. 3.4 g of bis (benzoyloxy) -5-[(benzoyloxy) methyl] tetrahydro-2-furanyl} -3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 1728
¹H-NMR (CDCl_Three) δ value: 3.95 (3H, s), 4.55-5.00 (3H, m), 5.75-6.00 (2H, m), 6.42 (1H, d, J = 3.0Hz), 7.20-8.20 (17H, m)
[0092]
Reference Example 13
Methyl 4-{(2R, 3R, 4R, 5R) -3,4-bis (benzoyloxy) -5-[(benzoyloxy) methyl] tetrahydro-2-furanyl} -3-oxo-3,4-dihydro-2- Methyl 4-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydro-2-furanyl] -3-oxo-3 was prepared in the same manner as in Reference Example 7 from pyrazine carboxylate. , 4-Dihydro-2-pyrazinecarboxylate was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 1740
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ value: 3.60-4.20 (5H, m), 3.83 (3H, s), 5.00-5.40 (2H, m), 5.61 (1H, d, J = 4.6Hz), 5.91 (1H, s), 7.47 ( 1H, d, J = 4.4Hz), 8.29 (1H, d, J = 4.4Hz)
[0093]
Reference Example 14
Methyl 4-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydro-2-furanyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate 0.50 g Was suspended in 5 mL of acetone, 1 mL of trimethyl orthoformate and 33 mg of paratoluenesulfonic acid monohydrate were sequentially added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: ethyl acetate], and methyl 4-[(3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyl was obtained as a white solid. 0.49 g of tetrahydrofuro [3,4-d] [1,3] dioxol-4-yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 1728
¹H-NMR (CDCl_Three) δ value: 1.34 (3H, s), 1.59 (3H, s), 3.10 (1H, brs), 3.65-4.25 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.49 (1H, s), 4.92 ( 2H, s), 5.91 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 4.3Hz), 7.89 (1H, d, J = 4.3Hz)
[0094]
Reference Example 15
Methyl 4-[(3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyltetrahydrofuro [3,4-d] [1,3] dioxol-4-yl] -3-oxo -3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate 0.22 g was dissolved in 4 mL of pyridine, 0.17 g of dibenzyl phosphate, 0.40 g of triphenylphosphine and 0.30 mL of diisopropyl azodicarboxylate were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: ethyl acetate] and methyl 4-[(3aR, 4R, 6R, 6aR) -6-({[bis (benzyloxy) phosphoryl]] as an orange solid. Oxy} methyl) -2,2-dimethyltetrahydrofuro [3,4-d] [1,3] dioxol-4-yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate (0.37 g) It was.
IR (KBr) cm^-1: 1734
¹H-NMR (CDCl_Three) δ value: 1.31 (3H, s), 1.56 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.10-4.30 (2H, m), 4.30-4.55 (1H, m), 4.55-4.70 (2H, m ), 4.90-5.15 (4H, m), 5.85-5.95 (1H, m), 7.10-7.85 (12H, m)
[0095]
Reference Example 16
3-Oxo-3,4-dihydro-2 synthesized according to the method described in Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 19, pages 1397 to 1402 (1982) -1.1 g of pyrazinecarbonitrile was dissolved in 33 mL of methanol, hydrogen chloride gas was introduced under ice cooling to obtain a saturated solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 8 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 55 mL of ammonia in methanol (7 mol / L) under ice cooling, and stirred at the same temperature for 5 minutes. The obtained solid was collected by filtration to obtain 1.1 g of 3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxymidamide as a pale yellow solid.
IR (KBr) cm^-1: 3379, 3000, 1698
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.50 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.33 (1H, brs), 8.18 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.33 (2H, brs)
[0096]
Reference Example 17
Dissolve 0.30 g of 6-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarbonitrile in a mixture of 0.5 mL of ethanol and 1.9 mL of diethyl ether, introduce hydrogen chloride gas under ice cooling, And then stirred for 5 hours. Diethyl ether (5.0 mL) was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration and then washed successively with diethyl ether (10 mL), ethanol (2.5 mL) and diethyl ether (2.5 mL), and diethyl ether (5 mL). 0.28 g of fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxymidoate was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 3041, 1670
¹H-NMR (DMSO-d₆+ D₂O) δ value: 1.43 (3H, t, J = 7.0Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.0Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.0Hz)
[0097]
Reference Example 18
Ammonia gas was introduced into 2.0 mL of ethanol under ice-cooling to make a saturated solution, and then 0.10 g of 6-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxymidate and 2.0 mL of ethanol were added, and The mixture was heated up to stand for 17 hours. The precipitated solid was collected by filtration and washed with ethanol. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography [eluent: chloroform: methanol = 10: 1], ethanol was added, and the solid was collected by filtration to give 6-fluoro-3-oxo-3,4. -20 mg of dihydro-2-pyrazinecarboxymidamide was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 3445, 3030, 1684
¹H-NMR (DMSO-d₆+ D₂O) δ value: 8.26 (1H, d, J = 8.5Hz)
[0098]
Example 1
Suspend 1.0 g of 3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide in 5.0 mL of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane, heat to reflux for 30 minutes, allow to cool, and then remove the solvent under reduced pressure Left. The obtained residue was dissolved in 5.0 mL of dichloroethane under a nitrogen atmosphere, and 3.11 g of β-D-ribofuranose-1-acetate-2,3,5-tribenzoate and 0.50 mL of tin (IV) chloride were sequentially added. The mixture was further stirred at room temperature for 22 hours. The reaction mixture was diluted with 30 mL of ethyl acetate and 20 mL of water, adjusted to pH 8 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the precipitate was filtered off, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: ethyl acetate: methanol = 10: 1], isopropyl ether was added, the solid was collected by filtration, and the white solid [(2R, 3R, 4R , 5R) -5- [3- (aminocarbonyl) -2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -3,4-bis (benzoyloxy) tetrahydro-2-furanyl] methylbenzoate, 0.41 g.
IR (KBr) cm^-1: 1734, 1685
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 4.6-5.1 (3H, m), 5.8-6.2 (3H, m), 6.39 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.2-8.2 (17H, m), 8.95 (1H, brs)
[0099]
Example 2
[(2R, 3R, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonyl) -2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -3,4-bis (benzoyloxy) tetrahydro-2-furanyl] methyl benzoate 0.37 g was dissolved in 4 mL of methanol, and ammonia gas was introduced under ice cooling to saturate. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Methanol was added to the obtained residue, the precipitate was collected by filtration, and a light brown solid 4-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydro-2 was obtained. -Furanyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxamide 0.12 g was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 1654
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ value: 3.73 (2H, dd, J = 5.4,5.4Hz), 3.8-4.2 (3H, m), 5.08 (1H, brs), 5.24 (1H, t, J = 5.4Hz), 5.61 (1H, brs), 5.92 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 4.2Hz), 7.71 (1H, brs), 8.27 (1H, d, J = 4.2Hz), 8.30 (1H, brs)
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ value: 59.3, 68.2, 74.7, 84.2, 89.5, 122.7, 127.0, 147.0, 154.0, 164.0
ESI-MS (negative): m / z 270 (M−H)⁻
[α]_D ^{twenty five}: + 236o (c = 1, H₂O)
[0100]
Example 3
0.62 g of 3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide was suspended in 5.0 mL of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane and heated to reflux for 1 hour. After allowing the reaction mixture to cool, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 2.0 mL of dichloroethane under a nitrogen atmosphere, and separately separated at room temperature from Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.) (2R, 3S) -5- (acetyloxy) -2-[(acetyloxy) methyl] tetrahydro, prepared according to the method described in Vol. 28, No. 7, pages 904-910 (1985). A mixture of 1.0 g of dichloroethane and 0.32 mL of titanium (IV) chloride and 1.0 g of a mixture of -3-furanyl acetate and (3R, 4S) -4,6-bis (acetyloxy) tetrahydro-2H-pyran-3-yl acetate Further, 5.0 mL of dichloroethane was added, followed by stirring for 17 hours. The reaction mixture was diluted with 100 mL of chloroform and 25 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the precipitate was removed by filtration, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: ethyl acetate: methanol = 10: 1], and obtained as a light brown oil {(2R, 3S) -3- (acetyloxy) -5- [3- ( 0.43 g of aminocarbonyl) -2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] tetrahydro-2-furanyl} methyl acetate was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 1735, 1685
¹H-NMR (CDCl_Three) δ value: 2.07 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.8-2.6 (2H, m), 4.0-4.6 (2H, m), 5.0-5.4 (2H, m), 6.33 (1H, d , J = 5.9Hz), 6.64 (1H, brs), 7.76 (1H, d, J = 4.2Hz), 7.83 (1H, d, J = 4.2Hz), 9.06 (1H, brs)
[0101]
Example 4
Dissolve 0.20 g of {(2R, 3S) -3- (acetyloxy) -5- [3- (aminocarbonyl) -2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] tetrahydro-2-furanyl} methyl acetate in 2 mL of methanol. Under ice cooling, 0.23 g of 28% sodium methoxide methanol solution was added and stirred for 20 minutes. To the reaction mixture was added 1.2 mL of 1 mol / L hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: methanol = 10: 1] to give 4-[(4S, 5R) -4-hydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydro- 90 mg of 2-furanyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxamide was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 1684
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ value: 1.8-2.2 (2H, m), 3.0-4.4 (4H, m), 4.50-5.20 (2H, m), 6.13 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.59 (1H, d, J = 4.2Hz), 7.70 (1H, brs), 7.92 (1H, d, J = 4.2Hz), 8.45 (1H, brs)
[0102]
Example 5
6-Fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide as in Example 1 [(2R, 3R, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonyl) -5-fluoro-2-oxo-1 (2H) -Pyrazinyl] -3,4-bis (benzoyloxy) tetrahydro-2-furanyl] methyl benzoate was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 1726, 1690
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ value: 4.6-5.0 (3H, m), 5.9-6.1 (2H, m), 6.33 (1H, s), 7.3-8.2 (17H, m), 8.53 (1H, brs)
[0103]
Example 6
[(2R, 3R, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonyl) -5-fluoro-2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -3,4-bis (benzoyloxy) tetrahydro-2-furanyl ] 0.15 g of methyl benzoate was dissolved in 2.0 mL of methanol, and 0.14 g of 28% sodium methoxide methanol solution was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 20 minutes at room temperature for 30 minutes. 0.75 mL of 1 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: methanol = 5: 1], isopropanol and diethyl ether were added, and the mixture was collected by filtration to give 4-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3. , 4-Dihydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydro-2-furanyl] -6-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxamide 40 mg was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 1686
[0104]
Example 7
Methyl 6-chloro-4-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydro-2-furanyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazine 0.26 g of carboxylate was dissolved in 4 mL of methanol, and saturated with ammonia gas introduced under ice cooling. The reaction mixture was stirred for 1 hour under ice cooling, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: methanol = 7: 1] to give 6-chloro-4-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4 as a pale yellow solid. -Dihydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydro-2-furanyl] 3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxamide 0.06 g was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 1693
[0105]
Example 8
75 mg of methyl 4- [4- (hydroxymethyl) -2-cyclopenten-1-yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate is dissolved in 1 mL of methanol and 25% aqueous ammonia at room temperature. After stirring for 13 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. Isopropanol was added to the resulting residue, the solid was collected by filtration, and white solid 4- [4- (hydroxymethyl) -2-cyclopenten-1-yl] -3-oxo-3,4-dihydro- 20 mg of 2-pyrazinecarboxamide was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 1668
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ value: 1.2-3.8 (5H, m), 4.92 (1H, brs), 5.8-6.1 (2H, m), 6.2-6.4 (1H, m), 7.4-8.1 (3H, m), 8.20 (1H , brs)
[0106]
Example 9
Methyl 4-[(4aR, 7S, 8aS) -2-phenylhexahydropyrano [3,2-d] [1,3] dioxin-7-yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2- 80 mg of pyrazinecarboxylate was dissolved in 5.0 mL of 80% aqueous acetic acid and heated at 80 ° C. for 2 hours. After allowing to cool, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was diluted with 20 mL of water and washed with diethyl ether, and then the water was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 4.0 mL of methanol, and ammonia gas was introduced and saturated under ice cooling. After stirring the reaction mixture at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: methanol = 10: 1], and solid 4-[(3S, 5S, 6R) -5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro -2H-pyran-3-yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxamide 24 mg was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 3451, 1676
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ value: 1.45-1.85 (1H, m), 2.10-2.30 (1H, m), 2.95-4.05 (6H, m), 4.47 (1H, t, J = 5.6Hz), 4.83 (1H, d, J = 5.4Hz), 5.20-5.30 (1H, m), 7.68 (1H, brs), 7.80 (1H, brs), 8.24 (1H, d, J = 7.0Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.0Hz )
[0107]
Example 10
Methyl 4-[(4aR, 7R, 8S, 8aS) -8-hydroxy-2-phenylhexahydropyrano [3,2-d] [1,3] dioxin-7-yl] -3-oxo-3, 4-[(3R, 4S, 5S, 6R) -4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3 was prepared in the same manner as in Example 9 from 4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate. -Yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxamide was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 3404, 1670
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ value: 3.42-3.67 (4H, m), 3.95 (1H, dd, J = 3.1, 13Hz), 3.90-3.95 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J = 3.7, 13Hz), 4.56 ( 1H, t, J = 6.1Hz), 4.68 (1H, q, J = 4.8Hz), 4.75 (1H, d, J = 6.1Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.5Hz), 7.49 (1H, d, J = 4.3Hz), 7.66 (1H, brs), 8.21 (1H, d, J = 4.3Hz), 8.34 (1H, brs)
[0108]
Example 11
Methyl 4-[(3aR, 4R, 6R, 6aR) -6-({[bis (benzyloxy) phosphoryl] oxy} methyl) -2,2-dimethyltetrahydrofuro [3,4-d] [1,3] {(3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [3- (aminocarbonyl) from dioxol-4-yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate in the same manner as in Example 7. ) -2-Oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -2,2-dimethyltetrahydrofuro [3,4-d] [1,3] dioxol-4-yl} methyldibenzyl phosphate.
IR (KBr) cm^-1: 1685, 1654
¹H-NMR (CDCl_Three) δ value: 1.35 (3H, s), 1.59 (3H, s), 4.00-4.65 (5H, m), 4.80-5.40 (4H, m), 5.93 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.15 ( 1H, brs), 7.10-7.80 (10H, m), 7.59 (1H, d, J = 4.3Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.3Hz), 9.15 (1H, brs)
[0109]
Example 12
{(3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [3- (aminocarbonyl) -2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -2,2-dimethyltetrahydrofuro [3,4-d] [1, 3) 60 mg of dioxol-4-yl} methyldibenzyl phosphate was dissolved in 3 mL of 90% aqueous trifluoroacetic acid solution under ice-cooling, stirred at the same temperature for 30 minutes and further at room temperature for 2 hours, and then the solvent was removed under reduced pressure. Left. Diethyl ether was added to the obtained residue, and the solid matter was collected by filtration and washed with methanol to give a pale red solid {(2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonyl)- 15 mg of 2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl} methyldihydrogen phosphate was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 1654
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ value: 2.80-4.80 (9H, m), 5.90-6.00 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 4.5Hz), 7.68 (1H, brs), 7.97 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.30 (1H, brs)
[0110]
Example 13
{(3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [3- (aminocarbonyl) -2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -2,2-dimethyltetrahydrofuro [3,4-d] [1, 3] 100 mg of dioxol-4-yl} methyldibenzyl phosphate was dissolved in a mixture of 2 mL of tetrahydrofuran and 1 mL of water, adjusted to pH 0.5 with 6 mol / L hydrochloric acid, and allowed to stand at room temperature for 2 days. The precipitated solid was collected by filtration, washed with ethanol, and the solid {(2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonyl) -2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] 40 mg of 3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl} methyldibenzyl phosphate was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 1676, 1660
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ value: 3.70-4.60 (5H, m), 5.04 (2H, s), 5.12 (2H, s), 5.30-5.45 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 4.6Hz), 5.85- 6.00 (1H, m), 7.10-7.60 (11H, m), 7.76 (1H, brs), 7.78 (1H, d, J = 3.9Hz), 8.30 (1H, brs)
[0111]
Example 14
Sulfate 0.20 g of 3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxymidamide and 10 mg of ammonium sulfate in 2.0 mL of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane, and under nitrogen flow, 10 Heated to reflux for minutes. 9.0 mg of ammonium sulfate was added, and the mixture was further heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in acetonitrile (4.0 mL), β-D-ribofuranose-1,2,3,5-tetraacetate (0.46 g) and tin (IV) chloride (0.34 mL) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. did. To the reaction mixture, 10 μL of trifluoroacetic acid and 1.0 mL of water were added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. This was combined with a reaction mixture obtained by repeating the same reaction using 0.05 g of 3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxymidamide, and reverse phase silica gel column chromatography [eluent; acetonitrile: water = 1: 4] and (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetyloxy) -2-[(acetyloxy) methyl] -5- [3- [amino (imino) methyl] -2 as a pale yellow solid 0.34 g of -oxo-1 (2H) -pyrazinyl] tetrahydro-3-furanyl acetate was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 3392, 1750, 1685
¹H-NMR (CDCl_Three) δ value: 2.11 (3H, s), 2.16 (6H, s), 4.4-4.7 (3H, m), 5.31 (1H, t, J = 5.0Hz), 5.5-5.6 (1H, m), 6.22 ( 1H, d, J = 3.0Hz), 7.8-8.0 (1H, m), 8.1-8.3 (1H, m), 8.67 (1H, brs), 10.45 (2H, brs)
[0112]
Example 15
(2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetyloxy) -2-[(acetyloxy) methyl] -5- [3- [amino (imino) methyl] -2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] tetrahydro -3-furanyl acetate (0.10 g) was added with ice-cooled 25% aqueous ammonia (5.0 mL), and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Acetic acid (4.9 mL) was added to the reaction mixture, and the solvent was distilled off under reduced pressure. (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetyloxy) -2-[(acetyloxy) methyl] -5- [3- [amino (imino) methyl] -2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] tetrahydro It was combined with the one reacted in the same manner using 20 mg of -3-furanyl acetate, and purified by reverse phase silica gel column chromatography [eluent: water]. To the obtained solid was added 5.0 mL of 1 mol / L hydrochloric acid, the solvent was distilled off under reduced pressure, 5.0 mL of 1 mol / L hydrochloric acid was further added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethanol was added to the obtained residue, and the solid substance was collected by filtration, and a pale yellow solid 4-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydro-2 was obtained. -Furanyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxymidamide hydrochloride 30 mg was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 3374, 3281, 1690
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ value: 3.7-3.9 (2H, m), 3.9-4.2 (3H, m), 5.1-5.3 (1H, m), 5.3-5.6 (1H, m), 5.6-5.8 (1H, m), 5.90 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 4.0Hz), 8.76 (1H, d, J = 4.0Hz), 9.44 (3H, brs)
[0113]
Example 16
4-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydro-2-furanyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxamide 0.11 g The suspension was suspended in 2.0 mL of trimethyl acid, 0.11 mL of phosphorus oxychloride was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. To the reaction mixture were added 1.2 mL of tributylamine and 0.56 g of tributylammonium phosphate in 6.0 mL of dimethylformamide, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. A 0.1 mol / mL triethylammonium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 12 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by ion exchange column chromatography [eluent: 0.07 mol / mL triethylammonium hydrogen carbonate solution], and {(2R, 3S, 4R, 5R)- Fraction containing triethylamine salt of 5- [3- (aminocarbonyl) -2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl} methyl diphosphate and {(2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonyl) -2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl} methyl triphosphate fractions containing the triethylamine salt respectively Collected to give 143 mg and 113 mg of solid. {{2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonyl) -2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl} methyl diphosphate obtained 110 mg of triethylamine salt of 143 mg was dissolved in 3.0 mL of methanol, and a solution of 0.28 g of sodium perchlorate in 7.5 mL of acetone was added. The solid was centrifuged and then washed with acetone, and the white solid {(2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonyl) -2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -3 64 mg of sodium salt of 1,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl} methyl diphosphate was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 3418, 1682, 1236, 983, 905
¹H-NMR (D₂O) δ value: 4.2-4.5 (5H, m), 6.12 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 3.7Hz), 8.35 (1H, d, J = 3.7Hz)
[0114]
Example 17
{(2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonyl) -2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl obtained in Example 16 } Of 113 mg of triethylamine salt of methyl triphosphate, 46 mg was dissolved in 1.0 mL of methanol, and a solution of 92 mg of sodium perchlorate in 5.0 mL of acetone was added. The solid was centrifuged and then washed with acetone, and the white solid {(2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonyl) -2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -3 21 mg of sodium salt of 1,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl} methyl triphosphate was obtained. IR (KBr) cm^-1: 3436, 1692, 1284, 1103, 997
¹H-NMR (D₂O) δ value: 4.2-4.5 (5H, m), 6.14 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 3.0Hz), 8.36 (1H, d, J = 3.0Hz)
[0115]
Example 18
5.3 g of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide was suspended in 53 mL of acetonitrile under a nitrogen stream, 8.4 mL of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was separately prepared according to the method described in Carbohydr. Res. Vol. 203, No. 9, pages 324 to 329 (1990) under ice-cooling (2R, 3R). , 4R) -4,5-bis (acetyloxy) -2- (hydroxymethyl) tetrahydro-3-furanyl acetate 9.4 g in acetonitrile (53 mL) and tin (IV) chloride (7.2 mL) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. . The reaction mixture was poured into a mixture of 100 mL of ethyl acetate and 300 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with 700 mL of ethyl acetate. All organic layers were collected and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 200 mL of methanol, 100 mL of 80% acetic acid aqueous solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography [eluent: chloroform: methanol = 40: 1], chloroform and isopropyl ether were added, and the mixture was collected by filtration to give a pale yellow solid. (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetyloxy) -2- [3- (aminocarbonyl] -5-fluoro-2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -5- (hydroxymethyl) tetrahydro 9.3 g of -3-furanyl acetate was obtained.
IR (KBr) cm^-1： 3411, 1752, 1686
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ value: 2.04 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.64 (1H, ddd, J = 2.5,5.0,13Hz), 3.86 (1H, ddd, J = 2.5,5.0,13Hz), 4.29 ( 1H, d, J = 6.0Hz), 5.35 (1H, t, J = 6.0Hz), 5.49 (1H, dd, J = 3.0,5.0Hz), 5.65 (1H, t, J = 5.0Hz), 6.11 ( 1H, d, J = 3.0Hz), 7.96 (1H, brs), 8.42 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.49 (1H, brs)
[0116]
Example 19
(2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetyloxy) -2- [3- (aminocarbonyl] -5-fluoro-2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -5- (hydroxymethyl) tetrahydro- In a nitrogen stream, 1.5 g of 3-furanyl acetate and 0.84 g of 1H-tetrazole were dissolved in 30 mL of acetonitrile, and 1.4 mL of diallyldiisopropyl phosphoramidite in 20 mL of acetonitrile was added under ice cooling, followed by stirring for 20 minutes. A solution of 1.4 g of m-chloroperbenzoic acid in 10 mL of acetonitrile was added and stirred for 10 minutes, 60 mL of ethyl acetate was added to the reaction mixture, poured into 60 mL of water, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with 90 mL of ethyl acetate. All the organic layers were collected, 30 mL of water was added, the pH was adjusted to 8 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the aqueous layer was separated. The residue was purified by silica gel column chromatography [eluent: chloroform: methanol = 40: 1] to give a yellow solid (2R, 3R, 4R). , 5R) -4- (acetyloxy) -2- [3- (aminocarbonyl) -5-fluoro-2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -5-({[bis (allyloxy) phosphoryl] oxy} methyl ) Tetrahydro-3-furanyl acetate 1.3g was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 3403, 1753, 1694, 1244, 1024
¹H-NMR (CDCl_Three) δ value: 2.11 (3H, s), 2.15 (3H, s), 4.32-4.35 (1H, m), 4.47-4.52 (2H, m), 4.58-4.64 (4H, m), 5.27 (2H, dt , J = 1.0,10.5Hz), 5.37-5.44 (4H, m), 5.90-6.00 (2H, m), 6.28 (1H, d, J = 4.0Hz), 6.32 (1H, brs), 7.99 (1H, d, J = 6.0Hz), 9.02 (1H, brs)
[0117]
Example 20
(2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetyloxy) -2- [3- (aminocarbonyl) -5-fluoro-2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -5-({[bis (allyloxy ) Phosphoryl] oxy} methyl) tetrahydro-3-furanyl acetate 0.23 g was dissolved in 4.0 mL of methanol, and 0.17 g of 28% sodium methoxide methanol solution was added under ice cooling, followed by stirring for 5 minutes. Acetic acid 0.15 mL was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetyloxy) -2- [3- (aminocarbonyl] -5-fluoro-2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -5-({[bis (allyloxy ) Phosphoryl] oxy} methyl) tetrahydro-3-furanyl acetate 1.0g, combined with the same reaction, purified by silica gel column chromatography [eluent: chloroform: methanol = 40: 1], yellow solid {(2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonyl) -5-fluoro-2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl} 0.35 g of methyl diallyl phosphate was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 3417, 1684, 1264, 1025, 1000
¹H-NMR (DMSO-d₆, D₂O) δ value: 3.1-4.7 (10H, m), 5.1-5.5 (4H, m), 5.7-6.2 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 6.0Hz)
[0118]
Example 21
{(2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonyl) -5-fluoro-2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl} methyl diallyl In a nitrogen stream, 0.82 g of phosphate was dissolved in a mixed solution of 8.2 mL of methanol and 8.2 mL of tetrahydrofuran, 0.11 g of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) and 0.28 g of triphenylphosphine were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture, 0.68 mL of formic acid in 1.9 mL of tetrahydrofuran and n-butylamine in 0.25 mL of 8.2 mL of tetrahydrofuran were sequentially added under water cooling, and the mixture was stirred at 30 to 35 ° C. for 1 hour and then at 40 to 45 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with 10 mL of water, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained aqueous solution was washed with 20 mL of chloroform, and the washing solution was extracted with 30 mL of water. All aqueous layers were combined and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase silica gel column chromatography [eluent: water], and the yellow solid {(2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonyl) -5-fluoro N-butylamine salt of 0.29 g of 2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl} methyl dihydrogen phosphate was obtained.
IR (KBr) cm^-1： 3382, 1685, 1183, 1110
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ value: 0.75-0.90 (3H, m), 1.25-1.40 (2H, m), 1.45-1.70 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 3.3-4.7 (9H, m), 5.33 (1H, d, J = 10Hz), 5.42 (1H, d, J = 17Hz), 5.90 (2H, brs), 7.95 (1H, brs), 8.34 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.63 (1H , brs)
[0119]
Example 22
{(2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonyl) -5-fluoro-2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl} methyl dihydrogen 0.21 g of n-butylamine phosphate was suspended in a mixture of 4.2 mL of acetonitrile and 8.4 mL of N, N-dimethylformamide, 0.15 g of N, N-carbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture, 19 μL of methanol was added and stirred for 30 minutes. To the reaction mixture was added a solution of 0.86 g of tri-n-butylammonium pyrophosphate in 2.0 mL of N, N-dimethylformamide, and the mixture was further stirred for 14 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was successively purified by ion exchange column chromatography [eluent: 0.10 mol / L triethylammonium hydrogen carbonate solution] and reverse phase column chromatography [eluent: water]. . To the obtained solid, 0.90 mL of methanol was added, and a solution of 0.17 g of sodium perchlorate in 4.5 mL of acetone was added. The precipitate was centrifuged and washed with acetone, and the pale yellow solid {(2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonyl) -5-fluoro-2-oxo-1 (2H) -Pyrazinyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl} methyl triphosphate 60 mg was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 3422, 1686, 1252, 1108
¹H-NMR (D₂O) δ value: 4.3-4.5 (5H, m), 6.09 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 5.1Hz)
[0120]
Example 23
(2R, 3R, 4R) -5- (acetyloxy) -2-[(benzoyloxy) methyl] -4-fluorotetrahydro-3-furanyl benzoate prepared according to WO 93/10137 in the same manner as in Example 1 2R, 3R, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonyl) -2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -2-[(benzoyloxy) methyl] -4-fluorotetrahydro-3-furanyl benzoate Obtained.
IR (KBr) cm^-1： 3422, 1718, 1685
¹H-NMR (CDCl_Three) δ value: 4.1-6.2 (6H, m), 7.3-8.2 (12H, m), 8.1-8.3 (1H, m), 8.8-9.1 (2H, m)
[0121]
Example 24
In the same manner as in Example 6, (2R, 3R, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonyl) -2-oxo-1 (2H) -pyrazinyl] -2-[(benzoyloxy) methyl] -4- 4-[(2R, 3R, 4R, 5R) -3-fluoro-4-hydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydro-2-furanyl] -3-oxo-3,4- from fluorotetrahydro-3-furanyl benzoate Dihydro-2-pyrazinecarboxamide was obtained.
IR (KBr) cm^-1: 3376, 1684, 1654
¹H-NMR (CDCl_Three, CD_ThreeOD) δ value: 3.7-4.4 (4H, m), 4.96 (1H, dd, J = 4.0,52Hz), 6.22 (1H, d, J = 16Hz), 7.76 (1H, d, J = 4.0Hz), 8.42 (1H, d, J = 4.0Hz),
[0122]
【The invention's effect】
The pyrazine derivative of the compound of the present invention or a salt thereof has excellent antiviral activity against RNA viruses such as influenza virus and hepatitis C virus, and is a useful compound as a preventive / therapeutic agent for RNA virus infection.

Claims (1)

4-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydro-2-furanyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxamide or a salt thereof.