JP4076114B2 - 4'-C-ethynylpurine nucleoside compounds - Google Patents

Description

（式中、Ｂは、ピリミジン、プリンもしくはそれらの誘導体からなる群より選ばれた塩基を示し、Ｘは水素原子または水酸基を示し、Ｒは水素原子またはリン酸残基を示す。）
また、本発明は、上記式［Ｉ］の化合物の医薬としての使用に関するものである。
さらに、本発明は、上記式［Ｉ］の化合物をヒトを含む動物に投与することを特徴とするエイズの治療方法に関するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
（１）化合物
本発明化合物は、前記式［Ｉ］で表されるものであり、式中のＢで表される塩基としては、ピリミジン、プリン（アザプリン及びデアザプリンをも含む）またはそれら塩基の誘導体を例示することができる。
【００１１】
塩基の誘導体としては、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、ヒドロキシアミノ基、アミノキシ基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルメルカプト基、アリール基、アリールオキシ基、シアノ基などの置換基を有するものが挙げられ、置換基の数及び位置は特に制限されるものではない。
【００１２】
置換基としてのハロゲン原子としては、塩素、フッ素、ヨウ素、臭素が例示される。アルキル基としては、メチル、エチル、プロピルなどの炭素数１〜７の低級アルキル基が例示される。ハロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ブロモエチルなどの炭素数１〜７のアルキルを有するハロアルキル基が例示される。アルケニル基としては、ビニル、アリルなどの炭素数２〜７のアルケニル基が例示される。ハロアルケニル基としては、ブロモビニル、クロロビニルなどの炭素数２〜７のアルケニルを有するハロアルケニル基が例示される。アルキニル基としては、エチニル、プロピニルなどの炭素数２〜７のアルキニル基が例示される。アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノなどの炭素数１〜７のアルキルを有するアルキルアミノ基が例示される。
【００１３】
アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシなどの炭素数１〜７のアルコキシ基が例示される。アルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト、エチルメルカプトなどの炭素数１〜７のアルキルを有するアルキルメルカプト基が例示される。アリール基としては、フェニル基；メチルフェニル、エチルフェニルなどの炭素数１〜５のアルキルを有するアルキルフェニル基；メトキシフェニル、エトキシフェニルなどの炭素数１〜５のアルコキシを有するアルコキシフェニル基；ジメチルアミノフェニル、ジエチルアミノフェニルなどの炭素数１〜５のアルキルアミノを有するアルキルアミノフェニル基；クロロフェニル、ブロモフェニルなどのハロゲノフェニル基などが例示される。
【００１４】
ピリミジン系の塩基およびその誘導体を具体的に例示すれば、シトシン、ウラシル、５ーフルオロシトシン、５ーフルオロウラシル、５ークロロシトシン、５ークロロウラシル、５ーブロモシトシン、５ーブロモウラシル、５ーヨードシトシン、５ーヨードウラシル、５ーメチルシトシン、５ーエチルシトシン、５ーメチルウラシル（チミン）、５ーエチルウラシル、５ーフルオロメチルシトシン、５ーフルオロウラシル、５ートリフルオロシトシン、５ートリフルオロウラシル、５ービニルウラシル、５ーブロモビニルウラシル、５ークロロビニルウラシル、５ーエチニルシトシン、５ーエチニルウラシル、５ープロピニルウラシル、ピリミジンー２ーオン、４ーヒドロキシアミノピリミジンー２ーオン、４ーアミノオキシピリミジンー２ーオン、４ーメトキシピリミジンー２ーオン、４ーアセトキシピリミジンー２ーオン、４ーフルオロピリミジンー２ーオン、５ーフルオロピリミジンー２ーオンなどが挙げられる。
【００１５】
プリン系の塩基およびその誘導体を具体的に例示すれば、プリン、６ーアミノプリン（アデニン）、６ーヒドロキシプリン、６ーフルオロプリン、６ークロロプリン、６ーメチルアミノプリン、６ージメチルアミノプリン、６ートリフルオロメチルアミノプリン、６ーベンゾイルアミノプリン、６ーアセチルアミノプリン、６ーヒドロキシアミノプリン、６ーアミノオキシプリン、６ーメトキシプリン、６ーアセトキシプリン、６ーベンゾイルオキシプリン、６ーメチルプリン、６ーエチルプリン、６ートリフルオロメチルプリン、６ーフェニルプリン、６ーメルカプトプリン、６ーメチルメルカプトプリン、６ーアミノプリンー１ーオキシド、６ーヒドロキシプリンー１ーオキシド、２ーアミノー６ーヒドロキシプリン（グアニン）、２，６−ジアミノプリン、２ーアミノー６ークロロプリン、２ーアミノー６ーヨードプリン、２ーアミノプリン、２ーアミノー６ーメルカプトプリン、２ーアミノー６ーメチルメルカプトプリン、２ーアミノー６ーヒドロキシアミノプリン、２ーアミノー６ーメトキシプリン、２ーアミノー６ーベンゾイルオキシプリン、２ーアミノー６ーアセトキシプリン、２ーアミノー６ーメチルプリン、２ーアミノー６ーサイクロプロピルアミノメチルプリン、２ーアミノー６ーフェニルプリン、２ーアミノー８ーブロモプリン、６ーシアノプリン、６ーアミノー２ークロロプリン（２ークロロアデニン）、６ーアミノー２ーフルオロプリン（２ーフルオロアデニン）、６ーアミノー３ーデアザプリン、６ーアミノー８ーアザプリン、２ーアミノー６ーヒドロキシー８ーアザプリン、６ーアミノー７ーデアザプリン、６ーアミノー１ーデアザプリン、６ーアミノー２ーアザプリンなどが挙げられる。
【００１６】
Ｂがピリミジン系の塩基で、Ｘが水素原子である化合物としては、たとえば以下に示す化合物またはその５’−リン酸エステルが挙げられる。
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−ハロゲノシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−アルキルシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−ハロアルキルシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−アルケニルシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−ハロアルケニルシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−アルキニルシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−ハロゲノウリジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−アルキルウリジン（ただし、４’−Ｃ−エチニルチミジンを除く）
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−ハロアルキルウリジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−アルケニルウリジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−ハロアルケニルウリジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−アルキニルウリジン
【００１７】
Ｂがピリミジン系の塩基で、Ｘが水酸基である化合物としては、たとえば以下に示す化合物またはその５’−リン酸エステルが挙げられる。
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）シトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−ハロゲノシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−アルキルシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−ハロアルキルシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−アルケニルシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシ）−５−ハロアルケニルシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−アルキニルシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−ハロゲノウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−アルキルウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−ハロアルキルウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−アルケニルウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−ハロアルケニルウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−アルキニルウラシル
【００１８】
Ｂがプリン系の塩基で、Ｘが水素原子である化合物としては、たとえば以下に示す化合物またはその５’−リン酸エステルが挙げられる。
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシアデノシン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシグアノシン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシイノシン
９−（４−Ｃ−エチニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボ−フラノシル）プリン
９−（４−Ｃ−エチニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボ−フラノシル）−２，６−ジアミノプリン
【００１９】
Ｂがプリン系の塩基で、Ｘが水酸基である化合物としては、たとえば以下に示す化合物またはその５’−リン酸エステルが挙げられる。
９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）アデニン
９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）グアニン
９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）ヒポキサンチン
９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）プリン
９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−２，６−ジアミノプリン
【００２０】
本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、以下の化合物を例示することができる。
（１）４’−Ｃ−エチニルピリミジンヌクレオシド
1) 前記式［Ｉ］中のＸが水素原子である化合物
2) 前記式［Ｉ］中のＸが水酸基である化合物
3) 前記式［Ｉ］中のＢがシトシンまたはその誘導体である化合物
4) 前記式［Ｉ］中のＢがシトシンまたはその誘導体であり、Ｘが水素原子である化合物
5) 前記式［Ｉ］中のＢがシトシンまたはその誘導体であり、Ｘが水酸基である化合物
6) ４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシシチジン
7) ４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−フルオロシチジン
8) １−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）シトシン
【００２１】
（２）４’−Ｃ−エチニルプリンヌクレオシド
1) 前記式［Ｉ］中のＸが水素原子である化合物
2) 前記式［Ｉ］中のＸが水酸基である化合物
3) 前記式［Ｉ］中のＢが、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、ジアミノプリンまたはその誘導体からなる群より選択されたものである化合物
4) 前記式［Ｉ］中のＢが、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、ジアミノプリンまたはその誘導体からなる群より選択されたものであり、Ｘが水素原子である化合物
5) 前記式［Ｉ］中のＢが、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、ジアミノプリンまたはその誘導体からなる群より選択されたものであり、Ｘが水酸基である化合物
6) ４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシアデノシン
7) ４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシグアノシン
8) ４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシイノシン
9) ９−（４−Ｃ−エチニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−２，６−ジアミノプリン
10) ９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）アデニン
【００２２】
本発明化合物は、塩、水和物または溶媒和物の形態であってもよい。そのような塩としては、Ｒが水素原子である場合には塩酸塩または硫酸塩などの酸付加物、Ｒがリン酸残基である場合にはナトリウム塩、カリウム塩またはリチウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩もしくはアンモニウム塩などの薬学的に許容される任意の塩が例示される。
また、水和物または溶媒和物としては、本発明の化合物またはその塩１分子に対し、０．１〜３．０分子の水または溶媒が付着したものを例示することができる。さらに、本発明の化合物には、互変異性体などの各種異性体も包含されうる。
【００２３】
（２）製造法
本発明化合物のうち、Ｘが水素原子である２’−デオキシ体は、以下に説明する工程により製造することができる。
第１工程；
第１工程は、式［ＩＩ］で表される化合物の４位のハイドロキシメチル基を酸化してアルデヒド化合物とし、さらにアルキン化合物へ変換することにより式［ＩＩＩ］で表される化合物を得る工程である。
【００２４】
【化３】

（式中、Ｒ１〜Ｒ２は保護基を示し、Ｒ３は水素原子または保護基を示し、Ｂｎはベンジル基を示す。）
【００２５】
原料化合物は、式［ＩＩ］で表される公知化合物である（Biosci. Biotech. Biochem., 57, 1433-1438(1993)）。
Ｒ１〜Ｒ２で表わされる保護基としては、水酸基などで通常使用されるものであればよく、たとえばエーテル系保護基、アシル系保護基、シリル系保護基、アセタール系保護基などを例示することができる。より具体的には、エーテル系保護基としては、メチルエーテル、第３級ブチルエーテル、ベンジルエーテル、メトキシベンジルエーテル、トリチルエーテルなどを、アシル系保護基としてはアセチル、ベンゾイル、ピバロイルなどを、シリル系保護基としてはｔーブチルジメチルシリル、ｔーブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリルなどを、アセタール系保護基としてはイソプロピリデン、エチリデン、メチリデン、ベンジリデン、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルなどをそれぞれ使用することができる。
【００２６】
式［ＩＩ］で表される化合物の４位のハイドロキシメチル基をアルデヒドに変換する場合、用いる酸化剤としては、無水クロム酸、ピリジンと無水酢酸との複合試薬、ピリジンクロロクロメート、ピリジンジクロメートなどのクロム系酸化剤；デス−マーチン試薬などの高原子価ヨウ素酸化剤；ジメチルスルホキシドと無水酢酸、塩化オキサリルまたはジシクロヘキシルカルボジイミドとを組み合わせて用いるジメチルスルホキシド系酸化剤などを例示することができる。
【００２７】
反応条件は用いる酸化剤により異なり、たとえば、塩化オキサリルとジメチルスルホキシドを用いて酸化する場合、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲気下、式［ＩＩ］化合物１モルに対して塩化オキサリルとジメチルスルホキシドをそれぞれ０．５〜５モル、１．５〜６モル用い、−１００〜０℃で１５分から２時間程度反応させ、トリエチルアミンなどの塩基類を２〜１０モル添加し、さらに室温にて１５分から２時間程度反応させることにより実施できる。
【００２８】
次に、得られたアルデヒド化合物からアルキン化合物への変換は、アルデヒド化合物を増炭反応（Ｃ−Ｃ結合形成反応）に付し、強塩基で処理してメタルアルキニル化合物とし、最後に保護基を導入することにより実施できる。
増炭反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲気下、先に得られたアルデヒド化合物１モルに対して四臭化炭素とトリフェニルホスフィンをそれぞれ１〜５モル、２〜１０モル用い、０〜５０℃で１５分から３時間程度反応させればよい。
【００２９】
強塩基処理は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンなどの有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲気下、増炭反応により得られた化合物１モルに対してｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのリチウム化合物２〜４モル用い、−１００〜−２０℃で５〜６０分程度反応させることにより実施できる。
さらに、得られた化合物のアルキニル基にＲ３で表されるシリル系保護基を導入する場合、上記強塩基処理に続けてクロロトリエチルシランなどのシリル化剤を添加し、反応させる。また、水酸基への保護基の導入は、常法により行うことができ、たとえば、アセチル基の導入は、無水酢酸などのアセチル化剤と反応させることにより実施することができる。
【００３０】
こうして得られた式［ＩＩＩ］の化合物の単離精製は、通常の保護された糖類の分離精製手段を適宜選択して用いればよく、例えば酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水で分配後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより行うことができる。
【００３１】
第２工程；
第２工程は、式［ＩＩＩ］で表される化合物とＢで表される塩基類とを縮合反応に付し、次に２’位水酸基をデオキシ化してデオキシ体とし、糖部の保護基を除去し、必要により５’位水酸基をリン酸化して式［Ｉ］で表される化合物を得る工程である。
【００３２】
【化４】

（式中、Ｂは、ピリミジン、プリン（アザプリンまたはデアザプリンをも含む）もしくはそれらの誘導体からなる群より選ばれた塩基を示し（ただし、チミンは除く）、Ｒは水素原子またはリン酸残基を示し、Ｒ１〜Ｒ２は保護基を示し、Ｒ３は水素原子または保護基を示し、Ｂｎはベンジル基を示す。）
【００３３】
式［ＩＩＩ］で表される化合物とＢで表される塩基類との縮合は、ルイス酸存在下、式［ＩＩＩ］の化合物をＢで表される塩基類と反応させることによって行うことができる。
Ｂで表される塩基類はシリル化したものを用いてもよく、このようなシリル化した塩基類は公知の方法、たとえばヘキサメチルジシラザンとトリメチルクロロシラン中で加熱還流する方法により得ることができる。
使用するルイス酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、四塩化すず、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウムなどが例示される。
【００３４】
縮合反応は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン等の有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲気下、式［ＩＩＩ］の化合物１モルに対しＢで表される塩基類１〜１０モルおよびルイス酸０．１〜１０モルとを用い、−２０〜１５０℃で３０分〜３時間程度反応させることにより実施することができる。
【００３５】
２’位水酸基のデオキシ化は、２’位水酸基をハロゲン化体（ヨウ素体、臭素体、塩素体）、フェノキシチオカルボニル体、チオカルボニルイミダゾール体、メチルジチオカルボネート体等に変換した後、ラジカル開始剤存在下、ラジカル還元剤により還元することによって行うことができる。
【００３６】
例えば、フェノキシチオカルボニル体に導いてデオキシ化する場合、フェノキシチオカルボニル化反応は、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン等の有機溶媒中、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等の塩基共存下、２’位水酸基の保護基のみ除去された上記縮合物１モルに対してクロロチオノギ酸フェニル誘導体１〜１０モル、好ましくは１．１〜２モル用い、０〜５０℃で０．５〜５時間程度撹拌反応させることにより実施することができる。また、ブロモ体に導いてデオキシ化する場合、ブロモ化反応は、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン等の有機溶媒中、脱保護された上記縮合物１モルに対して臭化アセチル等のブロモ化剤１〜５０モル、好ましくは５〜２０モル用い、０〜１５０℃で０．５〜５時間程度撹拌反応させることにより実施することができる。
【００３７】
続けて行う還元反応は、トルエン、ベンゼン等の有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、アゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤存在下、上記フェノキシチオカルボニル体またはブロモ体１モルに対して水素化トリブチルスズ等のラジカル還元剤１〜１０モル、好ましくは２〜５モル用い、５０〜１５０℃で１〜５時間程度撹拌反応させることにより実施される。
【００３８】
また、本発明化合物のうち、Ｘが水酸基であるアラビノ体は、以下に説明する工程により製造することができる。
第１工程；
第１工程は、式［ＩＩＩ］で表される化合物とＢで表される塩基類とを縮合反応に付し、次に２’位水酸基を立体反転してアラビノ体とし、糖部の保護基を除去し、必要により５’位水酸基をリン酸化して式［Ｉ］で表される化合物を得る工程である。
【００３９】
【化５】

（式中、Ｂは、ピリミジン、プリン（アザプリンまたはデアザプリンも含む）もしくはそれらの誘導体からなる群より選ばれた塩基を示し、Ｒは水素原子またはリン酸残基を示し、Ｒ１とＲ２は保護基を示し、Ｂｎはベンジル基を示す。）
【００４０】
式［ＩＩＩ］で表される化合物とＢで表される塩基類との縮合は、ルイス酸存在下、式［ＩＩＩ］の化合物をＢで表される塩基類と反応させることによって行うことができる。
Ｂで表される塩基類はシリル化したものを用いてもよく、このようなシリル化した塩基類は公知の方法、たとえばヘキサメチルジシラザンとトリメチルクロロシラン中で加熱還流する方法により得ることができる。
使用するルイス酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、四塩化すず、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウムなどが例示される。
【００４１】
縮合反応は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン等の有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲気下、式［ＩＩＩ］の化合物１モルに対しＢで表される塩基類１〜１０モルおよびルイス酸０．１〜１０モルとを用い、−２０〜１５０℃で３０分〜３時間程度反応させることにより実施することができる。
【００４２】
２’位水酸基の立体反転は、２，２’−アンヒドロシクロヌクレオシドに変換後、加水分解することによって行うことができる。アンヒドロシクロ化反応は、塩化メタンスルホニル等のスルホン化剤を用いて処理するか、三フッ化ジエチルアミノ硫黄等のフッ素化剤で処理することによって行うことができる。
【００４３】
例えば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄によりアンヒドロシクロ化する場合、ジクロロメタン、トルエン等の有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、２’位水酸基の保護基のみ除去された上記縮合物１モルに対して三フッ化ジエチルアミノ硫黄１．１〜５モル、好ましくは１．５〜２モル用い、０℃〜室温で５分〜２時間程度反応させることにより実施することができる。また、塩化メタンスルホニルによりアンヒドロシクロ化する場合、ピリジン等の有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、２’位水酸基の保護基のみ除去された上記縮合物１モルに対して塩化メタンスルホニル１．１〜５モル、好ましくは１．５〜２モル用い、０〜５０℃で５分〜１０時間程度反応させることにより実施することができる。
【００４４】
続けて行う加水分解反応は、適当な塩基または酸触媒を用いて行うことができ、例えば塩基触媒を用いる場合、エタノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、室温〜１００℃で３０分〜５時間程度反応させることにより実施できる。
【００４５】
さらに、目的化合物のＢがアミノ基を有する塩基である化合物の場合には、水酸基を有する塩基である化合物から公知の方法により変換することも可能である。たとえば、ピリミジン塩基の４位をアミノ化したい場合には、ピリミジン塩基の４位の水酸基をクロル体、シリルオキシ体、アルキルオキシ体、スルホニルオキシ体、チオ体、アルキルチオ体、トリアゾール体等に変換した後、アンモニアと反応させればよい。例えばトリアゾール体を経由して変換する場合、トリエチルアミン等の塩基およびオキシ塩化リン、４ークロロフェニルホスホロジクロリデート等のリン酸化剤の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ピリジン等の有機溶媒中（ただし、ピリジンを使用する場合には必ずしもトリエチルアミン等の塩基を共存させなくてもよい）、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、上記縮合物１モルに対して１，２，４−トリアゾール１〜２０モル、好ましくは２〜１０モルを用い、０℃〜室温で１２〜７２時間程度撹拌反応させた後、反応混合物にアンモニア水を適量加え、０℃〜室温で１〜１２時間程度撹拌反応させることによって実施できる。
【００４６】
さらに、塩基中のアミノ基を脱アミノしたい場合には、アデノシンデアミナーゼ、シチジンデアミナーゼなどの各種デアミナーゼを用いて常法により脱アミノすることも可能である。
【００４７】
このようにして得られた化合物の保護基を除去し、Ｒが水素である本発明化合物を得る。
保護基の除去は、使用した保護基に応じ、酸性加水分解、アルカリ性加水分解、フッ化テトラブチルアンモニウム処理、接触還元などの通常の処理方法から適宜選択して行えばよい。
【００４８】
また、Ｒがモノリン酸残基、ジリン酸残基などのリン酸残基である化合物を得る場合には、Ｒが水素原子である化合物をオキシ塩化リン、テトラクロロピロリン酸などのヌクレオシドの５’位の選択的なリン酸化に使用されるリン酸化剤と反応させることにより、遊離酸型または塩型の目的化合物を得ることができる。
【００４９】
本発明化合物は、一般のヌクレオシド、ヌクレオチドの単離精製に使用されている方法（例えば、再結晶法、イオン交換カラムクロマトグラフィー、吸着カラムクロマトグラフィーなど）を適宜組み合せて分離精製することができる。このようにして得られた化合物は、必要に応じて塩型とすることもできる。
【００５０】
（３）用途
本発明化合物は、後述の試験例に示すようにヘルペスウイルスまたはレトロウイルスに対して優れた抗ウイルス作用を有することから、これらを有効成分とする本発明組成物は医薬として使用、具体的にはヘルペスウイルスまたはレトロウイルスの感染症の処置、特にＨＩＶ感染に起因するエイズの治療に有用である。
対象のウイルスとしては、たとえばヘルペスウイルス科に属する単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）および水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、レトロウイルス科に属するヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などを挙げることができる。
【００５１】
本発明化合物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病、患者の重篤度、薬物による忍容性、投与方法などにより異なり、これらの条件を総合した上で適宜決定されるものであるが、通常１日当たり０．００００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内から選ばれ、一回または複数回に分けて投与される。
投与方法は、経口、非経口、経腸、局所投与などのいずれの経路によっても投与することができる。
【００５２】
本発明化合物の製剤化に際しては、通常使用される製剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を含む組成物として使用するのが普通である。担体としては、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの個体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水などの液状担体を例示することができる。
【００５３】
剤型としては任意の形態を採ることができ、たとえば個体状担体を使用する場合には錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル化剤、座剤、トローチ剤などを、液状担体を使用する場合にはシロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射などをそれぞれ例示することができる。
【００５４】
【発明の効果】
本発明化合物は、後述試験例にも示すように、優れた抗ＨＩＶ作用、特にＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣ、Ｄ４Ｔ、３ＴＣなどの抗ＨＩＶ剤の複数の薬剤に耐性を有する多剤耐性ＨＩＶ株にも有効で、細胞毒性も問題となるほど強くないことから、医薬品、特にエイズ治療薬としての開発が期待されるものである。
【００５５】
【実施例】
以下、本発明を合成例、試験例、製剤例などをあげて具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等限定されるものではない。
参考合成例１
（１）４−Ｃ−ｆｏｒｍｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−１，２−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−α−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｅ（化合物２）の合成
【化２】

塩化オキサリル（３．３８ｍｌ、３８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０．０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃でジメチルスルホキシド（５．５０ｍｌ、７７．５ｍｍｏｌ）を滴下、同温度で１５分間撹拌した。−７８℃で４−Ｃ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−１，２−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−α−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｅ １（１０．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１０．９ｍｌ、７７．６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温に戻し、３０分間撹拌した。水を加え撹拌した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物２（９．６８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、９４．１％）を得た。
【００５６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ９．９２（１Ｈ，ｓ，ｆｏｒｍｙｌ），７．３３−７．２４（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１ Ｊ_1,2＝３．３０），４．７１，４．５９（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．００），４．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−２），４．５２，４．４６（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．００），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３，Ｊ_2,3＝４．５０），３．６８，３．６１（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_gem＝１０．９５），１．６０，１．３５（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３９８（Ｍ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺）：Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｏ₆：３９８．１７２９，Ｆｏｕｎｄ：３９８．１７３２
［α］_D＋２４．５°（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ₃）
【００５７】
（２）４−Ｃ−（２，２−ｄｉｂｒｏｍｏｅｔｈｅｎｙｌ）−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−１，２−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−α−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｅ（化合物３）の合成
【化７】

化合物２（９．５０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、四臭化炭素（１５．８ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５．０ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（２０．０ｍｌ、１４２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、反応溶液をｎ−ヘキサン（１０００ｍｌ）に注ぎ、生成した沈殿を濾別した。濾液を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物３（１２．６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、９５．４％）を得た。
【００５８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．３４−７．２４（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．１６（１Ｈ，ｓ，Ｂｒ₂Ｃ＝ＣＨ−），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１ Ｊ_1,2＝３．９０），４．７２，４．６０（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．００），４．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−２），４．６０，４．４２（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．００），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３，Ｊ_2,3＝４．８０），３．８３，３．３９（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_gem＝１１．４０），１．５９，１．３０（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４７３，４７５（Ｍ−Ｂｒ）．
［α］_D ＋６．２０°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）
【００５９】
（３）４−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−１，２−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−α−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｅ（化合物４）の合成
【化８】

化合物 ３（１２．４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（３０．７ｍｌ、４９．１ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。水を加え撹拌した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物４（７．９５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、９０．３％）を得た。
【００６０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３９−７．２２（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１ Ｊ_1,2＝３．６０），４．７８，４．６９（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．６０），４．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−２），４．５３，４．４４（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．３０），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３，Ｊ_2,3＝４．５０），３．７１，３．５６（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_gem＝１１．４０），１．７３，１．３３（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３９４（Ｍ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺）： Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｏ₅：３９４．１７８０， Ｆｏｕｎｄ：３９４．１７７７
［α］_D ＋２２．６°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）
【００６１】
（４）４−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−１，２−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−α−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｅ（化合物５）の合成
【化９】

化合物４（５．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（９．５０ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、同温度で５分間撹拌した。同条件下、クロロトリエチルシラン（２．５５ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。水を加え撹拌した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、無色透明油状の化合物 ５（６．３２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、９７．６％）を得た。
【００６２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．４１−７．２２（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１，Ｊ_1,2＝３．８５），４．７７，４．６５（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．０９），４．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−２），４．５７，４．４８（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．０９），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３，Ｊ_2,3＝４．６７），１．７３，１．３３（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｏｎｉｄｅ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８３），０．６０（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９７）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：５０８（Ｍ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺）：Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｏ₅Ｓｉ：５０８，２６４５， Ｆｏｕｎｄ：５０８，２６４２
［α］_D −２７．２７°（ｃ＝１．０４５，ＣＨＣｌ₃）
【００６３】
（５）４−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−１，２−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｅ（化合物６）の合成
【化１０】

化合物 ５（５．５５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を酢酸（７０．０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０．０ｍｌ）、水（３０．０ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー上で化合物５の消失を確認し、反応溶液を減圧下留去した。残渣をトルエンで３回共沸したのち、ピリジン（５０．０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（１０．３ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物 ６（４．８０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、７９．６％）をアノマー混合物（α：β =１ ： ６．６）として得た。
【００６４】
¹Ｈ−ＮＭＲ ｆｏｒ α ａｎｏｍｅｒ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．３８−７．２８（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１，Ｊ_1,2＝４．６７），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２，Ｊ_1,2＝４．６７，Ｊ_2,3＝６．８７），４．８０，４．５５（ｅａｃｈ １Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ，ｄ，Ｊ_gem＝１２．０９），４．６１，４．５２（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．０９），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３，Ｊ_2,3＝６．８７），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝０．５５），２．１２，２．０７（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ．ａｃｅｔｙｌ），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９７），０．５５（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９７）
［α］_D −２１．８°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）
【００６５】
¹Ｈ−ＮＭＲ ｆｏｒ β ａｎｏｍｅｒ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．３５−７．２４（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１，Ｊ_1,2＝０．８２），５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２，Ｊ_1,2＝０．８２，Ｊ_2,3＝４．６７），４．６６，４．６１（ｅａｃｈ １Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ，ｄ，Ｊ_gem＝１１．８１），４．５６，４．４７（ｅａｃｈ １Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ，ｄ，Ｊ_gem＝１１．８１），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３，Ｊ_2,3＝４．６７），３．６９，３．６２（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_gem＝１０．９９），２．０９，１．８４（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ．ａｃｅｔｙｌ），０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９７），０．５８（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９７）
［α］_D −５８．０°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：５５２（Ｍ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺）：Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ₃₁Ｈ₄₀Ｏ₇Ｓｉ：５５２．２５４３， Ｆｏｕｎｄ：５５２．２５５１
【００６６】
（６）４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−２'−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌｕｒｉｄｉｎｅ（化合物７）の合成
【化１１】

化合物 ６（３．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）に溶解し、ウラシル（１．５２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９．４０ｍｌ、３８．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱環流した。反応液を室温に戻した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１．９７ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、不溶の沈殿を濾別し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物７（２．５０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、７６．１％）を得た。
【００６７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，３−ＮＨ），７．５９（１Ｈ，ｄ，６−Ｈ，Ｊ_5,6＝８．２４），７．４１−７．２４（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝４．９５），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_5,6＝８．２４），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２'，Ｊ_1',2'＝４．９５，Ｊ_2',3'＝６．０４），４．７１，４．５８（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１１．８１），４．４８（２Ｈ，ｓ，ｂｅｎｚｙｌ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝６．０４），３．８６，３．６７（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５'，Ｊ_gem＝１０．５０），２．０５（３Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｙｌ），０．９７（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９５），０．６０（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９５）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：６０５（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₃₃Ｈ₄₁Ｎ₂Ｏ₇Ｓｉ：６０５．２６８３， Ｆｏｕｎｄ：６０５．２６８３．
［α］_D −２１．９７°（ｃ＝１．０１５，ＣＨＣｌ₃）．
【００６８】
（７）４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌｕｒｉｄｉｎｅ（化合物８）の合成
【化１２】

化合物 ７（２．００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をメタノール（９０．０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１０．０ｍｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１にて溶出）により精製し、白色粉末状の化合物８（１．７２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、９２．４％）を得た。
【００６９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，３−ＮＨ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_5,6＝８．２４），７．４１−７．２５（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝５．２２），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５，Ｊ_5,6＝８．２４），４．９６，４．６６（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１１．５４），４．５６，４．５０（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１１．００），４．２１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２'），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝５．７７），３．８７，３．７４（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５'，Ｊ_gem＝１０．４４），３．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，２'−ＯＨ），０．９７（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．６９），０．６０（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．６９）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：５６３（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₂Ｏ₆Ｓｉ：５６３．２５７７， Ｆｏｕｎｄ：５６３．２５８６．
［α］_D −２１．５６°（ｃ＝１．０２５，ＣＨＣｌ₃）
ｍ．ｐ． １１９−１２０℃
【００７０】
（８）４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌｕｒｉｄｉｎｅ（化合物９）の合成
【化１３】

化合物 ８（１．５０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５．０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１．０Ｍ 三塩化ホウ素ジクロロメタン溶液（２６．７ｍｌ、２６．７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３時間撹拌した。−７８℃でピリジン（１０．０ｍｌ）、メタノール（２０．０ｍｌ）混合溶液を加え、１０分間撹拌した後、反応溶液を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。反応溶液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｍｌ、クロロホルム：メタノール＝９：１にて溶出）により精製し、白色粉末状の化合物９（０．９５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、９２．９％）を得た。
【００７１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １１．３６（１Ｈ，ｄ，３−ＮＨ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_5,6＝８．２４），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝６．３２），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_5,6＝８．２４），５．５５（１Ｈ，ｔ，５'−ＯＨ），５．３３（１Ｈ，ｄ，２'−ＯＨ），５．１６（１Ｈ，ｄ，３'−ＯＨ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２'，Ｊ_1',2'＝６．３２，Ｊ_2',3'＝５．７７），４．０７（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝５．７７），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５'），０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９７），０．５７（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９７）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：３８３（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₁₇Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₆Ｓｉ：３８３，１６３８， Ｆｏｕｎｄ：３８３．１６４５．
［α］_D −４．５０°（ｃ＝１．００，ＣＨ₃ＯＨ）
ｍ．ｐ． １８３−１８６℃
【００７２】
（９）４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−２'−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ（化合物１１）の合成
【化１４】

化合物 ９（０．８０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０．０ｍｌ）に懸濁し、８５℃で、臭化アセチル（１．５５ｍｌ、２１．０ｍｍｏｌ）アセトニトリル溶液（２０．０ｍｌ）を３０分間かけて滴下し、さらに１時間加熱環流した。反応溶液を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下留去し、４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−２'−ｂｒｏｍｏ−２'−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ １０を得た。粗精製の化合物１０を乾燥トルエンで３回共沸した後、乾燥トルエン（５０．０ｍｌ）に溶解し、８５℃で水素化トリｎ−ブチルスズ（１．０８ｍｌ、４．１９ｍｍｏｌ）、２，２'−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．０１ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１時間加熱撹拌した。反応溶液を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｍｌ、トルエン：酢酸エチルにて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物１１（０．４０ｇ、４２．６％）を得た。
【００７３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_5,6＝８．２４），６．３４（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝６．４６），５．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５，Ｊ_5,6＝８．２４），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝４．９５，７．４２），４．４２，４．３７（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５'，Ｊ_gem＝１１．８１），２．６２，２．３２（ｅａｃｈ １Ｈ，ｍ，Ｈ−２'），２．１３（６Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｙｌ），１．００（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８２），０．６３（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８２）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：４５１（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₂₁Ｈ₃₁Ｎ₂Ｏ₇Ｓｉ：４５１．１９００， Ｆｏｕｎｄ：４５１．１９３４．
［α］_D −１１．７°（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ₃）
【００７４】
（１０）４'−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−２'−ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ（化合物１３）の合成
【化１５】

化合物 １１（０．３０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をピリジン（１５．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ｐ−クロロフェニルホスホロジクロリダート（０．３３ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、２分間撹拌後、１，２，４−トリアゾール（０．４６ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で７日間撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー上で原料の消失を確認後、反応溶液を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルと水で分配、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の４−（１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｏ）−４'−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−２'−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ １２を得た。化合物１２をジオキサン（３０．０ｍｌ）に溶解し、２５％アンモニア水（１０．０ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー上で１２が消失したのを確認した後、反応溶液を減圧下留去した。残渣をメタノール（４５．０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．００ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。酢酸（０．２９ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を減圧下留去した後、残渣を逆相中圧カラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｓｉｌ ４０Ｃ１８ ５０ｇ、５％アセトニトリル水溶液にて溶出）により精製した。化合物１３を含む分画を減圧下乾固し、残渣をメタノール−エーテルから結晶化し、白色結晶状の化合物１３（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、７１．６％）を得た。
【００７５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_5,6＝７．５０），７．１７（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，ＮＨ₂），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝４．７６，７．２０），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_5,6＝７．５０），５．４９（１Ｈ，ｄ，３'−ＯＨ），５．４２（１Ｈ，ｔ，５'−ＯＨ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝７．２０），３．６４，３．５８（ｅａｃｈ １Ｈ，ｍ，Ｈ−５'），３．４８（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ），２，２５，２．０７（ｅａｃｈ １Ｈ，ｍ，Ｈ−２'）
［α］_D ＋７５．０°（ｃ＝１．００，ＣＨ₃ＯＨ）
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：２５２（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₄：２５２．０９８４， Ｆｏｕｎｄ：２５２．０９７９．
ＵＶ λｍａｘ（ＣＨ₃ＯＨ）ｎｍ（ε）：２７１（９２２７）
ｍ．ｐ． ２２０℃ （Ｄｅｃ）
【００７６】
参考合成例２
参考合成例１の（６）のウラシルの代わりに５−フルオロウラシル、５−エチルウラシル、５−ブロモビニルウラシル、５−エチニルウラシルを用いて以下同様に反応させ〔ただし、必要により（１０）のトリアゾールを用いたアミノ化反応は省略〕、以下の化合物を合成する。
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−エチルウリジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−ブロモビニルウリジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−エチニルウリジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−エチルシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−ブロモビニルシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−エチニルシチジン
【００７７】
参考合成例３
（１）４−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−１，２−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｅ（化合物１４）の合成
【化３】

化合物４（６．００ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を酢酸（７０．０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０．０ｍｌ）、水（３０．０ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー上で化合物４の消失を確認し、反応溶液を減圧下留去した。残渣をトルエンで３回共沸したのち、ピリジン（５０．０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（１４．３ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物１４（５．４０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、８０．９％）をアノマー混合物（α：β＝１：３．０）として得た。
【００７８】
¹Ｈ−ＮＭＲ ｆｏｒ α ａｎｏｍｅｒ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．３９−７．２５（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１，Ｊ_1,2＝４．６７），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２，Ｊ_1,2＝４．６７，Ｊ_2,3＝６．８７），４．８１，４．６０（ｅａｃｈ１Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ，ｄ，Ｊ_gem＝１２．０９），４．５９，４．５１（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．０９），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３，Ｊ_2,3＝６．８７），３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝０．５５），２．７３（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ），２．１０，２．０２（ｅａｃｈ３Ｈ，ｓ．ａｃｅｔｙｌ）．
【００７９】
¹Ｈ−ＮＭＲ ｆｏｒ β ａｎｏｍｅｒ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．３５−７．２０（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１，Ｊ_1,2＝０．８２），５．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２，Ｊ_1,2＝０．８２，Ｊ_2,3＝４．６７），４．６６，４．６０（ｅａｃｈ１Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ，ｄ，Ｊ_gem＝１１．８１），４．５０，４．４７（ｅａｃｈ１Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ，ｄ，Ｊ_gem＝１１．８１），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３，Ｊ_2,3＝４．６７），３．７０，３．６６（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_gem＝１０．９９），２．８０（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ），２．０８，１．８１（ｅａｃｈ３Ｈ，ｓ．ａｃｅｔｙｌ）．
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４３８（Ｍ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺）：Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｏ₇：４３８．１６７９，Ｆｏｕｎｄ：４３８．１６８１
【００８０】
（２）４'−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−２'−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌｕｒｉｄｉｎｅ（化合物１５）の合成
【化１７】

化合物１４（２．５０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（８０．０ｍｌ）に溶解し、ウラシル（１．６０ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９．８６ｍｌ、３９．７４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱環流した。反応液を室温に戻した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２．０６ｍｌ、１１．４０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、不溶の沈殿を濾別し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物１５（２．４４ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、８７．２％）を得た。
【００８１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，３−ＮＨ），７．５５（１Ｈ，ｄ，６−Ｈ，Ｊ_5,6＝８．２４），７．４０−７．２２（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝４．４０），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_5,6＝８．２４），５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２'，Ｊ_1',2'＝４．４０，Ｊ_2',3'＝５，７７），４．６３（２Ｈ，ｓ，ｂｅｎｚｙｌ），４．４５，４．４０（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_{ge m}＝１０．９９），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝５．７７），３．８４，３．６２（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，Ｈ−５'，Ｊ_gem＝１０．５８），２．６９（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ），２．１１（３Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｙｌ）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：４９１（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₇： ４９１．１８１８， Ｆｏｕｎｄ：４９１．１８２１．
［α］_D ２９．０°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）．
【００８２】
（３）１−（４−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−２−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｕｒａｃｉｌ（化合物１６）の合成
【化１８】

化合物１５（２．３０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（９０．０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸で中和した後、減圧下乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、有機層を減圧下乾固した。残渣をピリジン少量で３回共沸し、残渣をピリジン（５０．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホニル（０．７３ｍｌ、９．４１ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応溶液へ水少量を加え減圧下乾固した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下乾固した。残渣をテトラヒドロフラン（３０．０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０．０ｍｌ）を加え、１時間加熱環流した。反応溶液を酢酸で中和した後、目的物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下乾固した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５０ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２にて溶出）により精製し、白色粉末状の化合物１６（１．５４ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、７３．１％）を得た。
【００８３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ９．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，３−ＮＨ），７．７３（１Ｈ，ｄ，６−Ｈ，Ｊ_5,6＝８．０６），７．４１−７．１９（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝５，８６），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_5,6＝８．０６），４．８８，４．７６（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．２１），４．７８（１Ｈ，Ｈ−２'），４．５２（１Ｈ，２'−ＯＨ），４．４６，４．３９（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１１．１１），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝６．５９），３．８３４，３．６４（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，Ｈ−５'，Ｊ_gem＝１０．６２），２．６７（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：４４９（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₆： ４４９．１７１２， Ｆｏｕｎｄ：４４９．１７１３．
［α］_D ４０．７°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）．
ｍ．ｐ． １０５−１０６℃
【００８４】
（４）１−（４−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｕｒａｃｉｌ（化合物１７）の合成
【化１９】

化合物１６（１．４０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０．０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１．０Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１５．６ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３時間撹拌した。−７８℃でピリジン（５．００ｍｌ）、メタノール（１０．０ｍｌ）混合溶液を加え、１０分間撹拌した後、反応溶液を減圧下留去した。残渣をメタノール少量で３回、ピリジン少量で３回共沸した後、残渣をピリジン（５０．０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（４．４２ｍｌ、４６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下乾固し、残渣をトルエン少量で３回共沸した後、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。反応溶液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｍｌ、クロロホルム：メタノール＝２０：１にて溶出）により精製し、白色粉末状の化合物１７（１．１５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、９３．６％）を得た。
【００８５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，３−ＮＨ），７．４２（１Ｈ，ｄ，６−Ｈ，Ｊ_5,6＝８．２４），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝４．９５），５．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５，Ｊ_5,6＝８．２４），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２'，Ｊ_1',2'＝４．９５，Ｊ_2',3'＝３．５７），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝３．５７），４．５１，４．４２（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，Ｈ−５'，Ｊ_gem＝１１．８１），２．７３（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：３９５（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₉：３９５．１０９０， Ｆｏｕｎｄ：３９５．１０９２．
［α］_D １８．２°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）．
ｍ．ｐ． １６０−１６２℃
【００８６】
（５）１−（４−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｃｙｔｏｓｉｎｅ（化合物１９）の合成
【化２０】

化合物１７（１．００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をピリジン（５０．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ｐ−クロロフェニルホスホロジクロリダート（１．０５ｍｌ、６．３８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後、１，２，４−トリアゾール（１．７５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で７日間撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー上で原料の消失を確認後、反応溶液を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルと水で分配、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の１−（４−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−４−（１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｏ）ｕｒａｃｉｌ １８を得た。化合物１８をジオキサン（６０．０ｍｌ）に溶解し、２５％アンモニア水（２０．０ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー上で化合物１８が消失したのを確認した後、反応溶液を減圧下留去した。残渣を逆相中圧カラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｓｉｌ ４０Ｃ１８ ５０ｇ、３％アセトニトリル水溶液にて溶出）により精製した。化合物１９を含む分画を減圧下乾固し、残渣をメタノール−エーテルから結晶化し、白色結晶状の化合物１９（０．５１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、７５．２％）を得た。
【００８７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_5,6＝７．４２），７．１０（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，ＮＨ₂），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝６．０４），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_5,6＝７．４２），５．６２，５．４９（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，２'−ＯＨ，３'−ＯＨ），５．４２（１Ｈ，ｔ，５'−ＯＨ），４．１６（１Ｈ，ｑ，Ｈ−２'，Ｊ_1',2'＝Ｊ_2',3'＝６．０４），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝６．０４），３．５８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５'），３．４８（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ）．
［α］_D ＋９５．７°（ｃ＝１．００，ＣＨ₃ＯＨ）
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：２６８（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₅：２６８．０９３３， Ｆｏｕｎｄ：２６８．０９６５．
ＵＶ λ_max（ＣＨ₃ＯＨ）ｎｍ（ε）：２７１（９３５０）
ｍ．ｐ． 〜２００℃（Ｄｅｃ）
【００８８】
参考合成例４
参考合成例３の（２）のウラシルの代わりに５−フルオロウラシル、５−エチルウラシル、５−ブロモビニルウラシル、５−エチニルウラシルを用いて以下同様に反応させ〔ただし、必要により（５）のトリアゾールを用いたアミノ化反応は省略〕、以下の化合物を合成する。
【００８９】
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−エチルウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−ブロモビニルウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−エチニルウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−エチルシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−ブロモビニルシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−エチニルシトシン
【００９０】
合成例１
（１）２'−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ（化合物２０）の合成
【化４】

化合物６（１．１ｇ，２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１６．５ｍｌ）溶液にアデニン（０．４０５ｇ，３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．７ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、０℃、アルゴン雰囲気撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．７７ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１５分間撹拌した後、２４時間加熱還流させ、室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水を０℃下で加え、室温にて１５分間撹拌した。セライトろ過を行い不溶物をろ別した後、ろ液の有機層を分取し、水層をクロロホルムで１回抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム（１５ｇ）に付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：エタノール（２０：２０：１）で溶出し、化合物２０を０．６９ｇ（５５％）得た。
【００９１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．３２（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），８．０１（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），７．２７−７．３７（１０Ｈ，ｍ，２ｘＰｈ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｈ−１’），５．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｈ−２’），５．５９（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｈ−３’），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＣＨＨ ’Ｐｈ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＣＨＨ 'Ｐｈ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−５’），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−５’）２．０３（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３ｘＣＨ ₃ ＣＨ₂），０．６１（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３ｘＣＨ₃ＣＨ ₂ ）．
【００９２】
（２）３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ（化合物２１）の合成
【化２２】

化合物２０（０．３５４ｇ，０．５６５ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（１４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３．３ｍｌ）を加え、密栓して室温下で１日間撹拌した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（１０ｇ）に付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：エタノール（２０：１０：１）で溶出し、化合物２１を０．２８３ｇ（８６％）得た。
【００９３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．３０（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），８．００（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），７．３０−７．４２（１０Ｈ，ｍ，２ｘＰｈ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｈ−１’），５．５５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．７５−４．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，ＣＨＨ 'Ｐｈ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＣＨＨ 'Ｐｈ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｈ−３’），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＯＨ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３ｘＣＨ ₃ ＣＨ₂），０．６２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３ｘＣＨ₃ＣＨ ₂ ）．
【００９４】
（３）３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−２'−ｄｅｏｘｙ−４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ（化合物２２）の合成
【化２３】

化合物２１（０．１８ｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１１３ｇ，０．９２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０．６ｍｌ）溶液に室温、アルゴン雰囲気撹拌下、４−フルオロフェニルクロロチオノホルメート（０．０６５ｍｌ，０．４６２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１時間撹拌した後、減圧下濃縮した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下溶媒を留去し、残留物をショートシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：エタノール（２０：２０：１）で溶出し、粗製のチオカーボネート体を得た。
このチオカ−ボネ−ト体をトルエン（９ｍｌ）に溶解し、水素化トリブチルスズ（０．４１ｍｌ，１．８５ｍｍｏｌ）と２，２'−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．０１３ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃、アルゴン雰囲気下、１時間撹拌し、室温まで冷却した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム（２０ｇ）に付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：エタノール（２０：１０：１）で溶出し、化合物２２を０．１０ｇ（５７％）得た。
【００９５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．３２（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），８．１１（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），７．２６−７．３７（１０Ｈ，ｍ，２ｘＰｈ），６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−１’），５．５４（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＣＨ₂Ｐｈ），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−３’），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨＨ 'Ｐｈ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−５’），２．７１−２．７６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），０．９９（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３ｘＣＨ ₃ ＣＨ₂），０．６２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３ｘＣＨ₃ＣＨ ₂ ）．
【００９６】
（４）２'−ｄｅｏｘｙ−４'−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ（化合物２３），および９−（２−ｄｅｏｘｙ−４−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ（化合物２４）の合成
【化２４】

化合物２２（０．２３ｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．４ｍｌ）溶液に室温撹拌下１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド（０．４４ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をショートシリカゲルカラムに付し、酢酸エチルで溶出し、粗精製の脱トリエチルシリル体を０．１８６ｇ得た。
フラスコに上記脱トリエチルシリル体のテトラヒドロフラン（１．８ｍｌ）溶液と無水エタノール（０．１８ｍｌ）を加え、−７８℃下でアンモニアガスを用いて約１８ｍｌ凝縮させ、アルゴン雰囲気下、金属ナトリウム（０．０４７ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を速やかに加え、同温度で１５分間撹拌した。また、金属ナトリウム（０．０２３ｇ）を加え、さらに１０分間撹拌した後、塩化アンモニウムを加え、室温下で１．５時間撹拌した後、残留物にエタノ−ルを加え、不溶物をセライトでろ別した。不溶物をエタノールで２回洗浄した後、ろ液と洗液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（１０ｇ）に付し、酢酸エチル：メタノール（２０：１）で溶出し、化合物２３と２４の混合物０．０７９ｇを得た。続いて、混合物を逆相ＯＤＳシリカゲルカラムに付し、５％エタノール水溶液で溶出して化合物２４を０．０２８ｇ（２７％）得、さらに、７．５％エタノール水溶液で溶出して化合物２３を０．０２１ｇ（１９％）得た。
【００９７】
（化合物２３）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ８．３３（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），８．１５（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），７．３０（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），６．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−１’），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），４．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−３’），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．４Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５０（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ−Ｈ），２．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，Ｈ−２’），２．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，Ｈ−２’）．
【００９８】
（化合物２４）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．１８（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），８．９６（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），８．７９（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，Ｈ−１’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＯＨ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），４．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−３’），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．８Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５３（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ−Ｈ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８，４．９Ｈｚ，Ｈ−２’），２．４８−２．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’）．
【００９９】
合成例２
（１）９−（２−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−２，６−ｄｉａｍｉｎｏｐｕｒｉｎｅ（化合物２５）の合成
【化５】

化合物６（１．１ｇ，２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１６．５ｍｌ）溶液にジアミノプリン（０．４５ｇ，３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４．４ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流し、室温まで冷却後、０℃、アルゴン雰囲気撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．７７ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１５分間撹拌した後、２４時間加熱還流させ、室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水を０℃下で加え、室温にて１５分間撹拌し、セライトろ過を行い不溶物をろ別した後、ろ液の有機層を分取した。水層をクロロホルムで１回抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム（２０ｇ）に付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：エタノール（２０：１０：１）で溶出し、化合物２５を０．８５ｇ（６６％）得た。
【０１００】
¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ ７．６８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．２６−７．３７（１０Ｈ，ｍ，２ｘＰｈ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−１’），５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，６．０Ｈｚ，Ｈ−２’），５．３４（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−３’），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．５５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，ＣＨＨ 'Ｐｈ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−５’），２．０４（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），０．９９（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３ｘＣＨ ₃ ＣＨ₂），０．６１（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３ｘＣＨ₃ＣＨ ₂ ）．
【０１０１】
（２）２，６−ｄｉａｍｉｎｏ−９−（３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ（化合物２６）の合成
【化２６】

化合物２５（０．８５ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を化合物２１の合成と同様に処理して、残留物をシリカゲルカラム（１５ｇ）に付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：エタノール（３０：１０：１）で溶出し、化合物２６を０．７４ｇ（９３％）得た。
【０１０２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．７０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．２９−７．４２（１０Ｈ，ｍ，２ｘＰｈ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｈ−１’），５．３５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨＨ 'Ｐｈ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｈ−２’），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．５５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−３’），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−５’），３．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＨ），０．９９（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３ｘＣＨ ₃ ＣＨ₂），０．６２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３ｘＣＨ₃ＣＨ ₂ ）．
【０１０３】
（３）２，６−ｄｉａｍｉｎｏ−９−（３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−２−ｄｅｏｘｙ−４−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ（化合物２７）の合成
【化２７】

化合物２６（０．１０３ｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を化合物２２の合成と同様に処理して、残留物をシリカゲルカラム（１０ｇ）に付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：エタノール（３０：１０：１）で溶出し、化合物２７を０．０５５ｇ（５５％）得た。
【０１０４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．７９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．２６−７．３７（１０Ｈ，ｍ，２ｘＰｈ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．５Ｈｚ，Ｈ−１’），５．３６（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．５６−４．６３（５Ｈ，ｍ，ＣＨ₂Ｐｈ，Ｈ−３’），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＣＨＨ 'Ｐｈ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｈ−５’），２．６２−２．７３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），０．９９（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３ｘＣＨ ₃ ＣＨ₂），０．６２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３ｘＣＨ₃ＣＨ ₂ ）．
【０１０５】
（４）２，６−ｄｉａｍｉｎｏ−９−（２−ｄｅｏｘｙ−４−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ（化合物２８）の合成
【化２８】

化合物２７（０．２６３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．３ｍｌ）溶液に室温撹拌下１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド（０．５ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をショートシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル：エタノール（３０：１）で溶出し、粗製の脱トリエチルシリル体を０．２１４ｇ得た。
フラスコに上記脱トリエチルシリル体のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液と無水エタノール（０．１ｍｌ）を加え、−７８℃下、アンモニアガスを用いて約２０ｍｌ凝縮させ、アルゴン雰囲気下、金属ナトリウム（０．０６２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を速やかに加え、同温度で３０分間撹拌した。塩化アンモニウムを加えた後、室温下で２時間撹拌し、残留物にエタノ−ルを加え、不溶物をセライトでろ別した。不溶物をエタノールで２回洗浄した後、ろ液と洗液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（１３ｇ）に付し、酢酸エチル：メタノール（１０：１）で溶出し、化合物２８を０．０９９ｇ（７６％）得た。
【０１０６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ７．８９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．７１（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），６．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−１’），５．７４（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），５．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＯＨ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＯＨ），４．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−３'），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．４Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ，Ｈ−５’），３．４６（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ−Ｈ），２．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．４Ｈｚ，Ｈ−２'），２．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，Ｈ−２'）．
【０１０７】
合成例３
２'−ｄｅｏｘｙ−４'−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌｉｎｏｓｉｎｅ（化合物２９）の合成
【化６】

化合物２３（０．０２２ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のトリス塩酸緩衝液（６ｍｌ，ｐＨ７．５）溶液にアデノシンデアミナーゼ（０．０４４ｍｌ，２０ｕｎｉｔ）を加え、４０℃下で２．５時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応液を逆相ＯＤＳシリカゲルカラム（５０ｇ）に付し、水（５００ｍｌ）を流して脱塩した後、２．５％エタノール水溶液を流して化合物２９を溶出させた。さらに、イソプロパノールにより粉末化を行い、化合物２９を０．０１６ｇ（７２％）得た。
【０１０８】
¹Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．２８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），８．２９（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），８．０６（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ，Ｈ−１’），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＯＨ），４．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．４，５．４Ｈｚ，Ｈ−３'），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．９Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．４Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５０（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ−Ｈ），２．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，５．９Ｈｚ，Ｈ−２'），２．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．９Ｈｚ，Ｈ−２'）．
【０１０９】
合成例４
２'−ｄｅｏｘｙ−４'−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌｇｕａｎｏｓｉｎｅ（化合物３０）の合成
【化７】

化合物２８（０．０３ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）のトリス塩酸緩衝液（７．８ｍｌ，ｐＨ７．５）溶液にアデノシンデアミナーゼ（０．０５７ｍｌ，２０ｕｎｉｔ）を加え、４０℃下で２時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応液を逆相ＯＤＳシリカゲルカラム（５０ｇ）に付し、水（５００ｍｌ）を流して脱塩した後、２．５％エタノール水溶液を流して化合物３０を溶出させた。さらに、水より再結晶を行い、化合物３０を０．０１５ｇ（５０％）得た。
【０１１０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １０．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ），７．９０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ，Ｈ−１’），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＯＨ），５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＯＨ），４．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．４，５．４Ｈｚ，Ｈ−３'），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．４Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．４Ｈｚ，Ｈ−５’），３．４７（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ−Ｈ），２．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．４Ｈｚ，Ｈ−２'），２．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．８Ｈｚ，Ｈ−２'）．
【０１１１】
合成例５
参考合成例３の（２）のウラシルの代わりにアデニン、グアニン、２，６−ジアミノプリンを用いて以下同様に反応させ〔ただし、（５）のトリアゾールを用いたアミノ化反応は省略〕、以下の化合物を合成する。
９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）アデニン
９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）グアニン
９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−２，６−ジアミノプリン
【０１１２】
参考合成例５
（１）２'−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ（化合物３１）の合成
【化８】

化合物 ６（２．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（６０．０ｍｌ）に溶解し、５−フルオロウラシル（０．７１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５．３７ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱環流した。反応液を室温に戻した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．８５ｍｌ、４．７０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物３１（０．８０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３５．４％）を得た。
【０１１３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_6,F＝６．３５），７．３７−７．２９（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１'，Ｊ＝５．６２，１．４７），５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２'，Ｊ_2',3'＝５．６２），４．７３，４．５５（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１１．７２），４．５５，４．５０（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１１．７２），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３’，Ｊ_2',3'＝５．８６），３．８７，３．６３（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５’，Ｊ_gem＝１０．５０），２．０４（３Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｙｌ），０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝８．０６），０．５９（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８１）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：６２３（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₃₃Ｈ₄₀ＦＮ₂Ｏ₇Ｓｉ：６２３．２５８９， Ｆｏｕｎｄ：６２３．２５８９．
［α］_D −２３．３°（ｃ＝０．１８，ＣＨＣｌ₃）．
【０１１４】
（２）３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ（化合物３２）の合成
【化３２】

化合物 ３１（０．７７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（４５．０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５．００ｍｌ）を加え、３０℃で４８時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１にて溶出）により精製し、白色粉末状の化合物３２（０．６８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、９４．４％）を得た。
【０１１５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，３−ＮＨ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ_6,F＝６．１０），７．３８−７．２９（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１'，Ｊ＝５．９８，１．４７），５．００，４．６３（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１１．２３），４．５８，４．５４（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１０．９９），４．２０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝５．８６），３．８８，３．７０（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５'，Ｊ_gem＝１０．２５），２．９９（１Ｈ，ｄ，２'−ＯＨ，Ｊ＝９．７７），０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝８．０６），０．５８（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８２）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：５８１（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₃₁Ｈ₃₈ＦＮ₂Ｏ₆Ｓｉ：５８１．２４８３， Ｆｏｕｎｄ：５８１．２４８４．
［α］_D −１６．３°（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ₃）
ｍ．ｐ． １３８−１３９℃
【０１１６】
（３）４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ（化合物３３）の合成
【化３３】

化合物 ３２（１．００ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０．０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１．０Ｍ 三塩化ホウ素ジクロロメタン溶液（１７．２ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３時間撹拌した。−７８℃でピリジン（１０．０ｍｌ）、メタノール（２０．０ｍｌ）混合溶液を加え、３０分間撹拌した後、反応溶液を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。反応溶液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｍｌ、クロロホルム：メタノール＝１０：１にて溶出）により精製し、白色粉末状の化合物３３（０．６４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、９３．０％）を得た。
【０１１７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １１．９３（１Ｈ，ｄ，３−ＮＨ,Ｊ＝５．１３），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_6,F＝７．０８），５．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１'，Ｊ＝６．３５，１．９５），５．７１（１Ｈ，ｔ，５'−ＯＨ，Ｊ＝５．３７），５．３７，５．２３（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，２'−ＯＨ，３'−ＯＨ，Ｊ＝６．３５），４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｈ−２’，Ｊ＝６．３５），４．０５（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’，Ｊ＝５．６１），３．６１−３．５７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），３．３５（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ），０．９５（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８１），０．５５（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８１）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：４０１（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₁₇Ｈ₂₆ＦＮ₂Ｏ₆Ｓｉ：４０１．１５４４， Ｆｏｕｎｄ：４０１．１５５０．
［α］_D −２．３０°（ｃ＝１．００，ＣＨ₃ＯＨ）
ｍ．ｐ． １８０−１８３℃
【０１１８】
（４）３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−２'−ｄｅｏｘｙ−４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ（化合物３４）の合成
【化３４】

化合物 ３３（０．５４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０．０ｍｌ）に懸濁し、８５℃で、臭化アセチル（１．００ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）アセトニトリル溶液（２０．０ｍｌ）を１時間かけて滴下し、さらに３時間加熱環流した。反応溶液を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下留去し、粗製の３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−２'−ｂｒｏｍｏ−２'−ｄｅｏｘｙ−４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ ３４を得た。粗精製の化合物３４を乾燥トルエンで３回共沸した後、乾燥トルエン（２０．０ｍｌ）に溶解し、８５℃で水素化トリｎ−ブチルスズ（０．７５ｍｌ、２．９１ｍｍｏｌ）、２，２'−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．０１ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、３０分間加熱撹拌した。反応溶液を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１にて溶出）により精製し、白色粉末状の化合物３５（０．４１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、６５．２％）を得た。
【０１１９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ９．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，３−ＮＨ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_6,F＝６．１０），６．３５（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１’，Ｊ_1',2'＝７．０８），５．３６（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝７．５７），４．４３，４．３９（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５'，Ｊ_gem＝１２．２１），２．６５，２．３３（ｅａｃｈ １Ｈ，ｍ，Ｈ−２'），２．１７，２．１３（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｙｌ），１．００（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８２），０．６３（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８２）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：４６９（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₂₁Ｈ₃₀ＦＮ₂Ｏ₇Ｓｉ：４６９．１８０６， Ｆｏｕｎｄ：４６９．１８１０．
［α］_D −１２．９°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）
ｍ．ｐ． １１１−１１２℃
【０１２０】
（５）４'−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−２'−ｄｅｏｘｙ−５−ｆｌｕｏｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅ（化合物３７）の合成
【化３５】

化合物 ３５（０．３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をピリジン（５．００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ｐ−クロロフェニルホスホロジクロリダート（０．６２ｍｌ、３．７７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後、１，２，４−トリアゾール（０．７８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルと水で分配、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｍｌ、酢酸エチルにて溶出）により精製し、無色透明アメ状の４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−２'−ｄｅｏｘｙ−５−ｆｌｕｏｒｏ−４−（１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｏ）ｕｒｉｄｉｎｅ ３６を得た。化合物３６をジオキサン（１５．０ｍｌ）に溶解し、２５％アンモニア水（５．００ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー上（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で化合物３６が消失したのを確認した後、反応溶液を減圧下留去した。残渣をメタノール（４５．０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．００ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。酢酸（０．２９ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｍｌ、クロロホルム：エタノール＝４：１にて溶出）により精製した。化合物３７を含む分画を減圧下乾固し、残渣をメタノール−エーテルから結晶化し、白色結晶状の化合物３７（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、６０．０％）を得た。
【０１２１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_6,F＝７．０８），７．７９，７．５４（ｅａｃｈ １Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ₂），６．０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１'），５．５７，５．５０（ｅａｃｈ １Ｈ，ｂｒ，３'−ＯＨ，５'−ＯＨ），４．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｑ，Ｈ−３’），３．６６，３．６０（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５’Ｊ_gem＝１１．７２），３．５１（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ），２．２５，２．１２（ｅａｃｈ １Ｈ，ｍ，Ｈ−２'）
［α］_D ＋７７．９°（ｃ＝１．００，ＣＨ₃ＯＨ）
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：２７０（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₁₁Ｈ₁₃ＦＮ₃Ｏ₄：２７０．０８９０， Ｆｏｕｎｄ：２７０．０８８８．
ｍ．ｐ． 〜２２５℃ （Ｄｅｃ）
【０１２２】
製剤例１：錠剤
本発明化合物 ３０．０ｍｇ
微粉末セルロース ２５．０ｍｇ
乳糖 ３９．５ｍｇ
スターチ ４０．０ｍｇ
タルク ５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
上記組成から常法によって錠剤を調製する。
【０１２３】
製剤例２：カプセル剤
本発明化合物 ３０．０ｍｇ
乳糖 ４０．０ｍｇ
スターチ １５．０ｍｇ
タルク ５．０ｍｇ
上記組成から常法によってカプセル剤を調製する。
【０１２４】
製剤例３：注射剤
本発明化合物 ３０．０ｍｇ
グルコース １００．０ｍｇ
上記組成を注射用精製水に溶解して注射剤を調製する。
【０１２５】
以下に試験例を示す。試験においては薬剤として以下の７つの本発明化合物と２つの公知化合物を使用した。
本発明化合物：
化合物１３：４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシシチジン
化合物１９：１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）シトシン
化合物２３：９−（２−デオキシ−４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン〔４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシアデノシン〕
化合物２８：９−（２−デオキシ−４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−２，６−ジアミノプリン
化合物２９：９−（２−デオキシ−４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）ヒポキサンチン〔４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシイノシン〕
化合物３０：９−（２−デオキシ−４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）グアニン〔４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシグアノシン〕
化合物３７：４’−Ｃ−エチニル−２'−デオキシ−５−フルオロシチジン
公知化合物：
４’−Ｃ−エチニルチミジン
ＡＺＴ
【０１２６】
試験例
＜方法＞
（１）抗ＨＳＶ１活性
１．ヒト胎児肺由来線維芽細胞を１０％準胎児牛血清（三菱化学）含有イ−グルＭＥＭで４〜５日毎に１:２〜４スプリット継代培養する。
２．親細胞から１:２スプリットで得た細胞懸濁液を200μl/ウエルの割合で 96穴マイクロプレ−トに播種し、炭酸ガスインキュベ−タ−内で、37℃, ４日間培養する。
３．培養液を捨て、各ウエルが所定の被験薬剤濃度になるように、各薬剤の最大試験濃度の２倍濃度の被験薬剤を含むＭＥＭハンクスを用いて96穴マイクロプレ−ト上で段階希釈する。
４．100〜320ＴＣＩＤ₅₀の１型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ-１）ＶＲ-３株を含む５％準胎児牛血清含有イ−グルＭＥＭを100μl/ウエル加え、ウイルスを接種し、炭酸ガスインキュベ−タ−内にて37℃で培養する。
５．２〜３日間培養後、被験薬剤を含まない対照がウイルス感染により完全に細胞変性を起こした時点で（ＣＰＥスコア＝４)、顕微鏡下で各ウエルのＣＰＥの程度を観察し、スコア（０〜４）をつける。
６．ＣＰＥを50％以上阻止（ＣＰＥスコア２以下）する被験薬剤の最小濃度を最小有効濃度（ＥＤ₅₀）とする。
【０１２７】
（２）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）活性
１）ＭＴ−４細胞を用いたＭＴＴ法
１．９６ウエルプレートを用いて被験薬剤を希釈する（１００μｌ）。ここに１ウエルあたり１００００個になるようにＨＩＶ−１（III_b strain；１００ ＴＣＩＤ₅₀）感染および非感染ＭＴ−４細胞を加えて、３７℃で５日間培養する。
２．ＭＴＴ（２０μｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ）を加えてさらに２〜３時間培養する。
３．培養終了後、１２０μｌをとり、ＭＴＴ停止液（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００ ４％、ＨＣｌ ０．０４Ｎを加えたイソプロパノール（Isopropanol））を加え、撹拌して生成したホルマザン（formazam）を溶解し、５４０ｎｍにおける吸光度を測定する。この測定値は生細胞数に比例するため、感染ＭＴ−４細胞を用いた試験の測定値が５０％になった被験薬剤の濃度をＥＣ₅₀、また非感染ＭＴ−４細胞を用いた試験の測定値が５０％になった被験薬剤の濃度をＣＣ₅₀とする。
【０１２８】
２）HeLa CD4/LTR-beta-Gal細胞を用いたＭＡＧＩアッセイ
１．HeLa CD4/LTR-beta-Gal細胞を１ウエルあたり１００００個の割合で９６ウエルに加える。１２〜２４時間後に培養液を捨て、希釈した被験薬剤（１００μｌを加える。
２．各種ＨＩＶ株（野生株：ＷＴ、耐性株：ＭＤＲ、Ｍ１８４Ｖ、ＮＬ４−３、１０４ｐｒｅ及びＣ；各５０ ＴＣＩＤ₅₀相当）を加えて４８時間培養する。
３．培養終了後、１％ホルムアルデヒド（formaldehyde）、０．２％ グルタールアルデヒド（glutaraldehyde）を加えたＰＢＳで細胞を５分間固定する。
４．ＰＢＳで３回洗浄後、０．４ｍｇ／ｍｌ Ｘ−Ｇａｌで１時間染色し、青く染色された細胞の数を透過型実体顕微鏡下で各ウエルのプラーク数を数え、青染された細胞を５０％減少させる被験薬剤の濃度をＥＣ₅₀、９０％減少させる被薬剤の濃度をＥＣ₉₀とする。
５．細胞毒性は、ウイルスに非感染のHeLa CD4/LTR-beta-Gal細胞を用いてＭＴＴ法と同様に測定する。
【０１２９】
＜結果＞（１）抗ＨＳＶ−１活性
【表１】

【０１３０】
（２）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）活性および細胞毒性
表２〜表７は２〜５回の測定値の平均を示したものである。
▲１▼ＭＴ−４細胞を用いたＭＴＴ法
【表２】

【表３】

【表４】

【０１３１】
▲２▼HeLa CD4/LTR-beta-Gal細胞を用いたＭＡＧＩアッセイ
【表５】

【表６】

【表７】

[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to 4'-C-ethynyl nucleoside and its pharmaceutical use, in particular the therapeutic use for AIDS.
[0002]
[Prior art]
Protease inhibitors (PIs) to nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) such as AZT (zidovudine), ddI (didanocin), ddC (zarcitabine), d4T (stavudine), and 3TC (lamivudine) The combination of so-called "highly active antiretroviral therapy (HAART)" has changed the clinical picture of AIDS, and the number of AIDS deaths has drastically decreased in each country. (Textbook of AIDS Medicine, p751 (Williams & Wilkins, Baltimore, 1999)).
[0003]
However, while the number of AIDS deaths has been drastically reduced by HAART, a multi-drug resistant HIV-1 (human immunodeficiency virus-1) strain that exhibits cross-resistance to a plurality of drugs has emerged, for example, in both AZT and 3TC It has been reported that the number of patients infected with resistant HIV was rare in early 1990, compared to 42% in 1995-1996 (AIDS, 11, 1184 (1997)). ).
[0004]
With the emergence of such multi-drug resistant virus strains, “drug failure: once the viremia level was below the detection limit, viremia continued again. It has been reported that it has reached 30-60% (AIDS, 12, 1631 (1998)).
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Conventionally, as a compound showing antiviral activity against a multidrug resistant virus strain, a protease inhibitor showing antiviral activity against many PIs-resistant HIV-1 strains (multi-PI resistant HIV-1): Only JE-2147 is known (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96,8675 (1999)). Among nucleoside compounds, compounds exhibiting antiviral activity against multidrug resistant virus strains are: Not reported.
[0006]
One of the inventors, the great class, synthesized 1- (4-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) thymine, 4′-C-ethynyluridine and 4′-C-ethynylcytidine, Although biological activities such as antiviral activity and antitumor activity were measured, no biological activity was observed for these compounds (Biosci. Biotechnol. Biochem., 63 (4), 736-742, 1999).
[0007]
Matsuda et al. Synthesized 4'-C-ethynylthymidine and measured anti-HIV activity, but the anti-HIV activity of the compound was weaker than that of AZT. The measurement of anti-HIV activity in Matsuda et al.'S paper is a normal method for measuring anti-HIV activity using MT-4 cells and HIV-1 IIIb strains, and not using multidrug resistant virus strains ( Bioorg. Med. Chem. Lett., 9 (1999), 385-388).
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors synthesized various 4′-C-ethynyl nucleosides in order to find a compound having antiviral activity higher than AZT and measured antiviral activity. As a result, (1) 4 ′ having a specific structure -C-ethynyl nucleoside has an anti-HIV activity equivalent to or superior to AZT, and (2) a multidrug resistant virus strain having resistance to a plurality of anti-HIV agents such as AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC, etc. (3) It was confirmed that the cytotoxicity was not so strong as to be a problem, and the present invention was completed.
[0009]
That is, the present invention contains 4′-C-ethynyl nucleoside represented by the formula [I] (excluding 4′-C-ethynylthymidine) and the compound and a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutical composition.
[Chemical formula 2]

(In the formula, B represents a base selected from the group consisting of pyrimidine, purine or derivatives thereof, X represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R represents a hydrogen atom or a phosphate residue.)
The present invention also relates to the use of the compound of the above formula [I] as a medicament.
Furthermore, the present invention relates to a method for treating AIDS, which comprises administering the compound of the above formula [I] to animals including humans.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
(1) Compound
The compound of the present invention is represented by the formula [I], and examples of the base represented by B in the formula include pyrimidine, purine (including azapurine and deazapurine), and derivatives of these bases. Can do.
[0011]
Base derivatives include halogen atoms, alkyl groups, haloalkyl groups, alkenyl groups, haloalkenyl groups, alkynyl groups, amino groups, alkylamino groups, hydroxyl groups, hydroxyamino groups, aminoxy groups, alkoxy groups, mercapto groups, alkyl mercapto groups. , Aryl groups, aryloxy groups, cyano groups and the like, and the number and position of the substituents are not particularly limited.
[0012]
Examples of the halogen atom as a substituent include chlorine, fluorine, iodine and bromine. Examples of the alkyl group include lower alkyl groups having 1 to 7 carbon atoms such as methyl, ethyl, and propyl. Examples of the haloalkyl group include haloalkyl groups having 1 to 7 carbon atoms such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, bromomethyl, bromoethyl and the like. Examples of the alkenyl group include C2-C7 alkenyl groups such as vinyl and allyl. Examples of the haloalkenyl group include haloalkenyl groups having 2 to 7 carbon atoms such as bromovinyl and chlorovinyl. Examples of the alkynyl group include alkynyl groups having 2 to 7 carbon atoms such as ethynyl and propynyl. Examples of the alkylamino group include alkylamino groups having 1 to 7 carbon atoms such as methylamino and ethylamino.
[0013]
Examples of the alkoxy group include C1-C7 alkoxy groups such as methoxy and ethoxy. Examples of the alkyl mercapto group include alkyl mercapto groups having 1 to 7 carbon atoms such as methyl mercapto and ethyl mercapto. The aryl group includes a phenyl group; an alkylphenyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methylphenyl and ethylphenyl; an alkoxyphenyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methoxyphenyl and ethoxyphenyl; dimethylamino Examples thereof include alkylaminophenyl groups having 1 to 5 carbon atoms such as phenyl and diethylaminophenyl; halogenophenyl groups such as chlorophenyl and bromophenyl.
[0014]
Specific examples of pyrimidine bases and derivatives thereof include cytosine, uracil, 5-fluorocytosine, 5-fluorouracil, 5-chlorocytosine, 5-chlorouracil, 5-bromocytosine, 5-bromouracil, 5-iodocytosine, 5-iodouracil, 5-methylcytosine, 5 -Ethylcytosine, 5-methyluracil (thymine), 5-ethyluracil, 5-fluoromethylcytosine, 5-fluorouracil, 5-trifluorocytosine, 5-trifluorouracil, 5-vinyluracil, 5-bromovinyluracil, 5-chlorovinyluracil, 5-ethynyl Cytosine, 5-ethynyluracil, 5-propynyluracil, pyrimidine-2-one, 4-hydroxyaminopyrimidine-2-one, 4-aminooxypyrimidine-2 One, 4-methoxypyrimidine-2 On, 4-acetoxy pyrimidin-2 On, 4-fluoropyrimidine-2 On, and the like 5 over fluoropyrimidine-2 On.
[0015]
Specific examples of purine bases and derivatives thereof include purine, 6-aminopurine (adenine), 6-hydroxypurine, 6-fluoropurine, 6-chloropurine, 6-methylaminopurine, 6-dimethylaminopurine, 6-trifluoro. Methylaminopurine, 6-benzoylaminopurine, 6-acetylaminopurine, 6-hydroxyaminopurine, 6-aminooxypurine, 6-methoxypurine, 6-acetoxypurine, 6-benzoyloxypurine, 6-methylpurine, 6-ethylpurine, 6- Trifluoromethylpurine, 6-phenylpurine, 6-mercaptopurine, 6-methylmercaptopurine, 6-aminopurine-1-oxide, 6-hydroxypurine-1-oxide, 2-amino-6-hydroxypurine (guanine), 2, -Diaminopurine, 2-amino-6-chloropurine, 2-amino-6-iodopurine, 2-aminopurine, 2-amino-6-mercaptopurine, 2-amino-6-methylmercaptopurine, 2-amino-6-hydroxyaminopurine, 2-amino-6-methoxypurine, 2-amino-6-benzoyl Oxypurine, 2-amino-6-acetoxypurine, 2-amino-6-methylpurine, 2-amino-6-cyclopropylaminomethylpurine, 2-amino-6-phenylpurine, 2-amino-8-bromopurine, 6-cyanopurine, 6-amino-2-chloropurine (2-chloroadenine), 6-amino-2 -Fluoropurine (2-fluoroadenine), 6-amino-3-deazapurine, 6-amino-8-azapurine, 2-amino-6-hydride Kishi 8 Azapurin, 6-amino-7 Deazapurin, 6-amino-1 Deazapurin, like 6-amino-2 Azapurin.
[0016]
Examples of the compound in which B is a pyrimidine base and X is a hydrogen atom include the following compounds or 5'-phosphate esters thereof.
4'-C-ethynyl-2'-deoxycytidine
4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-halocytidine
4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-alkylcytidine
4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-haloalkylcytidine
4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-alkenylcytidine
4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-haloalkenylcytidine
4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-alkynylcytidine
4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-halogenouridine
4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-alkyluridine (except 4'-C-ethynylthymidine)
4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-haloalkyluridine
4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-alkenyluridine
4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-haloalkenyluridine
4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-alkynyluridine
[0017]
Examples of the compound in which B is a pyrimidine base and X is a hydroxyl group include the following compounds or 5'-phosphate esters thereof.
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) cytosine
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-halogenocytosine
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-alkylcytosine
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-haloalkylcytosine
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-alkenylcytosine
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosi) -5-haloalkenylcytosine
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-alkynylcytosine
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-halogenouracil
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-alkyluracil
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-haloalkyluracil
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-alkenyluracil
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-haloalkenyluracil
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-alkynyluracil
[0018]
Examples of the compound in which B is a purine base and X is a hydrogen atom include the following compounds or 5'-phosphate esters thereof.
4'-C-ethynyl-2'-deoxyadenosine
4'-C-ethynyl-2'-deoxyguanosine
4'-C-ethynyl-2'-deoxyinosine
9- (4-C-ethynyl-2-deoxy-β-D-ribo-furanosyl) purine
9- (4-C-ethynyl-2-deoxy-β-D-ribo-furanosyl) -2,6-diaminopurine
[0019]
Examples of the compound in which B is a purine base and X is a hydroxyl group include the following compounds and 5'-phosphate esters thereof.
9- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) adenine
9- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) guanine
9- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) hypoxanthine
9- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) purine
9- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -2,6-diaminopurine
[0020]
Among the compounds of the present invention, the following compounds can be exemplified as preferable compounds.
(1) 4'-C-ethynylpyrimidine nucleoside
1) Compound in which X in formula [I] is a hydrogen atom
2) Compound in which X in formula [I] is a hydroxyl group
3) Compound in which B in formula [I] is cytosine or a derivative thereof
4) A compound in which B in the formula [I] is cytosine or a derivative thereof, and X is a hydrogen atom
5) A compound in which B in the formula [I] is cytosine or a derivative thereof, and X is a hydroxyl group
6) 4'-C-ethynyl-2'-deoxycytidine
7) 4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-fluorocytidine
8) 1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) cytosine
[0021]
(2) 4'-C-ethynylpurine nucleoside
1) Compound in which X in formula [I] is a hydrogen atom
2) Compound in which X in formula [I] is a hydroxyl group
3) A compound in which B in the formula [I] is selected from the group consisting of adenine, guanine, hypoxanthine, diaminopurine or derivatives thereof
4) A compound in which B in the formula [I] is selected from the group consisting of adenine, guanine, hypoxanthine, diaminopurine or derivatives thereof, and X is a hydrogen atom
5) A compound in which B in the formula [I] is selected from the group consisting of adenine, guanine, hypoxanthine, diaminopurine or derivatives thereof, and X is a hydroxyl group
6) 4'-C-ethynyl-2'-deoxyadenosine
7) 4'-C-ethynyl-2'-deoxyguanosine
8) 4'-C-ethynyl-2'-deoxyinosine
9) 9- (4-C-ethynyl-2-deoxy-β-D-ribo-pentofuranosyl) -2,6-diaminopurine
10) 9- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) adenine
[0022]
The compound of the present invention may be in the form of a salt, hydrate or solvate. Such a salt includes an acid adduct such as hydrochloride or sulfate when R is a hydrogen atom, and an alkali metal such as sodium salt, potassium salt or lithium salt when R is a phosphoric acid residue. Illustrative are pharmaceutically acceptable salts such as salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, or ammonium salts.
Examples of the hydrate or solvate include those in which 0.1 to 3.0 molecules of water or solvent are attached to one molecule of the compound of the present invention or a salt thereof. Furthermore, the compound of the present invention may include various isomers such as tautomers.
[0023]
(2) Manufacturing method
Among the compounds of the present invention, a 2'-deoxy compound in which X is a hydrogen atom can be produced by the steps described below.
First step;
The first step is a step of obtaining a compound represented by the formula [III] by oxidizing the hydroxymethyl group at the 4-position of the compound represented by the formula [II] into an aldehyde compound and further converting it to an alkyne compound. is there.
[0024]
[Chemical Formula 3]

(Wherein R1 to R2 each represent a protecting group, R3 represents a hydrogen atom or a protecting group, and Bn represents a benzyl group.)
[0025]
The raw material compound is a known compound represented by the formula [II] (Biosci. Biotech. Biochem., 57, 1433-1438 (1993)).
The protecting group represented by R1 to R2 may be any group that is usually used as a hydroxyl group, and examples thereof include an ether protecting group, an acyl protecting group, a silyl protecting group, and an acetal protecting group. it can. More specifically, ether protecting groups include methyl ether, tertiary butyl ether, benzyl ether, methoxybenzyl ether, trityl ether, and acyl protecting groups include acetyl, benzoyl, pivaloyl, and silyl protecting. T-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, etc. can be used as groups, and isopropylidene, ethylidene, methylidene, benzylidene, tetrahydropyranyl, methoxymethyl, etc. can be used as acetal-based protecting groups. it can.
[0026]
When converting the hydroxymethyl group at the 4-position of the compound represented by the formula [II] to an aldehyde, the oxidizing agent used includes chromic anhydride, a complex reagent of pyridine and acetic anhydride, pyridine chlorochromate, pyridine dichromate, etc. Examples thereof include high-valent iodine oxidizers such as Dess-Martin reagent; dimethyl sulfoxide-based oxidants using a combination of dimethyl sulfoxide and acetic anhydride, oxalyl chloride or dicyclohexylcarbodiimide.
[0027]
The reaction conditions vary depending on the oxidizing agent used. For example, when oxidizing using oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide, 1 mol of the compound of formula [II] in an organic solvent such as dichloromethane and optionally in an inert gas atmosphere such as argon or nitrogen. Oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide were used at 0.5 to 5 mol and 1.5 to 6 mol, respectively, and reacted at −100 to 0 ° C. for 15 minutes to 2 hours, and 2 to 10 mol of a base such as triethylamine was added. Further, the reaction can be carried out by reacting at room temperature for about 15 minutes to 2 hours.
[0028]
Next, conversion of the obtained aldehyde compound to an alkyne compound involves subjecting the aldehyde compound to a carbon increase reaction (C—C bond formation reaction), treating with a strong base to form a metal alkynyl compound, and finally a protecting group. It can be implemented by introducing.
The carbon increase reaction is carried out by adding carbon tetrabromide and triphenylphosphine to 1 mol of the aldehyde compound obtained in an organic solvent such as dichloromethane and dichloroethane under an inert gas atmosphere such as argon and nitrogen as necessary. What is necessary is just to make it react for 15 minutes to 3 hours at 0-50 degreeC using -5 mol, 2-10 mol.
[0029]
The strong base treatment is carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, or the like in an inert gas atmosphere such as argon or nitrogen as necessary, with respect to 1 mol of the compound obtained by the carbon addition reaction, n-butyl. The reaction can be performed by using 2 to 4 moles of lithium compounds such as lithium and t-butyllithium and reacting at −100 to −20 ° C. for about 5 to 60 minutes.
Further, when a silyl protecting group represented by R3 is introduced into the alkynyl group of the obtained compound, a silylating agent such as chlorotriethylsilane is added and reacted after the strong base treatment. In addition, the introduction of a protecting group into a hydroxyl group can be carried out by a conventional method. For example, the introduction of an acetyl group can be carried out by reacting with an acetylating agent such as acetic anhydride.
[0030]
Isolation and purification of the thus obtained compound of the formula [III] may be performed by appropriately selecting and using usual means for separating and purifying protected sugars. For example, after partitioning with ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, a silica gel column It can be performed by subjecting to chromatography.
[0031]
Second step;
In the second step, the compound represented by the formula [III] and the base represented by B are subjected to a condensation reaction, and then the hydroxyl group at the 2 ′ position is deoxygenated to form a deoxy form, and a protecting group for the sugar moiety is formed. In this step, the compound represented by the formula [I] is obtained by removing and optionally phosphorylating the 5′-position hydroxyl group.
[0032]
[Formula 4]

(In the formula, B represents a base selected from the group consisting of pyrimidine, purine (including azapurine or deazapurine) or derivatives thereof (excluding thymine), and R represents a hydrogen atom or a phosphate residue. R1-R2 represents a protecting group, R3 represents a hydrogen atom or a protecting group, and Bn represents a benzyl group.)
[0033]
The condensation of the compound represented by the formula [III] with the base represented by B can be carried out by reacting the compound of the formula [III] with the base represented by B in the presence of a Lewis acid. .
The base represented by B may be a silylated base, and such a silylated base can be obtained by a known method, for example, a method of heating to reflux in hexamethyldisilazane and trimethylchlorosilane. .
Examples of the Lewis acid used include trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, tin tetrachloride, zinc chloride, zinc iodide, and anhydrous aluminum chloride.
[0034]
The condensation reaction is a base represented by B with respect to 1 mol of the compound of the formula [III] in an organic solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, toluene or the like, and in an inert gas atmosphere such as argon or nitrogen as necessary. The reaction can be carried out by reacting at a temperature of -20 to 150 ° C. for about 30 minutes to 3 hours using 1 to 10 mol of the compound and 0.1 to 10 mol of Lewis acid.
[0035]
The deoxylation of the 2′-position hydroxyl group involves converting the 2′-position hydroxyl group into a halogenated form (iodine form, bromine form, chlorine form), phenoxythiocarbonyl form, thiocarbonylimidazole form, methyl dithiocarbonate form, etc. It can be carried out by reduction with a radical reducing agent in the presence of an initiator.
[0036]
For example, in the case of deoxygenation by leading to a phenoxythiocarbonyl compound, the phenoxythiocarbonylation reaction is carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, or the like in an inert gas atmosphere such as argon or nitrogen, if necessary. In the presence of a base such as 1 to 10 mol, preferably 1.1 to 2 mol of phenyl chlorothionoformate derivative per mol of the condensate from which only the protecting group at the 2′-position has been removed, and 0 to 50 ° C. It can be carried out by stirring reaction for about 5 to 5 hours. In addition, when deoxygenating by introducing into a bromo compound, the bromination reaction is carried out in an inert gas atmosphere such as argon or nitrogen, if necessary, in an organic solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, etc. The brominating agent such as acetyl bromide is used in an amount of 1 to 50 mol, preferably 5 to 20 mol, and stirred at 0 to 150 ° C. for about 0.5 to 5 hours.
[0037]
The subsequent reduction reaction is carried out in an organic solvent such as toluene or benzene, if necessary under an inert gas atmosphere such as argon or nitrogen, in the presence of a radical initiator such as azobisisobutyronitrile, or the phenoxythiocarbonyl compound or bromo The reaction is carried out by using 1 to 10 moles, preferably 2 to 5 moles of a radical reducing agent such as tributyltin hydride, and stirring and reacting at 50 to 150 ° C. for about 1 to 5 hours per mole of the body.
[0038]
Moreover, among this invention compounds, the arabino body whose X is a hydroxyl group can be manufactured according to the process demonstrated below.
First step;
In the first step, a compound represented by the formula [III] and a base represented by B are subjected to a condensation reaction, and then the 2′-position hydroxyl group is sterically inverted to form an arabino form, thereby protecting the sugar moiety. And, if necessary, phosphorylating the 5′-position hydroxyl group to obtain a compound represented by the formula [I].
[0039]
[Chemical formula 5]

(In the formula, B represents a base selected from the group consisting of pyrimidine, purine (including azapurine or deazapurine) or derivatives thereof, R represents a hydrogen atom or a phosphate residue, and R1 and R2 represent protecting groups. And Bn represents a benzyl group.)
[0040]
The condensation of the compound represented by the formula [III] with the base represented by B can be carried out by reacting the compound of the formula [III] with the base represented by B in the presence of a Lewis acid. .
The base represented by B may be a silylated base, and such a silylated base can be obtained by a known method, for example, a method of heating to reflux in hexamethyldisilazane and trimethylchlorosilane. .
Examples of the Lewis acid used include trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, tin tetrachloride, zinc chloride, zinc iodide, and anhydrous aluminum chloride.
[0041]
The condensation reaction is a base represented by B with respect to 1 mol of the compound of the formula [III] in an organic solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, toluene or the like, and in an inert gas atmosphere such as argon or nitrogen as necessary. The reaction can be carried out by reacting at a temperature of -20 to 150 ° C. for about 30 minutes to 3 hours using 1 to 10 mol of the compound and 0.1 to 10 mol of Lewis acid.
[0042]
The steric inversion of the 2'-position hydroxyl group can be carried out by hydrolysis after conversion to 2,2'-anhydrocyclonucleoside. The anhydrocyclization reaction can be carried out by treatment with a sulfonating agent such as methanesulfonyl chloride or by treatment with a fluorinating agent such as diethylaminosulfur trifluoride.
[0043]
For example, in the case of anhydrocyclization with diethylaminosulfur trifluoride, in the organic solvent such as dichloromethane and toluene, the above condensation in which only the protecting group at the 2′-position hydroxyl group is removed under an inert gas atmosphere such as argon and nitrogen as necessary. The reaction can be carried out by using 1.1 to 5 mol, preferably 1.5 to 2 mol, of diethylaminosulfur trifluoride to 1 mol of the product and reacting at 0 ° C. to room temperature for about 5 minutes to 2 hours. In addition, when anhydrocyclizing with methanesulfonyl chloride, in an organic solvent such as pyridine, 1 mol of the condensate in which only the protecting group of the 2′-position hydroxyl group is removed under an inert gas atmosphere such as argon and nitrogen as necessary. On the other hand, the reaction can be carried out by using 1.1 to 5 mol, preferably 1.5 to 2 mol of methanesulfonyl chloride and reacting at 0 to 50 ° C. for about 5 minutes to 10 hours.
[0044]
The subsequent hydrolysis reaction can be carried out using an appropriate base or acid catalyst. For example, when using a base catalyst, sodium hydroxide, potassium hydroxide in a mixed solvent of an alcohol solvent such as ethanol and water. In the presence of a base such as from room temperature to 100 ° C. for about 30 minutes to 5 hours.
[0045]
Further, in the case where the target compound B is a compound having a base having an amino group, the compound which is a base having a hydroxyl group can be converted by a known method. For example, when it is desired to aminate the 4-position of a pyrimidine base, the hydroxyl group at the 4-position of the pyrimidine base is converted to a chloro, silyloxy, alkyloxy, sulfonyloxy, thio, alkylthio, triazole, etc. And react with ammonia. For example, when converting via a triazole compound, in the presence of a base such as triethylamine and a phosphorylating agent such as phosphorus oxychloride, 4-chlorophenyl phosphorodichloridate, in an organic solvent such as dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, pyridine ( However, when pyridine is used, a base such as triethylamine is not necessarily present). If necessary, 1,2,4- with respect to 1 mol of the condensate in an inert gas atmosphere such as argon or nitrogen. Triazole 1-20 mol, preferably 2-10 mol is used, and after stirring reaction at 0 ° C. to room temperature for about 12 to 72 hours, an appropriate amount of aqueous ammonia is added to the reaction mixture, and 0 ° C. to room temperature for about 1 to 12 hours. It can be carried out by stirring reaction.
[0046]
Furthermore, when the amino group in the base is to be deaminated, it can be deaminated by a conventional method using various deaminases such as adenosine deaminase and cytidine deaminase.
[0047]
The protecting group of the compound thus obtained is removed to obtain the compound of the present invention in which R is hydrogen.
The removal of the protecting group may be appropriately selected from ordinary treatment methods such as acidic hydrolysis, alkaline hydrolysis, tetrabutylammonium fluoride treatment and catalytic reduction according to the used protecting group.
[0048]
In addition, when obtaining a compound in which R is a phosphate residue such as a monophosphate residue or a diphosphate residue, a compound in which R is a hydrogen atom is converted to a 5 ′ of a nucleoside such as phosphorus oxychloride or tetrachloropyrophosphate. By reacting with a phosphorylating agent used for selective phosphorylation of the target, the desired compound in free acid form or salt form can be obtained.
[0049]
The compound of the present invention can be separated and purified by appropriately combining methods used for isolation and purification of general nucleosides and nucleotides (for example, recrystallization method, ion exchange column chromatography, adsorption column chromatography, etc.). The compound thus obtained can be converted into a salt form as necessary.
[0050]
(3) Applications
Since the compound of the present invention has an excellent antiviral activity against herpes virus or retrovirus as shown in the following test examples, the composition of the present invention comprising these as active ingredients is used as a pharmaceutical, specifically It is useful for the treatment of herpesvirus or retrovirus infections, particularly for the treatment of AIDS resulting from HIV infection.
Examples of target viruses include herpes simplex virus type 1 (HSV-1), herpes simplex virus type 2 (HSV-2) and varicella-zoster virus (VZV) belonging to the herpesviridae, and human immunodeficiency belonging to the retroviridae family A virus (HIV) etc. can be mentioned.
[0051]
The dose of the compound of the present invention varies depending on the patient's age, weight, disease, patient severity, drug tolerability, administration method, etc., and may be appropriately determined based on these conditions. In general, the dose is selected from the range of 0.00001 to 1000 mg / kg body weight, preferably 0.0001 to 100 mg / kg body weight per day, and administered in one or more divided doses.
The administration method can be administered by any route such as oral, parenteral, enteral or topical administration.
[0052]
When the compound of the present invention is formulated, it is usually used as a composition containing a commonly used pharmaceutical carrier, excipient, and other additives. Carriers include lactose, kaolin, sucrose, crystalline cellulose, corn starch, talc, agar, pectin, stearic acid, magnesium stearate, lecithin, sodium chloride and other solid carriers, glycerin, peanut oil, polyvinylpyrrolidone, olive oil, ethanol And liquid carriers such as benzyl alcohol, propylene glycol, and water.
[0053]
The dosage form can take any form. For example, when using a solid carrier, tablets, powders, granules, capsules, suppositories, lozenges, etc., when using a liquid carrier. Examples include syrup, emulsion, soft gelatin capsule, cream, gel, paste, spray, injection and the like.
[0054]
【The invention's effect】
The compound of the present invention has excellent anti-HIV activity, especially multi-drug resistant HIV strains having resistance to a plurality of anti-HIV agents such as AZT, DDI, DDC, D4T, 3TC, etc. Since it is effective and cytotoxicity is not so strong as to be a problem, it is expected to be developed as a pharmaceutical, particularly as an AIDS therapeutic agent.
[0055]
【Example】
  Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to synthesis examples, test examples, formulation examples, etc., but the present invention is not limited to these.
Reference synthesis example 1
(1) Synthesis of 4-C-formyl-3,5-di-O-benzoyl-1,2-O-isopropylidene-α-D-ribo-pentofuranose (Compound 2)
[Chemical formula 2]

  Oxalyl chloride (3.38 ml, 38.7 mmol) was dissolved in dichloromethane (80.0 ml), and dimethyl sulfoxide (5.50 ml, 77.5 mmol) was added dropwise at −78 ° C. under an argon atmosphere, followed by stirring at the same temperature for 15 minutes. did. 4-C-hydroxymethyl-3,5-di-O-benzoyl-1,2-O-isopropylidene-α-D-ribo-pentofuranose 1 (10.3 g, 25.7 mmol) in dichloromethane (100 ml) at −78 ° C. ) Was added dropwise and stirred for 30 minutes. After adding triethylamine (10.9 ml, 77.6 mmol), the reaction solution was returned to room temperature and stirred for 30 minutes. After adding water and stirring, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 1500 ml, eluted with n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give colorless and transparent candy-like compound 2 (9.68 g, 24 .3 mmol, 94.1%).
[0056]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 9.92 (1H, s, formyl), 7.33-7.24 (10H, m, aromatic), 5.84 (1H, d, H-1 J_1,2= 3.30), 4.71, 4.59 (each 1H, d, benzyl, J_gem= 12.00), 4.60 (1H, br.t, H-2), 4.52, 4.46 (each 1H, d, benzyl, J_gem= 12.00), 4.37 (1H, d, H-3, J_2,3= 4.50), 3.68, 3.61 (each 1H, d, H-5, J_gem= 10.95), 1.60, 1.35 (each 3H, s, acetonide)
EIMS m / z: 398 (M⁺).
HRMS m / z (M⁺): Calcd. for C_{twenty three}H₂₆O₆: 398.1729, Found: 398.1732
[Α]_D+ 24.5 ° (c = 1.03, CHCl_Three)
[0057]
(2) Synthesis of 4-C- (2,2-dibromoethylene) -3,5-di-O-benzoyl-1,2-O-isopropylidene-α-D-ribo-pentofuranose (Compound 3)
[Chemical 7]

Compound 2 (9.50 g, 23.8 mmol) was dissolved in dichloromethane (200 ml), and carbon tetrabromide (15.8 g, 47.6 mmol), triphenylphosphine (25.0 g, 95.3 mmol) was cooled with ice. And stirred at room temperature for 1 hour. After adding triethylamine (20.0 ml, 142 mmol) and stirring for 10 minutes, the reaction solution was poured into n-hexane (1000 ml), and the produced precipitate was separated by filtration. After the filtrate was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (elution with silica gel 1500 ml, n-hexane: ethyl acetate = 3: 1), and colorless and transparent candy-like compound 3 (12.6 g, 22 0.7 mmol, 95.4%).
[0058]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 7.34-7.24 (10H, m, aromatic), 7.16 (1H, s, Br)₂C = CH-), 5.76 (1H, d, H-1 J_1,2= 3.90), 4.72, 4.60 (each 1H, d, benzyl, J_gem= 12.00), 4.53 (1H, br.t, H-2), 4.60, 4.42 (each 1H, d, benzyl, J_gem= 12.00), 4.21 (1H, d, H-3, J_2,3= 4.80), 3.83, 3.39 (each 1H, d, H-5, J_gem= 11.40), 1.59, 1.30 (each 3H, s, acetonide)
EIMS m / z: 473,475 (M-Br).
[Α]_D  + 6.20 ° (c = 1.00, CHCl_Three)
[0059]
(3) Synthesis of 4-C-ethyl-3,5-di-O-benzoyl-1,2-O-isopropylidene-α-D-ribo-pentofuranose (Compound 4)
[Chemical 8]

Compound 3 (12.4 g, 22.4 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (160 ml), and 1.6 M n-butyllithium n-hexane solution (30.7 ml, 49.1 mmol) was added at −78 ° C. under an argon atmosphere. In addition, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After adding water and stirring, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 1500 ml, eluted with n-hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give colorless and transparent candy-like compound 4 (7.95 g, 20 .2 mmol, 90.3%).
[0060]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 7.39-7.22 (10H, m, aromatic), 5.70 (1H, d, H-1 J_1,2= 3.60), 4.78, 4.69 (each 1H, d, benzyl, J_gem= 12.60), 4.55 (1H, br.t, H-2), 4.53, 4.44 (each 1H, d, benzyl, J_gem= 12.30), 4.16 (1H, d, H-3, J_2,3= 4.50), 3.71, 3.56 (each 1H, d, H-5, J_gem= 11.40), 1.73, 1.33 (each 3H, s, acetonide)
EIMS m / z: 394 (M⁺).
HRMS m / z (M⁺): Calcd. for C_{twenty four}H₂₆O_Five: 394.1780, Found: 394.1777
[Α]_D  + 22.6 ° (c = 1.00, CHCl_Three)
[0061]
(4) Synthesis of 4-C-triethylsilylethyl-3,5-di-O-benzyl-1,2-O-isopropylidene-α-D-ribo-pentofuranose (Compound 5)
[Chemical 9]

Compound 4 (5.00 g, 12.7 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (100 ml), and 1.6M n-butyllithium n-hexane solution (9.50 ml, 15.2 mmol) was added at −78 ° C. under an argon atmosphere. In addition, the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes. Under the same conditions, chlorotriethylsilane (2.55 ml, 15.2 mmol) was added and stirred for 30 minutes. After adding water and stirring, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 1000 ml, n-hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give colorless transparent oily compound 5 (6.32 g, 12.4 mmol, 97 .6%).
[0062]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 7.41-7.22 (10H, m, aromatic), 5.71 (1H, d, H-1, J_1,2= 3.85), 4.77, 4.65 (each 1H, d, benzyl, J_gem= 12.09), 4.63 (1H, br.t, H-2), 4.57, 4.48 (each 1H, d, benzyl, J_gem= 12.09), 4.23 (1H, d, H-3, J_2,3= 4.67), 1.73, 1.33 (each 3H, s, acetonide), 0.98 (9H, t, Si-CH)₂-CH_Three, J = 7.83), 0.60 (6H, Si-CH₂-CH_Three, J = 7.97)
EIMS m / z: 508 (M⁺).
HRMS m / z (M⁺): Calcd. for C₃₀H₄₀O_FiveSi: 508, 2645, Found: 508, 2642
[Α]_D  −27.27 ° (c = 1.445, CHCl_Three)
[0063]
(5) Synthesis of 4-C-triethylsilylethyl-1,2-di-O-acetyl-3,5-di-O-benzyl-D-ribo-pentofuranose (Compound 6)
[Chemical Formula 10]

Compound 5 (5.55 g, 10.9 mmol) was dissolved in acetic acid (70.0 ml), trifluoroacetic acid (10.0 ml) and water (30.0 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The disappearance of compound 5 was confirmed on silica gel thin layer chromatography, and the reaction solution was evaporated under reduced pressure. The residue was azeotroped three times with toluene, dissolved in pyridine (50.0 ml), acetic anhydride (10.3 ml, 0.11 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the organic layer was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (elution with silica gel 1000 ml, n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give colorless and transparent candy-like compound 6 (4.80 g, 8.68 mmol, 79.6%) was obtained as an anomeric mixture (α: β = 1: 6.6).
[0064]
¹H-NMR for α anomer (CDCl_Three) Δ 7.38-7.28 (10H, m, aromatic), 6.39 (1H, d, H-1, J_1,2= 4.67), 5.13 (1H, dd, H-2, J_1,2= 4.67, J_2,3= 6.87), 4.80, 4.55 (each 1H, benzyl, d, J_gem= 12.09), 4.61, 4.52 (each 1H, d, benzyl, J_gem= 12.09), 4.30 (1H, d, H-3, J_2,3= 6.87), 3.62 (2H, d, H-5, J = 0.55), 2.12, 2.07 (each 3H, s.acetyl), 0.94 (9H, t, Si) -CH₂-CH_Three, J = 7.97), 0.55 (6H, Si-CH₂-CH_Three, J = 7.97)
[Α]_D  -21.8 ° (c = 1.00, CHCl_Three)
[0065]
¹H-NMR for β anomer (CDCl_Three) Δ 7.35-7.24 (10H, m, aromatic), 6.20 (1H, d, H-1, J_1,2= 0.82), 5.33 (1H, dd, H-2, J_1,2= 0.82, J_2,3= 4.67), 4.66, 4.61 (each 1H, benzyl, d, J_gem= 11.81), 4.56, 4.47 (each 1H, benzyl, d, J_gem= 11.81), 4.48 (1H, d, H-3, J_2,3= 4.67), 3.69, 3.62 (each 1H, d, H-5, J_gem= 10.99), 2.09, 1.84 (each 3H, s.acetyl), 0.96 (9H, t, Si-CH)₂-CH_Three, J = 7.97), 0.58 (6H, Si—CH₂-CH_Three, J = 7.97)
[Α]_D  -58.0 ° (c = 1.00, CHCl_Three)
EIMS m / z: 552 (M⁺).
HRMS m / z (M⁺): Calcd. for C₃₁H₄₀O₇Si: 552.2543, Found: 552.2551
[0066]
(6) Synthesis of 4'-C-triethylsilylyl-2'-O-acetyl-3 ', 5'-di-O-benzyluridine (Compound 7)
Embedded image

Compound 6 (3.00 g, 5.43 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (100 ml), uracil (1.52 g, 13.6 mmol), N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (9.40 ml, 38 ml). 0.0 mmol) was added and heated to reflux for 1 hour. After returning the reaction solution to room temperature, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (1.97 ml, 10.9 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. After adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and stirring, the insoluble precipitate was filtered off and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 300 ml, eluted with n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give colorless and transparent candy-like compound 7 (2.50 g, 4 .13 mmol, 76.1%).
[0067]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 8.63 (1H, br.s, 3-NH), 7.59 (1H, d, 6-H, J_5,6= 8.24), 7.41-7.24 (10H, m, aromatic), 6.31 (1H, d, H-1 ', J_{1 ', 2'}= 4.95), 5.34 (1H, d, H-5, J_5,6= 8.24), 5.21 (1H, dd, H-2 ', J_{1 ', 2'}= 4.95, J_{2 ', 3'}= 6.04), 4.71, 4.58 (each 1H, d, benzyl, J_gem= 11.81), 4.48 (2H, s, benzyl), 4.34 (1H, d, H-3 ', J_{2 ', 3'}= 6.04), 3.86, 3.67 (each 1H, d, H-5 ', J_gem= 10.50), 2.05 (3H, s, acetate), 0.97 (9H, t, Si-CH)₂-CH_Three, J = 7.95), 0.60 (6H, Si-CH₂-CH_Three, J = 7.95).
FABMS m / z: 605 (MH⁺).
HRMS m / z (MH⁺): Calcd. forC₃₃H₄₁N₂O₇Si: 605.2683, Found: 605.2683.
[Α]_D  -21.97 ° (c = 1.015, CHCl_Three).
[0068]
(7) Synthesis of 4′-C-triethylsilylethyl-3 ′, 5′-di-O-benzyluridine (Compound 8)
Embedded image

Compound 7 (2.00 g, 3.3 mmol) was dissolved in methanol (90.0 ml), triethylamine (10.0 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 200 ml, eluted with n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give white powdered compound 8 (1.72 g, 3. 06 mmol, 92.4%).
[0069]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 8.43 (1H, br.s, 3-NH), 7.55 (1H, d, H-6, J_5,6= 8.24), 7.41-7.25 (10H, m, aromatic), 6.10 (1H, d, H-1 ', J_{1 ', 2'}= 5.22), 5.37 (1H, dd, H-5, J_5,6= 8.24), 4.96, 4.66 (each 1H, d, benzyl, J_gem= 11.54), 4.56, 4.50 (each 1H, d, benzyl, J_gem= 11.00), 4.21 (1H, m, H-2 '), 4.17 (1H, d, H-3', J_{2 ', 3'}= 5.77), 3.87, 3.74 (each 1H, d, H-5 ', J_gem= 10.44), 3.02 (1H, br.d, 2'-OH), 0.97 (9H, t, Si-CH)₂-CH_Three, J = 7.69), 0.60 (6H, Si-CH₂-CH_Three, J = 7.69).
FABMS m / z: 563 (MH⁺).
HRMS m / z (MH⁺): Calcd. forC₃₁H₃₉N₂O₆Si: 563.2577, Found: 563.2586.
[Α]_D  -21.56 ° (c = 1.025, CHCl_Three)
m. p. 119-120 ° C
[0070]
(8) Synthesis of 4′-C-triethylsilylyluridine (Compound 9)
Embedded image

Compound 8 (1.50 g, 2.67 mmol) was dissolved in dichloromethane (75.0 ml), and 1.0 M boron trichloride dichloromethane solution (26.7 ml, 26.7 mmol) was added at −78 ° C. under an argon atmosphere. Stir at the same temperature for 3 hours. After adding a mixed solution of pyridine (10.0 ml) and methanol (20.0 ml) at −78 ° C. and stirring for 10 minutes, the reaction solution was distilled off under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 200 ml, eluted with chloroform: methanol = 9: 1) to give white powdered compound 9 (0.95 g, 2.48 mmol, 92 0.9%).
[0071]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 11.36 (1H, d, 3-NH), 7.81 (1H, d, H-6, J_5,6= 8.24), 5.92 (1H, d, H-1 ', J_{1 ', 2'}= 6.32), 5.68 (1H, dd, J_5,6= 8.24), 5.55 (1H, t, 5'-OH), 5.33 (1H, d, 2'-OH), 5.16 (1H, d, 3'-OH), 4. 13 (1H, dd, H-2 ′, J_{1 ', 2'}= 6.32, J_{2 ', 3'}= 5.77), 4.07 (1H, t, H-3 ', J_{2 ', 3'}= 5.77), 3.58 (1H, d, H-5 '), 0.96 (9H, t, Si-CH)₂-CH_Three, J = 7.97), 0.57 (6H, Si-CH₂-CH_Three, J = 7.97).
FABMS m / z: 383 (MH⁺).
HRMS m / z (MH⁺): Calcd. forC₁₇H₂₇N₂O₆Si: 383, 1638, Found: 383.1645.
[Α]_D  −4.50 ° (c = 1.00, CH_ThreeOH)
m. p. 183-186 ° C
[0072]
(9) Synthesis of 4′-C-triethylsilylyl-3 ′, 5′-di-O-acetyl-2′-deoxyuridine (Compound 11)
Embedded image

Compound 9 (0.80 g, 2.09 mmol) was suspended in acetonitrile (20.0 ml), and at 85 ° C., an acetyl bromide (1.55 ml, 21.0 mmol) acetonitrile solution (20.0 ml) was added over 30 minutes. The solution was added dropwise and heated to reflux for an additional hour. After the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain 4′-C-triethylsilylethyl-3 ′, 5′-di-O-acetyl-2′-bromo-2′-deoxyuridine 10 . Crude compound 10 was azeotroped three times with dry toluene, then dissolved in dry toluene (50.0 ml), and tri-n-butyltin hydride (1.08 ml, 4.19 mmol), 2,2 ′ at 85 ° C. -Azobis (isobutyronitrile) (0.01 g) was added, and the mixture was heated and stirred for 1 hour in an argon atmosphere. After the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 300 ml, eluted with toluene: ethyl acetate) to give colorless and transparent candy-like compound 11 (0.40 g, 42.6%). Obtained.
[0073]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 7.49 (1H, d, H-6, J_5,6= 8.24), 6.34 (1H, t, H-1 ', J_{1 ', 2'}= 6.46), 5.77 (1H, dd, H-5, J_5,6= 8.24), 5.37 (1H, dd, H-3 ', J_{2 ', 3'}= 4.95, 7.42), 4.42, 4.37 (each 1H, d, H-5 ', J_gem= 11.81), 2.62, 2.32 (each 1H, m, H-2 '), 2.13 (6H, s, acetate), 1.00 (9H, t, Si-CH)₂-CH_Three, J = 7.82), 0.63 (6H, Si-CH₂-CH_Three, J = 7.82).
FABMS m / z: 451 (MH⁺).
HRMS m / z (MH⁺): Calcd. forC_{twenty one}H₃₁N₂O₇Si: 451.1900, Found: 451.1934.
[Α]_D  −11.7 ° (c = 1.04, CHCl_Three)
[0074]
(10) Synthesis of 4′-C-ethynyl-2′-deoxycytidine (Compound 13)
Embedded image

Compound 11 (0.30 g, 0.67 mmol) was dissolved in pyridine (15.0 ml), p-chlorophenyl phosphorodichloridate (0.33 ml, 2.00 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 minutes. 1,2,4-Triazole (0.46 g, 6.66 mmol) was added and stirred at room temperature for 7 days. After confirming the disappearance of the raw materials on silica gel thin layer chromatography, the reaction solution was evaporated under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 50 ml, eluted with n-hexane: ethyl acetate = 1: 3) to give colorless and transparent candy-like 4- (1,2,4 -Triazolo) -4′-C-ethyl-2′-deoxyuridine 12 was obtained. Compound 12 was dissolved in dioxane (30.0 ml), 25% aqueous ammonia (10.0 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After confirming the disappearance of 12 on silica gel thin layer chromatography, the reaction solution was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (45.0 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.00 ml, 5.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Acetic acid (0.29 ml, 5.00 mmol) was added, the reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by reverse-phase medium pressure column chromatography (elution with 50 g of Wakosil 40C18, 5% aqueous acetonitrile). The fraction containing Compound 13 was dried under reduced pressure, and the residue was crystallized from methanol-ether to obtain Compound 13 (0.12 g, 0.48 mmol, 71.6%) as white crystals.
[0075]
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 7.78 (1H, d, H-6, J_5,6= 7.50), 7.17 (2H, br.d, NH₂), 6.14 (1H, dd, H-1 ′, J_{1 ', 2'}= 4.76, 7.20), 5.72 (1H, d, H-5, J_5,6= 7.50), 5.49 (1H, d, 3'-OH), 5.42 (1H, t, 5'-OH), 4.30 (1H, t, H-3 ', J_{2 ', 3'}= 7.20), 3.64, 3.58 (each 1H, m, H-5 ′), 3.48 (1H, s, ethyl), 2, 25, 2.07 (each 1H, m, H) -2 ')
[Α]_D  + 75.0 ° (c = 1.00, CH_ThreeOH)
FABMS m / z: 252 (MH⁺).
HRMS m / z (MH⁺): Calcd. forC₁₁H₁₄N_ThreeO_Four: 252.0984, Found: 252.0979.
UV λmax (CH_ThreeOH) nm (ε): 271 (9227)
m. p. 220 ° C (Dec)
[0076]
Reference synthesis example 2
  Reference synthesis example 1In the same manner, using 5-fluorouracil, 5-ethyluracil, 5-bromovinyluracil, and 5-ethynyluracil instead of uracil of (6) in the above, the reaction is carried out in the same manner. The following compounds are synthesized.
  4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-fluorouridine
  4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-ethyluridine
  4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-bromovinyluridine
  4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-ethynyluridine
  4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-ethylcytidine
  4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-bromovinylcytidine
  4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-ethynylcytidine
[0077]
Reference synthesis example 3
(1) Synthesis of 4-C-ethynyl-1,2-di-O-acetyl-3,5-di-O-benzyl-D-ribo-pentofuranose (Compound 14)
[Chemical Formula 3]

  Compound 4 (6.00 g, 15.2 mmol) was dissolved in acetic acid (70.0 ml), trifluoroacetic acid (10.0 ml) and water (30.0 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The disappearance of compound 4 was confirmed on silica gel thin layer chromatography, and the reaction solution was evaporated under reduced pressure. The residue was azeotroped three times with toluene, dissolved in pyridine (50.0 ml), acetic anhydride (14.3 ml, 0.15 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the organic layer was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (elution with silica gel 1000 ml, n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give colorless and transparent candy-like compound 14 (5.40 g, 12.3 mmol, 80.9%) was obtained as an anomeric mixture (α: β = 1: 3.0).
[0078]
¹H-NMR for α anomer (CDCl_Three) Δ 7.39-7.25 (10H, m, aromatic), 6.42 (1H, d, H-1, J_1,2= 4.67), 5.13 (1H, dd, H-2, J_1,2= 4.67, J_2,3= 6.87), 4.81, 4.60 (each1H, benzyl, d, J_gem= 12.009), 4.59, 4.51 (each1H, d, benzyl, J_gem= 12.09), 4.30 (1H, d, H-3, J_2,3= 6.87), 3.63 (2H, d, H-5, J = 0.55), 2.73 (1H, s, ethyl), 2.10, 2.02 (each 3H, s. Acetate) .
[0079]
¹H-NMR for β anomer (CDCl_Three) Δ 7.35-7.20 (10H, m, aromatic), 6.21 (1H, d, H-1, J_1,2= 0.82), 5.40 (1H, dd, H-2, J_1,2= 0.82, J_2,3= 4.67), 4.66, 4.60 (each1H, benzyl, d, J_gem= 11.81), 4.50, 4.47 (each1H, benzyl, d, J_gem= 11.81), 4.42 (1H, d, H-3, J_2,3= 4.67), 3.70, 3.66 (each 1H, d, H-5, J_gem= 10.99), 2.80 (1H, s, ethylyl), 2.08, 1.81 (each 3H, s. Acethyl).
EIMS m / z: 438 (M⁺).
HRMS m / z (M⁺): Calcd. for C_{twenty five}H₂₆O₇: 438.1679, Found: 438.1681
[0080]
(2) Synthesis of 4′-C-ethynyl-2′-O-acetyl-3 ′, 5′-di-O-benzyluridine (Compound 15)
Embedded image

Compound 14 (2.50 g, 5.70 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (80.0 ml), uracil (1.60 g, 14.27 mmol), N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (9.86 ml). , 39.74 mmol) was added and heated to reflux for 1 hour. After returning the reaction solution to room temperature, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (2.06 ml, 11.40 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. After adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and stirring, the insoluble precipitate was filtered off and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 300 ml, eluted with n-hexane: ethyl acetate = 2: 3) to give colorless and transparent candy-like compound 15 (2.44 g, 4 97 mmol, 87.2%).
[0081]
¹H-NMR (CDCl_Three) 8.55 (1H, br.s, 3-NH), 7.55 (1H, d, 6-H, J_5,6= 8.24), 7.40-7.22 (10H, m, aromatic), 6.25 (1H, d, H-1 ', J_{1 ', 2'}= 4.40), 5.33 (1H, d, H-5, J_5,6= 8.24), 5.22 (1H, dd, H-2 ', J_{1 ', 2'}= 4.40, J_{2 ', 3'}= 5,77), 4.63 (2H, s, benzyl), 4.45, 4.40 (each 1H, d, benzyl, J_{ge m}= 10.99), 4.34 (1H, d, H-3 ', J_{2 ', 3'}= 5.77), 3.84, 3.62 (each 1H, d, H-5 ', J_gem= 10.58), 2.69 (1H, s, ethylyl), 2.11 (3H, s, etheryl).
FABMS m / z: 491 (MH⁺).
HRMS m / z (MH⁺): Calcd. for C₂₇H₂₇N₂O₇: 491.1818, Found: 491.1821.
[Α]_D  29.0 ° (c = 1.00, CHCl_Three).
[0082]
(3) Synthesis of 1- (4-C-ethyl-2-O-acetyl-3,5-di-O-benzyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) uracil (Compound 16)
Embedded image

Compound 15 (2.30 g, 4.69 mmol) was dissolved in methanol (90.0 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (10.0 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction solution was neutralized with acetic acid and then dried under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the organic layer was dried under reduced pressure. The residue was azeotroped three times with a small amount of pyridine, the residue was dissolved in pyridine (50.0 ml), methanesulfonyl chloride (0.73 ml, 9.41 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 3 hours. After adding a small amount of water to the reaction solution and drying to dryness under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then dried under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (30.0 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (50.0 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was neutralized with acetic acid, and the target product was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was dried under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 250 ml, eluted with n-hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give white powdered compound 16 (1.54 g, 3 .43 mmol, 73.1%).
[0083]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 9.82 (1H, br.s, 3-NH), 7.73 (1H, d, 6-H, J_5,6= 8.06), 7.41-7.19 (10H, m, aromatic), 6.24 (1H, d, H-1 ', J_{1 ', 2'}= 5,86), 5.25 (1H, d, H-5, J_5,6= 8.06), 4.88, 4.76 (each1H, d, benzyl, J_gem= 12.21), 4.78 (1H, H-2 '), 4.52 (1H, 2'-OH), 4.46, 4.39 (each 1H, d, benzyl, J_gem= 11.11), 4.19 (1H, d, H-3 ', J_{2 ', 3'}= 6.59), 3.834, 3.64 (each 1H, d, H-5 ', J_gem= 10.62), 2.67 (1H, s, ethylyl).
FABMS m / z: 449 (MH⁺).
HRMS m / z (MH⁺): Calcd. for C_{twenty five}H_{twenty five}N₂O₆: 449.1712, Found: 449.1713.
[Α]_D  40.7 ° (c = 1.00, CHCl_Three).
m. p. 105-106 ° C
[0084]
(4) Synthesis of 1- (4-C-ethyl-2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) uracil (Compound 17)
Embedded image

Compound 16 (1.40 g, 3.12 mmol) was dissolved in dichloromethane (40.0 ml), and 1.0 M boron tribromide dichloromethane solution (15.6 ml, 15.6 mmol) was added at −78 ° C. under an argon atmosphere. The mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. After adding a mixed solution of pyridine (5.00 ml) and methanol (10.0 ml) at −78 ° C. and stirring for 10 minutes, the reaction solution was distilled off under reduced pressure. The residue was azeotroped three times with a small amount of methanol and three times with a small amount of pyridine, then the residue was dissolved in pyridine (50.0 ml), acetic anhydride (4.42 ml, 46.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was dried under reduced pressure, the residue was azeotroped three times with a small amount of toluene, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 150 ml, eluted with chloroform: methanol = 20: 1) to give white powdered compound 17 (1.15 g, 2.92 mmol, 93). .6%).
[0085]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 8.99 (1H, br.s, 3-NH), 7.42 (1H, d, 6-H, J_5,6= 8.24), 6.45 (1H, d, H-1 ', J_{1 ', 2'}= 4.95), 5.76 (1H, dd, H-5, J_5,6= 8.24), 5.55 (1H, dd, H-2 ', J_{1 ', 2'}= 4.95, J_{2 ', 3'}= 3.57), 5.34 (1H, d, H-3 ', J_{2 ', 3'}= 3.57), 4.51, 4.42 (each 1H, d, H-5 ', J_gem= 11.81), 2.73 (1H, s, ethyl).
FABMS m / z: 395 (MH⁺).
HRMS m / z (MH⁺): Calcd. for C₁₇H₁₉N₂O₉: 395.1090, Found: 395.1092.
[Α]_D  18.2 ° (c = 1.00, CHCl_Three).
m. p. 160-162 ° C
[0086]
(5) Synthesis of 1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) cytosine (Compound 19)
Embedded image

Compound 17 (1.00 g, 2.54 mmol) was dissolved in pyridine (50.0 ml), p-chlorophenylphosphorodichloridate (1.05 ml, 6.38 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 5 minutes. 1,2,4-Triazole (1.75 g, 25.3 mmol) was added and stirred at room temperature for 7 days. After confirming the disappearance of the raw materials on silica gel thin layer chromatography, the reaction solution was evaporated under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 50 ml, eluted with n-hexane: ethyl acetate = 1: 3) to give colorless and transparent candy-like 1- (4-C-ethylnyl). -2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -4- (1,2,4-triazolo) uracil 18 was obtained. Compound 18 was dissolved in dioxane (60.0 ml), 25% aqueous ammonia (20.0 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After confirming the disappearance of compound 18 on silica gel thin layer chromatography, the reaction solution was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase medium pressure column chromatography (Wakosil 40C18 50 g, eluted with 3% aqueous acetonitrile). The fraction containing Compound 19 was dried under reduced pressure, and the residue was crystallized from methanol-ether to obtain Compound 19 (0.51 g, 1.91 mmol, 75.2%) as white crystals.
[0087]
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 7.52 (1H, d, H-6, J_5,6= 7.42), 7.10 (2H, br.d, NH₂), 6.17 (1H, dd, H-1 ′, J_{1 ', 2'}= 6.04), 5.66 (1H, d, H-5, J_5,6= 7.42), 5.62, 5.49 (each 1H, d, 2'-OH, 3'-OH), 5.42 (1H, t, 5'-OH), 4.16 (1H, q , H-2 ', J_{1 ', 2'}= J_{2 ', 3'}= 6.04), 3.97 (1H, t, H-3 ', J_{2 ', 3'}= 6.04), 3.58 (2H, m, H-5 '), 3.48 (1H, s, ethyl).
[Α]_D  + 95.7 ° (c = 1.00, CH_ThreeOH)
FABMS m / z: 268 (MH⁺).
HRMS m / z (MH⁺): Calcd. for C₁₁H₁₄N_ThreeO_Five: 268.0933, Found: 268.0965.
UV λ_max(CH_ThreeOH) nm (ε): 271 (9350)
m. p. ~ 200 ° C (Dec)
[0088]
Reference synthesis example 4
  Reference synthesis example 3In the same manner, using 5-fluorouracil, 5-ethyluracil, 5-bromovinyluracil and 5-ethynyluracil instead of uracil of (2) in the above, the reaction is carried out in the same manner. The following compounds are synthesized.
[0089]
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-fluorouracil
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-ethyluracil
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-bromovinyluracil
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-ethynyluracil
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-fluorocytosine
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-ethylcytosine
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-bromovinylcytosine
1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -5-ethynylcytosine
[0090]
Synthesis example 1
(1) Synthesis of 2′-O-acetyl-3 ′, 5′-di-O-benzyl-4′-C-triethylsilylthyladenosine (Compound 20)
[Formula 4]

  Adenine (0.405 g, 3 mmol), N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (2.7 ml, 11 mmol) were added to a solution of compound 6 (1.1 g, 2 mmol) in 1,2-dichloroethane (16.5 ml), Heated to reflux for 1.5 hours. After cooling to room temperature, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0.77 ml, 4 mmol) was added dropwise with stirring at 0 ° C. under an argon atmosphere. After stirring at room temperature for 15 minutes, the mixture was heated to reflux for 24 hours and cooled to room temperature. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Celite filtration is performed to remove insoluble matter, and the organic layer of the filtrate is separated. The aqueous layer is extracted once with chloroform, and then the organic layer is washed once with saturated aqueous sodium chloride and then with anhydrous sodium sulfate. Dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was applied to a silica gel column (15 g) and eluted with ethyl acetate: n-hexane: ethanol (20: 20: 1) to obtain 0.69 g (55%) of compound 20. It was.
[0091]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 8.32 (1H, s, purine-H), 8.01 (1H, s, purine-H), 7.27-7.37 (10H, m, 2 × Ph), 6.37 (1H, d) , J = 5.1 Hz, H-1 ′), 5.60 (1H, t, J = 5.6 Hz, H-2 ′), 5.59 (2H, br s, NH)₂), 4.75 (1H, d, J = 11.0 Hz, CHH′Ph), 4.69 (1H, d, J = 5.6 Hz, H-3 ′), 4.60 (1H, d, J = 11.0 Hz, CHH 'Ph), 4.58 (1H, d, J = 11.2 Hz, CHH′Ph), 4.51 (1H, d, J = 11.0 Hz, CHH 'Ph), 3.84 (1H, d, J = 11.1 Hz, H-5 ′), 3.69 (1H, d, J = 11.1 Hz, H-5 ′) 2.03 (3H, s, Ac), 0.98 (9H, t, J = 8.7 Hz, 3 × CH _Three CH₂), 0.61 (6H, q, J = 8.7 Hz, 3 × CH_ThreeCH ₂ ).
[0092]
(2) Synthesis of 3 ′, 5′-di-O-benzoyl-4′-C-triethylsilylthyladenosine (Compound 21)
Embedded image

Triethylamine (3.3 ml) was added to a solution of compound 20 (0.354 g, 0.565 mmol) in methanol (14 ml), sealed, and stirred at room temperature for 1 day. The residue was applied to a silica gel column (10 g) and eluted with ethyl acetate: n-hexane: ethanol (20: 10: 1) to obtain 0.283 g (86%) of compound 21.
[0093]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 8.30 (1H, s, purine-H), 8.00 (1H, s, purine-H), 7.30-7.42 (10H, m, 2 × Ph), 6.17 (1H, d) , J = 5.6 Hz, H-1 ′), 5.55 (2H, br s, NH₂), 4.97 (1H, d, J = 11.1 Hz, CHH'Ph), 4.75-4.80 (1H, m, H-2 '), 4.72 (1H, d, J = 11.1 Hz, CHH 'Ph), 4.59 (1H, d, J = 11.6 Hz, CHH′Ph), 4.54 (1H, d, J = 11.6 Hz, CHH 'Ph), 4.50 (1H, d, J = 5.6 Hz, H-3 ′), 3.84 (1H, d, J = 11.1 Hz, H-5 ′), 3.74 (1H, d , J = 11.1 Hz, H-5 ′), 3.50 (1H, d, J = 8.3 Hz, OH), 0.98 (9H, t, J = 7.9 Hz, 3 × CH _Three CH₂), 0.62 (6H, q, J = 7.9 Hz, 3xCH_ThreeCH ₂ ).
[0094]
(3) Synthesis of 3 ′, 5′-di-O-benzyl-2′-deoxy-4′-C-triethylsilylthyladenosine (Compound 22)
Embedded image

To a solution of compound 21 (0.18 g, 0.308 mmol) and DMAP (0.113 g, 0.924 mmol) in acetonitrile (10.6 ml) under stirring at room temperature under an argon atmosphere, 4-fluorophenylchlorothionoformate (0. 065 ml, 0.462 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed once with water and once with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was short silica gel column. And eluted with ethyl acetate: n-hexane: ethanol (20: 20: 1) to obtain a crude thiocarbonate.
This thiocarbonate was dissolved in toluene (9 ml), tributyltin hydride (0.41 ml, 1.85 mmol) and 2,2′-azobis (isobutyronitrile) (0.013 g, 0.077 mmol). The reaction mixture was stirred at 85 ° C. under an argon atmosphere for 1 hour and cooled to room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was applied to a silica gel column (20 g) and eluted with ethyl acetate: n-hexane: ethanol (20: 10: 1) to obtain 0.10 g (57%) of compound 22. It was.
[0095]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 8.32 (1H, s, purine-H), 8.11 (1H, s, purine-H), 7.26-7.37 (10H, m, 2 × Ph), 6.51 (1H, t) , J = 6.0 Hz, H-1 ′), 5.54 (2H, br s, NH₂), 4.72 (1H, d, J = 12.0 Hz, CHH′Ph), 4.61 (2H, d, J = 10.5 Hz, CH₂Ph), 4.60 (1H, t, J = 6.6 Hz, H-3 '), 4.55 (1H, d, J = 12.0 Hz, CHH 'Ph), 3.88 (1H, d, J = 10.7 Hz, H-5 ′), 3.76 (1H, d, J = 10.7 Hz, H-5 ′), 2.71-2.76. (2H, m, H-2 ′), 0.99 (9H, t, J = 7.8 Hz, 3 × CH _Three CH₂), 0.62 (6H, q, J = 7.5 Hz, 3 × CH_ThreeCH ₂ ).
[0096]
(4) Synthesis of 2′-deoxy-4′-C-ethylladenosine (Compound 23) and 9- (2-deoxy-4-C-ethylyl-β-D-ribofuranosyl) purine (Compound 24)
Embedded image

To a solution of compound 22 (0.23 g, 0.404 mmol) in tetrahydrofuran (9.4 ml) was added 1.0 M tetrabutylammonium fluoride (0.44 ml, 0.44 mmol) with stirring at room temperature, and stirring was continued for 30 minutes at the same temperature. After that, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was applied to a short silica gel column and eluted with ethyl acetate to obtain 0.186 g of a crude detriethylsilyl derivative.
A tetrahydrofuran (1.8 ml) solution of the above detriethylsilyl compound and absolute ethanol (0.18 ml) were added to the flask, and condensed with about 18 ml using ammonia gas at −78 ° C., and metal sodium (0. 047 g, 2.02 mmol) was quickly added and stirred at the same temperature for 15 minutes. Also, sodium metal (0.023 g) was added, and the mixture was further stirred for 10 minutes, then ammonium chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Ethanol was then added to the residue, and insolubles were filtered off with Celite. did. The insoluble material was washed twice with ethanol, and the filtrate and the washing solution were concentrated under reduced pressure. The residue was applied to a silica gel column (10 g) and eluted with ethyl acetate: methanol (20: 1). 0.079 g of 24 mixture was obtained. Subsequently, the mixture was applied to a reverse phase ODS silica gel column and eluted with a 5% aqueous ethanol solution to obtain 0.028 g (27%) of compound 24, and further eluted with a 7.5% aqueous ethanol solution to reduce compound 23 to 0. 0.021 g (19%) was obtained.
[0097]
(Compound 23)
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 8.33 (1H, s, purine-H), 8.15 (1H, s, purine-H), 7.30 (2H, brs, NH)₂), 6.36 (1H, t, J = 6.4 Hz, H-1 ′), 5.54 (1H, d, J = 5.4 Hz, OH), 5.53 (1H, t, J = 5) .4 Hz, OH), 4.58 (1H, q, J = 5.9 Hz, H-3 ′), 3.66 (1H, dd, J = 12.2, 5.4 Hz, H-5 ′), 3.56 (1H, dd, J = 11.7, 7.3 Hz, H-5 ′), 3.50 (1H, s, ethylyl-H), 2.76 (1H, dt, J = 13.2) , 6.4 Hz, H-2 ′), 2.41 (1H, dt, J = 13.2, 6.8 Hz, H-2 ′).
[0098]
(Compound 24)
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 9.18 (1H, s, purine-H), 8.96 (1H, s, purine-H), 8.79 (1H, s, purine-H), 6.50 (1H, t, J) = 7.3, 4.9 Hz, H-1 ′), 5.60 (1H, d, J = 5.9 Hz, OH), 5.29 (1H, t, J = 5.4 Hz, OH), 4 .67 (1H, q, J = 5.9 Hz, H-3 ′), 3.67 (1H, dd, J = 11.7, 5.9 Hz, H-5 ′), 3.58 (1H, dd) , J = 11.7, 6.8 Hz, H-5 ′), 3.53 (1H, s, ethylyl-H), 2.85 (1H, ddd, J = 13.2, 6.8, 4. 9 Hz, H-2 ′), 2.48-2.56 (1H, m, H-2 ′).
[0099]
Synthesis example 2
(1) Synthesis of 9- (2-O-acetyl-3,5-di-O-benzoyl-4-C-triethylsilylethyl-β-D-ribofuranosyl) -2,6-diaminopurine (Compound 25)
[Chemical formula 5]

  Diaminopurine (0.45 g, 3 mmol) and N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (4.4 ml, 18 mmol) were added to a solution of compound 6 (1.1 g, 2 mmol) in 1,2-dichloroethane (16.5 ml). After heating to reflux for 3 hours and cooling to room temperature, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0.77 ml, 4 mmol) was added dropwise with stirring at 0 ° C. under an argon atmosphere. After stirring at room temperature for 15 minutes, the mixture was heated to reflux for 24 hours and cooled to room temperature. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, filtered through Celite to separate insoluble matters, and the organic layer of the filtrate was separated. The aqueous layer was extracted once with chloroform, then the organic layer was washed once with saturated aqueous sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was applied to a silica gel column (20 g). Elution with ethyl acetate: n-hexane: ethanol (20: 10: 1) gave 0.85 g (66%) of compound 25.
[0100]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 7.68 (1H, s, H-8), 7.26-7.37 (10H, m, 2 × Ph), 6.17 (1H, d, J = 6.5 Hz, H-1 ′), 5.78 (1H, dd, J = 6.5, 6.0 Hz, H-2 ′), 5.34 (2H, br s, NH₂), 4.76 (1H, d, J = 11.4 Hz, CHH′Ph), 4.69 (1H, d, J = 6.0 Hz, H-3 ′), 4.61 (1H, d, J = 11.4 Hz, CHH 'Ph), 4.60 (1H, d, J = 11.9 Hz, CHH'Ph), 4.55 (2H, brs, NH₂), 4.52 (1H, d, J = 11.9 Hz, CHH 'Ph), 3.83 (1H, d, J = 10.7 Hz, H-5 ′), 3.70 (1H, d, J = 10.7 Hz, H-5 ′), 2.04 (3H, s) , Ac), 0.99 (9H, t, J = 8.3 Hz, 3 × CH _Three CH₂), 0.61 (6H, q, J = 8.3 Hz, 3 × CH_ThreeCH ₂ ).
[0101]
(2) Synthesis of 2,6-diamino-9- (3,5-di-O-benzoyl-4-C-triethylsilylethyl-β-D-ribofuranosyl) purine (Compound 26)
Embedded image

Compound 25 (0.85 g, 1.32 mmol) was treated in the same manner as the synthesis of Compound 21, and the residue was applied to a silica gel column (15 g). Ethyl acetate: n-hexane: ethanol (30: 10: 1) To obtain 0.74 g (93%) of Compound 26.
[0102]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 7.70 (1H, s, H-8), 7.29-7.42 (10H, m, 2 × Ph), 6.00 (1H, d, J = 4.9 Hz, H-1 ′), 5.35 (2H, br s, NH₂), 4.93 (1H, d, J = 11.5 Hz, CHH′Ph), 4.74 (1H, d, J = 11.5 Hz, CHH 'Ph), 4.73 (1H, t, J = 5.8 Hz, H-2 '), 4.60 (1H, d, J = 12.0 Hz, CHH'Ph), 4.55 (2H, brs, NH₂), 4.54 (1H, d, J = 12.0 Hz, CHH 'Ph), 4.49 (1H, d, J = 5.9 Hz, H-3 ′), 3.81 (1H, d, J = 10.7 Hz, H-5 ′), 3.72 (1H, d , J = 10.7 Hz, H-5 ′), 3.62 (1H, brs, OH), 0.99 (9H, t, J = 7.8 Hz, 3 × CH _Three CH₂), 0.62 (6H, q, J = 7.8 Hz, 3xCH_ThreeCH ₂ ).
[0103]
(3) Synthesis of 2,6-diamino-9- (3,5-di-O-benzoyl-2-deoxy-4-C-triethylsilylethyl-β-D-ribofuranosyl) purine (Compound 27)
Embedded image

Compound 26 (0.103 g, 0.171 mmol) was treated in the same manner as the synthesis of Compound 22, and the residue was applied to a silica gel column (10 g). Ethyl acetate: n-hexane: ethanol (30: 10: 1) To give 0.055 g (55%) of compound 27.
[0104]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 7.79 (1H, s, H-8), 7.26-7.37 (10H, m, 2xPh), 6.34 (1H, dd, J = 6.6, 5.5 Hz, H- 1 ′), 5.36 (2H, br s, NH₂), 4.72 (1H, d, J = 11.7 Hz, CHH'Ph), 4.56-4.63 (5H, m, CH₂Ph, H-3 '), 4.57 (1H, d, J = 11.7Hz, CHH 'Ph), 3.85 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-5 ′), 3.75 (1H, d, J = 10.6 Hz, H-5 ′), 2.62-2.73. (2H, m, H-2 ′), 0.99 (9H, t, J = 7.9 Hz, 3 × CH _Three CH₂), 0.62 (6H, q, J = 7.9 Hz, 3xCH_ThreeCH ₂ ).
[0105]
(4) Synthesis of 2,6-diamino-9- (2-deoxy-4-C-ethylyl-β-D-ribofuranosyl) purine (Compound 28)
Embedded image

To a solution of compound 27 (0.263 g, 0.45 mmol) in tetrahydrofuran (10.3 ml) was added 1.0 M tetrabutylammonium fluoride (0.5 ml, 0.5 mmol) with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After that, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was applied to a short silica gel column and eluted with ethyl acetate: ethanol (30: 1) to obtain 0.214 g of a crude detriethylsilyl compound.
A tetrahydrofuran (2 ml) solution of the above detriethylsilyl compound and absolute ethanol (0.1 ml) were added to the flask, and condensed with ammonia gas at −78 ° C. using about 20 ml, and sodium metal (0.062 g, 0.062 g, 2.7 mmol) was quickly added and stirred at the same temperature for 30 minutes. After adding ammonium chloride, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, ethanol was added to the residue, and the insoluble material was filtered off through celite. The insoluble material was washed twice with ethanol, and the filtrate and the washing solution were concentrated under reduced pressure. The residue was applied to a silica gel column (13 g) and eluted with ethyl acetate: methanol (10: 1). 0.099 g (76%) was obtained.
[0106]
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 7.89 (1H, s, H-8), 6.71 (2H, br s, NH)₂), 6.20 (1H, t, J = 6.3 Hz, H-1 '), 5.74 (2H, brs, NH)₂), 5.59 (1H, t, J = 5.9 Hz, OH), 5.47 (1H, d, J = 4.9 Hz, OH), 4.50 (1H, q, J = 5.9 Hz, H-3 ′), 3.65 (1H, dd, J = 11.7, 5.4 Hz, H-5 ′), 3.56 (1H, dd, J = 11.7, 7.3 Hz, H− 5 ′), 3.46 (1H, s, ethyl-H), 2.64 (1H, dt, J = 12.7, 6.4 Hz, H-2 ′), 2.32 (1H, dt, J = 13.2, 6.4 Hz, H-2 ').
[0107]
Synthesis example 3
Synthesis of 2′-deoxy-4′-C-ethylinosine (Compound 29)
[Chemical 6]

  Adenosine deaminase (0.044 ml, 20 units) was added to a solution of compound 23 (0.022 g, 0.08 mmol) in Tris-HCl buffer (6 ml, pH 7.5), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 2.5 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was applied to a reverse phase ODS silica gel column (50 g), desalted by flowing water (500 ml), and then a compound containing 29% was eluted by flowing a 2.5% aqueous ethanol solution. Furthermore, powderization was performed with isopropanol to obtain 0.016 g (72%) of Compound 29.
[0108]
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 12.28 (1H, brs, NH), 8.29 (1H, s, purine-H), 8.06 (1H, s, purine-H), 6.32 (1H, dd, J = 6) .8, 4.9 Hz, H-1 ′), 5.57 (1H, d, J = 5.4 Hz, OH), 5.32 (1H, t, J = 5.9 Hz, OH), 4.56 (1H, dt, J = 6.4, 5.4 Hz, H-3 ′), 3.65 (1H, dd, J = 12.2, 5.9 Hz, H-5 ′), 3.57 (1H , Dd, J = 11.7, 6.4 Hz, H-5 ′), 3.50 (1H, s, ethylyl-H), 2.66 (1H, dt, J = 12.2, 5.9 Hz, H-2 ′), 2.46 (1H, dt, J = 13.2, 6.9 Hz, H-2 ′).
[0109]
Synthesis example 4
Synthesis of 2′-deoxy-4′-C-ethylguanosine (compound 30)
[Chemical 7]

  Adenosine deaminase (0.057 ml, 20 units) was added to a solution of compound 28 (0.03 g, 0.103 mmol) in Tris-HCl buffer (7.8 ml, pH 7.5), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was applied to a reverse phase ODS silica gel column (50 g), desalted by flowing water (500 ml), and then 2.5% aqueous ethanol solution was flowed to elute compound 30. Furthermore, recrystallization from water gave 0.015 g (50%) of Compound 30.
[0110]
¹H-NMR (DMSO-d₆) 10.61 (1H, brs, NH), 7.90 (1H, s, H-8), 6.48 (2H, brs, NH)₂), 6.13 (1H, dd, J = 7.3, 5.9 Hz, H-1 ′), 5.51 (1H, d, J = 4.9 Hz, OH), 5.30 (1H, t , J = 5.9 Hz, OH), 4.47 (1H, dt, J = 6.4, 5.4 Hz, H-3 ′), 3.62 (1H, dd, J = 12.2, 6.). 4Hz, H-5 '), 3.54 (1H, dd, J = 12.2, 6.4Hz, H-5'), 3.47 (1H, s, ethylyl-H), 2.56 (1H , Dt, J = 12.2, 6.4 Hz, H-2 ′), 2.36 (1H, dt, J = 12.7, 6.8 Hz, H-2 ′).
[0111]
Synthesis example 5
  Reference synthesis example 3(2) Instead of uracil of (2), adenine, guanine and 2,6-diaminopurine are used in the following reaction (however, the amination reaction using (5) triazole is omitted) to synthesize the following compounds: To do.
  9- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) adenine
  9- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) guanine
  9- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) -2,6-diaminopurine
[0112]
Reference synthesis example 5
(1) Synthesis of 2′-O-acetyl-3 ′, 5′-di-O-benzoyl-4′-C-triethylsilylethyl-5-fluorouridine (Compound 31)
[Chemical 8]

Compound 6 (2.00 g, 3.62 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (60.0 ml), and 5-fluorouracil (0.71 g, 5.46 mmol), N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (5 .37 ml, 21.7 mmol) was added and heated to reflux for 1 hour. After returning the reaction solution to room temperature, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0.85 ml, 4.70 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added and stirred, and then the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 300 ml, eluted with n-hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give colorless and transparent candy-like compound 31 (0.80 g, 1 .28 mmol, 35.4%).
[0113]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 7.86 (1H, d, H-6, J_{6, F}= 6.35), 7.37-7.29 (10H, m, aromatic), 6.32 (1H, dd, H-1 ', J = 5.62, 1.47), 5.17 (1H , T, H-2 ', J_{2 ', 3'}= 5.62), 4.73, 4.55 (each 1H, d, benzyl, J_gem= 11.72), 4.55, 4.50 (each 1H, d, benzyl, J_gem= 11.72), 4.32 (1H, d, H-3 ', J_{2 ', 3'}= 5.86), 3.87, 3.63 (each 1H, d, H-5 ', J_gem= 10.50), 2.04 (3H, s, acetate), 0.96 (9H, t, Si-CH)₂-CH_Three, J = 8.06), 0.59 (6H, Si-CH₂-CH_Three, J = 7.81).
FABMS m / z: 623 (MH⁺).
HRMS m / z (MH⁺): Calcd. forC₃₃H₄₀FN₂O₇Si: 623.2589, Found: 623.2589.
[Α]_D  −23.3 ° (c = 0.18, CHCl_Three).
[0114]
(2) Synthesis of 3 ′, 5′-di-O-benzyl-4′-C-triethylsilylethyl-5-fluorouridine (Compound 32)
Embedded image

Compound 31 (0.77 g, 1.24 mmol) was dissolved in methanol (45.0 ml), triethylamine (5.00 ml) was added, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 48 hours. The reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 100 ml, eluted with n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give white powdered compound 32 (0.68 g, 1. 17 mmol, 94.4%).
[0115]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 8.42 (1H, br.s, 3-NH), 7.80 (1H, d, J_{6, F}= 6.10), 7.38-7.29 (10H, m, aromatic), 6.10 (1H, dd, H-1 ', J = 5.98, 1.47), 5.00, 4 63 (each 1H, d, benzyl, J_gem= 11.23), 4.58, 4.54 (each 1H, d, benzyl, J_gem= 10.99), 4.20 (1H, m, H-2 '), 4.13 (1H, d, H-3', J_{2 ', 3'}= 5.86), 3.88, 3.70 (each 1H, d, H-5 ', J_gem= 10.25), 2.99 (1H, d, 2'-OH, J = 9.77), 0.96 (9H, t, Si-CH)₂-CH_Three, J = 8.06), 0.58 (6H, Si-CH₂-CH_Three, J = 7.82).
FABMS m / z: 581 (MH⁺).
HRMS m / z (MH⁺): Calcd. forC₃₁H₃₈FN₂O₆Si: 581.2483, Found: 581.2484.
[Α]_D  −16.3 ° (c = 1.05, CHCl_Three)
m. p. 138-139 ° C
[0116]
(3) Synthesis of 4′-C-triethylsilylyl-5-fluorouridine (Compound 33)
Embedded image

Compound 32 (1.00 g, 1.72 mmol) was dissolved in dichloromethane (50.0 ml), and 1.0 M boron trichloride dichloromethane solution (17.2 ml, 17.2 mmol) was added at −78 ° C. under an argon atmosphere. Stir at the same temperature for 3 hours. After adding a mixed solution of pyridine (10.0 ml) and methanol (20.0 ml) at −78 ° C. and stirring for 30 minutes, the reaction solution was distilled off under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 150 ml, eluted with chloroform: methanol = 10: 1) to give compound 33 (0.64 g, 1.60 mmol, 93) as a white powder. 0.0%).
[0117]
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 11.93 (1H, d, 3-NH, J = 5.13), 8.13 (1H, d, H-6, J_{6, F}= 7.08), 5.89 (1H, dd, H-1 ′, J = 6.35, 1.95), 5.71 (1H, t, 5′-OH, J = 5.37), 5.37, 5.23 (each 1H, d, 2′-OH, 3′-OH, J = 6.35), 4.12 (1H, q, H-2 ′, J = 6.35), 4.05 (1H, t, H-3 ′, J = 5.61), 3.61-3.57 (2H, m, H-5 ′), 3.35 (1H, s, ethyl), 0 .95 (9H, t, Si-CH₂-CH_Three, J = 7.81), 0.55 (6H, Si-CH₂-CH_Three, J = 7.81).
FABMS m / z: 401 (MH⁺).
HRMS m / z (MH⁺): Calcd. forC₁₇H₂₆FN₂O₆Si: 401.1544, Found: 401.1550.
[Α]_D  -2.30 ° (c = 1.00, CH_ThreeOH)
m. p. 180-183 ° C
[0118]
(4) Synthesis of 3 ′, 5′-di-O-acetyl-2′-deoxy-4′-C-triethylsilylethyl-5-fluorouridine (Compound 34)
Embedded image

Compound 33 (0.54 g, 1.35 mmol) was suspended in acetonitrile (30.0 ml), and an acetyl bromide (1.00 ml, 13.5 mmol) acetonitrile solution (20.0 ml) was suspended at 85 ° C. over 1 hour. The solution was added dropwise and heated to reflux for 3 hours. After the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain crude 3 ′, 5′-di-O-acetyl-2′-bromo-2′-deoxy-4′-C-triethylsilylethyl-5. -Fluorouridine 34 was obtained. Crude compound 34 was azeotroped three times with dry toluene, then dissolved in dry toluene (20.0 ml), and tri-n-butyltin hydride (0.75 ml, 2.91 mmol), 2,2 ′ at 85 ° C. -Azobis (isobutyronitrile) (0.01 g) was added, and the mixture was heated and stirred for 30 minutes in an argon atmosphere. After the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 200 ml, eluted with n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give compound 35 (0.41 g, 0) as a white powder. .88 mmol, 65.2%).
[0119]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 9.23 (1H, br.s, 3-NH), 7.70 (1H, d, H-6, J_{6, F}= 6.10), 6.35 (1H, t, H-1 ', J_{1 ', 2'}= 7.08), 5.36 (1H, t, H-3 ', J_{2 ', 3'}= 7.57), 4.43, 4.39 (each 1H, d, H-5 ', J_gem= 12.21), 2.65, 2.33 (each 1H, m, H-2 '), 2.17, 2.13 (each 3H, s, acetate), 1.00 (9H, t, Si) -CH₂-CH_Three, J = 7.82), 0.63 (6H, Si-CH₂-CH_Three, J = 7.82).
FABMS m / z: 469 (MH⁺).
HRMS m / z (MH⁺): Calcd. forC_{twenty one}H₃₀FN₂O₇Si: 469.1806, Found: 469.1810.
[Α]_D  −12.9 ° (c = 1.00, CHCl_Three)
m. p. 111-112 ° C
[0120]
(5) Synthesis of 4′-C-ethyl-2′-deoxy-5-fluorocytidine (Compound 37)
Embedded image

Compound 35 (0.35 g, 0.75 mmol) was dissolved in pyridine (5.00 ml), p-chlorophenylphosphorodichloridate (0.62 ml, 3.77 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 5 minutes. 1,2,4-Triazole (0.78 g, 11.3 mmol) was added and stirred at 30 ° C. for 24 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 50 ml, eluted with ethyl acetate). 4- (1,2,4-triazolo) uridine 36 was obtained. Compound 36 was dissolved in dioxane (15.0 ml), 25% aqueous ammonia (5.00 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After confirming the disappearance of compound 36 on silica gel thin layer chromatography (chloroform: methanol = 10: 1), the reaction solution was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (45.0 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.00 ml, 5.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Acetic acid (0.29 ml, 5.00 mmol) was added and the reaction solution was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 50 ml, eluted with chloroform: ethanol = 4: 1). The fraction containing Compound 37 was dried under reduced pressure, and the residue was crystallized from methanol-ether to obtain Compound 37 (0.12 g, 0.45 mmol, 60.0%) as white crystals.
[0121]
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 8.06 (1H, d, H-6, J_{6, F}= 7.08), 7.79, 7.54 (each 1H, br.s, NH₂), 6.05 (1H, m, H-1 ′), 5.57, 5.50 (each 1H, br, 3′-OH, 5′-OH), 4.31 (1H, br.q, H-3 ′), 3.66, 3.60 (each 1H, d, H-5′J_gem= 11.72), 3.51 (1H, s, ethyl), 2.25, 2.12 (each 1H, m, H-2 ′)
[Α]_D  + 77.9 ° (c = 1.00, CH_ThreeOH)
FABMS m / z: 270 (MH⁺).
HRMS m / z (MH⁺): Calcd. forC₁₁H₁₃FN_ThreeO_Four: 270.0890, Found: 270.0888.
m. p. ~ 225 ° C (Dec)
[0122]
Formulation Example 1: Tablet
This invention compound 30.0mg
Finely powdered cellulose 25.0mg
Lactose 39.5mg
Starch 40.0mg
Talc 5.0mg
Magnesium stearate 0.5mg
A tablet is prepared from the above composition by a conventional method.
[0123]
Formulation Example 2: Capsule
This invention compound 30.0mg
Lactose 40.0mg
Starch 15.0mg
Talc 5.0mg
Capsules are prepared from the above composition by conventional methods.
[0124]
Formulation Example 3: Injection
This invention compound 30.0mg
Glucose 100.0mg
An injection is prepared by dissolving the above composition in purified water for injection.
[0125]
Test examples are shown below. In the test, the following seven compounds of the present invention and two known compounds were used as drugs.
Compound of the present invention:
Compound 13: 4'-C-ethynyl-2'-deoxycytidine
Compound 19: 1- (4-C-ethynyl-β-D-arabino-pentofuranosyl) cytosine
Compound 23: 9- (2-deoxy-4-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine [4'-C-ethynyl-2'-deoxyadenosine]
Compound 28: 9- (2-deoxy-4-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) -2,6-diaminopurine
Compound 29: 9- (2-deoxy-4-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) hypoxanthine [4'-C-ethynyl-2'-deoxyinosine]
Compound 30: 9- (2-deoxy-4-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) guanine [4'-C-ethynyl-2'-deoxyguanosine]
Compound 37: 4'-C-ethynyl-2'-deoxy-5-fluorocytidine
Known compounds:
4'-C-ethynylthymidine
AZT
[0126]
Test example
<Method>
(1) Anti-HSV1 activity
1. Human fetal lung-derived fibroblasts are subcultured 1: 2-4 split every 4-5 days in Eagle MEM containing 10% semi-fetal bovine serum (Mitsubishi Chemical).
2. The cell suspension obtained from the parent cells in a 1: 2 split is seeded in a 96-well microplate at a rate of 200 μl / well and cultured in a carbon dioxide incubator at 37 ° C. for 4 days.
3. The culture solution is discarded, and serial dilution is performed on a 96-well microplate using a MEM Hanks containing a test drug at twice the maximum test concentration of each drug so that each well has a predetermined test drug concentration.
4. 100-320 TCID₅₀100 μl / well of 5% quasi-fetal calf serum-containing eagle containing type 1 herpes simplex virus (HSV-1) VR-3 strain, inoculated with the virus, and incubated at 37 ° C. in a carbon dioxide incubator Incubate at
5. After 2-3 days of culturing, when the control containing no test drug was completely cytopathic due to virus infection (CPE score = 4), the degree of CPE in each well was observed under a microscope and score ( 0-4).
6). Minimum effective concentration (ED) of the test drug that inhibits CPE by 50% or more (CPE score of 2 or less)₅₀).
[0127]
(2) Human immunodeficiency virus (HIV) activity
1) MTT method using MT-4 cells
1. Dilute the test drug using a 96-well plate (100 μl). Here, HIV-1 (III_b strain ； 100 TCID₅₀) Add infected and uninfected MT-4 cells and incubate at 37 ° C. for 5 days.
2. MTT (20 μl, 7.5 mg / ml) is added and incubated for an additional 2-3 hours.
3. After completion of the culture, 120 μl is taken, MTT stop solution (Isopropanol containing Triton X-100 4%, HCl 0.04N) is added, and the formazan produced by stirring is dissolved, and the absorbance at 540 nm is dissolved. Measure. Since this measurement value is proportional to the number of living cells, the concentration of the test drug at which the measurement value of the test using infected MT-4 cells reached 50% was determined as EC.₅₀In addition, the concentration of the test drug at which the measured value of the test using non-infected MT-4 cells became 50% was determined as CC₅₀And
[0128]
2) MAGI assay using HeLa CD4 / LTR-beta-Gal cells
1. HeLa CD4 / LTR-beta-Gal cells are added to 96 wells at a rate of 10,000 cells per well. After 12 to 24 hours, the culture solution is discarded, and a diluted test drug (100 μl is added).
2. Various HIV strains (wild strain: WT, resistant strains: MDR, M184V, NL4-3, 104pre and C; each 50 TCID₅₀Cultivated for 48 hours.
3. After completion of the culture, the cells are fixed with PBS supplemented with 1% formaldehyde and 0.2% glutaraldehyde for 5 minutes.
4). After washing with PBS three times, the cells were stained with 0.4 mg / ml X-Gal for 1 hour. The number of blue stained cells was counted under the transmission stereomicroscope, and the number of plaques in each well was counted. % Decrease in test drug concentration by EC₅₀, Reduce drug concentration by 90% EC₉₀And
5. Cytotoxicity is measured in the same manner as the MTT method using HeLa CD4 / LTR-beta-Gal cells uninfected with the virus.
[0129]
<Results> (1) Anti-HSV-1 activity
[Table 1]

[0130]
(2) Human immunodeficiency virus (HIV) activity and cytotoxicity
Tables 2 to 7 show the average of 2 to 5 measurements.
(1) MTT method using MT-4 cells
[Table 2]

[Table 3]

[Table 4]

[0131]
(2) MAGI assay using HeLa CD4 / LTR-beta-Gal cells
[Table 5]

[Table 6]

[Table 7]

Claims (10)

4′-C-ethynylpurine nucleoside represented by the formula [I].

(In the formula, B represents a base selected from the group consisting of adenine, guanine, diaminopurine or derivatives thereof, X represents a hydrogen atom , R represents a hydrogen atom or a phosphate residue , where B represents The adenine derivative, guanine derivative or diaminopurine derivative represented is a halogen atom, alkyl group, haloalkyl group, alkenyl group, haloalkenyl group, alkynyl group, amino group, alkylamino group, hydroxyl group, hydroxyamino group, aminoxy group, Adenine, guanine or diaminopurine having a substituent selected from the group consisting of an alkoxy group, a mercapto group, an alkyl mercapto group, an aryl group, an aryloxy group, and a cyano group. 2. A compound according to claim 1 which is 4'-C-ethynyl-2'-deoxyadenosine. The compound of claim 1 which is 4'-C-ethynyl-2'-deoxyguanosine. The compound of claim 1, which is 9- (4-C-ethynyl-2-deoxy-β-D-ribo-pentofuranosyl) -2,6-diaminopurine. A pharmaceutical composition comprising the 4'-C-ethynylpurine nucleoside according to any one of claims 1 to 4 and a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutical composition according to claim 5, which is an anti-HIV agent. The pharmaceutical composition according to claim 5, which is an AIDS therapeutic agent. Use of the 4'-C-ethynylpurine nucleoside according to any one of claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament. Use according to claim 8, wherein the medicament is an anti-HIV agent. The use according to claim 8, wherein the medicine is an AIDS drug.