JP4381122B2 - 側壁付微細アレイバイオチップ反射型画像アクセス及び分析装置、並びにその方法 - Google Patents

Description

本発明は、微細アレイバイオチップ（microwell biochip）における画像のアクセス（以下、場合によって読取と称することもある）及び分析に関し、特に、多孔プレート（microtitre plate）における比色（colorimetric）の微細アレイ（microwell）画像のアクセスに関する。

バイオチップ又は微細アレイの技術は、複数の分析物を同時に一括検査するための有効な技術であって、現在、研究領域において広く応用されている。また、該技術による微生物検査用設備や遺伝子検査用設備は既に商品化されている。

しかし、操作反応を以ってバイオチップから大量の情報が得られる一方、同時に大量データを読取できるバイオチップ信号検出及び分析装置を必要とする。このような装置がないと、バイオチップ技術で大量の情報を一括分析することが実現できない。

従来、微細アレイ又はバイオチップは、平面ホルダとしてガラス板を用い、その表面にアレイ状に配列される複数の核酸または蛋白質からなるポイントが固設されている。これらのポイントは、検出用プローブとして使用され、被検サンプルの生物学性質を検出するためのものである。

微細アレイ技術では、蛍光物を分析マークとし、ガラス板表面からの信号を検出する。従って、微細アレイ又はバイオチップ信号の分析機器、例えば、Axon社やGSI社の共焦点レーザスキャナー（confocal laser scanner）は、色々な構造があるが、何れガラス板蛍光信号検出に専用し、他の領域への応用ができない。

一方、ガラス板型バイオチップによる分析は、１個のチップ（一回）で単一のサンプル（複数の分析物を含む）しかテストできないため、科学研究の場合、そのスループットが十分であると言えるが、臨床や現場試験等大量サンプルを一括テストする必要がある場合、応用できない。

微細アレイによるテスト方法には、複数の分析物を一括検出できるという利点がある。このため、どの分野から見ても、該テスト方法が応用価値のある方法である。従って、現在、該テスト方法に関する応用開発の傾向は複数の微細アレイのバイオチップを一括読取することにある。

現在、テスト用バイオチップ又は微細アレイについての産業上のニーズに応じて、多孔プレートの深孔（ウェル）内の底部に微細アレイを植設してなるバイオチップが開発された。ここで、本来ガラス板をホルダとされる微細アレイが、新型微細アレイホルダ（多孔微量滴定プレートの各孔の底部）に植設された。

多孔プレートとは、側壁で二つ以上の深孔（ウェル）を形成してなるプレート状容器であり、例えば、当業者が周知の96孔ELISA microtitre plate型の微量容器である。

現在、多孔プレート型バイオチップを利用するものとして、プレート全体についての読取が可能で、即ち96個サンプルからの微細アレイ信号を一括処理できるスキャナー機器が開発された。具体的に、このようなスキャナー機器としては、Apibio 社（例えば，非特許文献１参照）、Pierce社（例えば，非特許文献２参照）、Spendlove Research Foundation社（例えば，非特許文献３参照）、High Throughput Genomics Inc.社（例えば，非特許文献４参照）等により製造された多孔プレート微細アレイ型分析機器が挙げられる。

しかし、前記分析機器は何れ、比色によつて信号を読取できず、活性化の蛍光信号や化学冷光信号等の発光による微細アレイ信号のみしか読取することができない。

比色を用いる場合、材料のコストが蛍光マーク材料のそれより低いため、従来、比色を信号検出用平面型微細アレイに応用する方法があった。ここで、微細アレイのポイントであるプローブは柔らかいインク薄膜（blotting membrane）の表面に形成される。現在、このような平面色素アレイによる信号をアクセスする際、先ず、信号を事務用スキャナーで読取、画像ファイルとして記憶した後、分析ソフトウエアーで該画像ファイルを分析する。

しかし、薄膜の面積が非常に大きい（例えば20*10ｃｍである）ため、その画像情報を保存するには記憶領域の大きいコンピューターを使用する必要がある。

また、一枚の薄膜は、１個のサンプルのみの分析に利用されるので、大量のサンプルをテストするというニーズには答えられない。

一方、テスト能力とコストとのバランスの視点から考えると、比色多孔微細アレイバイオチップについての市場のニーズがある。

図９はバイオチップホルダとして用いられる96孔の白色点灯計数用多孔プレートを示す図である。

図９において、孔毎に孔内底部に一つの完全な微細アレイが植設されているため、一つの孔で1個の被検サンプルをテストすることができる。従って、96孔の場合、96個のサンプルを一括テストすることができる。また、テストの結果は、色素性アレイにより示される。例えば、図１０に示すバイオチップを利用する場合、単一の微細アレイに植設される核酸プローブで同一の食品サンプルに３種の食中毒源となる細菌（例えば、黄色ブドウ球菌：Staphylococcus aureus、エシェリキア・コリ：Escherichia coli、サルモネラ：salmonella spp.）の全部または何れかがあることを検出することができる。

図１０の一番上部のパターン図に示すように、96孔プレートの何れの孔にアレイ状に配列される5*5ポイントの核酸プローブ群（15ポイント）が植設される。反応完了後、テスト結果を示す比色ドットパターンが8種類しかない（図10の下部を参照）。ここで、96孔において一回の反応によるポイントアレイ形態を目で判断する場合、大量検出用プレート状バイオチップの利用が効率の非常に低いものとなる。このため、プレート内大量の微細アレイデータについて画像アクセス装置で読取或いはアクセスを行う必要がある。

しかしながら、従来、96孔プレートにある全ての孔に関する画像を読取するのに孔毎に撮影する方法が用いられる。このため、96孔プレートにおける画像を全面的に読取するために、96回撮影する必要がある。従って、時間が掛かり、ビットデータ処理の量が膨大、記憶媒体に占めるスペースが大きくて、変換速度が低下するという問題が生じる。

また、微細アレイバイオチップが側壁による深さを有するホルダに固着される一方、比色による微細アレイ信号を読取するのに適するアクセス装置がない。

一般、比色微細アレイにおける信号が側壁のない平坦表面（例えば前記薄膜）から出力される。これにより、光源からの光線が均一的に分布、反射され、明度及び均一度により画像品質に与える悪影響がない。しかしながら、96孔プレートの場合、孔の深さとその直径の比が1.6以上であるため、光源の一部が孔の側壁により遮蔽され、光線が孔の底部にある微細アレイまでに照射することが難しい。このため、孔の底部の受光にばらつきがあり、品質の良い微細アレイ画像が得られない。

普通の事務用スキャナーで96孔プレート底部の微細アレイにおける色素性信号を読取する場合、（１）スキャニングの目標となるポイントについて焦点を絞ることが出来ないという問題と、（２）スキャナーに設ける単一光源で孔の底部を均一的照明することができないため、各孔の底部にある微細アレイの画像を正確にスキャニングすることができないという問題が生じられる。
Apibio 社のカタログ Pierce社のカタログ Spendlove Research Foundation社のカタログ High Throughput Genomics Inc.社のカタログ

前記のように、大量テスト用微細アレイの産業において、反射型画像（一般は比色信号である）を読取するものであって、深孔微細アレイバイオチップ専用の画像アクセス設備を開発することが一番重要な課題となる。

具体的に、本発明が解決しようとする課題は下記の通りである。
（１）反射型画像をアクセスする前に、多孔プレートの孔内において明度にばらつきがありかつ光線の量が十分でない。
（２）深孔微細アレイ画像のアクセス速度が遅すぎる。
（３）深孔微細アレイ画像をアクセスする際、画像記憶領域が大きすぎるため、画像が歪むことがある。

本発明の上記課題は、前述した従来の問題点を解消できる側壁付微細アレイバイオチップの反射型画像アクセス及び分析装置、並びにその方法を提供することにある。

上記の課題を達成するために、本発明の側壁付微細アレイバイオチップ反射型画像アクセス装置は、（１）複数の微細アレイバイオチップを担持するホルダからなり、該ホルダが、側壁により囲まれてなる円形または方形の深孔からなる多孔プレートと、
（２）前記バイオチップを照射するための白光源であって、該光源が二つの線型白光源からなり、これら二つの線型白光源は多孔プレートの深孔に交差的に光線を投射するように、該深孔の真上に位置する反射鏡の光路の両側に配置した白光源と、前記バイオチップからの反射光の経路を調節するための少なくとも一つの反射鏡と、前記反射光を受けて微細アレイ画像を読取するための少なくとも一つの線型CCDと、前記反射光を前記CCDに絞るための絞りレンズとからなり、前記バイオチップをスキャニングするための光機器と、
（３）全てのバイオチップについてのスキャニングが行われるように、前記ホルダと前記光機器とを支持すると共に、第1の方向又は第２の方向において前記ホルダと前記光機器とを相対的に移動させる移動系とを備え、前記移動系が、前記光機器を移動可能に支持するレールセットと前記ホルダを移動可能に支持するトレーモジュールを含む。

また、本発明では、読取される画像と予め保存されるパターンとを照合するためのコンピュータープログラムを用いることができる。該プログラムは、順にバイオチップにおける画像情報を読取するステップと、該画像情報から微細アレイを構成する複数のドットを検索するステップと、各ドット情報とデータベースに予め保存される所定名称の複数の微細アレイパターンとを照合するステップと、照合結果を出力するステップとから構成される。

更に、本発明の側壁付微細アレイバイオチップ反射型画像アクセス分析方法は、（１）複数の微細アレイバイオチップを担持するホルダからなり、該ホルダが、側壁により囲まれてなる複数の円形または方形の深孔を有する多孔プレートと、
（２）前記バイオチップを照射するため白光源であって、該白光源が円形の単一光源からなるときは、該光源は、反射光の経路に配置された反射鏡の後部に配置され、かつ該光源の直径が反射鏡の直径より大きい白光源又は前記光源が二つの線型白光源からなり、これらは多孔プレートの上方に設けられる場合のいずれかである少なくとも一つの白光源と、前記バイオチップからの反射光の経路を調節するための少なくとも一つの反射鏡と、前記反射光を受けて微細アレイ画像を読取するための少なくとも一つのCCDと、前記反射光を前記CCDに絞るための絞りレンズとからなり、前記バイオチップをスキャニングするための光機器と、
（３）全てのバイオチップについてのスキャニングが行われるように、前記ホルダと前記光機器とを支持すると共に、第1の方向又は第２の方向において前記ホルダと前記光機器とを相対的に移動させる移動系とを備えることを特徴とする側壁付微細アレイバイオチップ反射型画像アクセス装置に、画像情報と予め定義される複数のパターンとを照合する機能を有するプログラムを備えることを特徴とする側壁付微細アレイバイオチップ反射型画像アクセス分析装置を使用する方法において、前記微細アレイバイオチップを深孔に導入した、側壁により囲まれてなる複数の深孔を有する多孔プレートからなるホルダ上を前記光機器が移動して、該光機器の白光源で照射し、深孔内を均一照射し、該照射の結果得られた反射光は、複数の反射鏡を経由し絞りレンズを通ってＣＣＤによって受光されるように前記光機器と前記ホルダとを相対的に移動させてスキャニングして画像情報を得、得られた画像情報をコンピュータに出力して前記プログラムを作動させ、該画像情報と予め定義される複数のパターンとを照合するステップからなる。

本発明は以下の効果を奏する。
（１）本発明の如何なる光源を用いても、側壁を有する深孔の内部は均一的に受光することができる。このため、反射後の比色微細アレイ画像の明暗比がより正確に出来て、信号の品質が向上する。

（２）本発明の如何なる光源を用いても、多孔プレート（例えば96孔EFISAプレート）全体を照射することができる。このため、プレートにある全てのサンプルにおける微細アレイ情報を同時にアクセスすることができる。

（３）本発明の往復読取（スキャニング）プログラムを用いると、画像歪みの問題が解消される。

（４）本発明の往復スキャニング方式によれば、画像ファイルのサイズを大幅に縮小することができるばかりか、画像アクセス時間を短縮することもできる。

以下、本発明の実施例を図面に基づいて説明する。

図１乃至図6は、本発明の実施例を示す図である。

図１は本発明の画像アクセス装置の第１の解体状態を示す斜視図である。図１において、上蓋１を上から底皿２に覆い被せて、本発明の画像アクセス装置のケースを形成する。

該ケースの正面に、引出し式トレー３が出し入れするための開口が設けられる。トレー３は出入れ口から挿入または取出することができる。図１ではトレー３を取り出された状態が示されている。（トレー３の解体状態分解状態が図５に示される。）
トレー３の進出口の周りに、トレー出入れ口の表示や美化用の飾り板4が貼着されている。

本装置の利用者（end user）が実験反応完了後の被検対象となる多孔プレート５を取り出されたトレー３にそのまま置いた後、コンピューターソフトウエアを作動させることにより、トレー３が出入れ口内に挿入され、画像の読取が行われる。

図２は、図１を更に解体した第２の分解図である。図１及び図２に示すように、底皿２内に、芯モジュール６とハードディスク７及び回路基板８が列設されている。また、図２から更に分かるように、トレー３が芯モジュール６内に配置される。

図３は芯モジュール６の分解図である。図３に示すように、芯モジュール６は、上蓋９と下蓋１０からなる芯モジュールのケースと、該ケース内にある画像スキャニングモジュール11とで構成される。画像スキャニングモジュール11の詳細は図４を参照する。

図４は画像スキャニングモジュール11の解体状態を示す図である。該当部分は、光機器14の線型CCD（linear CCD）と多孔プレート5がX-Y軸において相対的移動し、順に（部分的に）スキャニングすることにより、多孔プレート5（図１参照）の全体をスキャニングすることができるように構成されている。

画像スキャニングモジュール11は、上部のモジュールと下部のモジュールからなり、即ち、上部に位置する光機器モジュール12と下部に位置するトレーモジュール13からなる。

光機器モジュール12は、レール16,17に架設される光機器14と、光機器14を支持するレールセット15とからなる。レールセット15は、レール16,17と、これらのレールを固設するためのフレーム18とで構成される。

光機器モジュール12は、光機器14がY軸方向において往復移動し、多孔プレート５（図１参照）の各深孔の底部における画像を読取することができるように構成されている。その移動方式は下記の通りである。

即ち、光機器14の両端がレール16,17に架設され、フレーム18の裏側に歯付ベルト（図示省略）が設けられる。そして、該歯付ベルトで光機器14を牽引することにより光機器14をクレーム18の前後端の間でレールセット15に関し往復移動させ、即ち、光機器14をY軸方向において往復移動させることができる。

図5はトレーモジュール13の解体状態を示す図である。トレーモジュール13は、利用者が多孔プレートを取り付けたり取り外したりする際用いられるものとして機能すると共に、スキャニング領域に応じて多孔プレートを光機器14の線型CCDに対し左右移動（X方向移動）させる機能も有する。

トレーモジュール13は、皿体19と引き出し20と引き出し箱21からなる。ここで、皿体19が引き出し20の上に設けられる。皿体19と引き出し20を組み合わせるとトレー3が構成される。そして、トレー3がY軸方向に沿って引き出し箱21に挿入される。

読取分析に際して、被検対象となる多孔プレート5をそのまま皿体19上に載せて、そして、引き出し箱21内に挿入する。移動可能なトレー3は、移動できない引き出し箱21に対し前後移動できる。即ち、トレー3は、引出しのように、引き出し箱21の前端から引き出したり引き出し箱21内に挿入したりすることができる。

トレー3が引き出し箱21に挿入された後、多孔プレート5を搭載された皿体19が引き出し20の下方に位置するモータ（図示省略）により駆動され、X軸方向において左右移動することができる。ここで、皿体19に対し、引き出し20と引き出し箱21が移動しない。また、皿体19が引き出し箱21中を左右移動する範囲は引き出し箱21内部の幅に等しい。

図6は光機器14の構成を示す拡大図である。図６において、光機器ケース22の後部に、光機器14がレールセット15のY軸において移動することを制御する制御回路基板23が固設され、光機器ケース22の下方には、所定波長の光源で照射し蛍光反射画像を取得するために、二つの平行し合う投射灯セット24が設けられている（これは従来の技術と異なる）。投射灯セット24により一対の均質な白光源が形成される。そして、これらの光源で多孔プレート5を照射する。このように、バイオチップによる比色技術が適用される。

前記投射灯セット24の照射により反射される可視光となる多孔プレート画像が、光機器ケース22内に所定配置方式で配置されるミラー251,252,253により順に反射され（詳細は図７A及び後続の説明を参照）、最後に絞りレンズ254（ミラー253と線型CCD26の間に位置する）を通して、光機器ケース22内にある線型CCD26に到達する。

前述した各図に示すように、本発明の微細アレイバイオチップの画像アクセス装置では、所定方式で配列され少なくとも一つの白光源及び選択性応用支持手段により、深孔についても光線を均一的に照射させることができる。

該画像アクセス装置は、微細アレイバイオチップを有するホルダ（例えば多孔プレート5）を支持かつ移動する移動系（例えば、光機器14及びトレー子モジュール13）と、少なくとも一つの白光源（例えば投射灯セット24）と、光経路を調節する反射鏡セット（例えば、ミラー251,252,253）と、少なくとも一つの絞りレンズ（例えば絞りレンズ254）と、線型CCD（例えばCCD26）とから構成される。

本発明に用いられる光源装置では、少なくとも下記の２種の配置方法が考えられる。

（１）図7Aにおいて、ミラー251（反射鏡）の下方であって多孔プレート5の深孔51の上方に、交差的に深孔51に光線を投射するように、二つの線型白光源241,242を設ける。これにより、一方の白光源241または242からの部分光線が深孔51の孔壁により遮蔽され、深孔51内の該当部位が照射されない場合、他方の白光源242または241からの光線により該当部位が照射されるようになる。従って、深孔51内部は均一的に受光することができる。反射された可視光となる多孔プレート画像は、ミラー251によりミラー252（反射鏡）へガイドされ、そして、ミラー252によりミラー253（反射鏡）へガイドされ、ミラー253によりレンズ254にガイドされる。最後、該当画像はレンズ254により線型CCD26に絞られる。このように、スキャニングが行われる。

（2）図7Bにおいて、白光源28がミラー271（Dichroic mirror：分光鏡）の後部に設けられる。該白光源28の直径がミラー271のそれより大きくて良い。この場合、白光源28の中心部がミラー271により遮蔽されるため、白光源28は環状の白光源となり、多孔プレート29の各深孔291に均一的投射することができる。反射された可視光となる多孔プレート画像は、ミラー271によりミラー272（反射鏡）へ反射され、そして、ミラー272によりミラー273（反射鏡）へガイドされ、ミラー273によりレンズ274にガイドされる。最後、該当画像はレンズ274により線型CCD30に絞られる。

なお、前記深孔51は円形であるが、円形以外のもの、例えば、方形であっても良い。この場合でも、本発明の白光源配置により均一的受光することができる。

前記のように、本発明では、微細アレイの反射型画像を読取するのに線型CCDを用いる。これは、普段顕微鏡画像の読取に用いられるブロック型CCDと比べると線型CCDにより読取される画像の記憶量がより少ないためである。また、ブロック型CCDを用いる場合、読取された画像を連続的積分することが難しくて、大面積の画像を解析することに差し支える恐れがある。

線型CCDを移動可能部材（例えば、96孔プレートに対し移動可能な光機器14）に浮設し、画像を読取させながら単一方向における水平移動をさせる。このように読取された画像を積分することにより、多孔プレートにおける全ての画像信号が収集される。

CCDによる画像アクセスのステップが妥当でないと、全画像の周辺が歪んで、後続の解読ステップに悪影響を与える恐れがある。このため、本発明では、線型CCDによる画像アクセスのステップを更に最適化する必要がある。

図９を参照すると、先ず、線型CCDで例えば96孔プレートの孔A1−D1の画像を同時に読取し、次に、単一方向において移動し孔A2−D2の画像を同時に読取する。このように、順に孔A12―D12までに移動し該当画像をスキャニングする。そして、E12−H12から順にE11−H11・・・E1−H1の方向へ移動し該当画像をスキャニングする。

このように、毎回4行ずつ、トータル２回のスキャニングにより、多孔プレート全体についてのスキャニングが行われる。即ち、CCDを一回往復移動させることにより、96孔プレート全体（第１の領域と第２の領域）についてのスキャニングが達成れる。

前記画像アクセスのステップを実行するために、線性CCDと多孔プレートを相対的に二次元移動させる必要がある。

即ち、画像アクセス系において、レンズセットとCCDが同一の少なくとも一次元（または二次元）移動可能な部材（例えば光機器14）に配置されることが好ましい。この場合、該移動可能部材が一次元移動（例えばY軸方向に移動）すると、一次元の方式で、第１の領域にて最初の深孔群（例えば孔A1−D1）から最後の深孔群（例えばA12−D12）まで順に該当画像を読取することができる。

このように、第１の領域における画像アクセスが完了した後に、線性CCDと多孔プレートを相対的に二次元移動させる。次に、被検対象における画像を全て読取するために、第２の領域において逆方向読取（第１の領域における読取の方向とは逆）が行われる。

前記逆方向読取の場合、例えば、先ず、移動可能部材がX軸において移動、即ち、元の位置であるA12−D12から新位置であるE12−H12に移動する。そして、第１の領域における読取の方向とは逆の方向に沿ってY軸にて移動する。即ち、「戻る」という動作が行われる。これにより、第2の領域における画像アクセスが完成される。

この後、前回とは逆の方向に沿って移動可能部材を更にX軸にて移動させることにより、移動可能部材が画像アクセス前の位置即ち原点に戻る。そして、新しい多孔プレートにを取り付けて新画像の読取が可能となる。

前述したステップは、図８におけるステップ１−ステップ３に相当し、本発明の画像スキャニングに際しての往復読取ステップである。

前述したステップではCCD系を可動部（即ち光機器14又は移動可能部材）としているが、本発明は、これに限られず、多孔プレートの支持系を移動可能にする一方CCDを固定化することにより、CCDと多孔プレートを相対的に移動させても良い。また、CCD系と多孔プレートの支持系両方を移動可能にしても良い。要するに、被検対象と画像アクセス装置を相対的に移動させることにより画像アクセスが行われるものであれば、本発明の範囲に属する。

また、多孔プレートは、96孔のものに限られず、側壁により囲まれてなる深孔を有するもの、例えば3孔や24孔又はその他の数量の孔を有するものであっても良い。

本発明は、前記画像アクセス装置の他に、画像分析ツールとしてコンピュータープログラムを用いても良い。該プログラムは、読取可能記録媒体に保存され、主に、スキャニングされた画像と予め定義されるパターンとを照合する機能を有するプログラムから構成される。

従来、この種プログラム（ソフトウエア）は、異なる遺伝子プロフィールを監視するためのものであって、所定ドットを検索し異なる色の光において該ドットによるスペクトルの強さを比較する機能を有する。しかし、本発明では、該当ソフトウエアが被検サンプルの特徴（参照病源体に対する特徴）を認識するのに用いられるものである。

本発明のソフトウエアは主に微細アレイにおけるパターンを認識する機能を有する。ここで、照合用基準パターンは予め定義されるかまたは使用の際利用者により定義される。このようなソフトウエアによれば、アレイ位置及び所定閾値を超えられたドットが認識され、パターン認識の後に内蔵の分析ツールによる結果分析が行われ、その結果が表として出力される。

具体的に、前記プログラムにより下記のステップが行われる。

先ず、順にバイオチップにおける画像情報を読取する。

次に、該画像情報から微細アレイを構成する全てのドットを検索する。

次に、各ドット情報とデータベースに予め保存される所定名称（特徴）の微細アレイパターンとを照合する。

最後、照合結果を出力する。

前記データベースに予め保存される情報としては、例えば、下記のものが挙げられる。

1 基本条件
・ マトリックス大きさの設定
・ ドットサイズの設定
・ ドットの相対的明度の設定（dot signal and background）
2 微細アレイ条件
・ ドットパターンの設定
・ 所定位置におけるドットの名称を定義
・ 全ての所定アレイの名称（特徴）を定義
前記のように、本発明の多孔プレートバイオチップの反射型画像アクセス装置は、（１）微細アレイチップを担持するホルダと、（２）前記ホルダにあるバイオチップを照射する白光源と、前記バイオチップからの反射光の経路を調節する反射鏡と、前記バイオチップからの反射光を受けて微細アレイ画像を読取するCCDと、前記バイオチップからの反射光を前記CCDに絞る絞りレンズとからなる光機器と、（３）前記ホルダと前記光機器を支持すると共に、全てのバイオチップについてのスキャニングが行われるように前記ホルダと前記光機器を第1の方向又は第２の方向において相対的移動させる移動系とを備える。

また、本発明の多孔プレートバイオチップの反射型画像アクセス装置及び分析装置は、前記画像アクセス装置の各構成要件の他に、更に、スキャニングされた画像と予め定義されるパターンとを照合する機能を有するプログラムを有する。

前記画像アクセス及び分析装置を利用し、その画像アクセス及び分析ステップを実施すると、図８に示す本発明実施例の反射型画像アクセス及び分析方法が具現される。

図８において、先ず、光機器がY方向に沿って移動し多孔プレートにおける第１の領域（第１の領域+第２の領域＝多孔プレートにおけるスキャニング領域）の画像をスキャニングする。次に、X方向に沿って皿体を第2の領域の光機器に対向する位置までに移動させる。次に、光機器がY方向に沿って移動し多孔プレートにおける第2の領域の画像をスキャニングする。そして、該当画像情報をコンピューターに出力する。最後、該当画像情報と予め定義されるパターンとを照合する。

なお、本発明では、多孔プレートバイオチップのサイズに応じて、スキャニング方法を調製することができる。即ち、（１）スキャニング方向は、垂直し合うX軸とY軸との二方向に限られず、異なる第1の方向と第2の方向との二方向にしても良い。（２）二方向におけるスキャニングの順序は、特に限定されることがなく、多孔プレートの仕様に応じて決定して良い。

そして、このような選択性のある移動系に応じて、スキャニングのステップが変更することが有り得る。例えば、下記のように、図８のステップと異なるものがあり得る。

先ず、ホルダが第１の方向に沿って移動すると共にCCDがホルダの第１の領域におけるバイオチップ画像を読取する。次に、光機器が第２の方向に沿ってホルダにおける第2の領域までに移動する。次に、ホルダが第１の方向とは逆の方向に沿って移動すると共にCCDがホルダの第2の領域におけるバイオチップ画像を読取する。最後、光機器が第2の方向とは逆の方向に沿って移動し元の位置に戻る。

また、前記移動方式の他に、ホルダと光機器の何れか一方を所定位置に固定し、他方を第１及び第２の方向において移動させるように構成しても良い。

総じて、本発明の多孔プレートバイオチップの反射型画像アクセス及び分析方法は、第１の方向又は第２の方向において画像アクセス装置と複数のバイオチップを担持するホルダとを相対的に移動させ、該ホルダにある全てのバイオチップの画像情報を読取するステップと、該画像情報をコンピューターに出力するステップと、該当画像情報と予め定義されるパターンとを照合するステップとからなる。

本発明は前記実施例の如く提示されているが、これは本発明を限定するものではなく、当業者は本発明の要旨と範囲内において変形と修正をすることができる。

本発明の実施例に係る画像アクセス装置の解体状態を示す斜視図である。 図１に示す画像アクセス装置の一部の詳細な解体状態を示す斜視図である。 本発明の実施例に係る芯モジュールの解体状態を示す斜視図である。 本発明の実施例に係る画像スキャニングモジュールの解体状態を示す斜視図である。 本発明の実施例に係るトレー子モジュールの解体状態を示す斜視図である。 本発明の実施例に係る光機器の拡大図である。 図７Ａは、本発明の実施例に係る画像アクセス装置の一例を示す図であり、図７Ｂは、 本発明の実施例に係る画像アクセス装置の他の例を示す図である。 本発明の実施例に係る画像アクセスステップを示すフローチャートーである。 従来の96孔ELISA多孔プレートの平面図である。 従来の微細アレイバイオチップの画像パターンの説明図である。

符号の説明

１ 上蓋
２ 底皿
３ 引出し式トレー
４ 飾り板
５ 多孔プレート
６ 芯モジュール
７ ハードディスク
８ 回路基板
９ 上蓋
１０ 下蓋
１１ 画像スキャニングモジュール
１２ 光機器子モジュール
１３ トレー子モジュール
１４ 光機器
１５ レールセット
１６，１７ レール
１８ フレーム
１９ 皿体
２０ 引き出し
２１ 引き出し箱
２２ 光機器ケース
２３ 制御回路基板
２４ 投射灯セット
２６，３０ CCD素子
２８，２４１，２４２ 白光源
２９ 多孔プレート
５１，２５１ 深孔
２５１，２５２，２５３，２７１，２７２，２７３ ミラー
２５４，２７４ 絞りレンズ

Claims (10)

1. （１）複数の微細アレイバイオチップを担持するホルダからなり、該ホルダが、側壁により囲まれてなり、深孔の数が3、24又は96である円形または方形の深孔からなる多孔プレートと、
   （２）前記バイオチップを照射するための白光源であって、該光源が二つの線型白光源からなり、これら二つの線型白光源は多孔プレートの深孔に交差的に光線を投射するように、該深孔の真上に位置する反射鏡の光路の両側に配置した白光源と、前記バイオチップからの反射光の経路を調節するための少なくとも一つの反射鏡と、前記反射光を受けて微細アレイ画像を読取するための少なくとも一つの線型ＣＣＤと、前記反射光を前記線型ＣＣＤに絞るための絞りレンズとからなり、前記バイオチップをスキャニングするための光機器と、
   （３）全てのバイオチップについてのスキャニングが行われるように、前記ホルダと前記光機器とを支持すると共に、第1の方向又は第２の方向の少なくとも一方において前記ホルダと前記光機器とを相対的に移動させる移動系とを備え、前記移動系が、前記光機器を移動可能に支持するレールセットと前記ホルダを移動可能に支持するトレーモジュールを含むことを特徴とする側壁付微細アレイバイオチップ反射型画像アクセス装置。
2. 前記レールセットは、少なくとも一つのレールと、該レールを固設するためのフレームと、歯付ベルトとからなることを特徴とする請求項１に記載の側壁付微細アレイバイオチップ反射型画像アクセス装置。
3. 前記トレーモジュールは、皿体と引き出しと引き出し箱とからなることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の側壁付微細アレイバイオチップ反射型画像アクセス装置。
4. 請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の側壁付微細アレイバイオチップ反射型画像アクセス装置に、画像情報と予め定義される複数のパターンとを照合する機能を有するプログラムを備えることを特徴とする側壁付微細アレイバイオチップ反射型画像アクセス分析装置。
5. 請求項４に記載の側壁付微細アレイバイオチップ反射型画像アクセス分析装置を使用する方法において、前記微細アレイバイオチップを深孔に導入した、側壁により囲まれてなる複数の深孔を有する多孔プレートからなるホルダ上を前記光機器が移動して、該光機器の白光源で照射し、深孔内を均一照射し、該照射の結果得られた反射光は、複数の反射鏡を経由し絞りレンズを通って線型ＣＣＤによって受光されるように前記光機器と前記ホルダとを相対的に移動させてスキャニングして画像情報を得、得られた画像情報をコンピュータに出力して前記プログラムを作動させ、該画像情報と予め定義される複数のパターンとを照合することを特徴とする側壁付微細アレイバイオチップ反射型画像アクセス分析方法。
6. 前記光機器と前記ホルダの何れか一方を第1の方向において移動させ、他方を第２の方向において移動させることを特徴とする請求項５に記載の側壁付微細アレイバイオチップ反射型画像アクセス分析方法。
7. 読取時前記光機器と前記ホルダを相対的に移動させる方法は、
   （a）前記光機器が第1の方向に沿って移動すると共に、前記線型ＣＣＤが前記ホルダの第１の領域におけるバイオチップ画像を読取するステップと、
   （ｂ）前記ホルダが、第2の方向に沿って、前記ホルダの第2の領域におけるバイオチップ画像が読取される位置までに移動するステップと、
   （ｃ）前記光機器がステップ（a）の第１の方向とは逆の方向に沿って移動すると共に、前記線型ＣＣＤが前記ホルダの第2の領域におけるバイオチップ画像を読取するステップと、
   （ｄ）前記ホルダがステップ（ｂ）の第2の方向とは逆の方向に沿って移動し元の位置に戻るステップとからなることを特徴とする請求項５に記載の側壁付微細アレイバイオチップ反射型画像アクセス分析方法。
8. 読取時前記機器と前記ホルダを相対的に移動させる方法は、
   （a）前記ホルダが第1の方向に沿って移動すると共に、前記線型ＣＣＤが前記ホルダの第１の領域におけるバイオチップ画像を読取するステップと、
   （ｂ）前記光機器が、第2の方向に沿って、前記ホルダにおける第2の領域までに移動するステップと、
   （ｃ）前記ホルダがステップ（a）の第１の方向とは逆の方向に沿って移動すると共に、前記CCDが前記ホルダの第2の領域におけるバイオチップ画像を読取するステップと、
   （ｄ）前記光機器がステップ（ｂ）の第2の方向とは逆の方向に沿って移動し元の位置に戻るステップとからなることを特徴とする請求項５に記載の側壁付微細アレイバイオチップ反射型画像アクセス分析方法。
9. 前記ホルダと前記光機器の何れか一方を所定位置に固定し、他方を第１及び第２の方向において移動可能に取り付け、かつ、
   その移動方法は、
   （a）前記光機器と前記ホルダが第1の方向において相対的に移動すると共に、前記線型ＣＣＤが前記ホルダの第１の領域におけるバイオチップ画像を読取するステップと、
   （ｂ）前記光機器と前記ホルダが、第2の方向において、前記光機器が前記ホルダの第2の領域に位置するように、相対的に移動するステップと、
   （ｃ）前記光機器と前記ホルダがステップ（a）の第１の方向とは逆の方向において相対的に移動すると共に、前記線型ＣＣＤが前記ホルダの第2の領域におけるバイオチップ画像を読取するステップと、
   （ｄ）前記光機器と前記ホルダがステップ（ｂ）の第2の方向とは逆の方向に沿って相対的に移動し元の位置に戻るステップとからなることを特徴とする請求項５に記載の側壁付微細アレイバイオチップ反射型画像アクセス分析方法。
10. プログラムにより前記画像情報と前記複数のパターンとを照合し、
    該プログラムは、順に前記バイオチップにおける画像情報を読取するステップと、該画像情報から微細アレイを構成する複数のドットを検索するステップと、各ドット情報とデータベースに予め保存される所定名称の複数の微細アレイパターンとを照合するステップと、照合結果を出力するステップとからなることを特徴とする請求項５乃至請求項９のいずれかに記載の側壁付微細アレイバイオチップ反射型画像アクセス分析方法。
    

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