JP4365003B2 - 遺伝子治療剤注入装置 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、癌等の遺伝子治療において使用される、患部組織へ局所的に遺伝子治療剤を注入する遺伝子治療剤注入装置に関する。
【0002】
【従来の技術】
人体を構成する細胞は一定の制御を受け増殖、死滅を繰り返し各臓器機能を維持しているが、何らかの原因でこれらの細胞が無秩序な自律性増殖能を獲得した場合、悪性新生物(癌もしくは肉腫)と総称される。
発癌の原因は、何らかの遺伝子の異常により生じることが最近の分子生物学の進歩により徐々に解明されている。特に、癌遺伝子の活性化、癌抑制遺伝子の機能異常により正常細胞が癌化することが種々の癌において明らかにされ、癌は遺伝子の病気とみなされつつある。
【0003】
癌は、人体を構成するほとんどの臓器に発生する。したがって、癌細胞の無秩序な自律性増殖は、正常な臓器機能の障害をもたらす。さらに癌細胞はその増殖に伴い発生部位(原発巣)から周囲組織に浸潤性に広がるとともに、血流もしくはリンパ流に乗り他の部位に移動しそこであらたに増殖する。すなわち浸潤、遠隔転移をきたすことが癌の生物学的特徴である。浸潤性ならびに、転移性増殖は制御に難渋する疼痛の発生(癌性疼痛)栄養状態の悪化(癌悪液質)を惹起し究極的には個体を死に至らしめる。
日本人の死亡原因の1位は癌(悪性新生物)であり死亡総数の30%を占めるにいたっており、ついで心疾患の15%、脳血管疾患の14%である。癌の制御が公衆衛生上重要な課題であることは、日本のみならず21世紀人類に課された大きな課題であることは言うまでもない。
【0004】
近年の傾向として胃癌による死亡率は低下し、肺癌、大腸癌、前立腺癌による死亡率が上昇している。前立腺癌は米国において年間約30万人の男性が新たに診断され4万人が死亡しており、脂肪の摂取と発癌の関連性が指摘されている。事実、食生活の西欧化に伴い日本でも予想を上回る勢いで死亡者が増加している。
癌に対する治療法は原則的にa)手術療法、b)放射線療法、c)抗癌化学療法に分類される。癌の種類、癌の進行状態(病期)に応じてそれぞれの治療法が選択される。
【0005】
a)手術療法は、根治手術と非根治手術とに分類される。根治手術は、原則として初期の癌に対して適応される。非根治手術は障害をうけた臓器機能の改善、もしくはその後の追加治療をめざした癌病巣の可及的な除去(volume reduction:容積減少)と位置付けられる。手術による根治が最も確実な手段ではあるが、その適応となる患者は限られており早期発見がキーポイントである。根治手術とみなされたとしても、術後の再発が最も患者の予後を左右する。さらに根治性を追及した拡大手術は、術後の生活の質(Quality of Life:QOL)を損なうため、根治性を損なわずQOLを維持する術式の開発という相反する事象に取り組むことが課題である。
【0006】
b)放射線治療は、放射線に対する癌細胞の感受性に基づき選択される。子宮癌、精巣癌、咽頭癌、乳癌などが高感受性癌として主な対象となる。しかし単独で根治に至る症例は少なく、併用治療として用いられる頻度が高い。照射方法が改善されたとはいえ、放射線照射に起因する早期もしくは晩期の障害はしばしば重篤なものがあり、本治療法の大きな制限となる。
【0007】
c)抗癌化学療法に関しても、感受性を有する薬剤の単独もしくは併用投与が行われる。進行癌といえども、根治に至らしめる可能性のある高感受性癌は白血病、悪性リンパ腫、精巣癌などに限定されている。その他の多くの癌に対する抗癌化学療法については、一時的な腫瘍抑制効果は確認されているものの、有意に予後を改善することが確認されている治療法は少ない。また治療に起因する副作用も大きな問題である。
【0008】
現時点においては、早期発見早期治療が根治を得る最も確実な方法であり、限定された癌腫においてのみ進行癌に対する根治可能な治療法が開発されているのが現実である。このような状況を打破するために、前記治療法に代わる有効かつ安全な治療法の開発が期待されていた。癌の原因、病態が遺伝子レベルで解明され、また遺伝子操作に関する技術の進歩もあいまり、遺伝子レベルでの癌の治療の可能性が現実のものとなってきた。
【0009】
このような背景から1990年頃より米国において、体内の細胞に遺伝子を導入して癌等の病気を治療する、最先端医療である遺伝子治療が提唱され始め、近年、日本でも試みられるようになってきている。例えば、抗がん剤も効かず、他の療法においてもその多くが再発するような症例に対して、癌の分子病態に基づいた遺伝子治療法が適応されつつある。現時点では安全性の確認が主体であるものの、有効性が確認された臨床試験の報告もあり、今後より有効な遺伝子治療法が確立されてゆくと考えられる。
【0010】
遺伝子治療は、導入を意図する遺伝子を目的の細胞内に効率良く導入する事が、効果発現のための原則である。遺伝子治療剤としては、遺伝子を内包したリポソーム、遺伝子を導入した細胞等も使用可能であるが、通常はベクターと呼称される「運び屋」に遺伝子を組み込み、目的とする細胞、組織にベクターを接触させる。ベクターとしては、種々のものが開発されており、ウイルスをベクターとして用いることが多い。調整の簡便さ、安全性、導入効率の点から、アデノウイルスがベクターとして主に用いられる。アデノウイルスは幼児の風邪を起こすウイルスとして知られており、米国では30年以上の間、約100万人の兵士に対してワクチンとしてアデノウイルスが投与され、その安全性が確認されている。また、遺伝子治療に用いられる際の安全性に関しても、おおむね確認されている。
【0011】
【発明が解決しようとする課題】
このように、癌等に対する遺伝子治療は革新的な治療法として注目されているが、この遺伝子治療法においてもいくつかの問題点が指摘されている。
すなわち、従来の技術では遺伝子の導入が手圧注入により行われるため、注入に対する所要圧力及び所要時間に再現性がなく、施行毎に異なる注入となっている。また、遺伝子を組み込んだウイルスベクター等の遺伝子治療剤は、遺伝子の導入時に冷却状態より室温へ取り出されることで約30分を目安に失活する恐れがあることから、シリンジ及び注入針への充填作業ならびに、その後における超音波誘導下による癌への穿刺作業において著しい時間的制限が伴う。さらには、症例毎に患部の状態が異なるために穿刺時間等に差異が生じ、遺伝子治療剤の安定性が異なる条件下での注入とならざるを得ない。
【0012】
したがって、本発明は遺伝子治療剤の冷却温度、注入量及び注入速度を制御可能とし、遺伝子治療剤の活性及び注入条件を安定化させるとともに、術者を時間的制約から解放し、より安全かつ効果的に遺伝子治療剤の注入を可能とする遺伝子治療剤注入装置を提供することを目的とする。
また、本発明は症例毎に異なる患部組織へ遺伝子を導入する際に、遺伝子治療剤の注入を立体的かつ効果的に拡散させるとともに、貴重かつ高価な遺伝子治療剤の使用量を必要最小限とすることのできる遺伝子治療剤注入装置を提供することを目的とする。
【0013】
【課題を解決するための手段】
本発明の遺伝治療剤注入装置は、上記目的を達成するためにつぎのような構成をとる。
1 冷却手段を有する遺伝子治療剤の注入手段と該注入手段に接続するポンプ制御装置を具備する遺伝子治療剤注入装置において、遺伝子治療剤の注入手段が注入針に接続する可とう性の注入用チューブを有し、該注入用チューブは三方切換え弁により前方側注入用チューブと後方側注入用チューブに分離されるとともに、前方側注入用チューブの外周部に冷却用チューブが設けられたものであることを特徴とする遺伝子治療剤注入装置。
2 ポンプ制御装置が遺伝子治療剤の冷却温度、注入量及び注入速度を制御可能なものであることを特徴とする1に記載の遺伝子治療剤注入装置。
3 遺伝子治療剤の注入手段が閉鎖された鋭利な先端と先端部に側孔を有する金属製の注入針を具備することを特徴とする1又は2に記載の遺伝子治療剤注入装置。
4 前方側注入用チューブに設けた温度センサーにより遺伝子治療剤の冷却温度を監視し、制御することを特徴とする1〜3のいずれかに記載の遺伝子治療剤注入装置。
5 前方側注入用チューブと三方切換え弁の接続部に逆止防止弁を設けたことを特徴とする1〜4のいずれかに記載の遺伝子治療剤注入装置。
【0014】
【発明の実施の形態】
以下、図に基づいて、前立腺癌に遺伝子治療剤としてベクター水溶液を注入する微小高定量型遺伝子注入装置を例にとり、本発明の実施の形態を説明する。
図1〜図8は、本発明の遺伝子注入装置の1例を示す図であり、図1は装置全体の構成を示す模式図、そして図2〜図8は図1の装置を構成する部材を示す部分拡大図である。
【0015】
この微小高定量型遺伝子注入装置は、シリンジポンプ制御装置1、シリンジ4(図1のA:拡大図を図6に示す)を介してシリンジポンプ制御装置1に接続する後方側注入用チューブ3、三方活栓2、前方側注入用チューブ5及び注入針6により構成される。また、前方側注入用チューブ5は、外周部に冷却水を還流させるために二重構造のチューブにより構成され、その外周部は冷却水還流用チューブ8a、8bによって冷却装置11に接続されている。
【0016】
図2は、注入用チューブ(図1のBの部分)の拡大図である。注入用チューブの中央部に設けられた流路切換え三方活栓2は3つのポートを有し、第1のポートは接続用ロックコネクター2aにより後方側注入用チューブ3に接続される。また、第2のポートは、接続用ロックコネクター2bにより前方側注入用チューブ5に接続されるが、第2のポートには感染防止を目的として、前方側注入用チューブ5方向への流れのみを通過させる一方向弁2cが組み込まれている。第3のポートは、生理食塩水又は遺伝子の組み込まれたベクター水溶液の充填に用いられるもので、充填口2dからマイクロシリンジ等(図示せず)により、ベクター水溶液等が充填される。
【0017】
前方側注入用チューブ5は、外周部に冷却水を還流させるために二重構造のチューブにより構成され、両端部に設けた接続ポート5a、5bにより冷却水還流用チューブ8a、8bに接続される。注入針6への接続ポート5cの手前には、温度センサー9が設けられ、患部組織7に注入されるベクター水溶液の温度を測定する。
また、前方側注入用チューブ5は、接続される注入針6の規格やベクター水溶液の目標注入量に応じて、内径と全長の異なるチューブを交換可能とすることで、高価かつ貴重なベクター水溶液の使用量を必要最小限にすることができる。
【0018】
注入用チューブにベクター水溶液を充填するには、はじめに三方活栓2により前方側注入用チューブ5と後方側注入用チューブ3の接続を遮断し、充填口2dと後方側注入用チューブ3を接続した後に、充填口2dから後方側注入用チューブ3を介してシリンジ4に押し出し注入に用いられる生理食塩水を充填する。
つぎに、三方活栓2を切換えて充填口2dと前方側注入用チューブ5を接続し、充填口2dから前方側注入用チューブ5を介して注入針6にベクター水溶液を充填する。
【0019】
充填されたベクター水溶液は、前方側注入用チューブ5の外周部に接続された冷却水還流用チューブ8a、8bによって還流される冷却水により冷却される。ベクター水溶液の温度は温度センサー9により監視し、所定の温度範囲に制御する。
ベクター水溶液を患部組織7へ注入するには、三方活栓2を切換えて後方側注入用チューブ3を前方側注入用チューブ5及び注入針6と連通させる。つぎに、シリンジポンプ制御装置1を作動させてシリンジ4内の生理食塩水を押し出すことによって、患部組織7へ所定量のベクター水溶液を充填する。
【0020】
本発明のシリンジポンプ制御装置1は、注入される微小のベクター水溶液を注入用チューブ内において任意の温度に冷却させながら注入するものである。従って、例えば温度センサーによって送られる温度情報に基づき、注入までの間、ウイルスベクターの活性を保ちながら所定の量を所定の速度において注入しうる手段を有する。
したがって、このような目的を達成できるものであれば、種々の注入ポンプ及びフロンガスを冷却媒体とするコンプレッサー制御による冷却装置等を使用しうる。本発明者の検討によれば、小型シリンジとペルチェ素子を冷却媒体とするコンプレッサー不要の冷却装置とを備えたものが、微小のベクター水溶液の注入及び冷却等への対応が容易に行えるので好ましい。またシステムの超小型化及び簡易化も容易に達成できるので、この点においても極めて好ましいものである。
【0021】
図3は、図1の装置に使用される微小高定量型のシリンジポンプ制御装置1の例を示す拡大図である。
この装置では、温度センサー9により取り込まれた注入用チューブ内のベクター水溶液の温度情報を注入制御部10にて連続的に表示し、その情報により冷却装置11を制御する。このように温度情報を表示する機能を有していると、ベクター水溶液の活性の状態が目視によっても確認できるので好ましいが、このような表示部を備えていなくてもよい。また、注入制御部10では、症例毎によって異なる可能性のある注入量及び注入速度が任意に設定でき、その注入量の設定により注入部12に組み込まれたピストンの移動量及び移動速度が決められる。そしてベクター水溶液の注入は、任意に設定された温度内においてのみ発射可能となるように設定される。
【0022】
図3に示す注入制御部10の詳細を図4に示す。注入に対する量と速度の設定は、1回注入量設定ボタン10aと注入時間設定ボタン10bにより行われ、その注入における所要圧力が注入圧力表示部10cにて確認できる。また、温度センサー9を介して測定された前方側注入用チューブ5内の冷却水溶液温は、注入温度表示部10dにて監視される。
【0023】
つぎに、図3の冷却還流装置11の詳細を図5に示す。温度設定部11aの設定により目標温度に冷却されたチャンバー11b内の冷水が、流量設定部11cの設定で可動する還流ポンプ11dにより導きだされ、冷却水還流用チューブ8a、8bによって前方側注入用チューブ5の外周部を流れて再びチャンバー11b内へ送り返されるように還流する。
【0024】
更に、図3に示す注入部12の詳細を図6に示す。この注入部12は、シリンジ4を装着するシリンジホルダー7aとピストン7bを保持するピストンホルダー7cを有しており、内部のモーターによりピストンホルダーと共にピストンを前後に動かすことができる。ピストンを後退させるとシリンジ内に生理食塩水が吸い込まれ、前進させると生理食塩水が送り出される。この時、前方側注入用チューブ5及び注入針6内に充填されたベクター水溶液は押し出される。ピストンの移動によりシリンジから送り出される液量は0.1〜3.0ml/1回程度に設定する。
【0025】
図7は、本発明の注入装置に用いられるシリンジ4の拡大図である。
このシリンジ4には、微小の高定量注入を行わせるために、ダンピングの少ない硬質ピストンヘッド4aを設けてある。シリンジ4の後端部には、ピストンホルダーに接続するためにロックコネクター4bを設けることが好ましい。また、シリンジ4の先端部には、後方側注入用チューブ3に接続するために、ロックコネクター4cを設けることが好ましい。
シリンジ4の寸法は任意に設定可能であるが、通常は内径16mm、断面積2cm2、容量5ml程度以下の小型のものが好適に用いられる。
【0026】
図8は、本発明において注入手段として好適に用いられる注入針6の拡大図である。
この注入針6は、金属製で超音波エコー下での使用に対して反応するように加工されたものであり、先端を鋭利に閉鎖させるとともに、先端部に側孔6aを設けてある。この側孔6aは、患部組織7に注入されるベクター水溶液を立体的かつ効果的に拡散させるために、複数設けることが好ましい。また、注入針6の後端部には、前方側注入用チューブ5に接続されるロックコネクター6bを設けることが好ましい。注入針6の寸法は任意に選択することができ、この例では径22Gφ、全長20cmとした。
【0027】
上記の具体例では、前立腺癌に遺伝子治療剤としてベクター水溶液を注入する微小高定量遺伝子注入装置について説明したが、本発明は上記具体例に限定されるものではなく、癌以外の疾患、例えば肝炎、肺気腫、動脈硬化症、血友病、糖尿病、アルツハイマー病等にも適用可能である。また、患部組織に注入する遺伝子治療剤としては、遺伝子を組み込んだベクターのほかに、遺伝子を内包したリポソーム、遺伝子を導入した細胞等を使用することも可能である。
【0028】
【発明の効果】
上記構成をとることによって、本発明の遺伝子治療剤注入装置は、つぎのような顕著な効果を奏する。
(1)遺伝子治療剤を低い冷却温度(例えば、25℃環境温度下で3℃程度)に冷却することにより、その活性を長時間維持することが可能となり、術者を遺伝子注入に至る様々の作業に伴なう時間的制約から解放することができる。
(2)遺伝子治療剤の冷却温度、注入量及び注入速度を自動的に制御することにより、微小量の遺伝子治療剤を高定量かつ効果的に患部組織に注入することができる。
(3)症例毎に異なる患部組織への遺伝子治療剤の注入を、立体的かつ効果的に行うとともに、貴重かつ高価な遺伝子治療剤の使用量を必要最小限とすることができる。
(4)遺伝子治療剤の充填により汚染が予想される注入用チューブ及び注入針を、生理食塩水等により圧洗浄しながら注入することができるとともに、回路内に組み込まれた逆止一方向弁により汚染範囲を最小限にとどめ、不必要な感染を防止することができる。
(5)術中、術後における予防措置を簡便化させて、再現性の良い安全な遺伝子治療剤の注入を可能とする。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明の遺伝子治療剤注入装置の1例を示す模式図である。
【図2】図1の装置の注入用チューブの拡大図である。
【図3】図1の装置のシリンジポンプ制御装置の拡大図である。
【図4】図3の装置の注入制御部の拡大図である。
【図5】図3の装置の冷却還流装置の拡大図である。
【図6】図3の装置の注入部の拡大図である。
【図7】図1の装置のシリンジの拡大図である。
【図8】図1の装置の注入針の拡大図である。
【符号の説明】
1 シリンジポンプ制御装置
2 流路切換え三方活栓
2a 後方側注入用チューブ接続用ロックコネクター
2b 前方側注入用チューブ接続用ロックコネクター
2c 逆止防止用一方向弁
2d 充填口
3 後方側注入用チューブ
4 小型注入用シリンジ
4a 硬質ピストンヘッド
4b ピストンホルダー接続用ロックコネクター
4c 後方側注入用チューブ接続用ロックコネクター
5 前方側注入用チューブ
5a 冷却水還流用チューブ8a接続用ポート
5b 冷却水還流用チューブ8b接続用ポート
5c 注入針接続用ロックコネクター
6 超音波反応型注入針
6a 側孔
6b 前方側注入用チューブ接続用ロックコネクター
7 患部組織
7a シリンジホルダー
7b ピストン
7c ピストンホルダー
8a 冷却水還流用チューブ
8b 冷却水還流用チューブ
9 温度センサー
10 注入制御部
10a 1回注入量設定ボタン
10b 注入時間設定ボタン
10c 注入圧力表示部
10d 注入温度表示部
11 冷却還流装置
11a 温度設定部
11b 冷却水貯蔵用チャンバー
11c 流量設定部
11d 還流ポンプ
12 注入部
Claims (5)
- 冷却手段を有する遺伝子治療剤の注入手段と該注入手段に接続するポンプ制御装置を具備する遺伝子治療剤注入装置において、遺伝子治療剤の注入手段が注入針に接続する可とう性の注入用チューブを有し、該注入用チューブは三方切換え弁により前方側注入用チューブと後方側注入用チューブに分離されるとともに、前方側注入用チューブの外周部に冷却用チューブが設けられたものであることを特徴とする遺伝子治療剤注入装置。
- ポンプ制御装置が遺伝子治療剤の冷却温度、注入量及び注入速度を制御可能なものであることを特徴とする請求項1に記載の遺伝子治療剤注入装置。
- 遺伝子治療剤の注入手段が閉鎖された鋭利な先端と先端部に側孔を有する金属製の注入針を具備することを特徴とする請求項1又は2に記載の遺伝子治療剤注入装置。
- 前方側注入用チューブに設けた温度センサーにより遺伝子治療剤の冷却温度を監視し、制御することを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の遺伝子治療剤注入装置。
- 前方側注入用チューブと三方切換え弁の接続部に逆止防止弁を設けたことを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の遺伝子治療剤注入装置。
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