JP4354812B2 - 可溶性トール様受容体 - Google Patents
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Description
方法
出産後日数が異なる日(0、5、6、8日目)に採取したヒト乳試料を、以前に記載されているように(Duriex,J.J.、N.Vita、O.Popescu、F.Guette、J.Calzada−Wack、R.Munker、R.E,Schmidt、J.Lupker、P.Ferrara、H.W.Ziegler−Heibrock、及びM.O.Labeta、1994年、「リポ多糖受容体の2つの可溶型、CD14:特徴づけ及び正常なヒト単球による放出(The two soluble forms of the lipopolysaccharide receptor,CD14:characterization and release by normal human monocytes.)、Eur.J.Immunol.、24:2006〜2012)Laemmli還元サンプルバッファーで希釈し、10%SDS−PAGE(MiniProtean II、BioRad)上で電気泳動させ、ウエスタンブロットによって分析した。これはTLR−2特異的抗体(精製ヤギポリクローナル抗体、サンタクルーズ)又は2%(w/v)のBSA及び0.1%(v/v)のTween−20を添加したpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で1:2000(100ng/ml)に希釈した正常ヤギIgG(サンタクルーズ)を使用することによって行った。抗TLR−2抗体は、TLR−2ポリペプチドのN末端付近にマッピングされている17アミノ酸のペプチドを認識する。検出は、0.5%(w/v)BSA及び0.1%(v/v)Tween−20を添加したPBSで1:4000に希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗ヤギ抗体(サンタクルーズ)を用いて、増強化学発光法(ECL、Amersham)によって、製造者の指示に従って実施した。抗TLR−2のウエスタンブロットの特異性を確認するために、一部の実験では、ブロットの前に、抗TLR−2抗体を抗TLR−2抗体を産生させるのに使用したペプチド(サンタクルーズ)10倍過剰濃度と共にプレインキュベート(2時間/室温)した。
ウエスタンブロットの結果を図1及び2に示し、抗TLR−2抗体を使用した場合に(図1のレーン1及び2)38及び40kDaの2つのバンドが示された。
免疫沈降、次いでSDS−PAGE、PVDF膜への電気ブロッティング、及びタンパク質溶出によって、さらなる研究のための、かなりの量の高純度に精製されたsTLRRを得ることができる。
一般的に、1mlのヒト母乳(好ましくは初乳、出産後1〜5日目)を、50mMのTris/HCl、150mMのNaCl、pH7.4のバッファーからなり、0.5%(w/v)のNP−40(BDH)、1mMのPMSF、1μg/mlのロイペプチン、1μg/mlのペプスタチン、1mMのEDTA、及び50mMのNaF(すべてSigmaからのプロテアーゼ阻害剤)を添加した希釈バッファーで1:10に希釈した。30μgの正常ヤギIgG(サンタクルーズ)と共にインキュベート(回転しながら1時間、4℃)すること、次いで250μlのタンパク質G−セファロース(Protein G−Sepharose)(1:1のスラリー;Sigma)と共に2回逐次インキュベートすること(最後のインキュベーションは終夜に及ぶ)によって、希釈した試料を事前に清澄にした。各回のタンパク質G−セファロースとのインキュベーションの後、穏やかな遠心分離(4℃で800g、2分間)によってビーズをペレット形成させ、ビーズを廃棄した。事前に清澄にした希釈乳試料を、30μgのポリクローナル(ヤギ)抗TLR−2抗体(サンタクルーズ)、次いで150μlのタンパク質G−セファロースと共にインキュベートした(回転しながら1時間、4℃)。セファロースビーズの穏やかな遠心分離の後、上清を廃棄し、希釈バッファーで上清を5回洗浄した。次いで、ビーズを100μlのLaemmli還元サンプルバッファーに再懸濁させ、沸騰させ(5分間)、溶出された物質を10%SDS−ポリアクリルアミドゲルに載せた。電気泳動の後、免疫沈降した分子をPVDF膜上に移し、標準のプロトコルに従った酸性抽出によって溶出させた(タンパク質科学の最新プロトコル(Current Protocols in Protein Science)、J.Coligan他編;J.Wiley&Sons:第10章、セクション10.7)。あるいは、質量分析のために、記載のように(タンパク質科学の最新プロトコル(Current Protocols in Protein Science)、J.Coligan他編;J.Wiley&Sons:第16章、付録14、セクション4)分析に備えてトリプシン(シーケンシング級;Promega)を用いてタンパク質をゲル内で消化した。
新規ポリペプチドであるsTLRRが、単離された形で得られた。溶出液中のポリペプチド濃度は、おおよそ0.5〜3μg、好ましくは1〜2μg/mlの範囲である。
方法及び結果
sTLRRがヒト乳中のsCD14と相互作用するかどうかを試験した。sCD14特異的ポリクローナル抗体(ウサギ)では、抗TLR2ヤギポリクローナル抗体との免疫沈降に次ぐ乳試料のウエスタンブロットによって強い48kDaのポリペプチドのバンドが検出されたが、対照のヤギIgGとでは検出されなかった。
新規ポリペプチド(sTLRR)が既に記載したsCD14と相互作用又は結合して80kDaの複合体を形成する証拠がある。この複合体の機能は、以前に記載されたsCD14の機能と密接に関連しているはずである(Frey EA、Miller DS、Gullstein Jahr T、Sundan A、Bazil V、Espevik T、Finlay BB、Wright SD、可溶性CD14が細胞のリポ多糖への応答に関与している(Soluble CD14 participates in the response of cells to lipopolysaccharide.)、J.Exp.Med.、1992年、176:1665〜1671)。
この実験の目的は、新規sTLRRポリペプチドの源を同定することである。
抗TLR2特異的抗体を用いて、免疫沈降、次いでウエスタンブロットを行うことにより、38及び40kDaのTLRRポリペプチドの発現が示され、また、培養物の上清及び乳腺上皮細胞系MCF−7の全溶解液中で80kDaのバンドが示された。
結論として、新規ポリペプチド(sTLRR)は、免疫変調剤として作用する。具体的には、これは炎症誘発性サイトカインの誘発を阻害することによって免疫応答を下方制御する。したがって、新規ポリペプチドは、たとえば、アレルギー、腸の炎症性疾患、全身性慢性炎症及び自己免疫疾患など免疫系の過剰反応に関連するさまざまな疾患を調節する可能性を有している。
子供の胃腸管における炎症性生得免疫応答を下方制御するために、sTLRRを有効量で含む栄養フォーミュラを調製した。
方法
sTLLRの調節効果を試験するために、LPSによる細胞刺激の前に抗TLR2抗体を加え、既に記載されているように(Labeta MO、Vidal K、Reynores JA、Arias M、Vita N、Morgan BP、Guillemot JC、Loyaux D、Ferrara P、Schmid D、Affolter M、Borysiewicz LK、Donnet−Hughes A、Schiffrin EJ、ヒト乳中における細菌の生得認識は乳由来の高度に発現されるパターン認識受容体である可溶性CD14に媒介される(Innate recognition of bacteria in human milk is mediated by a milk−derived highly expressed pattern recognition receptor,soluble CD14)、J.Exp.Med.、2000年、191:1807〜1812)、2%のヒト母乳(出産後1〜5日)を含む培地中でU373星細胞腫細胞(ATCC)を培養してE.coliのLPS(100ng/ml)で活性化させた。細胞刺激の前に、乳を含む培地を抗TLR2抗体(10マイクログラム/ml)又はアイソタイプが一致した対照と共にプレインキュベートした(30分間/氷上)。24時間のインキュベーション後、ELISAによって培養物上清のIL−6の放出を試験した。刺激の4時間後に細胞アリコートを採取し、フローサイトメトリーによってCD54(ICAM−1)細胞表面発現について試験した。
細胞のプレインキュベーションで抗TLR2を使用することにより、LPSに誘発される乳に媒介されたICAM−1(CD54)の発現及び細胞系によるIL−6の分泌が有意に増強された。いくつかの実験における増強効果の程度は、平均してIL−6の放出で100%、CD−54で100%であった。また、乳の替わりに精製したsCD14を使用した場合はこの増強効果が抹消された。これは、sCD14分子と複合体形成させた場合に、少なくとも一部の事例ではsTLRR分子の変調活性が起こることを示している。
Laemnli還元サンプルバッファーで1:50に希釈した乳試料のウエスタンブロットを行い、10%SDS−PAGEで分離し、ヒトTLR2タンパク質のN末端にマッピングされている17アミノ酸のペプチドに対して産生された抗TLR2ポリクローナル(ヤギ)抗体(sc8689、米国カリフォルニア州サンタクルーズ)を用いて免疫ブロットした。ロバ抗ヤギIgGペルオキシダーゼ結合の抗体とのインキュベート、次いで増強化学発光法(Amersham)によってブロットを可視化した。詳細は実施例1参照。
Claims (9)
- 乳から得ることができる可溶性ポリペプチドであって、SDS PAGE分析で測定される約22、25、38、40、60、70、80kDaの分子サイズを伴い、さらに配列番号1又は2のいずれかのTLR受容体のアミノ酸配列と少なくとも90%のBLASTプログラムにより決定される配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、上記ポリペプチド。
- トール様受容体(TLR)ファミリーの相同体であるか又はそれに関連していることを特徴とする、請求項1に記載のポリペプチド。
- 母乳血清、血漿又は腸内容物など哺乳動物の体液の、抗TLR抗体を用いて実施する免疫沈降によって得ることができる、請求項1又は2に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む医薬品。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリペプチドの追加を含む消費可能な製品。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリペプチドの追加を含むクリーム、ローション又は軟膏。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリペプチドを有効成分として含む機能的食品又は化粧品。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリペプチドの追加を含む、炎症状態又はアレルギー反応に関連する疾患を予防、阻止又は処置するための医薬品。
- 免疫学的及び/又は炎症性プロセスを変調するための、請求項8に記載の医薬品。
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