JP4345360B2 - Method for separating cis / trans isomer mixture of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters - Google Patents

Description

［式中、Ｒ^１は炭素数１〜１０の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基、又は炭素数４〜１０の飽和環状アルキル基を表す。］
で表わされる４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物をラクタム化反応して、次いでトランス異性体を分離する方法。
【００１３】
項２ ラクタム化反応を温度１３０〜２５０℃に加熱して行うことを特徴とする上記項１に記載の方法。
【００１４】
項３ ４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類がトランス異性体含量５０重量％以上の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類である上記項１又は２に記載の方法。
【００１５】
項４ (i)ｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類を有機溶媒中、核水素化触媒存在下、反応温度１３０〜２２０℃、水素分圧０．５〜２０ＭＰａで核水素化してトランス異性体含量が５０重量％以上の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を得る工程、及び(ii)該４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類をラクタム化反応してトランス異性体を得る工程を包含することを特徴とするトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の製造方法。
【００１６】
項５ 上記工程(i)のトランス異性体含量が５０重量％以上の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の製造方法。
【００１７】
項６ 上記工程(i)の核水素化触媒が、ロジウム、ルテニウム、白金、パラジウム、イリジウム及びオスニウムからなる群から選ばれる少なくとも１種からなる金属系触媒である上記項４又は５に記載の製造方法。
【００１８】
項７ 金属系触媒がルテニウム系触媒である上記項６に記載の製造方法。
【００１９】
項８ 金属系触媒が担体担持型触媒である上記項６又は７に記載の製造方法。
【００２０】
項９ 金属系触媒の担体がアルミナである上記項８に記載の製造方法。
【００２１】
【発明の実施の形態】
〔４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類〕
本発明で用いられる一般式（１）で表わされる４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物において、Ｒ^１で表される炭素数１〜１０、好ましくは１〜４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基、又は炭素数４〜１０、好ましくは５〜８の飽和環状アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec-ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。これらのうち特に、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が好ましい。
【００２２】
本発明の方法で分離可能な４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物（以下、「異性体混合物」と称する。）としては、シス／トランス異性体混合物のいずれの構成比のものも用いることができるが、トランス異性体含量が５０重量％以上の異性体混合物を用いることが推奨される。かかるトランス異性体含量が５０重量％以上の異性体混合物の製造方法としては、例えば、ｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類を有機溶媒中、核水素化触媒存在下、反応温度１３０〜２２０℃、水素分圧０．５〜２０ＭＰａで核水素化する方法が好ましい。
【００２３】
また、従来公知の製造方法により得られるシス異性体含量の多い異性体混合物も用いることができる。かかる製造方法としては、例えば、i)ｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類を核水素化する方法、ii)ｐ−アミノ安息香酸を核水素化して４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を得て、これとアルコール類とのアルキルエステルとする方法、iii)ｐ−ニトロ安息香酸アルキルエステルを水素化する方法、iv)ｐ−ニトロ安息香酸を水素化して４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を得て、これとアルコール類とのアルキルエステルとする方法等が挙げられる。さらに、これらi)〜iv)の方法により得られる異性体混合物中のシス異性体を異性化してトランス異性体含量を多くした異性体混合物も用いることができる。
【００２４】
ここで、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の異性体に関しては、そのシクロヘキサン環上で、アミノ基とエステル基がシス配置のものがシス異性体であり、アミノ基とエステル基がトランス配置のものがトランス異性体である。
【００２５】
〔４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の製造方法〕
核水素化反応原料のｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類としては、特に限定されないが、炭素数１〜１０、好ましくは１〜４の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルコール、又は炭素数４〜１０、好ましくは５〜８の飽和環状のアルコール類とｐ−アミノ安息香酸とのエステル類が挙げられる。
【００２６】
ｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類の具体例としては、ｐ−アミノ安息香酸メチル、ｐ−アミノ安息香酸エチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−プロピル、ｐ−アミノ安息香酸イソプロピル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ブチル、ｐ−アミノ安息香酸tert−ブチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ペンチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ヘキシル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ヘプチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−オクチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ノニル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−デシル、ｐ−アミノ安息香酸シクロヘキシル、ｐ−アミノ安息香酸４−メチルシクロヘキシル等が挙げられ、このうち特に、工業的に入手容易なｐ−アミノ安息香酸メチル、ｐ−アミノ安息香酸エチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−プロピル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ブチル等が好ましい。
【００２７】
核水素化触媒としては、ロジウム、ルテニウム、白金、パラジウム、イリジウム及びオスニウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の金属系触媒が例示されるが、反応性や選択性の点からルテニウム系触媒が好ましい。
【００２８】
本発明に係る金属系触媒としては、具体的には、０価の金属、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、塩化物、臭化物、酸化物、水酸化物などの各種該金属含有無機化合物、アセチルアセトナート化合物などの各種該金属含有有機化合物、アミン錯体、ホスフィン錯体、カルボニル化合物などの各種該金属含有錯体化合物などが例示される。これらは、それぞれ単独で又は２種以上組み合わせて使用することもできる。
【００２９】
上記金属系触媒は、そのままで使用することもできるが、通常、担体担持触媒として使用することが好ましい。担体担持型触媒としては、従来公知或いは市販されているものでもよく、芳香族環を水素化できる触媒であれば特に限定されるものではない。具体的には、珪藻土、軽石、活性炭、シリカゲル、アルミナ、酸化ジルコニウム、酸化チタン及びこれらの混合物などが例示される。これらのうち特に、アルミナ担持触媒が反応性や選択性の点で好ましい。
【００３０】
該担体担持型触媒の金属成分の担持量は、特に限定されないが、触媒の総重量に対して、金属として、通常、０．１〜１０重量％程度、好ましくは０．５〜５重量％である。担持量が０．１重量％未満では、触媒重量あたりの活性が低下し、触媒を多量に使用する必要が生じて設備的にも経済的にも不利である。また、１０重量％越えて担持しても、担持した金属量に相当する反応速度の向上は得られず好ましくない。
【００３１】
これら水素化触媒の形態は、特に限定されず、選択される反応方式に応じて粉末状、タブレット状など適宜選択して使用される。具体的には、回分或いは連続の懸濁床反応には粉末触媒が、また、固定床反応にはタブレット触媒が使用される。
【００３２】
水素化反応に使用される溶媒としては、水素化反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、分離精製工程を考慮すると、ジエチレングリコールジメチルエーテル(以下、「ジグライム」と称する。）、トリエチレングリコールジメチルエーテル(以下、「トリグライム」と称する。）、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の鎖状及び環状のエーテル類が好ましい。これらは、それぞれ単独で又は２種以上混合して用いることもできる。その溶媒の使用量としては、原料のｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類に対して、通常０．１〜３０倍重量程度、特に０．５〜２０倍重量程度が好ましい。
【００３３】
反応温度としては、通常１３０〜２２０℃程度、特に１５０〜２００℃程度が好ましい。反応温度が１３０℃未満では十分な反応速度が得られず、また、シス異性体の生成が優先するためトランス異性体含量が５０重量％以上のシス／トランス異性体混合物が得られない。一方、反応温度が２２０℃を超えると、副反応や分解反応など起こり易くなる傾向が見られ、収率が低下して、経済的に不利である。
【００３４】
反応圧力としては、反応系の水素分圧で通常０．５〜２０ＭＰａ程度の範囲、特に１〜１０ＭＰａ程度の範囲が好ましい。０．５ＭＰａ未満では工業的に十分な反応速度が得られず、一方、２０ＭＰａを越える範囲では顕著な有意性は認められず、経済的に不利である。
【００３５】
反応時間は、触媒量や諸条件によって異なるが、通常０．５〜５０時間程度、工業的な観点からは１〜２０時間になるように条件などを適宜選択することができる。
【００３６】
上記方法により得られるシス／トランス異性体混合物は、触媒を濾過、遠心分離などの慣用方法により除去することによりトランス異性体含量５０重量％以上の目的物が得られるため次の異性体混合物分離工程の原料としてそのまま用いることができる。また、必要に応じて、蒸留、再結晶などの公知の方法により精製してもよい。
【００３７】
〔シス／トランス異性体混合物のトランス異性体を分離する方法〕
本発明のシス／トランス異性体混合物から高純度のトランス体を分離する方法は、具体的には以下のようにして実施される。
【００３８】
即ち、シス／トランス異性体混合物を無溶媒又は溶媒中、加熱するとシス異性体のみがラクタム化反応（分子内エステル−アミド交換反応）を起こすため、高純度のトランス異性体が未反応物として得られる。従って、ラクタム化反応混合物からトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を単離精製するのは極めて容易である。例えば、得られたラクタム化反応粗液を、必要に応じて溶媒を留去及び／又はラクタムを濾過後、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を常圧又は減圧下、蒸留して単離精製する方法等が挙げられ、特に蒸留して単離精製する方法が工業的観点から好ましい。
【００３９】
上記加熱は、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で、常圧、減圧又は加圧下で実施することができる。また、生成するアルコールを系外に留出させながら実施してもよい。加熱温度としては、通常１３０〜２５０℃の範囲、好ましくは１５０〜２００℃の範囲が好ましい。１３０℃未満の場合は、ラクタム化反応速度が低下するため十分なラクタム化が行われないことがあり、一方、２５０℃を越えた場合、トランス異性体含有率が低下する傾向が見られる。
【００４０】
ラクタム化反応は、無溶媒でも溶媒中でも実施することができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン等の鎖状及び環状の炭化水素類、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の鎖状及び環状のエーテル類が挙げられる。これらのうち特に、上記核水素化反応工程と共通の溶媒を用いることにより、水素化反応粗液をそのままラクタム化反応原料として使用できることからジグライム、トリグライムが好ましい。
【００４１】
反応後、ラクタム化反応粗液から、例えば、溶媒を単蒸留により除去後、蒸留して単離精製することにより高純度のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を得ることができる。また、加熱により生成したラクタムを濾過等で除去後、蒸留して単離精製することもできる。
【００４２】
蒸留は、常圧下でも減圧下でも行うことができるが、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の分解を抑制する観点から、蒸留温度は、１５０℃以下、好ましくは１２０℃以下である。そのため、通常は減圧下で蒸留することが好ましい。減圧で蒸留を行う場合、その圧力としては、特に限定されないが、該エステル類の分解を抑制する観点からは、例えば、０．１〜２０ｋＰａ程度、特に０．５〜１５ｋＰａ程度が好ましい。蒸留は、通常用いられている方法でよく、単蒸留や多段の精留塔を用いる蒸留が挙げられる。
【００４３】
【実施例】
以下、実施例を掲げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。尚、各例における反応率（％）、シス／トランス異性体比、純度（％）及びトランス異性体含量（重量％）はガスクロマトグラフ分析により算出した。
【００４４】
（４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の製造）
実施例１
電磁攪拌子付きの内容積５Ｌのステンレス製オートクレーブに、ｐ−アミノ安息香酸エチル６００ｇ、ジグライム１４００ｇ、５％ルテニウム/アルミナ触媒３０ｇを仕込み、水素ガスで系内を置換後、水素圧５ＭＰａ、反応温度１７０℃で、２時間還元反応を行った。反応終了後、触媒を濾過し、得られた濾液をガスクロマトグラフ分析した結果、反応率は１００％であり、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルのシス/トランス異性体比は３１．８/６９．２、反応生成物中のトランス体含量は６２．２重量％であった。
【００４５】
実施例２
反応温度を１５０℃、反応時間を４時間とした外は実施例１と同様に反応を行い、得られた濾液をガスクロマトグラフ分析した結果、反応率は１００％であり、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルのシス/トランス異性体比は３７．２/６２．８、反応生成物中のトランス体含量は５８．９重量％であった。
【００４６】
（シス／トランス異性体混合物のトランス異性体を分離する方法）
実施例３
電磁攪拌子付きの内容積１．５Ｌのステンレス製オートクレーブに、実施例１で得た核水素化反応粗液６００gを仕込み、窒素ガスで置換後、密閉した。反応温度２００℃で５時間加熱を行った。冷却後、得られたラクタム化反応粗液を分析した結果、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルのシス/トランス異性体比は０．４/９９．６であり、反応生成物中のトランス体含量は５４．９重量％であった。尚、ラクタム化反応粗液中の析出した白色固体は、ＦＴ−ＩＲ（ＡＴＲ法）分析の結果、エステル結合１７２５ｃｍ^−１の吸収は見られず、アミド結合１６７０ｃｍ^−１の吸収が観測されることからラクタムであることを確認した。
【００４７】
得られたラクタム化反応粗液５００ｇを、溶媒を減圧留去後、１．１〜１．２ｋＰａの減圧下、沸点１０２〜１０６℃で蒸留を行い、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル８０ｇ（純度９９．４％）を得た。
【００４８】
実施例４
攪拌機、冷却管を備えた内容積１Ｌの三口フラスコに、実施例１で得られた核水素化反応粗液６００ｇを仕込み、冷却管を装着後、窒素ガスで置換し、還流下で２０時間加熱を行った。冷却後、得られたラクタム化反応粗液をガスクロマトグラフ分析した結果、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルのシス/トランス異性体比は０．５/９９．５であり、反応生成物中のトランス体含量は５２．１重量％であった。
【００４９】
ラクタム化反応粗液５００ｇを、溶媒を減圧留去後、実施例３と同様の条件で蒸留を行いトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル７６ｇ（純度９９．３％）を得た。
【００５０】
実施例５
実施例２で得た反応粗液６００ｇを用いた以外は実施例３と同様に処理を行った。冷却後、得られたラクタム化反応粗液をガスクロマトグラフ分析した結果、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルのシス/トランス異性体比は０．７/９９．３であり、反応生成物中のトランス体含量は５１．３重量％であった。
【００５１】
ラクタム化反応粗液５００ｇを、溶媒を減圧留去後、実施例３と同様の条件で蒸留を行いトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル７５ｇ（純度９９．３％）を得た。
【００５２】
【発明の効果】
ラクタム化反応を利用することにより、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物から、医薬、農薬中間体として有用なトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を容易に分離できる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for separating a cis / trans isomer mixture of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters.
[0002]
[Prior art]
Trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters are known as intermediates for useful pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
[0003]
As a method for producing 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters as raw materials, for example, ethyl p-aminobenzoate is nuclear hydrogenated in the presence of a platinum oxide catalyst or a ruthenium oxide catalyst to obtain ethyl 4-aminocyclohexanecarboxylate. A method is known (see Non-Patent Documents 1 and 2).
[0004]
The ethyl 4-aminocyclohexanecarboxylate thus obtained is usually a mixture of cis / trans isomers, and trans isomers are required for uses such as pharmaceuticals and agricultural chemicals. It is necessary to separate the desired trans isomer from the mixture.
[0005]
However, in these methods, since the cis isomer is preferentially produced, there is an economical problem in producing the desired trans isomer, and furthermore, these stereoisomers have a small boiling point difference. Separation by distillation is difficult.
[0006]
Further, as a method for producing ethyl trans-4-aminocyclohexanecarboxylate, (i) p-aminobenzoic acid sodium salt was subjected to nuclear hydrogenation in the presence of a nickel / rhenium catalyst and then acidified with hydrochloric acid to obtain (ii) A method is known in which ethyl ester of trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid is obtained after direct esterification of the resulting hydrochloride, followed by neutralization with ammonia to obtain the desired product (see Non-Patent Document 3).
[0007]
However, the above method for producing a trans isomer has a large number of steps until the trans isomer is separated from the cis / trans isomer mixture, and each of these steps has problems such as requiring complicated operations. The current situation is not an industrially advantageous method.
[0008]
[Non-Patent Document 1]
“Chemical Abstracts”, 1960, Vol. 55, 19826i
[Non-Patent Document 2]
“Journal of Organic Chemistry”, 1962, 27, p. 3568-3572.
[Non-Patent Document 3]
“Izvestiya Akademii Nauk SSSR Seriya Khimicheskaya”, 1977, No. 1, pp.195-197
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
It is an object of the present invention to provide a method for industrially advantageously separating a trans isomer from a cis / trans isomer mixture of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters with high purity and high yield.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive investigations to achieve the above-mentioned problems, the present inventors have easily obtained a high-purity trans isomer by subjecting a cis / trans isomer mixture of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters to a lactamization reaction. As a result, the present invention was completed.
[0011]
That is, the present invention provides a method for separating the trans isomer of the following cis / trans isomer mixture of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters.
[0012]
Item 1 General formula (1)

[Wherein, R ¹ represents a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a saturated cyclic alkyl group having 4 to 10 carbon atoms. ]
Wherein the cis / trans isomer mixture of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters represented by the formula is subjected to a lactamization reaction, and then the trans isomer is separated.
[0013]
Item 2. The method according to Item 1, wherein the lactamation reaction is carried out at a temperature of 130 to 250 ° C.
[0014]
Item 3 The method according to Item 1 or 2, wherein the 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl ester is a 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl ester having a trans isomer content of 50% by weight or more.
[0015]
Item 4 (i) A p-aminobenzoic acid alkyl ester is subjected to nuclear hydrogenation in an organic solvent in the presence of a nuclear hydrogenation catalyst at a reaction temperature of 130 to 220 ° C. and a hydrogen partial pressure of 0.5 to 20 MPa, whereby the trans isomer content is increased. Characterized in that it comprises a step of obtaining 50% by weight or more of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl ester, and (ii) a step of lactamizing the 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl ester to obtain a trans isomer. A process for producing trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters.
[0016]
Item 5. A process for producing a 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl ester having a trans isomer content of 50% by weight or more in the step (i).
[0017]
Item 6 The production according to Item 4 or 5, wherein the nuclear hydrogenation catalyst in the step (i) is a metal catalyst composed of at least one selected from the group consisting of rhodium, ruthenium, platinum, palladium, iridium and osnium. Method.
[0018]
Item 7. The method according to Item 6, wherein the metal catalyst is a ruthenium catalyst.
[0019]
Item 8 The method according to Item 6 or 7, wherein the metal catalyst is a carrier-supported catalyst.
[0020]
Item 9 The method according to Item 8, wherein the metal catalyst carrier is alumina.
[0021]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters]
In the cis / trans isomer mixture of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters represented by the general formula (1) used in the present invention, a straight chain having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms represented by R ^1. Specific examples of the linear or branched alkyl group or the saturated cyclic alkyl group having 4 to 10 carbon atoms, preferably 5 to 8 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n- Butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, cyclobutyl Group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, 4-methylcyclohexyl group and the like. Of these, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, and the like are particularly preferable.
[0022]
The cis / trans isomer mixture (hereinafter referred to as “isomer mixture”) of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters separable by the method of the present invention is any constituent ratio of the cis / trans isomer mixture. However, it is recommended to use an isomer mixture having a trans isomer content of 50% by weight or more. Examples of the method for producing an isomer mixture having a trans isomer content of 50% by weight or more include p-aminobenzoic acid alkyl esters in an organic solvent in the presence of a nuclear hydrogenation catalyst, a reaction temperature of 130 to 220 ° C., hydrogen A method of nuclear hydrogenation at a partial pressure of 0.5 to 20 MPa is preferred.
[0023]
An isomer mixture having a high cis isomer content obtained by a conventionally known production method can also be used. Such production methods include, for example, i) a method of nuclear hydrogenating p-aminobenzoic acid alkyl esters, ii) nuclear hydrogenation of p-aminobenzoic acid to obtain 4-aminocyclohexanecarboxylic acid, and alcohol Iii) a method of hydrogenating an alkyl ester of p-nitrobenzoic acid, iv) hydrogenating p-nitrobenzoic acid to obtain 4-aminocyclohexanecarboxylic acid, And the like, and the like. Furthermore, an isomer mixture obtained by isomerizing the cis isomer in the isomer mixture obtained by the methods i) to iv) to increase the trans isomer content can also be used.
[0024]
Here, regarding the isomers of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters, those in which the amino group and the ester group are in the cis configuration are cis isomers on the cyclohexane ring, and the amino group and the ester group are in the trans configuration. Is the trans isomer.
[0025]
[Method for producing 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl ester]
Although it does not specifically limit as p-aminobenzoic acid alkylesters of a nuclear hydrogenation reaction raw material, It is C1-C10, Preferably it is C1-C4 linear or branched alcohol, or C4-C10. And preferably esters of 5 to 8 saturated cyclic alcohols and p-aminobenzoic acid.
[0026]
Specific examples of p-aminobenzoic acid alkyl esters include methyl p-aminobenzoate, ethyl p-aminobenzoate, n-propyl p-aminobenzoate, isopropyl p-aminobenzoate, and p-aminobenzoic acid n. -Butyl, tert-butyl p-aminobenzoate, n-pentyl p-aminobenzoate, n-hexyl p-aminobenzoate, n-heptyl p-aminobenzoate, n-octyl p-aminobenzoate, p- Examples include aminobenzoic acid n-nonyl, p-aminobenzoic acid n-decyl, p-aminobenzoic acid cyclohexyl, p-aminobenzoic acid 4-methylcyclohexyl and the like. Methyl benzoate, ethyl p-aminobenzoate, n-propyl p-aminobenzoate, n-butyl p-aminobenzoate and the like are preferable.
[0027]
Examples of the nuclear hydrogenation catalyst include at least one metal-based catalyst selected from the group consisting of rhodium, ruthenium, platinum, palladium, iridium, and osmium, but a ruthenium-based catalyst is preferable from the viewpoint of reactivity and selectivity. .
[0028]
Specific examples of the metal catalyst according to the present invention include various metal-containing inorganic compounds such as zero-valent metals, nitrates, sulfates, acetates, chlorides, bromides, oxides, hydroxides, and the like. Examples include various metal-containing organic compounds such as a narate compound, various metal-containing complex compounds such as an amine complex, a phosphine complex, and a carbonyl compound. These may be used alone or in combination of two or more.
[0029]
The metal-based catalyst can be used as it is, but usually it is preferably used as a carrier-supported catalyst. The carrier-supported catalyst may be any conventionally known or commercially available catalyst, and is not particularly limited as long as it is a catalyst that can hydrogenate an aromatic ring. Specific examples include diatomaceous earth, pumice, activated carbon, silica gel, alumina, zirconium oxide, titanium oxide, and mixtures thereof. Of these, an alumina-supported catalyst is particularly preferable in terms of reactivity and selectivity.
[0030]
The supported amount of the metal component of the carrier-supported catalyst is not particularly limited, but is usually about 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 5% by weight as a metal with respect to the total weight of the catalyst. is there. If the supported amount is less than 0.1% by weight, the activity per weight of the catalyst is lowered, and it is necessary to use a large amount of the catalyst, which is disadvantageous in terms of equipment and economy. On the other hand, if the amount exceeds 10% by weight, the reaction rate corresponding to the amount of the supported metal cannot be improved, which is not preferable.
[0031]
The form of these hydrogenation catalysts is not particularly limited, and is suitably selected from powder form, tablet form and the like according to the selected reaction method. Specifically, a powder catalyst is used for batch or continuous suspension bed reactions, and a tablet catalyst is used for fixed bed reactions.
[0032]
The solvent used in the hydrogenation reaction is not particularly limited as long as it is an inert solvent for the hydrogenation reaction, but considering separation and purification steps, diethylene glycol dimethyl ether (hereinafter referred to as “diglyme”), triethylene glycol. Chain and cyclic ethers such as dimethyl ether (hereinafter referred to as “triglyme”), tetrahydrofuran and dioxane are preferred. These may be used alone or in admixture of two or more. The amount of the solvent used is usually about 0.1 to 30 times by weight, particularly preferably about 0.5 to 20 times by weight with respect to the starting p-aminobenzoic acid alkyl esters.
[0033]
The reaction temperature is usually about 130 to 220 ° C, particularly preferably about 150 to 200 ° C. When the reaction temperature is less than 130 ° C., a sufficient reaction rate cannot be obtained, and since the formation of the cis isomer is prioritized, a cis / trans isomer mixture having a trans isomer content of 50% by weight or more cannot be obtained. On the other hand, when the reaction temperature exceeds 220 ° C., side reactions and decomposition reactions tend to occur, and the yield is lowered, which is economically disadvantageous.
[0034]
The reaction pressure is usually in the range of about 0.5 to 20 MPa, particularly in the range of about 1 to 10 MPa, as the hydrogen partial pressure of the reaction system. If it is less than 0.5 MPa, an industrially sufficient reaction rate cannot be obtained. On the other hand, if it exceeds 20 MPa, no significant significance is observed, which is economically disadvantageous.
[0035]
Although the reaction time varies depending on the amount of catalyst and various conditions, the conditions and the like can be appropriately selected so that it is usually about 0.5 to 50 hours, and 1 to 20 hours from an industrial viewpoint.
[0036]
In the cis / trans isomer mixture obtained by the above method, the target product having a trans isomer content of 50% by weight or more can be obtained by removing the catalyst by a conventional method such as filtration and centrifugation. The raw material can be used as it is. Moreover, you may refine | purify by well-known methods, such as distillation and recrystallization, as needed.
[0037]
[Method for separating trans isomer of cis / trans isomer mixture]
The method for separating a high-purity trans isomer from the cis / trans isomer mixture of the present invention is specifically carried out as follows.
[0038]
That is, when the cis / trans isomer mixture is heated in the absence of solvent or in a solvent, only the cis isomer undergoes a lactamization reaction (intramolecular ester-amide exchange reaction), so that a highly pure trans isomer is obtained as an unreacted product. It is done. Therefore, it is very easy to isolate and purify trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters from the lactamization reaction mixture. For example, the obtained crude lactamization reaction solution is distilled off under normal pressure or reduced pressure after distilling off the solvent and / or filtering the lactam as needed, and then trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl ester. The method of separating and refining is mentioned, and the method of isolating and purifying by distillation is particularly preferred from the industrial viewpoint.
[0039]
The heating can be performed under normal pressure, reduced pressure, or increased pressure in an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon. Moreover, you may implement, distilling the produced | generated alcohol out of the system. The heating temperature is usually in the range of 130 to 250 ° C, preferably in the range of 150 to 200 ° C. When the temperature is lower than 130 ° C., the lactamation reaction rate decreases, so that sufficient lactamization may not be performed. On the other hand, when the temperature exceeds 250 ° C., the trans isomer content tends to decrease.
[0040]
The lactamization reaction can be carried out without a solvent or in a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, chain and cyclic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, and toluene, chains such as diethylene glycol dimethyl ether, triethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane. And cyclic ethers. Among these, diglyme and triglyme are preferable because the crude hydrogenation reaction liquid can be used as a raw material for lactamation reaction as it is by using a solvent common to the nuclear hydrogenation reaction step.
[0041]
After the reaction, for example, the solvent is removed by simple distillation after the crude reaction mixture of the lactamization reaction, and then isolated and purified by distillation to obtain highly pure trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters. In addition, the lactam generated by heating can be isolated and purified by distillation after removing it by filtration or the like.
[0042]
Although distillation can be performed under normal pressure or reduced pressure, the distillation temperature is 150 ° C. or lower, preferably 120 ° C. or lower, from the viewpoint of suppressing the decomposition of trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters. Therefore, it is usually preferable to distill under reduced pressure. When distillation is performed under reduced pressure, the pressure is not particularly limited, but is preferably about 0.1 to 20 kPa, particularly about 0.5 to 15 kPa, from the viewpoint of suppressing decomposition of the esters. Distillation may be a commonly used method, and examples include simple distillation and distillation using a multi-stage rectification column.
[0043]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is hung up and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to this. The reaction rate (%), cis / trans isomer ratio, purity (%) and trans isomer content (% by weight) in each example were calculated by gas chromatographic analysis.
[0044]
(Production of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters)
Example 1
A 5 L stainless steel autoclave with an electromagnetic stir bar was charged with 600 g of ethyl p-aminobenzoate, 1400 g of diglyme, and 30 g of 5% ruthenium / alumina catalyst. After replacing the system with hydrogen gas, the hydrogen pressure was 5 MPa, the reaction temperature The reduction reaction was performed at 170 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the catalyst was filtered, and the resulting filtrate was analyzed by gas chromatography. As a result, the reaction rate was 100% and the cis / trans isomer ratio of ethyl 4-aminocyclohexanecarboxylate was 31.8 / 69.2. The trans isomer content in the reaction product was 62.2% by weight.
[0045]
Example 2
The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that the reaction temperature was 150 ° C. and the reaction time was 4 hours. The obtained filtrate was subjected to gas chromatographic analysis. As a result, the reaction rate was 100%, and 4-aminocyclohexanecarboxylic acid The ethyl cis / trans isomer ratio was 37.2 / 62.8, and the trans isomer content in the reaction product was 58.9% by weight.
[0046]
(Method for separating trans isomers of cis / trans isomer mixture)
Example 3
A stainless steel autoclave with an internal volume of 1.5 L equipped with an electromagnetic stirrer was charged with 600 g of the crude nuclear hydrogenation reaction liquid obtained in Example 1, replaced with nitrogen gas, and sealed. Heating was performed at a reaction temperature of 200 ° C. for 5 hours. As a result of analyzing the obtained lactam reaction crude liquid after cooling, the cis / trans isomer ratio of ethyl 4-aminocyclohexanecarboxylate was 0.4 / 99.6, and the trans isomer content in the reaction product was It was 54.9% by weight. As a result of FT-IR (ATR method) analysis, the white solid precipitated in the lactamization reaction crude liquid shows no absorption of the ester bond 1725 cm ^{−1 and} the absorption of the amide bond 1670 cm ⁻¹ is observed. To confirm that it is a lactam.
[0047]
After 500 g of the resulting crude lactamization reaction solution was distilled off under reduced pressure, distillation was performed at a boiling point of 102 to 106 ° C. under a reduced pressure of 1.1 to 1.2 kPa, and 80 g of ethyl trans-4-aminocyclohexanecarboxylate ( Purity 99.4%).
[0048]
Example 4
A three-necked flask with an internal volume of 1 L equipped with a stirrer and a condenser is charged with 600 g of the crude nuclear hydrogenation reaction liquid obtained in Example 1, and after replacing the condenser, it is replaced with nitrogen gas and heated under reflux for 20 hours. Went. As a result of gas chromatographic analysis of the obtained crude lactam reaction liquid after cooling, the cis / trans isomer ratio of ethyl 4-aminocyclohexanecarboxylate was 0.5 / 99.5, and the trans isomer in the reaction product The content was 52.1% by weight.
[0049]
After 500 g of the crude lactam reaction liquid was distilled off under reduced pressure, distillation was performed under the same conditions as in Example 3 to obtain 76 g (purity 99.3%) of ethyl trans-4-aminocyclohexanecarboxylate.
[0050]
Example 5
The treatment was performed in the same manner as in Example 3 except that 600 g of the reaction crude liquid obtained in Example 2 was used. As a result of gas chromatographic analysis of the resulting crude lactamization reaction solution after cooling, the cis / trans isomer ratio of ethyl 4-aminocyclohexanecarboxylate was 0.7 / 99.3, and the trans isomer in the reaction product The content was 51.3% by weight.
[0051]
After 500 g of the crude lactam reaction solution was distilled off under reduced pressure, distillation was performed under the same conditions as in Example 3 to obtain 75 g of ethyl trans-4-aminocyclohexanecarboxylate (purity 99.3%).
[0052]
【The invention's effect】
By utilizing a lactamation reaction, trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters useful as pharmaceutical and agrochemical intermediates can be easily separated from cis / trans isomer mixtures of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters. it can.

Claims (1)

(I) Trans isomer content by nuclear hydrogenation of ethyl p-aminobenzoate in an organic solvent in the presence of a catalyst in which ruthenium is supported on an alumina support at a reaction temperature of 150 to 200 ° C. and a hydrogen partial pressure of 0.5 to 20 MPa. There obtaining a 50% or more by weight of 4-amino-cyclohexanecarboxylic acid ethyl, and (ii) the 4-aminocyclohexane cis isomer carboxylate was heated lactamisation in response to 150 to 200 ° C., the lactam of method for producing trans-4-aminocyclohexane carboxylate, characterized by comprising the step of obtaining a trans isomer like distilled from the reaction crude liquid.