JP2004352654A - Method for separating cis/trans isomer mixture of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl ester - Google Patents
Method for separating cis/trans isomer mixture of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl ester Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004352654A JP2004352654A JP2003152103A JP2003152103A JP2004352654A JP 2004352654 A JP2004352654 A JP 2004352654A JP 2003152103 A JP2003152103 A JP 2003152103A JP 2003152103 A JP2003152103 A JP 2003152103A JP 2004352654 A JP2004352654 A JP 2004352654A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trans isomer
- acid alkyl
- trans
- aminocyclohexanecarboxylic acid
- catalyst
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物の分離方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類は、有用な医薬、農薬等の中間体として知られている。
【０００３】
原料である４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の製造方法としては、例えば、ｐ−アミノ安息香酸エチルを酸化白金触媒又は酸化ルテニウム触媒存在下、核水素化して４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルを得る方法が知られている（非特許文献１、２参照）。
【０００４】
このようにして得られる４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルは、通常シス／トランス異性体の混合物であり、医薬、農薬等の用途にはトランス異性体が必要とされるため、シス／トランス異性体の混合物から目的とするトランス異性体を分離する必要がある。
【０００５】
しかしながら、これらの方法では、シス異性体が優先的に生成するため目的とするトランス異性体を製造するには経済面での問題があり、しかも、これらの立体異性体は、沸点差が小さいため蒸留による分離が困難である。
【０００６】
また、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルの製造方法として、（ｉ）ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム塩をニッケル／レニウム触媒存在下、核水素化後、塩酸を用いて酸性化し、（ｉｉ）得られた塩酸塩を直接エチルエステル化後、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩を得、アンモニア中和して目的物を得る方法が知られている（非特許文献３参照）。
【０００７】
しかしながら、上記トランス異性体の製造方法では、シス／トランス異性体混合物からトランス異性体を分離するまでの工程数が多く、しかもこれらの各工程は煩雑な操作を必要とする等の問題があり、工業的に有利な方法とは言えないのが現状である。
【０００８】
【非特許文献１】
“ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）”， １９６０年， 第５５巻， １９８２６ｉ
【非特許文献２】
“ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”， １９６２年， 第２７巻， ｐ．３５６８−３５７２
【非特許文献３】
“イズベスチャ・アカデミー・ナウク・ＳＳＳＲ・セリヤ・キミケスカヤ（Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ Ｓｅｒｉｙａ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ）”， １９７７年， 第１号，ｐ．１９５−１９７
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物からトランス異性体を工業的に有利に高純度でしかも高収率で分離する方法を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討の結果、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物をラクタム化反応に供することにより、高純度のトランス異性体を容易に分離できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明は、以下の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物のトランス異性体を分離する方法を提供するものである。
【００１２】
項１ 一般式（１）
で表わされる４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物をラクタム化反応して、次いでトランス異性体を分離する方法。
【００１３】
項２ ラクタム化反応を温度１３０〜２５０℃に加熱して行うことを特徴とする上記項１に記載の方法。
【００１４】
項３ ４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類がトランス異性体含量５０重量％以上の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類である上記項１又は２に記載の方法。
【００１５】
項４ （ｉ）ｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類を有機溶媒中、核水素化触媒存在下、反応温度１３０〜２２０℃、水素分圧０．５〜２０ＭＰａで核水素化してトランス異性体含量が５０重量％以上の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を得る工程、及び（ｉｉ）該４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類をラクタム化反応してトランス異性体を得る工程を包含することを特徴とするトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の製造方法。
【００１６】
項５ 上記工程（ｉ）のトランス異性体含量が５０重量％以上の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の製造方法。
【００１７】
項６ 上記工程（ｉ）の核水素化触媒が、ロジウム、ルテニウム、白金、パラジウム、イリジウム及びオスニウムからなる群から選ばれる少なくとも１種からなる金属系触媒である上記項４又は５に記載の製造方法。
【００１８】
項７ 金属系触媒がルテニウム系触媒である上記項６に記載の製造方法。
【００１９】
項８ 金属系触媒が担体担持型触媒である上記項６又は７に記載の製造方法。
【００２０】
項９ 金属系触媒の担体がアルミナである上記項８に記載の製造方法。
【００２１】
【発明の実施の形態】
〔４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類〕
本発明で用いられる一般式（１）で表わされる４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物において、Ｒ１で表される炭素数１〜１０、好ましくは１〜４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基、又は炭素数４〜１０、好ましくは５〜８の飽和環状アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。これらのうち特に、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が好ましい。
【００２２】
本発明の方法で分離可能な４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物（以下、「異性体混合物」と称する。）としては、シス／トランス異性体混合物のいずれの構成比のものも用いることができるが、トランス異性体含量が５０重量％以上の異性体混合物を用いることが推奨される。かかるトランス異性体含量が５０重量％以上の異性体混合物の製造方法としては、例えば、ｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類を有機溶媒中、核水素化触媒存在下、反応温度１３０〜２２０℃、水素分圧０．５〜２０ＭＰａで核水素化する方法が好ましい。
【００２３】
また、従来公知の製造方法により得られるシス異性体含量の多い異性体混合物も用いることができる。かかる製造方法としては、例えば、ｉ）ｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類を核水素化する方法、ｉｉ）ｐ−アミノ安息香酸を核水素化して４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を得て、これとアルコール類とのアルキルエステルとする方法、ｉｉｉ）ｐ−ニトロ安息香酸アルキルエステルを水素化する方法、ｉｖ）ｐ−ニトロ安息香酸を水素化して４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を得て、これとアルコール類とのアルキルエステルとする方法等が挙げられる。さらに、これらｉ）〜ｉｖ）の方法により得られる異性体混合物中のシス異性体を異性化してトランス異性体含量を多くした異性体混合物も用いることができる。
【００２４】
ここで、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の異性体に関しては、そのシクロヘキサン環上で、アミノ基とエステル基がシス配置のものがシス異性体であり、アミノ基とエステル基がトランス配置のものがトランス異性体である。
【００２５】
〔４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の製造方法〕
核水素化反応原料のｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類としては、特に限定されないが、炭素数１〜１０、好ましくは１〜４の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルコール、又は炭素数４〜１０、好ましくは５〜８の飽和環状のアルコール類とｐ−アミノ安息香酸とのエステル類が挙げられる。
【００２６】
ｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類の具体例としては、ｐ−アミノ安息香酸メチル、ｐ−アミノ安息香酸エチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−プロピル、ｐ−アミノ安息香酸イソプロピル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ブチル、ｐ−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ペンチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ヘキシル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ヘプチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−オクチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ノニル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−デシル、ｐ−アミノ安息香酸シクロヘキシル、ｐ−アミノ安息香酸４−メチルシクロヘキシル等が挙げられ、このうち特に、工業的に入手容易なｐ−アミノ安息香酸メチル、ｐ−アミノ安息香酸エチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−プロピル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ブチル等が好ましい。
【００２７】
核水素化触媒としては、ロジウム、ルテニウム、白金、パラジウム、イリジウム及びオスニウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の金属系触媒が例示されるが、反応性や選択性の点からルテニウム系触媒が好ましい。
【００２８】
本発明に係る金属系触媒としては、具体的には、０価の金属、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、塩化物、臭化物、酸化物、水酸化物などの各種該金属含有無機化合物、アセチルアセトナート化合物などの各種該金属含有有機化合物、アミン錯体、ホスフィン錯体、カルボニル化合物などの各種該金属含有錯体化合物などが例示される。これらは、それぞれ単独で又は２種以上組み合わせて使用することもできる。
【００２９】
上記金属系触媒は、そのままで使用することもできるが、通常、担体担持触媒として使用することが好ましい。担体担持型触媒としては、従来公知或いは市販されているものでもよく、芳香族環を水素化できる触媒であれば特に限定されるものではない。具体的には、珪藻土、軽石、活性炭、シリカゲル、アルミナ、酸化ジルコニウム、酸化チタン及びこれらの混合物などが例示される。これらのうち特に、アルミナ担持触媒が反応性や選択性の点で好ましい。
【００３０】
該担体担持型触媒の金属成分の担持量は、特に限定されないが、触媒の総重量に対して、金属として、通常、０．１〜１０重量％程度、好ましくは０．５〜５重量％である。担持量が０．１重量％未満では、触媒重量あたりの活性が低下し、触媒を多量に使用する必要が生じて設備的にも経済的にも不利である。また、１０重量％越えて担持しても、担持した金属量に相当する反応速度の向上は得られず好ましくない。
【００３１】
これら水素化触媒の形態は、特に限定されず、選択される反応方式に応じて粉末状、タブレット状など適宜選択して使用される。具体的には、回分或いは連続の懸濁床反応には粉末触媒が、また、固定床反応にはタブレット触媒が使用される。
【００３２】
水素化反応に使用される溶媒としては、水素化反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、分離精製工程を考慮すると、ジエチレングリコールジメチルエーテル（以下、「ジグライム」と称する。）、トリエチレングリコールジメチルエーテル（以下、「トリグライム」と称する。）、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の鎖状及び環状のエーテル類が好ましい。これらは、それぞれ単独で又は２種以上混合して用いることもできる。その溶媒の使用量としては、原料のｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類に対して、通常０．１〜３０倍重量程度、特に０．５〜２０倍重量程度が好ましい。
【００３３】
反応温度としては、通常１３０〜２２０℃程度、特に１５０〜２００℃程度が好ましい。反応温度が１３０℃未満では十分な反応速度が得られず、また、シス異性体の生成が優先するためトランス異性体含量が５０重量％以上のシス／トランス異性体混合物が得られない。一方、反応温度が２２０℃を超えると、副反応や分解反応など起こり易くなる傾向が見られ、収率が低下して、経済的に不利である。
【００３４】
反応圧力としては、反応系の水素分圧で通常０．５〜２０ＭＰａ程度の範囲、特に１〜１０ＭＰａ程度の範囲が好ましい。０．５ＭＰａ未満では工業的に十分な反応速度が得られず、一方、２０ＭＰａを越える範囲では顕著な有意性は認められず、経済的に不利である。
【００３５】
反応時間は、触媒量や諸条件によって異なるが、通常０．５〜５０時間程度、工業的な観点からは１〜２０時間になるように条件などを適宜選択することができる。
【００３６】
上記方法により得られるシス／トランス異性体混合物は、触媒を濾過、遠心分離などの慣用方法により除去することによりトランス異性体含量５０重量％以上の目的物が得られるため次の異性体混合物分離工程の原料としてそのまま用いることができる。また、必要に応じて、蒸留、再結晶などの公知の方法により精製してもよい。
【００３７】
〔シス／トランス異性体混合物のトランス異性体を分離する方法〕
本発明のシス／トランス異性体混合物から高純度のトランス体を分離する方法は、具体的には以下のようにして実施される。
【００３８】
即ち、シス／トランス異性体混合物を無溶媒又は溶媒中、加熱するとシス異性体のみがラクタム化反応（分子内エステル−アミド交換反応）を起こすため、高純度のトランス異性体が未反応物として得られる。従って、ラクタム化反応混合物からトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を単離精製するのは極めて容易である。例えば、得られたラクタム化反応粗液を、必要に応じて溶媒を留去及び／又はラクタムを濾過後、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を常圧又は減圧下、蒸留して単離精製する方法等が挙げられ、特に蒸留して単離精製する方法が工業的観点から好ましい。
【００３９】
上記加熱は、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で、常圧、減圧又は加圧下で実施することができる。また、生成するアルコールを系外に留出させながら実施してもよい。加熱温度としては、通常１３０〜２５０℃の範囲、好ましくは１５０〜２００℃の範囲が好ましい。１３０℃未満の場合は、ラクタム化反応速度が低下するため十分なラクタム化が行われないことがあり、一方、２５０℃を越えた場合、トランス異性体含有率が低下する傾向が見られる。
【００４０】
ラクタム化反応は、無溶媒でも溶媒中でも実施することができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン等の鎖状及び環状の炭化水素類、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の鎖状及び環状のエーテル類が挙げられる。これらのうち特に、上記核水素化反応工程と共通の溶媒を用いることにより、水素化反応粗液をそのままラクタム化反応原料として使用できることからジグライム、トリグライムが好ましい。
【００４１】
反応後、ラクタム化反応粗液から、例えば、溶媒を単蒸留により除去後、蒸留して単離精製することにより高純度のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を得ることができる。また、加熱により生成したラクタムを濾過等で除去後、蒸留して単離精製することもできる。
【００４２】
蒸留は、常圧下でも減圧下でも行うことができるが、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の分解を抑制する観点から、蒸留温度は、１５０℃以下、好ましくは１２０℃以下である。そのため、通常は減圧下で蒸留することが好ましい。減圧で蒸留を行う場合、その圧力としては、特に限定されないが、該エステル類の分解を抑制する観点からは、例えば、０．１〜２０ｋＰａ程度、特に０．５〜１５ｋＰａ程度が好ましい。蒸留は、通常用いられている方法でよく、単蒸留や多段の精留塔を用いる蒸留が挙げられる。
【００４３】
【実施例】
以下、実施例を掲げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。尚、各例における反応率（％）、シス／トランス異性体比、純度（％）及びトランス異性体含量（重量％）はガスクロマトグラフ分析により算出した。
【００４４】
（４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の製造）
実施例１
電磁攪拌子付きの内容積５Ｌのステンレス製オートクレーブに、ｐ−アミノ安息香酸エチル６００ｇ、ジグライム１４００ｇ、５％ルテニウム／アルミナ触媒３０ｇを仕込み、水素ガスで系内を置換後、水素圧５ＭＰａ、反応温度１７０℃で、２時間還元反応を行った。反応終了後、触媒を濾過し、得られた濾液をガスクロマトグラフ分析した結果、反応率は１００％であり、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルのシス／トランス異性体比は３１．８／６９．２、反応生成物中のトランス体含量は６２．２重量％であった。
【００４５】
実施例２
反応温度を１５０℃、反応時間を４時間とした外は実施例１と同様に反応を行い、得られた濾液をガスクロマトグラフ分析した結果、反応率は１００％であり、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルのシス／トランス異性体比は３７．２／６２．８、反応生成物中のトランス体含量は５８．９重量％であった。
【００４６】
（シス／トランス異性体混合物のトランス異性体を分離する方法）
実施例３
電磁攪拌子付きの内容積１．５Ｌのステンレス製オートクレーブに、実施例１で得た核水素化反応粗液６００ｇを仕込み、窒素ガスで置換後、密閉した。反応温度２００℃で５時間加熱を行った。冷却後、得られたラクタム化反応粗液を分析した結果、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルのシス／トランス異性体比は０．４／９９．６であり、反応生成物中のトランス体含量は５４．９重量％であった。尚、ラクタム化反応粗液中の析出した白色固体は、ＦＴ−ＩＲ（ＡＴＲ法）分析の結果、エステル結合１７２５ｃｍ−１の吸収は見られず、アミド結合１６７０ｃｍ−１の吸収が観測されることからラクタムであることを確認した。
【００４７】
得られたラクタム化反応粗液５００ｇを、溶媒を減圧留去後、１．１〜１．２ｋＰａの減圧下、沸点１０２〜１０６℃で蒸留を行い、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル８０ｇ（純度９９．４％）を得た。
【００４８】
実施例４
攪拌機、冷却管を備えた内容積１Ｌの三口フラスコに、実施例１で得られた核水素化反応粗液６００ｇを仕込み、冷却管を装着後、窒素ガスで置換し、還流下で２０時間加熱を行った。冷却後、得られたラクタム化反応粗液をガスクロマトグラフ分析した結果、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルのシス／トランス異性体比は０．５／９９．５であり、反応生成物中のトランス体含量は５２．１重量％であった。
【００４９】
ラクタム化反応粗液５００ｇを、溶媒を減圧留去後、実施例３と同様の条件で蒸留を行いトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル７６ｇ（純度９９．３％）を得た。
【００５０】
実施例５
実施例２で得た反応粗液６００ｇを用いた以外は実施例３と同様に処理を行った。冷却後、得られたラクタム化反応粗液をガスクロマトグラフ分析した結果、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルのシス／トランス異性体比は０．７／９９．３であり、反応生成物中のトランス体含量は５１．３重量％であった。
【００５１】
ラクタム化反応粗液５００ｇを、溶媒を減圧留去後、実施例３と同様の条件で蒸留を行いトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル７５ｇ（純度９９．３％）を得た。
【００５２】
【発明の効果】
ラクタム化反応を利用することにより、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物から、医薬、農薬中間体として有用なトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を容易に分離できる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for separating a mixture of cis / trans isomers of alkyl 4-aminocyclohexanecarboxylic acids.
[0002]
[Prior art]
Trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters are known as useful pharmaceuticals, agricultural chemicals and other intermediates.
[0003]
As a method for producing alkyl 4-aminocyclohexanecarboxylate as a raw material, for example, ethyl p-aminobenzoate is hydrogenated in the presence of a platinum oxide catalyst or a ruthenium oxide catalyst to obtain ethyl 4-aminocyclohexanecarboxylate A method is known (see Non-Patent Documents 1 and 2).
[0004]
The thus obtained ethyl 4-aminocyclohexanecarboxylate is usually a mixture of cis / trans isomers. Since trans isomers are required for applications such as pharmaceuticals and agricultural chemicals, the cis / trans isomers It is necessary to separate the desired trans isomer from the mixture.
[0005]
However, in these methods, the cis isomer is preferentially produced, so that there is an economical problem in producing the desired trans isomer, and these stereoisomers have a small boiling point difference. Separation by distillation is difficult.
[0006]
Also, as a method for producing ethyl trans-4-aminocyclohexanecarboxylate, (ii) sodium hydrogen p-aminobenzoate is hydrogenated in the presence of a nickel / rhenium catalyst, and then acidified with hydrochloric acid to obtain (ii) There is known a method of directly ethyl-esterifying the obtained hydrochloride, obtaining ethyl trans-4-aminocyclohexanecarboxylate hydrochloride, and neutralizing with ammonia to obtain a desired product (see Non-Patent Document 3).
[0007]
However, the method for producing the trans isomer has a problem that the number of steps required to separate the trans isomer from the cis / trans isomer mixture is large, and each of these steps requires complicated operations. At present, it is not an industrially advantageous method.
[0008]
[Non-patent document 1]
"Chemical Abstracts", 1960, Vol. 55, 19826i
[Non-patent document 2]
"Journal of Organic Chemistry", 1962, Vol. 27, p. 3568-3572
[Non-Patent Document 3]
"Izvestia Akademii Nauk SSSR Seriya Khimicheskaya", 1977, No. 1, p. 195-197
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a method for industrially advantageously separating a trans isomer from a mixture of cis / trans isomers of alkyl 4-aminocyclohexanecarboxylic acids with high purity and high yield.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, by subjecting a cis / trans isomer mixture of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters to a lactamization reaction, a high-purity trans isomer can be easily obtained. And found that the present invention was completed.
[0011]
That is, the present invention provides a method for separating a trans isomer of a cis / trans isomer mixture of the following 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters.
[0012]
Item 1 General formula (1)
A lactamization reaction of a mixture of cis / trans isomers of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters represented by the formula (1), followed by separation of the trans isomer.
[0013]
Item 2 The method according to Item 1, wherein the lactamization reaction is carried out by heating to a temperature of 130 to 250 ° C.
[0014]
Item 3. The method according to Item 1 or 2, wherein the 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl ester is a 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl ester having a trans isomer content of 50% by weight or more.
[0015]
Item 4 (i) p-Aminobenzoic acid alkyl esters are hydrogenated in an organic solvent in the presence of a nuclear hydrogenation catalyst at a reaction temperature of 130 to 220 ° C. and a hydrogen partial pressure of 0.5 to 20 MPa to give a trans isomer content. A step of obtaining 50% by weight or more of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters; and (ii) a step of lactamizing the 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters to obtain trans isomers. For producing trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters.
[0016]
Item 5. A method for producing an alkyl 4-aminocyclohexanecarboxylate having a trans isomer content of 50% by weight or more in the step (i).
[0017]
Item 6. The production according to Item 4 or 5, wherein the nuclear hydrogenation catalyst in the step (i) is a metal-based catalyst comprising at least one selected from the group consisting of rhodium, ruthenium, platinum, palladium, iridium and osnium. Method.
[0018]
Item 7. The method according to Item 6, wherein the metal-based catalyst is a ruthenium-based catalyst.
[0019]
Item 8 The method according to Item 6 or 7, wherein the metal-based catalyst is a carrier-supported catalyst.
[0020]
Item 9. The method according to Item 8, wherein the carrier of the metal catalyst is alumina.
[0021]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters]
In the cis / trans isomer mixture of the alkyl 4-aminocyclohexanecarboxylate represented by the general formula (1) used in the present invention, a straight-chain having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, represented by R 1. As the chain or branched chain alkyl group or the saturated cyclic alkyl group having 4 to 10, preferably 5 to 8 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n- Butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, cyclobutyl Group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, 4-methylcyclohexyl group and the like. Among these, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group and the like are particularly preferable.
[0022]
The cis / trans isomer mixture of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters that can be separated by the method of the present invention (hereinafter, referred to as “isomer mixture”) includes any constituent ratio of the cis / trans isomer mixture. However, it is recommended to use an isomer mixture having a trans isomer content of 50% by weight or more. As a method for producing an isomer mixture having a trans isomer content of 50% by weight or more, for example, p-aminobenzoic acid alkyl esters are reacted in an organic solvent in the presence of a nuclear hydrogenation catalyst at a reaction temperature of 130 to 220 ° C and hydrogen. The method of nuclear hydrogenation at a partial pressure of 0.5 to 20 MPa is preferred.
[0023]
In addition, an isomer mixture having a high cis isomer content obtained by a conventionally known production method can also be used. Such production methods include, for example, i) a method of nucleating hydrogen of p-aminobenzoic acid alkyl esters, and ii) a nucleating hydrogenation of p-aminobenzoic acid to obtain 4-aminocyclohexanecarboxylic acid, Iii) a method of hydrogenating an alkyl ester of p-nitrobenzoic acid, iv) a hydrogenation of p-nitrobenzoic acid to give 4-aminocyclohexanecarboxylic acid, And the like. Further, an isomer mixture in which the trans isomer content is increased by isomerizing the cis isomer in the isomer mixture obtained by the methods i) to iv) can also be used.
[0024]
Here, as for isomers of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters, those having an amino group and an ester group in a cis configuration on the cyclohexane ring are cis isomers, and the amino group and the ester group are in a trans configuration. Are the trans isomers.
[0025]
[Method for producing alkyl 4-aminocyclohexanecarboxylates]
The alkyl p-aminobenzoate as a raw material for the nuclear hydrogenation reaction is not particularly limited, but may be a linear or branched alcohol having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, or 4 to 10 carbon atoms. And preferably esters of 5 to 8 saturated cyclic alcohols with p-aminobenzoic acid.
[0026]
Specific examples of the p-aminobenzoic acid alkyl esters include methyl p-aminobenzoate, ethyl p-aminobenzoate, n-propyl p-aminobenzoate, isopropyl p-aminobenzoate, and p-aminobenzoic acid n -Butyl, tert-butyl p-aminobenzoate, n-pentyl p-aminobenzoate, n-hexyl p-aminobenzoate, n-heptyl p-aminobenzoate, n-octyl p-aminobenzoate, p- N-Nonyl aminobenzoate, n-decyl p-aminobenzoate, cyclohexyl p-aminobenzoate, 4-methylcyclohexyl p-aminobenzoate and the like. Methyl benzoate, ethyl p-aminobenzoate, n-propyl p-aminobenzoate, n-butyl p-aminobenzoate and the like are preferred. There.
[0027]
Examples of the nuclear hydrogenation catalyst include at least one metal-based catalyst selected from the group consisting of rhodium, ruthenium, platinum, palladium, iridium, and osnium, but a ruthenium-based catalyst is preferable in terms of reactivity and selectivity. .
[0028]
Specific examples of the metal-based catalyst according to the present invention include various metal-containing inorganic compounds such as zero-valent metal, nitrate, sulfate, acetate, chloride, bromide, oxide, and hydroxide; Examples thereof include various metal-containing organic compounds such as a nate compound, various metal-containing complex compounds such as an amine complex, a phosphine complex, and a carbonyl compound. These can be used alone or in combination of two or more.
[0029]
Although the above-mentioned metal catalyst can be used as it is, it is usually preferable to use it as a carrier-supported catalyst. The carrier-supported catalyst may be a conventionally known or commercially available catalyst, and is not particularly limited as long as it is a catalyst capable of hydrogenating an aromatic ring. Specific examples include diatomaceous earth, pumice, activated carbon, silica gel, alumina, zirconium oxide, titanium oxide, and mixtures thereof. Among these, an alumina-supported catalyst is particularly preferred in terms of reactivity and selectivity.
[0030]
The amount of the metal component supported on the carrier-supported catalyst is not particularly limited, but is usually about 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 5% by weight, as a metal, based on the total weight of the catalyst. is there. If the supported amount is less than 0.1% by weight, the activity per weight of the catalyst decreases, and it becomes necessary to use a large amount of the catalyst, which is disadvantageous in terms of equipment and economy. Further, even if it is carried in excess of 10% by weight, an improvement in the reaction rate corresponding to the amount of the carried metal cannot be obtained, which is not preferable.
[0031]
The form of these hydrogenation catalysts is not particularly limited, and may be appropriately selected and used in the form of a powder, a tablet, or the like according to the selected reaction system. Specifically, a powder catalyst is used for a batch or continuous suspension bed reaction, and a tablet catalyst is used for a fixed bed reaction.
[0032]
The solvent used for the hydrogenation reaction is not particularly limited as long as it is an inert solvent for the hydrogenation reaction. However, in consideration of the separation and purification step, diethylene glycol dimethyl ether (hereinafter, referred to as “diglyme”), triethylene glycol Chain and cyclic ethers such as dimethyl ether (hereinafter referred to as "triglyme"), tetrahydrofuran, dioxane and the like are preferable. These can be used alone or in combination of two or more. The amount of the solvent to be used is generally about 0.1 to 30 times, preferably about 0.5 to 20 times, the weight of the starting material alkyl p-aminobenzoate.
[0033]
The reaction temperature is usually about 130 to 220 ° C, particularly preferably about 150 to 200 ° C. If the reaction temperature is lower than 130 ° C., a sufficient reaction rate cannot be obtained, and a cis / trans isomer mixture having a trans isomer content of 50% by weight or more cannot be obtained because the generation of the cis isomer takes precedence. On the other hand, when the reaction temperature exceeds 220 ° C., there is a tendency that a side reaction or a decomposition reaction tends to occur, and the yield is reduced, which is economically disadvantageous.
[0034]
The reaction pressure is usually in the range of about 0.5 to 20 MPa, particularly preferably in the range of about 1 to 10 MPa, as hydrogen partial pressure of the reaction system. If it is less than 0.5 MPa, an industrially sufficient reaction rate cannot be obtained, while if it exceeds 20 MPa, no remarkable significance is observed and it is economically disadvantageous.
[0035]
The reaction time varies depending on the amount of the catalyst and various conditions, but conditions and the like can be appropriately selected so as to be usually about 0.5 to 50 hours, and from an industrial viewpoint, 1 to 20 hours.
[0036]
In the cis / trans isomer mixture obtained by the above method, the target product having a trans isomer content of 50% by weight or more can be obtained by removing the catalyst by a conventional method such as filtration or centrifugation. Can be used as it is as a raw material. Further, if necessary, it may be purified by a known method such as distillation or recrystallization.
[0037]
[Method for separating trans isomer of cis / trans isomer mixture]
The method of the present invention for separating a highly pure trans form from a cis / trans isomer mixture is specifically carried out as follows.
[0038]
That is, when the cis / trans isomer mixture is heated without solvent or in a solvent, only the cis isomer undergoes a lactamization reaction (intramolecular ester-amide exchange reaction), so that a high-purity trans isomer is obtained as an unreacted product. Can be Therefore, it is extremely easy to isolate and purify trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters from the lactamization reaction mixture. For example, the obtained lactamization reaction crude liquid is subjected to distillation of the trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl ester under normal pressure or reduced pressure after distilling off the solvent and / or filtering the lactam if necessary. Examples of the method include separation and purification, and a method of isolation and purification by distillation is particularly preferable from an industrial viewpoint.
[0039]
The heating can be carried out under an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon at normal pressure, reduced pressure or increased pressure. Moreover, you may implement while distilling the produced | generated alcohol out of a system. The heating temperature is usually in the range of 130 to 250C, preferably in the range of 150 to 200C. When the temperature is lower than 130 ° C., sufficient lactamization may not be performed because the lactamization reaction rate is reduced. On the other hand, when the temperature exceeds 250 ° C., the trans isomer content tends to decrease.
[0040]
The lactamization reaction can be carried out without solvent or in a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction.For example, chain and cyclic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, and toluene, chains such as diethylene glycol dimethyl ether, triethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane are used. And cyclic ethers. Among these, diglyme and triglyme are particularly preferred since the use of a solvent common to the nuclear hydrogenation reaction step allows the crude hydrogenation reaction liquid to be used as a raw material for the lactamization reaction.
[0041]
After the reaction, for example, the solvent is removed from the crude lactamization reaction solution by simple distillation, and then isolated and purified by distillation to obtain high-purity trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters. Further, the lactam generated by heating may be removed by filtration or the like, and then isolated and purified by distillation.
[0042]
The distillation can be performed under normal pressure or under reduced pressure, but from the viewpoint of suppressing the decomposition of trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters, the distillation temperature is 150 ° C or lower, preferably 120 ° C or lower. Therefore, it is usually preferable to carry out distillation under reduced pressure. When distillation is performed under reduced pressure, the pressure is not particularly limited, but from the viewpoint of suppressing the decomposition of the esters, for example, is preferably about 0.1 to 20 kPa, particularly preferably about 0.5 to 15 kPa. The distillation may be a commonly used method, and includes simple distillation and distillation using a multi-stage rectification column.
[0043]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. The conversion (%), cis / trans isomer ratio, purity (%), and trans isomer content (% by weight) in each case were calculated by gas chromatography.
[0044]
(Production of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters)
Example 1
600 g of ethyl p-aminobenzoate, 1400 g of diglyme, and 30 g of 5% ruthenium / alumina catalyst were charged into a 5 L internal volume stainless steel autoclave equipped with an electromagnetic stirrer, and the inside of the system was replaced with hydrogen gas. A reduction reaction was performed at 170 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the catalyst was filtered, and the obtained filtrate was analyzed by gas chromatography. As a result, the conversion was 100%, and the cis / trans isomer ratio of ethyl 4-aminocyclohexanecarboxylate was 31.8 / 69.2. The trans-form content in the reaction product was 62.2% by weight.
[0045]
Example 2
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the reaction temperature was 150 ° C. and the reaction time was 4 hours, and the obtained filtrate was subjected to gas chromatographic analysis. As a result, the reaction rate was 100%, and 4-aminocyclohexanecarboxylic acid was obtained. The cis / trans isomer ratio of ethyl was 37.2 / 62.8, and the trans isomer content in the reaction product was 58.9% by weight.
[0046]
(Method of separating trans isomer of cis / trans isomer mixture)
Example 3
In a 1.5 L stainless steel autoclave equipped with a magnetic stirrer, 600 g of the crude hydrogenation reaction liquid obtained in Example 1 was charged, replaced with nitrogen gas, and then sealed. Heating was performed at a reaction temperature of 200 ° C. for 5 hours. After cooling, the obtained crude lactamization reaction solution was analyzed. As a result, the ratio of cis / trans isomer of ethyl 4-aminocyclohexanecarboxylate was 0.4 / 99.6, and the content of trans isomer in the reaction product was It was 54.9% by weight. The FT-IR (ATR method) analysis shows that the precipitated white solid in the lactamization reaction crude liquid does not show an absorption at an ester bond of 1,725 cm -1 and an absorption at an amide bond of 1,670 cm -1. From lactam.
[0047]
The solvent was distilled off under reduced pressure of 1.1 to 1.2 kPa at a boiling point of 102 to 106 ° C from 500 g of the obtained crude lactamization reaction liquid, and 80 g of ethyl trans-4-aminocyclohexanecarboxylate ( Purity 99.4%).
[0048]
Example 4
In a 1 L three-necked flask equipped with a stirrer and a condenser, 600 g of the crude hydrogenation reaction liquid obtained in Example 1 was charged, and after attaching a condenser, the atmosphere was replaced with nitrogen gas and heated under reflux for 20 hours. Was done. After cooling, the obtained crude lactam reaction liquid was analyzed by gas chromatography. As a result, the cis / trans isomer ratio of ethyl 4-aminocyclohexanecarboxylate was 0.5 / 99.5, and the trans isomer in the reaction product was obtained. The content was 52.1% by weight.
[0049]
The solvent was distilled off under reduced pressure from 500 g of the crude lactam reaction solution, and the residue was distilled under the same conditions as in Example 3 to obtain 76 g of ethyl trans-4-aminocyclohexanecarboxylate (purity: 99.3%).
[0050]
Example 5
The same treatment as in Example 3 was performed except that 600 g of the reaction crude liquid obtained in Example 2 was used. After cooling, the obtained crude lactam reaction liquid was analyzed by gas chromatography. As a result, the ratio of cis / trans isomer of ethyl 4-aminocyclohexanecarboxylate was 0.7 / 99.3, and the trans isomer in the reaction product was obtained. The content was 51.3% by weight.
[0051]
After evaporating the solvent under reduced pressure, 500 g of the crude lactamization reaction solution was distilled under the same conditions as in Example 3 to obtain 75 g of ethyl trans-4-aminocyclohexanecarboxylate (purity: 99.3%).
[0052]
【The invention's effect】
By utilizing a lactamization reaction, a trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl ester useful as a pharmaceutical or agricultural chemical intermediate can be easily separated from a cis / trans isomer mixture of an alkyl 4-aminocyclohexanecarboxylic acid. it can.
Claims (9)
で表わされる４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物をラクタム化反応して、次いでトランス異性体を分離する方法。General formula (1)
A lactamization reaction of a mixture of cis / trans isomers of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters represented by the formula (1), followed by separation of the trans isomer.
方法。The production method according to claim 4 or 5, wherein the nuclear hydrogenation catalyst in the step (i) is a metal-based catalyst comprising at least one selected from the group consisting of rhodium, ruthenium, platinum, palladium, iridium, and osnium.
Method.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003152103A JP4345360B2 (en) | 2003-05-29 | 2003-05-29 | Method for separating cis / trans isomer mixture of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003152103A JP4345360B2 (en) | 2003-05-29 | 2003-05-29 | Method for separating cis / trans isomer mixture of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004352654A true JP2004352654A (en) | 2004-12-16 |
| JP4345360B2 JP4345360B2 (en) | 2009-10-14 |
Family
ID=34047398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003152103A Expired - Fee Related JP4345360B2 (en) | 2003-05-29 | 2003-05-29 | Method for separating cis / trans isomer mixture of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4345360B2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109280014A (en) * | 2018-09-05 | 2019-01-29 | 成都百事兴科技实业有限公司 | Trans-4-amino-cyclohexanecarboxylic acid carbethoxy hydrochloride preparation method |
-
2003
- 2003-05-29 JP JP2003152103A patent/JP4345360B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109280014A (en) * | 2018-09-05 | 2019-01-29 | 成都百事兴科技实业有限公司 | Trans-4-amino-cyclohexanecarboxylic acid carbethoxy hydrochloride preparation method |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4345360B2 (en) | 2009-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3419954B1 (en) | Process for preparing terpinene-4-ol | |
| US7795466B2 (en) | Method for producing saturated nitriles | |
| JPH0368541A (en) | Amination of carbonyl | |
| JP4929402B2 (en) | Method for producing 3-methyl-cyclopentadecenones, method for producing R / S-muscone and method for producing optically active muscone | |
| US8816136B2 (en) | Method for producing alicyclic alcohol | |
| CA2030107A1 (en) | Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid | |
| JP2598848B2 (en) | Bis (3-cyano-3,5,5-trimethyl-cyclohexylidene) -azine, a method for producing the compound and a method for producing 3- (aminomethyl) -3,5,5-trimethylcyclohexylamine | |
| JP4345360B2 (en) | Method for separating cis / trans isomer mixture of 4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl esters | |
| US5166444A (en) | Bis(3-cyano-3,5,5-trimethyl-cyclohexylidene)-azine, a method of its preparation and further processing to 3-(aminomethyl)-3,5,5-trimethylcyclohexyl amine | |
| JP4389683B2 (en) | Process for producing trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid alkyl ester hydrochloride | |
| KR100236667B1 (en) | Method for the preparation of 4-hydroxymethyltetrahydropyrans | |
| KR100529763B1 (en) | Production method for benzenedimethanol compound | |
| RU2504532C1 (en) | Method of producing norbornane derivatives | |
| CN108602758B (en) | Process for preparing trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylic acids and derivatives thereof | |
| TWI535700B (en) | Method for preparation of octahydrocyclopenta(c) pyrrole | |
| JPH0149135B2 (en) | ||
| JP4386976B2 (en) | Method for producing diketones | |
| JP7140347B2 (en) | Method for producing 4-(piperidin-4-yl)morpholine | |
| JP2001302650A (en) | Method for producing epoxycyclododecane | |
| JP3971875B2 (en) | Process for producing trans-4- (4'-oxocyclohexyl) cyclohexanols | |
| JPH06279339A (en) | Hydrogenation of bisphenol a | |
| JP3357147B2 (en) | Method for producing 5-phenylpentanoic acid | |
| JP2003012585A (en) | New 4-(4'-(4"-hydroxyphenyl) cyclohexyl)-1-hydroxybenzene compound | |
| JPH08109170A (en) | Production of hexahydropyridazine | |
| JPS643862B2 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060331 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081209 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090129 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090623 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090706 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4345360 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120724 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120724 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120724 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120724 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130724 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |