JP4329290B2 - Aliphatic nitrogen-containing five-membered ring compounds - Google Patents

Description

【００１２】
（式中、Ａは−ＣＨ_２−又は−Ｓ−を表し、
Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を表し、
Ｘは−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｏ−、又は−ＣＯ−を表し、
Ｒ^３は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ^２は（１）置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環、二環もしくは三環式炭化水素基 又は（ｉｉ）単環、二環もしくは三環式複素環基である基、又は（２）置換されていてもよいアミノ基 を表す。）
で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
【００１３】
本発明の目的化合物［Ｉ］には、不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体のいずれをも含み、また、その混合物をも含むものである。また、環式基の基準平面に対する置換基の相対位置に基づく異性体（シス体又はトランス体）が存在するが、本発明はこれらの異性体のいずれをも含み、またそれらの混合物も含む。
【００１４】
本発明において、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜４のものが挙げられる。また、低級アルカノイル基、低級アルカノイルアミノ基としては、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。低級シクロアルキル基、低級シクロアルケニル基としては、炭素数３〜８、とりわけ炭素数３〜６のものが挙げられる。低級アルキレン基としては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。低級アルケニル基、低級アルケニレン基としては、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５のものが挙げられる。さらに、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の目的化合物［Ｉ］において、Ｒ^３で表される水素原子又は低級アルキル基の具体例としては、例えば水素原子およびメチル基などがあげられる。このうち水素原子がより好ましい。
【００１６】
本発明の化合物［Ｉ］において、Ｒ^１で表される「水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基」の具体例としては、例えば、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基およびメトキシメチル基などが挙げられる。このうち、水素原子が好ましい。
【００１７】
本発明の化合物［Ｉ］において、Ｒ^２で表される
「置換されていてもよい環式基」の環式基部分としては、
（ｉ）単環、二環もしくは三環式炭化水素基 及び
（ｉｉ）単環、二環もしくは三環式複素環基 が挙げられる。
【００１８】
かかる単環、二環もしくは三環式炭化水素基としては、一部又は全部が飽和していてもよい、炭素数３〜１５のものが挙げられる。
【００１９】
単環式炭化水素基としては、炭素数３〜７のものが挙げられ、具体的には、フェニル基、シクロへキシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプロピル基、などが挙げられる。
【００２０】
二環式炭化水素基としては、炭素数９〜１１のものが挙げられ、具体的には、インダニル基、インデニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
【００２１】
三環式炭化水素基としては、炭素数１２〜１５のものが好ましく、具体的には、フルオレニル基、アントリル基、フェナントリル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
【００２２】
単環、二環もしくは三環式複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を含み、その一部又は全部が飽和していてもよい、単環、二環もしくは三環式の複素環基が挙げられる。
【００２３】
単環式複素環基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２個の異項原子を含む複素環基であって、飽和又は不飽和の５〜７員環からなる複素環基が挙げられ、具体的には、
ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキソラニル基、チオラニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、パーヒドロチアゼピニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
【００２４】
二環式複素環基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含む複素環基であって、飽和又は不飽和の５〜７員環が２個縮合してなる複素環基が挙げられ、具体的には、
インドリニル基、イソインドリニル基、インドリル基、インダゾリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、
ベンゾジオキソラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、チエノピリジル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ナフチリジニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
【００２５】
三環式複素環基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を含む複素環基であって、飽和又は不飽和の５〜７員環が３個縮合してなる複素環基が挙げられ、具体的には、
ベンゾオキソラノピリミジニル基、β−カルボリニル基、カルバゾリル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
【００２６】
これら環式基（単環、二環もしくは三環式炭化水素基または単環、二環もしくは三環式複素環基）のうち、
「（ｉ）炭素数３〜７の単環式炭化水素基、
（ｉｉ）炭素数９〜１１の二環式炭化水素基、
（ｉｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２個の異項原子を含む単環式複素環基、 または
（ｉｖ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含み、５〜７員環が２個縮合してなる二環式複素環基」
が好ましく、かかる基の具体例としては、
「フェニル基、シクロへキシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプロピル基、インダニル基、インデニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキソラニル基、チオラニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、パーヒドロチアゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、インドリル基、インダゾリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾジオキソラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、チエノピリジル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ナフチリジニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基など」が挙げられる。
【００２７】
このうち、より好ましい具体例としては、
「フェニル基、シクロへキシル基、ピロリジニル基、テトラゾリル基、
フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基など」が挙げられ、さらに好ましい具体例としては、
「ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基など」が挙げられる。
【００２８】
また、このうち、とりわけ好ましい具体例としては、
「１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、１−ピペラジニル基、４−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基、２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、２−イソインドリニル基、１−インドリニル基 および ２，３−ジヒドロー１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル基等」が挙げられる。
【００２９】
Ｒ^２で表される「置換されていてもよい環式基（単環、二環もしくは三環式炭化水素基または単環、二環もしくは三環式複素環基）」は、非置換のものであってもよいが、同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい。
該環式基における置換基は、特に限定されないが、具体的には、例えば下記「Ａ群置換基」から選択される置換基が挙げられ、そのうち、「Ａ’群置換基」がより好ましい。
【００３０】
本発明の目的化合物［Ｉ］において、Ｒ^２で表される「置換されていてもよいアミノ基」は、非置換のものであってもよいが、同一又は異なる１〜２個の置換基を有するアミノ基（モノもしくはジ置換アミノ基）であってもよい。
該アミノ基における置換基は、特に限定されないが、具体的には、例えば下記「Ｂ群置換基」から選択される置換基が挙げられ、そのうち「Ｂ’群置換基」がより好ましい。
【００３１】
Ｒ^２で表される「置換されていてもよいアミノ基」としては、置換されたアミノ基（モノもしくはジ置換アミノ基）が好ましく、より具体的には、
「低級アルキル基（メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基など）、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、ピリミジニル基、チアゾリル基 および チアジアゾリル基からなる群から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ基」が好ましい。このうち、
「（ｉ）低級アルキル基（メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基など）、低級シクロアルキル基および低級アルコキシ置換低級アルキル基から選択される同一又は異なる置換基でジ置換されたアミノ基；または
（ｉｉ）ピリミジニル基、チアゾリル基 および チアジアゾリル基から選択される置換基でモノ置換されたアミノ基」がより好ましく、
「低級アルキル基（メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基など）、低級シクロアルキル基および低級アルコキシ置換低級アルキル基から選択される同一又は異なる置換基でジ置換されたアミノ基」がとりわけ好ましい。
【００３２】
----Ａ群置換基：-------------------------
Ａ群置換基としては、以下のものが挙げられる：
ハロゲン原子（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ等）； シアノ基； ニトロ基； オキソ基； ヒドロキシ基； カルボキシ基； オキシジル基； アミノ基； カルバモイル基； アミノスルホニル基； 低級アルキル基； 低級アルコキシ基； 低級アルカノイル基；
低級アルコキシカルボニル基； 低級アルコキシ置換低級アルカノイル基；
低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基；
低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシカルボニル基；
低級アルキルチオ基（低級アルキルスルファニル基）；
低級アルキルスルホニル基；
ジ低級アルキルアミノ置換低級アルコキシ基；
ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ基；
アミノ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシ基、 および モノもしくはジ置換アミノ基 から選択される基で置換された低級アルキル基
〔置換アミノ基部分における置換基はいずれも特に限定されないが、具体的には例えば後記Ｃ群の置換基があげられる。〕；
モノもしくはジ置換アミノ基 および モノもしくはジ置換カルバモイル基
〔置換アミノ基又は置換カルバモイル基における置換基はいずれも特に限定されないが、具体的には例えば後記Ｃ群の置換基があげられる。〕；
置換もしくは非置換低級シクロアルキル基、
置換もしくは非置換低級シクロアルキル−ＣＯ−、
置換もしくは非置換低級シクロアルキル−低級アルキル基、
置換もしくは非置換フェニル基、
置換もしくは非置換フェニル−Ｏ−、
置換もしくは非置換フェニル−ＣＯ−、
置換もしくは非置換フェニル−低級アルキル基、
置換もしくは非置換フェニル−Ｏ−低級アルキル基、
置換もしくは非置換フェニルスルホニル基、
置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシ基、
置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシカルボニル基、
置換もしくは非置換低級シクロアルケニル基（シクロブテニル基等）、
置換もしくは非置換二環式複素環基、
置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基、
置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基−Ｏ−、
置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基−ＣＯ−、
置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基−ＣＯ−低級アルキル基 および
置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基−低級アルキル基
〔置換低級シクロアルキル基部分、置換フェニル基部分、置換低級シクロアルケニル基部分、置換二環式複素環基部分、又は置換単環式５〜６員複素環基部分における置換基は、いずれも特に限定されないが、具体的には例えば、
ハロゲン原子（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ等）、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、および
後記Ｃ群置換基の置換基などがあげられる。
また単環式５〜６員複素環基部分としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２個の異項原子を含む単環式５〜６員複素環基が挙げられ、具体的には
ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、
チアゾリル基、チアジアゾリル基 および チエニル基 等が挙げられる。
また、二環式複素環基部分としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含み５〜６員環が２個縮合してなる二環式複素環基が挙げられ、具体的にはイソインドリニル基、インドリニル基などが挙げられる。〕。
-------------------------------------------------------------
---Ａ’群置換基（とりわけ好ましいＡ群置換基）：---------------
より好ましいＡ群置換基として、以下のものが挙げられる：
ハロゲン原子（Ｃｌ 等）； シアノ基； ニトロ基； オキソ基； カルバモイル基； 低級アルキル基； 低級アルコキシ基； 低級アルカノイル基； 低級アルコキシカルボニル基；
低級アルコキシ置換低級アルキル基、
モノもしくはジ置換アミノ基（低級シクロアルキルカルボニル置換アミノ基など）、モノもしくはジ置換カルバモイル基（フェニル置換カルバモイル基など）、
低級シクロアルキル−ＣＯ−、
置換もしくは非置換フェニル基（フェニル基、ハロフェニル基など）、
置換もしくは非置換フェニル−低級アルキル基（フェニル低級アルキル基、ハロフェニル低級アルキル基など）、
置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基（チエニル基など）、
置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基−Ｏ−（ピリミジニルオキシ基、ハロピリミジニルオキシ基など）、
置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基−ＣＯ−（ピリジルカルボニル基、チエニルカルボニル基など）。
（上記において各単環式５〜６員複素環基部分として、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２個の異項原子を含む単環式５〜６員複素環基が挙げられ、具体的には、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基 等が挙げられる。）
--------------------------------------------------------------
-------Ｂ群置換基：-------------------------------------------
Ｂ群置換基として、以下のものが挙げられる：
低級アルキル基； 低級アルコキシ置換低級アルキル基； 低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基；
ヒドロキシ低級アルキル基； カルボキシ低級アルキル基；
置換もしくは非置換低級シクロアルキル基、
置換もしくは非置換低級シクロアルキル−低級アルキル基、
置換もしくは非置換フェニル基、
置換もしくは非置換フェニル−低級アルキル基、
置換もしくは非置換二環式炭化水素基、
置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基、
置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基−低級アルキル基、および
置換もしくは非置換二環式複素環基−低級アルキル基
〔置換低級シクロアルキル基部分、置換フェニル基部分、置換二環式炭化水素基部分、置換単環式５〜６員複素環基部分、又は置換二環式複素環基部分における置換基は、いずれも特に限定されないが、具体的には例えば後記Ｃ群置換基の置換基があげられる。
二環式炭化水素基部分としては、炭素数９〜１１の二環式炭化水素基が挙げられ、具体的には例えばインダニル基等が挙げられる。
また、単環式５〜６員複素環基部分としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２個の異項原子を含む単環式５〜６員複素環基が挙げられ、具体的には、
ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基 および チエニル基 等が挙げられる。
また、二環式複素環基部分としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含み飽和又は不飽和の５〜６員環が２個縮合してなる複素環基が挙げられ、具体的には例えばベンゾジオキソラニル基等が挙げられる。〕。
------------------------------------------------------
-------Ｂ’群置換基（より好ましいＢ群置換基）：--------
より好ましいＢ群置換基として、以下のものが挙げられる：
低級アルキル基（メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基など）、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、ピリミジニル基、チアゾリル基 および チアジアゾリル基。
とりわけ好ましいＢ群置換基として、以下のものが挙げられる：
Ｒ^２がジ置換アミノ基である場合において、
低級アルキル基（メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基など）、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基； および
Ｒ^２がモノ置換アミノ基である場合において、
ピリミジニル基、チアゾリル基 および チアジアゾリル基。
-----------------------------------------------------------
-------Ｃ群置換基：----------------------------------------
Ｃ群置換基として、以下のものが挙げられる：
低級アルキル基； ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基； 低級シクロアルキルカルボニル基； 低級アルコキシ基； 低級アルコキシカルボニル基； 低級アルキルスルホニル基； ジ低級アルキル置換カルバモイル基； ジ低級アルキルアミノ置換低級アルカノイル基；および
置換もしくは非置換フェニル基、
置換もしくは非置換フェニル−Ｏ−、
置換もしくは非置換フェニル−ＣＯ−、
置換もしくは非置換フェニル低級アルカノイル基、
置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基、
置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシ基、
置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基、
置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基−Ｏ−（ピリジルオキシ基等）、
置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基−ＣＯ−（ピリジルカルボニル基等）
および
置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基置換アミノ基（ピリジルアミノ基等）
〔置換フェニル基部分、又は置換単環式５〜６員複素環基部分における置換基はいずれも特に限定されないが、具体的には例えば
ハロゲン原子（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ等）、 シアノ基、 ニトロ基、 オキソ基、
低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノイル基、および
低級アルコキシカルボニル基 などが挙げられる。
また単環式５〜６員複素環基部分としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２個の異項原子を含む単環式５〜６員複素環基が挙げられ、具体的には、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基 および チエニル基 等が挙げられる。〕
-------------------------------------------------------------
本発明の目的化合物［Ｉ］において、Ｘが −Ｎ（Ｒ^３）− 又は −Ｏ− であるときのＲ^２としては、置換されていてもよい環式基であるものが好適な例として挙げられる。
【００３３】
また、本発明の目的化合物［Ｉ］において、Ｘが −ＣＯ− であるときのＲ^２としては、式
【００３４】
【化１２】

【００３５】
で表される（１）置換されていてもよい単環、二環もしくは三環式含窒素複素環基又は（２）置換されていてもよいアミノ基が好適な例として挙げられる。
【００３６】
また、本発明の目的化合物［Ｉ］において、
［Ｉ］の構造中のシクロヘキシル環を基準平面とする２種類のシス−トランス異性体のうち、トランス型の異性体化合物は、より高いＤＰＰＩＶ阻害活性を得られる点でより好ましい。すなわち、本発明の目的化合物［Ｉ］において、下記部分構造
【００３７】
【化１３】

【００３８】
を有する化合物又はその薬理的に許容しうる塩が好ましい。
特に基Ｘが−ＣＯ−である化合物においてかかるトランス体の優位性が顕著である。
【００３９】
本発明の化合物の一つの化合物群として、化合物［Ｉ］のうち、
Ｒ^２が、（１）Ａ群置換基から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環、二環もしくは三環式炭化水素基 又は（ｉｉ）単環、二環もしくは三環式複素環基である基、又は
（２）Ｂ群置換基から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有するアミノ基である化合物が挙げられる。（化合物群１）
また別の化合物群として、化合物［Ｉ］または前記化合物群１のうち、Ｒ^２が、
（１）置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が以下の（ｉ）〜（ｉｖ）から選択される基
（ｉ）炭素数３〜７の単環式炭化水素基、
（ｉｉ）炭素数９〜１１の二環式炭化水素基、
（ｉｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２個の異項原子を含む単環式複素環基、および
（ｉｖ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含み５〜７員環が２個縮合してなる二環式複素環基； または
（２）置換されたアミノ基；
である化合物が挙げられる（化合物群２）。
【００４０】
また、前記化合物群２のうち、Ｒ^２が、
（１）置換されていてもよい環式基であって、該環式基部分が、
フェニル基、シクロへキシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプロピル基、インダニル基、インデニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキソラニル基、チオラニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、パーヒドロチアゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、インドリル基、インダゾリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾジオキソラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、チエノピリジル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ナフチリジニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基から選択される基であるか；または
（２）置換されたアミノ基である化合物が挙げられる。（化合物群３）
また、化合物群３において、より好ましい化合物群として、Ｒ^２が、
（１）置換されていてもよい環式基であって、該環式基部分が、
フェニル基、シクロへキシル基、ピロリジニル基、テトラゾリル基、
フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基からなる群から選択される基であるか；または
（２）置換されたアミノ基である化合物が挙げられる。（化合物群４）
また、化合物群４において、さらに好ましい化合物群として、Ｒ^２が、
（１）置換されていてもよい環式基であって、該環式基部分が、
ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基からなる群から選択される基であるか；または
（２）置換されたアミノ基である化合物が挙げられる。（化合物群５）
また、化合物［Ｉ］のうち、別のより好ましい化合物群として、Ｒ^２が、
（１）Ａ’群置換基から選択される同一または異なる１〜３個の置換基を有していてもよい環式基であって該環式基部分が、
ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基からなる群から選択される基であるか；または
（２）Ｂ’群置換基から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ基である化合物が挙げられる。（化合物群６）
また、化合物［Ｉ］あるいは前記各化合物群１、２、３、４、５又は６のうち、Ｘが −Ｎ（Ｒ^３）− 又は −Ｏ− であるときのＲ^２が置換されていてもよい環式基である化合物群が挙げられる。（化合物群７）
また、化合物［Ｉ］あるいは前記各化合物群１、２、３、４、５又は６のうち、Ｘが −ＣＯ− であるときのＲ^２が式
【００４１】
【化１４】

【００４２】
で表される（１）置換されていてもよい単環、二環もしくは三環式含窒素複素環基又は（２）置換されていてもよいアミノ基である化合物群が挙げられる。（化合物群８）
また、化合物［Ｉ］あるいは前記各化合物群１、２、３、４、５、６、７又は８のうち、より好ましい化合物群として、
Ｘが−ＣＯ−又は−Ｏ−であり、Ａが−ＣＨ_２−である化合物群；
Ｘが−ＣＯ−又は−Ｏ−であり、Ａが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が水素原子である化合物群；
Ｘが−ＣＯ−であり、Ａが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が水素原子である化合物群；
Ｘが−ＣＯ−であり、Ａが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が置換されていてもよい環式基である化合物群；
Ｘが−ＣＯ−であり、Ａが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が置換されたアミノ基である化合物群；
Ｘが−ＣＯ−又は−Ｏ−であり、Ａが−Ｓ−である化合物群；
Ｘが−ＣＯ−又は−Ｏ−であり、Ａが−Ｓ−であり、Ｒ^１が水素原子である化合物群；
Ｘが−ＣＯ−であり、Ａが−Ｓ−であり、Ｒ^１が水素原子である化合物群；
Ｘが−ＣＯ−であり、Ａが−Ｓ−であり、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が置換されていてもよい環式基である化合物群；
Ｘが−ＣＯ−であり、Ａが−Ｓ−であり、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が置換されたアミノ基である化合物群；などが挙げられる。
【００４３】
さらにまた、前記の各化合物群において、より好ましい化合物群として、
下記部分構造
【００４４】
【化１５】

【００４５】
を有する化合物群が挙げられる。
【００４６】
また、化合物［Ｉ］のうち、好ましい具体的な化合物として、以下のような化合物が挙げられる；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（５−ニトロ−２−ピリジルアミノ）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（５−シアノ−２−ピリジルオキシ）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（モルホリノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（５−ブロモ−２−ピリミジニルオキシ）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノー１−〔トランス−４−（５−ピリミジニルアミノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノー１−〔トランス−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシエチルアミノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−〔（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イルカルボニル〕シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（３−カルバモイルピペリジノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（３−ニトロ−２−ピリジルアミノ）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（４−アセチルピペラジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（２−イソインドリニルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−〔４−（３−ピリジルカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−｛トランス−４−〔４−（３−テノイル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕シクロヘキシルアミノ｝アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−｛トランス−４−〔４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕シクロヘキシルアミノ｝アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（シス−２，６−ジメチルモルホリノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（５−ニトロ−２−イソインドリニルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（ピペリジノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（４−カルバモイルピペリジノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（１−ピロリジニルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（４−シクロプロピルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（４−プロピオニルピペラジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（１−インドリニルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（２,３−ジヒドロー１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−〔４−（２−ピリミジニルオキシ）ピペリジノカルボニル〕シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−｛トランス−４−〔４−（５−ブロモー２−ピリミジニルオキシ）ピペリジノカルボニル〕シクロヘキシルアミノ｝アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（シス−３，５―ジメチル−４−ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（４−シクロヘキシルカルボニルアミノピペリジノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−｛トランス−４−〔４−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕シクロヘキシルアミノ｝アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−｛トランス−４−〔４−（２−チエニル）ピペリジノカルボニル〕シクロヘキシルアミノ｝アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（１，１−ジオキソパーヒドロ−１，４−チアジン−４−イルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｒ）−４−シアノ−３−〔トランス−４−（５−ニトロ−２−ピリジルアミノ）シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン；
（Ｒ）−４−シアノ−３−〔トランス−４−（５−シアノー２−ピリジルオキシ）シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン；
（Ｒ）−４−シアノ−３−〔トランス−４−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン；
（Ｒ）−４−シアノ−３−〔トランス−４−（２−イソインドリニルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン；
（Ｒ）−４−シアノ−３−〔トランス−４−（モルホリノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン；および
（Ｒ）−４−シアノ−３−〔トランス−４−（ピロリジニルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン。
【００４７】
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は、ＤＰＰＩＶの酵素活性に対して優れた阻害作用を有する。特に、ヒトＤＰＰＩＶに対して優れた阻害作用を有する。また、種々のセリンプロテアーゼ（例えば、プラスミン、トロンビン、プロリルエンドペプチダーゼ、トリプシン、ジペプチジルペプチダーゼＩＩなど）の中でＤＰＰＩＶ（すなわち、ＩＶ型のジペプチジルペプチダーゼ）に対して高い選択性を示す。また、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は、そのＤＰＰＩＶ阻害作用を介して、経口グルコース負荷に対するインスリン分泌応答を改善する。
【００４８】
従って、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は、ＤＰＰＩＶに関連する疾患（ＤＰＰＩＶにより介在される疾患）、すなわち、ＤＰＰＩＶの酵素活性を阻害することにより病態の改善が見込まれる疾患の予防又は治療薬として有用である。
【００４９】
かかる疾患としては、例えば、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、過血糖（例えば、食後の過血糖等）、高インスリン血症、糖尿病合併症（例えば、腎障害、神経障害等）、肥満、過食、脂質代謝異常（例えば、高トリグリセリド血症等の高脂血症等）、自己免疫疾患（例えば、関節炎、慢性関節リウマチ等）、骨粗鬆症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、移植臓器・組織の拒絶反応等が挙げられる。本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は、とりわけ、糖尿病（特に２型糖尿病）の予防又は治療薬として有用である。
【００５０】
また本発明の化合物は、毒性も低く、医薬化合物として使用する場合、高い安全性を有する。また、薬物動態的にも優れた特性〔バイオアベイラビリティー、インビトロの代謝安定性（ヒト肝臓ホモジネート中での安定性）、Ｐ４５０阻害作用、蛋白質との結合性など〕を示す。
【００５１】
本発明の化合物のＤＰＰＩＶ阻害作用およびそれに基づく薬効（抗血糖効果、グルコース負荷に対するインスリン分泌応答改善効果など）は、既知方法もしくはそれらと同等の方法（ＷＯ９８／１９９９８； ＷＯ００／３４２４１；Holstら、Diabetes、第47巻、第1663-1670頁、1998年；Augustynsら、Current Medicinal Chemistry、第6巻、第311-327頁、1999年；Meesterら、Immunol. Today、第20巻、第367-375頁、1999年；Fleicherら、Immunol. Today、第15巻、第180-184頁、1994年）により確認できる。
【００５２】
本発明の目的化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物［Ｉ］の薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
【００５３】
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。
【００５４】
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。例えば、本発明の化合物を、一般的な医薬において許容される結合剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、滑沢剤などの賦活剤あるいは希釈剤とともに用い、通常の方法により、製剤化して用いることができる。
【００５５】
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
本発明の目的化合物［Ｉ］は、下記［Ａ法］〜［Ｂ法］により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
［Ａ法］
本発明の目的化合物［Ｉ］は、一般式［ＩＩ］
【００５７】
【化１６】

【００５８】
（式中、Ｚ^１は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と 一般式〔ＩＩＩ〕
【００５９】
【化１７】

【００６０】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩とを反応させ、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることにより製造することができる。
【００６１】
化合物［ＩＩＩ］の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸又はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩が使用できる。
【００６２】
Ｚ^１の反応性残基としては、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等の慣用の反応性残基を好適に用いることができるが、とりわけハロゲン原子が好ましい。
【００６３】
化合物［ＩＩ］と化合物［ＩＩＩ］又はその塩との反応は、脱酸剤の存在下又は非存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。
【００６４】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコール、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
【００６５】
本反応は、０〜１２０℃、とりわけ室温〜８０℃で好適に進行する。
【００６６】
脱酸剤としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、等）又は有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）を好適に用いることができる。
【００６７】
〔Ｂ法〕
また、本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、
一般式［Ｉ−ａ］
【００６８】
【化１８】

【００６９】
（式中、Ｒ^２１は、式
【００７０】
【化１９】

【００７１】
で表される（１）置換されていてもよい単環、二環もしくは三環式含窒素複素環基 又は（２）置換されていてもよいアミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、一般式［ＩＶ］
【００７２】
【化２０】

【００７３】
（式中、Ｒ^４はアミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩を 一般式［Ｖ］
Ｒ^２１−Ｈ
で示される化合物又はその塩と反応させて、一般式［ＶＩ］
【００７４】
【化２１】

【００７５】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩を得、さらに生成物のアミノ基保護基（Ｒ^４）を除去し、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることにより製造することができる。
【００７６】
化合物［ＩＶ］〜［ＶＩ］の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸又はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩が使用できる。
【００７７】
Ｒ^４のアミノ基の保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の慣用のアミノ基保護基をいずれも好適に使用できる。
【００７８】
化合物［ＩＶ］又はその塩と化合物［Ｖ］又はその塩との反応は、縮合剤の存在下又は非存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。
【００７９】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコール、アセトン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
【００８０】
本反応は、０〜１２０℃、とりわけ室温〜８０℃で好適に進行する。
【００８１】
縮合剤としては、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、クロロギ酸エステル類（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル）、カルボニルジイミダゾール等を好適に用いることができる。
【００８２】
また反応を促進させるために、塩基（炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン等）や、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシスクシンイミドなどの添加剤を上記縮合剤に添加することもできる。
【００８３】
引き続き行われる化合物〔ＶＩ〕のアミノ基保護基（Ｒ^４）の除去は、常法により実施できるが、例えば、適当な溶媒中又は無溶媒で酸処理、塩基処理又は接触還元により実施することができる。
【００８４】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコール、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、エーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
本反応は、−７８〜８０℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
【００８５】
酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸を好適に用いることができる。
【００８６】
塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属等）又は有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピペリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）等を好適に用いることができる。
【００８７】
接触還元反応は、水素雰囲気下中で、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等を好適に用いることにより実施できる。
【００８８】
本発明の原料化合物［ＩＩ］は、例えば、国際公開特許ＷＯ９８／１９９９８、ＷＯ００／３４２４１、後記参考例（参考例１または２）などに記載の方法に準じて製造することができる。
【００８９】
例えば、化合物［ＩＩ］は、一般式［１０］
【００９０】
【化２２】

【００９１】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と、一般式［１１］
Ｚ^２−ＣＨ_２ＣＯ−Ｚ^３ ［１１］
（式中、Ｚ^２及びＺ^３は同一又は異なって反応性残基を表す。）
で示される化合物とを脱酸剤（例えば、トリエチルアミン等）の存在下、反応させ、一般式［１２］
【００９２】
【化２３】

【００９３】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得、さらに生成物を常法により脱水剤（例えば、オキシ塩化リン、トリフルオロ酢酸無水物等）で処理することにより、得ることができる。
【００９４】
Ｚ^２又はＺ^３の反応性残基としては、前記Ｚ^１と同様な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。
【００９５】
原料化合物［ＩＩＩ］は、具体的には、例えば、後記参考例（参考例３〜１４）に記載の方法と同様にして製造することができる。
【００９６】
例えば、Ｘが −Ｎ（Ｒ^３）− 又は −Ｏ− である化合物［ＩＩＩ］は、一般式［１３］
【００９７】
【化２４】

【００９８】
（式中、Ｖ^１は −ＮＨ（Ｒ^３）− または ヒドロキシ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、一般式［１４］
Ｒ^２−Ｚ^４ ［１４］
（式中、Ｚ^４は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とを、脱酸剤（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基等）の存在下又は非存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。
【００９９】
アミノ基の保護基としては、前記Ｒ^４と同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
【０１００】
Ｚ^４の反応性残基としては、前記Ｚ^１と同様な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。
【０１０１】
例えば、Ｘが −ＣＯ− であり、Ｒ^２が式
【０１０２】
【化２５】

【０１０３】
で表される基である化合物［ＩＩＩ］は、一般式［１５］
【０１０４】
【化２６】

【０１０５】
（式中、Ｖ^２は−ＣＯＯＨを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、
一般式［１６］
Ｒ^２２−Ｈ ［１６］
（式中、Ｒ^２２は、式
【０１０６】
【化２７】

【０１０７】
で表される（１）置換されていてもよい単環、二環もしくは三環式含窒素複素環基 又は（２）置換されていてもよいアミノ基を表し、水素原子とともに環状又は鎖状のアミンを形成する。）
で示される化合物又はその塩とを、縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等）の存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。
【０１０８】
あるいは、Ｘが −ＣＯ− である化合物［ＩＩＩ］は、
一般式［１７］
【０１０９】
【化２８】

【０１１０】
（式中、Ｚ^５は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、
一般式［１８］
Ｒ^２−Ｓｎ（Ｒ^５）₃ ［１８］
（式中、Ｒ^５は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とをパラジウム触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど）の存在下に反応させることにより得ることができる。
【０１１１】
アミノ基の保護基としては、前記Ｒ^４と同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。また、Ｚ^５の反応性残基としては、前記Ｚ^１と同様な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。
【０１１２】
あるいはまた、Ｘが −Ｎ（Ｒ^３）− である化合物［ＩＩＩ］は、一般式［１９］
【０１１３】
【化２９】

【０１１４】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、一般式［２０］
Ｒ^２−Ｖ^３ ［２０］
（式中、Ｖ^３は−Ｎ（Ｒ^３）Ｈを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とを、還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。
【０１１５】
アミノ基の保護基としては、前記Ｒ^４と同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
【０１１６】
原料化合物［１０］〜［２０］は、既知方法または後記参考例に記載の方法と同様にして製造できる。シクロヘキサン環を基準平面とするトランス体の原料化合物［ＩＩＩ］を得る場合、各々、トランス体の原料シクロヘキサン化合物（化合物［１３］、［１５］、［１７］など）を用いればよい。
【０１１７】
また、原料化合物［ＩＶ］は、例えば、下図のように、後記実施例（実施例３−１（１）〜（３）項）の記載の方法と同様にするかまたはこれに準じ、製造することができる。（図中、Ｚ^６は、反応性残基を表し、Ｒ^４はアミノ基保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
Ｚ^６の反応性残基としては、前記Ｚ^１と同様な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。
【０１１８】
【化３０】

上記のようにして製造される本発明の化合物［Ｉ］もしくはその原料化合物は、遊離のままあるいはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど通常の化学的操作を適用して実施できる。
【０１１９】
なお、本発明化合物には、ラセミ体、光学活性体、ジアステレオマーなどの光学異性体が単独であるいは混合物として存在し得る。立体化学的に純粋な異性体は、立体化学的に純粋な原料化合物を用いるか、あるいは一般的なラセミ分割法にて光学異性体を分離することにより導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物は、常法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーなどにより分離できる。
【０１２０】
以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。
【０１２１】
【実施例】
実施例１a−１
(S)-１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジン（後記参考例１） 100 mgとN-(5-ニトロ-2-ピリジル)-trans-1,4-シクロヘキサンジアミン（後記参考例３−１） 327 mgのアセトニトリル-メタノール溶液を、室温で15時間撹拌する。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジオールカラムクロマトグラフィー〔溶媒：0-10％メタノール−クロロホルム〕で精製し油状物を得る。それを酢酸エチル0.5 ml-クロロホルム0.5 mlに溶かし、2N 塩酸-エーテル1.0 ml、次いでエーテル2 mlを加え、析出した沈殿を濾取し、エーテル洗浄して、（Ｓ）−２−シアノ−１−〔trans−４−（５−ニトロ−２−ピリジルアミノ）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン・２塩酸塩（表１a 実施例１a−１）を得る。
【０１２２】
実施例 １a−２ 〜 １ｄ−１５２
(S)-１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジンと対応原料化合物を用い、前記実施例１ａ−１と同様に処理して、後記表１ａ〜１ｄ （実施例１a-2〜1a-89、1b-1〜1b-71、1c-1〜1c-52、1d-1〜152）の化合物を得る。
（対応原料化合物は、後記参考例と同様の方法、既知方法、もしくはそれらを組合せた方法により得る。）
但し、実施例１ｄ−７７の化合物は、trans-4-(1-ピペラジニルカルボニル)シクロヘキシルアミンを原料として用いることにより得られる。
【０１２３】
また、実施例１ｃ−３９の化合物 （すなわち、（Ｓ）−２−シアノ−１−｛trans-4-〔（Ｎ-カルボキシメチル-Ｎ-メチルアミノ）カルボニル〕シクロヘキシルアミノ｝アセチルピロリジン・塩酸塩）は、実施例１ｃ−３８の化合物 （すなわち、（Ｓ）−２−シアノ−１−｛trans-4-〔（N-tert-ブトキシカルボニルメチル-N-メチルアミノ）カルボニル〕シクロヘキシルアミノ｝アセチルピロリジン） をトリフルオロ酢酸で処理した後、塩酸で処理することにより得られる。
【０１２４】
また、実施例１ｄ−１４の化合物 （すなわち （Ｓ）−２−シアノ−１−〔trans−４−（１−ピペラジニルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン・２塩酸塩） は、実施例１ｄ−７０の化合物のフリー体 （（Ｓ）−２−シアノ−１−〔trans−４−（４−ベンジルオキシカルボニル−１−ピペラジニルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン）をトリメチルシリルヨージドで処理して得られる。
【０１２５】
実施例２−１ 〜 ２−２
（１）４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルシクロヘキサノン（参考例６−１（３）項の化合物）600mg、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム783mg、３−シアノアニリン343mg、酢酸159mg、およびジクロロエタン6mlの混合物を室温で16時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（4：1)→（1：1）〕で精製することにより、N−tert−ブトキシカルボニル−１−メチル−ｃ−４−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ｒ−１−シクロヘキシルアミン 304mg 及び N−tert−ブトキシカルボニル−１−メチル−ｔ−４−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ｒ−１−シクロヘキシルアミン 292mgを得る。
【０１２６】
（２）前記（１）で得られるN−tert−ブトキシカルボニル−１−メチル−ｃ−４−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ｒ−１−シクロヘキシルアミン243mgを４N塩酸/ジオキサン2mlおよびエタノール2mlの混合液中、室温で15時間攪拌する。
反応液を濃縮後、残渣に（S)-1-ブロモアセチル-2-シアノピロリジン320mg、トリエチルアミン0.6ml、アセト二トリル3.5ml、メタノール1mlを加え、室温で15時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒：クロロホルム−メタノール（50：1）〕で精製することにより得られる化合物154mgを塩酸処理して、（Ｓ）−２−シアノ−１−〔１−メチル−c−４−（３−シアノ−フェニルアミノ）−r−１−シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン・２塩酸塩（表２ 実施例２−１） を得る。
【０１２７】
（３）前記（１）で得られるN−tert−ブトキシカルボニル−１−メチル−ｔ−４−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ｒ−１−シクロヘキシルアミンを用い、（２）と同様に処理することにより、（Ｓ）−２−シアノ−１−〔１−メチル−c−４−（３−シアノ−フェニルアミノ）−r−１−シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン・２塩酸塩（表２ 実施例２−２） を得る。
【０１２８】
実施例２−３ 〜 ２−８
対応原料化合物を用い、実施例２−１ 〜 ２−２と同様に処理して、表２ 実施例 ２−３ 〜 ２−８の化合物を得る。
【０１２９】
実施例３−１
【０１３０】
【化３１】

（１）trans−４−エトキシカルボニルシクロヘキシルアミン・塩酸塩 5.0ｇを水に溶解し、炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後にクロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣とｐ−トルエンスルホン酸一水和物５．１ｇ、及びアリルアルコール５０ｍｌの混合物を４８時間加熱還流する。反応液を濃縮後、クロロホルムにて希釈する。クロロホルム溶液を炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー〔溶媒：クロロホルム-メタノール-アンモニア水（５００：１０：１）〕で精製して、trans−４−（２−プロペニルオキシカルボニル）シクロヘキシルアミン３．２９ｇを得る。
【０１３１】
（２）前記（１）で得られる化合物５０７ｍｇ、(S)−１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジン４００ｍｇ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン７１４ｍｇ、及びアセトニトリル４ｍｌの混合物を５０℃で１２時間撹拌する。室温まで冷却後、反応液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン４７６ｍｇ、次いで、ジ-tert-ブチルジカルボナート８０３ｍｇのアセトニトリル溶液４ｍｌを加え、室温で３時間撹拌する。反応液を濃縮後、酢酸エチルにて希釈する。酢酸エチル溶液を１０％−クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー〔溶媒：クロロホルム-メタノール-（１００：１）〕で精製することにより、（Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−trans−４−（２−プロペニルオキシカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン６５８ｍｇを得る。
【０１３２】
（３）前記（２）で得られる化合物６００ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１６５ｍｇ、ギ酸アンモニウム２７１ｍｇ、及びジオキサン６ｍｌの混合物を５０℃で１時間撹拌する。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー〔溶媒：クロロホルム-メタノール（５０：１）〕で精製することにより、（Ｓ）−２−シアノ−１−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−trans−４−カルボキシシクロヘキシルアミノ)アセチルピロリジン ３９４ｍｇを得る。
【０１３３】
（４）前記（３）で得られる化合物150ｍｇ、２−アミノメチルピリジン６４ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド１１４ｍｇ、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール８０ｍｇ、のN,N-ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を室温で２４時間撹拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えクロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をアセトニトリル３ｍｌに溶解し、氷冷下トリメチルシリルヨージド１１８ｍｇのアセトニトリル溶液１ｍｌを滴下し、室温にて３０分撹拌する。反応混合物にメタノール及び水を加えてしばらく攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和後、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジオールクロマトグラフィー〔溶媒：クロロホルム〕で精製することにより、油状物質を得る。これを酢酸エチル１ｍｌに溶かし、１Ｎ塩酸‐エーテル０．５ｍｌ、次いでエーテル２ｍｌを加え、析出した沈殿をエーテル洗浄して、（Ｓ）−２−シアノ−１−〔trans−４−（２−ピリジルメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン・２塩酸塩（表３ 実施例３−１）１０６ｍｇを得る。
【０１３４】
実施例３−２ 〜 ３−１２
（Ｓ）−２−シアノ−１−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−trans−４−カルボキシシクロヘキシルアミノ)アセチルピロリジン（前記実施例３−１の（３）項の化合物）および対応原料化合物を用い、実施例３−１の（４）項と同様に処理して、表３ 実施例３−２ 〜 ３−１２の化合物を得る。
【０１３５】
実施例４−１ 〜 ４−３２
(R)-3-クロロアセチル-4-シアノチアゾリジン（後記参考例２の化合物） 100 mgとN-(5-ニトロ-2-ピリジル)-trans-1,4-シクロヘキサンジアミン372 mgのアセトニトリル2 ml-メタノール1 ml溶液を、室温で、15時間撹拌する。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジオールカラムクロマトグラフィー[溶媒: 0-5％メタノール−クロロホルム]で精製することにより油状物を得る。これを酢酸エチル0.5 ml-クロロホルム0.5 mlに溶かし、2N 塩酸-エーテル1.0 ml、次いでエーテル2 mlを加え、析出した沈殿を濾取し、エーテル洗浄することにより、（Ｒ）−４−シアノ−３−〔trans−４−（５−ニトロ−２−ピリジルアミノ）シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン・２塩酸塩（表４ 実施例４−１）173 mgを得る。
【０１３６】
また、対応原料化合物を用い、前記と同様にして表４ 実施例４−２ 〜 ４−３２ の化合物を得る。
【０１３７】
参考例１
文献（WO98/19998）記載の方法に従い、L-プロリンアミド（市販品）およびブロモアセチルブロマイドを反応させたのち脱水反応させることにより、(S)-１−ブロモアセチル-２-シアノピロリジンを得る。
【０１３８】
参考例２
文献（Ashworthら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、第6巻、第2745-2748頁、1996年）記載の方法に従い、L-チオプロリンアミド塩酸塩を合成する。得られるL-チオプロリンアミド塩酸塩5.00 gとトリエチルアミン8.67 mlのジクロロメタン150 ml溶液に氷冷下クロロアセチルクロリド2.36 mlを加え、同温で１時間撹拌する。反応液にピリジン4.8 ml及びトリフルオロ酢酸無水物8.4 mlのジクロロメタン溶液を加え、更に室温で１時間攪拌する。反応液を10% HCl水溶液及び水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した後、残渣をエーテルより結晶化することにより、(R)-3-クロロアセチル-4-シアノチアゾリジン4.82 gを黄褐色結晶として得る。
【０１３９】
参考例３−１ 〜 ３−４０
5-ニトロ-2-クロロピリジン(2.50 g)及びtrans−1,4−シクロヘキサンジアミン(5.40 g)のエタノール(15ml)-テトラヒドロフラン(10 ml)溶液を室温で5日間撹拌する。沈殿を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム-メタノール-濃アンモニア水 (20:4:1)）で精製し、酢酸エチルより結晶化して、N-(5-ニトロ-2-ピリジル)-trans-1,4-シクロヘキサンジアミン（表５ 参考例３−１）を得る。
また、対応原料化合物を用い、前記と同様に処理して、表５ 参考例３−２ 〜 ３−４０ の化合物を得る。
【０１４０】
参考例３−４１ 〜 ３−４４
4-ニトロフルオロベンゼン（1.69g）及びtrans-1,4-シクロヘキサンジアミン（4.1g）のN,N-ジメチルアセトアミド(30ml)溶液を144℃で３日間攪拌する。冷却後、反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒：クロロホルム−メタノール−アンモニア（90：10：1）]で精製し、溶媒を留去して、trans-N-（4-ニトロフェニル）-1,4-シクロヘキサンジアミン（表５ 参考例３−４１）(2.31g)を得る。
また、対応原料化合物を用い、同様にして、表５ 参考例３−４２ 〜 ３−４４の化合物を得る。
【０１４１】
参考例 ３−４５ 〜 ３−４７
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-ｔｒａｎｓ-1，4-シクロヘキサンジアミン1.23ｇ、2-クロロ-3-ニトロピリジン １−オキシド1.0g及びジメチルアミノピリジン700mgのエタノール25mL溶液をアルゴン雰囲気下、２時間加熱還流する。
冷却後、反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解して水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧流去する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒：クロロホルム-メタノール（３０：１）]で精製し、赤色粉末を得る。得られる化合物をトリフルオロ酢酸5mLに溶解し室温で３時間攪拌する。溶媒を減圧流去した後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒：アンモニア水飽和クロロホルム-メタノール（１０：１）]で精製し、Ｎ-（3-ニトロピリジン-1-オキシド-2-イル）-trans-1,4-シクロヘキサンジアミン（表５ 参考例 ３−４５）110mgを得る。
【０１４２】
また、対応原料化合物を用い、同様に処理することにより、表５ 参考例 ３−４６ 〜 ３−４７の化合物を得る。
【０１４３】
参考例 ３−４８ 〜 ３−４９
N−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−trans-4-〔（６−クロロ−３−ピリダジニル）アミノ〕シクロヘキシルアミン（参考例３−４６）168 mgとトリエチルアミン0.5 mlをエタノール5 mlとテトラヒドロフラン4 mlの混合溶媒に溶解する。10%パラジウム炭素 50 mgを加え、常圧の水素雰囲気下、室温で1日間攪拌する。触媒をろ去後、溶媒を留去し、残渣をトリフルオロ酢酸2 ml中で３時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、trans-4-（ピリダジン-3-イルアミノ）シクロヘキシルアミン（表５ 参考例 ３−４８）61 mgを得る。
【０１４４】
また、対応原料化合物（参考例３−４７）を同様に処理することにより、
表５ 参考例 ３−４９の化合物を得る。
【０１４５】
参考例 ３−５０ 〜 ３−５８
参考例９−５０、 または参考例９−５５ と同様にして、表５ 参考例 ３−５０ 〜 ３−５８ の化合物を得る。
【０１４６】
参考例 ３−５９
４−クロロ−２−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルとN-tert-ブトキシカルボニル-trans-1,4-シクロヘキサンジアミンを、参考例３−４９と同様にして、ジメチルアミノピリジン存在下、エタノール中にて反応させることにより、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-trans-4-（5-エトキシカルボニル-2-フェニル-4-ピリミジニルアミノ）シクロヘキシルアミン を得る。
この化合物を、参考例９−５６の（１）及び（２）項と同様に処理することにより、trans-4-（5-モルホリノカルボニル-2-フェニル-4-ピリミジニルアミノ）シクロヘキシルアミン （表５ 参考例３−５９）を得る。
【０１４７】
参考例４
（１） trans-4-アミノシクロヘキサノール10 gのテトラヒドロフラン150 ml懸濁液にトリエチルアミン15 mlを加え、更に2-クロロ-5-ニトロピリジンのテトラヒドロフラン50 ml溶液を氷冷下加えた後、室温で18時間撹拌する。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒：酢酸エチル-へキサン（2:1）]で精製することにより、trans−４−（５−ニトロ−２−ピリジルアミノ)シクロヘキサノール8.52 gを得る。
【０１４８】
（２）前記（１）で得られる化合物1.0 gのジクロロメタン10 ml溶液にトリエチルアミン1.8 mlを加え、更にメタンスルホニルクロライド0.65 mlを氷冷下加えた後、1時間撹拌する。反応混合物に飽和重曹水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣のジメチルホルムアミド10 ml溶液にアジ化ナトリウム1.37 gを加え、50℃で3日間撹拌する。冷却後、反応混合物に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒：酢酸エチル-へキサン（1:5）]で精製することにより、cis−４−アジド−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）シクロヘキシルアミン758 mgを得る。
【０１４９】
（３）前記（２）で得られる化合物640 mgとトリフェニルホスフィン704 mgのテトラヒドロフラン10 ml-水1 ml溶液を室温で2日間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒：酢酸エチル-メタノール（10:1）]で精製することにより、Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）−cis−１，４−シクロヘキサンジアミン（表５の参考例４の化合物）531 mgを得る。
【０１５０】
参考例５−１ 〜 ５−６
（１）trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシル メタンスルホナート60.0 g、アジ化ナトリウム20.1 gをジメチルホルムアミド600 mLに懸濁し、90℃で６時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、cis−４−アジド−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）シクロヘキシルアミン47.9 gを得る。
【０１５１】
（２）前記（１）で得られる化合物500 mg、パラジウム-炭素（湿式）100 mgをテトラヒドロフラン 8 mLに懸濁し、水素雰囲気下、室温で1.5時間激しく撹拌する。途中、系内の水素を２回置換する。不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮する。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒:クロロホルム-メタノール（20:1）のちクロロホルム-メタノール−アンモニア水（100:10:1））で精製することにより、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−cis−１，４−シクロヘキサンジアミン 395 mgを得る。
【０１５２】
（３）前記（２）で得られる化合物2.0 g、2-クロロ-3-ニトロピリジン1.63 g、ジイソプロピルエチルアミン1.95 mLの2-プロパノール10 mL懸濁液を、80℃で１日撹拌する。反応混合物を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルムのちクロロホルム-酢酸エチル（7：１））で精製した。得られる化合物のエタノール懸濁液に塩酸-ジオキサンを加えて室温で１８時間攪拌し、析出物をろ取して、Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジル）−cis−１，４−シクロヘキサンジアミン・２塩酸塩（表５ 参考例５−１）2.15 gを得る。
【０１５３】
また、対応原料化合物を用い、同様にして、表５ 参考例５−２ 〜 ５−６の化合物を得る。
【０１５４】
参考例６−１
【０１５５】
【化３２】

【０１５６】
（１）文献（JP83−118577）記載の方法に従って、1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−８−カルボン酸 メチルをＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）存在下、メチルヨージドと反応させ、８−メチル−１，４−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−８−カルボン酸 メチル（上記図の化合物（１））を得る。
〔原料化合物は、 Rosemmund らの文献（Chem. Ber., 1975年, 第108巻, 1871-1895頁）およびBlackらの文献（Synthesis, 1981年, 第829頁）記載の方法に従って合成したものを用いる。〕
（２）前記（１）で得られる化合物 3.80 g, 水酸化ナトリウム3.55 g, メタノール16 mL, および水25 mLの混合物を2時間加熱還流する。反応液を氷冷し、2規定塩酸と10%クエン酸水溶液でpH５とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、８−メチル−１，４−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−８−カルボン酸（上記図の化合物（２）） 3.46 gを得る。
【０１５７】
（３）前記（２）で得られる化合物 16.19 g, ジフェニルホスホリルアジド24.51 g, トリエチルアミン9.00 g, およびトルエン160 mLの混合物を2.5時間加熱還流する。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた化合物のジメチルアセトアミド100 mL溶液にtert-ブトキシカリウム9.55 gを氷冷下徐々に加え、室温で1時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ析出する結晶を濾取、水洗、乾燥する。得られた化合物のテトラヒドロフラン100 mL溶液にp-トルエンスルホン酸水和物30.87 gの水溶液100 mLを加え、室温で16時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルシクロヘキサノン（上記図の化合物（３））10.41 gを得る。
【０１５８】
（４）前記（３）で得られる化合物 10.41 g, トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 11.01 g, ベンジルアミン5.10 mL, および塩化メチレン150 mLの混合物を室温で16時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた化合物のメタノール15 mL溶液にp-トルエンスルホン酸水和物3.32 g, 次いでエーテル160 mLを加える。析出物を濾取、エーテル洗浄、乾燥し、Ｎ−ベンジル−t−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン・p-トルエンスルホン酸塩（上記図の化合物（４）） 7.49 gを得る。
【０１５９】
（５）前記（４）で得られる化合物16.63 g, 10%パラジウム炭素5.0 g, およびメタノール400 mLの混合物を水素雰囲気下(1気圧)にて24時間撹拌する。10%パラジウム炭素を濾去し、濾液を濃縮する。得られた残渣を10%水酸化ナトリウム水溶液50 mLとエーテル300 mLの混合物に溶かし、エーテル層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、
t−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン（上記図の化合物（５））6.87 gを得る。
【０１６０】
（６）前記（４）の工程の濾液を、水酸化ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルム抽出する。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（30:1→3:1））に供することにより、Ｎ−ベンジル−ｃ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミンを得る。ついでこれを上記（５）項と同様に処理して、ｃ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン（上記図の化合物（６））を得る。
【０１６１】
参考例６−２
参考例６−１の（１）項の工程においてメチルヨージドに代えてベンジルオキシメチルクロリドを用いるほかは、参考例６−１の（１）〜（５）または（６）と同様にして、t−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシルメチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン または ｃ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシルメチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミンを得る。
【０１６２】
また、参考例６−１の（１）の工程においてメチルヨージドに代えてメトキシメチルクロリドを用いるほかは、参考例６−１の（１）〜（５）項または（６）項と同様にして、t−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシメチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン 又は ｃ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシメチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミンを得る。
【０１６３】
参考例７−１ 〜 ７−１８
t−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−r−１−シクロヘキシルアミン（前記参考例６−１の（５）項で得られる化合物） 1.70 g, 2-クロロピリミジン2.04 g, ジイソプロピルエチルアミン3.24 mL, および２−プロパノール13 mLの混合物を12時間加熱還流する。冷却後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶媒:酢酸エチル-ヘキサン (30:70 50:50)]で精製する。得られた化合物をジオキサン4 mLに溶かし、4Ｎ塩酸-ジオキサン10 mLを加えて8時間撹拌する。反応液をエーテルで希釈し、析出結晶を濾取、エーテル洗浄する。得られた結晶を水に溶かし、炭酸カリウムで飽和させた後クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、１−メチル−t−４−（２−ピリミジニルアミノ）−r−１−シクロヘキシルアミン（表５の参考例７−１） 587 mgを得る。
また、対応原料化合物を用い、同様にして表５の参考例７−２ 〜 ７−５の化合物を得る。
【０１６４】
また、ｃ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン（前記参考例６−１の（６）項で得られる化合物）および対応原料化合物を用い、同様にして、表５の参考例７−６ 〜 ７−９の化合物を得る。
【０１６５】
また、t−又はc−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシルメチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン（参考例６−２）と、対応原料化合物とを用い、同様にして、表５の７−１０ 〜 ７−１８の化合物を得る。
【０１６６】
参考例７−１９ 〜 ７−２３
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルシクロヘキサノン（参考例６−１の化合物（３））と、対応原料化合物（アミン化合物）を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下に、室温で１６時間攪拌して反応させた後、酸処理を行って保護基（ｔ−ブトキシカルボニル基）を除去することにより、表５
参考例７−１９ 〜 ７−２３の化合物を得る。
【０１６７】
参考例８−１ 〜 ８−４
（１）４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサノン16.93 gとN-メチルベンジルアミン10.55 mlの塩化メチレン160 ml溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム19.08 gを氷冷化で加え、室温で14時間撹拌する。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をヘキサンに懸濁し、濾取する。この母液を濃縮し、残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィー、[溶媒：ヘキサン-酢酸エチル(97:3-83:17)]で精製し、さらに残渣をヘキサンに懸濁して濾取することで、先に濾取したものと合わせて、Ｎ’−ベンジル−N−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ’−メチル−trans−1,4−シクロヘキサンジアミン13.55 gを得る。
この化合物13.53 gと水酸化パラジウム-炭素2.00 gのメタノール中の懸濁液を常圧、室温で5時間かけて接触水素添加する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、N−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ’−メチル−trans−1,4−シクロヘキサンジアミン9.93 gを得る。
【０１６８】
（２）前記（１）項で得られる化合物および対応原料化合物（塩化物）を用い、参考例７−１と同様、２−プロパノール中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下１２時間加熱還流して反応させ、得られる化合物を塩酸で酸処理し炭酸カリウムで中和することにより、表５の参考例８−１ 〜 ８−４の化合物を得る。
【０１６９】
参考例９−１ 〜９−４５
trans−４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサノール 10.0g と２−クロロ−５−ニトロピリジン 7.35g のテトラヒドロフラン150mL溶液に60％水素化ナトリウム 2.04g を徐々に加え、さらにジメチルスルホキシド30mLを加えた後、室温で1日攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶媒：クロロホルムのみからクロロホルム-酢酸エチル（20:1）]に供し、更に得られた粉末結晶を酢酸エチル-へキサン混合溶液に懸濁し、濾取することで、trans−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）シクロヘキサン12.20gを得る。この化合物800 mgのエタノール10 ml懸濁液に2 N 塩酸-ジオキサン2 ml溶液を加え、室温で18時間撹拌する。析出物を濾取し、trans−４−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）シクロヘキシルアミン・塩酸塩（表６ 参考例９−１）568 mgを得る。
また、対応原料化合物を用い、前記と同様にして、表６ 参考例９−２ 〜９−４５ の化合物を得る。
【０１７０】
参考例９−４６ 〜 ９−４７
trans-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩1.00ｇのテトラヒドロフラン10 ml懸濁液に60％水素化ナトリウムを加え、1時間加熱還流する。室温まで冷却した後、ゆっくりと2-クロロピリミジンを加え、室温で6時間撹拌する。反応混合物を氷冷水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル-ヘキサン（1:4）からクロロホルムのみ）で精製することにより、trans−４−（２−ピリミジニルオキシ）シクロヘキシルアミン（表６ 参考例９−４６）788 mgを得る。
また、対応原料化合物を用い、前記と同様にして表６ 参考例９−４７の化合物を得る。
【０１７１】
参考例９−４８
参考例９−１と同様にして、trans−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−ニトロ−２−ピリジルオキシ）シクロヘキサンを得る。ついで、この化合物3.35 gのエタノール30 ml懸濁液を50℃で撹拌し、パラジウム-炭素（乾式）155mｇ、更にヒドラジン1水和物1.6 mlを加える。反応混合物を10分間撹拌した後、残りのパラジウム-炭素185mｇを追加し、40分間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物を濾過により除き、濾液を減圧濃縮する。得られた残渣をエタノール−水（１：１）により結晶化し、結晶を濾取することで、trans−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−アミノ−２−ピリジルオキシ）シクロヘキサン2.58 gを得る。ついで、この化合物のエタノール溶液に塩酸−ジオキサンを添加して酸処理し、trans−４−（３−アミノ−２−ピリジルオキシ）シクロヘキシルアミン・塩酸塩（表６ 参考例９−４８）を得る。
【０１７２】
参考例 ９−４９
trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサノールおよび対応原料化合物を用い、参考例９−１と同様に処理することにより、trans-4-(5-エトキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルアミン・塩酸塩を得る。塩酸塩化合物を水溶液とし、炭酸カリウムで、処理し、クロロホルムで抽出することにより、そのフリー体（表６ 参考例９−４９）を得る。
【０１７３】
参考例 ９−５０ 〜 ９−５４
Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-trans-4-（5-エトキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン-4-イルオキシ）シクロヘキシルアミン（参考例９−４９ における脱保護（塩酸-ジオキサン処理）前の化合物）2.75 gをクロロホルム50 mLに溶かし、75％-メタクロロ過安息香酸1.73 gを加え、室温で30分攪拌する。次いでジメチルアミン塩酸塩1.14 g、トリエチルアミン2.79 mLを加え、更に5時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌の後、クロロホルム層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[溶媒：ヘキサン-クロロホルム（50:50 100:0）]で精製することにより、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-trans-4-〔5-エトキシカルボニル-2-（ジメチルアミノ）ピリミジン-4-イルオキシ〕シクロヘキシルアミン2.74 gを得る。
この化合物を、塩酸-ジオキサンで処理して脱保護した後、炭酸カリウムで中和し、
trans-4-〔5-エトキシカルボニル-2-（ジメチルアミノ）ピリミジン-4-イルオキシ〕シクロヘキシルアミン （表６ 参考例９−５０）を得る。
また、前記と同様にして、表６ 参考例９−５１ 〜 ９−５４ の化合物を得る。
【０１７４】
参考例 ９−５５ 〜 ９−５７
（１）Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-trans-4-〔5-エトキシカルボニル-2-（ジメチルアミノ）ピリミジン-4-イルオキシ〕シクロヘキシルアミン（参考例９−５０における脱保護処理前の化合物） 2.675 gをエタノール15 mLに溶かし、3N-水酸化ナトリウム水溶液3.27 mLを室温で加え、終夜攪拌する。反応液を水で希釈後、クエン酸を液性が中性となるまで加える。析出した結晶を濾取し、水で洗い減圧下乾燥して、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-trans-4-〔5-カルボキシ-2-（ジメチルアミノ）ピリミジン-4-イルオキシ〕シクロヘキシルアミン 2.015 gを得る。
【０１７５】
（２）前記（１）で得られる化合物を原料として用い、参考例１１−１と同様にして原料アミン化合物と反応させる。得られる化合物（塩酸塩）を水溶液とし、炭酸カリウムで処理し、クロロホルムで抽出することにより、フリー体を得る。
かくして、表６ 参考例９−５５ 〜 ９−５７の化合物を得る。
【０１７６】
参考例９−５８ 〜 ９−６４
（１）塩化オキザリル 0.526 mlの塩化メチレン 10 ml溶液にDMSO 0.494 mlをアルゴンガス雰囲気下に-78℃でゆっくりと滴下する。滴下終了から15分後にtrans-4-ｔert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサノールの塩化メチレン懸濁液30 mlを滴下し、更に30分後にトリエチルアミン2.52 mlを加え、-78 ℃で30分、0℃で15分撹拌する。反応液に重曹水を加えクロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をヘキサン-イソプロピルエーテル混合溶媒に懸濁し、濾取することで 4−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサノン0.903 gを得る。
【０１７７】
（２）前記（１）で得られる化合物33.05 gのトルエン350 ml溶液に1.0 Mジイソブチルアルミニウムヒドリドトルエン溶液313 mlを-78 ℃にて滴下し、同温で4時間撹拌する。過剰の試薬をメタノール33mlを滴下して分解した後、水100mlを加え1時間撹拌し、析出する不溶物を濾過して除く。濾液の有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し得られた残渣をクロロホルム-イソプロピルエーテル混合溶媒に加熱下懸濁し、不溶物を濾過して除く。濾液を濃縮後同様な操作をイソプロピルエーテルで行う。得られる濾液を濃縮し残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒：酢酸エチルヘキサン(1:2-1:1)]で精製し、さらに得られた無色結晶をヘキサン-イソプロピルエーテル混合溶媒に加熱懸濁し、0 ℃で濾過してcis-4-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサノール6.95 gを得る。
【０１７８】
（３）前記で得られるcis-4-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサノールおよび対応原料化合物を用い、参考例９−１と同様にして、表６ 参考例９−５８ 〜 ９−６４の化合物を得る。
【０１７９】
参考例１０−１
（１）4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルシクロヘキサノン9.13g, 水素化ホウ素ナトリウム 3.05g およびイソプロピルアルコール 100mL の混合物を室温で１時間撹拌する。反応液を氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。得られた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、ｔ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキサノール 及びｃ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキサノールの混合物 9.20g を得る。
【０１８０】
（２）前記（１）で得られる化合物 9.20g、p-メトキシ安息香酸クロリド 8.26g、ジメチルアミノピリジン 5.93g および塩化メチレン 100mL の混合物を 20時間加熱還流する。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10％ クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をn-へキサンから結晶化し、ｃ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−Ｏ−（４−メトキシフェニルカルボニル）−ｒ−１−シクロへキサノール （cis体化合物）0.68g を得る。
また、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶媒：酢酸エチル/n-へキサン（1/10）]で精製し、前記化合物（cis体化合物）とｔ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−Ｏ−（４−メトキシフェニルカルボニル）−ｒ−１−シクロへキサノール（trans体化合物）の混合物（1：5）3.50g を得る。
【０１８１】
（３）前記（２）で得られるcis体化合物10.68g, 水酸化ナトリウム 6.10g, メタノール 150mL および水 120mLの混合物を外温 75℃で１時間加熱する。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、c−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−r−１−シクロへキサノール 6.61g を得る。
【０１８２】
（４）前記（２）で得られるcis体とtrans体の混合物（1：5）3.50g を用い、前記（３）と同様に処理することにより、t−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロへキサノール1.77g を得る。
【０１８３】
参考例１０−２ 〜 １０−８
t−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロへキサノール（参考例１０−１（４））および対応原料化合物を用い、参考例９−１と同様にして、表６ 参考例１０−２ 〜 １０−３の化合物を得る。また、ｃ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロへキサノール（参考例１０−１（３））を用い、同様にして、表６ 参考例１０−４ 〜 １０−８の化合物を得る。
【０１８４】
参考例 １１−１ 〜 １１−３８ 及び １２−１ 〜 １２−９６
trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸500 mgとN-メチル-ベンジルアミン250 mg、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩434 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール306 mg、及びN,N-ジメチルホルムアミド5 mLの混合物を室温で１５時間攪拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによりN-ベンジル-trans-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ- N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド691 mgを得る。この化合物670 mgと4N-塩酸-ジオキサン5 mL、及びジオキサン5 mLの混合物を室温で１２時間攪拌する。反応液を濃縮することによりtrans-4-アミノ-N-ベンジル-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド・塩酸塩（表７ 参考例１１−１）585 mgを得る。
【０１８５】
また、対応する原料アミン化合物（鎖状アミン化合物、またはピペリジン化合物、ピペラジン化合物などの環状第二アミン化合物など）を用い、前記と同様にして、表７および表８ 参考例１１−２〜１１−３８ および １２−１〜１２−９６の化合物を得る。
（但、フリー体化合物は、塩酸塩化合物の水溶液を炭酸カリウムで飽和し、クロロホルムで抽出した後、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去することにより得ることができる。）
〔原料アミン化合物（ピペリジン化合物、ピペラジン化合物など）は、後記参考例１５−１ 〜 １５−１１、もしくは公知方法、もしくはこれらを組み合わせた方法により合成したものを用いる。〕
参考例 １２−９７
（１）trans-4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸4.5 g、チオモルホリン2.29 g、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド3.90 g、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール2.74 g、及びN,N−ジメチルホルムアミド30 mLの混合物を室温で４時間撹拌する。
反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出した沈殿を濾取することにより、Ｎ−tert-ブトキシカルボニル−trans−4−（４−チオモルホリニルカルボニル）シクロヘキシルアミンを得る。
【０１８６】
（２）前記（１）で得られる化合物5.4 gのクロロホルム50 ml溶液に、氷冷下75%-メタクロロ過安息香酸8.9 gを加え、室温で１時間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出した沈殿を濾取する。
ついで、この化合物をジオキサン25 mLに懸濁し、4N塩酸−ジオキサン溶液（25 mL）を加えて室温にて１６時間撹拌する。反応液にエーテルを加え、析出した沈殿を濾取し、水に溶解する。炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出した沈殿を濾取することで、trans−４−（１，１−ジオキソ−４−チオモルホリニルカルボニル）シクロヘキシルアミン（表８ 参考例１２−９７） を得る。
【０１８７】
参考例 １３−１ 〜 １３−７
trans−4−（ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸5.07 gの塩化メチレン50 ml懸濁液に塩化チオニル4.0 ml及びN, N−ジメチルホルムアミド0.3 mlを加え、室温で１時間撹拌する。
反応液を減圧濃縮して得られる固体のうち500mgを、氷冷した２−アミノピリミジン207mgとトリエチルアミン0.4 mlの塩化メチレン8 ml溶液へ加える。室温で２時間撹拌後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒：クロロホルム−メタノール（50：１）〕で精製することにより、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（ピリミジン-2-イルアミノ）カルボニル〕シクロヘキシルアミン240mgを得る。
この化合物を脱保護処理に付し、trans-4-〔（ピリミジン-2-イルアミノ）カルボニル〕シクロヘキシルアミン （表８ 参考例１３−１）を得る。
また、２−アミノピリミジンに代えて、対応原料化合物を用い、前記と同様に処理することにより、表８ 参考例１３−２ 〜 １３−７の化合物を得る。
【０１８８】
脱保護は、臭化水素酢酸を用い、以下のように行う。すなわち、化合物を30％臭化水素酢酸溶液3 ml中50℃で4時間撹拌する。反応液にジイソプロピルエーテル30 mlを加え、析出物を濾取することにより、脱保護された化合物の臭化水素酸塩を得る。この臭化水素酸塩を水溶液とし、炭酸カリウムで飽和し、クロロホルムで抽出することにより、フリー体を得る。
【０１８９】
但、参考例１３−２の化合物の脱保護は、パラジウム炭素を用いて以下のように行う。すなわち、化合物のメタノール−テトラヒドロフラン懸濁液に、10％パラジウム炭素触媒及びギ酸アンモニウムを加え加熱還流する。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮する。
【０１９０】
参考例１３−８ 〜 １３−１６
アルゴン雰囲気下、ｔｒａｎｓ-４-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸クロリド 1.0g、トリブチルフェニルチン1.92g、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム61mg、及びジオキサン10mLの混合物を110℃で12時間加熱攪拌する。冷却後、反応液を遠心濃縮装置で濃縮後、残渣をテトラヒドロフランに溶解し、シリカゲル5gと伴に濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒：酢酸エチル-ヘキサン（1：２）から（1：1）]で精製し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-trans-4-ベンゾイルシクロヘキシルアミン 883mgを得る。
この化合物870mgを、アルゴン雰囲気下、トリメチルシリルヨージド 1.0g、及びクロロホルム5mLと伴に室温で２時間攪拌する。原料の消失をＴＬＣで確認し、反応液にメタノール0.17mLとジエチルエーテル5mLを加え、室温で３日間攪拌する。得られる沈殿物を濾取後、無水ジエチルエーテルで洗浄、乾燥し、trans-4-ベンゾイルシクロヘキシルアミン（表８ 参考例１３−８）830mgを得る。
また、前記と同様にして、表８ 参考例１３−９ 〜 １３−１６の化合物を得る。
【０１９１】
参考例１３−１７
（１）trans-4-メトキシカルボニルシクロヘキサン-1-カルボン酸5ｇとオキサリルクロリドからtrans-4-メトキシカルボニルシクロヘキサン-1-カルボン酸クロリドを得る。その塩化メチレン50ｍＬ溶液に、氷冷下でモルホリン7.58ｇを滴下し、２時間攪拌する。反応液を10%クエン酸水溶液にあけ、クロロホルムで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧流去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒：酢酸エチル-ヘキサン（1：１）から酢酸エチル-クロロホルム（1：1）]で精製し、ヘキサンから結晶化して、trans-1-メトキシカルボニル-4-（モルホリノカルボニル）シクロヘキサン 6.49gを得る。
【０１９２】
（２）アルゴン雰囲気下、用時調製したLDA（リチウムジイソプロピルアミド）のヘキサン-テトラヒドロフラン（3：5）溶液40mL（0.024mol）に、-78℃で、前記（１）項で得られる化合物 2.0gのテトラヒドロフラン溶液10mLを滴下し、２時間かけて-30℃まで昇温攪拌する。反応液を再度-78℃に冷却し、メチルヨージド1.46mLと反応させ、氷温まで昇温後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を10%クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧流去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒：酢酸エチル-ヘキサン（1：２）から（1：1）]で精製し、1-メトキシカルボニル-1-メチル-4-（モルホリノカルボニル）シクロヘキサンの異性体混合物1.47gを得る。この混合物を水酸化ナトリウム158mg、エタノール1mL、水1mLの混合物中で室温12時間攪拌する。反応液をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧流去する。残渣をジエチルエーテル-ヘキサン混合溶媒から再結晶し、1-メトキシカルボニル-1-メチル-4-（モルホリノカルボニル）シクロヘキサンの単一異性体592mgを得る。
【０１９３】
（３）前記（２）項で得られる化合物（単一異性体） 546mgを、水酸化ナトリウム251mg、メタノール5mL、水10mLの混合物中で１１０℃、２時間加熱攪拌する。冷却後、反応液を１０％塩酸でｐＨ３に調整し、クロロホルムで３回抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧流去する。得られる化合物（カルボン酸）479mgとジフェニルホスホニルアジド550mg、ベンジルアルコール216mgのトルエン5mL溶液を１２時間加熱攪拌する。冷却後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、トルエン層を分離後、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧流去する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒：酢酸エチル-ヘキサン（1：２）から（1：1）]で精製し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-1-メチル-4-（モルホリノカルボニル）シクロヘキシルアミン 387mgを得る。この化合物をトリメチルシリルヨージドで処理して脱保護し、1-メチル-4-（モルホリノカルボニル）シクロヘキシルアミン（表８ 参考例１３−１７）を得る。
【０１９４】
参考例１３−１８ 〜 １３−２１
trans-4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸とピペラジンを前記参考例１１−１と同様に処理して、N-tert-ブトキシカルボニル-trans-4-(1-ピペラジニルカルボニル）シクロヘキシルアミンを得る。
この化合物400 mg、トリエチルアミン260 mg、および塩化メチレン8 mLの混合溶液に、氷冷下、クロロ炭酸メチルを滴下し、室温にて終夜攪拌する。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をイソプロピルエーテルに懸濁し、析出した沈殿を濾取することにより、N-tert-ブトキシカルボニル-trans-4-(4-メトキシカルボニル-1-ピペラジニルカルボニル）シクロヘキシルアミン410 mgを得る。
この化合物を常法に従い、酸性条件下で脱保護し、さらに塩基性に戻し、trans-4-(4-メトキシカルボニル-1-ピペラジニルカルボニル)シクロヘキシルアミン （表８ 参考例１３−１８）を得る。
また、前記と同様にして、表８ 参考例１３−１９ 〜 １３−２１の化合物を得る。
【０１９５】
参考例１３−２２
N−tert−ブトキシキシカルボニル− trans−4−（ピペラジノカルボニル）シクロヘキシルアミン623 mg、3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン340 mgおよびエタノール5 mlの混合物を室温で2.5日撹拌する。反応液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム-メタノール（50：1））で精製後エーテルにて粉末化する。この化合物を塩酸−ジオキサンで処理して脱保護し、trans−4−〔4-（4-エトキシ-1,2-ジオキソ-3-シクロブテン-3-イル）ピペラジニルカルボニル〕シクロヘキシルアミン （表８ 参考例１３−２２）を得る。
【０１９６】
参考例１３−２３
（１）N−ベンジルオキシカルボニルピペラジン1101 mg、3,4−ジブトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン1131 mgおよびエタノール5 mlの混合物を室温で25時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム-酢酸エチル（19：1））で精製することにより、1-ベンジルオキシカルボニル-4-（4-ブトキシ-1,2-ジオキソ-3-シクロブテン-3-イル）-ピペラジン1570 mgを得る。
この化合物を10％塩酸3mlの存在下、水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理して、脱保護し、4-（4-ブトキシ-1,2-ジオキソ-3-シクロブテン-3-イル）-ピペラジンを得る。
【０１９７】
（２）前記（１）で得られる化合物と trans−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸クロリドを、塩化メチレン中、トリエチルアミン存在下に反応させることにより、N−ベンジルオキシカルボニル− trans−4−〔4-（4-ブトキシ-1,2-ジオキソ-3-シクロブテン-3-イル）ピペラジノカルボニル〕シクロヘキシルアミンを得る。
【０１９８】
（３）前記（２）で得られる化合物とジメチルアミン塩酸塩を、トリエチルアミン存在下、エタノール中で反応させることにより、N−ベンジルオキシカルボニル− trans−4−〔4-（4-ジメチルアミノ-1,2-ジオキソ-3-シクロブテン-3-イル）ピペラジニルカルボニル〕シクロヘキシルアミンを得る。この化合物を、ヨウ化トリメチルシランで処理して脱保護し、trans−4−〔4-（4-ジメチルアミノ-1,2-ジオキソ-3-シクロブテン-3-イル）ピペラジニルカルボニル〕シクロヘキシルアミン （表８ 参考例１３−２３）を得る。
【０１９９】
参考例１３−２４
N-ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（5-ヒドロキシメチル-2-イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン 0.31 gのテトラヒドロフラン-塩化メチレン10 mlの懸濁液に氷冷下、トリエチルアミン0.15 ml、塩化メタンスルホニル0.07 mlを加え、氷冷下１時間攪拌する。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣にジメチルホルムアミド5 ml、モルホリン0.25 mlを加え、室温にて一晩攪拌する。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルムーメタノール＝100：１）で精製する。この化合物を水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理して、trans-4-〔（5-モルホリノメチル-2-イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン （表８ 参考例１３−２４） を得る。
【０２００】
参考例１３−２５ 〜 １３−２９
（１）N-ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（5-ヒドロキシメチル-2-イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン4.0 gのクロロホルム120 ml 溶液に二酸化マンガン20 gを加え室温にて４時間攪拌する。セライトにより二酸化マンガンを濾別し、溶媒を減圧留去する。残渣をヘキサン-酢酸エチルに懸濁し、結晶を濾取することにより、N-ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（5-ホルミル-2-イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン を得る。
【０２０１】
（２）硝酸銀3.35 gの水溶液に氷冷下、上記（１）で得られる化合物 2.75 g、エタノール110 mlを加えた後、水酸化カリウム2.61 gの水溶液を滴下する。氷冷下1時間攪拌し、セライトにて濾別後溶媒を減圧留去する。残渣に１N 塩酸水50 mlを加え、クロロホルム抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をヘキサン-エーテルに懸濁し、結晶を濾取することにより、
N-ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（5-カルボキシ-2イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン を得る。
【０２０２】
（３）前記（２）で得られる化合物を用い、参考例１１−１と同様にして、原料アミン化合物と縮合した後、水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理することにより、
trans-4-〔（5-ジメチルアミノカルボニル-2-イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン （表８ 参考例１３−２５）を得る。
また、同様にして、表８ 参考例１３−２６ 〜 １３−２９ の化合物を得る。
【０２０３】
参考例１３−３０ 〜 １３−３３
（１）N-ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（5-ホルミル-2-イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン （参考例１３−２５の（１）で得られる化合物） 3.0 gのアセトニトリル25 mlの懸濁液にtert-ブチルカルバメート2.6 g、トリエチルシラン3.5 ml、トリフルオロ酢酸1.15 mlを加え、室温にて一晩攪拌する。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をヘキサン-酢酸エチルに懸濁し、結晶を濾取することにより、N-ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（5-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン を得る。
【０２０４】
（２）前記（１）で得られる化合物を、水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理することにより、trans-4-〔（5-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン （表８ 参考例１３−３０）を得る。
【０２０５】
（３）前記（１）で得られる化合物を4N塩酸-ジオキサンで処理することにより、N-ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（5-アミノメチル-2-イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン・塩酸塩 を得る。
【０２０６】
（４）前記（３）で得られる化合物（塩酸塩）0.5 gの塩化メチレン−ピリジン5 ml溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル0.25 mlを加え室温4時間攪拌する。反応混合物に希塩酸水を加え、クロロホルムにて抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルムーメタノール＝５０：１）で精製し結晶物を得る。この化合物を、水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理することにより、trans-4-〔（5-シクロプロピルカルボニルアミノメチル-2‐イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン （表８ 参考例１３−３１）を得る。
また、同様にして、表８ 参考例１３−３２ 〜 １３−３３ の化合物を得る。
【０２０７】
参考例１３−３４
（１）N-ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（5-ホルミル-2-イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン （参考例１３−２５の（１）で得られる化合物） 0.3 gの蟻酸3 mlの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.08 g、蟻酸ナトリウム0.09 gを加え、3時間加熱還流する。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルムー酢酸エチル＝50：１）で精製し得られる化合物をヨウ化トリメチルシランで処理することにより、trans-4-〔（5-シアノ-2-イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン・ヨウ化水素酸塩 （表８ 参考例１３−３４）を得る。
【０２０８】
参考例１３−３５ 〜 １３−４６
（１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（6-ニトロ-1-インドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン （参考例１３−１と同様の方法で得られる脱保護前の化合物）6.08 gの含水エタノール（エタノール120 ml + 水1.2 ml）懸濁液へ塩化第１スズ17.33 gを加え、アルゴン雰囲気下で4.5時間加熱還流する。反応液に10％水酸化ナトリウム水溶液を加えpH 9-10とし、クロロホルム300 mlで希釈、硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を濾別する。濾液を減圧濃縮して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム-酢酸エチル（２：１））で精製することにより、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（6-アミノ-1-インドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン 4.72 gを得る。
【０２０９】
（２）前記（１）で得られる化合物396 mgの塩化メチレン10 ml溶液に室温でピリジン0.12 mlと無水酢酸0.104 mlを加え、5時間撹拌する。反応液に5％塩酸を加え、クロロホルムで抽出する。抽出層を水、飽和重曹水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム-酢酸エチル（1：１））で精製する。
この化合物を、パラジウム炭素で処理して脱保護することにより、trans-4-〔（6-アセチルアミノ-1-インドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン（表８参考例１３−３５）を得る。
また、同様にして、表８ 参考例１３−３６ 〜 １３−３７ の化合物を得る。
【０２１０】
（３）前記（１）で得られる化合物 400 mgのピリジン10 ml溶液に室温でメタンスルホニルクロリド0.085 mlを加え、5時間撹拌する。反応液を減圧濃縮した残渣をクロロホルムに溶解し、5％塩酸、水、飽和重曹水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム-酢酸エチル（2：１））で精製する。
この化合物を、パラジウム炭素で処理して脱保護することにより、trans-4-〔（6-メチルスルホニルアミノ-1-インドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン（表８ 参考例１３−３８）を得る。
【０２１１】
（４）前記（１）で得られる化合物 403 mg、N, N−ジメチルグリシン塩酸塩169 mg、1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩243 mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール173 mg、及びトリエチルアミン0.181 mlのN, N−ジメチルホルムアミド15 ml溶液を室温で5時間撹拌する。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム-メタノール（50：１））で精製する。
この化合物を、パラジウム炭素で処理して脱保護することにより、trans-4-{〔6-（ジメチルアミノ）メチルカルボニル-1-インドリニル〕カルボニル}シクロヘキシルアミン（表８ 参考例１３−３９）を得る。
【０２１２】
（５）前記（１）で得られる化合物402 mgのアセトニトリル10 ml懸濁液に37％ホルマリン水溶液0.8 mlとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム635 mgを室温で加え、1.5時間撹拌する。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出層を水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム-酢酸エチル（2：１））で精製する。この化合物を、パラジウム炭素で処理して脱保護することにより、trans-4-〔（6-ジメチルアミノ-1-インドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン（表８ 参考例１３−４０）を得る。
【０２１３】
（６）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（5-ニトロ-1-インドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン （参考例１３−１と同様の方法で得られる化合物）を出発原料として用いる他は、前記（１）〜（５）と同様にして、表８ 参考例１３−４１ 〜 １３−４６ の化合物を得る。
【０２１４】
参考例 １３−４７ 〜 １３−５２
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（５-ヒドロキシ-1-インドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン （参考例１３−１と同様の方法で得られる化合物）
400 mgのN, N−ジメチルホルムアミド5 ml溶液に炭酸カリウム451 mg及び2−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩238 mgを加え、50℃で19時間撹拌する。反応液を減圧濃縮した残渣のクロロホルム溶液を、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム-メタノール（30：１））で精製する。
この化合物を、メタノール10 ml−テトラヒドロフラン10 ml懸濁液に、10％パラジウム炭素触媒100 mg及びギ酸アンモニウム920 mgを加え17時間加熱還流する。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮することにより、trans-4-{〔５-（２−ジメチルアミノエチル）オキシ-1-インドリニル〕カルボニル}シクロヘキシルアミン（表８ 参考例１３−４７）281 mgを得る。
また、前記と同様にして、表８ 参考例１３−４８ 〜 １３−５２ の化合物を得る。
【０２１５】
参考例１４−１ 〜 １４−１６
cis-4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸400 mg、4-ヒドロキシピペリジン216 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール244 mg、Ｏ-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート686 mg、N-メチルモルホリン398 μl、およびN,N-ジメチルホルムアミド11 mlの混合物を室温で14時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を10%クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をジオキサン5 mlに溶かし、4N 塩酸-ジオキサン6 mlを加えて室温で12時間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣にメタノールを加えて減圧濃縮する。次いで残渣にエーテルを加えて減圧濃縮することにより、cis−４−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニル）シクロヘキシルアミン・塩酸塩 （表８ 参考例１４−１）を得る。
また、対応原料化合物を用い、前記と同様に処理して、表８ 参考例１４−２ 〜 １４−１６の化合物を得る。（但、フリー体化合物は、塩酸塩化合物の水溶液を炭酸カリウムで飽和し、クロロホルムで抽出した後、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去することにより得る。）
参考例１５−１
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン(1.0g)のジメチルホルムアミド(7ml) 溶液に、炭酸カリウム(742mg)、更にヨウ化ブチル（1.09ｇ）を加えて、室温で１５時間撹拌して反応させることにより、N-tert-ブトキシカルボニル-N-ブチルピペラジンを得る。これを塩酸で酸処理することにより、Ｎ−ブチルピペラジン・２塩酸塩を得る。
また、同様にして、Ｎ−イソプロピルピペラジン・２塩酸塩を得る。
【０２１６】
参考例１５−２
４-（tert−ブトキシカルボニル）ピペリドン（1.0ｇ）のメチレンクロライド（10ｍｌ）溶液にジメチルアミン塩酸塩（430ｍｇ）を加え、更に氷冷下、トリエチルアミン（0.84ｍｌ）とトリアセトキシボロヒドリド（1.17ｇ）を加え、室温で３時間攪拌して反応させることにより、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル−４−ジメチルアミノピペリジンを得る。これを塩酸で酸処理することにより、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン・２塩酸塩を得る。
【０２１７】
参考例１５−３
Ｎ−ホルミルピペラジン（5.08g）とシクロヘキサンカルボキシアルデヒド （7.50g）の塩化メチレン（50ml）溶液に、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（10.51g）を加え、室温で 18時間撹拌して反応させることにより、１−ホルミルー４−シクロヘキシルメチルピペラジンを得、これを塩酸で酸処理することにより、１−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン・塩酸塩 を得る。
【０２１８】
参考例１５−４
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン（0.900 g）、2-クロロピリミジン（0.666 g）のテトラヒドロフラン（4.5 ml）溶液に60％水素化ナトリウム（0.232 g）を徐々に加え、2時間後、ジメチルスルホキシド（1.0 ml）を加え室温で1日攪拌して反応させることにより、1-tert-ブトキシカルボニル-4-（2-ピリミジニルオキシ）ピペリジンを得る。この化合物を塩酸で酸処理することにより、４−（２−ピリミジニルオキシ）ピペリジン・塩酸塩を得る。また、同様にして、以下の化合物を得る。
４−（５−シアノ−２−ピリジルオキシ）ピペリジン・塩酸塩
４−（５−ブロモ−２−ピリミジニルオキシ）ピペリジン・塩酸塩
４−（ｐ−ニトロフェノキシ）ピペリジン・塩酸塩
参考例１５−５
N-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-カルボン酸（700 mg）、モルホリン（319 μL）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド（702 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（495 mg）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（9 ml）の混合物を室温で16時間撹拌して反応させることにより得られる化合物を、塩酸で酸処理して、４−（モルホリノカルボニル）ピペリジン・塩酸塩を得る。
また、前記と同様にして、以下の化合物を得る。
４−（ジエチルアミノカルボニル）ピペリジン・塩酸塩
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）ピペリジン・塩酸塩
４−（ｐ−クロロフェニルアミノカルボニル）ピペリジン・塩酸塩
参考例１５−６
4-アミノ-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン（700 mg）、安息香酸（512 mg）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド（804 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（567 mg）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（10 ml）の混合物を室温で16時間撹拌して反応させることにより得られる化合物を、塩酸で酸処理して、4-（ベンゾイルアミノ）ピペリジン・塩酸塩を得る。また、前記と同様にして、以下の化合物を得る。
4-（２−ピリジルカルボニルアミノ）ピペリジン・塩酸塩
4-（シクロヘキシルカルボニルアミノ）ピペリジン・塩酸塩
参考例１５−７
N−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン（700 mg）、N−メチル−N−フェニルカルバモイルクロリド（700mg）、及びトリエチルアミン（1.05 mL）のアセトニトリル（7 mL）溶液を室温で１５時間撹拌して反応させることにより、
得られる化合物を、塩酸で酸処理して、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）ピペラジン・塩酸塩を得る。
【０２１９】
参考例１５−８
Ｎ−ホルミルピペラジン(5.08g)とトリエチルアミン (6.85ml) の塩化メチレン (50ml) 溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド (3.65ml) を加え、室温で 18時間撹拌して反応させることにより、１−ホルミル−４−メタンスルホニルピペラジンを得る。この化合物を、塩酸で酸処理して、１−メタンスルホニルピペラジン・塩酸塩を得る。また、対応原料化合物を用い、同様にして、１−（フェニルスルホニル）ピペラジン・塩酸塩を得る。
【０２２０】
参考例１５−９
2-tert-ブトキシカルボニル-5-（ヒドロキシメチル）イソインドリン0.99 gのテトラヒドロフラン10 ml溶液に氷冷下、トリエチルアミン0.84 ml、塩化メタンスルホニル0.37 mlを加え、氷冷下１時間攪拌する。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣にエタノール20 ml、ジイソプロピルエチルアミン1.02 mlを加え、30分間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル、５％塩酸水を加えて抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサンー酢酸エチル＝4：１）で精製し油状物を得る。それをジオキサン5 mlに溶かし、4N 塩酸-ジオキサン8 mlを加えて室温にて攪拌する。エーテル20 mlを加えて析出した沈殿を濾取し、エーテル洗浄することにより、5-（エトキシメチル）イソインドリン・塩酸塩を得る。
また、前記と同様にして、以下の化合物を得る。
5-（メトキシメチル）イソインドリン・塩酸塩
5-（イソプロピルオキシメチル）イソインドリン・塩酸塩
参考例 １５−１０
5-アミノ-2-tert-ブトキシカルボニルイソインドリン0.72 gの塩化メチレン8 ml溶液にトリエチルアミン0.85 ml、クロロ炭酸メチル0.35 mlを加え室温５時間攪拌する。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルムー酢酸エチル＝２：１）で精製し油状物を得る。それをジオキサン5 mlに溶かし、4N 塩酸-ジオキサン8 mlを加えて室温にて攪拌する。エーテル20 mlを加えて析出した沈殿を濾取し、エーテル洗浄して、5-（メトキシカルボニルアミノ）イソインドリン・塩酸塩 を得る。
また、前記と同様にして、以下の化合物を得る。
5-（アセチルアミノ）イソインドリン・塩酸塩
参考例 １５−１１
２-tert-ブトキシカルボニル-5-アミノイソインドリン （ＷＯ00/23428と同様にして得られる化合物）とジメチルグリシンを原料として用い、参考例１１−１と同様にして反応させることにより、５−（ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ）イソインドリン を得る。
【０２２１】
以下の表１ａ〜表１ｄ、表２〜表８には、上記実施例および参考例の化合物の化学構造式および物性値などを示す。
（表中、「Ｍｅ」はメチル基を表す。また、表中、ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）は、質量分析値（大気圧化学イオン化マススペクトル）を表す。）
【０２２２】
【表１】

【０２２３】
【表２】

【０２２４】
【表３】

【０２２５】
【表４】

【０２２６】
【表５】

【０２２７】
【表６】

【０２２８】
【表７】

【０２２９】
【表８】

【０２３０】
【表９】

【０２３１】
【表１０】

【０２３２】
【表１１】

【０２３３】
【表１２】

【０２３４】
【表１３】

【０２３５】
【表１４】

【０２３６】
【表１５】

【０２３７】
【表１６】

【０２３８】
【表１７】

【０２３９】
【表１８】

【０２４０】
【表１９】

【０２４１】
【表２０】

【０２４２】
【表２１】

【０２４３】
【表２２】

【０２４４】
【表２３】

【０２４５】
【表２４】

【０２４６】
【表２５】

【０２４７】
【表２６】

【０２４８】
【表２７】

【０２４９】
【表２８】

【０２５０】
【表２９】

【０２５１】
【表３０】

【０２５２】
【表３１】

【０２５３】
【表３２】

【０２５４】
【表３３】

【０２５５】
【表３４】

【０２５６】
【表３５】

【０２５７】
【表３６】

【０２５８】
【表３７】

【０２５９】
【表３８】

【０２６０】
【表３９】

【０２６１】
【表４０】

【０２６２】
【表４１】

【０２６３】
【表４２】

【０２６４】
【表４３】

【０２６５】
【表４４】

【０２６６】
【表４５】

【０２６７】
【表４６】

【０２６８】
【表４７】

【０２６９】
【表４８】

【０２７０】
【表４９】

【０２７１】
【表５０】

【０２７２】
【表５１】

【０２７３】
【表５２】

【０２７４】
【表５３】

【０２７５】
【表５４】

【０２７６】
【表５５】

【０２７７】
【表５６】

【０２７８】
【表５７】

【０２７９】
【表５８】

【０２８０】
【表５９】

【０２８１】
【表６０】

【０２８２】
【表６１】

【０２８３】
【表６２】

【０２８４】
【表６３】

【０２８５】
【表６４】

【０２８６】
【表６５】

【０２８７】
【表６６】

【０２８８】
【表６７】

【０２８９】
【表６８】

【０２９０】
【表６９】

【０２９１】
【表７０】

【０２９２】
【表７１】

【０２９３】
【表７２】

【０２９４】
【表７３】

【０２９５】
【表７４】

【０２９６】
【表７５】

【０２９７】
【表７６】

【０２９８】
【表７７】

【０２９９】
【表７８】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel aliphatic nitrogen-containing five-membered ring compound having an excellent dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) inhibitory activity and useful as a medicament.
[0002]
[Prior art]
Dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) is a kind of serine protease that specifically hydrolyzes Xaa-Pro or Xaa-Ala (Xaa may be any amino acid) dipeptide from the N-terminus of the polypeptide chain. .
[0003]
There are various reports on the role of DPPIV (also referred to as CD26) in vivo and the relationship with diseases.
(Holst et al., Diabetes 47, 1663-1670, 1998;
Augustyns et al., Current Medicinal Chemistry, Vol. 6, 311-327, 1999;
Meester et al., Immunol. Today, 20, 367-375, 1999;
Fleicher et al., Immunol. Today, Vol. 15, pp. 180-184, 1994)
GLP-1 (glucagon-like peptide 1) is a peptide hormone having a function of amplifying insulin secretion mainly in a glucose-dependent manner, and is secreted mainly from the lower part of the small intestine after meal and acts on the pancreas. There are also reports suggesting that GLP-1 has an antifeedant action. DPPIV hydrolyzes and inactivates GLP-1 to produce a peptide that acts as an antagonist of GLP-1.
Substances that inhibit the enzyme activity of DPPIV enhance the insulin secretion response to oral glucose load and improve impaired glucose tolerance by enhancing the action of endogenous GLP-1 through its inhibitory action To do.
[0004]
For this reason, DPPIV inhibitors are considered useful for the prevention and treatment of diabetes (particularly type 2 diabetes). In addition, other diseases induced or exacerbated by impaired glucose tolerance (hyperglycemia (eg, postprandial hyperglycemia), hyperinsulinemia, diabetic complications (eg, renal disorder, neuropathy), abnormal lipid metabolism, It is expected to be effective in preventing and treating obesity. Furthermore, the effect in prevention and treatment of diseases (overeating, obesity, etc.) that are expected to be improved by enhancing the anti-feeding action of GLP-1 is also expected.
[0005]
In addition, DPPIV (CD26) present on the surface of T cells is induced in immune system cells as T cells are activated, and plays an important role in T cell activation and proliferation. It is known that when this DPPIV (CD26) is blocked with an antibody or an inhibitor, T cell activation is suppressed. In addition, there is an interest in the relationship between this enzyme and pathological conditions in disorders of collagen metabolism and immune disorders. For example, DPPIV (CD26) positive rate of peripheral blood T cells is increased in rheumatic patients, and high DPPIV activity is detected in urine of nephritic patients. Furthermore, DPPIV (CD26) is thought to play an important role in HIV entry into lymphocytes.
[0006]
Therefore, substances that inhibit DPPIV (CD26) also prevent autoimmune diseases (eg, arthritis, rheumatoid arthritis), osteoporosis, acquired immune deficiency syndrome (AIDS), transplanted organ / tissue rejection, and the like. Or a therapeutic effect is expected.
[0007]
On the other hand, as compounds having DPPIV inhibitory action, International Publications WO98 / 19998 and WO00 / 34241 describe 2-cyanopyrrolidine derivatives having DPPIV inhibitory action.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention provides a novel aliphatic nitrogen-containing five-membered ring compound having an excellent DPPIV inhibitory action.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the problem, the inventors of the present invention found a novel aliphatic nitrogen-containing five-membered ring compound having a DPPIV inhibitory action as a result of intensive studies and completed the present invention.
[0010]
That is, the present invention relates to the general formula [I]
[0011]
Embedded image

[0012]
Wherein A is —CH ₂ -Or -S-
R ¹ Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group or a lower alkoxy lower alkyl group,
X is -N (R ³ )-, -O-, or -CO-
R ³ Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R ² Is (1) an optionally substituted cyclic group wherein the cyclic group moiety is (i) a monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon group or (ii) a monocyclic, bicyclic or tricyclic It represents a group that is a heterocyclic group, or (2) an optionally substituted amino group. )
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[0013]
The target compound [I] of the present invention may have optical isomers based on asymmetric carbon, but the present invention includes any of these optical isomers and also includes a mixture thereof. In addition, there are isomers (cis isomers or trans isomers) based on the relative positions of the substituents with respect to the reference plane of the cyclic group, and the present invention includes any of these isomers and also includes a mixture thereof.
[0014]
In the present invention, the lower alkyl group, the lower alkylthio group, the lower alkylsulfonyl group, the lower alkoxy group, and the lower alkylamino group include linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms. 1-4 are mentioned. Moreover, as a lower alkanoyl group and a lower alkanoylamino group, a C2-C7, especially C2-C5 linear or branched thing is mentioned. Examples of the lower cycloalkyl group and the lower cycloalkenyl group include those having 3 to 8 carbon atoms, particularly 3 to 6 carbon atoms. Examples of the lower alkylene group include straight chain or branched chain groups having 1 to 6 carbon atoms, particularly 1 to 4 carbon atoms. Examples of the lower alkenyl group and the lower alkenylene group include those having 2 to 7 carbon atoms, especially 2 to 5 carbon atoms. Furthermore, examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
[0015]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the object compound [I] of the present invention, R ³ Specific examples of the hydrogen atom or lower alkyl group represented by the formula include a hydrogen atom and a methyl group. Among these, a hydrogen atom is more preferable.
[0016]
In the compound [I] of the present invention, R ¹ Specific examples of the “hydrogen atom, lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group or lower alkoxy lower alkyl group” represented by the formula include, for example, a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxymethyl group, and a methoxymethyl group. Among these, a hydrogen atom is preferable.
[0017]
In the compound [I] of the present invention, R ² Represented by
As the cyclic group moiety of the “optionally substituted cyclic group”,
(I) monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon groups and
(Ii) a monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic group.
[0018]
Examples of the monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon group include those having 3 to 15 carbon atoms, which may be partially or fully saturated.
[0019]
Examples of the monocyclic hydrocarbon group include those having 3 to 7 carbon atoms, and specific examples include a phenyl group, a cyclohexyl group, a cyclopentyl group, a cyclobutyl group, and a cyclopropyl group.
[0020]
Examples of the bicyclic hydrocarbon group include those having 9 to 11 carbon atoms, specifically, indanyl group, indenyl group, naphthyl group, tetrahydronaphthyl group, and a part or all of them are saturated. And cyclic groups.
[0021]
As the tricyclic hydrocarbon group, those having 12 to 15 carbon atoms are preferable. Specific examples include a fluorenyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, and a cyclic group in which a part or all of them are saturated. Can be mentioned.
[0022]
The monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic group includes, for example, 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a part or all of them are saturated. Preferred examples include a monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic group.
[0023]
The monocyclic heterocyclic group is a heterocyclic group containing 1 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and is composed of a saturated or unsaturated 5- to 7-membered ring. A cyclic group, specifically,
Pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, oxolanyl, thiolanyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl , Thienyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, pyranyl group, tetrahydropyridyl group, dihydropyridazinyl group , A perhydroazepinyl group, a perhydrothiazepinyl group, and a cyclic group in which some or all of them are saturated.
[0024]
The bicyclic heterocyclic group is a heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and has two saturated or unsaturated 5- to 7-membered rings. A heterocyclic group formed by condensation, specifically,
Indolinyl group, isoindolinyl group, indolyl group, indazolyl group, isoindolyl group, benzimidazolyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group,
Benzodioxolanyl group, benzothienyl group, benzofuryl group, thienopyridyl group, thiazolopyridyl group, pyrrolopyridyl group, dihydropyrrolopyridyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, phthalazinyl group, cinnolinyl group, chromanyl group, Examples thereof include an isochromanyl group, a naphthyridinyl group, and a cyclic group in which some or all of them are saturated.
[0025]
The tricyclic heterocyclic group is a heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and 3 saturated or unsaturated 5 to 7 membered rings A heterocyclic group formed by condensation, specifically,
Examples thereof include a benzooxolanopyrimidinyl group, a β-carbolinyl group, a carbazolyl group, a phenothiazinyl group, a phenoxazinyl group, and a cyclic group in which some or all of them are saturated.
[0026]
Of these cyclic groups (monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon groups or monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic groups),
“(I) a monocyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms,
(Ii) a bicyclic hydrocarbon group having 9 to 11 carbon atoms,
(Iii) a monocyclic heterocyclic group containing 1 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or
(Iv) A bicyclic heterocyclic group comprising 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and two condensed 5- to 7-membered rings "
Are preferred, and specific examples of such groups include
`` Phenyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclopropyl, indanyl, indenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, oxolanyl, thiolanyl, pyrrolinyl, imidazolinyl Group, pyrazolinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, furyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, oxadiazolyl group, thienyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, piperidyl group, piperazinyl group, Morpholinyl, thiomorpholinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyranyl, tetrahydropyridyl, dihydropyridazinyl, Hydroazepinyl group, perhydrothiazepinyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, indolyl group, indazolyl group, isoindolyl group, benzimidazolyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group, benzodioxolanyl group, benzothienyl group, benzofuryl group, thienopyridyl group , Thiazolopyridyl group, pyrrolopyridyl group, dihydropyrrolopyridyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, phthalazinyl group, cinnolinyl group, chromanyl group, isochromanyl group, naphthyridinyl group, and part or all of them are saturated Cyclic group and the like ".
[0027]
Among these, as a more preferable specific example,
"Phenyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl, tetrazolyl,
Furyl group, thienyl group, thiazolyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, perhydroazepinyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, benzothienyl group, Thienopyridyl group, pyrrolopyridyl group, dihydropyrrolopyridyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinoxalinyl group, and cyclic groups in which a part or all of them are saturated, etc.
`` Pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, pyrrolopyridyl group, dihydropyrrolopyridyl group, and cyclics in which some or all of them are saturated Group ”and the like.
[0028]
Of these, as a particularly preferred specific example,
“1-pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, 1-piperazinyl group, 4-morpholinyl group, 4-thiomorpholinyl group, 2-pyridyl group, 2-pyrimidinyl group, 2-isoindolinyl group, 1-indolinyl group and 2,3- A dihydro-1H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-2-yl group and the like ".
[0029]
R ² The “optionally substituted cyclic group (monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon group or monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic group)” represented by However, it may have 1 to 3 substituents which are the same or different.
The substituent in the cyclic group is not particularly limited, and specific examples include substituents selected from the following “Group A substituents”, and among these, “A ′ group substituents” are more preferable.
[0030]
In the object compound [I] of the present invention, R ² The “optionally substituted amino group” represented by the formula (1) may be unsubstituted, but is an amino group (mono- or di-substituted amino group) having one or two identical or different substituents. There may be.
Although the substituent in this amino group is not specifically limited, Specifically, the substituent selected from the following "Group B substituent", for example, is mentioned, Among these, "B 'group substituent" is more preferable.
[0031]
R ² As the “optionally substituted amino group” represented by the formula, a substituted amino group (mono- or di-substituted amino group) is preferable, and more specifically,
"The same or different 1 selected from the group consisting of lower alkyl groups (methyl group, ethyl group, isopropyl group, butyl group, etc.), lower cycloalkyl group, lower alkoxy-substituted lower alkyl group, pyrimidinyl group, thiazolyl group and thiadiazolyl group 1 "Amino group substituted with 2 substituents" is preferred. this house,
“(I) an amino group di-substituted with the same or different substituent selected from a lower alkyl group (methyl group, ethyl group, isopropyl group, butyl group, etc.), a lower cycloalkyl group and a lower alkoxy-substituted lower alkyl group; Or
(Ii) an amino group monosubstituted with a substituent selected from a pyrimidinyl group, a thiazolyl group and a thiadiazolyl group ”is more preferred,
“Amino group disubstituted with the same or different substituents selected from lower alkyl groups (methyl group, ethyl group, isopropyl group, butyl group, etc.), lower cycloalkyl groups and lower alkoxy-substituted lower alkyl groups” is particularly preferred. .
[0032]
---- Group A substituent: -------------------------
Group A substituents include the following:
Cyano group; Nitro group; Oxo group; Hydroxy group; Carboxy group; Oxydyl group; Aminosulfonyl group; Aminosulfonyl group; Lower alkyl group; Lower alkoxy group; Lower alkanoyl group ;
A lower alkoxycarbonyl group; a lower alkoxy-substituted lower alkanoyl group;
A lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkoxy group;
A lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkoxycarbonyl group;
Lower alkylthio group (lower alkylsulfanyl group);
A lower alkylsulfonyl group;
A di-lower alkylamino-substituted lower alkoxy group;
Di-lower alkylaminocal Boniloki Si group;
A lower alkyl group substituted with a group selected from an amino group, a carbamoyl group, a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, a lower alkoxy group, and a mono- or di-substituted amino group
[Substituents in the substituted amino group moiety are not particularly limited, and specific examples thereof include substituents of Group C described later. ];
Mono- or di-substituted amino group and mono- or di-substituted carbamoyl group
[Substituents in the substituted amino group or substituted carbamoyl group are not particularly limited, and specific examples thereof include substituents of Group C described later. ];
A substituted or unsubstituted lower cycloalkyl group,
Substituted or unsubstituted lower cycloalkyl-CO-,
A substituted or unsubstituted lower cycloalkyl-lower alkyl group,
A substituted or unsubstituted phenyl group,
Substituted or unsubstituted phenyl-O-,
Substituted or unsubstituted phenyl-CO-,
A substituted or unsubstituted phenyl-lower alkyl group,
A substituted or unsubstituted phenyl-O-lower alkyl group,
Substituted or unsubstituted phenylsulfonyl group,
A substituted or unsubstituted phenyl lower alkoxy group,
A substituted or unsubstituted phenyl lower alkoxycarbonyl group,
A substituted or unsubstituted lower cycloalkenyl group (such as a cyclobutenyl group),
A substituted or unsubstituted bicyclic heterocyclic group,
A substituted or unsubstituted monocyclic 5-6 membered heterocyclic group,
Substituted or unsubstituted monocyclic 5-6 membered heterocyclic group -O-,
Substituted or unsubstituted monocyclic 5-6 membered heterocyclic group -CO-,
Substituted or unsubstituted monocyclic 5-6 membered heterocyclic group -CO-lower alkyl group and
Substituted or unsubstituted monocyclic 5-6 membered heterocyclic group-lower alkyl group
[Substituents in the substituted lower cycloalkyl group moiety, substituted phenyl group moiety, substituted lower cycloalkenyl group moiety, substituted bicyclic heterocyclic group moiety, or substituted monocyclic 5-6 membered heterocyclic group moiety are all particularly Although it is not limited, specifically, for example,
A halogen atom (Cl, F, Br, etc.), a cyano group, a nitro group, an oxo group, and
Substituents of C group substituents described later and the like.
Examples of the monocyclic 5 to 6-membered heterocyclic group include monocyclic 5 to 6-membered heterocyclic groups containing 1 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. In particular
Piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, pyrrolidinyl group, imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group,
And thiazolyl, thiadiazolyl, and thienyl groups.
Moreover, as a bicyclic heterocyclic group part, the bicyclic heterocyclic ring formed by condensing two 5- to 6-membered rings containing 1-3 heterogeneous atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Group, specifically isoindolinyl group, indolinyl group and the like. ].
-------------------------------------------------- -----------
--- A 'group substituent (especially preferred group A substituent): ---------------
More preferred Group A substituents include the following:
Cyano group; oxo group; carbamoyl group; lower alkyl group; lower alkoxy group; lower alkanoyl group; lower alkoxycarbonyl group;
A lower alkoxy-substituted lower alkyl group,
Mono- or di-substituted amino groups (such as lower cycloalkylcarbonyl-substituted amino groups), mono- or di-substituted carbamoyl groups (such as phenyl-substituted carbamoyl groups),
Lower cycloalkyl-CO-,
Substituted or unsubstituted phenyl group (phenyl group, halophenyl group, etc.),
A substituted or unsubstituted phenyl-lower alkyl group (phenyl lower alkyl group, halophenyl lower alkyl group, etc.),
A substituted or unsubstituted monocyclic 5-6 membered heterocyclic group (thienyl group etc.),
Substituted or unsubstituted monocyclic 5-6 membered heterocyclic group -O- (pyrimidinyloxy group, halopyrimidinyloxy group, etc.),
Substituted or unsubstituted monocyclic 5-6 membered heterocyclic group -CO- (pyridylcarbonyl group, thienylcarbonyl group, etc.).
(In the above, each monocyclic 5 to 6-membered heterocyclic group moiety includes a monocyclic 5 to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Specifically, pyridyl group, pyrimidinyl group, thienyl group and the like can be mentioned.)
-------------------------------------------------- ------------
------- Group B substituent: -------------------------------------- -----
Group B substituents include the following:
A lower alkyl group; a lower alkoxy-substituted lower alkyl group; a lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkyl group;
Hydroxy lower alkyl group; carboxy lower alkyl group;
A substituted or unsubstituted lower cycloalkyl group,
A substituted or unsubstituted lower cycloalkyl-lower alkyl group,
A substituted or unsubstituted phenyl group,
A substituted or unsubstituted phenyl-lower alkyl group,
Substituted or unsubstituted bicyclic hydrocarbon groups,
A substituted or unsubstituted monocyclic 5-6 membered heterocyclic group,
Substituted or unsubstituted monocyclic 5-6 membered heterocyclic group-lower alkyl group, and
Substituted or unsubstituted bicyclic heterocyclic group-lower alkyl group
[Substituents in the substituted lower cycloalkyl group moiety, the substituted phenyl group moiety, the substituted bicyclic hydrocarbon group moiety, the substituted monocyclic 5-6 membered heterocyclic group moiety, or the substituted bicyclic heterocyclic group moiety are any Although not particularly limited, specific examples include substituents of the C group substituents described later.
As a bicyclic hydrocarbon group part, a C9-C11 bicyclic hydrocarbon group is mentioned, Specifically, an indanyl group etc. are mentioned, for example.
Moreover, as a monocyclic 5-6 membered heterocyclic group part, the monocyclic 5-6 membered heterocyclic group containing 1-2 anomalous atoms chosen from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom is mentioned. ,In particular,
Piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, pyrrolidinyl group, imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group and thienyl group, etc. It is done.
Further, the bicyclic heterocyclic group moiety is formed by condensation of two saturated or unsaturated 5- to 6-membered rings containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Heterocyclic groups are exemplified, and specific examples include a benzodioxolanyl group. ].
-------------------------------------------------- ----
------- B ′ group substituent (more preferred group B substituent): --------
More preferred group B substituents include the following:
Lower alkyl group (methyl group, ethyl group, isopropyl group, butyl group, etc.), lower cycloalkyl group, lower alkoxy-substituted lower alkyl group, pyrimidinyl group, thiazolyl group and thiadiazolyl group.
Particularly preferred group B substituents include the following:
R ² Is a disubstituted amino group,
A lower alkyl group (methyl group, ethyl group, isopropyl group, butyl group, etc.), a lower cycloalkyl group, a lower alkoxy-substituted lower alkyl group; and
R ² Is a mono-substituted amino group,
Pyrimidinyl group, thiazolyl group and thiadiazolyl group.
-------------------------------------------------- ---------
------- Group C substituents: -------------------------------------- -
Group C substituents include the following:
Lower alkyl group; hydroxy lower alkyl group, lower alkanoyl group; lower cycloalkylcarbonyl group; lower alkoxy group; lower alkoxycarbonyl group; lower alkylsulfonyl group; di-lower alkyl substituted carbamoyl group;
A substituted or unsubstituted phenyl group,
Substituted or unsubstituted phenyl-O-,
Substituted or unsubstituted phenyl-CO-,
A substituted or unsubstituted phenyl lower alkanoyl group,
A substituted or unsubstituted phenyl lower alkyl group,
A substituted or unsubstituted phenyl lower alkoxy group,
A substituted or unsubstituted monocyclic 5-6 membered heterocyclic group,
Substituted or unsubstituted monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group -O- (such as pyridyloxy group),
Substituted or unsubstituted monocyclic 5-6 membered heterocyclic group -CO- (pyridylcarbonyl group, etc.)
and
Substituted or unsubstituted monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group-substituted amino group (pyridylamino group, etc.)
[Substituents in the substituted phenyl group moiety or the substituted monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group moiety are not particularly limited.
Halogen atom (Cl, F, Br, etc.), cyano group, nitro group, oxo group,
A lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyl group, and
And lower alkoxycarbonyl group.
Examples of the monocyclic 5 to 6-membered heterocyclic group include monocyclic 5 to 6-membered heterocyclic groups containing 1 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Specifically, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, pyrrolidinyl group, imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group and And thienyl group. ]
-------------------------------------------------- -----------
In the object compound [I] of the present invention, X is —N (R ³ )-Or -O- when R ² As a preferable example, a cyclic group which may be substituted may be used.
[0033]
In the object compound [I] of the present invention, R in the case where X is —CO—. ² As an expression
[0034]
Embedded image

[0035]
Suitable examples include (1) an optionally substituted monocyclic, bicyclic or tricyclic nitrogen-containing heterocyclic group or (2) an optionally substituted amino group.
[0036]
In the object compound [I] of the present invention,
Of the two cis-trans isomers having the cyclohexyl ring in the structure of [I] as a reference plane, the trans isomer compound is more preferable in that higher DPPIV inhibitory activity can be obtained. That is, in the object compound [I] of the present invention, the following partial structure
[0037]
Embedded image

[0038]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
In particular, the superiority of such a trans isomer is remarkable in a compound in which the group X is —CO—.
[0039]
As one compound group of the compounds of the present invention, among the compounds [I],
R ² (1) a cyclic group which may have 1 to 3 substituents which are the same or different selected from group A substituents, and the cyclic group moiety is (i) monocyclic or bicyclic Or a tricyclic hydrocarbon group or (ii) a group that is a monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic group, or
(2) The compound which is the amino group which has the same or different 1-2 substituent selected from B group substituent is mentioned. (Compound group 1)
As another compound group, among the compound [I] or the compound group 1, R ² But,
(1) An optionally substituted cyclic group, wherein the cyclic group moiety is selected from the following (i) to (iv)
(I) a monocyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms,
(Ii) a bicyclic hydrocarbon group having 9 to 11 carbon atoms,
(Iii) a monocyclic heterocyclic group containing 1 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and
(Iv) a bicyclic heterocyclic group comprising 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, wherein two 5 to 7 membered rings are condensed; or
(2) a substituted amino group;
(Compound group 2).
[0040]
Of the compound group 2, R ² But,
(1) An optionally substituted cyclic On the basis The cyclic group moiety is
Phenyl group, cyclohexyl group, cyclopentyl group, cyclobutyl group, cyclopropyl group, indanyl group, indenyl group, naphthyl group, tetrahydronaphthyl, pyrrolidinyl group, imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, oxolanyl group, thiolanyl group, pyrrolinyl group, imidazolinyl group , Pyrazolinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, furyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, oxadiazolyl group, thienyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl Group, thiomorpholinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, pyranyl group, tetrahydropyridyl group, dihydropyridazinyl group, par Droazepinyl group, perhydrothiazepinyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, indolyl group, indazolyl group, isoindolyl group, benzimidazolyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group, benzodioxolanyl group, benzothienyl group, benzofuryl group, thienopyridyl group , Thiazolopyridyl group, pyrrolopyridyl group, dihydropyrrolopyridyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, phthalazinyl group, cinnolinyl group, chromanyl group, isochromanyl group, naphthyridinyl group, and part or all of them are saturated Or a group selected from cyclic groups that are
(2) The compound which is a substituted amino group is mentioned. (Compound group 3)
In the compound group 3, as a more preferable compound group, R ² But,
(1) An optionally substituted cyclic On the basis The cyclic group moiety is
Phenyl group, cyclohexyl group, pyrrolidinyl group, tetrazolyl group,
Furyl group, thienyl group, thiazolyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, perhydroazepinyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, benzothienyl group, A thienopyridyl group, a pyrrolopyridyl group, a dihydropyrrolopyridyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, a quinoxalinyl group, and a group selected from the group consisting of partially or completely saturated cyclic groups; or
(2) The compound which is a substituted amino group is mentioned. (Compound group 4)
In the compound group 4, as a more preferable compound group, R ² But,
(1) An optionally substituted cyclic group, wherein the cyclic group moiety is
Pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, pyrrolopyridyl group, dihydropyrrolopyridyl group, and cyclic groups in which some or all of them are saturated Or a group selected from the group consisting of:
(2) The compound which is a substituted amino group is mentioned. (Compound group 5)
In addition, among the compounds [I], another more preferable compound group is R ² But,
(1) A cyclic group which may have 1 to 3 substituents which are the same or different selected from the A ′ group substituent, and the cyclic group moiety is
Pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, pyrrolopyridyl group, dihydropyrrolopyridyl group, and cyclic groups in which some or all of them are saturated Or a group selected from the group consisting of:
(2) The compound which is an amino group substituted by 1-2 identical or different substituents selected from the B ′ group substituents. (Compound group 6)
In addition, among the compound [I] or each of the compound groups 1, 2, 3, 4, 5 or 6, X is —N (R ³ )-Or -O- when R ² A group of compounds in which is a cyclic group which may be substituted. (Compound group 7)
In addition, among the compounds [I] or each of the compound groups 1, 2, 3, 4, 5 or 6, R when X is —CO— ² Is an expression
[0041]
Embedded image

[0042]
And (1) an optionally substituted monocyclic, bicyclic or tricyclic nitrogen-containing heterocyclic group or (2) an optionally substituted amino group. (Compound group 8)
Further, among the compound [I] or each of the compound groups 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, a more preferable compound group is
X is —CO— or —O—, and A is —CH. ₂ A group of compounds which is-
X is —CO— or —O—, and A is —CH. ₂ -And R ¹ A group of compounds in which is a hydrogen atom;
X is —CO—, and A is —CH. ₂ -And R ¹ A group of compounds in which is a hydrogen atom;
X is —CO—, and A is —CH. ₂ -And R ¹ Is a hydrogen atom and R ² A group of compounds in which is an optionally substituted cyclic group;
X is —CO—, and A is —CH. ₂ -And R ¹ Is a hydrogen atom and R ² A group of compounds in which is a substituted amino group;
A group of compounds wherein X is —CO— or —O— and A is —S—;
X is —CO— or —O—, A is —S—, R ¹ A group of compounds in which is a hydrogen atom;
X is —CO—, A is —S—, R ¹ A group of compounds in which is a hydrogen atom;
X is —CO—, A is —S—, R ¹ Is a hydrogen atom and R ² A group of compounds in which is an optionally substituted cyclic group;
X is —CO—, A is —S—, R ¹ Is a hydrogen atom and R ² A compound group in which is a substituted amino group; and the like.
[0043]
Furthermore, in each of the above compound groups, as a more preferable compound group,
The following partial structure
[0044]
Embedded image

[0045]
The compound group which has is mentioned.
[0046]
Among the compounds [I], preferred specific compounds include the following compounds:
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (5-nitro-2-pyridylamino) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (5-cyano-2-pyridyloxy) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (dimethylaminocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (morpholinocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (5-bromo-2-pyrimidinyloxy) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (5-pyrimidinylaminocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (N-ethyl-N-methoxyethylaminocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (N-ethyl-N-isopropylaminocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (N-methyl-N-butylaminocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4-[(S) -2-methoxymethylpyrrolidin-1-ylcarbonyl] cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (3-carbamoylpiperidinocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (3-nitro-2-pyridylamino) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (4-acetylpiperazin-1-ylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (2-isoindolinylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- [4- (3-pyridylcarbonyl) piperazin-1-ylcarbonyl] cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- {trans-4- [4- (3-thenoyl) piperazin-1-ylcarbonyl] cyclohexylamino} acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- {trans-4- [4- (4-chlorophenyl) piperazin-1-ylcarbonyl] cyclohexylamino} acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (cis-2,6-dimethylmorpholinocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (5-nitro-2-isoindolinylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (piperidinocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (4-carbamoylpiperidinocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (1-pyrrolidinylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (4-cyclopropylcarbonylpiperazin-1-ylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (4-propionylpiperazin-1-ylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (1-indolinylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-2-ylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- [4- (2-pyrimidinyloxy) piperidinocarbonyl] cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- {trans-4- [4- (5-bromo-2-pyrimidinyloxy) piperidinocarbonyl] cyclohexylamino} acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (cis-3,5-dimethyl-4-benzylpiperazin-1-ylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (4-cyclohexylcarbonylaminopiperidinocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- {trans-4- [4- (N-phenylcarbamoyl) piperazin-1-ylcarbonyl] cyclohexylamino} acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (4-ethoxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- {trans-4- [4- (2-thienyl) piperidinocarbonyl] cyclohexylamino} acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (1,1-dioxoperhydro-1,4-thiazin-4-ylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(R) -4-cyano-3- [trans-4- (5-nitro-2-pyridylamino) cyclohexylamino] acetylthiazolidine;
(R) -4-cyano-3- [trans-4- (5-cyano-2-pyridyloxy) cyclohexylamino] acetylthiazolidine;
(R) -4-cyano-3- [trans-4- (dimethylaminocarbonyl) cyclohexylamino] acetylthiazolidine;
(R) -4-cyano-3- [trans-4- (2-isoindolinylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylthiazolidine;
(R) -4-cyano-3- [trans-4- (morpholinocarbonyl) cyclohexylamino] acetylthiazolidine; and
(R) -4-cyano-3- [trans-4- (pyrrolidinylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylthiazolidine.
[0047]
The object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent inhibitory action on the enzyme activity of DPPIV. In particular, it has an excellent inhibitory action on human DPPIV. It also shows high selectivity for DPPIV (ie, type IV dipeptidyl peptidase) among various serine proteases (eg, plasmin, thrombin, prolyl endopeptidase, trypsin, dipeptidyl peptidase II, etc.). Moreover, the object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof improves the insulin secretion response to the oral glucose load through its DPPIV inhibitory action.
[0048]
Therefore, the object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can improve the disease state by inhibiting DPPIV-related diseases (diseases mediated by DPPIV), that is, inhibiting the enzyme activity of DPPIV. It is useful as a preventive or therapeutic agent for possible diseases.
[0049]
Examples of such diseases include diabetes (for example, type 1 diabetes, type 2 diabetes), hyperglycemia (for example, postprandial hyperglycemia), hyperinsulinemia, diabetic complications (for example, renal disorder, neurological disorder, etc.) ), Obesity, overeating, abnormal lipid metabolism (eg, hyperlipidemia such as hypertriglyceridemia), autoimmune diseases (eg, arthritis, rheumatoid arthritis, etc.), osteoporosis, acquired immune deficiency syndrome (AIDS), Examples include rejection of transplanted organs and tissues. The object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is particularly useful as a preventive or therapeutic agent for diabetes (especially type 2 diabetes).
[0050]
Further, the compound of the present invention has low toxicity and has high safety when used as a pharmaceutical compound. It also exhibits excellent pharmacokinetic properties (bioavailability, in vitro metabolic stability (stability in human liver homogenate), P450 inhibitory activity, protein binding, etc.).
[0051]
The DPPIV inhibitory action of the compound of the present invention and the drug efficacy based thereon (antiglycemic effect, insulin secretion response improving effect on glucose load, etc.) are known methods or equivalent methods (WO 98/19998; WO 00/34241; Holst et al., Diabetes). 47, 1663-1670, 1998; Augustyns et al., Current Medicinal Chemistry, 6, 311-327, 1999; Meester et al., Immunol. Today, 20, 367-375. 1999; Fleicher et al., Immunol. Today, Vol. 15, pp. 180-184, 1994).
[0052]
The object compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use in a free form or a pharmacologically acceptable salt form. Examples of the pharmacologically acceptable salt of compound [I] include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate and citric acid. Examples thereof include organic salts such as salts, methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate or maleate. In addition, when it has a substituent such as a carboxyl group, a salt with a base (for example, an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt or an alkaline earth metal salt such as calcium salt) can be used.
[0053]
The object compound [I] or a salt thereof of the present invention includes any of its intramolecular salts and adducts, solvates or hydrates thereof.
[0054]
The object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, such as tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants, etc. It can be used as a conventional pharmaceutical preparation. For example, the compound of the present invention is used in combination with an activator or diluent such as a binder, a disintegrant, a filler, a filler, a lubricant, and the like, which are acceptable in general pharmaceuticals, and formulated by a conventional method. be able to.
[0055]
The dose of the object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight and condition, but is usually about 0.01 to 300 mg / kg per day. In particular, it is preferably about 0.1 to 30 mg / kg.
The target compound [I] of the present invention can be produced by the following [Method A] to [Method B], but is not limited thereto.
[0056]
[Method A]
The object compound [I] of the present invention is represented by the general formula [II].
[0057]
Embedded image

[0058]
(Where Z ¹ Represents a reactive residue, and other symbols have the same meaning as described above. )
And a compound of the general formula [III]
[0059]
Embedded image

[0060]
(In the formula, the symbols have the same meaning as described above.)
Can be produced by reacting the compound represented by the formula (I) or a salt thereof with the pharmacologically acceptable salt if desired.
[0061]
As the salt of compound [III], for example, an inorganic acid such as hydrochloride and sulfate, or a salt with an inorganic base such as alkali metal salt and alkaline earth metal salt can be used.
[0062]
Z ¹ As the reactive residue, conventional reactive residues such as a halogen atom, a lower alkylsulfonyloxy group, and an arylsulfonyloxy group can be suitably used, and a halogen atom is particularly preferable.
[0063]
The reaction of compound [II] with compound [III] or a salt thereof can be carried out in a suitable solvent or without solvent in the presence or absence of a deoxidizing agent.
[0064]
The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, such as acetonitrile, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, propyl alcohol, acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, ether, dioxane, ethyl acetate, toluene, methylene chloride. , Dichloroethane, chloroform, or a mixed solvent thereof can be appropriately used.
[0065]
This reaction suitably proceeds at 0 to 120 ° C, particularly at room temperature to 80 ° C.
[0066]
Examples of the deoxidizer include inorganic bases (for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, alkali metals such as sodium, sodium hydroxide , Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, etc.) or organic bases (for example, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) can be suitably used.
[0067]
[Method B]
Among the target compounds [I] of the present invention,
Formula [Ia]
[0068]
Embedded image

[0069]
(Wherein R ²¹ Is the formula
[0070]
Embedded image

[0071]
(1) A monocyclic, bicyclic or tricyclic nitrogen-containing heterocyclic group represented by (2) or an amino group which may be substituted (2) Other symbols are as defined above Have )
The compound represented by general formula [IV]
[0072]
Embedded image

[0073]
(Wherein R ⁴ Represents an amino-protecting group, and other symbols have the same meaning as described above. )
Or a salt thereof represented by the general formula [V]
R ²¹ -H
And a compound represented by the general formula [VI]
[0074]
Embedded image

[0075]
(In the formula, the symbols have the same meaning as described above.)
Or a salt thereof, and further, an amino group protecting group (R ⁴ ) And, if desired, the product can be made into a pharmacologically acceptable salt.
[0076]
As salts of the compounds [IV] to [VI], for example, inorganic acids such as hydrochlorides and sulfates or salts with inorganic bases such as alkali metal salts and alkaline earth metal salts can be used.
[0077]
R ⁴ As the amino-protecting group, any conventional amino-protecting group such as t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group and the like is preferable. Can be used for
[0078]
The reaction of compound [IV] or a salt thereof and compound [V] or a salt thereof can be carried out in a suitable solvent or without solvent in the presence or absence of a condensing agent.
[0079]
The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, such as acetonitrile, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, propyl alcohol, acetone, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ether, dioxane, ethyl acetate, toluene, methylene chloride, dichloroethane, Chloroform or a mixed solvent thereof can be appropriately used.
[0080]
This reaction suitably proceeds at 0 to 120 ° C, particularly at room temperature to 80 ° C.
[0081]
As the condensing agent, O-benzotriazol-1-yl-N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, DCC (dicyclohexylcarbodiimide), EDC (1-ethyl-3- (3 -Dimethylaminopropyl) carbodiimide), chloroformates (for example, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate), carbonyldiimidazole and the like can be suitably used.
[0082]
In order to accelerate the reaction, a base (sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, etc.) Additives such as 1-hydroxybenzotriazole and 1-hydroxysuccinimide can also be added to the condensing agent.
[0083]
Subsequent amino group protecting group (R) of compound [VI] ⁴ ) Can be removed by a conventional method, for example, in an appropriate solvent or without a solvent, by acid treatment, base treatment or catalytic reduction.
[0084]
The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction.For example, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, propyl alcohol, dioxane, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, toluene or a mixed solvent thereof can be used. It can be used as appropriate.
This reaction suitably proceeds at −78 to 80 ° C., particularly 0 ° C. to room temperature.
[0085]
As the acid, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid can be preferably used.
[0086]
Examples of the base include inorganic bases (for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, alkali metals such as sodium, sodium hydroxide, water An alkali metal such as potassium oxide) or an organic base (for example, triethylamine, diisopropylethylamine, morpholine, N-methylmorpholine, pyridine, piperidine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) can be preferably used.
[0087]
The catalytic reduction reaction can be carried out by suitably using palladium carbon, palladium hydroxide carbon, platinum oxide, Raney nickel or the like in a hydrogen atmosphere.
[0088]
The raw material compound [II] of the present invention can be produced, for example, according to the method described in International Patent Publications WO98 / 19998, WO00 / 34241, Reference Examples (Reference Example 1 or 2) described later, and the like.
[0089]
For example, the compound [II] is represented by the general formula [10]
[0090]
Embedded image

[0091]
(In the formula, the symbols have the same meaning as described above.)
And a compound of the general formula [11]
Z ² -CH ₂ CO-Z ³ [11]
(Where Z ² And Z ³ Are the same or different and represent reactive residues. )
And a compound represented by the general formula [12] in the presence of a deoxidizing agent (for example, triethylamine).
[0092]
Embedded image

[0093]
(In the formula, the symbols have the same meaning as described above.)
And the product can be obtained by treating the product with a dehydrating agent (for example, phosphorus oxychloride, trifluoroacetic anhydride, etc.) by a conventional method.
[0094]
Z ² Or Z ³ The reactive residue of ¹ Conventional reactive residues similar to those described above can be preferably used.
[0095]
Specifically, the raw material compound [III] can be produced, for example, in the same manner as described in Reference Examples (Reference Examples 3 to 14) described later.
[0096]
For example, X is -N (R ³ )-Or -O- is a compound [III] represented by the general formula [13]
[0097]
Embedded image

[0098]
(Where V ¹ Is —NH (R ³ )-Or a hydroxy group, and other symbols have the same meaning as described above. )
A compound having the amino group protected therein or a salt thereof, and the general formula [14]
R ² -Z ⁴ [14]
(Where Z ⁴ Represents a reactive residue, and other symbols have the same meaning as described above. )
Is reacted in the presence or absence of a deoxidizing agent (for example, an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine, an inorganic base such as sodium hydride or potassium carbonate), and if necessary, an amino group Can be produced by deprotecting the protecting group according to a conventional method.
[0099]
As the amino-protecting group, R ⁴ Any of the conventional protecting groups similar to can be suitably used.
[0100]
Z ⁴ The reactive residue of ¹ Conventional reactive residues similar to those described above can be preferably used.
[0101]
For example, X is —CO— and R ² Is an expression
[0102]
Embedded image

[0103]
Compound [III], which is a group represented by general formula [15]
[0104]
Embedded image

[0105]
(Where V ² Represents -COOH, and other symbols have the same meanings as described above. )
A compound represented by the following, a protected amino group thereof or a salt thereof;
Formula [16]
R ²² -H [16]
(Wherein R ²² Is the formula
[0106]
Embedded image

[0107]
(1) a monocyclic, bicyclic or tricyclic nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted or (2) an amino group which may be substituted, which is cyclic or chained with a hydrogen atom Form an amine. )
Or a salt thereof in the presence of a condensing agent (such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide), and if necessary, the amino-protecting group is removed by a conventional method. It can be manufactured by protecting.
[0108]
Alternatively, the compound [III] in which X is —CO— is
General formula [17]
[0109]
Embedded image

[0110]
(Where Z ⁵ Represents a reactive residue, and other symbols have the same meaning as described above. )
A compound represented by the following, a protected amino group thereof or a salt thereof;
General formula [18]
R ² -Sn (R ⁵ ) _Three [18]
(Wherein R ⁵ Represents a lower alkyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ) In the presence of a palladium catalyst (for example, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, etc.).
[0111]
As the amino-protecting group, R ⁴ Any of the conventional protecting groups similar to can be suitably used. Z ⁵ The reactive residue of ¹ Conventional reactive residues similar to those described above can be preferably used.
[0112]
Alternatively, X is —N (R ³ )-Is a compound represented by the general formula [19]
[0113]
Embedded image

[0114]
(In the formula, the symbols have the same meaning as described above.)
A compound represented by the following formula, a protected amino group thereof or a salt thereof, and the general formula [20]
R ² -V ³ [20]
(Where V ³ Is -N (R ³ ) H, and other symbols have the same meaning as described above. ) In the presence of a reducing agent (such as sodium triacetoxyborohydride) and, if necessary, the amino-protecting group can be deprotected by a conventional method.
[0115]
As the amino-protecting group, R ⁴ Any of the conventional protecting groups similar to can be suitably used.
[0116]
The raw material compounds [10] to [20] can be produced in the same manner as in the known method or the method described in Reference Examples below. When obtaining a trans-form raw material compound [III] having a cyclohexane ring as a reference plane, a trans-form raw material cyclohexane compound (compounds [13], [15], [17], etc.) may be used.
[0117]
In addition, the raw material compound [IV] is produced in the same manner or according to the method described in Examples (Examples 3-1 (1) to (3)) described later, as shown in the figure below. be able to. (In the figure, Z ⁶ Represents a reactive residue and R ⁴ Represents an amino-protecting group, and other symbols have the same meaning as described above. )
Z ⁶ The reactive residue of ¹ Conventional reactive residues similar to those described above can be preferably used.
[0118]
Embedded image

The compound [I] of the present invention or its starting compound produced as described above is isolated and purified as it is or as a salt thereof. The salt can be produced by subjecting it to a commonly used salt formation treatment. Isolation and purification can be performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
[0119]
In the compounds of the present invention, optical isomers such as racemates, optically active substances, diastereomers and the like may exist alone or as a mixture. Stereochemically pure isomers can be derived by using stereochemically pure raw material compounds or by separating optical isomers by a general racemic resolution method. A mixture of diastereomers can be separated by a conventional method such as fractional crystallization or chromatography.
[0120]
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, these Examples do not restrict | limit this invention.
[0121]
【Example】
Example 1a-1
(S) -1-Bromoacetyl-2-cyanopyrrolidine (Reference Example 1 described later) 100 mg and N- (5-nitro-2-pyridyl) -trans-1,4-cyclohexanediamine (Reference Example 3-1 described later) 327 mg of acetonitrile-methanol solution is stirred at room temperature for 15 hours. Add water to the reaction mixture and extract with chloroform. The extract is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is purified by diol column chromatography [solvent: 0-10% methanol-chloroform] to obtain an oil. This was dissolved in ethyl acetate 0.5 ml-chloroform 0.5 ml, 2N hydrochloric acid-ether 1.0 ml and then ether 2 ml were added, and the deposited precipitate was collected by filtration, washed with ether, and (S) -2-cyano-1- [Trans-4- (5-Nitro-2-pyridylamino) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine dihydrochloride (Table 1a Example 1a-1) is obtained.
[0122]
Examples 1a-2 to 1d-152
(S) -1-Bromoacetyl-2-cyanopyrrolidine and the corresponding starting material compound were treated in the same manner as in Example 1a-1, and then described in Tables 1a to 1d (Examples 1a-2 to 1a-89, 1b). -1 to 1b-71, 1c-1 to 1c-52, 1d-1 to 152).
(Corresponding raw material compounds are obtained by a method similar to that described in Reference Examples below, a known method, or a combination thereof.)
However, the compound of Example 1d-77 can be obtained by using trans-4- (1-piperazinylcarbonyl) cyclohexylamine as a raw material.
[0123]
Also, the compound of Example 1c-39 (that is, (S) -2-cyano-1- {trans-4-[(N-carboxymethyl-N-methylamino) carbonyl] cyclohexylamino} acetylpyrrolidine hydrochloride) Is the compound of Example 1c-38 (ie (S) -2-cyano-1- {trans-4-[(N-tert-butoxycarbonylmethyl-N-methylamino) carbonyl] cyclohexylamino} acetylpyrrolidine) Is treated with trifluoroacetic acid and then with hydrochloric acid.
[0124]
Also, the compound of Example 1d-14 (ie, (S) -2-cyano-1- [trans-4- (1-piperazinylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine dihydrochloride) was obtained as Example 1d- The free form of compound 70 ((S) -2-cyano-1- [trans-4- (4-benzyloxycarbonyl-1-piperazinylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine) was treated with trimethylsilyl iodide. can get.
[0125]
Examples 2-1 to 2-2
(1) 4-tert-butoxycarbonylamino-4-methylcyclohexanone (compound of Reference Example 6-1 (3)) 600 mg, sodium triacetoxyborohydride 783 mg, 343 mg of 3-cyanoaniline, 159 mg of acetic acid, and 6 ml of dichloroethane The mixture is stirred at room temperature for 16 hours. Dilute with saturated aqueous sodium bicarbonate and extract with chloroform. The extract is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [solvent: hexane-ethyl acetate (4: 1) → (1: 1)] to give N-tert-butoxycarbonyl-1-methyl-c-4- (3-cyano 304 mg of -phenylamino) -r-1-cyclohexylamine and 292 mg of N-tert-butoxycarbonyl-1-methyl-t-4- (3-cyano-phenylamino) -r-1-cyclohexylamine are obtained.
[0126]
(2) 243 mg of N-tert-butoxycarbonyl-1-methyl-c-4- (3-cyano-phenylamino) -r-1-cyclohexylamine obtained in (1) above was added to 4 ml of 4N hydrochloric acid / dioxane and 2 ml of ethanol. In the mixture at room temperature for 15 hours.
After concentrating the reaction solution, 320 mg of (S) -1-bromoacetyl-2-cyanopyrrolidine, 0.6 ml of triethylamine, 3.5 ml of acetonitrile, and 1 ml of methanol are added to the residue, and the mixture is stirred at room temperature for 15 hours. Dilute with saturated aqueous sodium bicarbonate and extract with chloroform. The extract is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. 154 mg of the compound obtained by purifying the residue by silica gel column chromatography [solvent: chloroform-methanol (50: 1)] was treated with hydrochloric acid, and (S) -2-cyano-1- [1-methyl-c- 4- (3-Cyano-phenylamino) -r-1-cyclohexylamino] acetylpyrrolidine dihydrochloride (Table 2 Example 2-1) is obtained.
[0127]
(3) Using N-tert-butoxycarbonyl-1-methyl-t-4- (3-cyano-phenylamino) -r-1-cyclohexylamine obtained in (1) above, treatment in the same manner as in (2) (S) -2-cyano-1- [1-methyl-c-4- (3-cyano-phenylamino) -r-1-cyclohexylamino] acetylpyrrolidine dihydrochloride (Table 2 Examples) 2-2) is obtained.
[0128]
Examples 2-3 to 2-8
The corresponding raw material compounds are used and treated in the same manner as in Examples 2-1 to 2-2 to obtain compounds of Table 2 Examples 2-3 to 2-8.
[0129]
Example 3-1
[0130]
Embedded image

(1) Dissolve 5.0 g of trans-4-ethoxycarbonylcyclohexylamine hydrochloride in water, add potassium carbonate to make it alkaline, and then extract with chloroform. The extract is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. A mixture of the residue, 5.1 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate, and 50 ml of allyl alcohol is heated to reflux for 48 hours. The reaction mixture is concentrated and diluted with chloroform. The chloroform solution is washed with aqueous potassium carbonate solution, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel flash column chromatography [solvent: chloroform-methanol-aqueous ammonia (500: 10: 1)] to obtain 3.29 g of trans-4- (2-propenyloxycarbonyl) cyclohexylamine.
[0131]
(2) A mixture of 507 mg of the compound obtained in the above (1), 400 mg of (S) -1-bromoacetyl-2-cyanopyrrolidine, 714 mg of N, N-diisopropylethylamine, and 4 ml of acetonitrile is stirred at 50 ° C. for 12 hours. After cooling to room temperature, 476 mg of N, N-diisopropylethylamine and 4 ml of an acetonitrile solution of 803 mg of di-tert-butyl dicarbonate are added to the reaction mixture, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is concentrated and diluted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with 10% aqueous citric acid solution, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography [solvent: chloroform-methanol- (100: 1)] to give (S) -2-cyano-1- [N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- (2 -Propenyloxycarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine 658 mg is obtained.
[0132]
(3) A mixture of 600 mg of the compound obtained in the above (2), 165 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 271 mg of ammonium formate, and 6 ml of dioxane is stirred at 50 ° C. for 1 hour. After cooling, the reaction mixture is poured into water and extracted with chloroform. The extract is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography [solvent: chloroform-methanol (50: 1)] to give (S) -2-cyano-1- (N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-carboxycyclohexylamino). ) 394 mg of acetylpyrrolidine are obtained.
[0133]
(4) N, N- of 150 mg of the compound obtained in the above (3), 64 mg of 2-aminomethylpyridine, 114 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide, and 80 mg of 1-hydroxybenzotriazole A 2 ml solution of dimethylformamide is stirred at room temperature for 24 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The extract is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in 3 ml of acetonitrile, and 1 ml of an acetonitrile solution of 118 mg of trimethylsilyl iodide is added dropwise under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. Methanol and water are added to the reaction mixture, and the mixture is stirred for a while, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with chloroform. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is purified by diol chromatography [solvent: chloroform] to give an oily substance. This was dissolved in 1 ml of ethyl acetate, 0.5 ml of 1N hydrochloric acid-ether and then 2 ml of ether were added, and the deposited precipitate was washed with ether to give (S) -2-cyano-1- [trans-4- (2-pyridyl 106 mg of (methylaminocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine dihydrochloride (Table 3 Example 3-1) are obtained.
[0134]
Examples 3-2 to 3-12
Using (S) -2-cyano-1- (N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-carboxycyclohexylamino) acetylpyrrolidine (compound of item (3) in Example 3-1) and the corresponding raw material compound, The same treatment as in item (4) of Example 3-1 is performed to obtain the compounds of Table 3 Examples 3-2 to 3-12.
[0135]
Examples 4-1 to 4-32
(R) -3-Chloroacetyl-4-cyanothiazolidine (compound of Reference Example 2 described later) 100 mg and N- (5-nitro-2-pyridyl) -trans-1,4-cyclohexanediamine 372 mg of acetonitrile 2 ml -Stir 1 ml of methanol solution at room temperature for 15 hours. Add water to the reaction mixture and extract with chloroform. The extract is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is purified by diol column chromatography [solvent: 0-5% methanol-chloroform] to give an oil. This was dissolved in ethyl acetate 0.5 ml-chloroform 0.5 ml, 2N hydrochloric acid-ether 1.0 ml and then ether 2 ml were added, and the deposited precipitate was collected by filtration and washed with ether to give (R) -4-cyano-3. -[Trans-4- (5-Nitro-2-pyridylamino) cyclohexylamino] acetylthiazolidine dihydrochloride (Table 4 Example 4-1) 173 mg is obtained.
[0136]
Moreover, the corresponding raw material compounds are used, and the compounds of Table 4 Examples 4-2 to 4-32 are obtained in the same manner as described above.
[0137]
Reference example 1
(S) -1-bromoacetyl-2-cyanopyrrolidine is obtained by reacting L-prolinamide (commercially available product) and bromoacetyl bromide, followed by dehydration according to the method described in the literature (WO98 / 19998).
[0138]
Reference example 2
L-thioprolinamide hydrochloride is synthesized according to the method described in the literature (Ashworth et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 2745-2748, 1996). 2.36 ml of chloroacetyl chloride is added to a solution of 5.00 g of L-thioprolinamide hydrochloride and 8.67 ml of triethylamine in 150 ml of dichloromethane under ice cooling, and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. To the reaction solution are added pyridine ml (4.8 ml) and trifluoroacetic anhydride (8.4 ml) in dichloromethane, and the mixture is further stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was washed with 10% aqueous HCl and water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ether to obtain 4.82 g of (R) -3-chloroacetyl-4-cyanothiazolidine. Obtained as tan crystals.
[0139]
Reference Examples 3-1 to 3-40
A solution of 5-nitro-2-chloropyridine (2.50 g) and trans-1,4-cyclohexanediamine (5.40 g) in ethanol (15 ml) -tetrahydrofuran (10 ml) is stirred at room temperature for 5 days. The precipitate is removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia (20: 4: 1)), crystallized from ethyl acetate, and N- (5-nitro-2-pyridyl) -trans-1 , 4-cyclohexanediamine (Table 5 Reference Example 3-1) is obtained.
Moreover, it processes similarly to the above using a corresponding raw material compound, and the compound of Table 5 reference examples 3-2 to 3-40 is obtained.
[0140]
Reference Examples 3-41 to 3-44
A solution of 4-nitrofluorobenzene (1.69 g) and trans-1,4-cyclohexanediamine (4.1 g) in N, N-dimethylacetamide (30 ml) is stirred at 144 ° C. for 3 days. After cooling, saturated aqueous potassium carbonate solution is added to the reaction mixture, the reaction mixture is extracted with ethyl acetate, the extract is dried over potassium carbonate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography [solvent: chloroform-methanol-ammonia (90: 10: 1)], the solvent was distilled off, and trans-N- (4-nitrophenyl) -1,4-cyclohexane Diamine (Table 5 Reference Example 3-41) (2.31 g) is obtained.
In addition, using the corresponding starting material compounds, the compounds of Table 5 Reference Examples 3-42 to 3-44 are obtained in the same manner.
[0141]
Reference Examples 3-45 to 3-47
A solution of N-tert-butoxycarbonyl-trans-1,4-cyclohexanediamine (1.23 g), 2-chloro-3-nitropyridine 1-oxide (1.0 g) and dimethylaminopyridine (700 mg) in ethanol (25 mL) is heated to reflux for 2 hours under an argon atmosphere. .
After cooling, the reaction solution is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in chloroform, washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent is removed under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel flash column chromatography [solvent: chloroform-methanol (30: 1)] to obtain a red powder. The resulting compound is dissolved in 5 mL of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 3 hours. After the solvent was removed under reduced pressure, the residue was purified by silica gel flash column chromatography [solvent: ammonia water saturated chloroform-methanol (10: 1)], and N- (3-nitropyridin-1-oxide-2-yl) 110 mg of -trans-1,4-cyclohexanediamine (Table 5 Reference Example 3-45) is obtained.
[0142]
Moreover, the compound of Table 5-Reference Examples 3-46 to 3-47 is obtained by processing similarly using a corresponding raw material compound.
[0143]
Reference Examples 3-48 to 3-49
168 mg of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-[(6-chloro-3-pyridazinyl) amino] cyclohexylamine (Reference Example 3-46) and 0.5 ml of triethylamine were mixed in a mixed solvent of 5 ml of ethanol and 4 ml of tetrahydrofuran. Dissolve. Add 50 mg of 10% palladium carbon, and stir at room temperature for 1 day under hydrogen atmosphere at normal pressure. After removing the catalyst by filtration, the solvent is distilled off and the residue is stirred in 2 ml of trifluoroacetic acid for 3 hours. The solvent was evaporated, 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, extracted with chloroform, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain trans-4- (pyridazin-3-ylamino) cyclohexyl. 61 mg of an amine (Table 5 Reference Example 3-48) is obtained.
[0144]
In addition, by treating the corresponding raw material compound (Reference Example 3-47) in the same manner,
Table 5 Reference Example 3-49 compound is obtained.
[0145]
Reference Examples 3-50 to 3-58
In the same manner as in Reference Example 9-50 or Reference Example 9-55, the compounds of Table 5 Reference Examples 3-50 to 3-58 are obtained.
[0146]
Reference Example 3-59
4-Chloro-2-phenyl-5-pyrimidinecarboxylic acid ethyl ester and N-tert-butoxycarbonyl-trans-1,4-cyclohexanediamine were treated with ethanol in the presence of dimethylaminopyridine in the same manner as in Reference Example 3-49. By reacting in, N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- (5-ethoxycarbonyl-2-phenyl-4-pyrimidinylamino) cyclohexylamine is obtained.
By treating this compound in the same manner as in paragraphs (1) and (2) of Reference Example 9-56, trans-4- (5-morpholinocarbonyl-2-phenyl-4-pyrimidinylamino) cyclohexylamine (Table 5) Reference Example 3-59) is obtained.
[0147]
Reference example 4
(1) Add 15 ml of triethylamine to a suspension of 10 g of trans-4-aminocyclohexanol in 150 ml of tetrahydrofuran and add 50 ml of 2-chloro-5-nitropyridine in tetrahydrofuran under ice-cooling. Stir for 18 hours. Add water to the reaction mixture and extract with chloroform. The extract is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel flash column chromatography [solvent: ethyl acetate-hexane (2: 1)] to obtain 8.52 g of trans-4- (5-nitro-2-pyridylamino) cyclohexanol.
[0148]
(2) To a solution of 1.0 g of the compound obtained in (1) above in 10 ml of dichloromethane is added 1.8 ml of triethylamine, and 0.65 ml of methanesulfonyl chloride is further added under ice cooling, followed by stirring for 1 hour. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The extract is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. Add 1.37 g of sodium azide to a 10 ml solution of the residue in dimethylformamide and stir at 50 ° C. for 3 days. After cooling, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel flash column chromatography [solvent: ethyl acetate-hexane (1: 5)] to obtain cis-4-azido-N- (5-nitro-2-pyridyl) cyclohexylamine (758 mg). .
[0149]
(3) A solution of 640 mg of the compound obtained in (2) above and 704 mg of triphenylphosphine in 10 ml of tetrahydrofuran and 1 ml of water is stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel flash column chromatography [solvent: ethyl acetate-methanol (10: 1)] to give N- (5-nitro-2-pyridyl) -cis-1,4- 531 mg of cyclohexanediamine (compound of Reference Example 4 in Table 5) is obtained.
[0150]
Reference Examples 5-1 to 5-6
(1) trans-4-tert-butoxycarbonylaminocyclohexyl 60.0 g of methanesulfonate and 20.1 g of sodium azide are suspended in 600 mL of dimethylformamide and stirred at 90 ° C. for 6 hours. The reaction mixture is poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 47.9 g of cis-4-azido-N- (tert-butoxycarbonyl) cyclohexylamine.
[0151]
(2) 500 mg of the compound obtained in the above (1) and 100 mg of palladium-carbon (wet) are suspended in 8 mL of tetrahydrofuran, and vigorously stirred at room temperature for 1.5 hours in a hydrogen atmosphere. On the way, hydrogen in the system is replaced twice. Insoluble materials are removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (solvent: chloroform-methanol (20: 1) followed by chloroform-methanol-aqueous ammonia (100: 10: 1)) to give N-tert-butoxycarbonyl-cis-1,4 -Obtain 395 mg of cyclohexanediamine.
[0152]
(3) A suspension of 2.0 g of the compound obtained in (2) above, 1.63 g of 2-chloro-3-nitropyridine and 1.95 mL of diisopropylethylamine in 10 mL of 2-propanol is stirred at 80 ° C. for 1 day. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, water is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (solvent: chloroform followed by chloroform-ethyl acetate (7: 1)). Hydrochloric acid-dioxane was added to an ethanol suspension of the obtained compound and stirred at room temperature for 18 hours, and the precipitate was collected by filtration to give N- (3-nitro-2-pyridyl) -cis-1,4-cyclohexanediamine. -Obtain 2.15 g of dihydrochloride (Table 5 Reference Example 5-1).
[0153]
In addition, using the corresponding starting material compounds, the compounds of Table 5 Reference Examples 5-2 to 5-6 are obtained in the same manner.
[0154]
Reference Example 6-1
[0155]
Embedded image

[0156]
(1) According to the method described in the literature (JP83-118577), methyl 1,4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carboxylate is reacted with methyl iodide in the presence of LDA (lithium diisopropylamide) to give 8-methyl-1, Methyl 4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (compound (1) in the above figure) is obtained.
[Raw compound was synthesized according to the method described in Rosemmund et al. (Chem. Ber., 1975, 108, 1871-1895) and Black et al. (Synthesis, 1981, 829). Use. ]
(2) A mixture of the compound obtained in the above (1) 3.80 g, sodium hydroxide 3.55 g, methanol 16 mL, and water 25 mL is heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture is ice-cooled, adjusted to pH 5 with 2N hydrochloric acid and 10% aqueous citric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure to give 8-methyl-1,4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carboxylic acid (compound shown above). (2)) 3.46 g is obtained.
[0157]
(3) A mixture of 16.19 g of the compound obtained in (2), 24.51 g of diphenylphosphoryl azide, 9.00 g of triethylamine, and 160 mL of toluene is heated to reflux for 2.5 hours. The reaction mixture is ice-cooled, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. To a solution of the obtained compound in 100 mL of dimethylacetamide, 9.55 g of potassium tert-butoxy is gradually added under ice-cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is poured into ice water, and the precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and dried. 100 mL of an aqueous solution of 30.87 g of p-toluenesulfonic acid hydrate is added to a 100 mL solution of the obtained compound in tetrahydrofuran, and the mixture is stirred at room temperature for 16 hours. Dilute with saturated aqueous sodium bicarbonate and extract with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 10.41 g of 4-tert-butoxycarbonylamino-4-methylcyclohexanone (compound (3) in the above figure). obtain.
[0158]
(4) A mixture of 10.41 g of the compound obtained in the above (3), 11.01 g of sodium triacetoxyborohydride, 5.10 mL of benzylamine, and 150 mL of methylene chloride is stirred at room temperature for 16 hours. Dilute with saturated aqueous sodium bicarbonate and extract with ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. Add 3.32 g of p-toluenesulfonic acid hydrate and then 160 mL of ether to a 15 mL solution of the compound obtained in methanol. The precipitate was collected by filtration, washed with ether and dried, and N-benzyl-t-4-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-r-1-cyclohexylamine / p-toluenesulfonate (compound (4 in the above figure)) )) Obtain 7.49 g.
[0159]
(5) A mixture of the compound obtained in (4) (16.63 g), 10% palladium carbon (5.0 g), and methanol (400 mL) is stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 24 hours. 10% palladium on carbon is filtered off and the filtrate is concentrated. The obtained residue was dissolved in a mixture of 50 mL of 10% aqueous sodium hydroxide and 300 mL of ether, the ether layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
6.87 g of t-4-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-r-1-cyclohexylamine (compound (5) in the above figure) is obtained.
[0160]
(6) The filtrate of the step (4) is treated with an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The extract is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to NH-silica gel column chromatography (solvent: hexane-ethyl acetate (30: 1 → 3: 1)) to give N-benzyl-c-4-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-r- 1-cyclohexylamine is obtained. Then, this is treated in the same manner as in the above section (5) to obtain c-4-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-r-1-cyclohexylamine (compound (6) in the above figure).
[0161]
Reference Example 6-2
In the step (1) of Reference Example 6-1 except that benzyloxymethyl chloride is used in place of methyl iodide, t- is the same as (1) to (5) or (6) of Reference Example 6-1. 4-tert-Butoxycarbonylamino-4-hydroxylmethyl-r-1-cyclohexylamine or c-4-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxylmethyl-r-1-cyclohexylamine is obtained.
[0162]
Further, in the step (1) of Reference Example 6-1 except that methoxymethyl chloride is used instead of methyl iodide, the same as the items (1) to (5) or (6) of Reference Example 6-1, t-4-tert-Butoxycarbonylamino-4-methoxymethyl-r-1-cyclohexylamine or c-4-tert-butoxycarbonylamino-4-methoxymethyl-r-1-cyclohexylamine is obtained.
[0163]
Reference Examples 7-1 to 7-18
t-4-tert-Butoxycarbonylamino-4-methyl-r-1-cyclohexylamine (compound obtained in paragraph (5) of Reference Example 6-1) 1.70 g, 2-chloropyrimidine 2.04 g, diisopropylethylamine 3.24 A mixture of mL, and 13 mL of 2-propanol is heated to reflux for 12 hours. After cooling, the reaction is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [solvent: ethyl acetate-hexane (30:70 50:50)]. The obtained compound is dissolved in 4 mL of dioxane, and 10 mL of 4N hydrochloric acid-dioxane is added and stirred for 8 hours. The reaction mixture is diluted with ether, and the precipitated crystals are collected by filtration and washed with ether. The obtained crystals are dissolved in water, saturated with potassium carbonate, and extracted with chloroform. The extract was dried with sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 1-methyl-t-4- (2-pyrimidinylamino) -r-1-cyclohexylamine (Reference Example 7-1 in Table 5) 587 mg obtain.
Moreover, the compound of the reference examples 7-2 to 7-5 of Table 5 is obtained similarly using a corresponding raw material compound.
[0164]
Similarly, using c-4-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-r-1-cyclohexylamine (the compound obtained in the item (6) of Reference Example 6-1) and the corresponding raw material compound, The compounds of Reference Examples 7-6 to 7-9 in Table 5 are obtained.
[0165]
In addition, t- or c-4-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxylmethyl-r-1-cyclohexylamine (Reference Example 6-2) and the corresponding raw material compound were used in the same manner as in 7 in Table 5. A compound of −10 to 7-18 is obtained.
[0166]
Reference Examples 7-19 to 7-23
4-tert-butoxycarbonylamino-4-methylcyclohexanone (compound (3) of Reference Example 6-1) and the corresponding starting material compound (amine compound) in the presence of sodium triacetoxyborohydride for 16 hours at room temperature. After reacting with stirring, acid treatment is carried out to remove the protecting group (t-butoxycarbonyl group).
The compounds of Reference Examples 7-19 to 7-23 are obtained.
[0167]
Reference Examples 8-1 to 8-4
(1) To a solution of 16.93 g of 4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexanone and 10.55 ml of N-methylbenzylamine in 160 ml of methylene chloride, 19.08 g of sodium triacetoxyborohydride was added with ice cooling, followed by stirring at room temperature for 14 hours. To do. The reaction is diluted with aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting residue is suspended in hexane and collected by filtration. The mother liquor was concentrated, the residue was purified by NH-silica gel chromatography, [solvent: hexane-ethyl acetate (97: 3-83: 17)], and the residue was suspended in hexane and collected by filtration. In combination with the one collected by filtration, 13.55 g of N′-benzyl-N-tert-butoxycarbonyl-N′-methyl-trans-1,4-cyclohexanediamine is obtained.
A suspension of 13.53 g of this compound and 2.00 g of palladium hydroxide-carbon in methanol is catalytically hydrogenated at atmospheric pressure and room temperature for 5 hours. The catalyst is removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain 9.93 g of N-tert-butoxycarbonyl-N′-methyl-trans-1,4-cyclohexanediamine.
[0168]
(2) Using the compound obtained in the above item (1) and the corresponding starting material compound (chloride), in the same manner as in Reference Example 7-1, the reaction was conducted in 2-propanol by heating under reflux for 12 hours in the presence of diisopropylethylamine. The compounds obtained are acid-treated with hydrochloric acid and neutralized with potassium carbonate to obtain the compounds of Reference Examples 8-1 to 8-4 in Table 5.
[0169]
Reference Examples 9-1 to 9-45
To a solution of 10.0 g of trans-4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexanol and 7.35 g of 2-chloro-5-nitropyridine in 150 mL of tetrahydrofuran was gradually added 2.04 g of 60% sodium hydride, and further 30 mL of dimethyl sulfoxide was added. Then, it is stirred at room temperature for 1 day. The reaction mixture is poured into water and extracted with chloroform. The extract is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography [solvent: chloroform alone to chloroform-ethyl acetate (20: 1)], and the obtained powder crystals were suspended in an ethyl acetate-hexane mixed solution and filtered to obtain trans. 12.20 g of -1-tert-butoxycarbonylamino-4- (5-nitro-2-pyridyloxy) cyclohexane are obtained. To a suspension of this compound (800 mg) in ethanol (10 ml) is added 2 N hydrochloric acid-dioxane (2 ml) solution, and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. The precipitate is collected by filtration to obtain 568 mg of trans-4- (5-nitro-2-pyridyloxy) cyclohexylamine hydrochloride (Table 6 Reference Example 9-1).
Moreover, the compound of Table 6 reference examples 9-2 to 9-45 is obtained in the same manner as described above using the corresponding starting material compound.
[0170]
Reference Examples 9-46 to 9-47
Add 60% sodium hydride to a suspension of trans-4-aminocyclohexanol hydrochloride (1.00 g) in tetrahydrofuran (10 ml) and heat to reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, slowly add 2-chloropyrimidine and stir at room temperature for 6 hours. The reaction mixture is poured into ice-cold water and extracted with chloroform. The extract is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (solvent: ethyl acetate-hexane (1: 4) to chloroform only) to give trans-4- (2-pyrimidinyloxy) cyclohexylamine (Table 6 Reference Example 9-46). ) 788 mg is obtained.
Further, using the corresponding starting material compounds, the compounds of Table 6 Reference Examples 9-47 are obtained in the same manner as described above.
[0171]
Reference Example 9-48
In the same manner as in Reference Example 9-1, trans-1-tert-butoxycarbonylamino-4- (3-nitro-2-pyridyloxy) cyclohexane is obtained. Then, a suspension of 3.35 g of this compound in 30 ml of ethanol is stirred at 50 ° C., and 155 mg of palladium-carbon (dry type) and 1.6 ml of hydrazine monohydrate are added. The reaction mixture is stirred for 10 minutes, then the remaining palladium-carbon 185 mg is added and heated to reflux for 40 minutes. After cooling the reaction mixture to room temperature, insolubles are removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethanol-water (1: 1), and the crystals were collected by filtration to give 2.58 g of trans-1-tert-butoxycarbonylamino-4- (3-amino-2-pyridyloxy) cyclohexane. Get. Subsequently, hydrochloric acid-dioxane is added to an ethanol solution of this compound and subjected to acid treatment to obtain trans-4- (3-amino-2-pyridyloxy) cyclohexylamine hydrochloride (Table 6 Reference Examples 9-48).
[0172]
Reference Example 9-49
By treating with trans-4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexanol and the corresponding starting compound in the same manner as in Reference Example 9-1, trans-4- (5-ethoxycarbonyl-2-methylthiopyrimidine-4- (Iloxy) cyclohexylamine hydrochloride is obtained. The hydrochloride compound is converted into an aqueous solution, treated with potassium carbonate, and extracted with chloroform to obtain the free form (Table 6 Reference Examples 9-49).
[0173]
Reference examples 9-50 to 9-54
2.75 g of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- (5-ethoxycarbonyl-2-methylthiopyrimidin-4-yloxy) cyclohexylamine (the compound before deprotection (hydrochloric acid-dioxane treatment) in Reference Example 9-49) Dissolve in 50 mL of chloroform, add 1.73 g of 75% -metachloroperbenzoic acid, and stir at room temperature for 30 minutes. Next, 1.14 g of dimethylamine hydrochloride and 2.79 mL of triethylamine are added, and the mixture is further stirred for 5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture and stirred, and then the chloroform layer is separated, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash chromatography [solvent: hexane-chloroform (50:50 100: 0)] to give N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- [5-ethoxycarbonyl-2- (dimethylamino) 2.74 g of (pyrimidin-4-yloxy) cyclohexylamine are obtained.
This compound was deprotected by treatment with hydrochloric acid-dioxane, neutralized with potassium carbonate,
trans-4- [5-Ethoxycarbonyl-2- (dimethylamino) pyrimidin-4-yloxy] cyclohexylamine (Table 6 Reference Example 9-50) is obtained.
Moreover, it carries out similarly to the above, and the compound of Table 6 reference examples 9-51 to 9-54 is obtained.
[0174]
Reference examples 9-55 to 9-57
(1) N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- [5-ethoxycarbonyl-2- (dimethylamino) pyrimidin-4-yloxy] cyclohexylamine (compound before deprotection in Reference Example 9-50) 2.675 g Is dissolved in 15 mL of ethanol, 3.27 mL of 3N sodium hydroxide aqueous solution is added at room temperature, and the mixture is stirred overnight. After the reaction solution is diluted with water, citric acid is added until the solution becomes neutral. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to give 2.015 g of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- [5-carboxy-2- (dimethylamino) pyrimidin-4-yloxy] cyclohexylamine. obtain.
[0175]
(2) The compound obtained in (1) above is used as a raw material and reacted with the raw material amine compound in the same manner as in Reference Example 11-1. The resulting compound (hydrochloride) is made into an aqueous solution, treated with potassium carbonate, and extracted with chloroform to obtain a free form.
Thus, the compounds of Table 6 Reference Examples 9-55 to 9-57 are obtained.
[0176]
Reference Examples 9-58 to 9-64
(1) Oxalyl chloride 0.494 ml of DMSO is slowly added dropwise to a solution of 0.526 ml of methylene chloride at -78 ° C in an argon gas atmosphere. 15 minutes after completion of the dropwise addition, 30 ml of a suspension of trans-4-tert-butoxycarbonylaminocyclohexanol in methylene chloride was added dropwise. After 30 minutes, 2.52 ml of triethylamine was added, and the mixture was added at −78 ° C. for 30 minutes and at 0 ° C. Stir for minutes. Add sodium bicarbonate water to the reaction mixture and extract with chloroform. The extract is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue is suspended in a hexane-isopropyl ether mixed solvent and collected by filtration to obtain 0.903 g of 4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexanone.
[0177]
(2) To a solution of 33.05 g of the compound obtained in (1) above in 350 ml of toluene, 313 ml of 1.0 M diisobutylaluminum hydride toluene solution is added dropwise at -78 ° C. and stirred at the same temperature for 4 hours. The excess reagent was decomposed by dropwise addition of 33 ml of methanol, 100 ml of water was added and stirred for 1 hour, and the precipitated insoluble matter was removed by filtration. The organic layer of the filtrate is separated and dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is suspended in a mixed solvent of chloroform and isopropyl ether under heating, and insoluble materials are removed by filtration. The filtrate is concentrated and the same operation is performed with isopropyl ether. The obtained filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel flash column chromatography [solvent: ethyl acetate hexane (1: 2-1: 1)]. The obtained colorless crystals were suspended in a mixed solvent of hexane-isopropyl ether with heating. Filtration at 0 ° C. gives 6.95 g of cis-4-tert-butoxycarbonylaminocyclohexanol.
[0178]
(3) Using the cis-4-tert-butoxycarbonylaminocyclohexanol obtained above and the corresponding raw material compound, the compounds of Table 6 Reference Examples 9-58 to 9-64 are obtained in the same manner as Reference Example 9-1. .
[0179]
Reference Example 10-1
(1) A mixture of 9.13 g of 4-tert-butoxycarbonylamino-4-methylcyclohexanone, 3.05 g of sodium borohydride and 100 mL of isopropyl alcohol is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is diluted with saturated aqueous ammonium chloride under ice-cooling, and extracted with ethyl acetate. The obtained extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give t-4-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-r-1-cyclohexanol. And 9.20 g of a mixture of c-4-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-r-1-cyclohexanol are obtained.
[0180]
(2) A mixture of 9.20 g of the compound obtained in the above (1), 8.26 g of p-methoxybenzoyl chloride, 5.93 g of dimethylaminopyridine and 100 mL of methylene chloride is heated to reflux for 20 hours. After cooling, the reaction mixture is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 10% aqueous citric acid solution, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated. The residue is crystallized from n-hexane to obtain 0.68 g of c-4-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-O- (4-methoxyphenylcarbonyl) -r-1-cyclohexanol (cis compound). .
The residue was purified by silica gel column chromatography [solvent: ethyl acetate / n-hexane (1/10)], and the compound (cis compound) and t-4-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl- 3.50 g of a mixture (1: 5) of O- (4-methoxyphenylcarbonyl) -r-1-cyclohexanol (trans compound) is obtained.
[0181]
(3) A mixture of 10.68 g of the cis compound obtained in (2), 6.10 g of sodium hydroxide, 150 mL of methanol and 120 mL of water is heated at an external temperature of 75 ° C. for 1 hour. After cooling the reaction mixture, the solvent is distilled off under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give c-4-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-r-1 -Obtain 6.61 g of cyclohexanol.
[0182]
(4) Using a mixture of cis- and trans-isomers obtained in (2) (1: 5) (3.50 g) in the same manner as in (3) above, t-4-tert-butoxycarbonylamino-4 1.77 g of methyl-r-1-cyclohexanol are obtained.
[0183]
Reference Examples 10-2 to 10-8
Using t-4-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-r-1-cyclohexanol (Reference Example 10-1 (4)) and the corresponding starting compound, in the same manner as in Reference Example 9-1, Table 6 The compounds of Reference Examples 10-2 to 10-3 are obtained. Further, using c-4-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-r-1-cyclohexanol (Reference Example 10-1 (3)), Table 6 Reference Examples 10-4 to 10- 8 compounds are obtained.
[0184]
Reference Examples 11-1 to 11-38 and 12-1 to 12-96
trans-4- (tert-Butoxycarbonylamino) cyclohexanecarboxylic acid 500 mg and N-methyl-benzylamine 250 mg, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride 434 mg, 1-hydroxybenzotriazole A mixture of 306 mg and 5 mL of N, N-dimethylformamide is stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture is made alkaline by adding aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 691 mg of N-benzyl-trans-4-tert-butoxycarbonylamino-N-methylcyclohexanecarboxamide. A mixture of this compound (670 mg), 4N-hydrochloric acid-dioxane (5 mL), and dioxane (5 mL) is stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution is concentrated to obtain 585 mg of trans-4-amino-N-benzyl-N-methylcyclohexanecarboxamide hydrochloride (Table 7 Reference Example 11-1).
[0185]
Further, using the corresponding raw material amine compounds (chain amine compounds, or cyclic secondary amine compounds such as piperidine compounds and piperazine compounds), Table 7 and Table 8 Reference Examples 11-2 to 11- 38 and 12-1 to 12-96 are obtained.
(However, a free compound can be obtained by saturating an aqueous solution of a hydrochloride compound with potassium carbonate and extracting with chloroform, drying the extract with sodium sulfate, and distilling off the solvent under reduced pressure.)
[Raw material amine compounds (piperidine compounds, piperazine compounds, etc.) used are those synthesized by Reference Examples 15-1 to 15-11 described later, a known method, or a combination thereof. ]
Reference Example 12-97
(1) trans-4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexanecarboxylic acid 4.5 g, thiomorpholine 2.29 g, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide 3.90 g, 1-hydroxybenzotriazole 2.74 g, And a mixture of 30 mL of N, N-dimethylformamide is stirred at room temperature for 4 hours.
The reaction mixture is made alkaline by adding aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is suspended in diisopropyl ether, and the deposited precipitate is collected by filtration to obtain N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- (4-thiomorpholinylcarbonyl) cyclohexylamine.
[0186]
(2) To a 50 ml chloroform solution of the compound 5.4 g obtained in (1) above, 8.9 g of 75% -metachloroperbenzoic acid is added under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is made alkaline by adding aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is suspended in diisopropyl ether, and the deposited precipitate is collected by filtration.
Next, this compound is suspended in 25 mL of dioxane, 4N hydrochloric acid-dioxane solution (25 mL) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 16 hours. Ether is added to the reaction solution, and the deposited precipitate is collected by filtration and dissolved in water. Potassium carbonate is added to make it alkaline, and the mixture is extracted with chloroform. The extract is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is suspended in diisopropyl ether, and the precipitated precipitate is collected by filtration to obtain trans-4- (1,1-dioxo-4-thiomorpholinylcarbonyl) cyclohexylamine (Table 8, Reference Examples 12-97). .
[0187]
Reference examples 13-1 to 13-7
To a suspension of trans-4- (benzyloxycarbonylamino) cyclohexanecarboxylic acid 5.07 g in 50 ml of methylene chloride, 4.0 ml of thionyl chloride and 0.3 ml of N, N-dimethylformamide are added and stirred at room temperature for 1 hour.
500 mg of the solid obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was added to 207 mg of ice-cooled 2-aminopyrimidine and 0.4 ml of triethylamine methyl chloride. 8 Add to ml solution. After stirring at room temperature for 2 hours, water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The residue obtained by concentrating the extract under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography [solvent: chloroform-methanol (50: 1)] to give N-benzyloxycarbonyl-trans-4-[(pyrimidin-2-ylamino). ) Carbonyl] cyclohexylamine 240 mg.
This compound is subjected to a deprotection treatment to obtain trans-4-[(pyrimidin-2-ylamino) carbonyl] cyclohexylamine (Table 8 Reference Example 13-1).
Moreover, it replaces with 2-aminopyrimidine and uses a corresponding raw material compound, and it processes like the above, The compound of Table 8 reference examples 13-2 to 13-7 is obtained.
[0188]
Deprotection is carried out using hydrobromic acetic acid as follows. That is, the compound is stirred in 3 ml of 30% hydrobromic acetic acid solution at 50 ° C. for 4 hours. 30 ml of diisopropyl ether is added to the reaction solution, and the precipitate is collected by filtration to obtain the hydrobromide salt of the deprotected compound. The hydrobromide is made into an aqueous solution, saturated with potassium carbonate, and extracted with chloroform to obtain a free form.
[0189]
However, the deprotection of the compound of Reference Example 13-2 is performed as follows using palladium carbon. That is, a 10% palladium carbon catalyst and ammonium formate are added to a methanol-tetrahydrofuran suspension of the compound and heated to reflux. Insoluble materials are filtered off, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
[0190]
Reference Examples 13-8 to 13-16
In an argon atmosphere, a mixture of trans-4- (benzyloxycarbonylamino) cyclohexanecarboxylic acid chloride 1.0 g, tributylphenyltin 1.92 g, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium 61 mg, and dioxane 10 mL is heated and stirred at 110 ° C. for 12 hours. . After cooling, the reaction solution is concentrated with a centrifugal concentrator, the residue is dissolved in tetrahydrofuran, and concentrated to dryness with 5 g of silica gel. The resulting residue is purified by silica gel flash column chromatography [solvent: ethyl acetate-hexane (1: 2) to (1: 1)] to obtain 883 mg of N-benzyloxycarbonyl-trans-4-benzoylcyclohexylamine.
870 mg of this compound is stirred at room temperature for 2 hours with 1.0 g of trimethylsilyl iodide and 5 mL of chloroform under an argon atmosphere. After confirming the disappearance of the raw materials by TLC, 0.17 mL of methanol and 5 mL of diethyl ether were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The resulting precipitate is collected by filtration, washed with anhydrous diethyl ether and dried to give 830 mg of trans-4-benzoylcyclohexylamine (Table 8 Reference Example 13-8).
Moreover, it carries out similarly to the above, and the compound of Table 8 reference examples 13-9 to 13-16 is obtained.
[0191]
Reference Example 13-17
(1) Trans-4-methoxycarbonylcyclohexane-1-carboxylic acid chloride is obtained from 5 g of trans-4-methoxycarbonylcyclohexane-1-carboxylic acid and oxalyl chloride. To the 50 mL solution of methylene chloride, 7.58 g of morpholine is added dropwise under ice cooling and stirred for 2 hours. The reaction solution is poured into a 10% aqueous citric acid solution, extracted with chloroform, dried over magnesium sulfate, and the solvent is removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography [solvent: ethyl acetate-hexane (1: 1) to ethyl acetate-chloroform (1: 1)], crystallized from hexane, trans-1-methoxycarbonyl-4- ( Morpholinocarbonyl) cyclohexane 6.49 g is obtained.
[0192]
(2) Under argon atmosphere, LDA (lithium diisopropylamide) in hexane-tetrahydrofuran (3: 5) solution (40 mL, 0.024 mol) prepared at the time of use at −78 ° C. at 2.0 ° C. 10 mL of a tetrahydrofuran solution is dropped, and the mixture is heated and stirred to -30 ° C over 2 hours. The reaction mixture is cooled again to -78 ° C, reacted with 1.46 mL of methyl iodide, warmed to ice temperature, added with water, and extracted with ethyl acetate. The extract is washed successively with 10% aqueous citric acid solution, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography [solvent: ethyl acetate-hexane (1: 2) to (1: 1)], and an isomer mixture of 1-methoxycarbonyl-1-methyl-4- (morpholinocarbonyl) cyclohexane 1.47g is obtained. The mixture is stirred for 12 hours at room temperature in a mixture of 158 mg sodium hydroxide, 1 mL ethanol, 1 mL water. The reaction solution is extracted with diethyl ether, and the extract is washed with water and dried over sodium sulfate, and then the solvent is removed under reduced pressure. The residue is recrystallized from a mixed solvent of diethyl ether-hexane to obtain 592 mg of a single isomer of 1-methoxycarbonyl-1-methyl-4- (morpholinocarbonyl) cyclohexane.
[0193]
(3) 546 mg of the compound obtained in the above item (2) (single isomer) is heated and stirred at 110 ° C. for 2 hours in a mixture of 251 mg of sodium hydroxide, 5 mL of methanol and 10 mL of water. After cooling, the reaction solution is adjusted to pH 3 with 10% hydrochloric acid, extracted three times with chloroform, the extract is dried over magnesium sulfate, and then the solvent is removed under reduced pressure. A solution of the resulting compound (carboxylic acid) (479 mg), diphenylphosphonyl azide (550 mg) and benzyl alcohol (216 mg) in toluene (5 mL) is heated and stirred for 12 hours. After cooling, 10% aqueous citric acid solution is added to the reaction solution, the toluene layer is separated, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel flash column chromatography [solvent: ethyl acetate-hexane (1: 2) to (1: 1)] to give N-benzyloxycarbonyl-1-methyl-4- (morpholinocarbonyl) cyclohexylamine. 387 mg is obtained. This compound is treated with trimethylsilyl iodide to be deprotected to give 1-methyl-4- (morpholinocarbonyl) cyclohexylamine (Table 8 Reference Examples 13-17).
[0194]
Reference Examples 13-18 to 13-21
trans-4- (tert-Butoxycarbonylamino) cyclohexanecarboxylic acid and piperazine were treated in the same manner as in Reference Example 11-1 to give N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- (1-piperazinylcarbonyl) cyclohexyl. Obtain an amine.
To a mixed solution of 400 mg of this compound, 260 mg of triethylamine, and 8 mL of methylene chloride, methyl chlorocarbonate is added dropwise under ice cooling, and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in isopropyl ether, and the deposited precipitate was collected by filtration to give 410 mg of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- (4-methoxycarbonyl-1-piperazinylcarbonyl) cyclohexylamine. obtain.
This compound was deprotected under acidic conditions according to a conventional method, and further returned to basic. Trans-4- (4-methoxycarbonyl-1-piperazinylcarbonyl) cyclohexylamine (Table 8 Reference Examples 13-18) obtain.
Moreover, it carries out similarly to the above, and the compound of Table 8 reference examples 13-19 to 13-21 is obtained.
[0195]
Reference Example 13-22
A mixture of 623 mg of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- (piperazinocarbonyl) cyclohexylamine, 340 mg of 3,4-diethoxy-3-cyclobutene-1,2-dione and 5 ml of ethanol at room temperature Stir on the day. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform-methanol (50: 1)) and then triturated with ether. This compound was deprotected by treatment with hydrochloric acid-dioxane and trans-4- [4- (4-ethoxy-1,2-dioxo-3-cyclobuten-3-yl) piperazinylcarbonyl] cyclohexylamine (Table 8). Reference examples 13-22) are obtained.
[0196]
Reference Example 13-23
(1) A mixture of 1101 mg of N-benzyloxycarbonylpiperazine, 1131 mg of 3,4-dibutoxy-3-cyclobutene-1,2-dione and 5 ml of ethanol is stirred at room temperature for 25 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform-ethyl acetate (19: 1)) to give 1-benzyloxycarbonyl-4- (4-butoxy-1,2 1570 mg of -dioxo-3-cyclobuten-3-yl) -piperazine are obtained.
This compound was deprotected by treatment with palladium on carbon in the presence of 3 ml of 10% hydrochloric acid under a hydrogen atmosphere to give 4- (4-butoxy-1,2-dioxo-3-cyclobuten-3-yl) -piperazine. obtain.
[0197]
(2) By reacting the compound obtained in the above (1) with trans- (4-benzyloxycarbonylamino) cyclohexanecarboxylic acid chloride in methylene chloride in the presence of triethylamine, N-benzyloxycarbonyl-trans-4 -[4- (4-Butoxy-1,2-dioxo-3-cyclobuten-3-yl) piperazinocarbonyl] cyclohexylamine is obtained.
[0198]
(3) The compound obtained in (2) above and dimethylamine hydrochloride are reacted in ethanol in the presence of triethylamine to give N-benzyloxycarbonyl-trans-4- [4- (4-dimethylamino-1 , 2-dioxo-3-cyclobuten-3-yl) piperazinylcarbonyl] cyclohexylamine. This compound was deprotected by treatment with iodinated trimethylsilane and trans-4- [4- (4-dimethylamino-1,2-dioxo-3-cyclobuten-3-yl) piperazinylcarbonyl] cyclohexylamine. (Table 8 Reference Examples 13-23) are obtained.
[0199]
Reference Example 13-24
N-benzyloxycarbonyl-trans-4-[(5-hydroxymethyl-2-isoindolinyl) carbonyl] cyclohexylamine A suspension of 0.31 g of tetrahydrofuran-methylene chloride in 10 ml of ice-cooled triethylamine 0.15 ml, methanesulfonyl chloride Add 0.07 ml and stir for 1 hour under ice cooling. Add water to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The extract is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Add 5 ml of dimethylformamide and 0.25 ml of morpholine to the residue and stir overnight at room temperature. Add water to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The extract is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel chromatography (solvent: chloroform-methanol = 100: 1). This compound is treated with palladium carbon in a hydrogen atmosphere to obtain trans-4-[(5-morpholinomethyl-2-isoindolinyl) carbonyl] cyclohexylamine (Table 8 Reference Examples 13-24).
[0200]
Reference Examples 13-25 to 13-29
(1) Add 20 g of manganese dioxide to a 120 ml chloroform solution of 4.0 g N-benzyloxycarbonyl-trans-4-[(5-hydroxymethyl-2-isoindolinyl) carbonyl] cyclohexylamine and stir at room temperature for 4 hours. Manganese dioxide is filtered off through Celite, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is suspended in hexane-ethyl acetate, and the crystals are collected by filtration to give N-benzyloxycarbonyl-trans-4-[(5-formyl-2-isoindolinyl) carbonyl] cyclohexylamine.
[0201]
(2) To an aqueous solution of 3.35 g of silver nitrate, 2.75 g of the compound obtained in (1) above and 110 ml of ethanol are added under ice cooling, and then an aqueous solution of 2.61 g of potassium hydroxide is added dropwise. The mixture is stirred for 1 hour under ice cooling, filtered through Celite, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Add 50 ml of 1N hydrochloric acid to the residue and extract with chloroform. The extract is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. By suspending the residue in hexane-ether and collecting the crystals by filtration,
N-benzyloxycarbonyl-trans-4-[(5-carboxy-2isoindolinyl) carbonyl] cyclohexylamine is obtained.
[0202]
(3) Using the compound obtained in (2) above, in the same manner as in Reference Example 11-1, after condensing with the raw material amine compound, by treating with palladium carbon in a hydrogen atmosphere,
trans-4-[(5-Dimethylaminocarbonyl-2-isoindolinyl) carbonyl] cyclohexylamine (Table 8 Reference Examples 13-25) is obtained.
Similarly, the compounds of Table 8 Reference Examples 13-26 to 13-29 are obtained.
[0203]
Reference Examples 13-30 to 13-33
(1) N-benzyloxycarbonyl-trans-4-[(5-formyl-2-isoindolinyl) carbonyl] cyclohexylamine (compound obtained in (1) of Reference Example 13-25) 3.0 g of acetonitrile in 25 ml Add 2.6 g of tert-butylcarbamate, 3.5 ml of triethylsilane, and 1.15 ml of trifluoroacetic acid to the suspension, and stir at room temperature overnight. Add water to the reaction mixture and extract with chloroform. The extract is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is suspended in hexane-ethyl acetate, and the crystals are collected by filtration to give N-benzyloxycarbonyl-trans-4-[(5-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isoindolinyl) carbonyl] cyclohexylamine.
[0204]
(2) The compound obtained in the above (1) is treated with palladium carbon in a hydrogen atmosphere to obtain trans-4-[(5-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isoindolinyl) carbonyl] cyclohexylamine (Table) 8 Reference Example 13-30) is obtained.
[0205]
(3) By treating the compound obtained in (1) with 4N hydrochloric acid-dioxane, N-benzyloxycarbonyl-trans-4-[(5-aminomethyl-2-isoindolinyl) carbonyl] cyclohexylamine hydrochloride Get.
[0206]
(4) To a solution of 0.5 g of the compound (hydrochloride) obtained in (3) above in 5 ml of methylene chloride-pyridine, add 0.25 ml of cyclopropanecarbonyl chloride and stir at room temperature for 4 hours. Dilute aqueous hydrochloric acid is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The extract is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel chromatography (solvent: chloroform-methanol = 50: 1) to obtain a crystal. This compound is treated with palladium on carbon in a hydrogen atmosphere to obtain trans-4-[(5-cyclopropylcarbonylaminomethyl-2-isoindolinyl) carbonyl] cyclohexylamine (Table 8 Reference Example 13-31).
Similarly, the compounds of Table 8 Reference Examples 13-32 to 13-33 are obtained.
[0207]
Reference Example 13-34
(1) N-benzyloxycarbonyl-trans-4-[(5-formyl-2-isoindolinyl) carbonyl] cyclohexylamine (compound obtained in (1) of Reference Example 13-25) A solution of 0.3 g of formic acid in 3 ml To the mixture are added hydroxylamine hydrochloride 0.08 g and sodium formate 0.09 g, and the mixture is heated under reflux for 3 hours. Add water to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The extract is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is purified by NH silica gel chromatography (solvent: chloroform-ethyl acetate = 50: 1), and the resulting compound is treated with trimethylsilane iodide to produce trans-4-[(5-cyano-2-isoindolinyl) carbonyl]. Cyclohexylamine hydroiodide (Table 8 Reference Examples 13-34) is obtained.
[0208]
Reference Examples 13-35 to 13-46
(1) N-benzyloxycarbonyl-trans-4-[(6-nitro-1-indolinyl) carbonyl] cyclohexylamine (compound obtained by the same method as in Reference Example 13-1 before deprotection) 6.08 g of water content Add 17.33 g of stannous chloride to a suspension of ethanol (ethanol 120 ml + water 1.2 ml) and heat to reflux under an argon atmosphere for 4.5 hours. The reaction solution is adjusted to pH 9-10 with 10% aqueous sodium hydroxide solution, diluted with 300 ml of chloroform and dried over magnesium sulfate, and the insoluble material is filtered off. The residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform-ethyl acetate (2: 1)) to give N-benzyloxycarbonyl-trans-4-[(6-amino- 4.72 g of 1-indolinyl) carbonyl] cyclohexylamine are obtained.
[0209]
(2) 0.12 ml of pyridine and 0.104 ml of acetic anhydride are added to a solution of 396 mg of the compound obtained in (1) in 10 ml of methylene chloride at room temperature, and the mixture is stirred for 5 hours. Add 5% hydrochloric acid to the reaction mixture and extract with chloroform. The extract layer is washed successively with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform-ethyl acetate (1: 1)).
This compound is treated with palladium carbon to be deprotected to obtain trans-4-[(6-acetylamino-1-indolinyl) carbonyl] cyclohexylamine (Table 8 Reference Examples 13-35).
Similarly, the compounds of Table 8 Reference Examples 13-36 to 13-37 are obtained.
[0210]
(3) To a solution of 400 mg of the compound obtained in (1) above in 10 ml of pyridine, 0.085 ml of methanesulfonyl chloride is added at room temperature and stirred for 5 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure is dissolved in chloroform, washed successively with 5% hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform-ethyl acetate (2: 1)).
This compound is treated with palladium carbon and deprotected to obtain trans-4-[(6-methylsulfonylamino-1-indolinyl) carbonyl] cyclohexylamine (Table 8 Reference Example 13-38).
[0211]
(4) Compound obtained in (1) 403 mg, N, N-dimethylglycine hydrochloride 169 mg, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride 243 mg, 1-hydroxybenzotriazole A solution of 173 mg and 0.181 ml of triethylamine in 15 ml of N, N-dimethylformamide is stirred at room temperature for 5 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure is dissolved in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform-methanol (50: 1)).
This compound is treated with palladium on carbon and deprotected to obtain trans-4-{[6- (dimethylamino) methylcarbonyl-1-indolinyl] carbonyl} cyclohexylamine (Table 8 Reference Examples 13-39). .
[0212]
(5) To a suspension of the compound 402 mg obtained in (1) above in 10 ml of acetonitrile, 0.8 ml of 37% formalin aqueous solution and 635 mg of sodium triacetoxyborohydride are added at room temperature and stirred for 1.5 hours. The reaction is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract layer is washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform-ethyl acetate (2: 1)). This compound is treated with palladium carbon to be deprotected to obtain trans-4-[(6-dimethylamino-1-indolinyl) carbonyl] cyclohexylamine (Table 8 Reference Example 13-40).
[0213]
(6) N-benzyloxycarbonyl-trans-4-[(5-nitro-1-indolinyl) carbonyl] cyclohexylamine (a compound obtained by the same method as in Reference Example 13-1) was used as a starting material, In the same manner as in the above (1) to (5), compounds of Table 8 Reference Examples 13-41 to 13-46 are obtained.
[0214]
Reference examples 13-47 to 13-52
N-benzyloxycarbonyl-trans-4-[(5-hydroxy-1-indolinyl) carbonyl] cyclohexylamine (compound obtained in the same manner as in Reference Example 13-1)
Add 451 mg of potassium carbonate and 238 mg of 2- (dimethylamino) ethyl chloride hydrochloride to a solution of 400 mg of N, N-dimethylformamide in 5 ml, and stir at 50 ° C. for 19 hours. The chloroform solution of the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure is washed with water and dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform-methanol (30: 1)).
To this suspension of methanol 10 ml-tetrahydrofuran 10 ml, 10% palladium on carbon catalyst 100 mg and ammonium formate 920 mg are added and heated under reflux for 17 hours. Insoluble matter was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain trans-4-{[5- (2-dimethylaminoethyl) oxy-1-indolinyl] carbonyl} cyclohexylamine (Table 8, Reference Examples 13-47) 281. Get mg.
Moreover, it carries out similarly to the above, and the compound of Table 8 reference examples 13-48-13-52 is obtained.
[0215]
Reference Examples 14-1 to 14-16
cis-4- (tert-Butoxycarbonylamino) cyclohexanecarboxylic acid 400 mg, 4-hydroxypiperidine 216 mg, 1-hydroxybenzotriazole 244 mg, O-benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N' A mixture of 686 mg of tetramethyluronium hexafluorophosphate, 398 μl of N-methylmorpholine and 11 ml of N, N-dimethylformamide is stirred at room temperature for 14 hours. Add water to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The extract is washed with 10% aqueous citric acid solution, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. Dissolve the resulting residue in 5 ml of dioxane, add 6 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane, and stir at room temperature for 12 hours. The reaction mixture is concentrated, methanol is added to the residue, and the mixture is concentrated under reduced pressure. Next, ether is added to the residue and concentrated under reduced pressure to obtain cis-4- (4-hydroxypiperidinocarbonyl) cyclohexylamine hydrochloride (Table 8 Reference Example 14-1).
Moreover, it processes similarly to the above using a corresponding raw material compound, and the compound of Table 8 reference examples 14-2 to 14-16 is obtained. (However, the free compound is obtained by saturating an aqueous solution of a hydrochloride compound with potassium carbonate and extracting with chloroform, drying the extract over sodium sulfate, and distilling off the solvent under reduced pressure.)
Reference Example 15-1
To a solution of N- (tert-butoxycarbonyl) piperazine (1.0 g) in dimethylformamide (7 ml), potassium carbonate (742 mg) and further butyl iodide (1.09 g) are added and stirred at room temperature for 15 hours to react. To give N-tert-butoxycarbonyl-N-butylpiperazine. By treating this with hydrochloric acid, N-butylpiperazine dihydrochloride is obtained.
Similarly, N-isopropylpiperazine dihydrochloride is obtained.
[0216]
Reference Example 15-2
Dimethylamine hydrochloride (430 mg) is added to a solution of 4- (tert-butoxycarbonyl) piperidone (1.0 g) in methylene chloride (10 ml), and triethylamine (0.84 ml) and triacetoxyborohydride (1.17 g) are added under ice cooling. And stirred for 3 hours at room temperature to give N-tert-butoxycarbonyl-4-dimethylaminopiperidine. By treating this with hydrochloric acid, 4- (dimethylamino) piperidine dihydrochloride is obtained.
[0217]
Reference Example 15-3
To a solution of N-formylpiperazine (5.08 g) and cyclohexanecarboxaldehyde (7.50 g) in methylene chloride (50 ml) is added sodium triacetoxyborohydride (10.51 g) under ice-cooling, and the mixture is reacted at room temperature for 18 hours with stirring. As a result, 1-formyl-4-cyclohexylmethylpiperazine is obtained, and 1- (cyclohexylmethyl) piperazine hydrochloride is obtained by acid treatment with hydrochloric acid.
[0218]
Reference Example 15-4
60% sodium hydride (0.232 g) was gradually added to a solution of 1-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidine (0.900 g) and 2-chloropyrimidine (0.666 g) in tetrahydrofuran (4.5 ml). After 2 hours, 1-tert-Butoxycarbonyl-4- (2-pyrimidinyloxy) piperidine is obtained by adding dimethyl sulfoxide (1.0 ml) and reacting with stirring at room temperature for 1 day. This compound is acid-treated with hydrochloric acid to obtain 4- (2-pyrimidinyloxy) piperidine hydrochloride. Similarly, the following compounds are obtained.
4- (5-cyano-2-pyridyloxy) piperidine hydrochloride
4- (5-Bromo-2-pyrimidinyloxy) piperidine hydrochloride
4- (p-nitrophenoxy) piperidine hydrochloride
Reference Example 15-5
N- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylic acid (700 mg), morpholine (319 μL), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (702 mg), 1-hydroxybenzotriazole (495 mg) and a mixture of N, N-dimethylformamide (9 ml) stirred at room temperature for 16 hours, the compound obtained was acid-treated with hydrochloric acid to give 4- (morpholinocarbonyl) piperidine. The hydrochloride is obtained.
In addition, the following compounds are obtained in the same manner as described above.
4- (Diethylaminocarbonyl) piperidine hydrochloride
4- (N-methyl-N-benzylaminocarbonyl) piperidine hydrochloride
4- (p-chlorophenylaminocarbonyl) piperidine hydrochloride
Reference Example 15-6
4-Amino-1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine (700 mg), benzoic acid (512 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (804 mg), 1-hydroxybenzotriazole (567 mg) and a mixture obtained by reacting a mixture of N, N-dimethylformamide (10 ml) at room temperature for 16 hours, acid-treating with hydrochloric acid, 4- (benzoylamino) piperidine · The hydrochloride is obtained. In addition, the following compounds are obtained in the same manner as described above.
4- (2-Pyridylcarbonylamino) piperidine hydrochloride
4- (Cyclohexylcarbonylamino) piperidine hydrochloride
Reference Example 15-7
N- (tert-butoxycarbonyl) piperazine (700 mg), N-methyl-N-phenylcarbamoyl chloride (700 mg), and triethylamine (1.05 mL) in acetonitrile (7 mL) are stirred and reacted at room temperature for 15 hours. By
The resulting compound is acid treated with hydrochloric acid to give 1- (N-methyl-N-phenylaminocarbonyl) piperazine hydrochloride.
[0219]
Reference Example 15-8
To a solution of N-formylpiperazine (5.08 g) and triethylamine (6.85 ml) in methylene chloride (50 ml) was added methanesulfonyl chloride (3.65 ml) under ice-cooling, and the mixture was allowed to react with stirring for 18 hours at room temperature. Formyl-4-methanesulfonylpiperazine is obtained. This compound is acid-treated with hydrochloric acid to obtain 1-methanesulfonylpiperazine hydrochloride. Similarly, 1- (phenylsulfonyl) piperazine hydrochloride is obtained using the corresponding starting material compound.
[0220]
Reference Example 15-9
To a solution of tert-butoxycarbonyl-5- (hydroxymethyl) isoindoline (0.99 g) in tetrahydrofuran (10 ml) is added ice-cooled triethylamine (0.84 ml) and methanesulfonyl chloride (0.37 ml), and the mixture is stirred under ice-cooling for 1 hour. Add water to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The extract is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Add 20 ml of ethanol and 1.02 ml of diisopropylethylamine to the residue, and heat to reflux for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is extracted with ethyl acetate and 5% aqueous hydrochloric acid. The extract is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel chromatography (solvent: hexane-ethyl acetate = 4: 1) to give an oil. Dissolve it in 5 ml of dioxane, add 8 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane and stir at room temperature. 20 ml of ether is added and the deposited precipitate is collected by filtration and washed with ether to obtain 5- (ethoxymethyl) isoindoline hydrochloride.
In addition, the following compounds are obtained in the same manner as described above.
5- (Methoxymethyl) isoindoline hydrochloride
5- (Isopropyloxymethyl) isoindoline hydrochloride
Reference Example 15-10
To a solution of 0.72 g of 5-amino-2-tert-butoxycarbonylisoindoline in 8 ml of methylene chloride, add 0.85 ml of triethylamine and 0.35 ml of methyl chlorocarbonate and stir at room temperature for 5 hours. Add water to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The extract is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel chromatography (solvent: chloroform-ethyl acetate = 2: 1) to give an oil. Dissolve it in 5 ml of dioxane, add 8 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane and stir at room temperature. 20 ml of ether is added and the deposited precipitate is collected by filtration and washed with ether to give 5- (methoxycarbonylamino) isoindoline hydrochloride.
In addition, the following compounds are obtained in the same manner as described above.
5- (Acetylamino) isoindoline hydrochloride
Reference Example 15-11
5-tert-Butoxycarbonyl-5-aminoisoindoline (compound obtained in the same manner as in WO00 / 23428) and dimethylglycine were used as raw materials and reacted in the same manner as in Reference Example 11-1 to give 5- (dimethyl Aminomethylcarbonylamino) isoindoline is obtained.
[0221]
Tables 1a to 1d and 2 to 8 below show chemical structural formulas and physical property values of the compounds of the above Examples and Reference Examples.
(In the table, “Me” represents a methyl group. In the table, MS · APCI (m / z) represents a mass analysis value (atmospheric pressure chemical ionization mass spectrum).)
[0222]
[Table 1]

[0223]
[Table 2]

[0224]
[Table 3]

[0225]
[Table 4]

[0226]
[Table 5]

[0227]
[Table 6]

[0228]
[Table 7]

[0229]
[Table 8]

[0230]
[Table 9]

[0231]
[Table 10]

[0232]
[Table 11]

[0233]
[Table 12]

[0234]
[Table 13]

[0235]
[Table 14]

[0236]
[Table 15]

[0237]
[Table 16]

[0238]
[Table 17]

[0239]
[Table 18]

[0240]
[Table 19]

[0241]
[Table 20]

[0242]
[Table 21]

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[Table 78]

Claims (8)

General formula [I]

(In the formula, A is -CH ₂ - represents,
R ¹ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group or a lower alkoxy lower alkyl group,
X represents -CO-,
R ² is
(1) A cyclic group which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from the following A ′ group substituents, and the cyclic group part is a pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl Selected from the group consisting of a group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, an indolinyl group, an isoindolinyl group, a pyrrolopyridyl group, a dihydropyrrolopyridyl group, and a cyclic group in which some or all of them are saturated A group; or
(2) An amino group disubstituted with the same or different substituents selected from a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group and a lower alkoxy-substituted lower alkyl group.
A ′ group substituents:
Halogen atom, cyano group, nitro group, oxo group, carbamoyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkanoyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkoxy substituted lower alkyl group, lower cycloalkyl carbonyl substituted amino group, phenyl substituted carbamoyl Group, lower cycloalkyl-CO-, phenyl group, halophenyl group, phenyl lower alkyl group, halophenyl lower alkyl group, thienyl group, pyrimidinyloxy group, halopyrimidinyloxy group, pyridylcarbonyl group and thienylcarbonyl group. )
And the following partial structure

Aliphatic nitrogen-containing five-membered ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof that have a. R ² Is a cyclic group which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from the A ′ group substituent, and the cyclic group moiety is a 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group 1-piperazinyl group, 4-morpholinyl group, 4-thiomorpholinyl group, 2-pyridyl group, 2-pyrimidinyl group, 2-isoindolinyl group, 1-indolinyl group and 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-b The compound according to claim 1, which is a group selected from the group consisting of pyridin-2-yl groups. R ² The compound according to claim 1, wherein is an amino group disubstituted with the same or different substituents selected from a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group and a lower alkoxy-substituted lower alkyl group. The compound of claim 1 wherein R ¹ is a hydrogen atom. Compound of R ¹ is 請 Motomeko 2 wherein Ru Oh a hydrogen atom. Compound of R ¹ is 請 Motomeko 3 wherein Ru Oh a hydrogen atom. 6. The compound according to claim 5, which is a compound selected from the group consisting of the following or a pharmacologically acceptable salt thereof :
( S) -2-cyano-1- [trans-4- (morpholinocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
( S) -2-cyano-1- [trans-4-[(S) -2-methoxymethylpyrrolidin-1-ylcarbonyl] cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (3-carbamoylpiperidinocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (4-acetylpiperazin-1-ylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (2-isoindolinylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- [4- (3-pyridylcarbonyl) piperazin-1-ylcarbonyl] cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- {trans-4- [4- (3-thenoyl) piperazin-1-ylcarbonyl] cyclohexylamino} acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- {trans-4- [4- (4-chlorophenyl) piperazin-1-ylcarbonyl] cyclohexylamino} acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (cis-2,6-dimethylmorpholinocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (5-nitro-2-isoindolinylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (piperidinocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (4-carbamoylpiperidinocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (1-pyrrolidinylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (4-cyclopropylcarbonylpiperazin-1-ylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (4-propionylpiperazin-1-ylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (1-indolinylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-2-ylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- [4- (2-pyrimidinyloxy) piperidinocarbonyl] cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- {trans-4- [4- (5-bromo-2-pyrimidinyloxy) piperidinocarbonyl] cyclohexylamino} acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (cis-3,5-dimethyl-4-benzylpiperazin-1-ylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (4-cyclohexylcarbonylaminopiperidinocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- {trans-4- [4- (N-phenylcarbamoyl) piperazin-1-ylcarbonyl] cyclohexylamino} acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (4-ethoxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
(S) -2-cyano-1- {trans-4- [4- (2-thienyl) piperidinocarbonyl] cyclohexylamino} acetylpyrrolidine; and (S) -2-cyano-1- [trans-4- (1,1-Dioxoperhydro-1,4-thiazin-4-ylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine . The compound according to claim 6, which is a compound selected from the group consisting of the following or a pharmacologically acceptable salt thereof:
(S) -2-cyano-1- [trans-4- (dimethylaminocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
  (S) -2-cyano-1- [trans-4- (N-ethyl-N-methoxyethylaminocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine;
  (S) -2-cyano-1- [trans-4- (N-ethyl-N-isopropylaminocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine; and
  (S) -2-cyano-1- [trans-4- (N-methyl-N-butylaminocarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine.