JP4319847B2 - Process for producing (1S, 2S) -2-fluorocyclopropanecarboxylic acid derivative - Google Patents

Description

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、炭素数１から６のアルキル基を表す。）
で表される化合物を塩基性条件下に処理し、式（ＩＩ）
【０００８】
【化１０】

（式中、Ｒ^２は、炭素数１から６のアルキル基を表す。）
で表される化合物のうちの、ＣＯＯＨとＣＯＯＲ^２とがトランス配置である化合物を得、これを光学活性アミンとの塩に導いて光学分割した後に遊離体に導いて式（ＩＩ−Ｒ−Ｒ）
【０００９】
【化１１】

（式中、Ｒ^２は、炭素数１から６のアルキル基を表す。）
で表される化合物を得、この化合物またはその塩を分子状フッ素でフッ素化して式（ＩＩＩ−Ｒ−ＲＳ）
【００１０】
【化１２】

（式中、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表す。）
で表される化合物を得、この化合物を蒸留してＣＯＯＲ²とフッ素原子とがトランス配置である式（ＩＩＩ−Ｒ−Ｓ）
【００１１】
【化１３】

で表される化合物を得、この化合物を塩基存在下にラセミ化させて式（ＩＩＩ−ＲＳ−Ｓ）
【００１２】
【化１４】

で表される化合物を得、この化合物を不斉加水分解して式（ＩＶ−Ｓ−Ｓ）
【００１３】
【化１５】

で表される化合物を得、この化合物を塩基存在下に金属触媒の存在下に接触水素添加反応を実施することを特徴とする式（Ｖ−Ｓ−Ｓ）
【００１４】
【化１６】

で表される化合物の製造方法に関するものである。
【００１５】
さらに本願発明は以下の各々にも関するものである。
Ｒ^１とＲ^２とが同一のアルキル基である上記の製造方法；
Ｒ^１とＲ^２とが異なるアルキル基である上記の製造方法；
Ｒ^２のアルキル基が、Ｒ^１のアルキル基よりも１以上多い炭素数のアルキル基である上記の製造方法；
Ｒ^１がメチル基であり、Ｒ^２がエチル基である上記の製造方法；
式（Ｉ）で表される化合物から式（ＩＩ）で表される化合物を得る反応が、含水溶媒中において金属塩を用いる反応である上記の製造方法；
金属塩が、アルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子の塩である上記の製造方法；
金属塩が、水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩である上記の製造方法；
金属塩が、アルカリ金属の水酸化物である上記の製造方法；
光学分割工程において使用する光学活性アミンが、（Ｒ）−または（Ｓ）−の配位である、１−フェニルエチルアミン、１−フェニルプロピルアミン、１−（ｐ−トリル）エチルアミン、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、１−ナフチルエチルアミン、１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン、Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン、２−アミノ−１−フェニルエタノール、２−アミノ−２−フェニルエタノール、アミノインダン；
（１Ｒ，２Ｓ）−または（１Ｓ，２Ｒ）−の配位である、２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、アミノインダン−２−オール；
から選ばれるアミンである上記の製造方法；
光学分割工程において使用する光学活性アミンが、（Ｒ）−フェニルグリシノールである上記の製造方法；
フッ素化工程が、式（ＩＩ−Ｒ−Ｒ）の化合物のカリウム塩を使用して実施される工程である上記の製造方法；
加水分解工程が、アルスロバクター属、アスペルギルス属、アルカリゲネス属、アクロモバクター属、クロモバクテリウム属、リゾプス属、キャンディダ属、ムコール属、ノカルディア属、コリネバクテリウム属、ペディオコッカス属、エンテロバクター属、シュードモナス属、ミクロコッカス属、バシルス属、ラクトバシルス属、トリコデルマ属、サッカロミセス属、ロドトルラ属、クリプトコッカス属、トルロプシス属、ピヒア属、ペニシリウム属、オーレオバシディウム属、アクチノムコール属、ストレプトミセス属およびハンゼヌラ属からなる群から選ばれる微生物、その培養物、培養濾液、菌体、菌体懸濁液、菌体抽出物、あるいはそれらの処理物により実施される工程である上記の製造方法；
微生物が、アルスロバクター属、アスペルギルス属、アルカリゲネス属、アクロモバクター属、クロモバクテリウム属、リゾプス属、キャンディダ属、ムコール属、ノカルディア属、ブレビバクテリウム属、ペディオコッカス属、シュードモナス属およびバシルス属からなる群から選ばれる微生物である上記の製造方法；
塩素原子の除去が、アミン存在下に行われる工程である上記の製造方法；
アミンがエチレンジアミンである上記の製造方法；
等である。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明の製造工程は次の図に示した通りであり、以下にこれらの各工程について説明する。
【００１７】
【化１７】

【００１８】
化合物（Ｉ）の製造工程
式（Ｉ）で表される化合物［以下、化合物（Ｉ）と略す。また他の番号で表される式の化合物についても同様に省略する。］には２個のカルボン酸エステル部分が存在するが、これらのエステルを形成するＲ^１およびＲ^２について述べる。
これらは好ましくはアルキル基であるが、アルキル基に限定されることはなく、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基などであってもよい。しかしながら、製造コストや入手のし易さを考えるとアルキル基が最も好ましい。アルキル基としては炭素数１から６のものでよく、直鎖状でも，分枝鎖状でもいずれでもよい。メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。Ｒ^１およびＲ^２は同一であっても異なっていてもよい。これらが異なるアルキル基であるとき、Ｒ^１の炭素数がＲ^２の炭素数より少ないものであるほうが好ましい。例えば、Ｒ^１がメチル基であり、Ｒ^２がエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等を例示することができる。また、Ｒ^１がエチル基であれば、Ｒ^２が、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等である。Ｒ^１がメチル基であり、Ｒ^２がエチル基である場合が最も好ましい。
【００１９】
化合物（Ｉ）は、アクリル酸エステル類および２，２−ジクロロ酢酸エステル類とを塩基性条件下で反応させることによって得ることができる。
この反応は、通常は溶媒中で実施するが溶媒は使用しなくともよい。溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定はない。使用できる溶媒としては例えば、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のＮ−アルキルアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類；等を挙げることができる。この他、アルコール類も使用することができる。
【００２０】
化合物（Ｉ）を得る反応は、塩基性条件下に実施すればよいのであるが、具体的には塩基存在下に実施するか、あるいは塩基と相間移動触媒の共存下において実施すればよい。
塩基としては無機塩基および有機塩基のいずれもが使用できる。無機塩基の例としてはリチウム、ナトリウム、またはカリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸水素塩、または炭酸塩等を挙げることができる。また、水素化ナトリウムまたは水素化カルシウム等の金属水素化物等も使用できる。
また、第三級ブトキシカリウム、あるいはナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド類等のアルコキサイド類；また、Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等も使用することもできる。
塩基の使用量は、アクリル酸エステル誘導体に対して１から２倍当量を使用すればよいが、通常は等当量から小過剰量でよい。
アクリル酸エステル誘導体は、ジクロロ酢酸エステル誘導体に対して等当量を使用して反応させればよいが、小過剰量であってもよい。
反応温度は約零下１０℃から約１５０℃の範囲でよいが、反応条件によっても変化する。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムを塩基として使用するときは、通常、約零下１０℃から約５０℃程度の範囲で行なえばよい。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で炭酸塩類を塩基として用いて反応させるときは室温から約１００℃の範囲で行えばよい。
【００２１】
化合物（Ｉ）を得る反応は、塩基および相間移動触媒の共存下に行なってもよい。
相間移動触媒としては四級アンモニウム型またはホスホニウム型のものを使用することができる。また、クラウンエーテルや三級アミン類（特に、高級脂肪族三級アミン類）を使用してもよい。四級アンモニウム型の触媒の例としてはテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムブロミド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリエチルベンジルアンモニウムブロミド等を挙げることができる。ホスホニウム型のものとしてはテトラフェニルホスホニウムクロリド、テトラホスホニウムブロミド、テトラｎ−ブチルホスホニウムクロリド、テトラｎ−ブチルホスホニウムブロミド、トリフェニルメチルホスホニウムブロミド、トリｎ−オクチルホスホニウムブロミド等を挙げることができる。
相間移動触媒の使用量はアクリル酸エステル誘導体に対して重量割合で１％から３０％程度でよいが、通常は５％程度を使用すればよい。
相間移動触媒を用いるときに使用する塩基は、二相反応によって反応を実施する場合、アルカリ金属水酸化物等の無機塩の水溶液を使用するのが一般的である。具体的には水酸化カリウム、水酸化ナトリウムの水溶液を使用すればよい。塩基水溶液の濃度は通常は３規定程度でよい。塩基水溶液の使用量はアクリル酸エステル誘導体に対して通常は５倍量程度（体積／重量比。例えば、アクリル酸エステル化合物１ｇに対して５ｍｌの割合で使用するときが５倍である。）でよい。なお二相反応によって反応を実施するときには、通常は水と混和しない溶媒を選択する。
相間移動触媒を使用する場合は、二相反応でなくとも反応を実施することができる。この場合、触媒は上に示した相間移動触媒から選択すればよく、その使用量は上記と同様でよい。また、塩基は上記のアルカリ金属水酸化物の他、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩を使用することもできる。例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等である。使用する塩基の量は、１から５倍当量程度でよいが、好ましくは１．２倍当量程度である。また溶媒は、通常はアミド系の溶媒を使用すればよく、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を挙げることができる。
反応の実際の操作は通常知られた相間移動触媒の反応に準じて実施すればよい。すなわち、原料化合物を反応溶媒に混合し、ここに相間移動触媒および塩基を加え適当な温度で充分に攪拌しながら実施すればよい。
【００２２】
化合物（ＩＩ）の製造工程
化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）に対して塩基を作用させ、２つのエステルのうちＣＯＯＲ^１（塩素原子が結合した炭素原子上置換している方のエステルである。）のみが高位置選択的に、さらに２種類の立体異性体のうちエステルがトランス配置のエステルのみが高立体選択的に加水分解されることで得ることができる。
塩基としては、無機塩基または有機塩基のいずれも使用することができる。無機塩基の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属を含有する、水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩等の他、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物等を挙げることができる。好ましくは、アルカリ金属の水酸化物である。使用する塩基の量は通常、化合物（Ｉ）のモル数と同程度用いればよく、好ましくは、化合物（Ｉ）のエステルがトランス配置のもののモル数に対して０．９から１倍の範囲である。
本反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害することがないものであれば特に制限はない。塩基としてアルカリ金属の水酸化物を用いる場合は、塩基を溶解させる水、および水と混合する有機溶媒との混合溶媒が好ましい。水と混合する有機溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、アセトニトリル等を挙げることができる。
反応温度は、使用する塩基や溶媒の種類により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは０℃から室温の範囲である。
【００２３】
化合物（ＩＩ−Ｒ−Ｒ）の製造工程
化合物（ＩＩ−Ｒ−Ｒ）は、化合物（ＩＩ）に対して、
工程１：光学活性なアミンを作用させ、２種類の光学異性体のうち望みとする（Ｒ，Ｒ）の立体配座を有するもののみを塩として析出させる工程
工程２：析出させた塩を酸処理して遊離体とする工程
の２工程の方法によって得ることができる。これによって、化合物（ＩＩ）に含まれる不要な立体異性体を除去することができる。
【００２４】
先ず第一工程について説明するが、この塩の析出工程において使用する光学活性なアミンとしては、分子内に不斉炭素を一個あるいはそれ以上有する一級アミンおよび二級アミンを使用することができる。光学活性なアミンの例としては、（Ｒ）−または（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−または（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン、（Ｒ）−または（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｒ）−または（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｒ）−または（Ｓ）−１−ナフチルエチルアミン、（Ｒ）−または（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−または（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−または（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−または（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール、（Ｒ）−または（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−または（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（Ｒ）−または（Ｓ）−アミノインダン、（１Ｒ，２Ｓ）−または（１Ｓ，２Ｒ）−アミノインダン−２−オール等を挙げることができる。
これらの光学活性アミンの使用量は通常、化合物（ＩＩ）のモル数に対して０．５から２倍の範囲で用いればよく、好ましくは、化合物（ＩＩ）のモル数に対して０．５から１倍の範囲である。
本反応には溶媒を用いるのが好ましく、本工程を阻害しないものであれば特に制限はない。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル等の含窒素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；等を挙げることができる。また、これらの溶媒は混合溶媒としてもよく、水と混和するものであれば含水溶媒であってもよい。
化合物（ＩＩ−Ｒ−Ｒ）と光学活性塩基との塩を晶析させるための温度は−７８℃から溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは０℃から溶媒の沸点の範囲である。
【００２５】
本工程で得られた化合物（ＩＩ−Ｒ−Ｒ）の塩の光学純度が低い場合は、スラリー精製を行うことで光学純度を向上させることが可能である。スラリー精製の際に用いる溶媒は処理を阻害しないものであれば特に制限はない。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル等の含窒素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；等を挙げることができる。また、これらの溶媒は混合溶媒としてもよく、含水溶媒としてもよい。
スラリー処理する際の温度は−７８℃から溶媒の沸点の範囲であればよく、好ましくは０℃から溶媒の沸点の範囲である。
【００２６】
次いで第二工程であるが、本工程は得られた化合物（ＩＩ−Ｒ−Ｒ）と光学活性塩基との塩に酸を作用させ、弱酸である本願の化合物を遊離させることにより実施することができる。
本工程において使用する酸としては、化合物（ＩＩ−Ｒ−Ｒ）よりも強い酸であればよく、無機酸または有機酸のいずれも使用することができる。無機酸の例としては、塩酸、硫酸等を挙げることができる。有機酸の例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類等を挙げることができる。酸としては、無機酸が好ましく、塩酸、硫酸が好ましい。使用する酸の量は通常、化合物（ＩＩＩ）のモル数に対して１から１００倍の範囲で用いればよい。
本反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害することのないものであれば特に制限はない。酸として塩酸、硫酸等の無機酸を用いる場合は、水、あるいいは水とアルコール系溶媒等の親水性溶媒との混合溶媒が好ましい。
反応温度は、使用する酸や溶媒の種類により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは０℃から室温の範囲である。
酸処理のあと、通常の有機溶媒を使用する抽出方法によって遊離体の化合物（ＩＩ−Ｒ−Ｒ）を単離することができる。
【００２７】
化合物（ＩＩＩ−Ｒ−ＲＳ）の製造工程
化合物（ＩＩＩ−Ｒ−ＲＳ）は化合物（ＩＩ−Ｒ−Ｒ）をフッ素化することによって得ることができる。このフッ素化は、化合物（ＩＩ−Ｒ−Ｒ）のカルボキシル基をそのまま、あるいは金属原子または有機塩基性化合物を用いてカルボキシル基の塩に変換した後、分子状のフッ素（フッ素ガス）を反応させることで実施すればよい。
化合物（ＩＩ−Ｒ−Ｒ）のカルボキシル基の塩について述べるが、この様な塩を形成させるイオン源は金属原子、特にアルカリ金属原子、とするかあるいは有機塩基性化合物とすればよい。
これらは、無機塩基か、または有機塩基で供給させればよい。無機塩基は例えばアルカリ金属の塩を用いればよいが、アルカリ金属としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム等を挙げることができる。これらは、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩として使用すればよい。また、アルコキシドとして供されてもよい。有機塩基としては有機塩基性化合物を用いればよく、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン等のアミン類か、含窒素複素環化合物等を挙げることができる。また、アンモニアも使用できる。このようなカルボキシル基の塩は、カルボン酸を上記の無機塩基もしくは有機塩基と処理するか、またはカルボキシルエステルを水酸化アルカリやアルコキシド等で処理して切断することにより得ることができる。
【００２８】
化合物（ＩＩ−Ｒ−Ｒ）またはその塩のカルボキシル基部分をフッ素原子（Ｆ）と置換する反応は、溶媒中で分子状フッ素（フッ素ガス）を導入しながら、冷却下（例えば−５０℃〜０℃）または常温下で、あるいは条件によっては加温下（例えば３０〜１００℃）で行えばよい。反応温度は特に限定するものではないが、望ましくは−２０℃から５０℃の反応温度である。
このフッ素化反応に用いる分子状フッ素は希釈しないで使用することもできるが、通常は窒素、ヘリウム等の不活性気体で希釈して使用する。この場合のフッ素濃度は１容量％以上、好ましくは２〜２０容量％である。その供給流量は任意であってよいが、通常は１０〜１０００ｍｌ／分としてよい。
フッ素化反応に使用する反応溶媒としては、例えば、水、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロフルオロメタン、１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロメタン等の一般的なフッ素化反応に使用できる溶媒の中から、任意に選ばれた単独もしくは混合系の溶媒であればよいが、これらに限定されるものではない。
このフッ素化反応中に発生するフッ化水素の影響を防ぐため、フッ化水素を除去する除酸剤を併用して反応を行ってもよい。この様な除酸剤としては、通常はＮａＦを用いればよいが、その他の例として、カリウムフルオライド、セシウムフルオライド等のアルカリ金属フッ化物；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；酸化カルシウム、酸化マグネシウム等の金属酸化物；トリエチルアミン、テトラブチルアンモニウムフルオライド等のアミン及びその塩；等を挙げることができる。この除酸剤の添加量は出発原料１００重量部当たり５０〜５００重量部であるのがよい。
【００２９】
フッ素化反応後には反応溶液を中和するために、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム等の中和剤を反応液に添加するのがよい。
フッ素化による反応生成物である化合物（ＩＩＩ−Ｒ−ＲＳ）は、トリクロロフルオロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、四塩化炭素、エチルエーテル等の抽出溶媒で抽出し、有機層として分離することができる。
【００３０】
化合物（ＩＩＩ−Ｒ−Ｓ）の製造工程
化合物（ＩＩＩ−Ｒ−Ｓ）は、化合物（ＩＩＩ−Ｒ−ＲＳ）のうちのフッ素とエステル基がトランス配置の化合物（以後、トランス体と称する）を分留によりとりだすことで得ることができる。
化合物（ＩＩＩ−Ｒ−Ｓ）は、通常、沸点が高いため、減圧下での分留が好ましい。減圧度は５から５０ｍｍＨｇの範囲で行えばよい。
化合物（ＩＩＩ−Ｒ−ＲＳ）はシス体およびトランス体の沸点差が非常に少ないことがあり、その場合には精密分留装置等を用いて理論段数および還留比を向上させて行うのが好ましい。
【００３１】
化合物（ＩＩＩ−ＲＳ−Ｓ）の製造工程
化合物（ＩＩＩ−ＲＳ−Ｓ）は化合物（ＩＩＩ−Ｒ−Ｓ）に塩基を作用させてＣＯＯＲ^２基（カルボン酸エステル）の結合した炭素上で、ラセミ化（エピメリゼーション）を起こさせればよい。
本工程において、化合物（ＩＩＩ−Ｒ−Ｓ）に塩基を作用させる方法としては、例えば、この化合物と塩基とを単に混合すればよい。その混合順序は特に制限されず、化合物（ＩＩＩ−Ｒ−Ｓ）に塩基を加えてもよいし、塩基に化合物（ＩＩＩ−Ｒ−Ｓ）を加えてもよい。また、化合物（ＩＩＩ−Ｒ−Ｓ）は予め後述する溶媒に溶かして溶液として用いてもよい。
塩基としては、例えばアルカリ金属アルコキシド類、有機塩基、無機塩基等を挙げることができるが、なかでもアルカリ金属アルコキシド類を好ましく用いることができる。アルカリ金属アルコキシド類としては、炭素数１〜１０、好ましくは１〜４のもの、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、ナトリウムｓｅｃ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド等のナトリウムアルコキシド類、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｎ−プロポキシド、カリウムｉ−プロポキシド、カリウムｎ−ブトキシド、カリウムｓｅｃ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のカリウムアルコキシド類等を挙げることができるが、好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドである。
かかる塩基はそのまま用いてもよいし、後述する溶媒に溶かして溶液として用いてもよい。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ−Ｒ−Ｓ）に対して、通常０．０００１〜１０モル倍、好ましくは０．００１〜１モル倍、さらに好ましくは０．００５〜０．９５モル倍である。
【００３２】
この異性化反応は、溶媒の存在下で化合物（ＩＩＩ−Ｒ−Ｓ）に塩基を作用させてもよい。かかる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；等を挙げることができる。その使用量は、化合物（ＩＩＩ−Ｒ−Ｓ）に対して、通常１００重量倍以下、特に１〜５０重量倍程度とすればよい。塩基を作用させる温度については、温度が低くなれば立体異性化反応が進行しにくくなり、高くなれば化合物（ＩＩＩ−Ｒ−Ｓ）が分解しやすくなるため、通常−５０〜１００℃、好ましくは−２０〜６０℃の範囲で実施すればよい。
また、必要ならば、ルイス酸の共存下に塩基を作用させることもできる。これにより、副反応を抑制することができ、さらに収率よく立体異性化反応を実施することができる。かかるルイス酸としては、例えばチタンテトラエトキシド、チタンテトラｉ−プロポキシド等のチタンテトラアルコキシド類；特にチタンテトラ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシド）、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム等の希土類金属トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられ、好ましくはチタンテトラエトキシド、チタンテトラｉ−プロポキシド等のチタンテトラアルコキシド類、特にチタンテトラ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシド）が用いられる。ルイス酸の使用量は、化合物（ＩＩＩ−Ｒ−Ｓ）に対して、通常０．０００１〜１０モル倍、好ましくは０．００１〜１モル倍である。
立体異性化反応後に得られる該カルボン酸誘導体は、通常反応マスに塩酸等の鉱酸を加えて、使用した塩基を分解し、必要に応じて有機溶媒を加えて抽出処理することにより、該カルボン酸誘導体を含む油層として得られ、該油層について濃縮、晶析等の処理を施すことにより取り出すことができる。
【００３３】
化合物（ＩＶ−Ｓ−Ｓ）の製造工程
化合物（ＩＩＩ−ＲＳ−Ｓ）は、カルボキシル基に関して異なる立体配置の異性体の混合物であるが、不斉加水分解によって一方の異性体のカルボン酸エステル部分のみを加水分解でき、化合物（ＩＶ−Ｓ−Ｓ）を得ることができる。不斉加水分解はエステラーゼを用いて実施すればよい。この様なエステラーゼは、２−ハロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸エステル類、特に２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸エステルに対して不斉加水分解能を有するものであれば特に制限されず、現在公知もしくは将来使用され得る微生物起源のエステラーゼ、動植物起源のエステラーゼ等を広く挙げることができる。
具体的には、微生物起源のエステラーゼとしては、例えばアルスロバクター属、アスペルギルス属、アルカリゲネス属、アクロモバクター属、クロモバクテリウム属、リゾプス属、キャンディダ属、ムコール属、ノカルディア属、コリネバクテリウム属、ペディオコッカス属、エンテロバクター属、シュードモナス属、ミクロコッカス属、バシルス属、ラクトバシルス属、トリコデルマ属、サッカロミセス属、ロドトルラ属、クリプトコッカス属、トルロプシス属、ピヒア属、ペニシリウム属、オーレオバシディウム属、アクチノムコール属、ストレプトミセス属、またはハンゼヌラ属等に属する微生物に由来するエステラーゼ、またはこれらの微生物が有するエステラーゼ遺伝子が導入されることによって形質転換された組換え微生物が産生するエステラーゼ等を挙げることができる。
これらの中でも一般的には、アルスロバクター属、アスペルギルス属、アルカリゲネス属、アクロモバクター属、クロモバクテリウム属、リゾプス属、キャンディダ属、ムコール属、ノカルディア属、ブレビバクテリウム属、ペディオコッカス属、シュードモナス属、またはバシルス属に属する微生物が生産するエステラーゼが適し、好ましくは、アルスロバクター属、クロモバクテリウム属、キャンディダ属、ノカルディア属、コリネバクテリウム属、ペディオコッカス属、シュードモナス属、またはバシルス属に属する微生物が生産するエステラーゼが適する。
これらの微生物はいずれも通常の方法、例えば滅菌した液体培地に該微生物を接種し、２０〜４０℃で往復振とう培養する方法等によって容易に液体培養することができる。また、必要に応じて固体培養してもよい。
動植物起源のエステラーゼとしては、例えばステアプシン、パンクレアチン、ブタ肝臓エステラーゼ、小麦胚芽（Ｗｈｅａｔ Ｇｅｒｍ）エステラーゼ等を挙げることができる。
これらのエステラーゼは、市販品であってもよい。例えば、微生物起源のエステラーゼの市販品としてはシュードモナス・セパシアのリパーゼ（リパーゼＰＳ、天野製薬社製）、アスペルギルス属のリパーゼ（リパーゼＡＰ、天野製薬社製）、ムコール属のリパーゼ（リパーゼＭ、天野製薬社製）、キャンディダ・シリンドラッセのリパーゼ（リパーゼＭＹ、名糖産業社製）、アクロモバクター属のリパーゼ（リパーゼＡＬ、名糖産業社製）、アルスロバクター属のリパーゼ（リパーゼＡＵ、住友化学社製）、クロモバクテリウム・ビスコサムのリパーゼ（リパーゼ、東洋醸造社製）、リゾプス・デレマのリパーゼ（タリパーゼ、田辺製薬社製）、リゾプス属のリパーゼ（リパーゼサイケン、大阪細菌研究所製）、キャンディダ・アンタークティカのエステラーゼ（ノボイザム４３５、ノボルディスク社製）等を挙げることができる。また動植物起源のエステラーゼの市販品としては、小麦胚芽エステラーゼ（リパーゼ タイプ１、シグマ社製）等を挙げることができる。
【００３４】
本工程において使用されるエステラーゼは、その純度により制限されるものではなく精製エステラーゼ、粗製エステラーゼのいずれをも使用することができる。したがって、前述の微生物等を培養して得た培養物、培養濾液、菌体、菌体懸濁液、菌体抽出物等のエステラーゼ含有物あるいはそれらの処理物、例えば該エステラーゼ含有物を通常の方法によって樹脂等に固定化したもの等をそのまま用いることもできる。
エステラーゼは、化合物（ＩＶ−Ｓ−Ｓ）の生成に応じて適宜選択される。また、エステラーゼの使用量は反応時間の遅延や選択性の低下が起こらないように適宜選択され、例えばエステラーゼとして上記したような市販品を用いる場合には、化合物（ＩＩＩ−ＲＳ−Ｓ）１００重量部に対して通常０．１〜１０重量部の範囲である。
【００３５】
不斉加水分解に際しては、化合物（ＩＩＩ−ＲＳ−Ｓ）とエステラーゼが適当な条件下で共存する状態であればよく、例えば簡便には、溶媒中で化合物（ＩＩＩ−ＲＳ−Ｓ）およびエステラーゼを混合する方法を挙げることができるが、エステラーゼを樹脂等に固定化して用いることもできる。
ここで溶媒としては、無機酸塩または有機酸塩類の緩衝溶液が広く使用することができる。具体的には、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等の無機塩類の緩衝溶液、酢酸ナトリウム水溶液、クエン酸ナトリウム水溶液等の有機酸塩類の緩衝溶液等が例示される。その濃度は特に制限されないが、通常０．０１〜２Ｍ、好ましくは０．０５〜０．５Ｍの範囲である。かかる溶媒の使用量は２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸エステル類に対して通常１〜１００重量倍の範囲であることが好ましい。
また、反応に際して反応系内に非エステル系有機溶媒や、非エステル系界面活性剤等が添加されていてもよい。
反応温度は、低すぎると反応速度が低下し、高すぎるとエステラーゼの活性が低下する傾向にあるため、通常１０〜６５℃、好ましくは２０〜５０℃の範囲である。
反応系内のｐＨは、それが低すぎるとエステラーゼの活性の低下や目的とする光学活性体の収率が低下し、またそれが高すぎると目的とする光学活性体の収率が低下するため、通常はｐＨ４〜９の範囲、好ましくは各エステラーゼの反応最適ｐＨの付近である。
【００３６】
化合物（Ｖ−Ｓ−Ｓ）の製造工程
化合物（ＩＶ−Ｓ−Ｓ）は、塩基存在下の接触水素化条件において処理することで脱ハロゲン化（フッ素原子を除く）が進行して化合物（Ｖ−Ｓ−Ｓ）に変換することができる。この工程において使用される触媒としては、通常の接触水素化反応で使用される金属触媒でよい。これらのうちで好ましい触媒としては、パラジウム−炭素あるいはパラジウム黒といったパラジウム触媒やラネーニッケル等を挙げることができる。
接触水素化分解反応は塩基存在下に実施することが特徴であるが、使用する塩基としては無機塩基あるいは有機塩基のいずれであってもよい。このうち無機塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類や炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類を挙げることができる。一方、有機塩基としてはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミン類、エタノールアミン等のアルカノールアミン類、１，２−ジアミノエタン、トリメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン等のアルキレンジアミン類、ベンジルアミン等のアラルキルアミン類、ジシアンジアミド等、そしてピリジン、ピペリジン等の飽和もしくは芳香族複素環化合物等を例示することができる。これらの塩基のうちでは有機塩基が好ましく、特に１，２−ジアミノエタンが好ましい。
本工程の方法は、通常、原料化合物を溶液状態として実施するが、使用できる希釈剤または溶媒は反応を阻害しないものであれば如何なるものも使用できる。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、第三級ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン等の炭化水素類；そして水；を挙げることができる。これらのものを単独または混合溶媒として使用すればよい。
【００３７】
本工程の方法は水素ガス雰囲気下において実施するが、水素圧は、通常、１気圧から１００気圧（ｂａｒ）の範囲の圧力から選ばれる。そしてより好ましくは１気圧から５０気圧（ｂａｒ）の範囲から選ばれる水素ガス圧で実施するのがよい。
本工程の方法を実施する温度は、通常、０℃から８０℃の範囲から選ばれるが、より好ましくは５℃から５０℃の範囲から選ばれる温度である。
本反応を実施するには、１モルの化合物（ＩＶ−Ｓ−Ｓ）に対して、塩基は０．５５から１１モルの範囲で使用し（反応の進行に伴い生成する酸性成分を除去するのに必要な塩基分を含む。）、必要十分量の触媒の存在下で、常圧の水素ガスまたは加圧した水素ガス雰囲気下において、数時間から数十時間に亙って、先に示した反応温度で水素化反応を実施すればよい。なお反応に際し、これらの条件を適宜組み合わせることによって、化合物（ＩＶ−Ｓ−Ｓ）の立体は保持したまま、しかも収率よく化合物（Ｖ−Ｓ−Ｓ）を得ることができる。
【００３８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３９】
参考例１：メチル １−クロロ−２−エトキシカルボニル−１−シクロプロパン カルボキシレート
アクリル酸エチル（２０３ｇ，２．０３ｍｏｌ）およびジクロロ酢酸メチル（２８６ｇ，２．００ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１Ｌ）溶液にトリエチルベンジルアンモニウムクロリド（２３．０ｇ，１０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２２ｇ，２．３３ｍｏｌ）を加え、５５℃で２２時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却した後に水（１Ｌ）を加え、トルエン（３Ｌ）で抽出した。水層をさらにトルエン（３Ｌ）で抽出して有機層を合わせ、これを１．２規定塩酸（２Ｌ）および水（２Ｌ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾去後、溶媒を減圧留去した後に蒸留（減圧度＝４８〜５８ｍｍＨｇ、留出温度＝１４８〜１６０℃）を行い、表題化合物（３３４．７ｇ，８２％）を無色油状物質として得た。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを分析した結果、シス体とトランス体の生成比（この場合、エステル基同士がシス配置のものをシス体と称する）は、２６：７４であった。
トランス体；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．２１（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，７．９Ｈｚ），１．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ），１．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，５．９Ｈｚ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
シス体；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．１４（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，７．９Ｈｚ），２．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，６．６Ｈｚ），１．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，６．６Ｈｚ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
【００４０】
実施例１：シス−１−クロロ−２−エトキシカルボニル−１−シクロプロパンカルボン酸
メチル １−クロロ−２−エトキシカルボニル−１−シクロプロパンカルボキシレート（３３５ｇ，１．６４ｍｏｌ）のアセトン（２．６Ｌ）溶液に水（１．６Ｌ）を加え０℃に冷却した。これに１規定水酸化ナトリウム水溶液（９８２ｍＬ，９８２ｍｍｏｌ）を、ｐＨ１２以下、内温１０℃以下を保ちながら加え、３０分間攪拌した。アセトン（２Ｌ）を減圧留去した後に酢酸エチル（３．３Ｌ）で洗浄した。５規定塩酸を加えてｐＨ＝２に調整した後に酢酸エチル（５．３Ｌ）で抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１７０ｇ，５４％）を無色油状物質として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ分析の結果、シス体とトランス体の生成比（この場合、エステル基とカルボニル基がシス配置のものをシス体と称する）は、７：９３であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝４．２１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．８Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．８Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
【００４１】
実施例２：（１Ｒ，２Ｒ）−１−クロロ−２−エトキシカルボニル−１−シクロプロパンカルボン酸（Ｒ）−フェニルグリシノール塩
シス−１−クロロ−２−エトキシカルボニル−１−シクロプロパンカルボン酸（１７０ｇ，８８３ｍｍｏｌ）のイソプロピルエーテル（３．４Ｌ）溶液に（Ｒ）−フェニルグリシノール（６０．６ｇ，４４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。不溶物を濾取し、減圧乾燥した後にこれをテトラヒドロフラン（２．３Ｌ）に懸濁させ、室温で１９時間撹拌した。不溶物を濾取し、減圧乾燥した後にさらにこれをテトラヒドロフラン（１．４Ｌ）に懸濁させ、室温で２．５日間撹拌した。不溶物を濾取し、減圧乾燥した後にさらにこれをテトラヒドロフラン（１．２Ｌ）に懸濁させ、室温で１８時間撹拌した。不溶物を濾取して減圧乾燥し、表題化合物（５０．０ｇ，１７％）を白色結晶として得た。
【００４２】
実施例３：（１Ｒ，２Ｒ）−１−クロロ−２−エトキシカルボニル−１−シクロプロパンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｒ）−１−クロロ−２−エトキシカルボニル−１−シクロプロパンカルボン酸（Ｒ）−フェニルグリシノール塩（５０．０ｇ，１５２ｍｍｏｌ）の水（１Ｌ）溶液に、撹拌しながら５規定塩酸をｐＨ＝２になるまで加えた。酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、水（５００ｍＬ）で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２３．０ｇ，７９％）を無色結晶として得た。このうち少量を（Ｓ）−フェネチルアミド化して液体クロマトグラフィー分析を行った結果、９８％ｄ．ｅ．であった。この結果より、得られた表題化合物の光学純度を９８％ｅ．ｅ．と決定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ：実施例１と同様
【００４３】
参考例２：エチル （１Ｒ）−２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−１−クロロ−２−エトキシカルボニル−１−シクロプロパンカルボン酸（８．２１ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）および水（４２ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、これに炭酸カリウム（２．９６ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（２．４７ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を加えた。５％Ｆ_２／Ｎ_２ガス（５０ｍＬ／ｍｉｎ，７ｈ２８ｍｉｎ，５０．０ｍｍｏｌ）を反応系内にバブリングさせた後に、窒素ガス（５０ｍＬ／ｍｉｎ，２０ｍｉｎ）を反応系内にバブリングさせた。反応液をジクロロメタン（１６０ｍＬ）で抽出し、水層をジクロロメタン（８０ｍＬ）で再抽出して有機層を合わせた。有機層を水で洗浄して水層を合わせ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。水層に５規定塩酸をｐＨ＝２になるまで加え、酢酸エチルで抽出して水で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、原料（２．８７ｇ，３５％）を回収した。有機層の溶媒を減圧留去し、濃縮残渣にエタノール（０．９ｇ）および炭酸カリウム（０．４３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、水で２回洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのちに蒸留精製（減圧度＝８ｍｍＨｇ、留出温度＝５８℃）を行い、表題化合物（１．４５ｇ，２０％）を無色油状物質として得た。ガスクロマトグラフィー分析の結果、（１Ｒ，２Ｒ）体（トランス体。ここではエステルとフッ素がトランス配置のもの。以後同様）と、（１Ｒ，２Ｓ）体（シス体。ここではエステルとフッ素がシス配置のもの。以後同様）の比率は、８５／１５であった。また、エステル部位の立体が異性化した（１Ｓ）体の生成は確認されなかった。
トランス体；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．２１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．８，８．２Ｈｚ），１．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．８，７．８Ｈｚ），１．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．２，７．８Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
シス体；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．８，１．０Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．８，７．８Ｈｚ），１．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．８，７．８Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
【００４４】
実施例４：エチル シス−２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボキシレート
エチル ２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボキシレート（３０ｇ，トランス体／シス体＝８７／１３）を、減圧度＝３ｋＰａ、還留比＝２０、理論段数＝５０で蒸留を行った。その結果、トランス体／シス体＝９６／４のものを２．２６ｇ、トランス体／シス体＝９５／５のものを５．９７ｇ、トランス体／シス体＝９３／７のものを４．９１ｇ、トランス体／シス体＝９０／１０のものを４．０３ｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：参考例２と同様
【００４５】
参考例４：エチル （２Ｒ）−２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｓ）体を含むエチル （１Ｒ，２Ｒ）−２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボキシレート（（１Ｒ，２Ｒ）体／（１Ｒ，２Ｓ）体＝８５／１５，１．４２ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン（１．３０ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ）溶液を加え、室温で４２時間撹拌した。水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水および１規定塩酸で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボキシレート（１．１７ｇ，８３％）をガスクロマトグラフィーで分析した結果、（１Ｓ，２Ｒ）体／（１Ｒ，２Ｒ）体／（１Ｓ，２Ｓ）体／（１Ｒ，２Ｓ）体＝３５／５１／８／６であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ：参考例２と同様
【００４６】
参考例５：（１Ｓ，２Ｒ）−２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸
２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボキシレート（（１Ｓ，２Ｒ）体／（１Ｒ，２Ｒ）体／（１Ｓ，２Ｓ）体／（１Ｒ，２Ｓ）体＝３５／５１／８／６，１．１０ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）および０．１規定リン酸緩衝溶液（ｐＨ＝７，２２ｍＬ）の混合物を４０℃に加熱し、これに土壌から単離したバチルスＳＰの凍結乾燥菌体（２８０ｍｇ）を加え、適宜１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝７に調整しながら４時間撹拌した。酢酸エチルで洗浄した後に５規定塩酸を加えてｐＨ＝２に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。セライトろ過を行った後に有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出して有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２７１ｍｇ，３０％）を黄色油状物質として得た。ガスクロマトグラフィーによる分析を行ったところ、光学純度は９５％ｅ．ｅ．，シス体／トランス体＝９０．５／９．５であった。また、酢酸エチル洗浄層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去し、原料（５５２ｍｇ，５０％）を回収した。ガスクロマトグラフィーによる分析を行ったところ、（１Ｓ，２Ｒ）体／（１Ｒ，２Ｒ）体／（１Ｓ，２Ｓ）体／（１Ｒ，２Ｓ）体＝８／７０／１１／１１であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝２．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．８，１．０Ｈｚ），２．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．８，７．８Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．８，７．８Ｈｚ）
【００４７】
参考例６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸
（１Ｓ，２Ｒ）−２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（純度＝８１％，シス体／トランス体＝９３／７，光学純度＝９２．６％ｅ．ｅ．，１０．０ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に活性炭（０．５ｇ）を加え、室温で２０分間撹拌した。エタノール（２０ｍＬ）で洗いこみながら活性炭をろ過し、ろ液にエチレンジアミン（４５．０ｇ，７４８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１５ｍＬ）のエタノール（７５ｍＬ）懸濁液を加え、水素雰囲気下、２３ｋｇ／ｃｍ^２，５０℃で２４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えた後に不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した。６規定塩酸を加えてｐＨ＝２に調整した後にメチルｔ−ブチルエーテル（４００ｍＬ）で３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（５．１７ｇ，８５％）を白色結晶として得た。ガスクロマトグラフィーによる分析を行ったところ、光学純度は９２．６％ｅ．ｅ．，シス体／トランス体＝９１／９であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝４．８０（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．１５（１Ｈ，ｍ）[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a method for producing a compound useful as an intermediate for producing a quinolone synthetic antibacterial agent having excellent activity and safety.
[0002]
[Prior art]
A quinolone synthetic antibacterial agent having a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group as a substituent at the 1-position has strong antibacterial activity and high safety, and is expected as an excellent synthetic antibacterial agent (patent) Reference 1). For the construction of the (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, fluorocyclopropylamine derived from (1S, 2S) -2-fluorocyclopropanecarboxylic acid is used. This carboxylic acid compound is prepared, for example, by reacting a fluoroethylene derivative with a diazoacetate ester to synthesize a 2-fluorocyclopropane carboxylic acid derivative (see Patent Document 2), and diastereoisomerizing the resulting four stereoisomers by distillation. It is known that it is produced by a method of obtaining an optically active substance having a desired steric form by splitting into a pair of mers and further splitting enantiomers using an optically active amine.
However, in this production method, fluoroethylene as a raw material is expensive, and the diastereomer resolution and enantiomer resolution processes are in the latter half of the production process of (1S, 2S) -2-fluorocyclopropanecarboxylic acid. The burden on the cost was large, and there was still room for improvement from an economic point of view.
On the other hand, it is known that a diester form of 1-halogeno-1,2-cyclopropanedicarboxylic acid (see Patent Document 3) can be synthesized from an inexpensive raw material in one step. This diester compound is converted into each optical isomer. It is not known how to separate.
[0003]
[Patent Document 1]
JP-A-2-231475
[Patent Document 2]
JP 2000-247929 A
[Patent Document 3]
JP-A-6-192179
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a method for producing a (1S, 2S) -2-fluorocyclopropanecarboxylic acid derivative which is more economically advantageous than the conventional methods.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
Under such circumstances, the present inventors have intensively studied to find an economically more advantageous production method of the (1S, 2S) -2-fluorocyclopropanecarboxylic acid derivative. As a result, it came to find the reaction conditions which can diastereoselectively hydrolyze the diester body of 1-halogeno-1,2-cyclopropanedicarboxylic acid. By using this selective hydrolysis condition, of the two carboxylic acid esters, a carboxylic acid ester bonded to a carbon atom to which a halogen atom is bonded, and the other carboxylic acid ester is a carboxylic acid having a trans positional relationship. It has been found that a monocarboxylic acid ester compound can be obtained in which the acid ester is easily hydrolyzed and the other carboxylic acid ester is not hydrolyzed.
An optically active monoester of 1-halogeno-1,2-cyclopropanedicarboxylic acid can be obtained by optical resolution of the monoester carboxylic acid compound thus obtained with a chiral amine; It has also been found that fluorine atoms can be introduced in a highly stereoselective manner by conducting a decarboxylation fluorination reaction using an inexpensive fluorine gas on an active 1-halogeno-1,2-cyclopropanedicarboxylic acid monoester. It was.
By utilizing these conversion steps, a technique for synthesizing the desired (1S, 2S) -2-fluorocyclopropanecarboxylic acid derivative in a short and simple manner was established, and the present invention was completed.
[0006]
That is, the present invention provides a compound of formula (I)
[0007]
[Chemical 9]

(Wherein R¹And R²Are the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. )
Is treated under basic conditions to give a compound of formula (II)
[0008]
[Chemical Formula 10]

(Wherein R²Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. )
Of the compounds represented by COOH and COOR²And a compound having a trans configuration is obtained, and this is converted into a salt with an optically active amine, optically resolved, and then converted into a free form to give a compound of formula (II-R-R)
[0009]
Embedded image

(Wherein R²Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. )
A compound represented by formula (III-R-RS) is obtained by fluorinating this compound or a salt thereof with molecular fluorine.
[0010]
Embedded image

(Wherein R²Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. )
And the compound is distilled to COOR²WhenFluorineAtomTranceFormula (III-RS) which is the configuration
[0011]
Embedded image

And racemized in the presence of a base to give a compound of formula (III-RS-S)
[0012]
Embedded image

A compound represented by formula (IV-SS) is obtained by asymmetric hydrolysis of the compound.
[0013]
Embedded image

And a catalytic hydrogenation reaction of this compound in the presence of a base and a metal catalyst in the presence of a base (VSS)
[0014]
Embedded image

It is related with the manufacturing method of the compound represented by these.
[0015]
Furthermore, the present invention relates to each of the following.
R¹And R²Wherein the production method is the same alkyl group;
R¹And R²Wherein the production method is a different alkyl group;
R²The alkyl group is R¹The above production method, which is an alkyl group having 1 or more carbon atoms than the alkyl group of
R¹Is a methyl group and R²Wherein the production method is ethyl group;
The above production method, wherein the reaction for obtaining the compound represented by the formula (II) from the compound represented by the formula (I) is a reaction using a metal salt in a hydrous solvent;
The production method as described above, wherein the metal salt is a salt of an alkali metal atom or an alkaline earth metal atom;
The production method described above, wherein the metal salt is a hydroxide, carbonate, or bicarbonate;
The production method as described above, wherein the metal salt is an alkali metal hydroxide;
1-phenylethylamine, 1-phenylpropylamine, 1- (p-tolyl) ethylamine, 1-phenyl-2, wherein the optically active amine used in the optical resolution step is the (R)-or (S)-coordination. -(P-Tolyl) ethylamine, 1-naphthylethylamine, 1- (4-methoxyphenyl) ethylamine, 1- (4-chlorophenyl) ethylamine, 1- (4-nitrophenyl) ethylamine, N-benzyl-1-phenylethylamine 2-amino-1-phenylethanol, 2-amino-2-phenylethanol, aminoindane;
2-amino-1,2-diphenylethanol, aminoindan-2-ol, which is a (1R, 2S)-or (1S, 2R)-coordination;
The above production method, which is an amine selected from:
The above production method, wherein the optically active amine used in the optical resolution step is (R) -phenylglycinol;
The production method as described above, wherein the fluorination step is carried out using a potassium salt of a compound of the formula (II-R-R);
Hydrolysis step is Arthrobacter, Aspergillus, Alkagenes, Achromobacter, Chromobacterium, Rhizopus, Candida, Mucor, Nocardia, Corynebacterium, Pediococcus, Enterobacter, Pseudomonas, Micrococcus, Bacillus, Lactobacillus, Trichoderma, Saccharomyces, Rhodotorula, Cryptococcus, Tolropsis, Pichia, Penicillium, Aureobasidium, Actinomucor The above production method, which is a step performed by a microorganism selected from the group consisting of the genus and Hansenula, a culture thereof, a culture filtrate, a microbial cell, a microbial cell suspension, a microbial cell extract, or a treated product thereof;
Microorganisms are Arthrobacter, Aspergillus, Alkagenes, Achromobacter, Chromobacterium, Rhizopus, Candida, Mucor, Nocardia, Brevibacterium, Pediococcus, Pseudomonas And the above production method which is a microorganism selected from the group consisting of Bacillus genus;
The production method as described above, wherein the chlorine atom is removed in the presence of an amine;
The above production method, wherein the amine is ethylenediamine;
Etc.
[0016]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The manufacturing process of the present invention is as shown in the following figure, and each of these processes will be described below.
[0017]
Embedded image

[0018]
Production process of compound (I)
Compound represented by formula (I) [hereinafter abbreviated as compound (I). The same applies to the compounds represented by other numbers. ] Have two carboxylic acid ester moieties, but the Rs that form these esters¹And R²Is described.
These are preferably alkyl groups, but are not limited to alkyl groups, and may be alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, aralkyl groups, and the like. However, an alkyl group is most preferable in view of production cost and availability. The alkyl group may have 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. R¹And R²May be the same or different. When these are different alkyl groups, R¹Carbon number of R²It is preferable that the number of carbon atoms is less than the number of carbon atoms. For example, R¹Is a methyl group and R²Can be exemplified by ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group and the like. R¹If is an ethyl group, R²Are n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group and the like. R¹Is a methyl group and R²Is most preferably an ethyl group.
[0019]
Compound (I) can be obtained by reacting acrylic acid esters and 2,2-dichloroacetic acid esters under basic conditions.
This reaction is usually carried out in a solvent, but the solvent need not be used. The solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Examples of the solvent that can be used include aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane. N-alkylamides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; Sulphoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; In addition, alcohols can also be used.
[0020]
The reaction for obtaining compound (I) may be carried out under basic conditions. Specifically, it may be carried out in the presence of a base or in the presence of a base and a phase transfer catalyst.
As the base, both inorganic bases and organic bases can be used. Examples of inorganic bases include alkali metal hydroxides such as lithium, sodium, and potassium, bicarbonates, carbonates, and the like. Also, metal hydrides such as sodium hydride or calcium hydride can be used.
Further, tertiary butoxy potassium or alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide; N-benzyltrimethylammonium hydroxide and the like can also be used.
The base may be used in an amount equivalent to 1 to 2 times the amount of the acrylate derivative, but usually from an equivalent amount to a small excess.
The acrylate derivative may be reacted using an equivalent amount with respect to the dichloroacetate derivative, but may be in a small excess amount.
The reaction temperature may range from about 10 ° C. to about 150 ° C. at about zero, but it varies depending on the reaction conditions. For example, when sodium hydride is used as a base in N, N-dimethylformamide, it is usually carried out in a range of about 10 ° C. to about 50 ° C. at about zero. When the reaction is carried out using carbonates as bases in N, N-dimethylformamide, the reaction may be carried out at room temperature to about 100 ° C.
[0021]
The reaction to obtain compound (I) may be performed in the presence of a base and a phase transfer catalyst.
As the phase transfer catalyst, a quaternary ammonium type or a phosphonium type catalyst can be used. In addition, crown ethers and tertiary amines (particularly higher aliphatic tertiary amines) may be used. Examples of quaternary ammonium type catalysts include tetra-n-butylammonium bromide, tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate, tri-n-octylmethylammonium chloride, tri-n-octylmethylammonium bromide, triethylbenzylammonium chloride, triethylbenzylammonium bromide Etc. Examples of the phosphonium type include tetraphenyl phosphonium chloride, tetraphosphonium bromide, tetra n-butyl phosphonium chloride, tetra n-butyl phosphonium bromide, triphenylmethyl phosphonium bromide, and tri n-octyl phosphonium bromide.
The amount of the phase transfer catalyst used may be about 1% to 30% by weight with respect to the acrylate derivative, but usually about 5% may be used.
When the reaction is carried out by a two-phase reaction, the base used when the phase transfer catalyst is used is generally an aqueous solution of an inorganic salt such as an alkali metal hydroxide. Specifically, an aqueous solution of potassium hydroxide or sodium hydroxide may be used. The concentration of the aqueous base solution is usually about 3N. The amount of the aqueous base used is usually about 5 times the volume of the acrylate derivative (volume / weight ratio, for example, 5 times when used at a rate of 5 ml per 1 g of the acrylate compound). Good. When carrying out the reaction by a two-phase reaction, a solvent that is not miscible with water is usually selected.
When a phase transfer catalyst is used, the reaction can be carried out even if it is not a two-phase reaction. In this case, the catalyst may be selected from the phase transfer catalysts shown above, and the amount used may be the same as described above. In addition to the above alkali metal hydroxide, the base may be an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or hydrogen carbonate. For example, lithium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like. The amount of base used may be about 1 to 5 times equivalent, but preferably about 1.2 times equivalent. As the solvent, an amide solvent is usually used, and examples thereof include dimethylacetamide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and the like.
The actual operation of the reaction may be carried out according to a generally known reaction of a phase transfer catalyst. That is, a raw material compound is mixed with a reaction solvent, a phase transfer catalyst and a base are added thereto, and the reaction may be carried out at a suitable temperature with sufficient stirring.
[0022]
Production process of compound (II)
Compound (II) causes a base to act on Compound (I), and COOR of two esters.¹(The ester substituted on the carbon atom to which the chlorine atom is bonded) is highly regioselective, and only the ester in which the ester is in the trans configuration among the two stereoisomers is highly stereoselective. It can be obtained by hydrolysis.
As the base, either an inorganic base or an organic base can be used. Examples of inorganic bases include alkali metals or alkaline earth metals such as lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, hydroxides, carbonates and hydrogen carbonates, lithium hydrides, sodium hydrides, etc. And metal hydrides such as potassium hydride. Preferably, it is an alkali metal hydroxide. The amount of the base to be used is usually about the same as the number of moles of the compound (I), preferably in the range of 0.9 to 1 times the number of moles of the ester of the compound (I) in the trans configuration. is there.
A solvent is preferably used for this reaction, and there is no particular limitation as long as it does not inhibit the reaction. When an alkali metal hydroxide is used as the base, a mixed solvent of water in which the base is dissolved and an organic solvent mixed with water is preferable. Examples of the organic solvent to be mixed with water include alcohol solvents such as methanol and ethanol; acetone and acetonitrile.
While the reaction temperature varies depending on the type of base and solvent to be used, it may be in the range of −78 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 0 ° C. to room temperature.
[0023]
Production process of compound (II-R-R)
Compound (II-R-R) is the same as compound (II)
Step 1: A step of allowing an optically active amine to act and precipitating only those having the desired (R, R) conformation from the two optical isomers as a salt.
Process 2: The process which makes the precipitated salt acid-treat and makes a free body
The two-step method can be used. Thereby, an unnecessary stereoisomer contained in the compound (II) can be removed.
[0024]
First, the first step will be described. As the optically active amine used in the salt precipitation step, primary amines and secondary amines having one or more asymmetric carbon atoms in the molecule can be used. Examples of optically active amines include (R)-or (S) -1-phenylethylamine, (R)-or (S) -1-phenylpropylamine, (R)-or (S) -1- (p -Tolyl) ethylamine, (R)-or (S) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine, (R)-or (S) -1-naphthylethylamine, (R)-or (S)- 1- (4-methoxyphenyl) ethylamine, (R)-or (S) -1- (4-chlorophenyl) ethylamine, (R)-or (S) -1- (4-nitrophenyl) ethylamine, (R) -Or (S) -N-benzyl-1-phenylethylamine, (R)-or (S) -2-amino-1-phenylethanol, (R)-or (S) -2-amino-2-phenylethanol , ( R, 2S)-or (1S, 2R) -2-amino-1,2-diphenylethanol, (R)-or (S) -aminoindan, (1R, 2S)-or (1S, 2R) -aminoindan -2-ol etc. can be mentioned.
The amount of these optically active amines used is usually 0.5 to 2 times the number of moles of compound (II), and preferably 0.5 to the number of moles of compound (II). To 1 times the range.
A solvent is preferably used for this reaction, and there is no particular limitation as long as it does not inhibit this step. For example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; nitrogen-containing solvents such as acetonitrile; aromatics such as benzene and toluene Hydrocarbon solvents; aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and cyclohexane; ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform And the like. These solvents may be mixed solvents or water-containing solvents as long as they are miscible with water.
The temperature for crystallizing the salt of the compound (II-R—R) and the optically active base may be in the range of −78 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
[0025]
When the optical purity of the salt of the compound (II-R-R) obtained in this step is low, the optical purity can be improved by performing slurry purification. The solvent used for the slurry purification is not particularly limited as long as it does not inhibit the treatment. For example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; nitrogen-containing solvents such as acetonitrile; aromatics such as benzene and toluene Hydrocarbon solvents; aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and cyclohexane; ester solvents such as ethyl acetate; amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform; Can be mentioned. These solvents may be mixed solvents or water-containing solvents.
The temperature during the slurry treatment may be in the range of −78 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
[0026]
Next, in the second step, this step can be carried out by allowing an acid to act on the salt of the obtained compound (II-R-R) and the optically active base to liberate the compound of the present application which is a weak acid. it can.
The acid used in this step may be any acid stronger than the compound (II-R-R), and either an inorganic acid or an organic acid can be used. Examples of inorganic acids include hydrochloric acid and sulfuric acid. Examples of the organic acid include carboxylic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid, and sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. As the acid, an inorganic acid is preferable, and hydrochloric acid and sulfuric acid are preferable. The amount of the acid used is usually in the range of 1 to 100 times the number of moles of compound (III).
A solvent is preferably used for this reaction, and there is no particular limitation as long as it does not inhibit the reaction. When an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid is used as the acid, water or a mixed solvent of water and a hydrophilic solvent such as an alcohol solvent is preferable.
The reaction temperature varies depending on the type of acid and solvent to be used, but it may be in the range of −78 ° C. to the boiling point of the solvent, and preferably in the range of 0 ° C. to room temperature.
After the acid treatment, the free compound (II-R-R) can be isolated by an extraction method using an ordinary organic solvent.
[0027]
Production process of compound (III-R-RS)
Compound (III-R-RS) can be obtained by fluorinating compound (II-R-R). In this fluorination, the carboxyl group of the compound (II-R-R) is converted to a carboxyl group salt as it is or using a metal atom or an organic basic compound, and then molecular fluorine (fluorine gas) is reacted. This can be done.
The salt of the carboxyl group of the compound (II-R-R) will be described. The ion source for forming such a salt may be a metal atom, particularly an alkali metal atom, or an organic basic compound.
These may be supplied with an inorganic base or an organic base. As the inorganic base, for example, an alkali metal salt may be used, and examples of the alkali metal include lithium, sodium, potassium, and cesium. These may be used as hydroxides, carbonates, and bicarbonates. Moreover, you may use as an alkoxide. An organic basic compound may be used as the organic base, and examples thereof include amines such as primary amines, secondary amines, and tertiary amines, and nitrogen-containing heterocyclic compounds. Ammonia can also be used. Such a carboxyl group salt can be obtained by treating a carboxylic acid with the above-mentioned inorganic base or organic base, or treating a carboxyl ester with an alkali hydroxide, an alkoxide or the like to cleave it.
[0028]
The reaction of substituting the carboxyl group part of the compound (II-R-R) or a salt thereof with a fluorine atom (F) is carried out under cooling while introducing molecular fluorine (fluorine gas) in a solvent (for example, from −50 ° C. to 0 ° C.) or normal temperature, or depending on conditions, heating may be performed (eg, 30 to 100 ° C.). The reaction temperature is not particularly limited, but is desirably a reaction temperature of −20 ° C. to 50 ° C.
The molecular fluorine used in this fluorination reaction can be used without dilution, but it is usually diluted with an inert gas such as nitrogen or helium. In this case, the fluorine concentration is 1% by volume or more, preferably 2 to 20% by volume. The supply flow rate may be arbitrary, but may be usually 10 to 1000 ml / min.
Examples of the reaction solvent used for the fluorination reaction include water, acetonitrile, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, trichlorofluoromethane, 1,1,2-trichloro-1,2,2-trifluoromethane, and the like. Any solvent may be used as long as it is arbitrarily selected from solvents that can be used for the fluorination reaction, but is not limited thereto.
In order to prevent the influence of hydrogen fluoride generated during the fluorination reaction, the reaction may be performed in combination with a deoxidizing agent that removes hydrogen fluoride. As such a deoxidizer, NaF is usually used, but other examples include alkali metal fluorides such as potassium fluoride and cesium fluoride; potassium hydroxide, sodium hydroxide, cesium hydroxide and the like. Examples include alkali metal hydroxides; metal oxides such as calcium oxide and magnesium oxide; amines such as triethylamine and tetrabutylammonium fluoride and salts thereof; and the like. The amount of the deoxidizer added is preferably 50 to 500 parts by weight per 100 parts by weight of the starting material.
[0029]
In order to neutralize the reaction solution after the fluorination reaction, a neutralizing agent such as calcium carbonate, calcium oxide, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium hydroxide or the like is preferably added to the reaction solution.
The compound (III-R-RS) which is a reaction product by fluorination can be extracted with an extraction solvent such as trichlorofluoromethane, chloroform, ethyl acetate, dichloromethane, carbon tetrachloride, ethyl ether and separated as an organic layer. it can.
[0030]
Production process of compound (III-RS)
Compound (III-RS) can be obtained by fractionating a compound (hereinafter referred to as trans form) in which the fluorine and ester groups of compound (III-R-RS) are in a trans configuration.
Since compound (III-RS) usually has a high boiling point, fractional distillation under reduced pressure is preferred. The degree of vacuum may be in the range of 5 to 50 mmHg.
Compound (III-R-RS) may have a very small difference in boiling point between the cis and trans isomers. In that case, the precision plate fraction and the like should be used to improve the number of theoretical plates and the distillation ratio. preferable.
[0031]
Production process of compound (III-RS-S)
Compound (III-RS-S) is obtained by reacting compound (III-RS) with a base to give COOR²Racemization (epimerization) may be caused on carbon to which a group (carboxylic acid ester) is bonded.
In this step, as a method for allowing a base to act on compound (III-RS), for example, this compound and the base may be simply mixed. The mixing order is not particularly limited, and a base may be added to compound (III-RS), or compound (III-RS) may be added to the base. In addition, compound (III-RS) may be dissolved in a solvent described later in advance and used as a solution.
Examples of the base include alkali metal alkoxides, organic bases, inorganic bases, etc. Among them, alkali metal alkoxides can be preferably used. Alkali metal alkoxides include those having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium n-propoxide, sodium i-propoxide, sodium n-butoxide, sodium sec- Sodium alkoxides such as butoxide, sodium t-butoxide, potassium methoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium n-propoxide, potassium i-propoxide, potassium n-butoxide, potassium sec-butoxide, potassium t-butoxide, etc. Examples thereof include sodium methoxide and sodium ethoxide.
Such a base may be used as it is, or may be used as a solution by dissolving in a solvent described later.
The amount of the base to be used is generally 0.0001 to 10 mol times, preferably 0.001 to 1 mol times, more preferably 0.005 to 0.95 mol times relative to compound (III-RS). is there.
[0032]
In this isomerization reaction, a base may be allowed to act on compound (III-RS) in the presence of a solvent. Examples of such solvents include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, sec-butanol and t-butanol; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and cyclohexane; Halogenated hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; and the like. The amount used may be usually 100 times by weight or less, particularly about 1 to 50 times by weight of the compound (III-RS). Regarding the temperature at which the base is allowed to act, the stereoisomerization reaction does not proceed easily if the temperature is low, and the compound (III-RS) is likely to decompose if the temperature is high, and is usually −50 to 100 ° C., preferably What is necessary is just to implement in the range of -20-60 degreeC.
If necessary, a base can be allowed to act in the presence of a Lewis acid. Thereby, a side reaction can be suppressed and a stereoisomerization reaction can be implemented with a sufficient yield. Examples of such Lewis acids include titanium tetraalkoxides such as titanium tetraethoxide and titanium tetra i-propoxide; in particular, rare earth metals such as titanium tetra (C1-C4 alkoxide), zinc chloride, aluminum chloride, and ytterbium trifluoromethanesulfonate. Examples thereof include trifluoromethanesulfonate, and titanium tetraalkoxides such as titanium tetraethoxide and titanium tetra i-propoxide, particularly titanium tetra (C1-C4 alkoxide) are preferably used. The amount of the Lewis acid to be used is generally 0.0001 to 10 mol times, preferably 0.001 to 1 mol times, relative to compound (III-RS).
The carboxylic acid derivative obtained after the stereoisomerization reaction is usually obtained by adding a mineral acid such as hydrochloric acid to the reaction mass to decompose the used base, and adding an organic solvent as necessary to extract the carboxylic acid derivative. It is obtained as an oil layer containing an acid derivative, and can be taken out by subjecting the oil layer to a treatment such as concentration and crystallization.
[0033]
Production process of compound (IV-SS)
Compound (III-RS-S) is a mixture of isomers having different configurations with respect to the carboxyl group, but only a carboxylic acid ester moiety of one isomer can be hydrolyzed by asymmetric hydrolysis. -S) can be obtained. Asymmetric hydrolysis may be carried out using esterase. Such esterases are not particularly limited as long as they have asymmetric hydrolysis ability with respect to 2-halo-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid esters, particularly 2-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid ester. A wide variety of esterases derived from microorganisms, esterases derived from animals and plants, and the like, which are currently known or can be used in the future, can be mentioned.
Specific examples of the esterase derived from microorganisms include, for example, Arthrobacter, Aspergillus, Alkagenes, Achromobacter, Chromobacterium, Rhizopus, Candida, Mucor, Nocardia, Corynebacterium Um, Pediococcus, Enterobacter, Pseudomonas, Micrococcus, Bacillus, Lactobacillus, Trichoderma, Saccharomyces, Rhodotorula, Cryptococcus, Tolropsis, Pichia, Penicillium, Aureobasidium Esterases derived from microorganisms belonging to the genus, Actinomucor genus, Streptomyces genus, Hansenula genus, etc., or recombinant microorganisms transformed by the introduction of esterase genes possessed by these microorganisms are produced. Esterases such that can be given.
Among these, in general, Arthrobacter, Aspergillus, Alkagenes, Achromobacter, Chromobacterium, Rhizopus, Candida, Mucor, Nocardia, Brevibacterium, Pedio Esterases produced by microorganisms belonging to the genus Coccus, Pseudomonas, or Bacillus are suitable, preferably Arthrobacter, Chromobacterium, Candida, Nocardia, Corynebacterium, Pediococcus, Esterases produced by microorganisms belonging to the genus Pseudomonas or Bacillus are suitable.
Any of these microorganisms can be easily subjected to liquid culture by an ordinary method, for example, a method in which the microorganism is inoculated into a sterilized liquid medium and reciprocally shaken at 20 to 40 ° C. In addition, solid culture may be performed as necessary.
Examples of animal and plant origin esterases include steapsin, pancreatin, porcine liver esterase, wheat germ esterase and the like.
These esterases may be commercially available products. For example, commercially available esterases derived from microorganisms include Pseudomonas cepacia lipase (Lipase PS, Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), Aspergillus lipase (Lipase AP, Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), Mucor lipase (Lipase M, Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) ), Candida cylindrasse lipase (Lipase MY, manufactured by Meika Sangyo Co., Ltd.), Achromobacter lipase (Lipase AL, manufactured by Meito Sangyo), Arthrobacter lipase (Lipase AU, Sumitomo Chemical Lipase of Chromobacterium viscosum (lipase, manufactured by Toyo Shuzo Co., Ltd.), lipase of lysopus derema (tallipase, manufactured by Tanabe Seiyaku Co., Ltd.), lipase belonging to the genus Rhizopus (manufactured by Osaka Bacteriological Research Institute), Candida antarctica esterase (Novoizam 435, Novor Mention may be made of the disk Co., Ltd.), and the like. Examples of commercially available esterase derived from animals and plants include wheat germ esterase (lipase type 1, manufactured by Sigma).
[0034]
The esterase used in this step is not limited by its purity, and either purified esterase or crude esterase can be used. Therefore, cultures obtained by culturing the aforementioned microorganisms, culture filtrates, bacterial cells, bacterial cell suspensions, bacterial cell extracts and other esterase-containing products or processed products thereof such as esterase-containing products What was fixed to resin etc. by the method can also be used as it is.
The esterase is appropriately selected depending on the production of the compound (IV-SS). The amount of esterase used is appropriately selected so as not to cause a delay in reaction time or a decrease in selectivity. For example, when a commercially available product as described above is used as an esterase, 100 weight of compound (III-RS-S) is used. Usually, it is in the range of 0.1 to 10 parts by weight with respect to parts.
[0035]
In the asymmetric hydrolysis, the compound (III-RS-S) and the esterase may be in a state where they coexist under appropriate conditions. For example, the compound (III-RS-S) and the esterase are conveniently combined in a solvent. Although a method of mixing can be mentioned, esterase can be immobilized on a resin or the like and used.
Here, as the solvent, a buffer solution of inorganic acid salt or organic acid salt can be widely used. Specific examples include buffer solutions of inorganic salts such as sodium phosphate aqueous solution and potassium phosphate aqueous solution, and organic acid salt buffer solutions such as sodium acetate aqueous solution and sodium citrate aqueous solution. The concentration is not particularly limited, but is usually 0.01 to 2M, preferably 0.05 to 0.5M. The amount of the solvent used is preferably in the range of usually 1 to 100 times the weight of 2-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid esters.
In addition, a non-ester organic solvent, a non-ester surfactant, or the like may be added to the reaction system during the reaction.
If the reaction temperature is too low, the reaction rate decreases, and if it is too high, the activity of esterase tends to decrease. Therefore, the reaction temperature is usually in the range of 10 to 65 ° C, preferably 20 to 50 ° C.
If the pH in the reaction system is too low, the activity of the esterase will decrease and the yield of the target optically active substance will decrease. If it is too high, the yield of the target optically active substance will decrease. In general, the pH is in the range of 4 to 9, preferably in the vicinity of the optimum reaction pH of each esterase.
[0036]
Production process of compound (VSS)
Compound (IV-SS) can be converted to compound (VSS) by dehalogenation (excluding fluorine atoms) by treatment under catalytic hydrogenation conditions in the presence of a base. . The catalyst used in this step may be a metal catalyst used in a normal catalytic hydrogenation reaction. Among these, preferable catalysts include palladium catalysts such as palladium-carbon or palladium black, Raney nickel, and the like.
The catalytic hydrogenolysis reaction is characterized in that it is carried out in the presence of a base, but the base used may be either an inorganic base or an organic base. Among these, examples of the inorganic base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and alkali metal carbonates such as potassium carbonate. On the other hand, the organic base includes alkylamines such as methylamine, ethylamine, diethylamine and triethylamine, alkanolamines such as ethanolamine, alkylenediamines such as 1,2-diaminoethane, trimethylenediamine and hexamethylenediamine, and benzylamine. And aralkylamines such as dicyandiamide, and saturated or aromatic heterocyclic compounds such as pyridine and piperidine. Of these bases, organic bases are preferable, and 1,2-diaminoethane is particularly preferable.
The method of this step is usually carried out with the raw material compound in a solution state, but any diluent or solvent that can be used can be used as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and tertiary butyl alcohol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, 1,4-dioxane, and tetrahydrofuran; hydrocarbons such as toluene, hexane, and cyclohexane; and water; Can be mentioned. These may be used alone or as a mixed solvent.
[0037]
The method of this step is carried out in a hydrogen gas atmosphere, and the hydrogen pressure is usually selected from pressures in the range of 1 to 100 atmospheres (bar). More preferably, it is carried out at a hydrogen gas pressure selected from the range of 1 atmosphere to 50 atmospheres (bar).
The temperature at which the method of this step is carried out is usually selected from the range of 0 ° C. to 80 ° C., more preferably a temperature selected from the range of 5 ° C. to 50 ° C.
To carry out this reaction, the base is used in the range of 0.55 to 11 mol with respect to 1 mol of the compound (IV-SS) (to remove the acidic component generated as the reaction proceeds). In the presence of a necessary and sufficient amount of catalyst, in the presence of a normal pressure hydrogen gas or a pressurized hydrogen gas atmosphere, it is shown above for several hours to several tens of hours. The hydrogenation reaction may be carried out at the reaction temperature. In the reaction, by appropriately combining these conditions, the compound (VSS) can be obtained in a high yield while maintaining the steric form of the compound (IV-SS).
[0038]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples.
[0039]
Reference example 1:Methyl 1-chloro-2-ethoxycarbonyl-1-cyclopropane Carboxylate
To a solution of ethyl acrylate (203 g, 2.03 mol) and methyl dichloroacetate (286 g, 2.00 mol) in dimethylformamide (1 L) was added triethylbenzylammonium chloride (23.0 g, 101 mmol) and potassium carbonate (322 g, 2.33 mol). And heated and stirred at 55 ° C. for 22 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (1 L) was added, and the mixture was extracted with toluene (3 L). The aqueous layer was further extracted with toluene (3 L), the organic layers were combined, washed with 1.2 N hydrochloric acid (2 L) and water (2 L), and then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, followed by distillation (degree of vacuum = 48 to 58 mmHg, distillation temperature = 148 to 160 ° C.) to obtain the title compound (334.7 g, 82%) as a colorless oily substance.¹As a result of analyzing the 1 H-NMR spectrum, the production ratio of the cis isomer to the trans isomer (in this case, the ester group having a cis configuration is referred to as a cis isomer) was 26:74.
Trans form;¹H-NMR (CD₃OD) δ: 4.21 (dq, 2H, J = 7.1, 1.8 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.70 (dd, 1H, J = 9.4, 7.9 Hz) 1.96 (dd, 1H, J = 9.4, 5.9 Hz), 1.86 (dd, 1H, J = 7.9, 5.9 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7) .1Hz)
Cis body;¹H-NMR (CD₃OD) δ: 4.14 (dq, 2H, J = 7.1, 2.6 Hz), 3.74 (s, 3H), 2.53 (dd, 1H, J = 9.9, 7.9 Hz) 2.07 (dd, 1H, J = 7.9, 6.6 Hz), 1.73 (dd, 1H, J = 9.9, 6.6 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7) .1Hz)
[0040]
Example 1:Cis-1-chloro-2-ethoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylic acid
Water (1.6 L) was added to an acetone (2.6 L) solution of methyl 1-chloro-2-ethoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylate (335 g, 1.64 mol) and cooled to 0 ° C. To this was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (982 mL, 982 mmol) while maintaining the pH at 12 or lower and the internal temperature at 10 ° C. or lower, and the mixture was stirred for 30 minutes. Acetone (2 L) was distilled off under reduced pressure and then washed with ethyl acetate (3.3 L). 5N hydrochloric acid was added to adjust to pH = 2, followed by extraction with ethyl acetate (5.3 L) and drying over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (170 g, 54%) as a colorless oily substance.¹As a result of 1 H-NMR analysis, the production ratio of the cis isomer to the trans isomer (in this case, an ester group and a carbonyl group having a cis configuration is referred to as a cis isomer) was 7:93.
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 4.21 (2H, dq, J = 7.1, 1.8 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 9.3, 7.8 Hz), 1.94 (1H, dd) , J = 9.3, 5.8 Hz), 1.84 (1H, dd, J = 7.8, 5.8 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz)
[0041]
Example 2:(1R, 2R) -1-Chloro-2-ethoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylic acid (R) -phenylglycinol salt
(R) -Phenylglycinol (60.6 g, 442 mmol) was added to a solution of cis-1-chloro-2-ethoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylic acid (170 g, 883 mmol) in isopropyl ether (3.4 L) at room temperature. For 24 hours. The insoluble material was collected by filtration, dried under reduced pressure, suspended in tetrahydrofuran (2.3 L), and stirred at room temperature for 19 hours. The insoluble material was collected by filtration, dried under reduced pressure, and suspended in tetrahydrofuran (1.4 L), followed by stirring at room temperature for 2.5 days. The insoluble material was collected by filtration, dried under reduced pressure, and then suspended in tetrahydrofuran (1.2 L) and stirred at room temperature for 18 hours. The insoluble material was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (50.0 g, 17%) as white crystals.
[0042]
Example 3:(1R, 2R) -1-Chloro-2-ethoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylic acid
(1R, 2R) -1-Chloro-2-ethoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylic acid (R) -phenylglycinol salt (50.0 g, 152 mmol) in water (1 L) solution with stirring and 5N hydrochloric acid Was added until pH = 2. The mixture was extracted with ethyl acetate (1 L), washed with water (500 mL), and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (23.0 g, 79%) as colorless crystals. A small amount of this was (S) -phenethylamidated and subjected to liquid chromatography analysis. As a result, 98% d. e. Met. From this result, the optical purity of the obtained title compound was 98% e.e. e. It was decided.
¹H-NMR: as in Example 1
[0043]
Reference example 2:Ethyl (1R) -2-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylate
A mixture of (1R, 2R) -1-chloro-2-ethoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylic acid (8.21 g, 42.6 mmol) and water (42 mL) was cooled to 0 ° C. and added to potassium carbonate (2 .96 g, 21.4 mmol) and potassium fluoride (2.47 g, 42.5 mmol) were added. 5% F₂/ N₂Gas (50 mL / min, 7h28min, 50.0 mmol) was bubbled into the reaction system, and then nitrogen gas (50 mL / min, 20 min) was bubbled into the reaction system. The reaction solution was extracted with dichloromethane (160 mL), the aqueous layer was re-extracted with dichloromethane (80 mL), and the organic layers were combined. The organic layer was washed with water, the aqueous layers were combined, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. 5N hydrochloric acid was added to the aqueous layer until pH = 2, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to recover the raw material (2.87 g, 35%). The solvent of the organic layer was distilled off under reduced pressure, ethanol (0.9 g) and potassium carbonate (0.43 g, 3.1 mmol) were added to the concentrated residue, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Dichloromethane was added, washed twice with water, and dried over sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, distillation purification (pressure reduction = 8 mmHg, distillation temperature = 58 ° C.) was performed to obtain the title compound (1.45 g, 20%) as a colorless oily substance. As a result of gas chromatography analysis, (1R, 2R) isomer (trans isomer, where ester and fluorine are in a trans configuration. The same applies hereinafter) and (1R, 2S) isomer (cis isomer, where ester and fluorine are cis). The ratio of the arrangement (hereinafter the same) was 85/15. Moreover, the production | generation of the (1S) body which the stereo of the ester part isomerized was not confirmed.
Trans form;¹H-NMR (CD₃OD) δ: 4.21 (2H, dq, J = 7.1, 1.3 Hz), 2.66 (1H, ddd, J = 16.5, 10.8, 8.2 Hz), 1.99 ( 1H, ddd, J = 15.6, 10.8, 7.8 Hz), 1.82 (1H, ddd, J = 8.9, 8.2, 7.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1Hz)
Cis body;¹H-NMR (CD₃OD) δ: 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.49 (1H, ddd, J = 10.2, 7.8, 1.0 Hz), 2.16 (1H, ddd, J = 8.6, 7.8, 7.8 Hz), 1.79 (1H, ddd, J = 10.2, 7.8, 7.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7. 1Hz)
[0044]
Example 4:Ethyl cis-2-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylate
Ethyl 2-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylate (30 g, trans isomer / cis isomer = 87/13) was distilled under reduced pressure = 3 kPa, distillation ratio = 20, number of theoretical plates = 50. As a result, 2.26 g of the trans form / cis form = 96/4, 5.97 g of the trans form / cis form = 95/5, and 4.91 g of the trans form / cis form = 93/7. 4.03 g of a trans isomer / cis isomer = 90/10 was obtained.
¹H-NMR: as in Reference Example 2
[0045]
Reference example 4:Ethyl (2R) -2-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylate
Ethyl (1R, 2R) -2-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylate ((1R, 2R) form / (1R, 2S) form = 85 / 15,1.42 g, 8 including (1R, 2S) form .52 mmol) in ethanol (8 mL) was added 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (1.30 g, 8.54 mmol) in ethanol (1.5 mL) at room temperature. Stir for hours. Water was added and the mixture was extracted with diethyl ether, washed with water and 1N hydrochloric acid, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained 2-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylate (1.17 g, 83%) was analyzed by gas chromatography. As a result, (1S, 2R) isomer / (1R, 2R) Body / (1S, 2S) body / (1R, 2S) body = 35/51/8/6.
¹H-NMR: as in Reference Example 2
[0046]
Reference example 5:(1S, 2R) -2-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid
2-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylate ((1S, 2R) isomer / (1R, 2R) isomer / (1S, 2S) isomer / (1R, 2S) isomer) = 35/51/8 / 6,1. 10 g, 6.63 mmol) and 0.1 N phosphate buffer solution (pH = 7, 22 mL) were heated to 40 ° C., and lyophilized cells (280 mg) of Bacillus SP isolated from soil were added thereto. The mixture was stirred for 4 hours while adjusting the pH to 7 by adding a 1N aqueous sodium hydroxide solution as appropriate. After washing with ethyl acetate, 5N hydrochloric acid was added to adjust to pH = 2, and ethyl acetate (20 mL) was added. After performing Celite filtration, the organic layer and the aqueous layer were separated, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, the organic layers were combined, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (271 mg, 30%) as a yellow oily substance. Analysis by gas chromatography revealed an optical purity of 95% e.e. e. Cis / trans = 90.5 / 9.5. The ethyl acetate washing layer was dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to recover the raw material (552 mg, 50%). As a result of analysis by gas chromatography, it was (1S, 2R) isomer / (1R, 2R) isomer / (1S, 2S) isomer / (1R, 2S) isomer = 8/70/11/11.
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 2.43 (1H, ddd, J = 10.2, 7.8, 1.0 Hz), 2.13 (1H, ddd, J = 16.4, 7.8, 7.8 Hz) , 1.76 (1H, ddd, J = 10.2, 7.8, 7.8 Hz)
[0047]
Reference Example 6:(1S, 2S) -2-Fluorocyclopropanecarboxylic acid
(1S, 2R) -2-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid (purity = 81%, cis / trans isomer = 93/7, optical purity = 92.6% ee, 10.0 g, 58 0.5 mmol) in ethanol (40 mL) was added activated carbon (0.5 g) and stirred at room temperature for 20 minutes. The activated carbon was filtered while washing with ethanol (20 mL), and a suspension of ethylenediamine (45.0 g, 748 mmol) and Raney nickel (15 mL) in ethanol (75 mL) was added to the filtrate.², And stirred at 50 ° C. for 24 hours. Water (30 mL) was added, the insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 6N Hydrochloric acid was added to adjust to pH = 2, followed by extraction three times with methyl t-butyl ether (400 mL) and drying over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (5.17 g, 85%) as white crystals. When analyzed by gas chromatography, the optical purity was 92.6% e.e. e. Cis / trans isomer = 91/9.
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 4.80 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.15 (1H, m)

Claims (7)

Formula (I)

(In the formula, R ¹ and R ² represent different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and the alkyl group of R ^{2 is} an alkyl group having one or more carbon atoms more than the alkyl group of R ^1. )
Is treated under basic conditions to give a compound of formula (II)

(In the formula, R ² represents an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms .)
Among the compounds represented by formula (II), a compound in which COOH and COOR ² are in the trans configuration is obtained, and this is converted into a salt with (R) -phenylglycinol, optically resolved, and then converted into a free form to obtain a compound of formula (II -RR)

(In the formula, R ² represents an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms .)
A compound represented by formula (III-R-RS) is obtained by fluorinating this compound or a salt thereof with molecular fluorine.

(In the formula, R ² represents an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms .)
The compound represented by formula (III-R-S) is obtained by distilling the compound and COOR ² and a fluorine atom are in a trans configuration.

And a mixture containing a compound in which COOR ² and a fluorine atom are in a cis configuration are racemized in the presence of a base to obtain a compound of formula (III-RS-S)

The compound represented by formula (IV-SS) is obtained by asymmetric hydrolysis with an esterase produced by a microorganism belonging to the genus Bacillus.

And a catalytic hydrogenation reaction of this compound in the presence of an amine and in the presence of a metal catalyst (VSS)

The manufacturing method of the compound represented by these. The production method according to claim 1 , wherein R ¹ is a methyl group, and R ² is an ethyl group. The production method according to claim 1 or 2 , wherein the reaction for obtaining the compound represented by the formula (II) from the compound represented by the formula (I) is a reaction using a metal salt in a hydrous solvent. The production method according to claim 3 , wherein the metal salt is a salt of an alkali metal atom or an alkaline earth metal atom. The production method according to claim 3 or 4 , wherein the metal salt is a hydroxide, carbonate, or bicarbonate. The production method according to claim 3 or 4 , wherein the metal salt is an alkali metal hydroxide. The production method according to any one of claims 1 to 6 , wherein the fluorination step is a step performed using a potassium salt of a compound of the formula (II-R-R).