JP4314206B2 - リガンド探索装置、リガンド探索方法、プログラム、および記録媒体 - Google Patents
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Description
・・・(数式1)
(ここで、d ij s は該当タンパク質中のi番目とj番目の空間点距離である。また、d ij C は化合物中のi番目とj番目の原子間距離である。また、αは、該当タンパク質中の空間点群と化合物が完全に重なりあった場合にSscore(i,j)を最大値とするための定数である。また、βは重なりと定義できる限界値を与えるための定数である。)
Erot=Krot(φ―φ0)2 ・・・(数式2)
(Erotはタンパク質の立体構造中において主鎖原子の2面角のエネルギーを示す。φは主鎖原子の2面角である。φ0は主鎖原子の2面角の標準値である。ここで、Krotの値が大きい場合は、φはφ0に拘束される。)
Epos=Kpos(r−r0)2 ・・・(数式3)
(Eposはタンパク質の立体構造中において主鎖原子の位置のエネルギーを示す。rは主鎖原子の座標である。r0は主鎖原子の座標の標準値である。ここで、Kposの値が大きい場合は、rはr0に拘束される。)
ψ(i,j)=K衝突 * (R衝突(i,j)−R)2
・・・(数式4)
(Mは衝突を不許可とする活性部位の原子の数であり、Nはリガンドの原子の数である。活性部位における動的挙動の少ない側鎖原子及び主鎖原子のみのi番目の原子とリガンドのj番目の原子との原子間距離Rが衝突距離「R衝突(i,j)」以内のとき、ψ(i,j)を計算するように定義する。)
・・・(数式1)
(ここで、d ij s は該当タンパク質中のi番目とj番目の空間点距離である。また、d ij C は化合物中のi番目とj番目の原子間距離である。また、αは、該当タンパク質中の空間点群と化合物が完全に重なりあった場合にSscore(i,j)を最大値とするための定数である。また、βは重なりと定義できる限界値を与えるための定数である。)
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(Erotはタンパク質の立体構造中において主鎖原子の2面角のエネルギーを示す。φは主鎖原子の2面角である。φ0は主鎖原子の2面角の標準値である。ここで、Krotの値が大きい場合は、φはφ0に拘束される。)
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(Eposはタンパク質の立体構造中において主鎖原子の位置のエネルギーを示す。rは主鎖原子の座標である。r0は主鎖原子の座標の標準値である。ここで、Kposの値が大きい場合は、rはr0に拘束される。)
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・・・(数式4)
(Mは衝突を不許可とする活性部位の原子の数であり、Nはリガンドの原子の数である。活性部位における動的挙動の少ない側鎖原子及び主鎖原子のみのi番目の原子とリガンドのj番目の原子との原子間距離Rが衝突距離「R衝突(i,j)」以内のとき、ψ(i,j)を計算するように定義する。)
・・・(数式1)
(ここで、d ij s は該当タンパク質中のi番目とj番目の空間点距離である。また、d ij C は化合物中のi番目とj番目の原子間距離である。また、αは、該当タンパク質中の空間点群と化合物が完全に重なりあった場合にSscore(i,j)を最大値とするための定数である。また、βは重なりと定義できる限界値を与えるための定数である。)
Erot=Krot(φ―φ0)2 ・・・(数式2)
(Erotはタンパク質の立体構造中において主鎖原子の2面角のエネルギーを示す。φは主鎖原子の2面角である。φ0は主鎖原子の2面角の標準値である。ここで、Krotの値が大きい場合は、φはφ0に拘束される。)
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(Eposはタンパク質の立体構造中において主鎖原子の位置のエネルギーを示す。rは主鎖原子の座標である。r0は主鎖原子の座標の標準値である。ここで、Kposの値が大きい場合は、rはr0に拘束される。)
ψ(i,j)=K衝突 * (R衝突(i,j)−R)2
・・・(数式4)
(Mは衝突を不許可とする活性部位の原子の数であり、Nはリガンドの原子の数である。活性部位における動的挙動の少ない側鎖原子及び主鎖原子のみのi番目の原子とリガンドのj番目の原子との原子間距離Rが衝突距離「R衝突(i,j)」以内のとき、ψ(i,j)を計算するように定義する。)
「標的タンパク質」とは、立体構造の詳細がX線結晶解析やNMR解析、ホモロジーモデリング法により既に決定されており、リガンド探索の対象とするタンパク質を意味する。
「原子座標」とは、三次元空間上で立体構造を記述するものである。それは空間上のある点を原点とする互いに垂直な三方向の相対的な距離であり、タンパク質中に存在する水素原子を除く原子1つあたりに3個の数字からなるベクトル量である。
ここでは、本発明の基本原理について、図1を参照して説明する。図1は、本発明の基本原理を示す概念図である。本発明は、単数または複数鎖のタンパク質立体構造が与えられた場合において、当該タンパク質の立体構造から誘導適合を反映したパラメータおよび構造変化した立体構造座標を例えば基準振動計算方法や分子動力学計算方法により予め算出し、当該パラメータおよび構造変化した立体構造座標を用いて該当タンパク質と別の物質(リガンド)が結合した場合の相互作用関数を定義し、当該相互作用関数によって該当タンパク質と結合する物質(リガンド)を評価し、選定するリガンド探索装置、リガンド探索方法、コンピュータプログラム、および記録媒体に関する。
リガンドとタンパク質との相互作用における水素結合に着目し、タンパク質中の水素結合サイトを空間点として指定する。水素結合における重要事項は距離と角度である。つまり、角度を計算するためには、水素結合ドナー(以後、ドナー)に水素原子が必要になる。
1)sp2軌道原子を中心とする正三角形状にダミー原子を発生させる(図2)。すなわち、図2に示すように、sp2軌道原子の窒素原子(A)を中心とする正三角形の空いている位置にダミー水素原子(B)を発生させる。
2)sp3軌道原子では、水素結合を形成する距離にある場合、水素原子を共有するように回転できると考え、水素結合相互作用を計算するときには距離のみを考慮する。このため、sp3軌道原子にはダミー原子を発生させない。
1)鉄のような金属には、正八面体状にダミー原子を発生させる(図3)。すなわち、図3に示すように、亜鉛(A)を中心とする正八面体の空いている位置にダミー原子(B)を発生させる。
2)水には、正四面体状にダミー原子を発生させる。
また、本発明は、リガンドの構造活性相関(SAR)情報に着目し、以下の(A)〜(D)の項目を入力情報にすることにより、空間点を指定する。
(A)SAR情報から得られた活性部位の原子(以後、「A原子」)。PDB形式に従う。
(B)「A原子」と相互作用するであろうリガンドの原子タイプ(以後、「Bタイプ」)。SYBYLのMOL2形式に従う。
(C)「A原子」と「Bタイプ」との相互作用の強さ(以後、「C強さ」)。
(D)「A原子」と「Bタイプ」との相互作用する距離(以後、「D距離」)(単位はÅ)。
1)「A原子」がドナーまたは金属及び水の場合(SAR情報の活性部位側の指定が水素結合ドナー、金属原子の場合)には、ステップS−4−1で発生させたダミー原子の方向に対して「A原子」から「D距離」の位置及びその周囲を初期座標に選ぶ(図4、図5)。
2)「A原子」がsp3軌道原子の場合(SAR情報の活性部位側の指定がsp3軌道原子の場合)には、「A原子」から「D距離」の周囲を初期座標に選ぶ(図6)。
3)「A原子」が水素結合アクセプター(以後、アクセプター)の場合(SAR情報の活性部位側の指定が水素結合アクセプターの場合)には、「A原子」の結合延長上「D距離」の位置及びその周囲を初期座標に選ぶ(図7)。
4)その他の場合(SAR情報の活性部位側の指定がその他の原子の場合)には、「A原子」を中心とする半径が「D距離」の球表面上の点を初期座標に選ぶ(図8)。
ここで、dij sは該当タンパク質中のi番目とj番目の空間点距離である。また、dij Cは化合物中のi番目とj番目の原子間距離である。αは、該当タンパク質中の空間点群と化合物が完全に重なりあった場合にSscore(i,j)を最大値とするための定数である。βは重なりと定義できる限界値を与えるための定数である。
また、αは1.5、βは0.8とするのが好ましい。
1)回転可能な結合のうち最大で5つを乱数で選び、結合ごとにランダムに±10.0°の範囲内で回転させ、リガンドのコンフォメーションを換える。この過程を例えば3回に一度行う。
2)x、y、z軸方向それぞれにおいて、ランダムに±1.0Åの範囲内でリガンドの並進運動を行う。この過程を例えば2回に一度行う。
3)回転中心座標それぞれにおいて、ランダムに±1.0Åの範囲内で回転中心座標を移動させ、さらに3次元方向の角度それぞれに対して、ランダムに±5.0°の範囲内でリガンドの回転運動を行う。この過程を例えば5回に一度行う。
Erot=Krot(φ―φ0)2 ・・・(数式2)
Erotはタンパク質の立体構造中において主鎖原子の2面角のエネルギーを示す。φは主鎖原子の2面角である。φ0は主鎖原子の2面角の標準値である。ここで、Krotの値が大きい場合は、φはφ0に拘束される。
Epos=Kpos(r−r0)2 ・・・(数式3)
Eposはタンパク質の立体構造中において主鎖原子の位置のエネルギーを示す。rは主鎖原子の座標である。r0は主鎖原子の座標の標準値である。ここで、Kposの値が大きい場合は、rはr0に拘束される。
・・・(数式4)
Mは衝突を不許可とする活性部位の原子の数であり、Nはリガンドの原子の数である。また、「K衝突」は1000.0であることが好ましい。「R衝突(i,j)」は、活性部位のi番目の原子とリガンドのj番目の原子それぞれのVan der Waals半径の和とする。
・・・(数式5)
Mは活性部位の原子の数であり、Nはリガンドの原子の数である。また、「K衝突」は1000.0であることが好ましい。「R衝突(i,j)」は、活性部位のi番目の原子とリガンドのj番目の原子それぞれのVan der Waals半径の和とする。
Ev=w(hard shape region)、
E=0(soft shape region)
・・・(数式6)
ここで、「hard shape region」は、タンパク質の立体構造中、動的挙動の小さい部分のことを指し、「soft shape region」は、動的挙動の大きい部分のことを指す。また、Wは定数で100であることが好ましい。
ここでは、本発明が適用される本システムの構成について、図116を参照して詳細に説明する。図116は、本発明が適用される本システムの構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
ここでは、上述のように構成された本実施の形態における本システムのメイン処理の一例について、図115などを参照して詳細に説明する。図115は、本実施形態における本システムのメイン処理の一例を示すフローチャートである。ここでは、図115を参照して、タンパク質立体構造と誘導適合を利用したリガンドの探索に関して説明する。
ここで、qiは振動の自由度に対応した座標である。また、qi’(式(
3)における「qiドット」を意味する)はqiの時間による微分である。また、qjは、下記の式(5)の通りである。
ここで、Ajkは、集団運動Qkと個々の原子運動qjとを結ぶ係数である。また、qj 0は最適化座標である。ただし、Qkは、下記の式に示す基準振動である。
U位置 = K位置 * R2
・・・(6)
ここで、「K位置」は例えば300.0とし、Rは基準座標からのずれとする。
U二面角 = K二面角 * (θ−θ平衡)2
・・・(7)
θは二面角(単位rad)である。「K二面角」には、最大値と最小値を指定することで、その範囲内で主鎖二面角揺らぎに対応するように各二面角に対して不均一な拘束がかかるようにする。以後、主鎖二面角を拘束しながら行うMDを二面角拘束MDと呼ぶことにする。
リガンドとタンパク質との相互作用における水素結合に着目し、タンパク質中の水素結合サイトを空間点として指定する。水素結合における重要事項は距離と角度である。つまり、角度を計算するためには、水素結合ドナー(以後、ドナー)に水素原子が必要になる。
1)sp2軌道原子を中心とする正三角形状にダミー原子を発生させる(図2)。すなわち、図2に示すように、sp2軌道原子の窒素原子(A)を中心とする正三角形の空いている位置にダミー水素原子(B)を発生させる。
2)sp3軌道原子では、水素結合を形成する距離にある場合、水素原子を共有するように回転できると考え、水素結合相互作用を計算するときには、距離のみを考慮する。このため、sp3軌道原子にはダミー原子を発生させない。
1)鉄のような金属には、正八面体状にダミー原子を発生させる(図3)。すなわち、図3に示すように、亜鉛(A)を中心とする正八面体の空いている位置にダミー原子(B)を発生させる。
2)水には、正四面体状にダミー原子を発生させる。
また、本実施形態では、リガンドの構造活性相関(SAR)情報に着目し、以下の(A)〜(D)項目を入力情報にすることにより、空間点を指定する。
(A)SAR情報から得られた活性部位の原子(以後、「A原子」)。PDB形式に従う。
(B)「A原子」と相互作用するであろうリガンドの原子タイプ(以後、「Bタイプ」)。SYBYLのMOL2形式に従う。
(C)「A原子」と「Bタイプ」との相互作用の強さ(以後、「C強さ」)。
(D)「A原子」と「Bタイプ」との相互作用する距離(以後、「D距離」)(単位はÅ)。
1)「A原子」がドナーまたは金属及び水の場合(SAR情報の活性部位側の指定が水素結合ドナー、金属原子の場合)には、「(1)ダミー原子の発生による空間点の指定」で発生させたダミー原子の方向に対して「A原子」から「D距離」の位置及びその周囲を初期座標に選ぶ(図4、図5)。
2)「A原子」がsp3軌道原子の場合(SAR情報の活性部位側の指定がsp3軌道原子の場合)には、「A原子」から「D距離」の周囲を初期座標に選ぶ(図6)。
3)「A原子」が水素結合アクセプター(以後、アクセプター)の場合(SAR情報の活性部位側の指定が水素結合アクセプターの場合)には、「A原子」の結合延長上「D距離」の位置及びその周囲を初期座標に選ぶ(図7)。
4)その他の場合(SAR情報の活性部位側の指定がその他の原子の場合)には、「A原子」を中心とする半径が「D距離」の球表面上の点を初期座標に選ぶ(図8)。
(2)「Bタイプ」には、ステップS40により複数の初期座標が含まれているので、初期座標も乱数を用いて選択する。
(3)選択された初期座標とリガンドそれぞれの距離行列を作成し、以下の相互作用関数であるSscore(i,j)を計算する。
また、αは1.5、βは0.8とするのが好ましい。
(4)(1)〜(3)を複数回(例えば10000回)繰り返し、Sscore(i,j)が最大になるペアを探し、そのペア情報をもとにリガンドを初期座標に重ね合わせる。
1)回転可能な結合のうち最大5つ乱数で選び、結合ごとにランダムに±10.0°の範囲内で回転させリガンドのコンフォメーションを換える。この過程を例えば3回に一度行う。
2)x、y、z軸方向それぞれにおいて、ランダムに±1.0Åの範囲内でリガンドの並進運動を行う。この過程を例えば2回に一度行う。
3)回転中心座標それぞれにおいて、ランダムに±1.0Åの範囲内で回転中心座標を移動させ、さらに3次元方向の角度それぞれに対して、ランダムに±5.0°の範囲内でリガンドの回転運動を行う。この過程を例えば5回に一度行う。
ここで、最適エネルギー「U最適」は以下の式で定義する。なお、当該式の右辺に示した各エネルギー関数については以下で順に説明する。
U最適=USAR+U水素+U疎水+Uスタッキング+U衝突+U内部
SAR情報に従う指標としてエネルギーUSARを定義する。
NはSAR情報の数であり、Rは「A原子」からリガンド側の相互作用原子までの距離であり、KSAR(i)はi番目の「C強さ」であり、RSAR(i)はi番目の「D距離」である。また、δは例えば20.0である。
活性部位(ALA、CYS、PHE、ILE、LEU、MET、PRO、VAL、TRP、TYRの側鎖。ただし、TYRの水酸基は除く)及びリガンド(炭素原子)の疎水相互作用し得る原子に通し番号を付け、活性部位のi番目とリガンドのj番目との原子間距離Rがカットオフ以内にあるときψ(i,j)を計算するように定義する。
「弾性エネルギー」として、タンパク質の局所的な柔らかさを考慮し、以下の式に示す関数「U衝突」を適応してもよい。活性部位における動的挙動の少ない(保存されている)側鎖原子及び主鎖原子のみのi番目の原子とリガンドのj番目の原子との原子間距離Rが衝突距離「R衝突(i,j)」以内のとき、ψ(i,j)を計算するように定義する。
Mは衝突を不許可とする活性部位の原子の数であり、Nはリガンドの原子の数である。また、「K衝突」は1000.0であることが好ましい。「R衝突(i,j)」は活性部位のi番目の原子とリガンドのj番目の原子それぞれのVan der Waals半径の和とする。
Mは活性部位の原子の数であり、Nはリガンドの原子の数である。また、「K衝突」は1000.0であることが好ましい。「R衝突(i,j)」は活性部位のi番目の原子とリガンドのj番目の原子それぞれのVan der Waals半径の和とする。
(0)化合物データベースからリガンドを1つ選択する。該当タンパク立体構造として、誘導適合を反映するパラメータを用いて動的挙動を考慮した複数の構造変化座標を用意し、ランダムに1つの構造を選択する。
(1)重ね合わせを行う該当タンパク中の空間点を指定する。
(2)(0)で選択したリガンド中の原子と(1)で指定した空間点とのペアを重複がないようにランダムに選択する。
(3)以下のスコアSscore(i,j)を計算する。
(4)(3)のスコアが最大になるように調整する。
(5)(4)で重ねあわせたリガンドに対してタンパク質との相互作用エネルギーをコンフォメーションを微調整しながら最適化計算する。
(6)リガンドのコンフォメーションを大きく動かして、(2)から再スタートを行い、(5)までを繰り返して最適化を行う。
(7)(1)〜(6)までの過程を(0)で用意した複数の構造変化座標に対して行い、最適なタンパク質とリガンドとの複合体座標、最適エネルギー「U最適」を算出する。
(8)(1)〜(7)までの過程を(0)で用意した化合物データベース中の全てのリガンドに対して行い、化合物データベース中から該当タンパク質と結合する可能性のあるリガンドを選択する。
上述した実施形態におけるリガンド探索装置100を用いて、基準振動解析により二面角のゆらぎ値を計算した。なお、本実施例1においては、二面角のゆらぎ値を、分子動力学計算における拘束条件として、以下の式中の「K二面角」に適応した。
U二面角 = K二面角 * (θ−θ平衡)2
θは二面角(単位rad)である。実際には、「K二面角」の最大値と最小値を指定することにより、その範囲内で主鎖二面角揺らぎに対応するように各二面角に対して不均一な拘束がかかるようにした。そのため、本実施例1では、「K二面角」の適切な最大値と最小値を決定することを目的とした。
上述したリガンド探索装置100により算出された拘束パラメータを適応した分子動力学計算を2.0nsecまで行った。そして、活性部位の主鎖原子の動的挙動において、拘束パラメータを適応しない場合と比較して、構造がどの程度変化するかを調べた。
ジヒドロ葉酸還元酵素(1LUDのMODEL1)を対象に検証した。検証結果を図19〜図21に示した。なお、基準振動計算結果は上述した実施例1で求めた値を適応した。
ここでは、FAMS[Ogata K., Umeyama H. (2000) An automatic homology modeling method consisting of database searches and simulated annealing J. Mol. Graphics Mod. 18, 258−272]によりモデリングした構造(モデル構造)とX線構造を初期構造に選び、初期構造及び拘束の有無に依存することを検証した。なお、リガンドの各原子から半径10Å以内に含まれる受容体残基を活性部位と定義した。
FlavodoxinのX線構造(PDB code:1J9G)を利用した。また、参照タンパク質にホモロジー29.2%のflavodoxin(PDB code:1AHN)を選び、図29のアライメントでモデル構造を作成した。図29には、1J9Gおよび1AHNのアライメントを示した。
Matrix metalloproteinase−8(MMP−8)のX線構造(PDB code:1MMB)を利用した。また、参照タンパク質にホモロジー55.0%のMMP−3(PDB code:1B3D)を選び、図36のアライメントでモデル構造を作成した。図36には、1MMBおよび1B3D_Aのアライメントを示した。
上述した実施形態におけるリガンド探索装置100により、該当タンパク質に結合するリガンドの複合体立体構造を予測した。本実施例3では、予測された複合体立体構造座標の予測精度を検証した。なお、当該検証には、複合体の立体構造が既知で、リガンドの有無もしくはリガンドの種類により活性部位の形が異なるInduced−Fit型のタンパク質を用いた。また、リガンドの各原子から半径10Å以内の残基をタンパク質の活性部位と定義した。また、X線構造またはNMR構造を初期構造に選んだMDでは、ほぼ一定の構造を保ち続けることが分かったのでMDを1.0nsecまで行うことにした。ただし、水素原子を除いて計算した。複合体モデル構築は、上述した実施形態に従って行った。
ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)である1BZFと1LUDとはホモロジーが100.0%でかつ結合しているリガンドが異なることにより活性部位の形が異なる。そこで、1BZF(MODEL18)を初期構造として選択し、リガンドとして2,4−diamino−5−(3,4,5−trimethoxy−benzyl)−pyrimidin−1−ium(図49)を用い、上述した実施形態におけるリガンド探索装置100によってタンパク質/リガンド複合体モデルを作成し、正解構造である1LUD(MODEL4)と比較することで検証した(図43)。図43には、ジヒドロ葉酸還元酵素の立体構造を示した。図43では、1LUD(MODEL4)受容体(緑色A)とリガンド(赤色B)、1BZF(MODEL18)の受容体(青色C)とリガンド(水色D)を示した。
heat shock protein 90(HSP90)である1YERと1YETは、ホモロジーが100.0%でリガンド結合の有無により活性部位の形が異なる。そこで、リガンド結合していない1YERを初期構造に選び、リガンドとしてgeldanamycinを用い、正解構造である1YETと比較することで検証した(図51)。図51は、heat shock protein 90の立体構造である。1YETの受容体(緑色A)とリガンド(赤色B)、1YERの受容体(青色C)、である。
mitogen−activated protein kinase(MAP kinase)である1A9Uと1OUKはホモロジー100.0%でかつ結合しているリガンドが異なることにより活性部位の形が異なる。そこで、1A9Uを初期構造に選び、リガンドとして1OUK中に含まれるリガンドを用い、正解構造である1OUKと比較することでと検証した(図58)。図58はmitogen−activated protein kinaseの立体構造である。図58において、1OUKの受容体(緑色A)とリガンド(赤色B)、1A9Uの受容体(青色C)とリガンド(水色D)、である。
上述した実施形態のリガンド探索装置100により、セリンプロテアーゼの1種であるFxaの立体構造(図66)を用い、化合物データベースからFxaに結合する可能性のあるリガンドを探索した。立体構造には1AIXを用い、リガンドデータベースとしてPDBデータベースより収集した3633種類のリガンドを用いた。上述した実施形態に従い、in silico screeningを行った。その結果を図67に示した。
上述した実施形態のリガンド探索装置100により、構造活性相関(SAR)の情報により順位が変動することを検証した。また、受容体を固定した場合の順位の変動も検証した。
図79に1UK4の活性部以内での空間指定を示した。図79は1UK4(B鎖)より得られた構造活性相関情報である。図80に、1UK3(B鎖)におけるin silico スクリーニングの結果を示した。
図84に1UK3の活性部位内での空間指定を示した。図84は1UK3(B鎖)より得られた構造活性相関情報である。
図87には1UK3の活性部位内での空間指定を示した。図87は1UK3(B鎖)より得られた構造活性相関情報に関する図である。図88には、SAR5ヵ所指定で実行したin silicoスクリーニング(ハイスループットスクリーニング)結果を示した。
図90に1UK3の活性部位内での空間指定を示した。図90は1UK3(B鎖)より得られた構造活性相関情報に関する図である。図91には、リガンド原子タイプ指定変更で実行したin silicoスクリーニング(ハイスループットスクリーニング)の結果を示した。
図93に活性部位内での空間指定を示した。図93は1UK4(B鎖)より得られた構造活性相関情報に関する図である。図94に、受容体を固定した状態で実行したin silico スクリーニング(ハイスループットスクリーニング)の結果を示した。
FMN−binding proteinにおける二面角拘束MDパラメータの分布に関し説明する。ここでは、上述した実施形態のリガンド探索装置100により、1LUD以外のNMR構造でも二面角拘束分子動力学計算及びクラスタリングのパラメータが同様の結果を生じるのかを検証した。そこで、FMN−binding proteinのNMR構造(PDB code:1AXJ)のMODEL1を初期構造に選んだ。評価法は、受容体動的構造クラスタリングのパラメーター(α=80.0%、β=0.4Å)を固定したこと以外は実施例1に従った。
ここでは、上述した実施形態のリガンド探索装置100により、主鎖二面角拘束MDで各原子の動的構造を検証した。なお、時として基準振動解析が収束せず二面角揺らぎ情報が得られないことがある。そこで、図13により主鎖二面角に対して均一な拘束(500)でMDを行ったときでも良い結果になっていることから、この場合における動的構造も検証した。実施例1に従い、拘束なし、二面角揺らぎを用いた拘束及び均一な拘束(500)の条件のもとMDを行った。
ここでは、上述した実施形態のリガンド探索装置100により、二面角拘束MD及びクラスタリングのパラメータが異なっても誘導が生じることを検証した。拘束の最大値を100に、最小値を0に設定し、受容体動的構造クラスタリング定数をα=80.0%およびβ=1.0Åに設定して、その他は実施例2に従った。ただし、受容体動的構造クラスターには0〜0.1nsecの範囲内で100fsecごとの母集団で作られたものを使用した。また、活性部位の定義は、リガンドの各原子から半径6Å以内にある受容体残基とした。
(i)1BZF(MODEL18)で、リガンド結合により活性部位の主鎖原子rmsで0.2686の誘導が生じた(図109)。活性部位全体のrmsでは0.1224の誘導が生じた。リガンドのrmsは0.8526であった。
(ii)1YERで、リガンド結合により活性部位の主鎖原子rmsで0.2376の誘導が生じた(図110)。活性部位全体のrmsでは0.0816の誘導が生じた。リガンドのrmsは0.7246であった。
(iii)1A9Uで、リガンド結合により活性部位の主鎖原子rmsで0.2150の誘導が生じた(図111)。活性部位全体のrmsでは0.0464の誘導が生じた。リガンドのrmsは0.9464であった。
ここでは、DHFRの1BZF及び1LUDはリガンドの結合様式が似ているので、上述した実施形態のリガンド探索装置100により、構造活性相関情報を一部変更し1BZFのリガンドの結合解析を行った。条件としては、初期構造に1BZF(MODEL18)を使用し、0〜0.1nsecまでの母集団より作成したクラスターを使用した。
(i)最適化したときの受容体には初期構造を選択した。リガンドのrmsは0.8884であった(図113)。
(ii)trimetrexate、1BZF(MODEL18)のリガンドである(図114)。
102 制御部
102a 構造変化後タンパク質座標データ選択部
102b 空間点指定部
102c 相互作用関数計算部
102d リガンド評価部
104 通信制御インターフェース部
106 記憶部
106a リガンド座標データベース
106b タンパク質座標データベース
106c 構造変化後タンパク質座標データファイル
106d 指定空間点ファイル
106e 相互作用関数計算結果ファイル
106f リガンド評価結果ファイル
108 入出力制御インターフェース部
112 入力装置
114 出力装置
200 外部システム
300 ネットワーク
Claims (40)
- 単数または複数鎖のタンパク質の座標データが与えられた場合に、当該タンパク質と結合するリガンドを探索するリガンド探索装置において、
上記リガンド探索装置は、処理手段と記憶手段とを少なくとも備え、
上記記憶手段は、
上記タンパク質の座標データと、
上記リガンドのリガンド座標データと、
上記タンパク質の活性部位の原子、当該原子と相互作用する上記リガンドの原子タイプ、上記原子と上記原子タイプとの相互作用の強さ、および、上記原子と上記原子タイプとの相互作用する距離、を少なくとも含む構造活性相関情報と、
を少なくとも記憶し、
上記処理手段は、
上記記憶手段に記憶された上記タンパク質の上記座標データに対して、基準振動計算を行うことにより、各アミノ酸のゆらぎ値を、誘導適合を反映した誘導適合パラメータとして求め、当該誘導適合パラメータを拘束条件として用いた分子動力学計算を行うことにより、上記タンパク質の動的挙動を考慮した構造変化後タンパク質座標データを選択する構造変化後タンパク質座標データ選択手段と、
上記構造変化後タンパク質座標データ選択手段にて選択された上記構造変化後タンパク質座標データ、および、上記記憶手段に記憶された上記構造活性相関情報に基づいて、上記構造変換後タンパク質座標データ上に上記リガンドと重ね合わせを行う空間点を指定する空間点指定手段と、
上記空間点指定手段にて指定された上記空間点に基づく空間点距離と、上記記憶手段に記憶された上記リガンドの上記リガンド座標データに基づく原子間距離とを用いて、上記タンパク質と上記リガンドとが結合した場合の相互作用関数を以下の数式1に示すSscore(i,j)を用いて計算する相互作用関数計算手段と、
を備え、
上記相互作用関数計算手段により計算された上記相互作用関数に基づいて当該タンパク質と結合する上記リガンドを評価することを特徴とするリガンド探索装置。
- 請求項1に記載のリガンド探索装置において、上記相互作用関数計算手段は、
上記相互作用関数を上記Sscore(i,j)を用いて計算する際、上記タンパク質の上記動的挙動を表現する動的性質関数を「弾性エネルギー」として加えて計算すること、
を特徴とするリガンド探索装置。 - 請求項1から4のいずれか1つに記載のリガンド探索装置において、上記相互作用関数計算手段は、
上記相互作用関数のスコアが最大になるように最適化する相互作用関数最適化手段、
をさらに備えたことを特徴とするリガンド探索装置。 - 請求項6から11のいずれか1つに記載のリガンド探索装置において、
上記処理手段は、
上記相互作用エネルギー最適化手段により最適化した後に、上記リガンド立体構造データのコンフォメーションを大きく変動させた後、再度、上記相互作用関数計算手段を実行し、上記相互作用関数計算手段により計算された上記相互作用関数に基づいて当該タンパク質と結合する上記リガンドの再評価を行う再評価手段、
をさらに備えたことを特徴とするリガンド探索装置。 - 請求項1から12のいずれか1つに記載のリガンド探索装置において、上記構造変化後タンパク質座標データ選択手段は、
上記誘導適合パラメータに、上記タンパク質の基準振動解析結果または二次構造判定結果を用いること、
を特徴とするリガンド探索装置。 - 単数または複数鎖のタンパク質の座標データが与えられた場合に、当該タンパク質と結合するリガンドをコンピュータで下記のステップを実行することにより探索するリガンド
探索方法であって、
上記コンピュータは、処理手段と記憶手段とを少なくとも備え、
上記記憶手段は、
上記タンパク質の座標データと、
上記リガンドのリガンド座標データと、
上記タンパク質の活性部位の原子、当該原子と相互作用する上記リガンドの原子タイプ、上記原子と上記原子タイプとの相互作用の強さ、および、上記原子と上記原子タイプとの相互作用する距離、を少なくとも含む構造活性相関情報と、
を少なくとも記憶し、
上記処理手段において実行される、
上記記憶手段に記憶された上記タンパク質の上記座標データに対して、基準振動計算を行うことにより、各アミノ酸のゆらぎ値を、誘導適合を反映した誘導適合パラメータとして求め、当該誘導適合パラメータを拘束条件として用いた分子動力学計算を行うことにより、上記タンパク質の動的挙動を考慮した構造変化後タンパク質座標データを選択する構造変化後タンパク質座標データ選択ステップと、
上記構造変化後タンパク質座標データ選択ステップにて選択された上記構造変化後タンパク質座標データ、および、上記記憶手段に記憶された上記構造活性相関情報に基づいて、上記構造変換後タンパク質座標データ上に上記リガンドと重ね合わせを行う空間点を指定する空間点指定ステップと、
上記空間点指定ステップにて指定された上記空間点に基づく空間点距離と、上記記憶手段に記憶された上記リガンドの上記リガンド座標データに基づく原子間距離とを用いて、上記タンパク質と上記リガンドとが結合した場合の相互作用関数を以下の数式1に示すSscore(i,j)を用いて計算する相互作用関数計算ステップと、
を含み、
上記相互作用関数計算ステップにより計算された上記相互作用関数に基づいて当該タンパク質と結合する上記リガンドを評価することを特徴とするリガンド探索方法。
- 請求項14に記載のリガンド探索方法において、上記相互作用関数計算ステップは、
上記相互作用関数を上記Sscore(i,j)を用いて計算する際、上記タンパク質の上記動的挙動を表現する動的性質関数を「弾性エネルギー」として加えて計算すること、
を特徴とするリガンド探索方法。 - 請求項14から17のいずれか1つに記載のリガンド探索方法において、上記相互作用関数計算ステップは、
上記相互作用関数のスコアが最大になるように最適化する相互作用関数最適化ステップ、
をさらに含むことを特徴とするリガンド探索方法。 - 請求項19から24のいずれか1つに記載のリガンド探索方法において、
上記処理手段において実行される、
上記相互作用エネルギー最適化ステップにより最適化した後に、上記リガンド立体構造データのコンフォメーションを大きく変動させた後、再度、上記相互作用関数計算ステップを実行し、上記相互作用関数計算ステップにより計算された上記相互作用関数に基づいて当該タンパク質と結合する上記リガンドの再評価を行う再評価ステップ、
をさらに含むことを特徴とするリガンド探索方法。 - 請求項15から25のいずれか1つに記載のリガンド探索方法において、上記構造変化後タンパク質座標データ選択ステップは、
上記誘導適合パラメータに、上記タンパク質の基準振動解析結果または二次構造判定結果を用いること、
を特徴とするリガンド探索方法。 - 単数または複数鎖のタンパク質の座標データが与えられた場合に、当該タンパク質と結合するリガンドを探索するリガンド探索方法をコンピュータに実行させるプログラムにおいて、
上記コンピュータは、処理手段と記憶手段とを少なくとも備え、
上記記憶手段は、
上記タンパク質の座標データと、
上記リガンドのリガンド座標データと、
上記タンパク質の活性部位の原子、当該原子と相互作用する上記リガンドの原子タイプ、上記原子と上記原子タイプとの相互作用の強さ、および、上記原子と上記原子タイプとの相互作用する距離、を少なくとも含む構造活性相関情報と、
を少なくとも記憶し、
上記処理手段において実行される、
上記記憶手段に記憶された上記タンパク質の上記座標データに対して、基準振動計算を行うことにより、各アミノ酸のゆらぎ値を、誘導適合を反映した誘導適合パラメータとして求め、当該誘導適合パラメータを拘束条件として用いた分子動力学計算を行うことにより、上記タンパク質の動的挙動を考慮した構造変化後タンパク質座標データを選択する構造変化後タンパク質座標データ選択ステップと、
上記構造変化後タンパク質座標データ選択ステップにて選択された上記構造変化後タンパク質座標データ、および、上記記憶手段に記憶された上記構造活性相関情報に基づいて、上記構造変換後タンパク質座標データ上に上記リガンドと重ね合わせを行う空間点を指定する空間点指定ステップと、
上記空間点指定ステップにて指定された上記空間点に基づく空間点距離と、上記記憶手段に記憶された上記リガンドの上記リガンド座標データに基づく原子間距離とを用いて、上記タンパク質と上記リガンドとが結合した場合の相互作用関数を以下の数式1に示すSscore(i,j)を用いて計算する相互作用関数計算ステップと、
を含み、
上記相互作用関数計算ステップにより計算された上記相互作用関数に基づいて当該タンパク質と結合する上記リガンドを評価するリガンド探索方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラム。
- 請求項27に記載のプログラムにおいて、上記相互作用関数計算ステップは、
上記相互作用関数を上記Sscore(i,j)を用いて計算する際、上記タンパク質の上記動的挙動を表現する動的性質関数を「弾性エネルギー」として加えて計算すること、
を特徴とするプログラム。 - 請求項27から30のいずれか1つに記載のプログラムにおいて、上記相互作用関数計算ステップは、
上記相互作用関数のスコアが最大になるように最適化する相互作用関数最適化ステップ、
をさらに含むことを特徴とするプログラム。 - 請求項32から37のいずれか1つに記載のプログラムにおいて、
上記処理手段において実行される、
上記相互作用エネルギー最適化ステップにより最適化した後に、上記リガンド立体構造データのコンフォメーションを大きく変動させた後、再度、上記相互作用関数計算ステップを実行し、上記相互作用関数計算ステップにより計算された上記相互作用関数に基づいて当該タンパク質と結合する上記リガンドの再評価を行う再評価ステップ、
をさらに含むことを特徴とするプログラム。 - 請求項27から38のいずれか1つに記載のプログラムにおいて、上記構造変化後タンパク質座標データ選択ステップは、
上記誘導適合パラメータに、上記タンパク質の基準振動解析結果または二次構造判定結果を用いること、
を特徴とするプログラム。 - 請求項27から39のいずれか1つに記載のプログラムを記録したことを特徴とするコ
ンピュータ読み取り可能な記録媒体。
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