JP4302835B2

JP4302835B2 - External patch

Info

Publication number: JP4302835B2
Application number: JP28134799A
Authority: JP
Inventors: 敏邦川地
Original assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1999-10-01
Filing date: 1999-10-01
Publication date: 2009-07-29
Anticipated expiration: 2019-10-01
Also published as: JP2001097852A; TWI267386B

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤膏体を使用する外用貼付剤とその製造方法に関する。さらに詳しくは、水分を含有するホットメルト型粘着剤膏体において、皮膚に対する刺激性を低減し、また、膏体中に含有させた水溶性の薬物が、結晶析出を生ずることなく、その薬物の薬効を十分に発揮させることができる外用貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
これまでに、水分を含有させた含水性外用製剤として、軟膏剤、ローション剤、水性貼付剤等が用いられている。これら製剤のなかで、軟膏剤ならびにローション剤は、含有された薬物を持続的に、また定量的に投与するのが難しく、さらに塗布時に患部以外に付着したり、衣服を汚染する等の不都合があった。
【０００３】
また、水性貼付剤はこれらの問題点を解消し、持続的に薬物を経皮吸収させるものではあるが、貼付剤としての膏体の物性上、肘、膝等の屈曲部に貼付するためには、サージカルテープで固定する等の手段が必要であった。
【０００４】
一方、非水性粘着剤として、天然ゴム、合成ゴム等を基剤とする粘着剤、あるいはアクリル酸エステル系粘着剤等を使用した膏体を用いた貼付剤がある。この貼付剤は、粘着力が強いものであり、水性貼付剤の欠点を補う製剤として開発することが可能である。
【０００５】
しかしながら、通常外用貼付剤の薬物溶解剤として使用されている多価アルコール類、グリコール類あるいはエステル類等には殆ど溶解しない薬物を、非水性粘着剤に含有させる場合には種々の困難がある。特に水溶性薬物を配合させる場合には、溶媒に対する溶解性が不十分なことより、粘着剤層に結晶の析出の発生が認められ、その結果、経皮吸収性の悪化等、多くの問題が発生している。
【０００６】
かかる問題点を解決するべく、溶解補助剤として、例えば特開平４−３２１６２４に開示されているクロタミトンを使用することが提案されている。しかしながらこの場合にあっても、適切な薬理効果を発現させるに必要な薬物を非水系粘着剤膏体中に配合することが困難であった。
【０００７】
ところで、水性貼付剤の調製においては、水溶性薬物を膏体中に溶解させる場合に、その薬物が酸性薬物であれば、例えばジイソプロパノールアミン等の水溶性有機アミンを水に溶解させてイオン化させて、その中に溶解させる手段が採用されている。かかる手法を非水系粘着剤の製造法に応用することも可能であるが、乾燥工程を必要とする溶媒系粘着剤、あるいは、高熱を必要とする処方のホットメルト型粘着剤等にあっては、水分が蒸発してしまい、膏体中に結晶が析出することが多い。
【０００８】
さらにまた、ホットメルト型粘着剤成分として、界面活性剤を使用することにより水分を混合させて水溶性薬物を配合する手段が採用されているが、界面活性剤による皮膚刺激性を誘発する問題がある。
【０００９】
その他、吸水性あるいは水溶性の高分子化合物を使用して吸水能を持たせることも考えられるが、連続生産工程中で、次の粘着剤を溶融するために高温にした際に水分が蒸発して、高分子化合物が析出し、異物化する等の問題がある。
【００１０】
加えて、上記の粘着剤を使用した場合は、水分が粘着剤高分子中に取り囲まれた形で膏体中に存在するために、活性成分である薬物の粘着剤中における移動拡散が抑制され、結果的に薬物の利用率が悪化する問題もある。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
したがって本発明は、上記の現状を鑑み、水溶性の薬物を安定に配合し、粘着剤からの当該薬物の放出性が良好であり、かつその経皮吸収に基づくバイオアベイラビリティーが高い含水性ホットメルト型粘着剤膏体を使用した外用貼付剤を提供することを課題とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
かかる課題を解決するために、本発明は、その基本的態様として、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂、酸化防止剤、ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤膏体を使用した外用貼付剤を提供する。
【００１３】
すなわち本発明は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂、酸化防止剤、ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤膏体中に、水溶性薬物を配合した点に特徴を有するものであり、かかる含水性ホットメルト型粘着剤膏体を使用した外用貼付剤は、経時的に優れた薬物安定性と薬物放出性を併せ持ち、さらに前記の種々の問題点を解決したものであることを確認し、完成されたものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明が提供する外用貼付剤について、使用する原料とその配合量等を説明しながら、さらに詳しく説明する。
【００１５】
本発明が提供する外用貼付剤において使用するラノリンは、別名羊毛脂とも呼ばれ、羊の毛に付着した分泌物を洗浄する際に回収・精製したものであり、２〜３倍量の水を加えても軟膏様の粘稠度を失わず、またエーテル、クロロホルム、石油、ベンジン等に溶けやすいコレステリン脂肪である。本発明はこのラノリンの特性を生かした含水性ホットメルト型粘着剤膏体を利用した外用貼付剤に関するものである。
【００１６】
また、本発明に用いられるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下ＳＩＳと略す）は、粘着剤の基本骨格となる合成ゴムであり、スチレン／ゴム比が１４／８６のものが使用される。通常ＳＩＳを使用した粘着剤を製造する時の溶融温度は１２０〜１６０℃であるが、本発明の含水性ホットメルト型粘着剤にあっては水分を含有させるために、約９０℃で練合し得るような処方設計を行うことが重要である。
【００１７】
したがって、ＳＩＳの配合量は１０〜２５％（ホットメルト型粘着剤全重量に対する重量％、以下同じ）、好ましくは１５〜２０％である。１０％以下になると粘着剤の凝集力が保てず糊残りが生じ易くなり、また２５％以上になると粘着剤膏体が硬くなり、練合が困難になったり、粘着性の乏しい膏体となる。
【００１８】
本発明の貼付剤に用いられる粘着付与樹脂は、芳香族、脂肪族、脂環族石油樹脂系、ロジン系、ロジンエステル系、テルペン系樹脂等のいずれもが使用でき、その配合量は１５〜３５％、好ましくは２０〜３０％である。１５％以下になると粘着性が発現しにくかったり、凝集力が低下して糊残りが生じやすくなる。また３５％以上になると粘着剤が硬くなり、練合が困難になったり、粘着性の乏しい膏体となる。
【００１９】
また、本発明に用いられる酸化防止剤は、粘着剤練合中および製品保存中の酸化劣化を防止するために配合するもので、そのような酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ペンタエリスリチル−テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート、酢酸トコフェロール等が挙げられ、その配合量は０．１〜２％の範囲で使用される。
【００２０】
本発明に用いられるラノリンは、粘着剤膏体中に水分を保持させる作用とともに、粘着剤の軟化剤としても配合される。その配合量は、配合する水分の量と他の油脂類、液状ゴム類等の軟化剤の配合量とのバランスにより決定され、５〜４０％好ましくは１０〜３０％である。５％以下であると水分を安定的に保持できず、３０％以上になると、粘着剤がベタつき好ましくないものとなる。
【００２１】
本発明に用いられる水は、薬物を溶解させたり、膏体に冷却感を与えるために配合するものであるが、その量は主薬配合量、ラノリン配合量のバランスより決定され、０．１〜３０％好ましくは１〜２０％である。０．１％以下になると配合する目的に合わなくなり、３０％以上になると粘着剤の必要物性が保持できなくなる。
【００２２】
本発明が提供する外用貼付剤に用いられる薬物は、いわゆる経皮吸収され得る薬物であり、水溶性薬物であれば特に限定されない。例えば、消炎・鎮痛剤、降圧剤、利尿剤、抗アレルギー剤、抗喘息剤、冠血管拡張剤、気管支拡張剤、β遮断薬等を挙げることができる。
【００２３】
本発明が提供する外用貼付剤に用いられる消炎・鎮痛剤としては、例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナックナトリウム、メフェナム酸、フルフェナム酸、イブフェナック、アルクロフェナック、ロキソプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、スリンダク、フェルビナク（４−ビフェニリル酢酸；以下ＢＰＡＡ）等を挙げることができる。
【００２４】
また、血圧降下剤としては、例えば、クロニジン、塩酸クロニジン、アテノロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ニカルジピン、プフラノール、酒石酸メトプロロール、カプトプリル、インデノロール、ニパジビン等を挙げることができる。
【００２５】
さらに利尿剤としては、例えば、アセタゾラミド、カンレノ酸カリウム、クロルタリドン、スピロノラクトン、トリクロルメチアジド、フロセミド、ヒドロサイアザイド、ヒドロフルメチアジド等を挙げることができる。
【００２６】
また、抗アレルギー剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸シプロヘプタン、塩酸ホモクロルシクリジン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロルフェニラミン、メキタジン等を挙げることができる。
【００２７】
抗喘息剤（鎮咳剤）としては、例えば、塩酸エフェドリン、塩酸メチルフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、臭化水素酸デキストロメトルファン、硫酸テルプタゾン、塩酸イソプロテレノール等が挙げられる。
【００２８】
また、冠血管拡張剤としては、例えば、ニトログリセリン、ニトログリコール、硝酸イソソルビド、ジピリダモール、モリシドミン等が挙げられる。
【００２９】
気管支拡張剤としては、例えば、塩酸トリメトキノール、塩酸プロカテロール、塩酸マブテロール、硫酸サルブタモール、テオフィリン、ツロブテロール等が挙げられる。
【００３０】
その他、本発明の粘着剤にあっては、吸収促進剤、清涼剤、防腐剤、殺菌剤、顔料等を、所望により配合することができる。
【００３１】
本発明の外用貼付剤は、上記のような粘着剤成分を使用して下記のような方法で製造される。すなわち、約１５０℃に加熱されたニーダー中でＳＩＳ、粘着付与樹脂、酸化防止剤、ラノリン、軟化剤を溶融練合して粘着剤を製造した後、空冷あるいは水冷により粘着剤温度を約９０℃まで冷却する。その後加温した水および主薬溶液（水分含有）を徐々に添加して混合撹拌し、出来上がった粘着剤膏体を規定の厚さでライナー上に塗工し、基布と貼り合わせて所望の大きさに裁断して製品とする。
【００３２】
また、上記の製法により粘着剤を一旦別の容器で製造して粘着剤ブロックを作成しておき、必要量を約９０℃で溶融させ、水および主薬溶液と混合撹拌することも可能である。
【００３３】
粘着剤に水分含有主薬溶液を添加する際、製造温度が１００℃を越えた場合には、水分の蒸発が激しく、製品中に残存する水分量の著しい低下を招き、主薬の結晶析出等が発生する。また、８０℃未満では、粘着剤成分の固化、粘性増加により攪拌困難となり、成分の分散が十分行われなくなる。したがって、水分含有主薬溶液の添加、混合時の製造温度は８０℃以上１００℃以下としなければならない。
【００３４】
【実施例】
以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明は、下記実施例に限定されるものではなく、前、後記の趣旨に徴して適宜処方変更することは全て本発明の技術的範囲に属するものである。
【００３５】
実施例１〜５：
有効成分として消炎・鎮痛薬であるＢＰＡＡを選び、下記の表１に記載した処方により、粘着剤膏体を製造した。ライナーはシリコン処理したポリエステル系フィルム、基布はポリエステル系繊維製織布を使用した。なお、粘着剤膏体の塗布量は全て１００ｇ／ｍ² とした。
【００３６】
【表１】

【００３７】
比較例１〜４：
比較例として、水分を配合しないホットメルト系粘着剤および、市販のアクリル酸エステル系粘着剤を使用した外用貼付剤を作製した。各々の処方を下記の表２に示した。
【００３８】
【表２】

【００３９】
ただし、市販アクリル系粘着剤Ａは、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体を使用し、市販アクリル系粘着剤Ｂは、アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体を使用した。
【００４０】
試験例１：薬物透過性試験
市販のＢＰＡＡ含有水性貼付剤を対照として、前記の実施例および比較例の貼付剤について、ｉｎｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を実施し、薬物透過性の評価を行った。
【００４１】
方法：
ヘアレスラットの腹部皮膚を外科用メス及びハサミで摘出し、レセプター側に生理食塩水を満たした縦形フランツ拡散セルにセットした。セルのジャケットは約３５℃の温水を循環させた。
ヘアレスラットの皮膚上に各種の薬剤を貼付し、以後経時的にレセプター液をサンプリングして、２４時間後の薬物の透過量をＨＰＬＣにて薬物透過量を定量した。
【００４２】
結果：
その結果を、表３に示した。なお、対照の市販のＢＰＡＡ含有水性貼付剤にあっては、その透過量は、６６．０μｇ／ｃｍ²であった。
【００４３】
【表３】

【００４４】
上記した表３の結果より明らかなように、本発明による実施例貼付剤製剤は、比較例貼付剤製剤と比べて高い皮膚透過性を示しており、薬物放出性に優れた製剤であることが判明する。
【００４５】
試験例２：安定性試験
前記の実施例貼付剤および比較例貼付剤のそれぞれを、ポリエチレン−アルミニウム構成の袋に入れ、４０℃で６ケ月間保存して、製剤からの結晶析出の有無を調べた。
【００４６】
その結果、実施例貼付剤においては結晶の析出は認められなかったが、比較例貼付剤では１ケ月目で既に結晶が析出し、ライナーから剥れなかったり粘着力が極端に低下していた。なおいずれの製剤においても、主薬含有量の低下は認められなかった。
【００４７】
上記の保存安定後における、貼付剤の結晶析出の有無、およびその粘着力測定結果を下記表４および表５に示した。
なお、粘着力測定は、ベークライト板１８０°剥離、単位：ｇ／２５ｍｍである。
【００４８】
【表４】

【００４９】
【表５】

【００５０】
実施例６および７：
（ａ）硫酸サルブタモールおよび（ｂ）塩酸プロプラノロール含有外用貼付剤
気管支拡張剤である硫酸サルブタモール、および狭心症治療薬としてのβ遮断剤である塩酸プロプラノロールを選択し、下記表６に記載した処方により、粘着剤膏体を製造した。ライナーはシリコン処理したポリエステル系フィルム、基布はポリエステル系繊維製織布を使用した。なお、粘着剤膏体の塗布量は全て１００ｇ／ｍ² とした。
【００５１】
【表６】

【００５２】
試験例３：薬物透過性試験
上記の実施例６および実施例７で得た外用貼付剤について、ｉｎｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を実施し、薬物透過性の評価を行った。
【００５３】
方法：
ヘアレスラットを各群６匹使用し、その腹部皮膚を外科用メスおよびハサミで摘出し、レセプター側に生理食塩水を満たした縦形フランツ拡散セルにセットした。セルのジャケットは約３５℃の温水を循環させた。
各ヘアレスラットの皮膚上に実施例６または７の貼付剤を貼付し、以後、２，４，６，８および２４時間毎にレセプター液をサンプリングして、薬物の透過量をＨＰＬＣにて定量した。
【００５４】
結果：
各実施例の貼付剤について、各時間毎の薬物の透過量を下記表７にまとめた。
【００５５】
【表７】

【００５６】
上記した表７の結果からも判明するように、本発明による実施例の貼付剤製剤は、高い皮膚透過性を示しており、薬物放出性に優れた製剤であることが理解される。
【００５７】
【発明の効果】
以上記載のように、本発明のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂、酸化防止剤、ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤膏体を使用した外用貼付剤は、経時的に優れた薬物安定性と薬物放出性を併せ持ち、粘着力の低下も起こさない優れた製剤である。かかる含水性ホットメルト型粘着剤膏体に、経皮吸収し得る薬物を配合した貼付剤は、特に医療上優れた製剤となる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an external patch using a hydrous hot melt pressure-sensitive adhesive paste containing lanolin and water as essential components and a method for producing the same. More specifically, in a hot-melt adhesive paste containing moisture, the irritation to the skin is reduced, and the water-soluble drug contained in the paste does not cause crystal precipitation, and the The present invention relates to an external patch capable of sufficiently exerting its medicinal effect.
[0002]
[Prior art]
So far, ointments, lotions, aqueous patches and the like have been used as a water-containing external preparation containing water. Among these preparations, ointments and lotions are difficult to administer the contained drug continuously and quantitatively, and have problems such as adhering to other than the affected area during application and contamination of clothes. there were.
[0003]
In addition, the aqueous patch eliminates these problems and allows the drug to be absorbed percutaneously. However, because of the physical properties of the plaster as a patch, it can be applied to bent parts such as elbows and knees. However, a means such as fixing with surgical tape was necessary.
[0004]
On the other hand, as non-aqueous pressure-sensitive adhesives, there are adhesives based on natural rubber, pressure-sensitive adhesives based on synthetic rubbers, etc., or patches using plaster using acrylic acid ester-based pressure-sensitive adhesives. This patch has a strong adhesive force, and can be developed as a preparation that compensates for the drawbacks of aqueous patches.
[0005]
However, there are various difficulties when a non-aqueous adhesive contains a drug that hardly dissolves in polyhydric alcohols, glycols, esters, etc., which are usually used as drug solubilizers for external patches. In particular, when a water-soluble drug is blended, the occurrence of crystal precipitation in the pressure-sensitive adhesive layer is observed due to insufficient solubility in the solvent, resulting in many problems such as deterioration in transdermal absorbability. It has occurred.
[0006]
In order to solve such problems, it has been proposed to use, for example, crotamiton disclosed in JP-A-4-321624 as a solubilizer. However, even in this case, it has been difficult to mix a drug necessary for expressing an appropriate pharmacological effect in the non-aqueous adhesive paste.
[0007]
By the way, in the preparation of an aqueous patch, when a water-soluble drug is dissolved in the plaster, if the drug is an acidic drug, a water-soluble organic amine such as diisopropanolamine is dissolved in water and ionized. Thus, a means for dissolving it is adopted. Although it is possible to apply this technique to a method for producing a non-aqueous pressure-sensitive adhesive, in the case of a solvent-based pressure-sensitive adhesive that requires a drying process or a hot-melt pressure-sensitive adhesive that has a prescription that requires high heat, etc. In many cases, the water evaporates and crystals are deposited in the plaster.
[0008]
Furthermore, as a hot melt pressure-sensitive adhesive component, a means for mixing a water-soluble drug by mixing water by using a surfactant is employed, but there is a problem of inducing skin irritation by the surfactant. is there.
[0009]
In addition, it is conceivable to use a water-absorbing or water-soluble polymer compound to provide water-absorbing ability. However, during continuous production, water evaporates when the temperature is raised to melt the next adhesive. Thus, there is a problem that the polymer compound is precipitated and becomes a foreign substance.
[0010]
In addition, when the above-mentioned pressure-sensitive adhesive is used, since moisture is present in the paste in a form surrounded by the pressure-sensitive adhesive polymer, migration and diffusion of the active ingredient drug in the pressure-sensitive adhesive is suppressed. As a result, there is also a problem that the utilization rate of the drug deteriorates.
[0011]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, in view of the above-described situation, the present invention is a hydrous hot water composition that stably blends a water-soluble drug, has a good release of the drug from the adhesive, and has high bioavailability based on its transdermal absorption. It is an object to provide an external patch using a melt-type pressure-sensitive adhesive paste.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve such a problem, the present invention has, as a basic aspect thereof, a hydrous hot melt type adhesive comprising styrene-isoprene-styrene block copolymer, tackifier resin, antioxidant, lanolin and water as essential components. An external patch using a plaster body is provided.
[0013]
That is, the present invention is a water-soluble hot-melt pressure-sensitive adhesive paste containing styrene-isoprene-styrene block copolymer, tackifier resin, antioxidant, lanolin and water as essential components. The patch for external use using the hydrous hot melt adhesive paste has both excellent drug stability and drug release over time, and solves the various problems described above. It was confirmed that it was completed, and it was completed.
[0014]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the external patch provided by the present invention will be described in more detail while explaining the raw materials to be used and the blending amount thereof.
[0015]
Lanolin used in the patch for external use provided by the present invention is also known as wool fat, which is collected and purified when washing the secretions attached to the wool of the sheep, and has 2 to 3 times the amount of water. Even if added, it is a cholesterol fat that does not lose ointment-like consistency and is easily dissolved in ether, chloroform, petroleum, benzine and the like. The present invention relates to a patch for external use utilizing a hydrous hot melt pressure-sensitive adhesive paste utilizing the characteristics of lanolin.
[0016]
Further, the styrene-isoprene-styrene block copolymer (hereinafter abbreviated as SIS) used in the present invention is a synthetic rubber which is a basic skeleton of an adhesive and has a styrene / rubber ratio of 14/86. . Usually, the melting temperature when producing a pressure-sensitive adhesive using SIS is 120 to 160 ° C., but the water-containing hot melt pressure-sensitive adhesive of the present invention is kneaded at about 90 ° C. in order to contain moisture. It is important to design such a recipe.
[0017]
Therefore, the blending amount of SIS is 10 to 25% (% by weight with respect to the total weight of the hot melt pressure-sensitive adhesive, the same applies hereinafter), preferably 15 to 20%. When the amount is less than 10%, the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive cannot be maintained, and adhesive residue tends to occur. When the amount is more than 25%, the pressure-sensitive adhesive paste becomes hard, and kneading becomes difficult or Become.
[0018]
As the tackifier resin used in the patch of the present invention, any of aromatic, aliphatic, alicyclic petroleum resin-based, rosin-based, rosin ester-based, terpene-based resins and the like can be used, and the blending amount thereof is 15 to 35%, preferably 20-30%. When it is 15% or less, it is difficult to develop adhesiveness, or the cohesive force is lowered and adhesive residue tends to be generated. On the other hand, when the content is 35% or more, the pressure-sensitive adhesive becomes hard and kneading becomes difficult, or a paste with poor adhesion is obtained.
[0019]
Further, the antioxidant used in the present invention is blended to prevent oxidative deterioration during pressure-sensitive adhesive kneading and product storage, and as such antioxidant, dibutylhydroxytoluene, pentaerythrityl -Tetrakis [3- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate, tocopherol acetate, etc. are mentioned, The compounding quantity is used in 0.1 to 2% of range.
[0020]
Lanolin used in the present invention is blended as a pressure-sensitive adhesive softening agent as well as retaining moisture in the pressure-sensitive adhesive paste. The blending amount is determined by the balance between the amount of water to be blended and the blending amount of other softeners such as fats and oils and liquid rubbers, and is 5 to 40%, preferably 10 to 30%. If it is 5% or less, moisture cannot be stably retained, and if it is 30% or more, the pressure-sensitive adhesive becomes sticky, which is not preferable.
[0021]
Water used in the present invention is blended in order to dissolve the drug or to give the plaster a cooling feeling, but the amount is determined from the balance of the main ingredient blending amount and the lanolin blending amount. 30%, preferably 1 to 20%. If it is 0.1% or less, it will not be suitable for the purpose of blending, and if it is 30% or more, the necessary physical properties of the pressure-sensitive adhesive cannot be maintained.
[0022]
The drug used in the external patch provided by the present invention is a so-called drug that can be absorbed through the skin, and is not particularly limited as long as it is a water-soluble drug. For example, anti-inflammatory / analgesic agents, antihypertensive agents, diuretics, antiallergic agents, antiasthmatic agents, coronary vasodilators, bronchodilators, β-blockers and the like can be mentioned.
[0023]
Examples of the anti-inflammatory / analgesic agent used in the external patch provided by the present invention include, for example, methyl salicylate, glycol salicylate, indomethacin, ketoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, diclofenac sodium, mefenamic acid, flufenamic acid, ibufenac, alclofen Nac, loxoprofen, piroxicam, naproxen, oxaprozin, sulindac, felbinac (4-biphenylylacetic acid; hereinafter referred to as BPAA) and the like can be mentioned.
[0024]
Examples of the antihypertensive agent include clonidine, clonidine hydrochloride, atenolol, propranolol, propranolol hydrochloride, nicardipine hydrochloride, pufuranol, metoprolol tartrate, captopril, indenolol, and nipazibine.
[0025]
Furthermore, examples of the diuretic include acetazolamide, potassium canrenoate, chlorthalidone, spironolactone, trichloromethiazide, furosemide, hydrothiazide, hydroflumethiazide and the like.
[0026]
Examples of the antiallergic agent include diphenhydramine hydrochloride, cyproheptane hydrochloride, homochlorocyclidine hydrochloride, clemastine fumarate, chlorpheniramine maleate, and mequitazine.
[0027]
Examples of the anti-asthma agent (antitussive) include ephedrine hydrochloride, methylfedrine hydrochloride, pentoxyberine citrate, dextromethorphan hydrobromide, terptazone sulfate, isoproterenol hydrochloride, and the like.
[0028]
Examples of coronary vasodilators include nitroglycerin, nitroglycol, isosorbide nitrate, dipyridamole, and molycidmine.
[0029]
Examples of bronchodilators include trimetoquinol hydrochloride, procaterol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, salbutamol sulfate, theophylline, tulobuterol and the like.
[0030]
In addition, in the pressure-sensitive adhesive of the present invention, an absorption accelerator, a refreshing agent, a preservative, a disinfectant, a pigment, and the like can be blended as desired.
[0031]
The external patch of the present invention is produced by the following method using the pressure-sensitive adhesive component as described above. That is, after a SIS, a tackifier resin, an antioxidant, lanolin, and a softener are melt-kneaded in a kneader heated to about 150 ° C. to produce an adhesive, the temperature of the adhesive is about 90 ° C. by air cooling or water cooling. Allow to cool. Then, warm water and the main agent solution (containing water) are gradually added, mixed and stirred, and the resulting adhesive plaster is coated on the liner with a specified thickness and bonded to the base fabric to the desired size. Cut into a product.
[0032]
It is also possible to produce a pressure-sensitive adhesive block by once producing a pressure-sensitive adhesive in a separate container by the above-mentioned production method, melt the necessary amount at about 90 ° C., and mix and stir with water and the main agent solution.
[0033]
When the water-containing active ingredient solution is added to the adhesive, if the manufacturing temperature exceeds 100 ° C, the evaporation of the water is intense, leading to a significant decrease in the amount of water remaining in the product, and crystal precipitation of the active ingredient occurs. To do. Moreover, if it is less than 80 degreeC, it will become difficult to stir by the solidification of an adhesive component and a viscosity increase, and a component will not fully disperse | distribute. Therefore, the production temperature during addition and mixing of the water-containing main agent solution must be 80 ° C. or higher and 100 ° C. or lower.
[0034]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples. However, the present invention is not limited to the following examples, and all the technical changes of the present invention can be appropriately modified in accordance with the purpose described above and below. Belongs to.
[0035]
Examples 1-5:
BPAA as an anti-inflammatory / analgesic agent was selected as an active ingredient, and an adhesive paste was produced according to the formulation described in Table 1 below. The liner used a silicon-treated polyester film, and the base fabric used a polyester fiber woven fabric. The application amount of the adhesive paste was 100 g / m ² .
[0036]
[Table 1]

[0037]
Comparative Examples 1-4:
As a comparative example, a hot-melt pressure-sensitive adhesive not containing water and an external patch using a commercially available acrylic ester pressure-sensitive adhesive were prepared. Each formulation is shown in Table 2 below.
[0038]
[Table 2]

[0039]
However, the commercially available acrylic pressure-sensitive adhesive A used an acrylic acid-2-ethylhexyl / vinyl acetate copolymer, and the commercially available acrylic pressure-sensitive adhesive B used an acrylic acid-2-ethylhexyl / vinylpyrrolidone copolymer.
[0040]
Test Example 1: Drug Permeability Test Using the commercially available BPAA-containing aqueous patch as a control, an in vitro skin permeability test was performed on the patches of the above Examples and Comparative Examples to evaluate drug permeability.
[0041]
Method:
The abdominal skin of the hairless rat was removed with a scalpel and scissors and set in a vertical Franz diffusion cell filled with physiological saline on the receptor side. The cell jacket circulated hot water of about 35 ° C.
Various drugs were affixed on the skin of hairless rats, and the receptor solution was sampled over time, and the amount of drug permeation after 24 hours was quantified by HPLC.
[0042]
result:
The results are shown in Table 3. In the control commercially available BPAA-containing aqueous patch, the permeation amount was 66.0 μg / cm ² .
[0043]
[Table 3]

[0044]
As is clear from the results in Table 3 above, the example patch preparation according to the present invention exhibits a high skin permeability compared to the comparative patch preparation and is excellent in drug release properties. Prove.
[0045]
Test Example 2: Stability Test Each of the above-mentioned Example patch and Comparative Example patch was placed in a polyethylene-aluminum structured bag and stored at 40 ° C. for 6 months to examine the presence or absence of crystal precipitation from the preparation. It was.
[0046]
As a result, no precipitation of crystals was observed in the example patches, but in the comparative patches, crystals were already deposited in the first month, and the crystals did not peel off from the liner or the adhesive strength was extremely reduced. In any of the preparations, no decrease in the main drug content was observed.
[0047]
Table 4 and Table 5 below show the presence or absence of crystal precipitation of the patch and the results of measurement of its adhesive strength after the above storage stability.
In addition, an adhesive force measurement is a bakelite board 180 degree peeling, a unit: g / 25mm.
[0048]
[Table 4]

[0049]
[Table 5]

[0050]
Examples 6 and 7:
Select (a) salbutamol sulfate and (b) salbutamol sulfate which is a topical patch bronchodilator containing propranolol hydrochloride, and propranolol hydrochloride which is a β-blocker as an angina treatment, and the formulation described in Table 6 below A pressure-sensitive adhesive paste was produced. The liner used a silicon-treated polyester film, and the base fabric used a polyester fiber woven fabric. The application amount of the adhesive paste was 100 g / m ² .
[0051]
[Table 6]

[0052]
Test Example 3: Drug Permeability Test An in vitro skin permeability test was performed on the external patches obtained in Examples 6 and 7, and drug permeability was evaluated.
[0053]
Method:
Six hairless rats were used in each group, and the abdominal skin was removed with a scalpel and scissors and set in a vertical Franz diffusion cell filled with physiological saline on the receptor side. The cell jacket circulated hot water of about 35 ° C.
The patch of Example 6 or 7 was applied to the skin of each hairless rat, and then the receptor fluid was sampled every 2, 4, 6, 8 and 24 hours, and the amount of drug permeation was determined by HPLC. .
[0054]
result:
For the patches of each example, the permeation amount of the drug every hour is summarized in Table 7 below.
[0055]
[Table 7]

[0056]
As can be seen from the results of Table 7 above, it is understood that the patch preparations of the examples according to the present invention exhibit high skin permeability and are excellent in drug release properties.
[0057]
【The invention's effect】
As described above, an external patch using the hydrous hot-melt adhesive paste containing the styrene-isoprene-styrene block copolymer, tackifying resin, antioxidant, lanolin and water as essential components of the present invention. Is an excellent preparation that has both excellent drug stability and drug release properties over time and does not cause a decrease in adhesive strength. A patch in which a drug capable of being absorbed percutaneously is mixed with such a hydrous hot-melt pressure-sensitive adhesive plaster is a particularly excellent pharmaceutical preparation.

Claims

It is characterized by using a water-containing hot-melt pressure-sensitive adhesive paste containing styrene-isoprene-styrene block copolymer, tackifying resin, antioxidant, lanolin and water as essential components and containing no hydrophilic polymer. External patch.

The external patch according to claim 1, wherein the water content is 0.1 to 30%.

A patch for external use in which a percutaneously absorbed drug is blended in the hydrous hot-melt adhesive paste according to claim 1 or 2.