【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、気管支拡張作用薬であるツロブテロールの経皮吸収型製剤、特に、特定の粘着基剤と一定濃度のツロブテロールを粘着剤層に含有させることによって、付着性等の製剤物性の安定化、薬剤の皮膚透過性の向上、及び製造の容易化を実現化させたツロブテロール経皮吸収型製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ツロブテロールは、交感神経アドレナリンβ２−受容体刺激薬であり、気管支拡張薬作用を有し、慢性気管支炎、気管支喘息等の治療に広く使用されている。従来、ツロブテロールは、経口的に投与されていたが、副作用や血中濃度の低下による夜間の薬効欠如などの経口剤特有の問題点を有するため、近年クロノセラピーを可能にするツロブテロールの経皮吸収型製剤が種々提案されている。
例えば、特許文献１及び２には、ポリイソブチレンを粘着基剤としたツロブテロールの経皮吸収型製剤が提案されている。
なお、ツロブテロールは、揮発性の問題があって、溶剤法では製造が困難であるため、特許文献３には、熱可塑性基剤を用いたツロブテロールの経皮吸収型製剤及びそのホットメルト製造法が提案されている。
また、特許文献４及び５には、ツロブテロールを飽和溶解度以上の量で含有させた基剤中において、該薬剤を結晶状態で保持する方法が記載されている。
さらに、特許文献６には、５％以上の高濃度のツロブテロールを溶解状態で基剤中へ含有させた経皮吸収型製剤が記載されている。
【０００３】
【特許文献１】特開平５−２３８９５３号公報
【特許文献２】特開平４−９９７２０号公報
【特許文献３】特開平５−１９４２０２号公報
【特許文献４】特開平７−２８５８５４号公報
【特許文献５】ＷＯ９７／１４４１１
【特許文献６】特開平１１−２２８３９５号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの経皮吸収製剤では、前記した経口剤特有の問題は解決されるものの、実際に医薬品として開発された製剤は、ツロブテロールの結晶をゴム基剤中に分散させた製品であり、必ずしも皮膚透過性が良好なツロブテロール経皮吸収製剤が得られているとは言い難かった。一般的に、患者の皮膚と接する粘着剤層表面に結晶が析出した場合、貼付剤の付着性を維持することは困難である。また、５％以上の高濃度のツロブテロールを溶解させた製剤では、経時的にツロブテロールが結晶化されるため、安定したツロブテロール製剤を供給することは困難である。
そのため、界面活性剤や脂肪酸エステル等の溶解剤を用いて高濃度のツロブテロールを基剤中に溶解した状態で含有させることも考えられるが、界面活性剤などの影響による粘着性の低下や、皮膚への作用による皮膚刺激性が懸念される。また、ツロブテロールはヘキサンやトルエン等の有機溶剤を用いた製造法、すなわち溶剤法では薬剤の揮発という問題があり、製剤の厚みや薬剤濃度に制限が加えられる。一方、ツロブテロールは熱に対して不安定であるため、ホットメルト製造法での製造も非常に困難である。
このように、基剤中にツロブテロールを溶解させた状態で維持することは、製造法からも制限されるため、薬剤含量をコントロールするのは非常に困難であった。
従って、本発明の課題は、皮膚透過性に優れ、皮膚刺激性が低減され、しかも薬剤安定性に優れ、製造も容易なツロブテロール経皮吸収型製剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、特定の粘着基剤を含有する粘着剤層を用い、しかもツロブテロールの濃度を一定量未満とすることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、支持体と粘着剤層を有し、前記粘着剤層中に、粘着基剤として、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体を含有し、薬物として、ツロブテロールを溶解状態で濃度５％未満含有することを特徴とするツロブテロール経皮吸収型製剤である。
本発明はまた、粘着基剤として、さらに、ポリイソブチレンを含有することを特徴とする前記ツロブテロール経皮吸収型製剤である。
本発明はまた、粘着基剤として、さらに、分子中にカルボキシル基及び水酸基を実質的に含有しないアクリル系高分子物質からなり、常温で粘着性を有するアクリル粘着剤を含有する前記ツロブテロール経皮吸収型製剤である。
本発明はまた、アクリル系高分子物質が、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体である前記ツロブテロール経皮吸収型製剤である。
本発明はまた、支持体と粘着剤層を有し、前記粘着剤層中に、粘着基剤として、シリコンを含有し、さらに、薬物としてツロブテロールを溶解状態で濃度５％未満含有することを特徴とするツロブテロール経皮吸収型製剤である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明の経皮吸収型製剤は、粘着基剤と薬物としてのツロブテロールとを含有する粘着剤層と支持体を有するものであるが、その他の形態は特に制限されない。
【０００７】
本発明の粘着剤層は、第１の態様においては、粘着基剤として、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体（以下、ＳＩＳと略記する）を含有する。
また、第２の態様においては、粘着基剤として、シリコンを含有する。
【０００８】
最初に第１の態様から説明する。
本発明のツロブテロール経皮吸収型製剤の粘着剤層は、ＳＩＳを含有することを特徴とする。
ＳＩＳの配合量は、粘着剤層全体の重量を基準として、１〜６０重量％とすることが好ましく、３〜５０重量％とすることがより好ましく、５〜４０重量％とすることが特に好ましい。ＳＩＳの配合量が１重量％未満となると、皮膚透過性が不充分となる傾向があり、６０重量％を超えると、粘着剤層の粘着力が不充分になる傾向がある。
【０００９】
また、本発明の粘着剤層は、ＳＩＳとともに、その他のゴム系高分子物質を配合することができる。その場合、配合することができるゴム系高分子物質としては、ポリイソブチレン（以下、ＰＩＢと略記する）、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合（以下、ＳＢＳと略記する）、スチレン−ブタジエンゴム（以下、ＳＢＲと略記する）、ポリシロキサン等が挙げられ、中でもＰＩＢは特に好ましい。
これらのゴム系高分子物質の配合量は、粘着剤層の全体の重量を基準として、０．２〜６０重量％であることが好ましく、０．５〜５０重量％であることがより好ましく、１〜４０重量％であることが特に好ましい。ゴム系高分子物質の配合量が０．２重量％未満となると薬物の皮膚透過性が不十分となる傾向があり、６０重量％を越えると粘着剤層の粘着力が不十分となる傾向がある。
【００１０】
本発明のツロブテロール経皮吸収型製剤における粘着剤層は、ＳＩＳとともに、分子中にカルボキシル基及び水酸基を実質的に含有しないアクリル系高分子物質からなり、常温で粘着性を有するアクリル粘着剤を配合することもできる。
分子中にカルボキシル基及び水酸基を実質的に含有しないアクリル系高分子物質からなり、常温で粘着性を有するアクリル粘着剤としては、特に限定されないが、アクリル酸−２−エチルヘキシル、アクリル酸ブチル、ジアセトンアクリルアミド及びテトラエチレングリコールジメタクリレートからなる群より選ばれる少なくとも１種を含むポリアクリレートとポリメタクリル酸メチルとのブロック共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・Ｎ−ビニル−２−ピロリドン・ジメタクリル酸−１，６−ヘキサングリコール共重合体、並びにアクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体等が挙げられる。
これらの中でもアクリル酸−２−エチルヘキシル・Ｎ−ビニル−２−ピロリドン・ジメタクリル酸−１，６−ヘキサングリコール共重合体及び／又はアクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体を用いると、薬物の皮膚透過性と製剤物性との双方がより高められるので好ましく、特に、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体は好ましい。
また、このようなアクリル粘着剤の具体的な商品としては、例えば、ナショナルスターチ＆ケミカル社から供給されるＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２０９７、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−４０９８、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２１９４等が挙げられる。
【００１１】
これらのアクリル粘着剤の配合量は、粘着剤層全体の重量を基準として、０．２〜６０重量％であることが好ましく、０．５〜５０重量％であることがより好ましく、１〜４０重量％であることが特に好ましい。アクリル粘着剤の配合量が０．２重量％未満となると、薬物の皮膚透過性が不十分となる傾向があり、６０重量％を越えると粘着剤層の凝集力が不十分となる傾向がある。
【００１２】
本発明において、ＳＩＳとアクリル粘着剤とを併用する場合、ＳＩＳとアクリル粘着剤の配合比は、１：９〜９：１であることが好ましく、特に５：５〜９：１であることが好ましい。両者の配合比がこの範囲内であるとき、製剤物性が十分に高く、薬物の皮膚透過性が著しく向上し、さらに粘着力が十分に高くなり、貼付性、皮膚刺激性が優れたツロブテロール経皮吸収型製剤が得られる。
【００１３】
次に、粘着基剤の第２の態様について説明する。
本発明のツロブテロール経皮吸収型製剤の粘着剤層は、ＳＩＳの代わりに、シリコンを粘着基剤として含有することができる。この場合、シリコンは特に限定されないが、ダウ・コーニング社のＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−４２０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｑ７−４５０１、３６０Ｍｅｄｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ １０００ＣＳ、ＭＤＸ−４２１０等が好ましく用いられる。
なお、本発明の粘着剤層にシリコンを配合する場合は、シリコンの配合量は、粘着剤層全体の重量を基準として、１〜９０重量％であることが好ましく、１０〜８０重量％であることがより好ましく、２０〜７０重量％であることが特に好ましい。シリコンの配合量が１重量％未満となると、皮膚透過性が不十分となる傾向があり、９０重量％を超えると、薬剤の結晶が析出し、粘着力が不充分になる傾向がある。
【００１４】
なお、本発明のツロブテロール経皮吸収型製剤の粘着剤層には、薬物としてツロブテロールを含有させるが、その濃度は、溶解状態で濃度５％未満とする。ツロブテロールの濃度が５％を超えると、粘着剤層中において、結晶化して、皮膚に対する貼付性が低下するので好ましくない。
【００１５】
本発明のツロブテロール経皮吸収型製剤の粘着剤層においては、溶剤法によって生じる揮発を抑制することを目的として、ツロブテロールの塩を形成させるために、有機酸を配合することも可能である。
粘着剤層に配合可能な有機酸としては、特に限定されないが、脂肪族（モノ、ジ、トリ）カルボン酸（酢酸、プロピオン酸、クエン酸、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、アルキルスルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、コール酸誘導体（デヒドロコール酸等）、又はこれらの塩等が挙げられ、これらの中でも特に酢酸、クエン酸が好ましい。
【００１６】
これらの有機酸類は、１種を単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これら有機酸類の配合量は特に制限されないが、貼付型の経皮吸収型製剤として、十分な透過量及び皮膚への刺激性を考慮すると、粘着剤層全体の重量に基づいて、０．０１〜２０重量％であることが好ましく、さらに好ましくは０．１〜１５重量％、特に好ましくは０．１〜１０重量％の量で配合されることができる。
【００１７】
本発明のツロブテロール経皮吸収型製剤における粘着剤層は、さらに可塑剤を含有することができる。
本発明において用いることができる可塑剤としては、特に限定されず、例えば、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。これらの可塑剤の中でも、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルが好ましく、流動パラフィンは特に好ましい。
【００１８】
これらの可塑剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これら可塑剤の配合量は特に制限されないが、粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として、５〜７０重量％であることが好ましく、１０〜６０重量％であることがより好ましく、１０〜５０重量％であることが特に好ましい。可塑剤の配合量が５重量％未満であると、可塑剤の配合による貼付剤の凝集力向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、７０重量％を越えると薬剤の皮膚透過性が不十分となる傾向にある。
【００１９】
また、本発明のツロブテロール経皮吸収型製剤における粘着層は、さらに粘着付与剤を含有することができる。
本発明において用いることができる粘着付与剤としては、限定されず、例えば、ロジン誘導体（ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ１００（荒川化学工業社製）等）、脂肪族系炭化水素樹脂（クイントンＢ−１７０（日本ゼオン社製）等）、テルペン樹脂（クリアロンＰ−１２５（ヤスハラケミカル社製）等）、マレイン酸レジン等が挙げられ、中でも、水添ロジンのグリセリンエステル、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましく、特に脂環族飽和炭化水素樹脂が好ましい。
【００２０】
これらの粘着付与剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよく、配合量は特に制限されないが、粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として、５〜７０重量％であることが好ましく、５〜６０重量％であることがより好ましく、１０〜５０重量％であることが特に好ましい。粘着付与剤の配合量が５重量％未満であると、粘着付与剤の配合による貼付剤の粘着力向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、７０重量％を越えると貼付剤を剥離する際の皮膚刺激性が増加する傾向にある。
【００２１】
本発明のツロブテロール経皮吸収型製剤の粘着剤層は、ツロブテロールの皮膚透過性を向上させる目的で、吸収促進剤を含有することもできる。
吸収促進剤としては、従来より皮膚における吸収促進作用が認められている化合物であれば特に限定されず、具体的には、炭素数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、又はエーテル類、芳香族有機酸、芳香族アルコール、芳香族有機酸エステル又はエーテル等が挙げられる。これらの化合物は飽和、不飽和のいずれであってもよく、また、直鎖状、分枝状、環状のいずれでもよい。
さらに、本発明においては、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）、ポリソルベート系化合物（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系化合物（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等を吸収促進剤として用いることができる。
【００２２】
これらの吸収促進剤の中でも、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカン、オリーブ油が好ましく、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンがより好ましい。
【００２３】
これらの吸収促進剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これら吸収促進剤の配合量は特に制限されないが、粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として、０．０１〜２０重量％であることが好ましく、０．０５〜１０重量％であることがより好ましく、０．１〜５重量％であることが特に好ましい。吸収促進剤の配合量が０．０１重量％未満であると、吸収促進剤の配合による薬剤の皮膚透過性向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、２０重量％を越えると、浮腫等の皮膚への刺激性が増加する傾向にあり、皮膚への付着性が低下する傾向にある。
【００２４】
さらに、本発明においては、必要に応じて、粘着剤層中に、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等を配合することができる。
抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソールが好ましく；充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが好ましく；架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。また、防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルが好ましく；紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体が好ましい。
【００２５】
上記の抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤のそれぞれの配合量は特に制限されないが、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤及び紫外線吸収剤の合計量は、粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として、０〜１０重量％であることが好ましく、０〜５重量％であることがより好ましく、０〜２重量％であることが特に好ましい。
【００２６】
本発明のツロブテロール経皮吸収型製剤に用いられる支持体は、粘着剤層を支持し得るものであれば特に制限されず、伸縮性又は非伸縮性の支持体を用いることができる。このような支持体としては、具体的には、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート、又はこれらの複合素材からなるもの等が挙げられる。
【００２７】
また、支持体の厚みは特に制限されないが、厚みが５〜１０００μｍの範囲内であることが好ましい。支持体の厚みが５μｍ未満であると、貼付する際の作業容易性が低下する傾向にあり、他方、１０００μｍを越えると製剤の製造工程において、支持体や粘着剤層の切断が困難となる等、製造容易性が低下する傾向にある。
【００２８】
本発明のツロブテロール経皮吸収型製剤における粘着剤層の膜厚は特に制限されないが、２０〜２００μｍであることが好ましい。粘着剤層の膜厚が２０μｍ未満であると薬物の皮膚透過性が不十分となる傾向にあり、他方、２００μｍを越えると、貼付後に粘着剤が皮膚に付着したまま残存してしまう現象（粘着剤残り）が起こりやすくなる傾向にある。また、粘着力の維持、皮膚への追従性の観点からは、製剤の粘着剤重量が４０ｇ／ｍ２以上であることが好ましい。
【００２９】
本発明のツロブテロール経皮吸収型製剤の製造において、粘着剤層を支持体上に配置する方法は特に制限されないが、例えば、粘着剤及び薬物、並びに必要に応じて添加される上記他の成分からなる混合物を熱融解させ、支持体に塗工することによって、本発明のツロブテロール経皮吸収型製剤を得ることができる。
また、本発明の経皮吸収型製剤が、粘着剤層上に離型紙をさらに備える場合には、熱融解させた上記混合物を離型紙に塗工した後、塗工面上に支持体を張り合わせたり、熱融解させた上記混合物を支持体に塗工した後、塗工面上に剥離紙を張り合わせることによって、本発明の製剤を得ることができる。また、上記混合物を熱融解させる代わりに、上記混合物をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の溶媒に溶解させた塗工液を用いることによっても、本発明の貼付剤を得ることができる。
【００３０】
さらに、本発明の貼付剤が離型紙を備える場合、離型紙は特に限定されないが、具体的には、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム、上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム等を用いることができる。これらの剥離紙においては、粘着剤層と接触する側の面にシリコーン処理を施すと、貼付剤から離型紙を剥離する際の作業容易性が高められるので好ましい。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。また、以下、特に断らない限り、「％」は「質量％」を意味するものとする。
（実施例１）
ＳＩＳ １７．７％
ＰＩＢ ７．３％
脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ１００） ４１．６％
流動パラフィン ２６．４％
ツロブテロール ４．０％
ピロチオデカン ３．０％
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
全量 １００．０％
予め、ツロブテロール、ピロチオデカン及び流動パラフィンを乳鉢に取り、よく混合した後、トルエンに溶解した残りの成分と混合した。得られた混合物を離型紙上に塗工した後、溶剤を乾燥除去し、ＰＥＴフィルム支持体と張り合わせて本発明のツロブテロール経皮吸収型製剤を得た。
【００３２】
（実施例２〜５）
ＳＩＳ及びＤｕｒｏ−Ｔａｋ８７−４０９８ ３０．０％
脂環族飽和炭化樹脂 ４０．０％
流動パラフィン ２６．０％
ツロブテロール ４．０％
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
全量 １００．０％
予め、ツロブテロール及び流動パラフィンを乳鉢に取りよく混合した後、トルエンに溶解した残りの成分と混合した。得られた混合物を離型紙上に塗工した後、溶媒を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のツロブテロール経皮吸収型製剤を得た。
【００３３】
なお、上記ＳＩＳとＤｕｒｏ−Ｔａｋ８７−４０９８との配合比は、実施例２においては９：１とし、実施例３においては７：３とし、実施例４においては５：５とし、実施例５においては、３：７とした。
【００３４】
（実施例６〜９）
ＳＩＳとＤｕｒｏ−Ｔａｋ８７−４０９８ ３０．０％
脂環族飽和炭化樹脂 ４０．０％
流動パラフィン ２２．０％
酢酸 ２．０％
酢酸ナトリウム ２．０％
ツロブテロール ４．０％
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
全量 １００．０％
予め、ツロブテロール、酢酸、酢酸ナトリウム、および流動パラフィンを乳鉢に取り、よく混合した後、トルエンに溶解した残りの成分と混合した。得られた混合物を離型紙上に塗工した後、溶媒を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のツロブテロール経皮吸収型製剤を得た。
【００３５】
なお、上記ＳＩＳとＤｕｒｏ−Ｔａｋ８７−４０９８との配合比は、実施例６においては９：１とし、実施例７においては７：３とし、実施例８においては５：５とし、実施例９においては、３：７とした。
実施例１〜９において得られたツロブテロール経皮吸収型製剤は、いずれも皮膚透過性に優れ、皮膚刺激性が低減されており、しかも製造が容易で、薬物安定性に優れた製剤であった。
【００３６】
【発明の効果】
本発明によれば、ツロブテロールを溶解状態で基剤層中に保持することができ、皮膚透過性に優れ、皮膚刺激性が低減され、しかも製造が容易で、薬物安定性に優れたツロブテロール経皮吸収型製剤が提供される。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention is a transdermal preparation of tulobuterol, which is a bronchodilator, in particular, by including a specific adhesive base and a constant concentration of tulobuterol in an adhesive layer, stabilization of formulation properties such as adhesion, The present invention relates to a transdermal formulation of tulobuterol which has improved skin permeability of drugs and facilitated production.
[0002]
[Prior art]
Tulobuterol is a sympathetic adrenergic β2-receptor stimulant, has a bronchodilator effect, and is widely used in the treatment of chronic bronchitis, bronchial asthma and the like. Conventionally, tulobuterol has been administered orally.However, it has problems peculiar to oral agents such as side effects and lack of nocturnal drug effect due to a decrease in blood concentration, so percutaneous absorption of tulobuterol has recently enabled chronotherapy. Various type preparations have been proposed.
For example, Patent Documents 1 and 2 propose transdermal absorption-type preparations of tulobuterol using polyisobutylene as an adhesive base.
In addition, since tulobuterol has a problem of volatility and is difficult to produce by the solvent method, Patent Document 3 discloses a transdermal formulation of tulobuterol using a thermoplastic base and a method for producing a hot melt thereof. Proposed.
Further, Patent Documents 4 and 5 describe a method of retaining a drug in a crystalline state in a base containing tulobuterol in an amount equal to or higher than the saturation solubility.
Further, Patent Document 6 describes a transdermal preparation containing a high concentration of tulobuterol of 5% or more in a dissolved state in a base.
[0003]
[Patent Document 1] JP-A-5-238953
[Patent Document 2] JP-A-4-99720
[Patent Document 3] Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-194202
[Patent Document 4] JP-A-7-285854
[Patent Document 5] WO97 / 14411
[Patent Document 6] JP-A-11-228395
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, in these transdermal preparations, although the above-mentioned problems peculiar to oral preparations are solved, the preparations actually developed as pharmaceuticals are products in which crystals of tulobuterol are dispersed in a rubber base, and are not necessarily. It was hard to say that a tulobuterol transdermal preparation having good skin permeability was obtained. Generally, when crystals are precipitated on the surface of the adhesive layer in contact with the patient's skin, it is difficult to maintain the adhesiveness of the patch. In a preparation in which tulobuterol is dissolved at a high concentration of 5% or more, it is difficult to supply a stable tulobuterol preparation because tulobuterol is crystallized with time.
Therefore, it is conceivable to include a high concentration of tulobuterol in a dissolved state in the base using a solubilizing agent such as a surfactant or a fatty acid ester. There is concern about skin irritation due to the effect on the skin. In addition, tulobuterol is produced using an organic solvent such as hexane or toluene, that is, the solvent method has a problem of volatilization of a drug, and the thickness of the preparation and the drug concentration are limited. On the other hand, tulobuterol is unstable to heat, so that it is very difficult to produce it by a hot melt production method.
As described above, maintaining tulobuterol in a dissolved state in the base is also restricted by the production method, and therefore, it was very difficult to control the drug content.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a tulobuterol transdermal preparation having excellent skin permeability, reduced skin irritation, and excellent drug stability, and easy to produce.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, by using an adhesive layer containing a specific adhesive base, and by making the concentration of tulobuterol less than a certain amount, to solve the above problems. The inventors have found that the present invention can be solved and completed the present invention.
That is, the present invention comprises a support and a pressure-sensitive adhesive layer, wherein the pressure-sensitive adhesive layer contains a styrene-isoprene-styrene copolymer as a pressure-sensitive adhesive, and has a concentration of 5% in a dissolved state of tulobuterol as a drug. % Of tulobuterol percutaneously absorbable preparation.
The present invention is also the above-mentioned tulobuterol transdermal preparation, further comprising polyisobutylene as an adhesive base.
The present invention also relates to the above-mentioned tulobuterol transdermal absorption, which further comprises, as an adhesive base, an acrylic high-molecular substance which does not substantially contain a carboxyl group and a hydroxyl group in a molecule, and has an acrylic adhesive having an adhesive property at room temperature. It is a type preparation.
The present invention is also the above-mentioned tulobuterol transdermal preparation, wherein the acrylic polymer substance is 2-ethylhexyl acrylate / vinyl acetate copolymer.
The present invention further comprises a support and an adhesive layer, wherein the adhesive layer contains silicon as an adhesive base, and further contains tulobuterol as a drug in a dissolved state at a concentration of less than 5%. Tulobuterol transdermal preparation.
[0006]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The transdermal preparation of the present invention has a pressure-sensitive adhesive layer containing a pressure-sensitive adhesive base and tulobuterol as a drug, and a support, but other forms are not particularly limited.
[0007]
In the first embodiment, the pressure-sensitive adhesive layer of the present invention contains a styrene-isoprene-styrene copolymer (hereinafter abbreviated as SIS) as a pressure-sensitive adhesive base.
In the second embodiment, silicon is contained as an adhesive base.
[0008]
First, the first embodiment will be described.
The pressure-sensitive adhesive layer of the tulobuterol transdermal preparation of the present invention is characterized by containing SIS.
The amount of SIS is preferably 1 to 60% by weight, more preferably 3 to 50% by weight, and particularly preferably 5 to 40% by weight, based on the weight of the entire pressure-sensitive adhesive layer. . If the amount of SIS is less than 1% by weight, skin permeability tends to be insufficient, and if it exceeds 60% by weight, the adhesive strength of the pressure-sensitive adhesive layer tends to be insufficient.
[0009]
Further, the pressure-sensitive adhesive layer of the present invention can contain other rubber-based polymer substances together with SIS. In this case, as the rubber-based polymer substance that can be blended, polyisobutylene (hereinafter abbreviated as PIB), isoprene rubber, styrene-butadiene-styrene block copolymer (hereinafter abbreviated as SBS), styrene-butadiene Examples include rubber (hereinafter, abbreviated as SBR), polysiloxane, and the like, and PIB is particularly preferable.
The compounding amount of these rubber-based polymer substances is preferably from 0.2 to 60% by weight, more preferably from 0.5 to 50% by weight, based on the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer. Particularly preferred is 1 to 40% by weight. If the amount of the rubber-based polymer is less than 0.2% by weight, the skin permeability of the drug tends to be insufficient, and if it exceeds 60% by weight, the adhesive strength of the pressure-sensitive adhesive layer tends to be insufficient. is there.
[0010]
The pressure-sensitive adhesive layer in the tulobuterol transdermal absorption preparation of the present invention is composed of an acrylic polymer that does not substantially contain a carboxyl group and a hydroxyl group in a molecule together with SIS, and contains an acrylic pressure-sensitive adhesive having tackiness at room temperature. You can also.
The acrylic pressure-sensitive adhesive made of an acrylic polymer substance having substantially no carboxyl group or hydroxyl group in the molecule and having tackiness at room temperature is not particularly limited, but is not particularly limited to 2-ethylhexyl acrylate, butyl acrylate, Block copolymer of polyacrylate and polymethyl methacrylate containing at least one selected from the group consisting of acetone acrylamide and tetraethylene glycol dimethacrylate, 2-ethylhexyl acrylate / N-vinyl-2-pyrrolidone / dimethacryl Acid-1,6-hexane glycol copolymer, 2-ethylhexyl acrylate / vinyl acetate copolymer and the like can be mentioned.
Among them, 2-ethylhexyl acrylate / N-vinyl-2-pyrrolidone / dimethacrylic acid-1,6-hexane glycol copolymer and / or 2-ethylhexyl acrylate / vinyl acetate copolymer are used. It is preferable because both the skin permeability of the drug and the physical properties of the preparation are further enhanced, and 2-ethylhexyl acrylate / vinyl acetate copolymer is particularly preferable.
In addition, specific products of such an acrylic pressure-sensitive adhesive include, for example, DURO-TAK87-2097, DURO-TAK87-4098, and DURO-TAK87-2194 supplied from National Starch & Chemical Company.
[0011]
The compounding amount of these acrylic pressure-sensitive adhesives is preferably 0.2 to 60% by weight, more preferably 0.5 to 50% by weight, and more preferably 1 to 40% by weight, based on the weight of the entire pressure-sensitive adhesive layer. It is particularly preferred that the content is% by weight. If the amount of the acrylic pressure-sensitive adhesive is less than 0.2% by weight, the skin permeability of the drug tends to be insufficient, and if it exceeds 60% by weight, the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer tends to be insufficient. .
[0012]
In the present invention, when SIS and acrylic pressure-sensitive adhesive are used in combination, the mixing ratio of SIS and acrylic pressure-sensitive adhesive is preferably 1: 9 to 9: 1, and particularly preferably 5: 5 to 9: 1. preferable. When the compounding ratio of the two is within this range, the drug substance properties are sufficiently high, the skin permeability of the drug is remarkably improved, the adhesive strength is sufficiently high, the sticking property, the skin irritation is excellent. An absorption-type preparation is obtained.
[0013]
Next, a second embodiment of the adhesive base will be described.
The pressure-sensitive adhesive layer of the tulobuterol transdermal preparation of the present invention can contain silicone as a pressure-sensitive adhesive base instead of SIS. In this case, silicon is not particularly limited, but BIO-PSA X7-4201, BIO-PSA Q7-4501, 360 Medical fluid 1000CS, MDX-4210, etc., manufactured by Dow Corning are preferably used.
When silicon is blended in the pressure-sensitive adhesive layer of the present invention, the amount of silicon is preferably 1 to 90% by weight, and more preferably 10 to 80% by weight, based on the weight of the entire pressure-sensitive adhesive layer. More preferably, it is particularly preferably from 20 to 70% by weight. If the amount of silicon is less than 1% by weight, skin permeability tends to be insufficient, and if it exceeds 90% by weight, crystals of the drug tend to precipitate and adhesive strength tends to be insufficient.
[0014]
The adhesive layer of the tulobuterol transdermal preparation of the present invention contains tulobuterol as a drug, and its concentration is less than 5% in a dissolved state. If the concentration of tulobuterol exceeds 5%, it is not preferable because it crystallizes in the pressure-sensitive adhesive layer and the sticking property to the skin decreases.
[0015]
In the pressure-sensitive adhesive layer of the tulobuterol transdermal absorption preparation of the present invention, an organic acid may be added to form a salt of tulobuterol for the purpose of suppressing volatilization caused by the solvent method.
Organic acids that can be blended in the pressure-sensitive adhesive layer are not particularly limited, but include aliphatic (mono, di, tri) carboxylic acids (acetic acid, propionic acid, citric acid, isobutyric acid, caproic acid, caprylic acid, lactic acid, and maleic acid). , Pyruvic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, etc.), aromatic carboxylic acids (phthalic acid, salicylic acid, benzoic acid, acetylsalicylic acid, etc.), alkylsulfonic acids (methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propylsulfonic acid, butanesulfone) Acid, polyoxyethylene alkyl ether sulfonic acid, etc.), alkyl sulfonic acid derivative (N-2-hydroxyethylpiperidine-N'-2-ethanesulfonic acid), cholic acid derivative (dehydrocholic acid, etc.), or salts thereof. Among them, acetic acid and citric acid are particularly preferable.
[0016]
These organic acids may be used alone or in a combination of two or more. Although the compounding amount of these organic acids is not particularly limited, in consideration of sufficient permeation amount and irritation to the skin as a patch-type transdermal absorption preparation, 0.01 to 100% based on the weight of the entire pressure-sensitive adhesive layer. It is preferably 20% by weight, more preferably 0.1 to 15% by weight, particularly preferably 0.1 to 10% by weight.
[0017]
The pressure-sensitive adhesive layer in the tulobuterol transdermal absorption preparation of the present invention may further contain a plasticizer.
The plasticizer that can be used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include petroleum-based oils (paraffin-based process oils, naphthene-based process oils, aromatic-based process oils, and the like), squalane, squalene, and vegetable-based oils (olive oil). , Camellia oil, castor oil, tall oil, peanut oil), silicone oil, dibasic acid esters (dibutyl phthalate, dioctyl phthalate, etc.), liquid rubber (polybutene, liquid isoprene rubber), liquid fatty acid esters (isopropyl myristate, lauric acid) Hexyl, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate), diethylene glycol, polyethylene glycol, glycol salicylate, propylene glycol, dipropylene glycol, triacetin, triethyl citrate, crotamiton And the like. Among these plasticizers, liquid paraffin, isopropyl myristate, diethyl sebacate, and hexyl laurate are preferred, and liquid paraffin is particularly preferred.
[0018]
One of these plasticizers may be used alone, or two or more thereof may be used in combination. The amount of the plasticizer is not particularly limited, but is preferably 5 to 70% by weight, more preferably 10 to 60% by weight, and more preferably 10 to 50% by weight, based on the total amount of the compounds contained in the pressure-sensitive adhesive layer. It is particularly preferred that the content is% by weight. If the amount of the plasticizer is less than 5% by weight, the effect of improving the cohesive strength of the patch by the addition of the plasticizer tends to be insufficient, while if it exceeds 70% by weight, the skin permeability of the drug is poor. It tends to be sufficient.
[0019]
Moreover, the adhesive layer in the tulobuterol transdermal absorption preparation of the present invention can further contain a tackifier.
The tackifier that can be used in the present invention is not limited, and examples thereof include rosin derivatives (rosin, rosin glycerin ester, hydrogenated rosin, hydrogenated rosin glycerin ester, rosin pentaeristol ester, etc.), fats and oils Aliphatic hydrocarbon resin (Quinton B-170 (manufactured by Nippon Zeon), etc.), terpene resin (Clearon P-125 (manufactured by Yasuhara Chemical Co., Ltd.)) ), Etc.), and maleic acid resin, among which glycerin ester of hydrogenated rosin, aliphatic hydrocarbon resin and terpene resin are preferable, and alicyclic saturated hydrocarbon resin is particularly preferable.
[0020]
One of these tackifiers may be used alone, or two or more thereof may be used in combination. The amount of the tackifier is not particularly limited, but is 5 to 5% based on the total amount of the compounds contained in the pressure-sensitive adhesive layer. It is preferably 70% by weight, more preferably 5 to 60% by weight, and particularly preferably 10 to 50% by weight. If the compounding amount of the tackifier is less than 5% by weight, the effect of improving the adhesive strength of the patch by the compounding of the tackifier tends to be insufficient, while if it exceeds 70% by weight, the patch is peeled off. Skin irritation tends to increase.
[0021]
The pressure-sensitive adhesive layer of the tulobuterol transdermal absorption preparation of the present invention may contain an absorption enhancer for the purpose of improving skin permeability of tulobuterol.
The absorption enhancer is not particularly limited as long as it is a compound which has been conventionally recognized as having an absorption promoting effect on the skin, and specifically, a fatty acid having 6 to 20 carbon atoms, a fatty alcohol, a fatty acid ester, an amide, or an ether. , Aromatic organic acids, aromatic alcohols, aromatic organic acid esters or ethers. These compounds may be saturated or unsaturated, and may be linear, branched, or cyclic.
Furthermore, in the present invention, lactic acid esters, acetic acid esters, monoterpene compounds, sesquiterpene compounds, Azone, Azone derivatives, glycerin fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters (Span-based), polysorbate-based compounds (Tween-based), polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil-based compounds (HCO-based), polyoxyethylene alkyl ethers, sucrose fatty acid esters, vegetable oil, etc. It can be used as an accelerator.
[0022]
Among these absorption enhancers, caprylic acid, capric acid, caproic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, lauryl alcohol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, Isostearyl alcohol, cetyl alcohol, methyl laurate, hexyl laurate, diethanolamide laurate, isopropyl myristate, myristyl myristate, octyl dodecyl myristate, cetyl palmitate, salicylic acid, methyl salicylate, ethylene glycol salicylate, cinnamic acid, Methyl cinnamate, cresol, cetyl lactate, lauryl lactate, ethyl acetate, propyl acetate, geraniol, thymol, eugenol, terpineol, l-menthol, Luneolol, d-limonene, isoeugenol, isoborneol, nerol, dl-camphor, glycerin monocaprylate, glycerin monocaprate, glycerin monolaurate, glycerin monooleate, sorbitan monolaurate, sucrose monolaurate, polysorbate 20 Propylene glycol, propylene glycol monolaurate, polyethylene glycol monolaurate, polyethylene glycol monostearate, polyoxyethylene lauryl ether, HCO-60, pyrothiodecane and olive oil are preferred, lauryl alcohol, myristyl alcohol, isostearyl alcohol, lauric acid Diethanolamide, glycerin monocaprylate, glycerin monocaprate, glycerin monooleate Sorbitan monolaurate, propylene glycol monolaurate, polyoxyethylene lauryl ether, pirotiodecane are more preferable.
[0023]
One of these absorption promoters may be used alone, or two or more thereof may be used in combination. The amount of these absorption accelerators is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 20% by weight, more preferably 0.05 to 10% by weight, based on the total amount of the compounds contained in the pressure-sensitive adhesive layer. It is particularly preferably 0.1 to 5% by weight. If the amount of the absorption enhancer is less than 0.01% by weight, the effect of the absorption enhancer on improving the skin permeability of the drug tends to be insufficient, while if it exceeds 20% by weight, edema etc. Tend to increase the skin irritation, and the adhesion to the skin tends to decrease.
[0024]
Further, in the present invention, an antioxidant, a filler, a cross-linking agent, a preservative, an ultraviolet absorber, and the like can be added to the pressure-sensitive adhesive layer, if necessary.
As antioxidants, tocopherol and ester derivatives thereof, ascorbic acid, ascorbic acid stearic acid ester, nordihytologiaretinic acid, dibutylhydroxytoluene (BHT), and butylhydroxyanisole are preferable; as a filler, calcium carbonate, Magnesium carbonate, silicates (eg, aluminum silicate, magnesium silicate, etc.), silicic acid, barium sulfate, calcium sulfate, calcium zincate, zinc oxide, and titanium oxide are preferable; amino resins and phenol resins as crosslinking agents. And thermosetting resins such as epoxy resins, alkyd resins and unsaturated polyesters, isocyanate compounds, blocked isocyanate compounds, organic crosslinking agents, and inorganic crosslinking agents such as metals or metal compounds. As preservatives, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and butyl paraoxybenzoate are preferable; as the ultraviolet absorber, p-aminobenzoic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, salicylic acid derivatives, coumarin derivatives, and amino acid compounds , Imidazoline derivatives, pyrimidine derivatives, and dioxane derivatives are preferred.
[0025]
The amount of each of the above-mentioned antioxidants, fillers, crosslinking agents, preservatives, ultraviolet absorbers is not particularly limited, but the total amount of antioxidants, fillers, crosslinking agents, preservatives and ultraviolet absorbers is It is preferably 0 to 10% by weight, more preferably 0 to 5% by weight, and particularly preferably 0 to 2% by weight based on the total amount of the compounds contained in the pressure-sensitive adhesive layer.
[0026]
The support used in the tulobuterol transdermal preparation of the present invention is not particularly limited as long as it can support the pressure-sensitive adhesive layer, and a stretchable or non-stretchable support can be used. Specific examples of such a support include a cloth, nonwoven fabric, polyurethane, polyester, polyvinyl acetate, polyvinylidene chloride, polyethylene, polyethylene terephthalate, an aluminum sheet, and a composite material thereof.
[0027]
The thickness of the support is not particularly limited, but is preferably in the range of 5 to 1000 μm. If the thickness of the support is less than 5 μm, the workability at the time of sticking tends to decrease, while if it exceeds 1000 μm, it becomes difficult to cut the support and the pressure-sensitive adhesive layer in the preparation process of the preparation. , Manufacturing liability tends to decrease.
[0028]
The thickness of the pressure-sensitive adhesive layer in the tulobuterol transdermal absorption preparation of the present invention is not particularly limited, but is preferably from 20 to 200 μm. If the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is less than 20 μm, the skin permeability of the drug tends to be insufficient, while if it exceeds 200 μm, the phenomenon that the pressure-sensitive adhesive remains on the skin after application (adhesion Agent residue) tends to occur. Further, from the viewpoint of maintaining the adhesive strength and following the skin, the adhesive weight of the preparation is 40 g / m 2. 2 It is preferable that it is above.
[0029]
In the production of the tulobuterol transdermal absorption preparation of the present invention, the method of arranging the pressure-sensitive adhesive layer on the support is not particularly limited, for example, from the pressure-sensitive adhesive and the drug, and from the other components added as necessary. The resulting mixture is heat-melted and applied to a support, whereby the tulobuterol transdermal preparation of the present invention can be obtained.
Further, when the transdermal preparation of the present invention further comprises a release paper on the pressure-sensitive adhesive layer, after applying the heat-melted mixture to the release paper, a support may be laminated on the coated surface. After applying the hot-melted mixture to a support, a release paper is laminated on the coated surface to obtain the preparation of the present invention. Further, the patch of the present invention can also be obtained by using a coating solution obtained by dissolving the mixture in a solvent such as toluene, hexane, or ethyl acetate instead of heat-melting the mixture.
[0030]
Furthermore, when the patch of the present invention comprises a release paper, the release paper is not particularly limited, but specifically, polyester such as polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, a film such as polyvinylidene chloride, a mixture of high-quality paper and polyolefin. A laminated film or the like can be used. In these release papers, it is preferable to apply a silicone treatment to the surface in contact with the pressure-sensitive adhesive layer because the workability when releasing the release paper from the patch is enhanced.
[0031]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be specifically described based on examples, but the present invention is not limited thereto. Hereinafter, “%” means “% by mass” unless otherwise specified.
(Example 1)
SIS 17.7%
PIB 7.3%
Alicyclic saturated hydrocarbon resin (Alcon P100) 41.6%
Liquid paraffin 26.4%
Tulobuterol 4.0%
Pyrothiodecane 3.0%
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
Total amount 100.0%
Tulobuterol, pyrothiodecane and liquid paraffin were previously placed in a mortar, mixed well, and then mixed with the remaining components dissolved in toluene. After the obtained mixture was applied on release paper, the solvent was removed by drying, and bonded to a PET film support to obtain a tulobuterol transdermal preparation of the present invention.
[0032]
(Examples 2 to 5)
SIS and Duro-Tak87-4098 30.0%
Alicyclic saturated carbonized resin 40.0%
Liquid paraffin 26.0%
Tulobuterol 4.0%
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
Total amount 100.0%
Tulobuterol and liquid paraffin were previously placed in a mortar, mixed well, and then mixed with the remaining components dissolved in toluene. After the obtained mixture was applied on release paper, the solvent was removed by drying, and bonded to a support to obtain a tulobuterol transdermal absorption preparation of the present invention.
[0033]
The mixing ratio of SIS and Duro-Tak87-4098 was 9: 1 in Example 2, 7: 3 in Example 3, 5: 5 in Example 4, and 5: 5 in Example 5. Was 3: 7.
[0034]
(Examples 6 to 9)
SIS and Duro-Tak87-4098 30.0%
Alicyclic saturated carbonized resin 40.0%
Liquid paraffin 22.0%
Acetic acid 2.0%
Sodium acetate 2.0%
Tulobuterol 4.0%
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
Total amount 100.0%
Tulobuterol, acetic acid, sodium acetate, and liquid paraffin were previously placed in a mortar, mixed well, and then mixed with the remaining components dissolved in toluene. After the obtained mixture was applied on release paper, the solvent was removed by drying, and bonded to a support to obtain a tulobuterol transdermal absorption preparation of the present invention.
[0035]
The mixing ratio of SIS and Duro-Tak87-4098 was 9: 1 in Example 6, 7: 3 in Example 7, 5: 5 in Example 8, and 5: 5 in Example 8. Was 3: 7.
The tulobuterol transdermal absorption preparations obtained in Examples 1 to 9 were all excellent in skin permeability, reduced in skin irritation, easy to produce, and excellent in drug stability. .
[0036]
【The invention's effect】
According to the present invention, tulobuterol transdermal membrane which can hold tulobuterol in a dissolved state in a base layer, has excellent skin permeability, has reduced skin irritation, is easy to produce, and has excellent drug stability An absorbent formulation is provided.