JP4267125B2 - Method for producing pyridine alcohol derivative - Google Patents

Description

【０００６】
（式中、Ｘは置換基を有していてもよいアルコキシル基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基またはアラルキルオキシ基を表し、Ａは酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子を１〜３個含む２価の有機基を表し、かつＡは結合する２つの炭素原子と一緒になって５員環、６員環、７員環または８員環を形成し、さらにこの環は他の１つまたは複数の環と縮合環を形成していてもよい。）
で示されるピリジンエステル誘導体［以下、ピリジンエステル誘導体（Ｉ）と略記する］に、還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤を作用させることにより一般式（II）
【０００７】
【化１８】

【０００８】
（式中、Ａは前記定義のとおりであり、Ｒ¹は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基もしくはアラルキル基を表す。）
で示されるピリジンカルボニル誘導体［以下、ピリジンカルボニル誘導体（II）と略記する］を得、得られたピリジンカルボニル誘導体（II）に、還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤を作用させることを特徴とする一般式（III）
【０００９】
【化１９】

【００１０】
（式中、ＡおよびＲ¹は前記定義のとおりであり、Ｒ²は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基もしくはアラルキル基を表す。）
で示されるピリジンアルコール誘導体［以下、ピリジンアルコール誘導体（III）と略記する］の製造方法、
▲２▼ピリジンカルボニル誘導体（II）に還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤を作用させることを特徴とするピリジンアルコール誘導体（III）の製造方法、
▲３▼一般式（II−１）
【００１１】
【化２０】

【００１２】
（式中、Ｒ¹は前記定義のとおりであり、Ｑは−ＮＤ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれる２価の基を表し、Ｄは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）
で示されるピリジンカルボニル誘導体、
▲４▼ピリジンエステル誘導体（Ｉ）に、還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤を作用させることを特徴とするピリジンカルボニル誘導体（II）の製造方法、
▲５▼一般式（Ｉ−１）
【００１３】
【化２１】

【００１４】
（式中、Ｘは前記定義のとおりである。）
で示されるピリジンエステル誘導体、および
▲６▼一般式（IV）
【００１５】
【化２２】

【００１６】
（式中、Ａは前記定義のとおりであり、Ｒ³は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）
で示されるイミン誘導体［以下、イミン誘導体（IV）と略記する］を、一般式（Ｖ）
【００１７】
【化２３】
Ｒ⁴ＣＯＹ （Ｖ）
【００１８】
（式中、Ｒ⁴は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基もしくはアミノ基を表し、Ｙは脱離基を表す。）
で示されるカルボニル化剤［以下、カルボニル化剤（Ｖ）と略記する］および一般式（VI）
【００１９】
【化２４】

【００２０】
（式中、Ｘは前記定義のとおりである。）
で示されるニトリル［以下、ニトリル（VI）と略記する］と反応させることを特徴とするピリジンエステル誘導体（Ｉ）の製造方法を提供することにより達成される。
【００２１】
【発明の実施の形態】
上記一般式において、Ａが結合する２つの炭素原子と一緒になって形成する環の具体例としては、ジヒドロフラン環、フラン環、ピロール環、ピロリン環、デヒドロジオキソラン環、ピラゾール環、ピラゾリン環、イミダゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環、トリアゾール環などの５員環；ピラン環、ジヒドロピラン環、ピリジン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、デヒドロジオキサン環、デヒドロモルホリン環、ピリダジン環、ジヒドロピリダジン環、ピリミジン環、ジヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリミジン環、ピラジン環、ジヒドロピラジン環などの６員環；シクロヘプタトリエン環、シクロヘプタジエン環、シクロヘプテン環の各々のアザ置換体、オキサ置換体またはチア置換体、チアゼピン環などの７員環；シクロオクタテトラエン環、シクロオクタトリエン環、シクロオクタジエン環、シクロオクテン環の各々のアザ置換体、オキサ置換体またはチア置換体などの８員環などが挙げられる。また、Ａが結合する２つの炭素原子と一緒になって形成する環が他の１つまたは複数の環と縮合環を形成する場合の縮合環の具体例としては、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、クロメン環、インドリジン環、イソインドール環、インドール環、キノリジン環、インダゾール環、イソキノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、ベンゾチオフェン環、およびこれらのヒドロ体などが挙げられる。これらの環は置換基を有していてもよい。
【００２２】
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの炭素数１〜８の直鎖または分岐の鎖状アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基などが挙げられる。
【００２３】
これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２４】
また、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が表すアルケニル基としては、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、オクテニル基などが挙げられ、アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられ、アラルキル基としては、例えばベンジル基などが挙げられる。これらのアルケニル基、アリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００２５】
Ｄが表す炭化水素基としては、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が表すのと同様の、上記したアルキル基、アルケニル基、アリール基およびアラルキル基などが挙げられる。
【００２６】
Ｒ⁴およびＸが表すアルコキシル基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基などの直鎖または分岐の鎖状アルコキシル基；シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などのシクロアルキルオキシ基などが挙げられる。
【００２７】
これらのアルコキシル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００２８】
また、Ｒ⁴およびＸが表すアルケニルオキシ基としては、例えばプロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基、オクテニルオキシ基などのアルケニルオキシ基などが挙げられ、アリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基などが挙げられ、アラルキルオキシ基としては、例えばベンジルオキシ基などが挙げられる。これらのアルケニルオキシ基、アリールオキシ基またはアラルキルオキシ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００２９】
Ｒ⁴が表す置換基を有していてもよいアミノ基としては、例えばアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジオクチルアミノ基などの直鎖または分岐の鎖状アミノ基などが挙げられる。
【００３０】
これらのアミノ基は、さらに塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの置換基を有していてもよい。
【００３１】
また、Ｙが表す脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基などのアシルオキシ基などが挙げられる。
【００３２】
次に、本発明の製造方法を各工程ごとに詳細に説明する。
【００３３】
工程１：イミン誘導体（IV）を、カルボニル化剤（Ｖ）およびニトリル（VI）と反応させる工程
【００３４】
カルボニル化剤（Ｖ）としては、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水トリフルオロ酢酸などのカルボン酸無水物；塩化アセチル、臭化アセチル、塩化プロピオニル、臭化プロピオニル、塩化ブチリル、塩化イソブチリル、塩化バレリル、塩化イソバレリル、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイル、臭化ベンゾイルなどのカルボン酸ハロゲン化物；クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ニトロフェニル、クロロギ酸ベンジルなどのハロゲノギ酸エステル；塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルなどのカルバミン酸ハロゲン化物などが挙げられ、中でもクロロギ酸エステルが好適に用いられる。カルボニル化剤（Ｖ）の使用量は、イミン誘導体（IV）１モルに対して、０．５〜２０モルの範囲が好ましく、１．１〜１０モルの範囲がより好ましい。
【００３５】
ニトリル（VI）としては、例えばシアノギ酸メチル、シアノギ酸エチル、シアノギ酸プロピル、シアノギ酸イソプロピル、シアノギ酸ブチル、シアノギ酸アリル、シアノギ酸フェニル、シアノギ酸ニトロフェニル、シアノギ酸ベンジルなどのシアノギ酸エステルが挙げられる。ニトリル（VI）の使用量は、イミン誘導体（IV）１モルに対して、０．５〜２０モルの範囲が好ましく、１．１〜１０モルの範囲がより好ましい。
【００３６】
反応は、溶媒の存在下または不存在下で行うことが可能である。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。溶媒の使用量は特に制限されないが、イミン誘導体（IV）に対して、通常１〜２００重量倍の範囲である。
【００３７】
反応温度は、使用する溶媒、カルボニル化剤（Ｖ）、ニトリル（VI）の種類によっても異なるが、通常４０℃から反応系の還流温度の範囲内であることが好ましい。反応は加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。ここで反応温度を適当に調節することにより、反応時間を調節することも可能である。
【００３８】
この反応は、例えば以下のように実施される。すなわち、ニトリル（VI）とイミン誘導体（IV）の混合溶液に、氷冷下から還流温度の範囲内でカルボニル化剤（Ｖ）を滴下し、滴下終了後、混合物をイミン誘導体（IV）が消失するまで所望の温度で加熱することにより行う。
【００３９】
このようにして得られたピリジンエステル誘導体（Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、溶媒を留去した後、残渣を再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することにより行う。また、反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸などの鉱酸水溶液を加えてピリジンエステル誘導体（Ｉ）のみを鉱酸塩として水層に抽出し、次いで該鉱酸塩を含む水層を塩基により中和して有機層にピリジンエステル誘導体（Ｉ）を再抽出することによって行うこともできる。さらに、生成物が反応混合物中から析出する場合は、反応混合物を冷却後、必要に応じ貧溶媒を加えて濾過することにより行うこともできる。
【００４０】
工程２：ピリジンエステル誘導体（Ｉ）に、還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤を作用させる工程
【００４１】
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの水素化ホウ素化合物；水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビスメトキシエトキシアルミニウムなどの水素化アルミニウム化合物などが挙げられる。また、アルキル化剤としては、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムクロライド、メチルセリウムクロライドなどのアルキル金属化合物が挙げられ、アルケニル化剤としては、例えばビニルリチウム、ビニルマグネシウムクロライド、アリルリチウム、アリルマグネシウムクロライドなどのアルケニル金属化合物が挙げられ、アリール化剤としては、例えばフェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロマイドなどのアリール金属化合物が挙げられ、アラルキル化剤としては、例えばベンジルリチウム、ベンジルマグネシウムブロマイドなどのアラルキル金属化合物が挙げられる。使用量は、使用する還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤の種類によっても異なるが、ピリジンエステル誘導体（Ｉ）に対して、０．１〜１０モルの範囲が好ましく、０．５〜３．０モルの範囲がより好ましい。
【００４２】
反応は、溶媒の存在下または不存在下で行うことが可能である。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジエトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素；１−メチル−２−ピロリドンなどのアミドなどが挙げられる。溶媒の使用量は特に制限されないが、ピリジンエステル誘導体（Ｉ）に対して、通常１〜２００重量倍の範囲である。
【００４３】
反応温度は、使用する溶媒、還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤、アラルキル化剤の種類によっても異なるが、通常−１００℃から溶媒の還流温度の範囲内であることが好ましい。反応は加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。ここで反応温度を適当に調節することにより、反応時間を調節することも可能である。
【００４４】
このようにして得られたピリジンカルボニル誘導体（II）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物を室温まで冷却し、次いで塩化アンモニウム水などの酸性水溶液中に加えて加水分解した後、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、溶媒を留去した後、残渣を蒸留、再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することにより行う。
【００４５】
なお、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの水素化ホウ素化合物；水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビスメトキシエトキシアルミニウムなどの水素化アルミニウム化合物などの水素を求核剤とする還元剤を用いた場合には、Ｒ¹およびＲ²が共に水素原子であるピリジンアルコール誘導体（III）を１段階で得ることも可能である。
また、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤を作用させる場合も、反応条件を適宜調節することにより、Ｒ¹およびＲ²が同一の基であるピリジンアルコール誘導体（III）を１段階で得ることも可能である。
【００４６】
工程３：ピリジンカルボニル誘導体（II）に、還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤を作用させる工程
【００４７】
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの水素化ホウ素化合物；水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビスメトキシエトキシアルミニウムなどの水素化アルミニウム化合物などが挙げられる。また、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの金属触媒の存在下に、水素を用いて還元することが可能である。また、アルミニウムイソプロポキシドをイソプロパノール中で作用させる還元方法も採用することができる。還元剤の使用量は、ピリジンカルボニル誘導体（II）１モルに対して、１．０〜２０モルの範囲が好ましく、１．１〜５モルの範囲がより好ましい。
【００４８】
また、アルキル化剤としては、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムクロライド、メチルセリウムクロライドなどのアルキル金属化合物が挙げられ、アルケニル化剤としては、例えばビニルリチウム、ビニルマグネシウムクロライド、アリルリチウム、アリルマグネシウムクロライドなどのアルケニル金属化合物が挙げられ、アリール化剤としては、例えばフェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロマイドなどのアリール金属化合物が挙げられ、アラルキル化剤としては、例えばベンジルリチウム、ベンジルマグネシウムブロマイドなどのアラルキル金属化合物が挙げられる。アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤の使用量は、ピリジンカルボニル誘導体（II）に対して、０．５〜２０モルの範囲が好ましく、１．０〜２．０モルの範囲がより好ましい。
【００４９】
反応は、溶媒の存在下または不存在下で行うことが可能である。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジエトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素などが挙げられる。溶媒の使用量は特に制限されないが、ピリジンカルボニル誘導体（II）に対して、通常１〜２００重量倍の範囲である。
【００５０】
反応温度は、使用する溶媒、還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤、アラルキル化剤の種類によっても異なるが、通常−１００℃から溶媒の還流温度の範囲内であることが好ましい。反応は加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。ここで反応温度を適当に調節することにより、反応時間を調節することも可能である。
【００５１】
このようにして得られたピリジンアルコール誘導体（III）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物を室温まで冷却し、水中へ反応混合物を加えて加水分解した後、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、溶媒を留去した後、残渣を蒸留、再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することにより行う。
【００５２】
なお、上記の反応工程の出発原料となるイミン誘導体（IV）は、一般式(VII)
【化２５】

【００５３】
（式中、Ａは前記定義のとおりである。）
で示されるアルデヒド［以下、アルデヒド（VII）と略記する］を原料として用い、一般式（VIII）
【００５４】
【化２６】
Ｒ³ＮＨ₂ （VIII）
【００５５】
（式中、Ｒ³は前記定義の通りである。）
で示される第一級アミン［以下、第一級アミン（VIII）と略記する］と反応させることにより簡便に得られる。第一級アミン（VIII）としては、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−オクチルアミン、アニリン、ｐ−クロロアニリン、ｐ−メトキシアニリン、ｐ−メチルアニリン、ｐ−ニトロアニリンなどを用いることができる。
【００５６】
上記の反応は、アルデヒドと第一級アミンからイミンを得る際に一般的に行われる方法と同様に行うことができる。例えば、アルデヒド（VII）と第一級アミン（VIII）とをペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロインなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；メタノール、エタノールなどのアルコール；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル；またはこれらの混合溶媒など反応に悪影響を与えない溶媒の存在下または不存在下に混合し、シリカゲル、モレキュラーシーブス、アルミナ、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸銅、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの脱水剤の存在下または不存在下に反応させることによって行われる。また、この反応は水と共沸する溶媒中、共沸脱水により水を除去しながら行うこともできる。
【００５７】
このようにして得られたイミン誘導体（IV）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物に含まれる不溶物を濾別し、濾液を濃縮したのち、残渣を再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することによってイミン誘導体（IV）を得る。また、精製することなく粗生成物をそのまま次の反応に用いることも可能である。生成したイミン誘導体（IV）が反応混合物から析出する場合には、これを濾取し、必要に応じて再結晶により精製したのち、反応に用いることもできる。
【００５８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００５９】
実施例１
シアノギ酸エチル２１．４ｇ（０．２１６モル）および３−メチルフラン−２−カルボアルデヒド−Ｎ−フェニルイミン１０．０ｇ（５４．１ミリモル）をキシレン（５０ｍｌ）中、室温で混合した後、加熱し、１２０〜１４０℃で還流下に攪拌した。得られた混合物にクロロギ酸エチル１１．７ｇ（０．１０８モル）のキシレン（３０ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を２時間還流下に加熱し、室温まで放冷した後、溶媒を留去して１４．０gの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５−エトキシカルボニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン５．４０g（収率５２．３％）を得た。
【００６０】
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：
１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７０Ｈｚ，１．０８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ）．
【００６１】
実施例２
シアノギ酸ｎ−ブチル４１．２ｇ（０．３２４モル）および３−メチルフラン−２−カルボアルデヒド−Ｎ−フェニルイミン２０．０ｇ（０．１０８モル）をキシレン（１００ｍｌ）中、室温で混合し、１３５〜１４５℃で還流下に攪拌した。得られた混合物にクロロギ酸イソブチル２２．２ｇ（０．１６２モル）を３時間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を３０分還流下に加熱し、室温まで放冷した後、溶媒を留去して２８．１ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５−ｎ−ブトキシカルボニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン１４．４ｇ（収率６０．９％）を得た。
【００６２】
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：
０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ），１．４９（２Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，Ｊ＝０．８１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８１Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ）．
【００６３】
実施例３
シアノギ酸ｎ−ブチル１０３．０ｇ（０．８１０モル）および３−メチルフラン−２−カルボアルデヒド−Ｎ−フェニルイミン５０．０ｇ（０．２７０モル）をメシチレン（２５０ｍｌ）中、室温で混合し、１５０〜１６０℃で還流下に攪拌した。得られた混合物にクロロギ酸イソブチル５５．５ｇ（０．４０５モル）を３時間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を３０分還流下に加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を１６％塩酸水溶液７３．９ｇで２回処理し、生成物を塩酸塩として水層に抽出した。得られた水層を２０％水酸化ナトリウム水溶液１２３．２ｇで中和し、トルエン１８５ｇで２回抽出した。抽出液を水２５０ｍｌで洗浄した後、溶媒を留去して５−ｎ−ブトキシカルボニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン４１．０ｇ（純度９７．０％、収率６７．２％）を得た。
【００６４】
実施例４
実施例１で得られた５−エトキシカルボニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン３．８２ｇ（２０．０ミリモル）をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解させ、−７０℃に冷却した。冷却した溶液に、１．０Ｍメチルリチウム／ジエチルエーテル溶液２２．０ｍｌ（２２．０ミリモル）を加え、同温度で２時間攪拌した後、氷冷した５％塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌ中へ反応混合物をあけ、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した後、溶媒を濃縮して３．１２ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５−アセチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン２．４８ｇ（収率７７．０％）を得た。
【００６５】
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：
２．７９（３Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．
【００６６】
実施例５
実施例１で得られた５−エトキシカルボニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン３．８２ｇ（２０．０ミリモル）を１−メチル−２−ピロリドン（８０ｍｌ）に溶解させ、−２０℃に冷却した。冷却した溶液に、１．０Ｍメチルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフラン溶液６０．０ｍｌ（６０．０ミリモル）を加え、同温度で１時間攪拌した後、氷冷した５％塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌ中へ反応混合物をあけ、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した後、溶媒を濃縮して３．２５ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５−アセチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン２．４２ｇ（収率７５．２％）を得た。
【００６７】
実施例６
実施例４で得られた５−アセチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン２．４２ｇ（１５．０ミリモル）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。冷却した溶液に１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液１６．０ｍｌ（１６．０ミリモル）を加えて同温度で２時間攪拌した後、氷冷した５％塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌ中へ反応混合物をあけ、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した後、溶媒を濃縮して２．３６ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５−（１-ヒドロキシエチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン２．２５g（収率９２．０％）を得た。
【００６８】
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：１．５５（３Ｈ，ｓ）、４．０３（１Ｈ，ｓ）、４．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ，ｓ）
【００６９】
実施例７
実施例４で得られた５−アセチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン２．４２ｇ（１５．０ミリモル）および水素化ホウ素ナトリウム０．５７ｇ（１５．０ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）中、２０〜３０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した５％塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌ中にあけ、塩化メチレン１００ｍｌで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した後、溶媒を濃縮して２．５５ｇの粗生成物を得た。これを減圧蒸留により精製（１５０℃／１ｔｏｒｒ）し、５−（１−ヒドロキシエチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン２．３０ｇ（収率９３．９％）を得た。
【００７０】
【発明の効果】
抗ウイルス剤などの中間体として有用なピリジンアルコール誘導体を、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法が提供される。また、かかる方法を与える合成中間体およびその製造方法が提供される。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a pyridine alcohol derivative, a synthetic intermediate of the pyridine alcohol derivative, and a method for producing the same. The pyridine alcohol derivative produced according to the present invention is useful as an intermediate for the synthesis of a compound having a pyridine skeleton in the molecule, such as a furopyridine derivative having antiviral activity [see WO96 / 35678].
[0002]
[Prior art]
Conventionally, several methods have been developed for the synthesis of condensed pyridines such as furopyridine [see Heterocycles, Vol. 45, No. 5, 975 (1997)], which has the above-mentioned antiviral activity. As a method for producing a 5-substituted furo [2,3-c] pyridine that can be converted into a furopyridine derivative, a method in which 2-chloro-3-hydroxypyridine is used as a raw material and synthesized through multiple steps [see WO96 / 35678] And a furfural oxime as a raw material, and ring formation by aza-diels-alder reaction followed by dehydrogenation to give 5-substituted furo [2,3-c] pyridine-N-oxide [Tetrahedron Letters] 32, 3199 (1991)] is only known.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, among the above methods, the former has a large number of steps, and both the raw materials and the reactants are expensive and have problems in obtaining them, and the latter is 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ). In addition, an expensive dehydrogenating agent such as) is required, and reduction from pyridine oxide to pyridine is necessary.
Therefore, an object of the present invention is to provide a method by which a pyridine alcohol derivative can be produced industrially advantageously in good yield under mild conditions.
Another object of the present invention is to provide a synthetic intermediate that provides an industrially advantageous method for producing the pyridine alcohol derivative and a method for producing the same.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
According to the present invention, the above object is
(1) General formula (I)
[0005]
Embedded image

[0006]
(In the formula, X represents an alkoxyl group, alkenyloxy group, aryloxy group or aralkyloxy group which may have a substituent, and A contains 1 to 3 oxygen atoms, nitrogen atoms and / or sulfur atoms. Represents a divalent organic group, and A is taken together with two carbon atoms to form a 5-membered ring, 6-membered ring, 7-membered ring or 8-membered ring, and this ring is another one or A plurality of rings may form a condensed ring.)
Is reacted with a reducing agent, an alkylating agent, an alkenylating agent, an arylating agent or an aralkylating agent on the pyridine ester derivative represented by the formula [hereinafter abbreviated as pyridine ester derivative (I)].
[0007]
Embedded image

[0008]
Wherein A is as defined above and R ¹ Represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, aryl group or aralkyl group. )
A pyridinecarbonyl derivative represented by the following [hereinafter abbreviated as pyridinecarbonyl derivative (II)] was obtained, and the resulting pyridinecarbonyl derivative (II) was reduced to a reducing agent, alkylating agent, alkenylating agent, arylating agent or aralkylation. General formula (III) characterized by the action of an agent
[0009]
Embedded image

[0010]
Where A and R ¹ Is as defined above, R ² Represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, aryl group or aralkyl group. )
A method for producing a pyridine alcohol derivative represented by the following [hereinafter abbreviated as pyridine alcohol derivative (III)],
(2) A process for producing a pyridine alcohol derivative (III), wherein a reducing agent, an alkylating agent, an alkenylating agent, an arylating agent or an aralkylating agent is allowed to act on the pyridinecarbonyl derivative (II),
(3) General formula (II-1)
[0011]
Embedded image

[0012]
(Wherein R ¹ Is as defined above, Q represents a divalent group selected from -ND-, -O- and -S-, and D represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. . )
A pyridinecarbonyl derivative represented by
(4) A method for producing a pyridinecarbonyl derivative (II), which comprises reacting a pyridine ester derivative (I) with a reducing agent, alkylating agent, alkenylating agent, arylating agent or aralkylating agent,
(5) General formula (I-1)
[0013]
Embedded image

[0014]
(In the formula, X is as defined above.)
A pyridine ester derivative represented by:
(6) General formula (IV)
[0015]
Embedded image

[0016]
Wherein A is as defined above and R ^Three Represents an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group or an aralkyl group which may have a substituent. )
Embedded image [hereinafter abbreviated as imine derivative (IV)] represented by the general formula (V)
[0017]
Embedded image
R ^Four COY (V)
[0018]
(Wherein R ^Four Represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, aryl group, aralkyl group, alkoxyl group, alkenyloxy group, aryloxy group, aralkyloxy group or amino group, and Y represents a leaving group. Represents. )
[Hereinafter abbreviated as carbonylating agent (V)] and general formula (VI)
[0019]
Embedded image

[0020]
(In the formula, X is as defined above.)
It is achieved by providing a method for producing a pyridine ester derivative (I) characterized by reacting with a nitrile represented by the following [hereinafter abbreviated as nitrile (VI)].
[0021]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the above general formula, specific examples of the ring formed together with two carbon atoms to which A is bonded include a dihydrofuran ring, a furan ring, a pyrrole ring, a pyrroline ring, a dehydrodioxolane ring, a pyrazole ring, a pyrazoline ring, 5-membered ring such as imidazole ring, oxazole ring, isoxazole ring, thiazole ring, oxadiazole ring, triazole ring; pyran ring, dihydropyran ring, pyridine ring, dihydropyridine ring, tetrahydropyridine ring, dehydrodioxane ring, dehydromorpholine ring A 6-membered ring such as a pyridazine ring, a dihydropyridazine ring, a pyrimidine ring, a dihydropyrimidine ring, a tetrahydropyrimidine ring, a pyrazine ring, or a dihydropyrazine ring; Oxa Or 7-membered ring such as thia-substituted, thiazepine ring, etc .; 8 such as aza-substituted, oxa-substituted, or thia-substituted each of cyclooctatetraene, cyclooctatriene, cyclooctadiene, and cyclooctene Examples include member rings. Specific examples of the condensed ring in the case where the ring formed together with two carbon atoms to which A is bonded form a condensed ring with one or more other rings include a benzofuran ring, an isobenzofuran ring, Examples include chromene ring, indolizine ring, isoindole ring, indole ring, quinolidine ring, indazole ring, isoquinoline ring, phthalazine ring, naphthyridine ring, quinoxaline ring, benzothiophene ring, and hydro forms thereof. These rings may have a substituent.
[0022]
R ¹ , R ² , R ^Three And R ^Four As the alkyl group represented by, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, hexyl group, heptyl group And a linear or branched chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms such as an octyl group; a cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
[0023]
These alkyl groups may have a substituent. Examples of the substituent include halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom and fluorine atom; hydroxyl group; methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy An alkoxyl group such as a group; a trisubstituted silyloxy group such as a t-butyldimethylsilyloxy group or a t-butyldiphenylsilyloxy group; a nitro group.
[0024]
R ¹ , R ² , R ^Three And R ^Four Examples of the alkenyl group represented by are vinyl group, propenyl group, butenyl group, octenyl group and the like. Examples of aryl group are phenyl group and naphthyl group. Examples of aralkyl group are benzyl group and the like. Can be mentioned. These alkenyl group, aryl group and aralkyl group may have a substituent. Examples of the substituent include halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom and fluorine atom; hydroxyl group; methyl group, ethyl group Alkyl groups such as a propyl group and a butyl group; alkoxyl groups such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group; a trisubstituted silyloxy group such as a t-butyldimethylsilyloxy group and a t-butyldiphenylsilyloxy group; Nitro group; aryl groups such as phenyl group, p-methoxyphenyl group, and p-chlorophenyl group.
[0025]
As the hydrocarbon group represented by D, R ¹ , R ² , R ^Three And R ^Four Examples of the alkyl group, alkenyl group, aryl group and aralkyl group described above are the same as those represented by
[0026]
R ^Four Examples of the alkoxyl group represented by X and X include linear or branched chain alkoxyl groups such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, hexyloxy group, octyloxy group; cyclopentyloxy group, cyclohexyl Examples thereof include a cycloalkyloxy group such as an oxy group.
[0027]
These alkoxyl groups may have a substituent. Examples of the substituent include halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom and fluorine atom; hydroxyl group; methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy Alkoxy groups such as groups; trisubstituted silyloxy groups such as t-butyldimethylsilyloxy groups and t-butyldiphenylsilyloxy groups; nitro groups; aryl groups such as phenyl groups, p-methoxyphenyl groups and p-chlorophenyl groups Can be mentioned.
[0028]
R ^Four Examples of the alkenyloxy group represented by X and X include an alkenyloxy group such as a propenyloxy group, a butenyloxy group and an octenyloxy group. Examples of the aryloxy group include a phenoxy group, and examples of the aralkyloxy group include Examples include benzyloxy group. These alkenyloxy group, aryloxy group or aralkyloxy group may have a substituent. Examples of such substituent include halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom and fluorine atom; hydroxyl group; methyl Group, alkyl group such as ethyl group, propyl group and butyl group; alkoxyl group such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group and butoxy group; tri-substitution such as t-butyldimethylsilyloxy group and t-butyldiphenylsilyloxy group Examples include silyloxy group; nitro group; aryl group such as phenyl group, p-methoxyphenyl group, and p-chlorophenyl group.
[0029]
R ^Four Examples of the amino group which may have a substituent represented by include direct amino group, dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, diisopropylamino group, dibutylamino group, dihexylamino group, dioctylamino group and the like. Examples thereof include a chain or branched chain amino group.
[0030]
These amino groups further include halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom and fluorine atom; hydroxyl group; alkoxyl group such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group and butoxy group; t-butyldimethylsilyloxy group, t -A trisubstituted silyloxy group such as a butyldiphenylsilyloxy group; a nitro group; and a substituent such as a phenyl group, a p-methoxyphenyl group, and a p-chlorophenyl group.
[0031]
Examples of the leaving group represented by Y include halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom and iodine atom; acyloxy groups such as acetoxy group, propionyloxy group, butyryloxy group and valeryloxy group.
[0032]
Next, the manufacturing method of this invention is demonstrated in detail for every process.
[0033]
Step 1: Step of reacting imine derivative (IV) with carbonylating agent (V) and nitrile (VI)
[0034]
Examples of the carbonylating agent (V) include carboxylic anhydrides such as acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, valeric anhydride, trifluoroacetic anhydride; acetyl chloride, acetyl bromide, propionyl chloride, propionyl bromide, chloride Carboxylic acid halides such as butyryl, isobutyryl chloride, valeryl chloride, isovaleryl chloride, pivaloyl chloride, benzoyl chloride, benzoyl bromide; methyl chloroformate, ethyl chloroformate, propyl chloroformate, isopropyl chloroformate, butyl chloroformate, allyl chloroformate Halogenoformic acid esters such as phenyl chloroformate, nitrophenyl chloroformate, and benzyl chloroformate; and carbamate halides such as N, N-dimethylcarbamyl chloride, among which chloroformate is preferably used. The amount of the carbonylating agent (V) used is preferably in the range of 0.5 to 20 mol, more preferably in the range of 1.1 to 10 mol, per 1 mol of the imine derivative (IV).
[0035]
Examples of the nitrile (VI) include cyanate esters such as methyl cyanoformate, ethyl cyanoformate, propyl cyanoformate, isopropyl cyanoformate, butyl cyanoformate, allyl cyanoformate, phenyl cyanoformate, nitrophenyl cyanoformate, and benzyl cyanoformate. Can be mentioned. The amount of nitrile (VI) used is preferably in the range of 0.5 to 20 mol, more preferably in the range of 1.1 to 10 mol, per 1 mol of the imine derivative (IV).
[0036]
The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene and chlorobenzene; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; dimethylformamide and 1-methyl-2-pyrrolidone And amides such as dimethyl sulfoxide. The amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is usually in the range of 1 to 200 times by weight with respect to the imine derivative (IV).
[0037]
The reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, the carbonylating agent (V), and the nitrile (VI), but it is usually preferably in the range of 40 ° C. to the reflux temperature of the reaction system. The reaction can also be performed under pressure or reduced pressure. Moreover, although reaction time changes also with reaction temperature, it is in the range of 30 minutes-24 hours normally. Here, it is possible to adjust the reaction time by appropriately adjusting the reaction temperature.
[0038]
This reaction is performed as follows, for example. That is, the carbonylating agent (V) was dropped into a mixed solution of nitrile (VI) and imine derivative (IV) within the range of the ice-cooled to reflux temperature, and after the addition was completed, the imine derivative (IV) disappeared from the mixture. Until the desired temperature is reached.
[0039]
Isolation / purification of the pyridine ester derivative (I) thus obtained from the reaction mixture is carried out in the same manner as that usually used in the isolation / purification of organic compounds. For example, the reaction mixture is cooled to room temperature, washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and brine, the solvent is distilled off, and the residue is purified by recrystallization, chromatography, or the like. Further, after cooling the reaction mixture to room temperature, an aqueous mineral acid solution such as hydrochloric acid is added to extract only the pyridine ester derivative (I) as a mineral acid salt into an aqueous layer, and then the aqueous layer containing the mineral acid salt is extracted with a base. It can also be carried out by neutralizing and reextracting the pyridine ester derivative (I) in the organic layer. Furthermore, when the product is precipitated from the reaction mixture, the reaction mixture can be cooled and then filtered by adding a poor solvent as necessary.
[0040]
Step 2: A step of allowing a reducing agent, alkylating agent, alkenylating agent, arylating agent or aralkylating agent to act on the pyridine ester derivative (I)
[0041]
Examples of the reducing agent include borohydride compounds such as sodium borohydride and lithium borohydride; aluminum hydride compounds such as diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride and sodium bismethoxyethoxyaluminum hydride. Examples of the alkylating agent include alkyl metal compounds such as methyl lithium, n-butyl lithium, methyl magnesium chloride, methyl magnesium bromide, ethyl magnesium chloride, and methyl cerium chloride. Examples of the alkenylating agent include vinyl lithium. Alkenyl metal compounds such as vinylmagnesium chloride, allyllithium, and allylmagnesium chloride. Examples of arylating agents include arylmetal compounds such as phenyllithium and phenylmagnesium bromide. Examples of aralkylating agents include benzyl. Examples include aralkyl metal compounds such as lithium and benzylmagnesium bromide. The amount used varies depending on the type of reducing agent, alkylating agent, alkenylating agent, arylating agent or aralkylating agent used, but ranges from 0.1 to 10 moles relative to the pyridine ester derivative (I). The range of 0.5 to 3.0 mol is more preferable.
[0042]
The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; hexane, benzene, toluene, xylene, Aromatic hydrocarbons such as mesitylene and chlorobenzene; amides such as 1-methyl-2-pyrrolidone and the like. Although the usage-amount of a solvent is not restrict | limited in particular, It is the range of 1 to 200 weight times normally with respect to a pyridine ester derivative (I).
[0043]
The reaction temperature varies depending on the type of solvent, reducing agent, alkylating agent, alkenylating agent, arylating agent, and aralkylating agent to be used, but it is usually preferably within the range of −100 ° C. to the reflux temperature of the solvent. . The reaction can also be performed under pressure or reduced pressure. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually in the range of 30 minutes to 24 hours. Here, it is possible to adjust the reaction time by appropriately adjusting the reaction temperature.
[0044]
Isolation / purification of the pyridinecarbonyl derivative (II) thus obtained from the reaction mixture is carried out in the same manner as that usually used in the isolation / purification of organic compounds. For example, the reaction mixture is cooled to room temperature, then added to an acidic aqueous solution such as aqueous ammonium chloride and hydrolyzed, and then extracted with an organic solvent such as diethyl ether and ethyl acetate, and the extract is extracted with an aqueous sodium bicarbonate solution, brine. After the solvent is distilled off, the residue is purified by distillation, recrystallization, chromatography or the like.
[0045]
Reductants that use hydrogen as a nucleophile, such as borohydride compounds such as sodium borohydride and lithium borohydride as the reducing agent; aluminum hydride compounds such as lithium aluminum hydride and sodium bismethoxyethoxyaluminum hydride When R is used, R ¹ And R ² It is also possible to obtain a pyridine alcohol derivative (III) in which both are hydrogen atoms in one step.
In addition, when an alkylating agent, an alkenylating agent, an arylating agent, or an aralkylating agent is allowed to act, R ¹ And R ² It is also possible to obtain a pyridine alcohol derivative (III) in which is the same group in one step.
[0046]
Step 3: A step of allowing a reducing agent, alkylating agent, alkenylating agent, arylating agent or aralkylating agent to act on the pyridinecarbonyl derivative (II)
[0047]
Examples of the reducing agent include borohydride compounds such as sodium borohydride and lithium borohydride; aluminum hydride compounds such as diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride and sodium bismethoxyethoxyaluminum hydride. Moreover, it can reduce | restore using hydrogen in presence of metal catalysts, such as Raney nickel and Raney cobalt. A reduction method in which aluminum isopropoxide is allowed to act in isopropanol can also be employed. The amount of the reducing agent used is preferably in the range of 1.0 to 20 mol, more preferably in the range of 1.1 to 5 mol, with respect to 1 mol of the pyridinecarbonyl derivative (II).
[0048]
Examples of the alkylating agent include alkyl metal compounds such as methyl lithium, n-butyl lithium, methyl magnesium chloride, methyl magnesium bromide, ethyl magnesium chloride, and methyl cerium chloride. Examples of the alkenylating agent include vinyl lithium. Alkenyl metal compounds such as vinylmagnesium chloride, allyllithium and allylmagnesium chloride. Examples of the arylating agent include arylmetal compounds such as phenyllithium and phenylmagnesium bromide. Examples of the aralkylating agent include benzyl. Examples include aralkyl metal compounds such as lithium and benzylmagnesium bromide. The amount of the alkylating agent, alkenylating agent, arylating agent or aralkylating agent used is preferably in the range of 0.5 to 20 mol, preferably 1.0 to 2.0 mol, relative to the pyridinecarbonyl derivative (II). A range is more preferred.
[0049]
The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, alcohol such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol; diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether and the like Ethers of hexane, heptane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene and the like. Although the usage-amount of a solvent is not restrict | limited in particular, It is the range of 1 to 200 weight times normally with respect to a pyridine carbonyl derivative (II).
[0050]
The reaction temperature varies depending on the type of solvent, reducing agent, alkylating agent, alkenylating agent, arylating agent, and aralkylating agent to be used, but it is usually preferably within the range of −100 ° C. to the reflux temperature of the solvent. . The reaction can also be performed under pressure or reduced pressure. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually in the range of 30 minutes to 24 hours. Here, it is possible to adjust the reaction time by appropriately adjusting the reaction temperature.
[0051]
Isolation / purification of the pyridine alcohol derivative (III) thus obtained from the reaction mixture is carried out in the same manner as that usually used in the isolation / purification of organic compounds. For example, the reaction mixture is cooled to room temperature, hydrolyzed by adding the reaction mixture to water, and then extracted with an organic solvent such as diethyl ether or ethyl acetate. The extract is washed with an aqueous sodium bicarbonate solution or brine, Is distilled off, and the residue is purified by distillation, recrystallization, chromatography or the like.
[0052]
The imine derivative (IV) used as a starting material for the above reaction step is represented by the general formula (VII)
Embedded image

[0053]
(Wherein A is as defined above.)
A aldehyde represented by the formula [hereinafter abbreviated as aldehyde (VII)] as a raw material,
[0054]
Embedded image
R ^Three NH ₂ (VIII)
[0055]
(Wherein R ^Three Is as defined above. )
It can be conveniently obtained by reacting with a primary amine represented by the following [hereinafter abbreviated as primary amine (VIII)]. Examples of the primary amine (VIII) include methylamine, ethylamine, propylamine, n-butylamine, n-hexylamine, n-octylamine, aniline, p-chloroaniline, p-methoxyaniline, p-methylaniline, p-nitroaniline and the like can be used.
[0056]
Said reaction can be performed similarly to the method generally performed when obtaining imine from an aldehyde and a primary amine. For example, aldehyde (VII) and primary amine (VIII) are converted to aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and ligroin; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene; diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane. Ethers such as methanol and ethanol; esters such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate; or mixed solvents in the presence or absence of solvents that do not adversely influence the reaction, such as mixed solvents, silica gel, molecular The reaction is carried out in the presence or absence of a dehydrating agent such as sieves, alumina, sodium sulfate, magnesium sulfate, copper sulfate, sodium hydroxide, potassium hydroxide. This reaction can also be carried out in a solvent azeotroped with water while removing water by azeotropic dehydration.
[0057]
Isolation / purification of the imine derivative (IV) thus obtained from the reaction mixture is carried out in the same manner as that usually used in the isolation / purification of organic compounds. For example, the insoluble matter contained in the reaction mixture is filtered off, the filtrate is concentrated, and the residue is purified by recrystallization, chromatography, etc. to obtain the imine derivative (IV). In addition, the crude product can be used in the next reaction as it is without purification. When the produced imine derivative (IV) is precipitated from the reaction mixture, it can be collected by filtration and, if necessary, purified by recrystallization and used in the reaction.
[0058]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited at all by these Examples.
[0059]
Example 1
21.4 g (0.216 mol) of ethyl cyanoformate and 10.0 g (54.1 mmol) of 3-methylfuran-2-carbaldehyde-N-phenylimine were mixed in xylene (50 ml) at room temperature and then heated. And stirred at 120-140 ° C. under reflux. To the resulting mixture, a solution of ethyl chloroformate 11.7 g (0.108 mol) in xylene (30 ml) was added dropwise over 1 hour. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was heated under reflux for 2 hours and allowed to cool to room temperature, and then the solvent was distilled off to obtain 14.0 g of a crude product. This was purified by silica gel column chromatography to obtain 5.40 g (yield: 52.3%) of 5-ethoxycarbonylfuro [2,3-c] pyridine.
[0060]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl _Three , TMS, ppm) δ:
1.47 (3H, t, J = 7.16 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.16 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.70 Hz, 1.08 Hz), 7 .85 (1H, d, J = 2.70 Hz), 8.50 (1 H, d, J = 1.08 Hz), 8.99 (1 H, s).
[0061]
Example 2
41.2 g (0.324 mol) of n-butyl cyanoformate and 20.0 g (0.108 mol) of 3-methylfuran-2-carbaldehyde-N-phenylimine were mixed in xylene (100 ml) at room temperature. It stirred under reflux at 135-145 degreeC. 22.2 g (0.162 mol) of isobutyl chloroformate was added dropwise to the obtained mixture over 3 hours. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was heated under reflux for 30 minutes and allowed to cool to room temperature, and then the solvent was distilled off to obtain 28.1 g of a crude product. This was purified by silica gel column chromatography to obtain 14.4 g (yield 60.9%) of 5-n-butoxycarbonylfuro [2,3-c] pyridine.
[0062]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl _Three , TMS, ppm) δ:
0.99 (3H, t, J = 7.43 Hz), 1.49 (2H, tq, J = 7.43 Hz), 1.84 (2H, tt, J = 7.43 Hz), 4.45 (2H , T, J = 7.43 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.43 Hz, J = 0.81 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.43 Hz), 8.48 ( 1H, d, J = 0.81 Hz), 8.99 (1H, s).
[0063]
Example 3
103.0 g (0.810 mol) of n-butyl cyanoformate and 50.0 g (0.270 mol) of 3-methylfuran-2-carbaldehyde-N-phenylimine were mixed in mesitylene (250 ml) at room temperature, The mixture was stirred at 150 to 160 ° C. under reflux. To the obtained mixture, 55.5 g (0.405 mol) of isobutyl chloroformate was added dropwise over 3 hours. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was heated under reflux for 30 minutes and cooled to room temperature. The reaction mixture was treated twice with 73.9 g of 16% aqueous hydrochloric acid and the product was extracted as the hydrochloride salt into the aqueous layer. The resulting aqueous layer was neutralized with 123.2 g of a 20% aqueous sodium hydroxide solution and extracted twice with 185 g of toluene. After washing the extract with 250 ml of water, the solvent was distilled off to obtain 41.0 g of 5-n-butoxycarbonylfuro [2,3-c] pyridine (purity 97.0%, yield 67.2%). It was.
[0064]
Example 4
3.82 g (20.0 mmol) of 5-ethoxycarbonylfuro [2,3-c] pyridine obtained in Example 1 was dissolved in diethyl ether (50 ml) and cooled to -70 ° C. To the cooled solution was added 22.0 ml (22.0 mmol) of 1.0 M methyllithium / diethyl ether solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, and then the reaction mixture was poured into 100 ml of ice-cooled 5% aqueous ammonium chloride solution. The mixture was extracted twice with 100 ml of ethyl acetate. The extract was washed with 100 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 100 ml of saturated brine, and then the solvent was concentrated to obtain 3.12 g of a crude product. This was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.48 g (yield 77.0%) of 5-acetyl furo [2,3-c] pyridine.
[0065]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl _Three , TMS, ppm) δ:
2.79 (3H, s), 6.94 (1H, dd, J = 2.16 Hz, J = 1.08 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.16 Hz), 8.39 (1H , D, J = 1.08 Hz), 8.91 (1H, s).
[0066]
Example 5
3.82 g (20.0 mmol) of 5-ethoxycarbonylfuro [2,3-c] pyridine obtained in Example 1 was dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone (80 ml) and cooled to −20 ° C. . To the cooled solution was added 60.0 ml (60.0 mmol) of 1.0 M methylmagnesium bromide / tetrahydrofuran solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and then the reaction mixture was poured into 100 ml of ice-cooled 5% aqueous ammonium chloride solution. The mixture was extracted twice with 100 ml of ethyl acetate. The extract was washed with 100 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 100 ml of saturated brine, and then the solvent was concentrated to obtain 3.25 g of a crude product. This was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.42 g (yield 75.2%) of 5-acetylfuro [2,3-c] pyridine.
[0067]
Example 6
2.42 g (15.0 mmol) of 5-acetylfuro [2,3-c] pyridine obtained in Example 4 was dissolved in toluene (30 ml) and cooled to 0 ° C. To the cooled solution, 16.0 ml (16.0 mmol) of 1.0 M diisobutylaluminum hydride / toluene solution was added and stirred at the same temperature for 2 hours, and then the reaction mixture was poured into 100 ml of ice-cooled 5% aqueous ammonium chloride solution. The mixture was extracted twice with 100 ml of ethyl acetate. The extract was washed with 100 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 100 ml of saturated brine, and then the solvent was concentrated to obtain 2.36 g of a crude product. This was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.25 g of 5- (1-hydroxyethyl) furo [2,3-c] pyridine (yield 92.0%).
[0068]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl _Three , TMS, ppm) δ: 1.55 (3H, s), 4.03 (1H, s), 4.99 (1H, q, J = 5.93 Hz), 6.80 (1H, d, J = 1.98 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.77 (1 H, d, J = 2.47 Hz), 8.80 (1 H, s)
[0069]
Example 7
2.42 g (15.0 mmol) of 5-acetylfuro [2,3-c] pyridine obtained in Example 4 and 0.57 g (15.0 mmol) of sodium borohydride were added in 20 ml of ethanol (50 ml). Stir at 30 ° C. for 1 hour. The resulting reaction mixture was poured into 100 ml of an ice-cooled 5% aqueous ammonium chloride solution and extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The extract was washed with 100 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 100 ml of saturated brine, and then the solvent was concentrated to obtain 2.55 g of a crude product. This was purified by distillation under reduced pressure (150 ° C./1 torr) to obtain 2.30 g (yield 93.9%) of 5- (1-hydroxyethyl) furo [2,3-c] pyridine.
[0070]
【The invention's effect】
Provided is a method by which a pyridine alcohol derivative useful as an intermediate such as an antiviral agent can be produced advantageously in a good yield under mild conditions in an industrially advantageous manner. Also provided are synthetic intermediates that provide such methods and methods of making the same.

Claims (5)

Formula (II-1)

(Wherein R ¹ is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted naphthyl group. A benzyl group which may have a group or a substituent , and Q represents an oxygen atom or a sulfur atom .)
A pyridinecarbonyl derivative represented by Formula (I-1)

(In the formula, X is an optionally substituted alkyloxy group having 1 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyloxy group, and an optionally substituted naphthyloxy group. Or represents a benzyloxy group which may have a substituent .)
A pyridine ester derivative represented by: Formula (IV)

(Wherein R ³ is an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted naphthyl group, or Represents a benzyl group which may have a substituent , Q represents a divalent group selected from -ND-, -O- and -S-, and D may have a hydrogen atom or a substituent. It represents a good alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group which may have a substituent, or a benzyl group which may have a substituent.
An imine derivative represented by the general formula (V)

(In the formula, R ⁴ is a hydrogen atom , an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted naphthyl. Group, a benzyl group which may have a substituent, an alkyloxy group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent, a phenyloxy group which may have a substituent, and a substituent. A naphthyloxy group which may be substituted , a benzyloxy group which may have a substituent , or an amino group which may have a substituent , and Y represents a leaving group.)
A carbonylating agent represented by the general formula (VI)

(In the formula, X represents an alkyloxy group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent which may have a substituent, a phenyloxy group which may have a substituent, and a substituent. It represents a naphthyloxy group which may have or a benzyloxy group which may have a substituent .)
The reaction is performed with a nitrile represented by the general formula (I)

(Wherein X and Q are as defined above.)
The manufacturing method of the pyridine ester derivative shown by these. Formula (VII)

(In the formula, Q represents a divalent group selected from —ND—, —O—, and —S—, and D represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, It represents a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group which may have a substituent, or a benzyl group which may have a substituent.
Aldehyde represented by general formula (VIII)

(Wherein R ³ is an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted naphthyl group, or (It represents a benzyl group which may have a substituent .)
By reacting with a primary amine represented by the general formula (IV)

(Wherein Q and R ³ are as defined above.)
The production method according to claim 3, wherein an imine derivative represented by the formula:   General formula ( IV )

(Wherein R ³ Has an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted naphthyl group, or an optionally substituted group. Represents a benzyl group which may be substituted, Q represents a divalent group selected from -ND-, -O- and -S-, and D represents a hydrogen atom and optionally having 1 to 8 carbon atoms. An alkyl group, a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group which may have a substituent, or a benzyl group which may have a substituent. )
An imine derivative represented by the general formula (V)

(Wherein R ⁴ Has a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted naphthyl group, and a substituent. An optionally substituted benzyl group, an optionally substituted alkyloxy group having 1 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyloxy group, and an optionally substituted naphthyl group It represents an oxy group or an optionally substituted benzyloxy group or an optionally substituted amino group, and Y represents a leaving group. )
And a carbonylating agent represented by the general formula ( VI )

(In the formula, X represents an alkyloxy group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent which may have a substituent, a phenyloxy group which may have a substituent, and a substituent. It represents a naphthyloxy group which may have or a benzyloxy group which may have a substituent.)
By reacting with a nitrile of the general formula (I)

(Wherein X and Q are as defined above.)
And a reducing agent, alkylating agent, arylating agent or aralkylating agent is allowed to act on the pyridine ester derivative. II)

Wherein Q is as defined above and R ¹ Is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted naphthyl group, or a substituent. The benzyl group which may have is represented. The manufacturing method of the pyridine carbonyl derivative shown by this.