JPH08325228A - Production of bicyclohexanamine derivative - Google Patents
Production of bicyclohexanamine derivativeInfo
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- JPH08325228A JPH08325228A JP7130530A JP13053095A JPH08325228A JP H08325228 A JPH08325228 A JP H08325228A JP 7130530 A JP7130530 A JP 7130530A JP 13053095 A JP13053095 A JP 13053095A JP H08325228 A JPH08325228 A JP H08325228A
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Abstract
Description
【０００１】本発明は、医薬中間体として有用なビシク
ロヘキサンアミン誘導体の製造法に関する。The present invention relates to a method for producing a bicyclohexaneamine derivative which is useful as a pharmaceutical intermediate.
【０００２】[0002]
【従来の技術】ビシクロヘキサンアミン誘導体の製造法
としては、マレイミドを出発原料とする方法が公知であ
る。例えば、米国特許第５，１６４，４０２号において
は、Ｎ−ベンジルマレイミドとジアゾ酢酸エステルとの
反応を鍵反応とする７工程で収率１３．８％の製造法が
提案されており、また、米国特許第５，２５６，７９１
号においては、Ｎ−ベンジルマレイミドとブロモニトロ
メタンとのカルベン反応を鍵反応とする４工程で収率１
０．８％の製造法が提案されている。2. Description of the Related Art As a method for producing a bicyclohexaneamine derivative, a method using maleimide as a starting material is known. For example, in U.S. Pat. No. 5,164,402, a production method of 13.8% yield is proposed in 7 steps in which the reaction of N-benzylmaleimide and diazoacetic acid ester is a key reaction. US Pat. No. 5,256,791
No. 1, the yield of 1 was obtained in four steps using the carbene reaction of N-benzylmaleimide and bromonitromethane as a key reaction.
A 0.8% manufacturing method has been proposed.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの方法
においては、原料の汎用性に欠け、また、製造工程が多
いため、より工業的に有利な製造法が望まれている。こ
のようなことから、本発明者らは汎用性の高い原料を用
い、少ない工程でビシクロヘキサンアミン誘導体を製造
すべく検討の結果、シス−２−ブテン−1,４−ジオール
といった極めて一般的な化合物のヒドロキシル基を保護
した化合物を出発原料とする新規な製造法を見いだし、
本発明を完成させるに至った。However, in these methods, since the versatility of the raw material is lacking and the number of manufacturing steps is large, a more industrially advantageous manufacturing method is desired. From the above, the present inventors have studied to produce a bicyclohexaneamine derivative in a small number of steps by using a highly versatile raw material, and as a result, an extremely common raw material such as cis-2-butene-1,4-diol is obtained. We found a new production method starting from a compound with the hydroxyl group of the compound protected,
The present invention has been completed.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、一般式
（１） （式中、Ｒ1 は水酸基の保護基を示す。）で示されるオ
レフィン類と一般式（２） Ｎ2 ＣＨＣＯＯＲ2 （２） （式中、Ｒ2 は炭素数１−２０の飽和もしくは不飽和の
アルキル基を示す。）で示されるジアゾ酢酸エステル類
を、触媒の存在または非存在下に反応させて一般式
（３） （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ意味を有する。）
で示されるシクロプロパン類を得、これを脱保護して一
般式（４） （式中、Ｒ2 は、前記と同じ意味を有する。）で示され
るヒドロキシシクロプロパン類を得、これをハロゲン化
して一般式（５） （式中、Ｒ2 は前記と同じ意味を有し、Ｘはハロゲン原
子を示す。）で示されるハロゲノシクロプロパン類を
得、次に、必要により塩基の存在下で一般式（６） Ｎ2 Ｎ−Ｒ3 （６） （式中、Ｒ3 は、炭素数１−２０の飽和もしくは不飽和
のアルキル基、アルアルキル基、ベンジル基またはベン
ゾイル基を示す。）で示される一級アミン類と閉環反応
させることにより、一般式（７） （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を有し、Ｒ4 は炭素数１
−２０の飽和もしくは不飽和のアルキル基を示す。）で
示されるビシクロアミノエステル類を得、これを加水分
解することにより、一般式（８） （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を有する。）で示される
ビシクロアミノ酸を得、次いでこれを転位反応させるこ
とを特徴とする、一般式（９） （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を有し、Ｒ5 はアルコキ
シカルボニル基を示す。）で示されるビシクロヘキサン
アミン誘導体の製造法を提供するものである。以下、本
発明を詳細に説明する。That is, the present invention is based on the general formula (1) (In the formula, R 1 represents a hydroxyl-protecting group.) And general formula (2) N 2 CHCOOR 2 (2) (In the formula, R 2 is saturated or unsaturated having 1 to 20 carbon atoms. The diazoacetic acid ester represented by the general formula (3) is reacted with or without a catalyst. (In the formula, R 1 and R 2 have the same meanings as described above.)
A cyclopropane compound represented by (In the formula, R 2 has the same meaning as described above.) Hydroxycyclopropanes represented by the formula (5) are halogenated. (In the formula, R 2 has the same meaning as described above, and X represents a halogen atom.), And then halogenocyclopropanes represented by the general formula (6) N 2 are optionally added in the presence of a base. NR 3 (6) (In the formula, R 3 represents a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aralkyl group, a benzyl group or a benzoyl group.) And a ring closure By reacting, the general formula (7) (In the formula, R 3 has the same meaning as described above, and R 4 has 1 carbon atom.
-20 is a saturated or unsaturated alkyl group. ) Is obtained, and the bicycloamino ester represented by the formula (8) is hydrolyzed. (In the formula, R 3 has the same meaning as described above.) A bicycloamino acid represented by the above formula is obtained, and then this is subjected to a rearrangement reaction. (In the formula, R 3 has the same meaning as described above, and R 5 represents an alkoxycarbonyl group.) A method for producing a bicyclohexanamine derivative is provided. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。前記一般
式（１）で示されるオレフィン類と一般式（２）で示さ
れるジアゾ酢酸エステルを触媒の存在または非存在下に
カップリングさせることにより前記一般式（３）で示さ
れるシクロプロパン類を得ることができる。反応形式と
しては、常法に従ってグリシンからジアゾ酢酸エステル
（２）を調製した後、必要により溶媒に抽出し、別途、
原料オレフィン類（１）の必要により溶媒との溶液とし
た反応液に、添加させることによって行われる。勿論逆
に、ジアゾ酢酸エステル（２）にオレフィン類（１）を
添加する方法であってもよい。The present invention will be described in detail below. By coupling the olefins represented by the general formula (1) with the diazoacetic acid ester represented by the general formula (2) in the presence or absence of a catalyst, the cyclopropanes represented by the general formula (3) can be obtained. Obtainable. As the reaction mode, diazoacetic acid ester (2) is prepared from glycine according to a conventional method, and if necessary, extracted with a solvent and separately,
It is carried out by adding the starting olefins (1) to a reaction solution which is made into a solution with a solvent if necessary. Of course, conversely, a method of adding the olefins (1) to the diazoacetic acid ester (2) may be used.
【０００６】上記反応において、溶媒を使用する場合、
その溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、エチル
エーテル、トルエン、ベンゼン、クロルベンゼン、ジク
ロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジメチルホルムアミド、ヘキサン、ヘプタン、シク
ロヘキサン等のエーテル、脂肪族もしくは芳香族炭素、
ハロゲン化水素、非プロトン性極性溶媒等の反応に不活
性な溶媒の単独または混合物があげられ、その使用量に
ついては特に制限されない。また、場合によってはオレ
フィン類（１）を溶媒として使用することもできる。反
応温度は、通常、−３０〜１００℃の範囲である。反応
時間は特に制限されない。反応終了後の後処理は、必要
により、蒸溜もしくはカラムクロマトグラフィーによっ
て精製することができる。When a solvent is used in the above reaction,
As the solvent, for example, tetrahydrofuran, ethyl ether, toluene, benzene, chlorobenzene, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, dimethylformamide, hexane, heptane, ether such as cyclohexane, aliphatic or aromatic carbon,
Solvents such as hydrogen halides and aprotic polar solvents that are inert to the reaction may be used alone or as a mixture, and the amount used is not particularly limited. In addition, the olefins (1) may be used as a solvent depending on the case. The reaction temperature is usually in the range of -30 to 100 ° C. The reaction time is not particularly limited. The post-treatment after completion of the reaction can be purified by distillation or column chromatography, if necessary.
【０００７】上記反応は、触媒を用いると反応が効果的
に進行し、かかる触媒としては、ジアゾ酢酸エステルを
用いた通常のシクロプロパン化の触媒として用いられる
ものが利用され、例えば、金属銅、一価または二価の酢
酸銅類、塩化銅、硫酸銅、一価または二価のスルホン酸
銅、アリルパラジウム類、酢酸ロジウム類、ビス（シク
ロペンタジエニル）ニッケル、亜鉛（銅）などの金属触
媒が挙げられる。その使用量は、ジアゾ酢酸エステル
（２）に対して、通常０．００１〜１０モル％、好まし
くは０．０１〜５モル％の範囲である。In the above reaction, the reaction effectively proceeds when a catalyst is used. As such a catalyst, one used as a catalyst for a normal cyclopropanation using a diazoacetic acid ester is used. Metals such as monovalent or divalent copper acetate, copper chloride, copper sulfate, monovalent or divalent copper sulfonate, allyl palladium, rhodium acetate, bis (cyclopentadienyl) nickel, zinc (copper) Examples include catalysts. The amount used is usually in the range of 0.001 to 10 mol%, preferably 0.01 to 5 mol% based on the diazoacetic acid ester (2).
【０００８】反応原料である一般式（１）で示されるオ
レフィン類は、シス−２−ブテン−１，４−ジオールの
二つの水酸基を保護することによって容易に製造するこ
とができる。ここで、水酸基の保護基であるＲ1 として
は、通常の保護基として用いられるものが利用され、か
かる保護基としては、たとえば塩素原子、臭素原子のご
ときハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル
のごときアルキル基もしくはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシのごときアルコキシ基で置換されてい
ても良いベンゾイル基、塩素原子、臭素原子のごときハ
ロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、ブチルのごと
きアルキル基もしくはメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシのごときアルコキシ基で置換されていても
良いベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、ジメチルフェニルシリル基、ジメチルベンジルシ
リル基、メチルジベンジルシリル基、トリベンジルシリ
ル基、シメチルブチルシリル基、メチルジフェニルシリ
ル基、トリフェニルシリル基のごときトリアルキルシリ
ル基、ジアルキルフェニルシリル基、アルキルジフェニ
ルシリル基、トリフェニルシリル基、アラルキルジアル
キルシリル基、ジアラルキルアルキルシリル基、トリア
ラルキルシリル基などが挙げられ、かかるフェニル基、
アラルキル基はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ
基などで置換されていてもよい。また、テトラヒドロピ
ラニル基、テトラヒドロフラニル基、さらにはエトキシ
エチル、プロポキシエチルのごとき１−（アルコキシ）
エチル基のごときエーテル類を挙げることもできる。The olefin represented by the general formula (1), which is a reaction raw material, can be easily produced by protecting the two hydroxyl groups of cis-2-butene-1,4-diol. Here, as the hydroxyl-protecting group R 1 , those used as ordinary protecting groups are used, and examples of such protecting groups include halogen atoms such as chlorine atom and bromine atom, methyl, ethyl, propyl and butyl. Alkyl group such as or methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy optionally substituted with an alkoxy group such as butoxy, halogen atom such as chlorine atom, bromine atom, alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl or methoxy, A benzyl group which may be substituted with an alkoxy group such as ethoxy, propoxy and butoxy, a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a dimethylphenylsilyl group, a dimethylbenzylsilyl group, a methyldibenzylsilyl group, a tribenzylsilyl group, and dimethylbutyl. Silyl group, Examples include trialkylsilyl group such as tyldiphenylsilyl group and triphenylsilyl group, dialkylphenylsilyl group, alkyldiphenylsilyl group, triphenylsilyl group, aralkyldialkylsilyl group, diaralkylalkylsilyl group, triaralkylsilyl group and the like. , Such a phenyl group,
The aralkyl group may be substituted with a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or the like. In addition, a tetrahydropyranyl group, a tetrahydrofuranyl group, and further 1- (alkoxy) such as ethoxyethyl and propoxyethyl.
Ethers such as ethyl group may also be mentioned.
【０００９】かかる反応により、前記一般式（３）で示
されるシクロプロパン類を得ることができ、これを脱保
護することにより前記一般式（４）で示されるヒドロキ
シシクロプロパン類を得ることができる。脱保護の方法
は保護基の種類によっていくつかの方法が選択される。
たとえば、Ｒ1 がベンジル基やエーテルの場合には、脱
保護基剤として塩酸、硝酸、硫酸、トルエンスルホン酸
のごとき無機酸や、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロ
ロ酢酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸などが利用され、そ
の使用量は通常０．０１〜３０モル倍である。溶媒とし
ては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、ジメチルスルホ
キシドのごときアルコールや極性溶媒が使用される。
又、特にベンジル基の場合には、接触水添法も有効であ
り、その触媒としてはパラジウム−炭素、白金、ラネー
ニッケル等の金属触媒が用いられる。シリル基の場合に
は、先に挙げた酸に加え、テトラブチルアンモニウムフ
ルオライド、セシウムフルオライド、カリウムフルオラ
イドなどのフッソアニオンを含む脱シリル化剤により水
酸基の保護基を脱保護させることができる。反応温度は
通常−３０〜１５０℃、好ましくは、−１０〜１００℃
の範囲であり、反応時間については特に制限はない。By such a reaction, the cyclopropanes represented by the general formula (3) can be obtained, and by deprotecting them, the hydroxycyclopropanes represented by the general formula (4) can be obtained. . Several methods for deprotection are selected depending on the type of protecting group.
For example, when R 1 is a benzyl group or an ether, a deprotecting base is an inorganic acid such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, or toluenesulfonic acid, or acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, hydroiodic acid, or bromide. Hydrogen acid or the like is used, and the amount thereof is usually 0.01 to 30 times by mole. Examples of the solvent include methanol, ethanol, propanol,
Alcohols such as tetrahydrofuran, dioxane, water, dimethyl sulfoxide and polar solvents are used.
Further, particularly in the case of a benzyl group, the catalytic hydrogenation method is also effective, and a metal catalyst such as palladium-carbon, platinum or Raney nickel is used as the catalyst. In the case of a silyl group, the protecting group for the hydroxyl group can be deprotected by a desilylating agent containing a fluorine anion such as tetrabutylammonium fluoride, cesium fluoride and potassium fluoride in addition to the above-mentioned acids. . The reaction temperature is generally -30 to 150 ° C, preferably -10 to 100 ° C.
And the reaction time is not particularly limited.
【００１０】以上のような操作により、一般式（３）で
示されるシクロプロパン類から一般式（４）で示される
ヒドロキシシクロプロパン類を得ることができ、かかる
一般式（４）で示されるヒドロキシシクロプロパン類の
水酸基をハロゲン化することによって、前記一般式
（５）で示されるハロゲノシクロプロパン類を得ること
ができる。この反応で使用されるハロゲン化剤として
は、通常のハロゲン化に用いられるハロゲン化剤、例え
ば塩酸、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキ
シ塩化リン、臭化水素酸、臭素、三臭化リン、五臭化リ
ン、臭化チオニル、ヨウ化、水素酸、三ヨウ化リン、ホ
スホン酸トリフェニルヨウ素付加物、ホスホン酸トリフ
ェニルメチオジド、トリブチルヨードホスホラン、ヨウ
化トリメチルケイ素、Vilsmeier 試薬、Rydon 試薬など
が例示され、その使用量は通常ヒドロキシシクロプロパ
ン類（４）に対して１当量倍以上、好ましくは１〜３当
量倍の範囲である。反応温度は、通常−３０〜１５０
℃、好ましくは、−１０〜１００℃の範囲であり、反応
時間については特に制限はない。反応終了後の後処理
は、抽出、あるいは蒸留もしくはカラムクロマトグラフ
ィーによって精製することができる。By the above operation, hydroxycyclopropanes represented by the general formula (4) can be obtained from the cyclopropanes represented by the general formula (3), and the hydroxycyclopropane represented by the general formula (4) is obtained. By halogenating the hydroxyl group of cyclopropanes, the halogenocyclopropanes represented by the general formula (5) can be obtained. Examples of the halogenating agent used in this reaction include halogenating agents used for ordinary halogenation, such as hydrochloric acid, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, hydrobromic acid, bromine and triodor. Phosphorus bromide, phosphorus pentabromide, thionyl bromide, iodide, hydrogen acid, phosphorus triiodide, phosphonic acid triphenyliodine adduct, phosphonic acid triphenylmethiozide, tributyliodophosphorane, trimethylsilicon iodide, Vilsmeier Examples thereof include reagents and Rydon's reagents, and the amount used is usually 1 equivalent times or more, preferably 1 to 3 equivalents based on the hydroxycyclopropanes (4). The reaction temperature is usually -30 to 150.
C., preferably in the range of −10 to 100 ° C., and the reaction time is not particularly limited. The post-treatment after the completion of the reaction can be performed by extraction, distillation or column chromatography.
【００１１】また、一般式（３）で示されるシクロプロ
パン類の置換基Ｒ1 がシリル基の場合には、ハロゲン化
剤として三臭化ホウ素あるいは三臭化リン等を作用させ
ると、脱保護とハロゲン化が同時的に進行し、一挙に一
般式（５）で示されるハロゲノシクロプロパン類に導く
ことができる。このとき使用されるハロゲン化剤は、通
常ヒドロキシシクロプロパン類（４）に対して３当量倍
以上、好ましくは３〜５当量倍の範囲である。ハロゲン
化反応における反応溶媒としては、例えばテトラヒドロ
フラン、エチルエーテル、アセトン、メチルエチルケト
ン、トルエン、ベンゼン、クロルベンゼン、ジクロルメ
タン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサン等のエーテル、ケトン、
脂肪族もしくは芳香族炭素、ハロゲン化水素、非プロト
ン性極性溶媒等の反応に不活性な溶媒の単独または混合
物が挙げられる。反応温度は、通常−３０〜８０℃の範
囲であり、反応時間については特に制限はない。かかる
反応により、一般式（５）で示されるハロゲノシクロプ
ロパン類を得ることができる。反応終了後の後処理は、
抽出、濃縮等の通常の方法によって行われるが、必要に
より、蒸留もしくはカラムクロマトグラフィーによって
精製することができる。勿論、反応混合物のまま次の工
程へと進めることもできる。Further, when the substituent R 1 of the cyclopropane represented by the general formula (3) is a silyl group, deprotection is effected by acting boron tribromide or phosphorus tribromide as a halogenating agent. And halogenation proceed simultaneously, and the halogenocyclopropanes represented by the general formula (5) can be obtained at once. The halogenating agent used at this time is usually 3 equivalent times or more, preferably 3 to 5 equivalent times the hydroxycyclopropanes (4). The reaction solvent in the halogenation reaction, for example, tetrahydrofuran, ethyl ether, acetone, methyl ethyl ketone, toluene, benzene, chlorobenzene, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, dimethylformamide, hexane and other ethers, ketones,
Solvents such as aliphatic or aromatic carbons, hydrogen halides, aprotic polar solvents and the like which are inert to the reaction may be used alone or as a mixture. The reaction temperature is usually in the range of -30 to 80 ° C, and the reaction time is not particularly limited. By such a reaction, halogenocyclopropanes represented by the general formula (5) can be obtained. Post-treatment after the reaction is
It is carried out by a usual method such as extraction, concentration, etc., but if necessary, it can be purified by distillation or column chromatography. Of course, the reaction mixture can be directly used in the next step.
【００１２】かくして得られた一般式（５）で示される
ハロゲノシクロプロパン類は、これと前記一般式（６）
で示される一級アミン類を反応させることにより、一般
式（７）で示されるビシクロアミノエステル類を得るこ
とができる。この反応では、塩基を使用することが好ま
しく、かかる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、ＤＢＵ等の通常の無機及び有機塩基が使用さ
れ、その使用量は一般式（５）で示されるハロゲノシク
ロプロパン類に対して当量以上が好ましい。また、かか
る塩基として、原料である一般式（６）で示される一級
アミンを過剰に用いたり、この反応により生成する一般
式（７）で示されるビシクロアミノエステル類を塩基と
して作用させることも可能である。反応溶媒としてはメ
タノール、エタノール、プロパノール、アセトン、メチ
ルエチルケトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、トルエン、ベンゼン、クロルベンゼン、ジクロルメ
タン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサン等のアルコール、ケト
ン、エーテル、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、ハロゲ
ン化炭化水素、非プロトン性極性溶媒等の反応に不活性
な溶媒が例示される。又、使用する塩基の種類によって
は塩基自身を溶媒として用いることもできる。尚、塩基
として無機塩基を用いた場合には水を添加することが好
ましく、その際、溶媒として水に不溶性の溶媒を使用す
る場合には、塩化トリメチルベンジルアンモニウムのご
とき四級アンモニウム塩や界面活性剤を併用すると反応
効率が向上する。反応温度は、通常−１０〜１５０℃、
好ましくは１０〜１００℃の範囲である。反応時間に特
に制限はなく、原料である一般式（５）で示されるハロ
ゲノシクロプロパン類の消失をもって反応終点とする。The halogenocyclopropanes represented by the general formula (5) thus obtained are the same as the above-mentioned general formula (6).
The bicycloamino ester represented by the general formula (7) can be obtained by reacting the primary amine represented by In this reaction, it is preferable to use a base, and examples of such a base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine,
Ordinary inorganic and organic bases such as picoline and DBU are used, and the amount thereof is preferably equivalent or more with respect to the halogenocyclopropanes represented by the general formula (5). Further, as the base, it is possible to excessively use a primary amine represented by the general formula (6) as a raw material, or to cause a bicycloaminoester represented by the general formula (7) produced by this reaction to act as a base. Is. As the reaction solvent, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, ethyl ether, toluene, benzene, chlorobenzene, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, dimethylformamide, hexane, ketones, ethers, aliphatics Or, a solvent inert to the reaction such as an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an aprotic polar solvent or the like is exemplified. Further, depending on the kind of the base used, the base itself can be used as a solvent. When an inorganic base is used as the base, it is preferable to add water. At that time, when a water-insoluble solvent is used as the solvent, a quaternary ammonium salt such as trimethylbenzylammonium chloride or a surface active agent is used. When the agent is used in combination, the reaction efficiency is improved. The reaction temperature is usually -10 to 150 ° C,
It is preferably in the range of 10 to 100 ° C. The reaction time is not particularly limited, and the reaction end point is determined by the disappearance of the halogenocyclopropanes represented by the general formula (5) as the raw material.
【００１３】上尚、上記の反応において、塩基として無
機塩基を用い、かつ水を共存させて反応を行なった場合
には、環化と同時に生成したビシクロアミノエステル類
の加水分解が進行し、一挙に一般式（８）で示されるビ
シクロアミノ酸を得ることができる。この場合の無機塩
基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等が好ましく、その使用量は先に述べたと同様
である。また反応溶媒についても先に述べたと同様であ
る。In addition, in the above reaction, when an inorganic base is used as a base and the reaction is carried out in the presence of water, the bicycloaminoesters produced simultaneously with the cyclization proceed to be hydrolyzed. The bicycloamino acid represented by the general formula (8) can be obtained. In this case, the inorganic base is preferably lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like, and the amount thereof is the same as described above. The reaction solvent is also the same as described above.
【００１４】先の反応において一般式（７）で示される
ビシクロアミノエステルを得た場合には、これを通常の
酸もしくはアルカリによる加水分解を行なうことによっ
て、一般式（８）で示されるビシクロアミノ酸を得るこ
とができる。酸を使用する場合、その酸としては例えば
塩酸、硫酸などの鉱酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエ
ンスルホン酸、あるいは三塩化ホウ素などのルイス酸な
どが挙げられ、その使用量は、０．１〜１０モル％、好
ましくは１〜５モル％の範囲である。この場合における
反応溶媒としては、酢酸、蟻酸などが用いられる。塩基
を使用する場合、その塩基としては例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの金属の水
酸化物、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド
等が挙げられ、その使用量は原料一般式（７）で示され
るビシクロアミノエステルに対して当量以上である。こ
の反応において、水以外の溶媒を使用する場合、その溶
媒としては例えばメタノール、エタノール、エチレング
リコールのごときアルコール、あるいは、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルのごときエーテル等が挙げら
れる。かかる加水分解反応により一般式（８）で示され
るビシクロアミノ酸を得ることができるが、反応液から
のビシクロアミノ酸（８）の取り出しは、通常のアミノ
酸の分離の方法が用いられ、たとえば、ｐＨを等電点近
くに合わせ、必要によりビシクロアミノ酸に対して不溶
性で、水に対して可溶性のアセトン、メタノール、エタ
ノール等の溶媒を加えるか、塩析するか、あるいは、等
電点で温度を下げて溶解度を下げることによって、結晶
を析出させるなどの方法によって行われる。又、ビシク
ロアミノ酸（８）の塩が比較的溶解度が低いことを利用
して、強酸性にして塩として析出させることもできる。
この場合の好ましい酸としては塩酸、硫酸、硝酸などの
鉱酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等が
挙げられ、このときのｐＨは４以下とすることが好まし
い。析出する塩を濾別し、必要によっては水から再結晶
する。When the bicycloamino ester represented by the general formula (7) is obtained in the above reaction, the bicycloamino ester represented by the general formula (8) is hydrolyzed with an ordinary acid or alkali. Can be obtained. When an acid is used, examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, and Lewis acids such as boron trichloride, and the amount thereof is 0.1 It is in the range of 10 mol%, preferably 1 to 5 mol%. In this case, acetic acid, formic acid, etc. are used as the reaction solvent. When a base is used, examples of the base include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide, and metal alkoxides such as potassium t-butoxide. It is at least equivalent to the bicycloamino ester represented by (7). When a solvent other than water is used in this reaction, examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and ethylene glycol, and ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether. The bicycloamino acid represented by the general formula (8) can be obtained by such a hydrolysis reaction. However, the bicycloamino acid (8) can be taken out from the reaction solution by a usual method for separating amino acids, for example, by adjusting the pH. Adjust the temperature near the isoelectric point, and if necessary, add a solvent such as acetone, methanol, or ethanol that is insoluble in bicycloamino acid and soluble in water, salt out, or lower the temperature at the isoelectric point. It is carried out by a method such as crystal precipitation by decreasing the solubility. Further, by utilizing the fact that the salt of bicycloamino acid (8) has a relatively low solubility, it can be precipitated as a salt by making it strongly acidic.
In this case, preferred acids include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid, trifluoroacetic acid and paratoluenesulfonic acid, and the pH at this time is preferably 4 or less. The salt which precipitates out is filtered off and, if necessary, recrystallised from water.
【００１５】次にここで得られた、一般式（８）で示さ
れるビシクロアミノ酸は、塩基の存在下に、アルコール
とアジド類を作用させることにより、クルチウス型の転
位反応が生起し、一挙に、一般式（９）で示されるビシ
クロヘキサンアミン誘導体を得ることができる。Next, the bicycloamino acid represented by the general formula (8) obtained here reacts with an alcohol and an azide in the presence of a base to cause a Curtius-type rearrangement reaction, and all at once. A bicyclohexaneamine derivative represented by the general formula (9) can be obtained.
【００１６】上記反応で用いられる塩基としては、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ＤＢＵ等の有機塩基が好ましく利用さ
れ、その使用量はビシクロアミノ酸（８）に対して当量
以上、好ましくは、１〜２当量の範囲である。但し、ビ
シクロアミノ酸（８）をその酸塩として用いる場合に
は、中和用の塩基を１当量以上余分に用いる必要があ
る。アジドとしては、ジフェニルリン酸アジド、ジエチ
ルリン酸アジドのようなアジ化リン酸テステル等が利用
され、その使用量はビシクロアミノ酸（８）に対して当
量以上、好ましくは１〜２当量の範囲である。この反応
では途中、カルボン酸から酸アジドが生成し、さらに熱
転位によりイソシアナートが生成し、用いるアルコール
の種類によって種々のビシクロヘキサンアミン誘導体
（９）が生成する。かかる反応におけるアルコールとし
ては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノール、ベンジルアルコールなどの通常のアルコー
ルが利用され、その使用量はビシクロアミノ酸（８）ま
たはその酸塩に対して当量以上である。かくして得られ
るビシクロヘキサンアミン誘導体（９）は使用したアル
コールによってその置換基Ｒ5 が異なり、たとえば上記
アルコール例に対応してそれぞれ置換基Ｒ5 がメチルオ
キシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニルである化合物が得られる。尚、アルコールに変え
て水を使用すれば、Ｒ5 が水素原子であるビシクロヘキ
サンアミン誘導体（９）を得ることができる。As the base used in the above reaction, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline and DBU are preferably utilized, and the amount thereof is equivalent to or more than the bicycloamino acid (8), preferably 1 Is in the range of to 2 equivalents. However, when bicycloamino acid (8) is used as its acid salt, it is necessary to use an extra 1 equivalent or more of a neutralizing base. As the azide, diphenylphosphoric acid azide, azidophosphoric acid tester such as diethylphosphoric acid azide, and the like are used, and the amount thereof is equivalent to or more than bicycloamino acid (8), preferably in the range of 1 to 2 equivalents. is there. In the course of this reaction, acid azide is produced from carboxylic acid, and further isocyanate is produced by thermal rearrangement, and various bicyclohexaneamine derivatives (9) are produced depending on the type of alcohol used. Examples of the alcohol in this reaction include methanol, ethanol, propanol,
Ordinary alcohols such as butanol and benzyl alcohol are used, and the amount thereof is equivalent to or more than the amount of bicycloamino acid (8) or its acid salt. The bicyclohexanamine derivative (9) thus obtained has different substituents R 5 depending on the alcohol used. For example, the substituents R 5 are methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propoxycarbonyl and butoxycarbonyl corresponding to the above alcohol examples. , Benzyloxycarbonyl is obtained. If water is used instead of alcohol, a bicyclohexaneamine derivative (9) in which R 5 is a hydrogen atom can be obtained.
【００１７】上記反応の反応溶媒としては、例えばテト
ラヒドロフラン、エチルエーテル、、アセトン、メチル
エチルケトン、トルエン、ベンゼン、クロルベンゼン、
ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジメチルホルムアミド、ヘキサン等のエーテ
ル、ケトン、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、ハロゲン
化炭化水素、非プロトン性極性溶媒等の反応に不活性な
溶媒の単独または混合物が挙げられる。また、反応原料
であるアルコールを溶媒を兼ねて過剰量用いても良い。
反応温度は、通常６０〜１２０℃の範囲であり、反応終
了後の後処理は、抽出後、必要により、蒸留もしくはカ
ラムクロマトグラフィーあるいは、再結晶によって精製
することができる。The reaction solvent for the above reaction is, for example, tetrahydrofuran, ethyl ether, acetone, methyl ethyl ketone, toluene, benzene, chlorobenzene,
Dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, dimethylformamide, hexane and other ethers, ketones, aliphatic or aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, aprotic polar solvents, etc. Is mentioned. In addition, an alcohol, which is a reaction raw material, may be used in an excess amount also as a solvent.
The reaction temperature is usually in the range of 60 to 120 ° C. The post-treatment after the reaction can be purified by extraction, if necessary, by distillation or column chromatography or recrystallization.
【００１８】なお、前記反応中、一般式（１）で示され
るオレフィン類と一般式（２）で示されるジアゾ酢酸エ
ステルとの反応により得られる一般式（３）で示される
シクロプロパン類は、下記に示すように （３−１）と（３−２）のジアステレオマー混合物であ
り、そのまま以降の反応に進めば混合物を与え、必要に
応じてカラムクロマトグラフィーや蒸留などにより（３
−１）と（３−２）をそれぞれ分離したのち、それぞれ
の化合物について以降の反応を行えば、それぞれの立体
を保持した形で目的とするビシクロヘキサンアミン誘導
体（９）に導くことができる。In the reaction, the cyclopropanes represented by the general formula (3) obtained by the reaction of the olefins represented by the general formula (1) with the diazoacetic acid ester represented by the general formula (2) are As shown below It is a diastereomeric mixture of (3-1) and (3-2), and the mixture is provided as it is in the subsequent reaction, and if necessary, by column chromatography, distillation or the like (3
After separating -1) and (3-2) from each other, the subsequent reaction of each compound can lead to the desired bicyclohexaneamine derivative (9) in a form retaining each steric structure.
【００１９】[0019]
【発明の効果】本発明によれば、入手容易なオレフィン
類を原料として、少ない工程数で、かつ容易にビシクロ
ヘキサンアミン誘導体を製造することができる。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a bicyclohexaneamine derivative can be easily produced from easily available olefins as a raw material in a small number of steps.
【００２０】[0020]
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
【００２１】実施例１ 攪拌装置、温度計、滴下漏斗を装着した四つ口フラスコ
に、1,４−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
シス−２−ブテン３１．７６ｇ（１００．３ミリモ
ル）、トリフェニル酢酸ロジウム１．３７ｇ、ジクロロ
メタン３０mlを仕込み、室温で攪拌しながら、滴下漏斗
からジアゾ酢酸エチル４６．１３ｇ（４０4.３ミリモ
ル) をジクロロメタンン８０mlに溶かした溶液を１２時
間かけて滴下した。反応終了後、減圧下濃縮して、褐色
残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製（溶出液：ヘキサン−ジエチルエーテル）して〔１
α，２β，３β〕−２，３−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸エチ
ル１９．２７ｇを得た（収率４７．７％）。1 H-NMR(CDCl3 ): 4.11(q,J=7.06Hz,2H), 3.72(m,4H),
1.77(m,2H), 1.57(dd,J=4.79Hz, 4.79Hz,1H), 1.24(t,J
=7.06Hz,3H), 0.88(s,18H), 0.04(s,12H) 攪拌装置、温度計、滴下漏斗を装着した四つ口フラスコ
に、〔１α，２β，３β〕−２．３−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル））−シクロプロパンカル
ボン酸エチル1.６２ｇ（４ミリモル）とジクロロメタン
８mlを仕込み、氷浴で冷却し、攪拌しながら、滴下漏斗
から三臭化ホウ素１．３６ｇ（１４．４ミリモル) をジ
クロロメタン１４mlに溶解した溶液を５分かけて滴下
し、その後氷浴を外して３時間攪拌した。この反応液に
エタノール０．８６ml（１４．６ミリモル) を加え、５
時間攪拌した後、エタノール４mlを１０分間かけて滴下
した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０mlを
加え、ジエチルエーテル６０mlで２回抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗った後、減圧濃縮して黄色の油状物を
得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）して〔１α，２β，
３β〕−２，３−ビス（ブロモメチル）−シクロプロパ
ンカルボン酸エチル０．９５ｇを得た（収率７８．９
％）。1 H-NMR(CDCl3 ): 4.15(q,J=7.12Hz,2H), 3.49(m,4H),
2.33(m,2H), 1.67(dd,J=4.95Hz,4.95Hz,1H), 1.27(t,J=
7.12Hz,3H) 攪拌装置、温度計を装着した四つ口フラスコに、〔１
α，２β，３β〕−２，３−ビス（ブロモメチル）−シ
クロプロパンカルボン酸エチル３．３９ｇ（１１．３ミ
リモル）、ベンジルアミン１．８８ｇ（１７．５ミリモ
ル) 、塩化トリメチルベンジルアンモニウム０．４２ｇ
（２．２６ミリモル) 、水酸化ナトリウム１．６４ｇ
（４１．０ミリモル) 、トルエン１２mlおよび水１２ml
を仕込み、室温で６４時間攪拌した後、５時間加熱還流
させた。反応終了後、分液し、水層を飽和になるまで濃
縮した後、濃塩酸を滴下し、ｐＨ３−４に調整し、析出
した白色固体を濾別し、乾燥させて〔１α，２α，３
α〕−３−ベンジル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサン−６−カルボン酸の臭化水素酸塩と塩酸塩の
８：２の混合物１．８８ｇ（６．５ミリモル) を得た
（収率５７．６％）。攪拌装置、温度計を装着した四つ
口フラスコに、上記反応で得られた臭化水素酸塩と塩酸
塩の混合物２５３．７mg（０．８７７ミリモル）、ジフ
ェニルリン酸アジド０．２４ml（１．１１ミリモル）、
トリエチルアミン０．４６ml（３．３０ミリモル) およ
びｔ−ブチルアルコール１０mlを仕込み、１６時間加熱
還流した。反応終了後、減圧下に濃縮した後、酢酸エチ
ルに溶かして水洗し、有機層を減圧濃縮して黄色残渣を
得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）し、その後ヘキサン
−酢酸エチルにて再結晶して白色針状結晶の〔１α，２
α，３α〕−３−ベンジル−６〔（ｔ−ブチルホルミ
ル）アミノ〕−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ン８５．５ｇ（０．３０ミリモル) を得た（収率３3.８
％）。1 H-NMR(CDCl3 ): 7.25(m,5H), 4.56(s,1H), 3.55(s,2
H),3.05(d,J=8.91Hz,2H),2.89(broad,1H), 2.38(d,J=8.
25Hz,2H), 1.52(m,2H), 1.44(m,9H)Example 1 A 4-necked flask equipped with a stirrer, a thermometer and a dropping funnel was charged with 1,4-bis (t-butyldimethylsilyloxy)-.
31.76 g (100.3 mmol) of cis-2-butene, 1.37 g of rhodium triphenylacetate and 30 ml of dichloromethane were charged, and while stirring at room temperature, 46.13 g (404.3 mmol) of ethyl diazoacetate was added from a dropping funnel. A solution of 80 ml of dichloromethane was added dropwise over 12 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to give a brown residue. This was purified by silica gel chromatography (eluent: hexane-diethyl ether) to give [1
There was obtained 19.27 g of ethyl α, 2β, 3β] -2,3-bis (t-butyldimethylsilyloxymethyl) -cyclopropanecarboxylate (yield 47.7%). 1 H-NMR (CDCl 3 ): 4.11 (q, J = 7.06Hz, 2H), 3.72 (m, 4H),
1.77 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 4.79Hz, 4.79Hz, 1H), 1.24 (t, J
= 7.06Hz, 3H), 0.88 (s, 18H), 0.04 (s, 12H) [1α, 2β, 3β] -2.3-bis in a four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, and dropping funnel. 1.62 g (4 mmol) of ethyl (t-butyldimethylsilyloxymethyl))-cyclopropanecarboxylate and 8 ml of dichloromethane were charged, cooled with an ice bath, and stirred to add 1.36 g of boron tribromide from a dropping funnel ( A solution of 14.4 mmol) dissolved in 14 ml of dichloromethane was added dropwise over 5 minutes, and then the ice bath was removed and the mixture was stirred for 3 hours. To this reaction solution was added 0.86 ml (14.6 mmol) of ethanol, and 5
After stirring for 4 hours, 4 ml of ethanol was added dropwise over 10 minutes. 60 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with 60 ml of diethyl ether. The organic layer was washed with saturated brine and then concentrated under reduced pressure to give a yellow oil. This was purified by silica gel chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate) to give [1α, 2β,
0.95 g of ethyl 3β] -2,3-bis (bromomethyl) -cyclopropanecarboxylate was obtained (yield 78.9).
%). 1 H-NMR (CDCl 3 ): 4.15 (q, J = 7.12Hz, 2H), 3.49 (m, 4H),
2.33 (m, 2H), 1.67 (dd, J = 4.95Hz, 4.95Hz, 1H), 1.27 (t, J =
(7.12Hz, 3H) In a four-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, [1
Ethyl α, 2β, 3β] -2,3-bis (bromomethyl) -cyclopropanecarboxylate 3.39 g (11.3 mmol), benzylamine 1.88 g (17.5 mmol), trimethylbenzylammonium chloride 0.42 g
(2.26 mmol), 1.64 g of sodium hydroxide
(41.0 mmol), toluene 12 ml and water 12 ml
Was charged, the mixture was stirred at room temperature for 64 hours, and then heated under reflux for 5 hours. After completion of the reaction, the mixture was separated, the aqueous layer was concentrated to saturation, concentrated hydrochloric acid was added dropwise to adjust the pH to 3-4, and the precipitated white solid was filtered off and dried [1α, 2α, 3
α] -3-benzyl-3-azabicyclo [3.1.0]
1.88 g (6.5 mmol) of an 8: 2 mixture of hexane-6-carboxylic acid hydrobromide and hydrochloride were obtained (yield 57.6%). In a four-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 253.7 mg (0.877 mmol) of the mixture of hydrobromide and hydrochloride obtained in the above reaction and 0.24 ml of diphenylphosphoric acid azide (1. 11 mmol),
0.46 ml (3.30 mmol) of triethylamine and 10 ml of t-butyl alcohol were charged and the mixture was heated under reflux for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate and washed with water, and the organic layer was concentrated under reduced pressure to give a yellow residue. This was purified by silica gel chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate), and then recrystallized from hexane-ethyl acetate to give white needle crystals [1α, 2].
85.5 g (0.30 mmol) of α, 3α] -3-benzyl-6 [(t-butylformyl) amino] -3-azabicyclo [3.1.0] hexane was obtained (yield 33.8).
%). 1 H-NMR (CDCl 3 ): 7.25 (m, 5H), 4.56 (s, 1H), 3.55 (s, 2
H), 3.05 (d, J = 8.91Hz, 2H), 2.89 (broad, 1H), 2.38 (d, J = 8.
25Hz, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.44 (m, 9H)
【００２２】実施例２ 攪拌装置、温度計、滴下漏斗を装着した四つ口フラスコ
に〔１α，２β，３β〕−２，３−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン
酸エチル１６．２ｇ（４０ミリモル）およびテトラヒド
ロフラン１００mlを仕込み、攪拌しながら滴下漏斗から
フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン
溶液（１Ｍ）２０ml（２００ミリモル) を２０分かけて
滴下し、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮した
後蒸留して精製を行い、〔１α，２β，３β〕−２，３
−ビス（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンカルボン
酸エチル６．６ｇを得た（収率９５％）。攪拌装置、温
度計、滴下漏斗を装着した四つ口フラスコに〔１α，２
β，３β〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−シク
ロプロパンカルボン酸エチル６．６ｇ（３８ミリモ
ル）、ピリジン６．１ml（７６ミリモル）およびジエチ
ルエーテル８０mlを仕込み、−１０℃に冷却し、攪拌し
ながら、滴下漏斗から塩化チオニル２．８ml（３８ミリ
モル）を１０分かけて滴下し、その後２時間攪拌した。
析出した沈殿を濾過し、濾液を減圧濃縮した後、臭化チ
オニル３．０mlを加え、７０℃に加熱し、２時間攪拌し
た。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）して〔１α，２β，
３β〕−２，３−ビス（ブロモメチル）−シクロプロパ
ンカルボン酸エチル８．０ｇを得た（収率７０％）。攪
拌装置、温度計を装着した四つ口フラスコに、〔１α，
２β，３β〕−２，３−ビス（ブロモメチル）−シクロ
プロパンカルボン酸エチル８．０ｇ（２７ミリモル）、
ベンジルアミン４．５ｇ（４２ミリモル）、塩化トリメ
チルベンジルアンモニウム０．９ｇ（０．５ミリモ
ル）、水酸化カリウム５．５ｇ（９８ミリモル）、トル
エン２５mlおよび水２５mlを仕込み、室温で３０時間攪
拌した後、１０時間加熱還流させた。反応終了後、分液
し、水層を飽和になるまで濃縮した後、濃塩酸を滴下
し、ｐＨ３−４に調整し、析出した白色固体を濾別し、
乾燥させて〔１α，２α，３α〕−３−ベンジル−３−
アザビシクロ〔３．１. ０〕ヘキサン−６−カルボン酸
の臭化水素酸塩と塩酸塩の８：２の混合物４．５ｇを得
た（収率５８％）。攪拌装置、温度計を装着した四つ口
フラスコに、上記反応で得られた臭化水素酸塩と塩酸塩
の混合物４．５ｇ（１６ミリモル）、ジフェニルリン酸
アジド４．４ml（２０ミリモル）、トリエチルアミン
８．４ml（６０ミリモル）およびｔ−ブチルアルコール
１６０mlを仕込み、１６時間加熱還流した。反応終了
後、減圧下に濃縮した後、酢酸エチルに溶かして水洗
し、有機層を減圧濃縮して黄色残渣を得た。これをシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製（溶出液：ヘキサン
−酢酸エチル）し、次いでヘキサン−酢酸エチルにて再
結晶して白色針状結晶の〔１α，２α，３α〕−３−ベ
ンジル−６−〔（ｔ−ブチルホルミル）アミノ〕−３−
アザビシクロ〔３．１. ０〕ヘキサンを得た（収率３４
％）。Example 2 Ethyl [1α, 2β, 3β] -2,3-bis (t-butyldimethylsilyloxymethyl) -cyclopropanecarboxylate was placed in a four-necked flask equipped with a stirrer, a thermometer and a dropping funnel. 16.2 g (40 mmol) and 100 ml of tetrahydrofuran were charged, 20 ml (200 mmol) of a solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (1M) was added dropwise from the dropping funnel over 20 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and then distilled to purify it, and [1α, 2β, 3β] -2,3
6.6 g of ethyl bis (hydroxymethyl) -cyclopropanecarboxylate was obtained (yield 95%). A four-necked flask equipped with a stirrer, a thermometer, and a dropping funnel [1α, 2
β, 3β] -2,3-Bis (hydroxymethyl) -cyclopropanecarboxylate ethyl 6.6 g (38 mmol), pyridine 6.1 ml (76 mmol) and diethyl ether 80 ml were charged and cooled to -10 ° C. While stirring, 2.8 ml (38 mmol) of thionyl chloride was added dropwise from the dropping funnel over 10 minutes, and then stirred for 2 hours.
The deposited precipitate was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, 3.0 ml of thionyl bromide was added, and the mixture was heated to 70 ° C. and stirred for 2 hours. The reaction solution was purified by silica gel chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate) to give [1α, 2β,
8.0 g of ethyl 3β] -2,3-bis (bromomethyl) -cyclopropanecarboxylate was obtained (yield 70%). In a four-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, [1α,
Ethyl 2β, 3β] -2,3-bis (bromomethyl) -cyclopropanecarboxylate 8.0 g (27 mmol),
After charging 4.5 g (42 mmol) of benzylamine, 0.9 g (0.5 mmol) of trimethylbenzylammonium chloride, 5.5 g (98 mmol) of potassium hydroxide, 25 ml of toluene and 25 ml of water, the mixture was stirred at room temperature for 30 hours. The mixture was heated under reflux for 10 hours. After completion of the reaction, the mixture was separated, the aqueous layer was concentrated to saturation, concentrated hydrochloric acid was added dropwise to adjust the pH to 3-4, and the precipitated white solid was filtered off,
After drying, [1α, 2α, 3α] -3-benzyl-3-
4.5 g of an 8: 2 mixture of hydrobromide and hydrochloride of azabicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid was obtained (58% yield). In a four-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 4.5 g (16 mmol) of the mixture of hydrobromide and hydrochloride obtained in the above reaction, 4.4 ml (20 mmol) of diphenylphosphoric acid azide, Triethylamine 8.4 ml (60 mmol) and t-butyl alcohol 160 ml were charged and the mixture was heated under reflux for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate and washed with water, and the organic layer was concentrated under reduced pressure to give a yellow residue. This was purified by silica gel chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate), and then recrystallized from hexane-ethyl acetate to give white needle crystals [1α, 2α, 3α] -3-benzyl-6- [. (T-Butylformyl) amino] -3-
Azabicyclo [3.1.0] hexane was obtained (yield 34
%).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/757 9546−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 69/757 Ａ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical indication C07C 69/757 9546-4H C07C 69/757 A
Claims (28)
アルキル基、アルアルキル基、ベンジル基またはベンゾ
イル基を示す。）で示されるビシクロアミノ酸類のカル
ボン酸部分を転位させ、アミン類に変換することを特徴
とする一般式（９） （式中、Ｒ3 は、前記と同じ意味を有し、Ｒ5 はアルコ
キシカルボニル基を示す。）で示されるビシクロヘキサ
ンアミン誘導体の製造法。1. A general formula (8) (In the formula, R 3 represents a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aralkyl group, a benzyl group, or a benzoyl group.) The carboxylic acid moiety of the bicycloamino acid shown in FIG. General formula (9) characterized by converting to (In the formula, R 3 has the same meaning as described above, and R 5 represents an alkoxycarbonyl group.) A process for producing a bicyclohexaneamine derivative.
類を、一般式（７） （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を有し、Ｒ4 は、炭素数
１−２０の飽和もしくは不飽和のアルキル基を示す。）
で示されるビジクロアミノエステル類の加水分解により
製造することからなる請求項（１）に記載の方法。2. A bicycloamino acid represented by the general formula (8) is replaced by the general formula (7) (In the formula, R 3 has the same meaning as described above, and R 4 represents a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 20 carbon atoms.)
The method according to claim 1, which is produced by hydrolysis of the bidiculoamino ester represented by the formula (1).
ステル類を、一般式（５） （式中、Ｒ2 は、炭素数１−２０の飽和もしくは不飽和
のアルキル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）で
示されるハロゲノシクロプロパン類と、一般式（６） Ｈ2 Ｎ−Ｒ3 （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を有する。）で示される
アミン類とを、必要により塩基性条件下で反応させるこ
とにより製造することからなる請求項（２）に記載の方
法。3. A bicycloaminoester represented by the general formula (7) is obtained by converting the bicycloaminoesters into the general formula (5). (In the formula, R 2 represents a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and X represents a halogen atom.), And a halogenocyclopropane represented by the general formula (6) H 2 N The compound according to claim (2), which comprises reacting with an amine represented by —R 3 (wherein R 3 has the same meaning as described above) under basic conditions, if necessary. Method.
パン類を、一般式（４） （式中、Ｒ2 は前記と同じ意味を有する。）で示される
ヒドロキシシクロプロパン類にハロゲン化剤を作用させ
て製造することからなる請求項（３）に記載の方法。4. A halogenoclopropane represented by the general formula (5) is added to the general formula (4) The method according to claim (3), which comprises reacting hydroxycyclopropanes represented by the formula (wherein R 2 has the same meaning as described above) with a halogenating agent.
プロパン類を、一般式（３） （式中、Ｒ1 は、水酸基の保護基を示し、Ｒ2 は前記と
同じ意味を有する。）で示されるシクロプロパン類の脱
保護により製造することからなる請求項（４）に記載の
方法。5. A hydroxycyclopropane represented by the general formula (4) is obtained by converting the hydroxycyclopropane represented by the general formula (3) (Wherein R 1 represents a hydroxyl-protecting group and R 2 has the same meaning as described above), and the production is carried out by deprotection of the cyclopropanes. .
を、一般式（１） （式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を有する。）で示される
オレフィン類と一般式（２） Ｎ2 ＣＨＣＯＯＲ2 （式中、Ｒ2 は前記と同じ意味を有する。）で示される
ジアゾ酢酸エステル類との触媒存在または非存在下にお
ける反応により製造することからなる請求項（５）に記
載の方法。6. A cyclopropane represented by the general formula (3) is replaced by the general formula (1) (In the formula, R 1 has the same meaning as described above.) And diazoacetic acid represented by the general formula (2) N 2 CHCOOR 2 (wherein R 2 has the same meaning as described above). The method according to claim (5), which comprises producing by reaction with an ester in the presence or absence of a catalyst.
ノ酸類。7. A bicycloamino acid represented by the general formula (8).
ノエステル類を加水分解することを特徴とする前記一般
式（８）で示されるビシクロアミノ酸類の製造法。8. A method for producing a bicycloamino acid represented by the general formula (8), which comprises hydrolyzing the bicycloaminoester represented by the general formula (7).
ノエステル類を、前記一般式（５）で示されるハロゲノ
シクロプロパン類と、前記一般式（６）で示されるアミ
ン類とを、必要により塩基性条件下で反応させることに
より製造することからなる請求項（８）に記載の方法。9. A bicycloaminoester represented by the general formula (7), a halogenocyclopropane represented by the general formula (5), and an amine represented by the general formula (6). The method according to claim (8), which comprises producing the compound by reacting it under basic conditions.
クロプロパン類と前記一般式（６）で示されるアミン類
とを、必要により無機塩基性条件下に反応させて閉環と
加水分解を行なうことを特徴とする前記一般式（８）で
示されるビシクロアミノ酸類の製造法。10. A halogenocyclopropane represented by the general formula (5) and an amine represented by the general formula (6) are optionally reacted under an inorganic basic condition to carry out ring closure and hydrolysis. A method for producing a bicycloamino acid represented by the general formula (8), characterized in that
クロプロパン類を、前記一般式（４）で示されるヒドロ
キシシクロプロパン類にハロゲン化剤を作用させて製造
することからなる請求項（９）及び請求項（１０）に記
載の方法。11. The method according to claim 9, wherein the halogenocyclopropanes represented by the general formula (5) are produced by reacting the hydroxycyclopropanes represented by the general formula (4) with a halogenating agent. ) And the method of claim (10).
シクロプロパン類を、前記一般式（３）で示されるシク
ロプロパン類の脱保護により製造することからなる、請
求項（１１）に記載の方法。12. The method according to claim 11, which comprises producing the hydroxycyclopropanes represented by the general formula (4) by deprotecting the cyclopropanes represented by the general formula (3). Method.
パン類を、前記一般式（１）で示されるオレフィン類と
前記一般式（２）で示されるジアゾ酢酸エステル類との
触媒存在または非存在下における反応により製造するこ
とからなる請求項（１２）に記載の方法。13. The cyclopropanes represented by the general formula (3) are present with or without a catalyst of the olefins represented by the general formula (1) and the diazoacetic acid esters represented by the general formula (2). The method according to claim (12), which comprises producing by reaction in the presence.
4 は前記と同じ意味を有する。）で示されるビシクロア
ミノエステル類。14. The general formula (7) (wherein R 3 and R 3
4 has the same meaning as above. ) Bicycloamino ester represented by.
クロプロパン類と、前記一般式（６）で示されるアミン
基とを必要により塩基条件下で反応させることを特徴と
する前記一般式（７）で示されるビシクロアミノエステ
ル類の製造法。15. The halogenated cyclopropanes represented by the general formula (5) and the amine group represented by the general formula (6) are reacted, if necessary, under a basic condition. A method for producing a bicycloamino ester represented by 7).
クロプロパンを、前記一般式（４）で示されるヒドロキ
シシクロプロパン類にハロゲン化剤を作用させて製造す
ることからなる請求項（１５）に記載の方法。16. The method according to claim 15, wherein the halogenocyclopropane represented by the general formula (5) is produced by reacting the hydroxycyclopropane represented by the general formula (4) with a halogenating agent. The method described in.
シクロプロパン類を、前記一般式（３）で示されるシク
ロプロパン類の脱保護により製造することからなる請求
項（１６）に記載の方法。17. The method according to claim 16, which comprises producing the hydroxycyclopropanes represented by the general formula (4) by deprotection of the cyclopropanes represented by the general formula (3). .
パン類を、前記一般式（１）で示されるオレフィン類と
前記一般式（２）で示されるジアゾ酢酸エステル類との
遷移金属触媒存在下における反応により製造することか
らなる請求項（１７）に記載の方法。18. A transition metal catalyst containing a cyclopropane represented by the general formula (3) and an olefin represented by the general formula (1) and a diazoacetic acid ester represented by the general formula (2). The method according to claim (17), which comprises producing by the reaction below.
クロプロパン類。19. A halogenocyclopropane represented by the general formula (5).
シクロプロパン類にハロゲン化剤を作用させることを特
徴とする前記一般式（５）で示されるハロゲノシクロプ
ロパン類の製造法。20. A method for producing a halogenocyclopropane represented by the general formula (5), which comprises reacting a hydroxy-cyclopropane represented by the general formula (4) with a halogenating agent.
パン類に、三臭化ホウ素または三臭化リンを作用させ、
脱保護とハロゲン化を一挙に行うことを特徴とする前記
一般式（５）で示されるハロゲノシクロプロパン類の製
造法。21. Boron tribromide or phosphorus tribromide is allowed to act on the cyclopropanes represented by the general formula (3),
A method for producing a halogenocyclopropane represented by the general formula (5), characterized in that deprotection and halogenation are carried out at once.
シクロプロパン類を、前記一般式（３）で示されるシク
ロプロパン類の脱保護により製造することからなる請求
項（２０）に記載の方法。22. The method according to claim 20, which comprises producing the hydroxycyclopropanes represented by the general formula (4) by deprotecting the cyclopropanes represented by the general formula (3). .
パン類を、前記一般式（１）で示されるオレフィン類と
前記一般式（２）で示されるジアゾ酢酸エステル類との
触媒存在または非存在下における反応により製造するこ
とからなる請求項（２１）及び請求項（２２）に記載の
方法。23. The cyclopropanes represented by the general formula (3) are used in the presence or absence of a catalyst of the olefins represented by the general formula (1) and the diazoacetic acid esters represented by the general formula (2). The method according to claim (21) or (22), which comprises producing by a reaction in the presence.
同じ意味を有する。）で示されるヒドロキシシクロプロ
パン類。24. A hydroxycyclopropane represented by the general formula (4) (wherein R 2 has the same meaning as described above).
パン類を脱保護することを特徴とする前記一般式（４）
で示されるヒドロキシシクロプロパン類の製造法。25. The general formula (4), wherein the cyclopropanes represented by the general formula (3) are deprotected.
A method for producing hydroxycyclopropanes represented by:
パン類を、前記一般式（１）で示されるオレフィン類と
前記一般式（２）で示されるジアゾ酢酸エステル類との
触媒存在または非存在下における反応により製造するこ
とからなる請求項（２５）に記載の方法。26. The cyclopropanes represented by the general formula (3) are used in the presence or absence of a catalyst of the olefins represented by the general formula (1) and the diazoacetic acid esters represented by the general formula (2). The method according to claim (25), which comprises producing by reaction in the presence.
パン類。27. The cyclopropanes represented by the general formula (3).
類と前記一般式（２）で示されるジアゾ酢酸エステル類
を触媒存在または非存在下、反応させることを特徴とす
る前記一般式（３）で示されるシクロプロパン類の製造
法。28. The olefins represented by the general formula (1) and the diazoacetic acid esters represented by the general formula (2) are reacted in the presence or absence of a catalyst. The manufacturing method of the cyclopropanes shown by these.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7130530A JPH08325228A (en) | 1995-05-29 | 1995-05-29 | Production of bicyclohexanamine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7130530A JPH08325228A (en) | 1995-05-29 | 1995-05-29 | Production of bicyclohexanamine derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08325228A true JPH08325228A (en) | 1996-12-10 |
Family
ID=15036509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7130530A Pending JPH08325228A (en) | 1995-05-29 | 1995-05-29 | Production of bicyclohexanamine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08325228A (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000043360A1 (en) * | 1999-01-21 | 2000-07-27 | Kaneka Corporation | Method for isolation of n-protected s-phenylcysteine |
| US7153976B2 (en) * | 2003-10-06 | 2006-12-26 | Pfizer Inc. | Purification process for an azabicyclo[3.1.0]hexane compound |
| CN104817486A (en) * | 2015-03-31 | 2015-08-05 | 浙江工业大学 | Ramipril intermediate synthesis method |
-
1995
- 1995-05-29 JP JP7130530A patent/JPH08325228A/en active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000043360A1 (en) * | 1999-01-21 | 2000-07-27 | Kaneka Corporation | Method for isolation of n-protected s-phenylcysteine |
| US7153976B2 (en) * | 2003-10-06 | 2006-12-26 | Pfizer Inc. | Purification process for an azabicyclo[3.1.0]hexane compound |
| CN104817486A (en) * | 2015-03-31 | 2015-08-05 | 浙江工业大学 | Ramipril intermediate synthesis method |
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