JP4251437B2 - 癌の検出のための方法およびプローブ - Google Patents
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Description
染色体プローブ
本発明によるインサイチューハイブリダイゼーションに適当なプローブは、3種の幅広い群:染色体領域にハイブリダイズしそして染色体の有無を示す染色体計数プローブ;染色体領域にハイブリダイズしそして染色体の腕の有無を示す染色体アームプローブ;および染色体上の特定の遺伝子座にハイブリダイズしそして特定の遺伝子座の有無を検出する遺伝子座特異的プローブに分類される。染色体プローブおよびその組み合わせは、肺癌の検出のための方法に用いる場合、感度および/もしくは特異性に関して選択される。プローブ組は、任意の数のプローブ、例えば、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15もしくは20個のプローブを含むことができる。
インサイチューハイブリダイゼーション
染色体異常を有する細胞の有無は、インサイチューハイブリダイゼーションにより決定する。染色体異常を有する細胞は、例えば、異常な数の染色体を有し、そして/または表1に示すような遺伝子座もしくは染色体腕のような、特定の染色体領域の獲得もしくは喪失(例えばヘミ接合性もしくはホモ接合性喪失)のような染色体構造の改変を有する。例えば、一つもしくはそれ以上の染色体の獲得、例えば3コピーもしくはそれ以上の任意の既定の染色体を有する細胞は、本明細書に記述する方法において検査で陽性反応を示すと考えることができる。単染色体性および零染色体性を示す細胞もまた、ある特定の状況下で検査で陽性反応を示すと考えることができる。一般に、インサイチューハイブリダイゼーションは、生物学的サンプルを固定すること、固定した生物学的サンプル内に含まれる標的DNAに染色体プローブをハイブリダイズさせること、非特異的結合を除くために洗浄すること、およびハイブリダイズしたプローブを検出することの工程を含む。
染色体異常の検出
細胞における染色体プローブもしくは染色体プローブの組のハイブリダイゼーションパターン(例えば各プローブのシグナルの数)を調べ、そしてシグナルの数を記録することにより、細胞内の染色体もしくは染色体領域の獲得もしくは喪失を評価する。典型的なアッセイでは、ハイブリダイゼーションパターンを複数の細胞、例えば約25−5,000個の細胞において評価する。
肺癌に関する患者のスクリーニング、モニタリングおよび診断
本明細書に記述する方法は、肺癌に関して個体をスクリーニングするためにもしくは肺癌と診断される患者をモニターするために用いることができる。例えば、スクリーニング形態において、喫煙するかもしくは煙に慢性的にさらされている個体、またはアスベストに慢性的にさらされる個体のような肺癌の危険にさらされている個体を肺癌のいっそう早期の発見という目的でスクリーニングする。さらに、本明細書に記述するプローブおよび方法は、症状のある患者の診断に用いることができる。本明細書に記述する方法は、単独でもしくは他の試験とともに用いることができる。例えば、画像分析、例えばCT、スパイラルCT、およびX線解析、並びに/もしくは細胞診のような他の標準試験と一緒に本明細書に記述するようなインサイチューハイブリダイゼーションを行うことにより肺癌の増大した危険を有する患者を肺癌に関してスクリーニングすることができる。あるいはまた、最初に標準方法を患者に対して行うことができ、そして標準試験が疑わしいもしくは陰性の結果を与える場合に、本明細書に記述する方法を行うことができる。
プローブ選択法
個々のプローブおよびプローブ組の選択は、実施例に記述する原理を用いて行うことができる。これらの選択法は、高感度での肺癌の検出に有用なプローブおよびプローブ組を選択するために判別および/もしくは組み合わせ分析を利用する。
インサイチューハイブリダイゼーションにより肺癌における染色体異常を検出するための候補として26個のプローブの収集物を集めた。これらのプローブを肺癌タッチプレパレーションの収集物にハイブリダイズさせ、そして各プローブ標的の細胞当たりのコピー数の分布を決定した。腫瘍標本を保全するために、多色ハイブリダイゼーションを利用して標本当たりのハイブリダイゼーション領域の数を8に限定した。これを成し遂げるために、26個のプローブをいくつかの異なる発蛍光団で標識した。標識したプローブから各々3もしくは4個のプローブの混合物を調製して8プローブ組を生成せしめた。可能である場合、全染色体異数性と染色体内の領域の獲得および喪失を判別するために同じ染色体を標的とする染色体計数プローブおよび遺伝子座特異的プローブを同じ組に組み合わせた。
実施例2:インサイチューハイブリダイゼーションデータの分析
正常および腫瘍標本の各々の標的コピー数データを、腫瘍標本と正常標本を判別する各プローブの能力(判別分析)および腫瘍標本と正常標本を判別するプローブ組み合わせの能力(組み合わせ分析)に関して分析した。これらの分析は、肺癌細胞を最もよく特定するためにどのプローブを個々にもしくは合わせて用いるべきかを決定することにおいて考慮するデータの一部として用いた。
判別分析
正常標本群と腫瘍標本群を判別する個々のプローブの能力は、各群において見出される異常細胞のパーセンテージの平均および標準偏差を比較することによってまず評価した。これらのデータを表3(正常標本群)および4(腫瘍標本群)に記載する。各表の最初の26列は、試験する26個のプローブの各々の細胞当たりの絶対標的計数から得られたデータを記載する。これらの計算では、2コピーより多く存在する個々の標的はコピー数の異常な獲得とみなし、そして2コピーより少なく存在する標的はコピー数の異常な喪失と見なした。表3および4の最後の8列は、LSI/CEP標的数の比、もしくは第5染色体の場合にはLSI 5p15/LSI 5q31標的数の比から得られるデータを示す。比は、両方のプローブが同じプローブ組に含まれる場合にのみ計算した。これらの比は、細胞ごとに計算した。これらの計算の上で、比が1より大きい場合には細胞が標的獲得を、そして比が1未満である場合には標的喪失を有すると見なした。
DV=(MT−MN)2/(SDT 2+SDN 2) (1)
に従って計算され、値は、正常標本の平均、MNおよび腫瘍標本の平均、MT間の大きい分離に対して、そして正常、S.D.Nおよび腫瘍、S.D.T標本の小さい標準偏差に対して大きい。
S.D.M.=(MT−MN)/(SDT+SDN) (2)
により計算され、そして平均の分離に等しい腫瘍および正常群平均からの標準偏差の数である。平均および標準偏差が腫瘍および正常集団の真の値である場合、S.D.M.は感度および特異性が相互に等しい点である。S.D.M.が大きいほど、感度および特異性の値は大きい。
ベクトル=[(1−特異性)2+(1−感度)2]0.5 (3)
に従って計算される。この特質は、特異性および感度=1の場合に0の値を有し、そして両方が0に近づくにつれて1.414まで増加する。
組み合わせ分析
合わせて用いる複数のプローブのアッセイ感度を上げる(相補性)能力を組み合わせ分析を用いて調べた。一群のプローブの全ての可能な組み合わせを作製することにより分析を開始した。次に、各組み合わせにおけるプローブのいずれかが細胞の閾値数を越えてそれらの標的の獲得もしくは喪失を特定するかどうかを決定するために各標本からの計数データを調べた。組み合わせにおけるプローブのいずれかが陽性である場合、標本をその組み合わせで癌に陽性と見なした。
実施例3:プローブ組の選択
表13は、判別および組み合わせ分析からのデータを分析しそして本明細書に記述するプローブ選択規準を適用することにより選択されるプローブおよびプローブ組を記載する。表13のプローブ組は、サイズが単一のプローブから4個のプローブまでである。追加のプローブ、例えば4個より多く、および追加の蛍光標識を用いるアッセイを行うことができる。
実施例4:肺癌検出
一連の気管支分泌物標本に対する予備試験のために2つの3色プローブ組を選択した。この研究の結果は、通常の細胞診と同等のもしくはそれより優れた特異性および感度を多色FISHパネルで得ることができることを示した。
本研究は、細胞学的分析によって以前に特性化されている74個の気管支洗浄物標本における肺癌を検出するために間期FISHアッセイ(4個のプローブの多色FISHパネルを用いる)を用いた。48個の標本は、癌に陽性の臨床診断を有する患者からであり、そして26個の標本は、癌に陰性の臨床診断を有する患者からであった。
本研究は、外科病理学分析によって以前に特性化されている191個の気管支標本における肺癌を検出するために間期FISHアッセイ(4個のプローブの多色FISHパネルを用いる)を用いた。本研究に用いる標本の外科病理学結果を表18に要約する。104の標本(55%)は、肺癌に陽性の臨床診断を有する患者からであった。84個の標本(44%)は、肺癌に陰性の臨床診断を有する患者からであった。
(1)第1染色体に対する動原体の反復配列プローブ(CEP1)、並びに遺伝子座5p15、8q24および7p12に対する3個のユニーク配列プローブ;(2)第16染色体(CEP16)および第17染色体(CEP17)に対する動原体の反復配列プローブ、並びに遺伝子座3q26および20q13に対する2個のユニーク配列プローブ;もしくは(3)第6染色体に対する動原体の反復配列プローブ(CEP6)、並びに遺伝子座5p15、8q24および7p12に対する3個のユニーク配列プローブ。これらのプローブを一緒に混合し、そして各気管支標本に同時にハイブリダイズさせた。
本発明は、その詳細な記述とともに記述されているが、先の記述は本発明の範囲を例示するものでありそして限定するものではないと理解されるべきである。本発明の他の態様、利点および改変は、以下に記述する請求項の範囲内である。
Claims (11)
- 5p15遺伝子座特異的プローブ(locus specific probe)、8q24遺伝子座特異的プローブ、7p12遺伝子座特異的プローブおよび第1染色体計数プローブまたは第6染色体計数プローブを含んでなる肺癌の検出のための一組の染色体プローブ。
- 検出部分がプローブに連結されている請求項1の染色体プローブの組。
- 検出部分が蛍光標識を含んでなる請求項2の染色体プローブの組。
- 標識されたプローブが異なる検出部分に連結されている請求項2の染色体プローブの組。
- 検出部分が蛍光標識を含んでなる請求項4の染色体プローブの組。
- (a)請求項1の染色体プローブの組を得ること;
(b)サンプル中の染色体への該組におけるプローブのハイブリダイゼーションを可能にするのに十分な条件下で被験体から得られた生物学的サンプルにプローブの組を接触させること;および
(c)被験体が肺癌にかかっているかどうかを決定するために生物学的サンプルへの染色体プローブの組のハイブリダイゼーションパターンを検出すること、
を含んでなる被験体における肺癌をスクリーニングする方法。 - 生物学的サンプルが気管支標本、肺生検または喀痰サンプルを含んでなる請求項6の方法。
- 染色体プローブを蛍光的に標識する請求項6の方法。
- サンプルの細胞学的分析を行うことをさらに含んでなる請求項6の方法。
- (a)5p15遺伝子座特異的プローブ、8q24遺伝子座特異的プローブ、7p12遺伝子座特異的プローブおよび第1染色体計数プローブまたは第6染色体計数プローブからなる染色体プローブの組を得ること;
(b)サンプル中の染色体への該組におけるプローブのハイブリダイゼーションを可能にするのに十分な条件下で被験体から得られた生物学的サンプルにプローブの組を接触させること;および
(c)被験体が肺癌にかかっているかどうかを決定するために生物学的サンプルへの染色体プローブの組のハイブリダイゼーションパターンを検出すること、
を含んでなる被験体における肺癌をスクリーニングする方法。 - 5p15遺伝子座特異的プローブ、8q24遺伝子座特異的プローブ、7p12遺伝子座特異的プローブおよび第6染色体計数プローブからなる肺癌の検出のための一組の染色体プローブ。
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