JP4249958B2 - Specific diphenylacetic acid esters and skin external preparations containing these - Google Patents

Description

【０００８】
一般式（１）の置換基Ｘは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環基から選択される。
【０００９】
【化６】

【００１０】
【化７】

【００１１】
一般式（２）の置換基Ｙは、置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル基から選択され、置換基Ｚは、環状構造である。
【００１２】
【化８】

【００１３】
一般式（４）のＲ_１〜Ｒ_１１は、水素原子、直鎖又は分枝のアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基や、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ基から選択される。
【００１４】
本発明のジフェニル酢酸エステルのうち、エチルエステル（ＣＡＳ：３４６８−９９−３）、１−エチル−３−ピペリジルエステル（ＣＡＳ：８２−９８−４）などは公知の物質である。しかし、かかる誘導体に美白効果があることは全く知られていなかった。本発明は、かかる効果をもつジフェニル酢酸エステルを皮膚外用剤に用いたものである。以上のように本発明の皮膚外用剤は、メラニンを抑制し、優れた美白効果により、シミ、ソバカスを予防、治療する医薬品、医薬部外品、化粧品などの皮膚外用剤の成分として有効である。
【００１５】
次に、本発明の詳細について説明する。
〔１〕一般式（１）の中の置換基Ｘについて
Ｘは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環基などが挙げられる。
【００１６】
アルキル基としては、直鎖又は分枝の炭素数１〜１８のアルキル基が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、セチル、ステアリル基などが挙げられる。また、アルキル基として、脂環状アルキル基が特に好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、コレステリル基などが挙げられる。また、脂環状アルキル基で置換された炭素数１〜５のアルキル基も好ましく、例えば、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル基などが挙げられる。
【００１７】
アラルキル基としては、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素で置換された炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル基などが挙げられる。
【００１８】
アルケニル基としては、直鎖又は分枝の炭素数２〜１８のアルケニル基が好ましく、例えば、ビニル、アリル、オレイル、リノレイル基などが挙げられる。また、アルケニル基として、脂環状アルケニル基が特に好ましく、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基などが挙げられる。
【００１９】
アリール基としては、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基が好ましく、例えば、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、ビフェニル基などが挙げられる。
【００２０】
複素環基としては、骨格の大きさが５〜１４が好ましく、炭素以外の構成元素として、窒素、酸素、硫黄から１〜３個を含有し、１〜３環式の複素環から水素原子を１個除いたものが挙げられる。本発明で用いる複素環とは、芳香族でも良いし、非芳香族でも良い。複素環の例として、ピリジル、フリル、チエニル、インドリル、チアゾリル、ベンゾフリル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
【００２１】
上記に示したアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基などに置換する水素原子は、ヒドロキシ、アルコキシ（メトキシ、エトキシなど）、アミノ、置換アミノ（ジメチルアミノ、ジエタノールアミノなど）、アミド、ハロゲン（フルオロ、クロロなど）、ケトン、カルボキシル、複素環基（例えば、上記に示したもの）などで置換されていても良い。
【００２２】
置換基Ｘの中でも、Ｘの構造中に少なくとも一種以上の環状構造（脂環状アルキル、アリール基など）を有することが好ましい。環状構造を有するとは、一般式（２）のように、エステルの酸素原子と環の途中にアルキル、アルケニル、アルキニル基などが結合し、これに環が結合していても良く、一般式（３）のように、ジフェニル酢酸エステルの酸素原子に直接環が結合していても良い。一般に、Ｘの構造中にかさ高い環状構造があることで美白効果を高められることが多い。
【００２３】
〔２〕一般式（２）の中の置換基Ｙについて
Ｙは、置換基を有していてもよい直鎖又は分枝のアルキル、アルケニル、アルキニル基などが挙げられる。
【００２４】
アルキル基としては、直鎖又は分枝の炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル基などが挙げられる。
【００２５】
アルケニル基としては、直鎖又は分枝の炭素数２〜８のアルケニル基が好ましく、例えば、ビニル、アリル、ヘキセニル基などが挙げられる。
【００２６】
アルキニル基としては、直鎖又は分枝の炭素数２〜８のアルキニル基が好ましく、例えば、エチニル、プロピオニル基などが挙げられる。
【００２７】
〔３〕一般式（２）及び（３）の中の置換基Ｚについて
Ｚは、環状構造である。
【００２８】
上記環状構造において、骨格を構成する元素として、炭素、窒素、酸素、硫黄原子などから一種以上選択され、骨格の大きさが、６〜１２員環であることが好ましい。
【００２９】
上記環状構造の中でも、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ベンゼン、ピペリジン環であることがより好ましい。
【００３０】
上記環状構造において、骨格に置換している水素原子は、直鎖又は分枝のアルキル、アルケニル、アラルキル（ベンジル、フェネチルなど）、アルキニル、アリール（フェニル、ピリジルなど）や、ヒドロキシ、アルコキシ（メトキシ、エトキシなど）、アミノ、置換アミノ（ジメチルアミノ、ジエタノールアミノなど）、アミド、ハロゲン（フルオロ、クロロなど）、ケトン、カルボキシル基などで置換されていてもよい。
【００３１】
〔４〕一般式（４）の中のＲ_１〜Ｒ_１１について
Ｒ_１〜Ｒ_１１は、水素原子、直鎖又は分枝のアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基や、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ基などが挙げられる。これらは重複していても良い。
【００３２】
アルキル基としては、直鎖又は分枝の炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル基などが挙げられる。
【００３３】
アラルキル基としては、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル基などが挙げられる。
【００３４】
アルケニル基としては、直鎖又は分枝の炭素数２〜１８のアルケニル基が好ましく、例えば、ビニル、アリル、オレイル、リノレイル基などが挙げられる。
【００３５】
アリール基としては、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基が好ましく、例えば、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、ビフェニル基などが挙げられる。また、アリール基として、複素環基でも良く、複素環基としては、炭素以外の構成元素として、窒素、酸素、硫黄から１〜３個を含有し、１〜３環式の複素環から水素原子を１個除いたものが挙げられる。例えば、ピリジル、フリル、チエニル、インドリル、チアゾリル、ベンゾフリル基などが挙げられる。
【００３６】
アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、フェノキシ基などが挙げられ、置換アミノ基としてはジメチルアミノ、ジエタノールアミノ基などが挙げられ、ハロゲン原子としてはフッ素、塩素原子などが挙げられる。
【００３７】
〔５〕ジフェニル酢酸エステルの合成方法
ジフェニル酢酸エステルの合成は、種々の公知のエステル化法で製造することができる。例えば、ジフェニル酢酸とアルコールを酸、塩基や、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤で反応させたり、ジフェニル酢酸クロライドとアルコールとを反応させたり、ジフェニル酢酸のアルカリ塩とハロゲン化物とを反応させる方法などが挙げられる。中でも、ジフェニル酢酸クロライドから合成する方法が簡便で収率に優れている場合が多い。
【００３８】
以下にジフェニル酢酸クロライドから合成する一例を示す。まず、ジフェニル酢酸に塩化チオニルを加えて還流させ、ジフェニル酢酸クロライドとする。このトルエン溶液を氷冷し、種々のアルコールとピリジンのトルエン溶液を反応させてジフェニル酢酸エステルを得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶など通常の方法で精製することにより、ジフェニル酢酸エステルを得ることができる。ただし、溶媒、塩基の種類や添加順序、反応温度などは対応するアルコールの構造、反応スケールなどに応じて適宜変化させることができる。
【００３９】
本発明の一般式（１）〜（４）で表されるジフェニル酢酸エステルは、一種を単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４０】
本発明の皮膚外用剤は、一般式（１）〜（４）で表されるジフェニル酢酸エステルを配合したものであり、その配合量は、ジフェニル酢酸エステルとして０．０００１〜２０重量％、好ましくは、０．００１〜５重量％配合することができる。０．０００１％未満の濃度では充分な効果が得られ難く、２０重量％を超える濃度では効果の増強が認められないことがあり不経済である。
【００４１】
本発明の皮膚外用剤には必要に応じ通常の化粧品、医薬部外品、医薬品などに使用される成分を適宜配合することができる。例えば、美白剤、保湿剤、油性成分、紫外線吸収剤、防腐剤、酸化防止剤、水、アルコール類、界面活性剤、キレート剤、増粘剤、粉末類、色材、香料などの原料を適宜配合することができる。
【００４２】
本発明の皮膚外用剤は他の公知の美白剤、抗酸化剤と組み合わせることにより、美白効果を高めることができる。例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体（アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシドなど）、コウジ酸、コウジ酸誘導体、アルブチン、プラセンタエキス、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸誘導体、茶抽出物、タンニン、甘草抽出物、グラブリジン、メハジキ（益母草）抽出物、アロエ（アロエアンドンゲンシス、キダチアロエ、アロエベラなど）抽出物、フキタンポポ抽出物、マンネンタケ（赤霊芝、黒霊芝など）抽出物、桑白皮抽出物などを配合することができる。
【００４３】
本発明の皮膚外用剤は、化粧水、クリーム、乳液、ゲル剤、軟膏、パック、ファンデーション、リップスティック、石鹸、又は浴用剤のいずれかに用いることができるが、これらに限定されることはない。また、本発明の皮膚外用剤は医薬品、医薬部外品、及び化粧品を含むものである。
【００４４】
【発明の実施の形態】
本発明の実施の形態について説明する。その概要は、化合物１〜１１を合成し製造例１〜１１となし、これらから種々の皮膚外用剤を製造し実施例１〜８となし、これについて実験例１〜３を行なった。以下に示すＭＳとは質量分析、^１Ｈ−ＮＭＲとは水素核の核磁気共鳴分析を示す。実施例説明の中の「部」は重量部を意味する。本発明の実施例について以下に挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００４５】
【製造例１】
ジフェニル酢酸エチル（化合物１）の合成
ジフェニル酢酸２．１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル１０ｍＬを加え、２時間加熱還流させた後、減圧濃縮し、ジフェニル酢酸クロライドを得た。エタノール５０ｍＬにピリジン０．７９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた溶液を氷冷し、これにジフェニル酢酸クロライドを徐々に加え、２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に氷冷下、水を加え、ヘキサンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン：酢酸エチル＝６：１の溶出溶媒を用いて精製し、ジフェニル酢酸エチルを２．２０ｇ（収率９２％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２４０（Ｍ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ） １.２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ、ｓ）、７．２３〜７.３３（１０Ｈ、ｍ）
【００４６】
【製造例２】
ジフェニル酢酸イソプロピル（化合物２）の合成
ジフェニル酢酸２．１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル１０ｍＬを加え、２時間加熱還流させた後、減圧濃縮し、ジフェニル酢酸クロライドを得た。これにトルエン５０ｍＬを加えて氷冷し、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ピリジン０．７９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えたトルエン溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。氷冷下、この溶液に水を加え、ヘキサンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン：酢酸エチル＝６：１の溶出溶媒を用いて精製し、ジフェニル酢酸イソプロピルを１．６３ｇ（収率６４％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２５４（Ｍ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ） １.２３（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｓ）、５．０８（１Ｈ、ｓｅｐ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）７．２２〜７.３２（１０Ｈ、ｍ）
【００４７】
【製造例３】
ジフェニル酢酸ｎ−ブチル（化合物３）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール０．７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸ｎ−ブチルを２．１４ｇ（収率８０％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２６８（Ｍ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ） ０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２７〜１．３５（２Ｈ、ｍ）、１．５５〜１．６３（２Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ、ｓ）、７．２４〜７.３３（１０Ｈ、ｍ）
【００４８】
【製造例４】
ジフェニル酢酸ｔ−ブチル（化合物４）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール０．７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸ｔ−ブチルを０．６２ｇ（収率２３％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２６８（Ｍ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ） １．４４（９Ｈ、ｓ）、４．９１（１Ｈ、ｓ）、７.２６〜７．３２（１０Ｈ、ｍ）
【００４９】
【製造例５】
ジフェニル酢酸シクロペンチル（化合物５）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をシクロペンタノール０．８６ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸シクロペンチルを２．２６ｇ（収率８１％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２８０（Ｍ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ） １.１８〜１．８９（８Ｈ、ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｓ）、７．２２〜７.３１（１０Ｈ、ｍ）
【００５０】
【製造例６】
ジフェニル酢酸シクロヘキシル（化合物６）の合成
ジフェニル酢酸２．１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル１０ｍＬを加え、２時間加熱還流させた後、減圧濃縮し、ジフェニル酢酸クロライドを得た。これにトルエン５０ｍＬを加えて氷冷し、シクロヘキサノール１．００ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ピリジン０．７９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えたトルエン溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。氷冷下、この溶液に水を加え、ヘキサンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを含水エタノールで精製してジフェニル酢酸シクロヘキシルを１．７１ｇ（収率５８％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２９４（Ｍ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ） １.１７〜１．５４（６Ｈ、ｍ）、１.５９〜１．６９（２Ｈ、ｍ）、１.７８〜１．８６（２Ｈ、ｍ）、４．８５（１Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｓ）、７．２２〜７.３２（１０Ｈ、ｍ）
【００５１】
【製造例７】
ジフェニル酢酸メンチル（化合物７）の合成
実施例６において、シクロヘキサノール１．００ｇ（１０ｍｍｏｌ）をメントール１．５６ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸メンチルを２．４０ｇ（収率６９％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ３５０（Ｍ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ） ０．８０〜１．１０（４Ｈ、ｍ）、０．６３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．７６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．８８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３４（１Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１２．３、１０．８、３．０Ｈｚ）、１．４０〜１．５７（１Ｈ、ｍ）、１．５８〜１．７０（２Ｈ、ｍ）、１.９７〜２．０５（１Ｈ、ｍ）、４．７２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．１、４．５）、４．９９（１Ｈ、ｓ）、７．２２〜７.３６（１０Ｈ、ｍ）
【００５２】
【製造例８】
ジフェニル酢酸フェニル（化合物８）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をフェノール０．９４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸フェニルを１．７０ｇ（収率５９％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２８８（Ｍ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ） ５．２６（１Ｈ、ｓ）、７．０４〜７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．１９〜７．４４（１３Ｈ、ｍ）
【００５３】
【製造例９】
ジフェニル酢酸フェネチル（化合物９）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をフェネチルアルコール０．９４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸メンチルを２．２４ｇ（収率７１％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ３１６（Ｍ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ） ２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｓ）、７．０９〜７.１２（２Ｈ、ｍ）、７．２０〜７.３４（８Ｈ、ｍ）
【００５４】
【製造例１０】
ジフェニル酢酸シクロヘキシルメチル（化合物１０）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルメタノール１．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸シクロヘキシルメチルを１．９４ｇ（収率６３％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ３０８（Ｍ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ） ０．８８〜０．９５（２Ｈ、ｍ）、１．０３〜１．２６（３Ｈ、ｍ）、１．５５〜１．７０（６Ｈ、ｍ）、３．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ、ｓ）、７．２３〜７.３３（１０Ｈ、ｍ）
【００５５】
【製造例１１】
ジフェニル酢酸１−エチル−３−ピペリジル（化合物１１）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１−エチル−３−ピペリジノール１．２９ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸１−エチル−３−ピペリジルを１．７９ｇ（収率６０％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ３２３（Ｍ^＋）
融点 １９４〜１９５℃
文献 １９５〜１９６℃
（文献：メルクインデックス１１版、ｐ．７４３８、１９８９）
【００５６】
実施例１ 化粧水
［処方］ 配合量
１．化合物３ ０．０５部
２．化合物６ ０．０５部
３．１，３−ブチレングリコール ８．０部
４．グリセリン ２．０部
５．キサンタンガム ０．０２部
６．クエン酸 ０．０１部
７．クエン酸ナトリウム ０．１部
８．エタノール ５．０部
９．パラオキシ安息香酸メチル ０．１部
１０．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０Ｅ．Ｏ．） ０．１部
１１．香料 適量
１２．精製水 ８４．５７部
［製造方法］成分１〜７、１２と、成分８〜１１をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合しろ過して製品とする。
【００５７】
実施例２ クリーム
［処方］ 配合量
１．化合物７ ０．５部
２．スクワラン ５．５部
３．オリーブ油 ３．０部
４．ステアリン酸 ２．０部
５．ミツロウ ２．０部
６．ミリスチン酸オクチルドデシル ３．５部
７．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ３．０部
８．ベヘニルアルコール １．５部
９．モノステアリン酸グリセリン ２．５部
１０．１，３−ブチレングリコール ８．５部
１１．パラオキシ安息香酸メチル ０．２部
１２．パラオキシ安息香酸エチル ０．０５部
１３．香料 ０．１部
１４．精製水 ６７．６５部
［製造方法］成分１〜９を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１０〜１２、１４を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加え、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分１３を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。
【００５８】
比較例１ 従来のクリーム
実施例２において、化合物７をスクワランに置き換えたものを従来のクリームとした。
【００５９】
実施例３ 乳液
［処方］ 配合量
１．化合物５ ０．０５部
２．化合物９ ０．０５部
３．スクワラン ５．０部
４．オリーブ油 ５．０部
５．ホホバ油 ５．０部
６．セタノール １．５部
７．モノステアリン酸グリセリン ２．０部
８．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ３．０部
９．ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
（２０Ｅ．Ｏ．） ２．０部
１０．プロピレングリコール １．０部
１１．グリセリン ２．０部
１２．パラオキシ安息香酸メチル ０．２部
１３．香料 ０．１部
１４．精製水 ７３．１部
［製造方法］成分１〜９を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１０〜１２、１４を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分１３を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。
【００６０】
比較例２ 従来の乳液
実施例３において、化合物５及び９をスクワランに置き換えたものを従来の乳液とした。
【００６１】
実施例４ ゲル剤
［処方］ 配合量
１．化合物８ ０．１部
２．化合物１１ ０．０５部
３．エタノール ５．０部
４．パラオキシ安息香酸メチル ０．１部
５．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．） ０．１部
６．香料 適量
７．１，３−ブチレングリコール ５．０部
８．グリセリン ５．０部
９．キサンタンガム ０．１部
１０．カルボキシビニルポリマー ０．２部
１１．水酸化カリウム ０．２部
１２．精製水 ８４．１５部
［製造方法］成分１〜６と、成分７〜１２をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合しろ過して製品とする。
【００６２】
実施例５ 軟膏
［処方］ 配合量
１．化合物７ ２．０部
２．ポリオキシエチレンセチルエーテル（３０Ｅ．Ｏ．） ２．０部
３．モノステアリン酸グリセリン １０．０部
４．流動パラフィン ５．０部
５．セタノール ６．０部
６．パラオキシ安息香酸メチル ０．１部
７．プロピレングリコール １０．０部
８．精製水 ６４．９部
［製造方法］成分１〜５を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分６〜８に加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。
【００６３】
比較例３ 従来の軟膏
実施例５において、化合物７を流動パラフィンに置き換えたものを従来の軟膏とした。
【００６４】
実施例６ パック
［処方］ 配合量
１．化合物２ １．０部
２．化合物６ １．０部
３．ポリビニルアルコール １２．０部
４．エタノール ５．０部
５．１，３−ブチレングリコール ８．０部
６．パラオキシ安息香酸メチル ０．２部
７．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（２０Ｅ．Ｏ．） ０．５部
８．クエン酸 ０．１部
９．クエン酸ナトリウム ０．３部
１０．香料 適量
１１．精製水 ７１．９部
［製造方法］成分１〜１１を均一に溶解し製品とする。
【００６５】
実施例７ ファンデーション
［処方］ 配合量
１．化合物１０ ０．２部
２．ステアリン酸 ２．４部
３．ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート
（２０Ｅ．Ｏ．） １．０部
４．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ２．０部
５．セタノール １．０部
６．精製ラノリン ２．０部
７．流動パラフィン ３．０部
８．ミリスチン酸イソプロピル ６．５部
９．パラオキシ安息香酸ブチル ０．１部
１０．カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．１部
１１．ベントナイト ０．５部
１２．プロピレングリコール ４．０部
１３．トリエタノールアミン １．１部
１４．パラオキシ安息香酸メチル ０．２部
１５．二酸化チタン ８．０部
１６．タルク ４．０部
１７．ベンガラ １．０部
１８．黄酸化鉄 ２．０部
１９．香料 適量
２０．精製水 ６０．９部
［製造方法］成分１〜９を加熱溶解し、８０℃に保ち油相とする。成分２０に成分１０をよく膨潤させ、次いで、成分１１〜１４を加えて均一に混合する。これに粉砕機で粉砕混合した成分１５〜１８を加え、ホモミキサーで撹拌し７５℃に保ち水相とする。この水相に油相をかき混ぜながら加え、冷却し、４５℃で成分１９を加え、かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。
【００６６】
実施例８ 浴用剤
［処方］ 配合量
１．化合物４ ０．００５部
２．炭酸水素ナトリウム ５０．０部
３．黄色２０２号 適量
４．香料 適量
５．硫酸ナトリウム ４９．７部
［製造方法］成分１〜５を均一に混合し製品とする。
【００６７】
実験例１ Ｂ１６マウスメラノーマを用いたメラニン生成抑制試験
対数増殖期にあるＢ１６マウスメラノーマをφ６０ｍｍ ｄｉｓｈに２×１０^４個の細胞を播種し、最終濃度１０μＭになるように被験物質を含むＥａｇｌｅｓ’ＭＥＭ（１０％ＦＣＳを含む）を加え、３７℃、５％ＣＯ_２条件下にて培養した。培養５日後に細胞をｄｉｓｈから剥離し、細胞を超音波破砕した後、２Ｎ−ＮａＯＨを加え６０℃で２時間の処理を行い、分光光度計でＯＤ４７５ｎｍを測定した。尚、超音波処理後の細胞破砕液をＬｏｗｒｙの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９５１、１９３、２６５−２７５）でタンパク定量し、タンパク量当りのメラニン量を比較することによって、メラニン生成抑制効果の指標とした。被験物質としては、上記化合物１〜１１、比較化合物としてメラニン生成抑制効果が知られているアルブチンを供した。
【００６８】
その結果、表１に示したように、上記化合物１〜１１は優れたメラニン生成抑制効果を示した。
【００６９】
【表１】

【００７０】
実験例２ 使用試験
実施例２のクリーム、実施例３の乳液、比較例１の従来のクリーム及び比較例２の従来の乳液を用いて、各々女性１０人（３０〜４５才）を対象に１ヶ月間の使用試験を行った。使用後、肌のシミ、ソバカス、透明感及びくすみの改善に関するアンケート調査により美白効果を判定した。
【００７１】
その結果、表２〜５に示したように、ジフェニル酢酸エステルを含有する皮膚外用剤（実施例２、３）は優れた美白効果を示した。一方、比較例１及び２については、美白効果は小さかった。また、使用試験中どの製剤においても皮膚の異常は認められず、製剤中のジフェニル酢酸エステルも安定であった。
【００７２】
【表２】

【００７３】
【表３】

【００７４】
【表４】

【００７５】
【表５】

【００７６】
実験例３ 臨床例
日焼け炎症後色素沈着した患者４名に対して実施例５に示した軟膏を１日１回患部に塗布し、最高３カ月まで観察した。同時に比較例３の従来の軟膏についても同様にして試験した。効果の判定は、−：変わらない、＋：うすくなった、＋＋：ほとんど消えた、＋＋＋：完全に消えたの４段階とした。また、皮膚所見では、試験による悪化、炎症などの異常を観察した。
【００７７】
その結果、表６に示したように、実施例５の軟膏において、４例中３例に効果が認められた。それに対し、表７に示したように、比較例３の従来の軟膏には効果が認められなかった。また、使用試験中どの製剤においても皮膚の異常は認められず、製剤中のジフェニル酢酸エステルも安定であった。
【００７８】
【表６】

【００７９】
【表７】

【００８０】
実施例１の化粧水、実施例４のゲル剤、実施例６のパックについても実験例２と同様に使用試験を行ったところ、安全かつ安定で優れた美白効果を示した。
【００８１】
【発明の効果】
本発明のジフェニル酢酸エステルは優れたメラニン生成抑制効果を示した。また、ジフェニル酢酸エステルを含有する皮膚外用剤は優れた美白効果を示した。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an external preparation for skin, and particularly relates to one having a high whitening effect.
[0002]
[Prior art]
In general, skin pigmentation observed in spots, buckwheat, sunburn, and the like is caused by excessive production of melanin pigment by melanin-producing cells present in the skin. For the treatment of this pigmentation, treatment using hydroquinone externally has been conventionally performed.
[0003]
[Problems to be solved]
However, although hydroquinone is recognized as having an effect of preventing pigmentation, it is generally allergic and therefore restricted in use. Furthermore, the formulation was unstable and had problems.
[0004]
In view of such conventional problems, the present invention is intended to provide a substance and an external preparation for skin which are excellent in whitening effect and can prevent and treat spots and freckles.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to obtain a skin external preparation having high safety and excellent whitening effect, the present inventors have demonstrated that the diphenylacetate represented by the general formula (1) exhibits a remarkable whitening effect and is safe. Based on this finding, the present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention provides a skin external preparation characterized by containing a diphenyl acetate represented by any one of the general formulas (1) to (3), and a diphenyl acetate represented by the general formula (4). It is to provide.
[0007]
[Chemical formula 5]

[0008]
The substituent X in the general formula (1) is selected from alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, and a heterocyclic group.
[0009]
[Chemical 6]

[0010]
[Chemical 7]

[0011]
The substituent Y in the general formula (2) is selected from an alkyl, alkenyl, and alkynyl group which may have a substituent, and the substituent Z has a cyclic structure.
[0012]
[Chemical 8]

[0013]
R in the general formula (4) ₁ ~ R ₁₁ Is selected from a hydrogen atom, linear or branched alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl group, halogen, hydroxy, alkoxy, amino, substituted amino group.
[0014]
Among the diphenyl acetates of the present invention, ethyl ester (CAS: 3468-99-3), 1-ethyl-3-piperidyl ester (CAS: 82-98-4) and the like are known substances. However, it has never been known that such derivatives have a whitening effect. In the present invention, diphenylacetic acid ester having such an effect is used for an external preparation for skin. As described above, the external preparation for skin of the present invention is effective as a component of an external preparation for skin, such as pharmaceuticals, quasi-drugs, and cosmetics, which suppresses melanin and prevents and treats spots and freckles with an excellent whitening effect. .
[0015]
Next, details of the present invention will be described.
[1] Substituent X in General Formula (1)
Examples of X include alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, and a heterocyclic group.
[0016]
As the alkyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a lauryl group, a myristyl group, a cetyl group, and a stearyl group. Further, as the alkyl group, an alicyclic alkyl group is particularly preferable, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and cholesteryl groups. Moreover, the C1-C5 alkyl group substituted by the alicyclic alkyl group is also preferable, for example, a cyclohexylmethyl, a cyclohexylethyl group, etc. are mentioned.
[0017]
As the aralkyl group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with an aromatic hydrocarbon having 6 to 12 carbon atoms is preferable, and examples thereof include benzyl, phenethyl, and phenylpropyl groups.
[0018]
The alkenyl group is preferably a linear or branched alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms, and examples thereof include vinyl, allyl, oleyl, and linoleyl groups. Further, as the alkenyl group, an alicyclic alkenyl group is particularly preferable, and examples thereof include a cyclopentenyl group and a cyclohexenyl group.
[0019]
The aryl group is preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, naphthyl, tolyl, xylyl, and biphenyl groups.
[0020]
As the heterocyclic group, the size of the skeleton is preferably 5 to 14, and the constituent element other than carbon contains 1 to 3 from nitrogen, oxygen and sulfur, and a hydrogen atom from 1 to 3 heterocyclic rings. The thing except one is mentioned. The heterocyclic ring used in the present invention may be aromatic or non-aromatic. Examples of the heterocyclic ring include pyridyl, furyl, thienyl, indolyl, thiazolyl, benzofuryl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl group and the like.
[0021]
The hydrogen atom substituted for the above-mentioned alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl group, etc. is hydroxy, alkoxy (methoxy, ethoxy, etc.), amino, substituted amino (dimethylamino, diethanolamino, etc.), amide, halogen (fluoro , Chloro and the like), ketone, carboxyl, heterocyclic group (for example, those shown above) and the like.
[0022]
Among the substituents X, it is preferable that the structure of X has at least one or more cyclic structures (alicyclic alkyl, aryl group, etc.). Having a cyclic structure means that, as in the general formula (2), an alkyl, alkenyl, alkynyl group or the like is bonded to the ester oxygen atom in the middle of the ring, and the ring may be bonded to this. As in 3), the ring may be directly bonded to the oxygen atom of diphenyl acetate. In general, the whitening effect is often enhanced by the presence of a bulky annular structure in the structure of X.
[0023]
[2] Substituent Y in General Formula (2)
Examples of Y include a linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl group and the like which may have a substituent.
[0024]
As the alkyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a methyl, ethyl, propyl, butyl, and octyl group.
[0025]
The alkenyl group is preferably a linear or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, and examples thereof include vinyl, allyl, and hexenyl groups.
[0026]
As the alkynyl group, a linear or branched alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms is preferable, and examples thereof include an ethynyl group and a propionyl group.
[0027]
[3] Substituent Z in the general formulas (2) and (3)
Z is a cyclic structure.
[0028]
In the above cyclic structure, it is preferable that one or more elements selected from carbon, nitrogen, oxygen, sulfur atoms, and the like are selected as an element constituting the skeleton, and the size of the skeleton is a 6-12 membered ring.
[0029]
Among the cyclic structures, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, benzene, and piperidine rings are more preferable.
[0030]
In the above cyclic structure, the hydrogen atom substituted on the skeleton is a linear or branched alkyl, alkenyl, aralkyl (benzyl, phenethyl, etc.), alkynyl, aryl (phenyl, pyridyl, etc.), hydroxy, alkoxy (methoxy, Ethoxy, etc.), amino, substituted amino (dimethylamino, diethanolamino, etc.), amide, halogen (fluoro, chloro, etc.), ketone, carboxyl group and the like.
[0031]
[4] R in general formula (4) ₁ ~ R ₁₁ about
R ₁ ~ R ₁₁ Includes a hydrogen atom, linear or branched alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl group, halogen, hydroxy, alkoxy, amino, substituted amino group, and the like. These may overlap.
[0032]
As the alkyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a methyl, ethyl, propyl, butyl, and octyl group.
[0033]
As the aralkyl group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with an aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms is preferable, and examples thereof include benzyl, phenethyl, and phenylpropyl groups.
[0034]
The alkenyl group is preferably a linear or branched alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms, and examples thereof include vinyl, allyl, oleyl, and linoleyl groups.
[0035]
The aryl group is preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, naphthyl, tolyl, xylyl, and biphenyl groups. In addition, the aryl group may be a heterocyclic group, and the heterocyclic group contains 1 to 3 elements from nitrogen, oxygen, and sulfur as constituent elements other than carbon, and from 1 to 3 heterocyclic rings to hydrogen atoms. The thing except one is mentioned. For example, pyridyl, furyl, thienyl, indolyl, thiazolyl, benzofuryl group and the like can be mentioned.
[0036]
Examples of alkoxy include methoxy, ethoxy and phenoxy groups, examples of substituted amino groups include dimethylamino and diethanolamino groups, and examples of halogen atoms include fluorine and chlorine atoms.
[0037]
[5] Synthesis method of diphenyl acetate
The synthesis of diphenyl acetate can be produced by various known esterification methods. For example, a method of reacting diphenylacetic acid and alcohol with an acid, base, or a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, reacting diphenylacetic acid chloride with alcohol, or reacting an alkali salt of diphenylacetic acid with a halide. It is done. Among them, the method of synthesizing from diphenylacetic acid chloride is often simple and excellent in yield.
[0038]
An example of synthesis from diphenylacetic acid chloride is shown below. First, diphenylacetic acid is added with thionyl chloride and refluxed to obtain diphenylacetic acid chloride. This toluene solution is ice-cooled, and various alcohols and a toluene solution of pyridine are reacted to obtain diphenyl acetate. Diphenylacetic acid ester can be obtained by refine | purifying this by normal methods, such as silica gel column chromatography and recrystallization. However, the type of solvent, base, addition order, reaction temperature, and the like can be appropriately changed according to the structure of the corresponding alcohol, reaction scale, and the like.
[0039]
The diphenyl acetate represented by general formula (1)-(4) of this invention can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
[0040]
The external preparation for skin of the present invention is a blend of diphenyl acetate represented by the general formulas (1) to (4), and the blending amount is 0.0001 to 20% by weight as diphenyl acetate, preferably 0.001 to 5% by weight. If the concentration is less than 0.0001%, it is difficult to obtain a sufficient effect. If the concentration exceeds 20% by weight, the enhancement of the effect may not be observed, which is uneconomical.
[0041]
In the external preparation for skin of the present invention, components used in normal cosmetics, quasi drugs, pharmaceuticals and the like can be appropriately blended as necessary. For example, materials such as whitening agents, moisturizers, oily ingredients, ultraviolet absorbers, preservatives, antioxidants, water, alcohols, surfactants, chelating agents, thickeners, powders, coloring materials, and fragrances are appropriately used. Can be blended.
[0042]
The skin external preparation of the present invention can enhance the whitening effect by combining with other known whitening agents and antioxidants. For example, ascorbic acid, ascorbic acid derivatives (magnesium ascorbyl phosphate, ascorbic acid glucoside, etc.), kojic acid, kojic acid derivatives, arbutin, placenta extract, vitamin E, vitamin E derivatives, glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid, glycyrrhizic acid derivatives, Tea extract, tannin, licorice extract, glabrizine, mehajiki (beneficial herb) extract, aloe (aloe andngensis, yellow aloe vera, aloe vera, etc.) extract, fukidan popo extract, red ginseng (red ganoderma, black ganoderma, etc.) extract Products, mulberry white skin extract and the like can be blended.
[0043]
The external preparation for skin of the present invention can be used in any one of lotion, cream, emulsion, gel, ointment, pack, foundation, lipstick, soap, or bath preparation, but is not limited thereto. . Moreover, the skin external preparation of this invention contains a pharmaceutical, a quasi-drug, and cosmetics.
[0044]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Embodiments of the present invention will be described. The outline is that compounds 1 to 11 were synthesized and produced as production examples 1 to 11, and various skin external preparations were produced from these as examples 1 to 8, and experimental examples 1 to 3 were conducted. MS shown below is mass spectrometry, ¹ 1 H-NMR indicates nuclear magnetic resonance analysis of hydrogen nuclei. “Parts” in the description of the examples means parts by weight. Examples of the present invention will be described below, but the present invention is not limited thereto.
[0045]
[Production Example 1]
Synthesis of ethyl diphenylacetate (compound 1)
To 2.12 g (10 mmol) of diphenylacetic acid was added 10 mL of thionyl chloride, and the mixture was heated to reflux for 2 hours and then concentrated under reduced pressure to obtain diphenylacetic acid chloride. A solution obtained by adding 0.79 g (10 mmol) of pyridine to 50 mL of ethanol was ice-cooled, and diphenylacetic acid chloride was gradually added thereto and stirred for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the resulting residue under ice cooling, extraction was performed with hexane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. This was purified by silica gel column chromatography using an elution solvent of hexane: ethyl acetate = 6: 1 to obtain 2.20 g (yield 92%) of diphenylethyl acetate.
MS (EI, m / z) 240 (M ⁺ )
¹ H-NMR (CDCl ₃ , Δ) 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.01 (1H, s), 7.23-7.33 ( 10H, m)
[0046]
[Production Example 2]
Synthesis of isopropyl diphenylacetate (compound 2)
To 2.12 g (10 mmol) of diphenylacetic acid was added 10 mL of thionyl chloride, and the mixture was heated to reflux for 2 hours and then concentrated under reduced pressure to obtain diphenylacetic acid chloride. Toluene (50 mL) was added thereto, and the mixture was ice-cooled. Toluene solution containing isopropanol (0.60 g, 10 mmol) and pyridine (0.79 g, 10 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Under ice-cooling, water was added to this solution, followed by extraction with hexane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. This was purified by silica gel column chromatography using an elution solvent of hexane: ethyl acetate = 6: 1 to obtain 1.63 g (yield 64%) of isopropyl diphenyl acetate.
MS (EI, m / z) 254 (M ⁺ )
¹ H-NMR (CDCl ₃ , Δ) 1.23 (6H, d, J = 6.3 Hz), 4.97 (1H, s), 5.08 (1H, sep, J = 6.3 Hz) 7.22 to 7.32 (10H , M)
[0047]
[Production Example 3]
Synthesis of n-butyl diphenylacetate (compound 3)
In Example 2, 0.64 g (10 mmol) of isopropanol was changed to 0.74 g (10 mmol) of n-butanol, synthesized in the same manner, and purified to obtain 2.14 g (yield 80%) of n-butyl diphenylacetate. .
MS (EI, m / z) 268 (M ⁺ )
¹ H-NMR (CDCl ₃ , Δ) 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.27 to 1.35 (2H, m), 1.55 to 1.63 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.01 (1H, s), 7.24 to 7.33 (10H, m)
[0048]
[Production Example 4]
Synthesis of t-butyl diphenylacetate (compound 4)
In Example 2, 0.66 g (10 mmol) of isopropanol was changed to 0.74 g (10 mmol) of t-butanol, synthesized in the same manner, and purified to obtain 0.62 g (yield 23%) of t-butyl diphenyl acetate. .
MS (EI, m / z) 268 (M ⁺ )
¹ H-NMR (CDCl ₃ , Δ) 1.44 (9H, s), 4.91 (1H, s), 7.26 to 7.32 (10H, m)
[0049]
[Production Example 5]
Synthesis of cyclopentyl diphenylacetate (compound 5)
In Example 2, 0.66 g (10 mmol) of isopropanol was changed to 0.86 g (10 mmol) of cyclopentanol and synthesized in the same manner and purified to obtain 2.26 g (yield 81%) of cyclopentyl diphenyl acetate.
MS (EI, m / z) 280 (M ⁺ )
¹ H-NMR (CDCl ₃ , Δ) 1.18 to 1.89 (8H, m), 4.87 (1H, m), 4.99 (1H, s), 7.22 to 7.31 (10H, m)
[0050]
[Production Example 6]
Synthesis of cyclohexyl diphenylacetate (compound 6)
To 2.12 g (10 mmol) of diphenylacetic acid was added 10 mL of thionyl chloride, and the mixture was heated to reflux for 2 hours and then concentrated under reduced pressure to obtain diphenylacetic acid chloride. Toluene (50 mL) was added thereto, and the mixture was ice-cooled. A toluene solution containing cyclohexanol (1.00 g, 10 mmol) and pyridine (0.79 g, 10 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Under ice-cooling, water was added to this solution, followed by extraction with hexane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. This was purified with hydrous ethanol to obtain 1.71 g (yield 58%) of cyclohexyl diphenylacetate.
MS (EI, m / z) 294 (M ⁺ )
¹ H-NMR (CDCl ₃ , Δ) 1.17 to 1.54 (6H, m), 1.59 to 1.69 (2H, m), 1.78 to 1.86 (2H, m), 4.85 (1H, m) 4.99 (1H, s), 7.22 to 7.32 (10H, m)
[0051]
[Production Example 7]
Synthesis of menthyl diphenyl acetate (compound 7)
In Example 6, 1.00 g (10 mmol) of cyclohexanol was synthesized in the same manner by changing to 1.56 g (10 mmol) of menthol and purified to obtain 2.40 g (yield 69%) of menthyl diphenyl acetate.
MS (EI, m / z) 350 (M ⁺ )
¹ H-NMR (CDCl ₃ , Δ) 0.80 to 1.10 (4H, m), 0.63 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.76 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.88 ( 3H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (1H, ddt, J = 12.3, 10.8, 3.0 Hz), 1.40 to 1.57 (1H, m), 1.58 ˜1.70 (2H, m), 1.97 to 2.05 (1H, m), 4.72 (1H, td, J = 11.1, 4.5), 4.99 (1H, s) 7.22 to 7.36 (10H, m)
[0052]
[Production Example 8]
Synthesis of phenyl diphenylacetate (compound 8)
In Example 2, 0.60 g (10 mmol) of isopropanol was replaced with 0.94 g (10 mmol) of phenol, and the same synthesis was performed, followed by purification to obtain 1.70 g (yield 59%) of phenyl diphenylacetate.
MS (EI, m / z) 288 (M ⁺ )
¹ H-NMR (CDCl ₃ , Δ) 5.26 (1H, s), 7.04 to 7.08 (2H, m), 7.19 to 7.44 (13H, m)
[0053]
[Production Example 9]
Synthesis of phenethyl diphenylacetate (compound 9)
In Example 2, 0.60 g (10 mmol) of isopropanol was changed to 0.94 g (10 mmol) of phenethyl alcohol and synthesized in the same manner and purified to obtain 2.24 g (yield 71%) of menthyl diphenyl acetate.
MS (EI, m / z) 316 (M ⁺ )
¹ H-NMR (CDCl ₃ , Δ) 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.37 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.00 (1H, s), 7.09 to 7.12 ( 2H, m), 7.20-7.34 (8H, m)
[0054]
[Production Example 10]
Synthesis of cyclohexylmethyl diphenylacetate (compound 10)
In Example 2, 0.64 g (10 mmol) of isopropanol was changed to 1.14 g (10 mmol) of cyclohexylmethanol and synthesized in the same manner and purified to obtain 1.94 g (yield 63%) of cyclohexylmethyl diphenylacetate.
MS (EI, m / z) 308 (M ⁺ )
¹ H-NMR (CDCl ₃ , Δ) 0.88-0.95 (2H, m), 1.03-1.26 (3H, m), 1.55-1.70 (6H, m), 3.96 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.02 (1 H, s), 7.23 to 7.33 (10 H, m)
[0055]
[Production Example 11]
Synthesis of 1-ethyl-3-piperidyl diphenylacetate (Compound 11)
In Example 2, 0.60 g (10 mmol) of isopropanol was changed to 1.29 g (10 mmol) of 1-ethyl-3-piperidinol, synthesized in the same manner, and purified to obtain 1.79 g of 1-ethyl-3-piperidyl diphenylacetate. (Yield 60%).
MS (EI, m / z) 323 (M ⁺ )
Melting point: 194-195 ° C
195-196 ° C
(Reference: Merck Index 11th edition, p. 7438, 1989)
[0056]
Example 1 Lotion
[Prescription] Compounding amount
1. Compound 3 0.05 parts
2. Compound 6 0.05 parts
3.1,3-butylene glycol 8.0 parts
4). Glycerin 2.0 parts
5. Xanthan gum 0.02 parts
6). 0.01 parts of citric acid
7). Sodium citrate 0.1 part
8). Ethanol 5.0 parts
9. Methyl paraoxybenzoate 0.1 parts
10. Polyoxyethylene hydrogenated castor oil (40E.O.) 0.1 part
11. Perfume
12 84.57 parts of purified water
[Manufacturing method] Components 1 to 7 and 12 and components 8 to 11 are uniformly dissolved, and both are mixed and filtered to obtain a product.
[0057]
Example 2 Cream
[Prescription] Compounding amount
1. Compound 7 0.5 part
2. 5.5 parts of squalane
3. Olive oil 3.0 parts
4). Stearic acid 2.0 parts
5. 2.0 beeswax
6). 3.5 parts octyldodecyl myristate
7). Polyoxyethylene cetyl ether (20E.O.) 3.0 parts
8). 1.5 parts of behenyl alcohol
9. 2.5 parts glyceryl monostearate
10.1,3-butylene glycol 8.5 parts
11. Methyl paraoxybenzoate 0.2 parts
12 0.05 parts ethyl paraoxybenzoate
13. Fragrance 0.1 part
14 67.65 parts purified water
[Manufacturing method] Components 1 to 9 are heated and dissolved and mixed, and kept at 70 ° C to obtain an oil phase. Ingredients 10-12 and 14 are heated and dissolved and mixed, and kept at 75 ° C. to form an aqueous phase. Add the water phase to the oil phase, cool while stirring, add component 13 at 45 ° C, and further cool to 30 ° C to make the product.
[0058]
Comparative Example 1 Conventional cream
In Example 2, a conventional cream was obtained by replacing compound 7 with squalane.
[0059]
Example 3 Latex
[Prescription] Compounding amount
1. Compound 5 0.05 part
2. Compound 9 0.05 part
3. Squalane 5.0 parts
4). Olive oil 5.0 parts
5. Jojoba oil 5.0 parts
6). Cetanol 1.5 parts
7). 2.0 parts glyceryl monostearate
8). Polyoxyethylene cetyl ether (20E.O.) 3.0 parts
9. Polyoxyethylene sorbitan monooleate
(20 EO) 2.0 parts
10. Propylene glycol 1.0 part
11. Glycerin 2.0 parts
12 Methyl paraoxybenzoate 0.2 parts
13. Fragrance 0.1 part
14 73.1 parts of purified water
[Manufacturing method] Components 1 to 9 are heated and dissolved and mixed, and kept at 70 ° C to obtain an oil phase. Ingredients 10-12 and 14 are heated and dissolved and mixed, and kept at 75 ° C. to form an aqueous phase. The aqueous phase is added to the oil phase to emulsify, and the mixture is cooled while stirring. The component 13 is added at 45 ° C., and further cooled to 30 ° C. to obtain a product.
[0060]
Comparative Example 2 Conventional emulsion
In Example 3, a conventional emulsion was prepared by replacing compounds 5 and 9 with squalane.
[0061]
Example 4 Gel
[Prescription] Compounding amount
1. Compound 8 0.1 part
2. Compound 11 0.05 part
3. Ethanol 5.0 parts
4). Methyl paraoxybenzoate 0.1 parts
5. Polyoxyethylene hydrogenated castor oil (60 EO) 0.1 part
6). Perfume
7.1,3-butylene glycol 5.0 parts
8). Glycerin 5.0 parts
9. Xanthan gum 0.1 parts
10. Carboxyvinyl polymer 0.2 parts
11. Potassium hydroxide 0.2 parts
12 84.15 parts purified water
[Production method] Components 1 to 6 and components 7 to 12 are uniformly dissolved, mixed and filtered to obtain a product.
[0062]
Example 5 Ointment
[Prescription] Compounding amount
1. Compound 7 2.0 parts
2. Polyoxyethylene cetyl ether (30E.O.) 2.0 parts
3. 10.0 parts glyceryl monostearate
4). Liquid paraffin 5.0 parts
5. Cetanol 6.0 parts
6). Methyl paraoxybenzoate 0.1 parts
7). Propylene glycol 10.0 parts
8). 64.9 parts purified water
[Manufacturing method] Components 1 to 5 are dissolved by heating and mixed, and kept at 70 ° C to obtain an oil phase. It heat-dissolves and mixes with the components 6-8, and it maintains at 75 degreeC and makes it an aqueous phase. The aqueous phase is added to the oil phase to emulsify, and the mixture is cooled to 30 ° C. with stirring to obtain a product.
[0063]
Comparative Example 3 Conventional ointment
In Example 5, a compound obtained by replacing Compound 7 with liquid paraffin was used as a conventional ointment.
[0064]
Example 6 Pack
[Prescription] Compounding amount
1. Compound 2 1.0 part
2. Compound 6 1.0 part
3. 12.0 parts of polyvinyl alcohol
4). Ethanol 5.0 parts
5.1 parts of 1,3-butylene glycol
6). Methyl paraoxybenzoate 0.2 parts
7). 0.5 parts of polyoxyethylene hydrogenated castor oil (20 EO)
8). Citric acid 0.1 part
9. Sodium citrate 0.3 part
10. Perfume
11. 71.9 parts of purified water
[Production Method] Components 1 to 11 are uniformly dissolved to obtain a product.
[0065]
Example 7 Foundation
[Prescription] Compounding amount
1. Compound 10 0.2 parts
2. Stearic acid 2.4 parts
3. Polyoxyethylene sorbitan monostearate
(20 EO) 1.0 part
4). Polyoxyethylene cetyl ether (20E.O.) 2.0 parts
5. Cetanol 1.0 part
6). Purified lanolin 2.0 parts
7). Liquid paraffin 3.0 parts
8). 6.5 parts isopropyl myristate
9. 0.1 part butyl paraoxybenzoate
10. Sodium carboxymethylcellulose 0.1 part
11. Bentonite 0.5 parts
12 Propylene glycol 4.0 parts
13. Triethanolamine 1.1 parts
14 Methyl paraoxybenzoate 0.2 parts
15. Titanium dioxide 8.0 parts
16. 4.0 parts of talc
17. Bengala 1.0 part
18. 2.0 parts of yellow iron oxide
19. Perfume
20. 60.9 parts of purified water
[Production Method] Components 1 to 9 are heated and dissolved, and kept at 80 ° C. to obtain an oil phase. Swell component 10 well with component 20, then add components 11-14 and mix uniformly. To this, components 15 to 18 pulverized and mixed with a pulverizer are added, and the mixture is stirred with a homomixer and kept at 75 ° C. to obtain an aqueous phase. The oily phase is added to the aqueous phase with stirring, cooled, and component 19 is added at 45 ° C, and cooled to 30 ° C with stirring to give a product.
[0066]
Example 8 Bath agent
[Prescription] Compounding amount
1. Compound 4 0.005 part
2. Sodium bicarbonate 50.0 parts
3. Yellow No. 202
4). Perfume
5. 49.7 parts of sodium sulfate
[Production method] Components 1 to 5 are uniformly mixed to obtain a product.
[0067]
Experimental Example 1 Inhibition test of melanin production using B16 mouse melanoma
2 × 10 B16 mouse melanoma in logarithmic growth phase to φ60 mm dish ⁴ Cells, seeded with Eagles' MEM (containing 10% FCS) to a final concentration of 10 μM, 37 ° C., 5% CO 2 ₂ Cultured under conditions. After culturing for 5 days, the cells were detached from the dish, and the cells were sonicated, then 2N-NaOH was added and treated at 60 ° C. for 2 hours, and OD475 nm was measured with a spectrophotometer. In addition, the cell disruption solution after sonication is subjected to protein quantification by Lowry's method (J. Biol. Chem. 1951, 193, 265-275), and the amount of melanin per protein amount is compared. It was used as an index. As test substances, the above compounds 1 to 11 and arbutin, which is known as a melanin production inhibitory effect, were used as comparative compounds.
[0068]
As a result, as shown in Table 1, the compounds 1 to 11 showed excellent melanin production inhibitory effects.
[0069]
[Table 1]

[0070]
Experiment 2 Usage test
Using the cream of Example 2, the emulsion of Example 3, the conventional cream of Comparative Example 1 and the conventional emulsion of Comparative Example 2, a test for one month for 10 women (30 to 45 years) each Went. After use, the whitening effect was determined by a questionnaire survey on the improvement of skin spots, freckles, transparency and dullness.
[0071]
As a result, as shown in Tables 2 to 5, the external preparation for skin (Examples 2 and 3) containing diphenyl acetate showed an excellent whitening effect. On the other hand, in Comparative Examples 1 and 2, the whitening effect was small. In addition, no skin abnormality was observed in any preparation during the use test, and the diphenyl acetate ester in the preparation was stable.
[0072]
[Table 2]

[0073]
[Table 3]

[0074]
[Table 4]

[0075]
[Table 5]

[0076]
Experimental example 3 Clinical example
The ointment shown in Example 5 was applied to the affected area once a day for 4 patients who were pigmented after sunburn inflammation and observed for up to 3 months. At the same time, the conventional ointment of Comparative Example 3 was tested in the same manner. The evaluation of the effect was made into four stages:-: unchanged, +: faint, ++: almost disappeared, +++: completely disappeared. In skin findings, abnormalities such as deterioration and inflammation were observed.
[0077]
As a result, as shown in Table 6, in the ointment of Example 5, the effect was recognized in 3 cases out of 4 cases. On the other hand, as shown in Table 7, the conventional ointment of Comparative Example 3 was not effective. In addition, no skin abnormality was observed in any preparation during the use test, and the diphenyl acetate ester in the preparation was stable.
[0078]
[Table 6]

[0079]
[Table 7]

[0080]
When the usage test was conducted on the lotion of Example 1, the gel of Example 4 and the pack of Example 6 in the same manner as in Experimental Example 2, it showed a safe, stable and excellent whitening effect.
[0081]
【The invention's effect】
The diphenyl acetate of the present invention showed an excellent melanin production inhibitory effect. Moreover, the skin external preparation containing a diphenyl acetate ester showed the outstanding whitening effect.

Claims (6)

An external preparation for skin containing a diphenyl acetate represented by the general formula (1). (Substituent X in the formula is selected from alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heterocyclic group.)

A skin external preparation comprising a diphenyl acetate represented by the general formula (2) and / or (3). (In the formula, the substituent Y is selected from alkyl, alkenyl and alkynyl groups, the substituent Z is a cyclic structure, and the hydrogen atom substituted on the ring is linear or branched alkyl, alkenyl or aralkyl. And may be substituted with a substituent selected from hydroxy, alkoxy, amino, substituted amino, amide, halogen, ketone, and carboxyl groups.

The cyclic structure is selected from carbon, nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as elements constituting the skeleton, and the size of the skeleton is a 6-12 membered ring. Skin external preparation. The skin external preparation according to claim 2, wherein the cyclic structure is selected from cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, benzene, and piperidine ring. Diphenyl acetate represented by the general formula (4). (In the formula, R _{1 to} R ₁₁ are selected from a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group, an aralkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a halogen group, a hydroxy group, an alkoxy group, an amino group, and a substituted amino group.)

An external preparation for skin containing a diphenyl acetate represented by the general formula (4).