JP4247783B2 - 免疫応答を惹起するための、多数エピトープ含有抗原の再構成法および組成物 - Google Patents
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Description
ある腫瘍において、腫瘍抗原が十分な選択性を持って出現する場合(すなわち、腫瘍抗原が、正常細胞集団においては存在しないか、ごく少量しか存在しない場合)その腫瘍抗原は、免疫療法剤の標的の役を果たすだろうと考えられる。
このような選択的腫瘍抗原の多くは、天然においては、炭水化物か糖蛋白(ムチン)である。例えば、多くの腺癌細胞は、大量にムチンを発現し、分泌する。これは、一部は、癌細胞における解糖反応の欠陥による。癌細胞表面のムチンによって、免疫エフェクター機構は、腫瘍細胞表面に達し、それによってその腫瘍抗原に接しようとしても、その接触を物理的に阻止される。すなわち、ホストは、この腫瘍抗原を認識できない。
腫瘍抗原は、それにたいして抗体が結合することのできる反応部位として働くことができる。腫瘍抗原にたいして、数多くの抗体が喚起・育成されている。
従来のエフェクター法としては、補体依存性細胞溶解法(CDC) 、抗体依存性細胞傷害法(ADCC)、および、食作用法(標的細胞を、免疫グロブリンでコートした後、網状内皮系によって除去)が挙げられる。
ASI は、適当なやり方で発現された、ある定義された抗原による免疫化であって、それによって、その抗原にたいして特異的な免疫応答を能動的に惹起する、そのような免疫化と定義される。癌との関連で言えば、ASI は、体液的にも、細胞介在的にも、ヒト免疫応答を模倣し、そうすることによって、その腫瘍抗原を攻撃しようとする。
体液性反応と、CDC 、ADCC、および、食作用による従来のエフェクター法(標的細胞を免疫グロブリンでコートした後に、網状内皮系によって除去する)は上に論じた。
もしもある動物から得たある特異的抗体を、適当な第二の動物に免疫源として注入したならば、この注入された抗体は、免疫応答を惹起する(例えば、この注入された抗体にたいして抗体、すなわち、「抗抗体」を産生させる)。このような抗抗体のいくつかは、この注入された抗体の可変域のユニークなエピトープ(イディオトープ)にたいして特異的である。これらのエピトープはまとめて第一次抗体のイディオトープと呼ばれ、これらのエピトープと結合する二次(抗)抗体は、抗イディオタイプ抗体と呼ばれる。抗体の可変部分に発現するすべてのイディオトープの総計を、その抗体のイディオタイプと言う。イディオタイプは、血清学的に定義される。なぜなら、抗原のエピトープに結合する一次抗体の注入は、抗イディオタイプ抗体の産生を惹起する可能性があるからである。一次抗体と、抗イディオタイプ抗体の間の結合が、一次抗体に向けられる抗原によって抑制される場合、このイディオタイプは、結合部位性、または、エピトープ関連性である。他の二次抗体は、注入された抗体の定常ドメインのエピトープにたいして特異的であり、従って、抗異性体抗体と呼ばれる。ここで用いた抗イディオタイプ、抗イディオタイプ抗体、エピトープ、または、エピトープ性は、当技術分野においてよく認められた意味合いにおいて使用されている。
Ab1->Ab2->Ab3
ネットワーク説はさらにこのような二次抗体(Ab2) 内のいくつかは、最初の抗原の相補体の相補体となる結合部位を持ち、従って、最初の抗原の「内部像」を再現すると言う。換言すれば、抗イディオタイプ抗体は、代理抗原となる可能性がある。
このネットワーク説から、二つの治療応用が導かれる。すなわち、1)ホストによるAb2 生成を惹起する抗原となるAb1 の投与、および、2)機能的に腫瘍抗原を模倣するAb2 の投与である。
一部、多数エピトープ含有性腫瘍関連抗原を持つことによって特徴づけられる疾患にたいしては、本発明は、可溶性抗原を、その多数エピトープ含有性抗原における単一エピトープに特異的に結合する結合剤に接触させることを含む。
ことを示すものであるが、それでいてまだ、免疫応答を起動するに至っていない、そのような癌である。当業者ならば周知のように、TAA の濃度が、その病気の再発を予告する程度のもの以上であるか否かを判断するための一つの方法は、患者の濃度を、健康な対照のものと比較することである。もしもTAA の濃度が健康な対照のものよりも高いならば、その患者の濃度は、その疾患における暗い予後を予告することになる。
本発明の方法においては、結合剤を含む組成物は、特定の腫瘍関連抗原を認識し、結合するのに十分な量投与すればよい。本発明のある好ましい実施態様においては、用量は、TAA にたいする免疫応答を生成ないし惹起するのに十分な量である。結合剤の、免疫学的ないし治療的に有効ないし受容可能な量は、特定の抗原にたいして体内で、または、体外で結合するのに十分な量であって、その抗原にたいして免疫応答を惹起することのできるものである。この反応は、新たに接触可能となったエピトープを持つ、および、呈示する腫瘍細胞を抑制、または、殺害し、それによってその抗原を産生する病気または状態を寛解ないし除去する。この免疫応答は、体液性反応、細胞介在性反応、または、その両方の形を取ることがある。本発明のある好ましい実施態様においては、モノクロナール抗体の用量は、ADCCまたはCDC を惹起するのに必要とされる用量よりも低い。
結合剤は、その他の結合剤と併用して投与してもよいし、その他の治療プロトコールないし薬剤、例えば、化学療法剤と併用して投与してもよい。
卵巣上皮癌の80%以上に発現される癌抗原CA125を、本発明を例証するための実施例として用いる。
CA125 は、各種抗体、その内から特に名を挙げると、例えば、OC125 、M11 、B43.13、B27.1 によって認識される。本発明においては、MAb-B43.13を用いて、CA125 特異的免疫応答を生成した。しかもこの反応は、B27.1 エピトープの認識を含んでいた。方法−病勢の活発な86人の卵巣癌患者について、CA125 にたいする抗体の有無をテストした。患者のいずれも、MAb-B43.13の注入以前にはCA125にたいして抗体を持たなかった。患者に、様々の時間間隔をおいて、MAb-B43.13の2mgを注射した(例えば、患者の幾人かについては第1表を参照されたい)。これらの患者から得た血清について、ヒト抗CA125 抗体の有無を、そのCA125 結合能によって分析した(マヂヤラカン等(R. Madiyalakan et al.))、ハイブリドーマ誌 ("Hybridoma")、14:199-203, 1995)。この抗CA125 抗体をさらに、B43.13エピトープ、または、B27.1 エピトープにたいして、それらに対応する抗体にたいする抑制能によって分類した。この分類法の理論的根拠は、次の事実に基づく。すなわち、これらの患者における抗CA125 抗体は、下記の二つの経路の内のいずれかによって生成されたものだからである。
従って、もしも患者が、MAb-B43.13のみによって抑制可能な抗CA125 抗体を含むならば、それは、Ab3 を含むと分類されるし、MAb-B27.1 によって抑制可能なものはAb3'と分類される。
14名の患者が、MAb-B43.13の注入に応答して、その血清中に抗CA125 抗体を呈した(第1表)。これら14名の患者の内10名はAb3'を持っていたが、その血清中にAb3 抗体を持っていた患者は僅か2名であった。二人の患者はさらにこれら抗体を両方とも持っていた。彼らの血清中におけるAb3 の存在は、これらの抗体が、精製ウサギ抗MAb-B43.13抗体に結合能を持つことからも確認された。抗CA125 抗体を持つが、MAb-B43.13やMAbB27.1によって抑制されず、従って、CA125 にたいする抗体を持つが、その抗体は、B43.13やB27.1 以外のエピトープを認識していることを示唆される、そのような患者が二人(#2と#7)いた。
ヒト抗CA125 抗体は、抗体依存性細胞性細胞傷害性("ADCC")によって、細胞溶解を引き起こす。注入されたMAb-B43.13は、それ自体、卵巣腫瘍細胞の、ADCCおよび・または補体依存性細胞溶解("CDC") を招くものではないけれども、MAb-B43.13を注入された患者における抗CA125 抗体の産生が腫瘍細胞の溶解を招く(第3図参照)。これは、31クロム放出定量法を用いて、標識した卵巣腫瘍細胞を、エフェクター細胞と、MAb-B43.13を注入した6人の患者の血清と一緒にインキュベートして調べたものである。これは、結合剤の注入は、抗原との相互作用をもたらし、その際、特異的体液性反応が、抗CA125 抗体を導き、これが、ADCCを通じて腫瘍細胞の分解を招来するという結論を支持する。この結果は明らかに、抗体注入後に抗原特異的抗腫瘍反応を生成することを立証するものである。
CA125 を含む癌患者にたいして同様に結合剤を注入すると、抗原特異的 CTLの産生を導く。MAb-B43.13を注入した8名の患者から得た抹消血単核球(PBMC)について、クロム放出定量法を用いて、CA125 陽性、または、CA125 陰性卵巣腫瘍細胞にたいする細胞毒性の有無を調べた。結果を第4表に示す。細胞分解の特異性は、MAb-B43.13の、そのような分解にたいする抑制能力から、また、CA125 陰性腫瘍細胞にたいする殺作用の欠除から確認された。MAb-B43.13の投与を受けた8名の患者の内、4名の患者が(#5から#8まで)、その血液中にCA125 特異的細胞傷害性Tリンパ球(CTL) を持つと判断された。CA125 特異的CTL の産生は、患者における卵巣腫瘍細胞を殺すようである。
2mg用量のMAb-B43.13を最高10回まで注入された 100名を越える患者について、回顧的な分析を行なったところ、これらの患者の内の幾人かについて、a)予想外に長い生存時間で特徴づけられる、意外な病気経過が見られること、および、b)重大な傷害性反応や毒性が全く見られないこと、が明らかになった。
従って、MAb-B43.13の有効用量、すなわち、治療的に受容可能な量の範囲は、2mgを含むが、ただしこれに限定されない。
Claims (27)
- 抗体および多数エピトープ生体内腫瘍関連性抗原の複合体を含む治療用組成物であって、該抗体は抗原上の第1のエピトープに特異的で、該抗原は有効なホストの免疫応答を惹起せず、該抗体は抗原上の第1のエピトープに特異的に結合して抗体/抗原ペアを形成し、それによって有効なホストの免疫応答を抗原上の第2のエピトープに対して惹起する治療用組成物。
- 抗体がホストの体重1kg当たり0.1μg〜200μgの量で該組成物中に存在する、請求項1に記載の治療用組成物。
- ホスト免疫応答が細胞性免疫応答および体液性免疫応答から成ることを特徴とする、請求項1もしくは2に記載の治療用組成物。
- ホスト免疫応答が細胞性免疫応答から成ることを特徴とする、請求項1もしくは2に記載の治療用組成物。
- ホスト免疫応答が体液性免疫応答から成ることを特徴とする、請求項1もしくは2に記載の治療用組成物。
- 多数エピトープ抗原が可溶性抗原であることを特徴とする、請求項1乃至5のいずれかに記載の治療用組成物。
- 可溶性抗原がヒトの癌と関連していることを特徴とする、請求項6に記載の治療用組成物。
- 抗原がムチンである、請求項6に記載の治療用組成物。
- 抗体が異種抗体であることを特徴とする、請求項1乃至8のいずれかに記載の治療用組成物。
- 抗体がマウスのモノクローナル抗体であることを特徴とする、請求項9に記載の治療用組成物。
- 抗体がホスト中にイソタイプHAMA誘発性細胞毒性を誘起しないことを特徴とする、請求項10に記載の治療用組成物。
- 抗体がB43.13であることを特徴とする、請求項1乃至11のいずれかに記載の治療用組成物。
- 抗体が予め放射線に曝されていることを特徴とする、請求項1乃至12のいずれかに記載の治療用組成物。
- 抗体が予め紫外放射線に曝されていることを特徴とする、請求項13に記載の治療用組成物。
- 抗原がCA125であることを特徴とする、請求項1乃至14のいずれかに記載の治療用組成物。
- ホスト血清中のCA125のレベルが100U/mlより高いことを特徴とする、請求項15に記載の治療用組成物。
- 抗体がホストの体重1kg当たり0.1μg〜2mgの量で組成物中に存在することを特徴とする、請求項1および3乃至16のいずれかに記載の治療用組成物。
- 抗体がホストの体重1kg当たり1μg〜200μgの量で組成物中に存在することを特徴とする、請求項17に記載の治療用組成物。
- さらに1種類以上のアジュバント、1種類以上の搬送剤、1種類以上の賦形剤、1種類以上の安定化剤、1種類以上の撮影試薬、1種類以上の医薬的に許容される搬送剤および/もしくは生理学的に受容される食塩水を含むことを特徴とする、請求項1乃至18のいずれかに記載の治療用組成物。
- 抗体が還元されていないことを特徴とする、請求項1乃至19のいずれかに記載の治療用組成物。
- 抗体が放射線標識されていないことを特徴とする、請求項1乃至20のいずれかに記載の治療用組成物。
- さらに化学療法剤を含むことを特徴とする、請求項1乃至21のいずれかに記載の治療用組成物。
- 癌の治療のための薬物の製造における、請求項1乃至22のいずれかに記載の治療用組成物の使用。
- 抗体がモノクロナール抗体、キメラ型モノクロナール抗体、遺伝子工学的に調製されたモノクロナール抗体、F(Ab) 2 、F(Ab') 2 、F(Ab)、Dab、もしくはモノクロナール抗体の反応部分を表わす単一鎖を含む、請求項1乃至22のいずれかに記載の治療用組成物。
- 抗体がADCCまたはCDCを惹起しない、請求項1および3乃至22のいずれかに記載の治療用組成物。
- 抗体がそれ自体ADCCまたはCDCを惹起しない、請求項25に記載の治療用組成物。
- 抗体の用量が、ADCCまたはCDCを惹起するのに必要とされる用量よりも低い、請求項25に記載の治療用組成物。
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