JP4220698B2 - Topical skin preparation - Google Patents

Description

【００１２】
（式中、Ｒ¹はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｙはメチレン基、メチン基又は酸素原子のいずれかを示し；Ｘ¹、Ｘ²、及びＸ³は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、又はアセトキシ基を示し、Ｘ⁴は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｙがメチン基の時、Ｘ¹とＸ²のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ⁴がオキソ基を形成する時、Ｘ³は存在しない。）；Ｒ²及びＲ³は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；ａ個のＲは各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；ａは２又は３の数を示し；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
（Ｂ）無機酸又は炭素数５以下の有機酸、
（Ｃ）一般式（２）で表わされるセラミド類
【００１３】
【化４】

【００１４】
（式中、Ｒ⁷はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｚはメチレン基、メチン基又は酸素原子のいずれかを示し；Ｘ⁵、Ｘ⁶及びＸ⁷は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、又はアセトキシ基を示し、Ｘ⁴は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｚがメチン基の時、Ｘ⁵とＸ⁶のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ⁴がオキソ基を形成する時、Ｘ⁷は存在しない。）；Ｒ⁸及びＲ⁹は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、又はアセトキシメチル基を示し；Ｒ¹⁰はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、主鎖にエーテル結合、エステル結合又はアミド結合を有していてもよい炭素数５〜６０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｒ¹¹は水素原子を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい、総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
を含有した乳化物であって、その含有重量比率（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）が０．０００１以上であって、アクリル酸ポリマー又はリン脂質を含有しない皮膚外用剤を提供するものである。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明で使用する一般式（１）で表わされるスフィンゴシン類（成分（Ａ））のＲ¹は、ヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０、好ましくはヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基である。特に、炭素数１０〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｙ側末端にヒドロキシル基を持つ炭素数１０〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基で、分岐鎖アルキル基の場合は分岐鎖がメチル分岐のもの等が好ましい。具体的にはトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、１−ヒドロキシトリデシル基、１−ヒドロキシペンタデシル基、イソヘキサデシル基、イソステアリル基が好ましい。
【００１６】
Ｙはメチレン基（ＣＨ₂）、メチン基（ＣＨ）又は酸素原子のいずれかを示す。
Ｘ¹、Ｘ²、及びＸ³は、各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、又はアセトキシ基を示し、Ｘ⁴は水素原子、アセチル基、グリセリル基、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成する置換基を示す。特に、Ｘ¹、Ｘ²、及びＸ³のうち０〜１個がヒドロキシル基で、残余が水素原子、及びＸ⁴が水素原子であるものが好ましい。なお、Ｙがメチン基のとき、Ｘ¹とＸ²の一方のみが水素原子であり、他方は存在しない。また、Ｘ⁴がオキソ基を形成するときはＸ³は存在しない。
【００１７】
Ｒ²及びＲ³は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し、特にＲ³は水素原子であることが好ましい。
【００１８】
また、ａは２又は３の数を示し、ａが２の時ＲはＲ⁴及びＲ⁵を示し、ａが３の時ＲはＲ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶を示す。
【００１９】
Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示す。ここで炭化水素基に置換し得るヒドロキシアルコキシ基としては炭素数１〜７の直鎖又は分岐鎖のヒドロキシアルコキシ基が好ましい。またアルコキシ基としては炭素数１〜７の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が好ましい。Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶としては、例えば水素原子；メチル、エチル、プロピル、２−エチルへキシル、イソプロピル等の直鎖又は分岐鎖アルキル基；ビニル、アリル等のアルケニル基；アミジノ基；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキシル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル等のヒドロキシ、ヒドロキシアルキル及びアルコキシから選ばれる１〜６個が置換した総炭素数１〜８の炭化水素基が挙げられる。
特に水素原子、又はメチル基、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル又は２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル等のヒドロキシ基及びヒドロキシアルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいアルキル基が好ましい。
【００２０】
本発明で使用する一般式（１）で表わされるスフィンゴシン類としては、好ましくは次の一般式（３）で表わされる天然又は天然型スフィンゴシン類、及びその誘導体（以下、天然型スフィンゴシンと記載する。）が挙げられる。
【００２１】
【化５】

【００２２】
（式中、Ｒ¹²はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｙ₁はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ⁸、Ｘ⁹及びＸ¹⁰は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ¹¹は水素原子を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｙ₁がメチン基の時、Ｘ⁸とＸ⁹のいずれか一方が水素原子を示し、他方は存在しない。Ｘ¹¹がオキソ基を形成する時はＸ¹⁰は存在しない。）；ａ個のＲ₁は各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和炭化水素基を示し；ａは２又は３の数を示し；破線部は不飽和結合があってもよいことを示す。）
【００２３】
ここでＲ¹²としては、炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基が好ましく、特に炭素数１３〜１５の直鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基が好ましい。
ａは２が好ましく、Ｒ₁は各々独立して水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基が好ましい。
【００２４】
一般式（３）で表わされる天然型スフィンゴシンとしては、具体的には、天然のスフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン、スフィンガジエニン、デヒドロスフィンゴシン、デヒドロフィトスフィンゴシン、及びこれらのＮ−アルキル体（例えばＮ−メチル体）等が挙げられる。
これらのスフィンゴシンは天然型（Ｄ（＋）体）の光学活性体を用いても、非天然型（Ｌ（−）体）の光学活性体を用いても、更に天然型と非天然型の混合物を用いてもよい。上記化合物の相対立体配置は、天然型の立体配置のものでも、それ以外の非天然型の立体配置のものでも良く、また、これらの混合物によるものでもよい。
特にPHYTOSPHINGOSINE(INCI名；8th Edition)及び次式で表わされるものが好ましい。
【００２５】
【化６】

【００２６】
これらは、天然からの抽出物及び合成物のいずれでもよく、市販のものを用いることができる。
天然型スフィンゴシン類の市販のものとしては、例えば、D-Sphingosine(4-Sphingenine)(SIGMA-ALDRICH社)、DS-phytosphingosine(DOOSAN社)、phytosphingosine（コスモファーム社）が挙げられる。
【００２７】
更に、本発明で一般式（１）で表わされるスフィンゴシン類のもう１つの類型としては、次の一般式（４）で表わされるスフィンゴシン構造を持つ擬似型（以下、擬似型スフィンゴシンと記載する。）が挙げられる。
【００２８】
【化７】

【００２９】
（式中、Ｒ¹⁷はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｘ⁴は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；ａ個のＲ₂は各々独立して水素原子又はアミジノ基を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、ａは２又は３の数を示す。ただし、Ｒ ₂ のうち少なくとも一つは、ヒドロキシル基及びヒドロキシアルコキシ基から選ばれる置換基を有する総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基である。）
【００３０】
ここでＲ¹⁷としては、炭素数１４〜２０のイソ分岐アルキル基が好ましく、特にイソステアリル基が好ましい。イソステアリル基は、動植物油由来の脂肪酸を用いたダイマー酸製造時の副生成物由来のイソステアルアルコールを原料油として得られるイソステアリル基がもっとも好ましい。
また、ａが２の時Ｒ₂はＲ¹⁸及びＲ¹⁹を示し、ａが３の時Ｒ₂はＲ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰である。
Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は、例えば水素原子；メチル、エチル、プロピル、２−エチルへキシル、イソプロピル等の直鎖又は分岐鎖のアルキル基；ビニル、アリル等のアルケニル基；アミジノ基；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキシル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル等のヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ及びアルコキシから選ばれる置換基を有した総炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。
特に、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹のいずれか１つが水素原子で、他方が２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである２級アミンが好ましい。
【００３１】
擬似型スフィンゴシン類としては、Ｒ¹⁷がイソステアリル基、Ｘ⁴は水素原子で、Ｒ¹⁸が水素原子、Ｒ¹⁹が２−ヒドロキシエチル基、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル基、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、又は２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基等のヒドロキシ基及びヒドロキシアルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換したアルキル基であるものが好ましい。
【００３２】
擬似型スフィンゴシン類の具体例としては、次式のものが挙げられる。
【００３３】
【化８】

【００３４】
成分（Ａ）は２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中の成分（Ａ）の含有量は、０．００１〜１０重量％、更に好ましくは０．００５〜３重量％、特に０．０１〜１．５重量％であるのが好ましい。
【００３５】
本発明で使用する無機酸又は炭素数５以下の有機酸（成分（Ｂ））の無機酸としては、リン酸、塩酸、硝酸、硫酸、過塩素酸、炭酸等が挙げられ、特にリン酸、塩酸が好ましい。
【００３６】
有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸等のモノカルボン酸；コハク酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸等のジカルボン酸；グリコール酸、クエン酸、乳酸、ピルビン酸、リンゴ酸、酒石酸等のオキシカルボン酸；グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸等が挙げられる。
【００３７】
成分（Ｂ）の具体例としては、リン酸、塩酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等が好ましく、特に乳酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等が好ましい。
【００３８】
成分（Ｂ）は、２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中の成分（Ｂ）の含有量は、０．００１〜１０重量％、更に好ましくは０．００５〜３重量％、特に０．００１〜１．５重量％であるのが好ましい。
【００３９】
成分（Ｂ）は、成分（Ａ）のアミンをカチオン化するために、成分（Ａ）１モルに対して０．３モル以上、好ましくは０．３〜５モル、更に好ましくは０．５〜３モル含有するのが好ましい。例えば、成分（Ａ）と等モル混合した水溶液のpHが、２５℃で２〜６になるのが好ましい（例えばフタル酸塩標準液で補正後、HORIBA pH METER F-22で測定）。
【００４０】
本発明の一般式（２）で表わされる成分（Ｃ）セラミド類のＲ⁷は、ヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の、好ましくはヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基である。
Ｚはメチレン基、メチン基又は酸素原子のいずれかを示す。
Ｘ⁵、Ｘ⁶及びＸ⁷は、各々独立して水素原子、ヒドロキシ基、又はアセトキシ基を示す。特にＸ⁵、Ｘ⁶、及びＸ⁷のうち０〜１個はヒドロキシル基であり、残余が水素原子であることが好ましい。Ｚがメチン基のとき、Ｘ⁶は存在しない。また、Ｘ⁴は水素原子かグリセリル基であることが好ましい。
Ｒ⁸及びＲ⁹は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、又はアセトキシメチル基を示し、好ましいＲ⁸は水素原子又はヒドロキシメチル基であり、好ましいＲ⁹は水素原子である。
Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル基、カルボキシ基又はアミノ基が置換していてもよい、主鎖にエーテル結合、エステル結合又はアミド結合を有していてもよい炭素数５〜６０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示す。好ましくは、ヒドロキシル基又はアミノ基が置換していてもよい炭素数５〜３５の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基、又は該炭化水素基のω位に、ヒドロキシル基が置換してもよい炭素数８〜２２の直鎖、分岐又は環状の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合又はアミド結合したものが挙げられる。結合する脂肪酸としては、イソステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸又はリノール酸が好ましい。
Ｒ¹¹は、水素原子を示すか、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基である。このうち水素原子あるいは、ヒドロキシ基及びヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい総炭素数１〜８の炭化水素基が好ましい。ここで、ヒドロキシアルコキシ基及びアルコキシ基としては炭素数１〜７のものが好ましい。
【００４１】
本発明の一般式（２）で表わされるセラミド類は、特に次の一般式（５）又は（６）で表わされるセラミド類であることが好ましい。
（Ｉ）一般式（５）で表わされる天然又は天然型セラミド類、及びその誘導体（以下、天然型セラミド類と記載する。）。
【００４２】
【化９】

【００４３】
（式中、Ｒ²¹はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｚ₁はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ¹²、Ｘ¹³、及びＸ¹⁴は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し；Ｘ¹⁵は水素原子を示すが、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｚ₁がメチン基の時、Ｘ¹²とＸ¹³のいずれか一方が水素原子であり他方は存在しない。Ｘ¹⁵がオキソ基を形成する時はＸ¹⁴は存在しない。）を示し；Ｒ ²³ は水素原子を示すか、炭素数１〜４のアルキル基を示し；Ｒ²⁴はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数５〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該アルキル基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し、破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
【００４４】
好ましくは、Ｒ²¹が炭素数７〜１９、更に好ましくは炭素数１３〜１５の直鎖アルキル基；、Ｒ²⁴が炭素数９〜２７のヒドロキシ基が置換しても良い直鎖アルキル基又はリノール酸がエステル結合した炭素数９〜２７の直鎖アルキル基である化合物が挙げられる。また、Ｘ¹⁵は水素原子を示すか、酸素原子とともにオキソ基を形成するのが好ましい。特に、Ｒ²⁴としては、トリコシル、１−ヒドロキシペンタデシル、１−ヒドロキシトリコシル、ヘプタデシル、１−ヒドロキシウンデシル、ω位にリノール酸がエステル結合したノナコシル基が好ましい。
【００４５】
天然型セラミド類の具体的な例示として、スフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン又はスフィンガジエニンがアミド化されたセラミドType１〜７（例えば、、J. Lipid Res., 24：759(1983)の図2、及びJ. Lipid. Res.,35：2069(1994)の図4記載のブタ及びひとのセラミド類）が挙げられる。
【００４６】
【化１０】

【００４７】
更にこれらのＮ−アルキル体（例えばＮ−メチル体）も含まれる。これらは天然からの抽出物及び合成物のいずれでもよく、市販のものを用いることができる。
これらのセラミドは天然型（Ｄ（−）体）の光学活性体を用いても、非天然型（Ｌ（＋）体）の光学活性体を用いても、更に天然型と非天然型の混合物を用いてもよい。上記化合物の相対立体配置は、天然型の立体配置のものでも、それ以外の非天然型の立体配置のものでも良く、また、これらの混合物によるものでもよい。特にCERAMIDE1、CERAMIDE2、CERAMIDE3、CERAMIDE5、CERAMIDE6IIの化合物(以上、INCI、8th Edition)及び次式で表わされるものが好ましい。
【００４８】
また、天然型セラミド類の市販のものとしては、Ceramide I、Ceramide III、Ceramide IIIＡ、Ceramide IIIＢ、Ceramide IIIＣ、Ceramide VI（以上、コスモファーム社製）、Ceramide TIC-001（高砂香料社製）、CERAMIDE II（Quest International社製）、DS-Ceramide VI、Ｃ6-Phytoceramide、DS-ceramide Y3S（DOOSAN社製）、CERAMIDE２(セダーマ社製)が挙げられる。
【００４９】
【化１１】

【００５０】
（II）次の一般式（６）で表わされる擬似型セラミド類。
【００５１】
【化１２】

【００５２】
（式中、Ｒ²⁵は、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｘ⁴は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；Ｒ²⁶はヒドロキシル基又はアミノ基が置換していてもよい炭素数５〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該炭化水素基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し；Ｒ²⁷はヒドロキシアルコキシ基が置換している総炭素数２〜８のアルキル基又はヒドロキシエチル基を示す。）
Ｒ²⁶としては、特にノニル、トリデシル、ペンタデシル、ω位にリノール酸がエステル結合したウンデシル基、ω位にリノール酸がエステル結合したペンタデシル基、ω位に、１２−ヒドロキシステアリン酸がエステル結合したペンタデシル基、ω位にメチル分岐イソステアリン酸がアミド結合したウンデシル基が好ましい。
【００５３】
一般式（６）としては、Ｒ²⁵がヘキサデシル基、Ｘ⁴が水素原子、Ｒ²⁶がペンタデシル基、Ｒ²⁷がヒドロキシエチル基のもの；Ｒ²⁵がヘキサデシル基、Ｘ⁴が水素原子、Ｒ²⁶がノニル基、Ｒ²⁷がヒドロキシエチル基のものが好ましく、一般式（６）のＲ²⁵がヘキサデシル基、Ｘ⁴が水素原子、Ｒ²⁶がペンタデシル基、Ｒ²⁷がヒドロキシエチル基のものが特に好ましい。
【００５４】
成分（Ｃ）は２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中の成分（Ｃ）の含有量は、５０重量％以下、更に０．０１〜２０重量％、特に０．０１〜１０重量％であるのが好ましい。
【００５５】
本発明の皮膚外用剤中に含有する成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の含有重量比率（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）は０．０００１以上であるが、更に０．００１〜１０、特に０．０１〜６であるのが安定性の点で好ましい。
【００５６】
本発明の皮膚外用剤には、保存安定性の点でアクリル酸ポリマー（カルボキシビニルポリマー）及びリン脂質（レシチン）を含有しないが、成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び水による乳化が終了し、常温に冷却した後であれば、その他のアニオン性化合物を添加することもできる。
【００５７】
本発明の皮膚外用剤で使用する成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の組み合わせは、各成分の好ましいものの組み合わせが好ましいが、特に、成分（Ａ）が一般式（３）であれば、成分（Ｃ）は一般式(５)を、成分（Ａ）が一般式（４）であれば、成分（Ｃ）は一般式(６)を組み合わせるのが好ましい。特に成分（Ｃ）一般式（２）の窒素に結合したＣＯＲ¹⁰をＨに置換したものを、成分（Ａ）の一般式（１）として用いるのが安定性及び効果の点で好ましい。
【００５８】
本発明の皮膚外用剤は、これらの成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）と水との乳化物として製造されるが、更にアルコール類を加えると一般式（１）で表わされるスフィンゴシン類、セラミド類及び成分（Ｂ）の酸で形成される液晶構造を安定に保つことができ、安定性がより向上するので好ましい。
【００５９】
アルコール類としては、例えばエチルアルコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、ポリエチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。特にグリセリン、１，３−ブタンジオール、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、ポリエチレングリコール、エチルアルコール等が好ましい。
アルコール類は２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中のアルコール類の含有量は、５０重量％以下、特に０．０１〜３０重量％であるのが好ましい。
【００６０】
更に、本発明の皮膚外用剤は、高級アルコール、フッ素系油剤又はシリコーンを加えると、乳化安定性及び使用感が向上するので好ましい。
高級アルコールとしては、ステアリルアルコール、セチルアルコール、イソステアリルアルコール、酢酸ラノリンアルコール、酢酸ポリオキシエチレンラノリンアルコール、水素添加ラノリンアルコール、セトステアリルアルコール、バチルアルコール、ラノリンアルコール等が挙げられる。特にステアリルアルコール、セチルアルコール、バチルアルコール等が好ましい。
これら高級アルコールは２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中の高級アルコールの含有量は、１０重量％以下、特に０．０１〜５重量％であるのが好ましい。
【００６１】
フッ素系油剤としては、次の一般式（７）
【００６２】
【化１３】

【００６３】
（式中、Ｒ²⁸は炭素数２〜３０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を、ｎは１又は２の整数を、Ｒｆは末端炭素原子に水素原子を有していてもよい炭素数３〜２０の直鎖又は分岐鎖のフッ化炭素基を示す）で表わされる化合物が挙げられる。
【００６４】
一般式（７）において、Ｒ²⁸は、炭素数６〜１８のアルキル基であるのが好ましく、特にヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基が好ましい。
また、Ｒｆで表わされる基としては、炭素数６〜１２の鎖長を持つフッ素置換アルキル基が好ましい。例えば、直鎖又は分岐鎖のパーフルオロプロピル基、パーフルオロブチル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロヘキシル基、パーフルオロヘプチル基、パーフルオロオクチル基、パーフルオロノニル基、パーフルオロデシル基、パーフルオロウンデシル基、１，１，２，２，３，３，４，４−オクタフルオロブチル基、１，１，２，２，３，３，４，４，５，５−デカフルオロペンチル基、１，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６−ドデカフルオロヘキシル基、１，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７−テトラデカフルオロヘプチル基、１，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８−ヘキサデカフルオロオクチル基が挙げられる。特に、パーフルオロヘキシル基、パーフルオロオクチル基、パーフルオロデシル基、１，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６−ドデカフルオロヘキシル基、１，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８−ヘキサデカフルオロオクチル基等が好ましい。
フッ素系油剤は２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中のフッ素系油剤の含有量は、５０重量％以下、特に０．０１〜１０重量％であるのが好ましい。
【００６５】
シリコーンとしては、環状ジメチルポリシロキサン系、鎖状ジメチルポリシロキサン系、高分子ジメチルシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン系の他、アミノ変性シリコーン、カルボキシ変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、アルコール変性シリコーン、フッ素変性シリコーン等の変性シリコーンが挙げられる。
シリコーンは２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中のシリコーンの含有量は、５０重量％以下、特に０．０１〜１０重量％であるのが好ましい。
【００６６】
本発明の皮膚外用剤には、これらの成分の他に必要に応じて、皮膚外用剤で使用される成分を適宜用いることができる。例えば、グリシンベタイン、キシリトール、トレハロース、尿素、中性アミノ酸、塩基性アミノ酸等の保湿剤；キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルグアガム等の水溶性増粘剤；スクワラン、流動パラフィン、イソノナン酸イソトリデシル、コレステロール、フィトステロール、高級脂肪酸、イソステアリン酸コレステリル等の油剤；アラントイン、酢酸トコフェロール等の薬効剤；塩化ジメチルジステアリルアンモニウム等のカチオン性界面活性剤；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤；セルロースパウダー、ナイロンパウダー、架橋型シリコーン末、架橋型メチルポリシロキサン、多孔質セルロースパウダー、多孔質ナイロンパウダー等の有機粉体；無水シリカ、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機粉体；メントール、カンファー等の清涼剤などの他；植物エキス、pH緩衝剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、防腐剤、香料、殺菌剤、色素等が挙げられる。
【００６７】
本発明の皮膚外用剤は、成分（Ａ）〜（Ｃ）、水、及び高級アルコール、フッ素系油剤、シリコーン、水溶性高分子、液体油等の適宜使用される成分を混合、乳化して製造される。この乳化物は、透明、半透明又は白濁した状態に製造される。ここで透明、半透明とは積分球光電散乱光度計により測定した濁度（カオリン標準：精製カオリン１ng／１リットル水の濁りを濁度１ppmとする。）が１〜１５００ppmのものをいう。成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の含有重量比率（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）が０．２以上で透明、半透明の乳化物が得られ、０．２未満では白濁した乳液状となる。また、乳化物の油滴の平均粒子径は、３nm〜２００μmの範囲で外観、用途に応じて適宜製造されるが、乳化物の外観の安定性の点で５ｎｍ〜５０μm、特に５ｎｍ〜１０μmであるのが好ましい。平均粒子径は、動的光散乱式粒径分布測定装置（例えば、HORIBA LB-500）又はレーザー回折／散乱式粒度分布測定装置（例えば、HORIBA LA-920）で測定される。
【００６８】
本発明において、乳化物の粘度はセラミド類等の固体脂質、又はその他の成分の配合量によって、また製造方法により影響をうける。シリコーン油を除く油相が全体の１０重量％以上含むクリーム状の組成物において固体脂質が全油相の３０重量％以上の場合は、おおよそ２００００mPa・s以上の組成物となる。使用感、のびの良さの点から、本発明においては、粘度が２００００mPa・s以下の化粧水又は乳液状であることが好ましい。
【００６９】
本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬品、入浴剤、清拭剤、頭皮ケア剤として使用するのが好ましく、特に化粧料、例えば、半透明化粧水、半透明乳液、保湿美容液、美白美容液、保湿乳液等として使用するのが好ましい。
【００７０】
【実施例】
実施例１〜２１及び比較例１〜４
表１〜５に示す組成の皮膚外用剤を製造した。
使用した化合物：
擬似型スフィンゴシン（ｉ）；式（４）でＲ¹⁷がイソステアリル基、Ｘ⁴が水素原子、ａが２であって、Ｒ¹⁹が１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、Ｒ¹⁸が水素原子であるもの。
擬似型スフィンゴシン（ii）；式（４）でＲ¹⁷がイソステアリル基、Ｘ⁴が水素原子、ａが２であって、Ｒ¹⁸が２−ヒドロキシエチル基、Ｒ¹⁹が水素原子であるもの。
擬似型スフィンゴシン（iii）；式（４）でＲ¹⁷がイソステアリル基、Ｘ⁴が水素原子、ａが２であって、Ｒ¹⁸が２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基、Ｒ¹⁹が水素原子であるもの。
擬似型スフィンゴシン（iv）；式（４）でＲ¹⁷がイソステアリル基、Ｘ⁴が水素原子、ａが２であって、Ｒ¹⁸が１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル基、Ｒ¹⁹が水素原子であるもの。
擬似型セラミド類（ｉ）；式（６）でＲ²⁵がヘキサデシル基、Ｘ⁴が水素原子、Ｒ²⁶がペンタデシル基、Ｒ²⁷がヒドロキシエチル基であるもの。
擬似型セラミド類（ii）；式（６）でＲ²⁵がヘキサデシル基、Ｘ⁴が水素原子、Ｒ²⁶がノニル基、Ｒ²⁷がヒドロキシエチル基であるもの。
【００７１】
（実施例１〜４）
製造法：Ａ、Ｃ及びその他成分の１３−２１を８０〜９０℃に加熱撹拌して溶解させ、これに撹拌（３００r/min）しながら、Ｂ成分と水の一部を加熱溶解したものを添加した。添加後、撹拌しながら、必要に応じホモミキサー（９０００r/min）にかけ、３０〜４０℃に冷却した後、２２〜２９の成分を加え混合した。なお、比較例４のＬ−グルタミン酸水溶液は冷却後添加した。
【００７２】
安定性評価：５０℃、室温（２５℃）、−５℃に１週間静置した後の外観を肉眼で判定した。
評価 ○：いずれの温度でも安定性がよく、乳化分離、結晶後析出は認められなかった。
評価 ×：いずれかの温度で不安定で乳化の分離又は結晶析出を認めた。
【００７３】
【表１】

【００７４】
実施例５〜１０について実施例１〜４と同様の方法で皮膚外用剤を製造し、安定性の評価をした。
【００７５】
【表２】

【００７６】
実施例１１〜１７について実施例１〜４と同様の方法で皮膚外用剤を製造し、安定性の評価をした。なお、実施例１３及び１６は参考例であって、特許請求の範囲に包含されるものではない。
【００７７】
【表３】

【００７８】
実施例１８〜２１について実施例１〜４と同様の方法で皮膚外用剤を製造し、安定性の評価をした。
【００７９】
【表４】

【００８０】
比較例１〜３について実施例１〜４と同様の方法で皮膚外用剤を製造し、安定性の評価をした。
【００８１】
【表５】

【００８２】
本発明の皮膚外用剤はいずれも安定であった。
【００８３】
【発明の効果】
本発明の皮膚外用剤は、界面活性剤やリン脂質等を使用しなくともセラミド類が分離析出せず、保存安定性に優れ、外観が透明〜白濁のものが成分の調整で容易に得られる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a skin external preparation containing ceramides, excellent in storage stability, rough skin improvement effect and skin barrier property, and having high safety.
[0002]
[Prior art]
The stratum corneum, which is the outermost layer of the skin, suppresses the ingress of substances from the outside and the evaporation of moisture from the inside of the skin, and at the same time functions to maintain the skin's flexibility and smooth appearance by retaining moisture. have. In the space between the stratum corneum constituting the stratum corneum, a lipid called a stratum corneum lipid (hereinafter referred to as stratum corneum ICL) exists so as to fill the gap of the stratum corneum.
[0003]
About 50% of the lipid composition of the stratum corneum ICL is ceramide, which is composed of cholesterol, cholesterol ester, fatty acid and the like. In general, when stratum corneum ICL, especially ceramide decreases, it is known to cause unfavorable skin conditions such as rough skin, dry skin, and aging skin. Decreased stratum corneum condition can be improved (J. Invest. Dermatol., 84: 282 (1985), J. Invest. Dermatol., 87: 758 (1986)).
[0004]
However, ceramide has a problem that it is difficult to stabilize in a preparation because of its strong crystallinity and high melting point. Therefore, in order to stably blend in the external preparation for skin, combined use with surfactants, various kinds, and a large amount of oils is unavoidable, and as a result, it is avoided that the feeling of use is reduced and the properties of the preparation are limited. I couldn't
[0005]
On the other hand, sphingosine is also a lipid present in the stratum corneum ICL (J. Invest. Dermatol., 94: 159 (1990)). Sphingosine is a long-chain amino alcohol mainly contained in gangliosides in the living body, and analogs such as dihydrosphingosine and phytosphingosine exist, and are known as substances having anti-acne and anti-inflammatory physiological activities. This long-chain amino alcohol is generally referred to as sphingoid, and ceramide is a sphingoid-fatty acid amide bond. However, the function of sphingosine in the stratum corneum has not been elucidated.
[0006]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-48721 discloses a non-surfactant comprising phospholipid, ceramide which is a main component of stratum corneum ICL, cholesterol, fatty acid having 6 to 25 carbon atoms, and phytosphingosine which is a physiologically active substance or a derivative thereof. -Based skin protection cream compositions are disclosed. However, in order to obtain a stable creamy composition, ceramide, various lipids, and phospholipids must be used in combination in a system that does not use a synthetic surfactant. Phospholipids are the main component of the cell membrane of the dermis and deep epidermis (Malpighian cells), but gradually decrease toward the stratum corneum side, almost disappear in the stratum corneum ICL, and ceramide is the main component (J Lipid Res., 24: 131 (1983)). Therefore, in the stratum corneum ICL, phospholipids are essentially unnecessary components and have surface active performance. In Japanese Patent Laid-Open No. 2001-48721, phospholipids are used in place of synthetic surfactants, which is insufficient in terms of stability of a preparation containing ceramide and a decrease in feeling of use.
[0007]
Therefore, an external preparation for skin that has a simple composition, can stably contain ceramide, and can exhibit a sufficient effect has been desired.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
The objective of this invention is providing the skin external preparation which emulsifies ceramides, such as ceramide or its derivative (s) stably, and has a high rough skin improvement effect.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
When the present inventors emulsify ceramides with sphingosines and acids, the ceramides can be stably retained without crystallization, in particular, without adding natural or synthetic surfactants, phospholipids, etc. It is possible to hold ceramide stably depending on the composition, and by changing the ratio of the amount of sphingosines and the total amount of acid to the amount of ceramides, the appearance color transparency (transparent to cloudy) and properties can be freely adjusted It was found that an external preparation for skin having a different use can be obtained.
[0010]
The present invention includes the following components (A), (B) and (C):
(A) Sphingosines represented by the general formula (1),
[0011]
[Chemical 3]

[0012]
(Wherein R¹Represents a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 4 to 30 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group, a carbonyl group or an amino group; Y represents a methylene group, a methine group or Any one of oxygen atoms; X¹, X²And X^ThreeEach independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an acetoxy group;^FourRepresents a hydrogen atom, an acetyl group or a glyceryl group, or together with an adjacent oxygen atom, forms an oxo group (provided that when Y is a methine group,¹And X²Any one of these is a hydrogen atom, and the other does not exist. X^FourWhen X forms an oxo group, X^ThreeDoes not exist. ; R²And R^ThreeEach independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group or an acetoxymethyl group; a R's are each independently a hydrogen atom or an amidino group, or a hydroxyl group, a hydroxyalkoxy group, an alkoxy group and an acetoxy group; A linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent selected from a group; a represents a number of 2 or 3; Indicates that it may be an unsaturated bond. )
(B) an inorganic acid or an organic acid having 5 or less carbon atoms,
(C) Ceramides represented by the general formula (2)
[0013]
[Formula 4]

[0014]
(Wherein R⁷Represents a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 4 to 30 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group, a carbonyl group or an amino group; Z represents a methylene group, a methine group or Any one of oxygen atoms; X^Five, X⁶And X⁷Each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an acetoxy group;^FourRepresents a hydrogen atom, an acetyl group or a glyceryl group, or together with an adjacent oxygen atom, forms an oxo group (provided that when Z is a methine group,^FiveAnd X⁶Any one of these is a hydrogen atom, and the other does not exist. X^FourWhen X forms an oxo group, X⁷Does not exist. ; R⁸And R⁹Each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, or an acetoxymethyl group; R^TenMay be substituted with a hydroxyl group, a carbonyl group or an amino group, may have an ether bond, an ester bond or an amide bond in the main chain, and is a linear, branched or cyclic saturated group having 5 to 60 carbon atoms Or represents an unsaturated hydrocarbon group; R¹¹Represents a hydrogen atom, or may have a substituent selected from a hydroxyl group, a hydroxyalkoxy group, an alkoxy group and an acetoxy group, and is a linear or branched saturated or unsaturated group having 1 to 8 carbon atoms in total A hydrocarbon group is shown; a broken line part shows that it may be an unsaturated bond. )
An external preparation for skin containing a weight ratio ((A) + (B)) / (C) of 0.0001 or more and containing no acrylic acid polymer or phospholipid. Is.
[0015]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
R of sphingosines (component (A)) represented by general formula (1) used in the present invention¹Is a linear, branched or cyclic saturated group having 4 to 30 carbon atoms, preferably 7 to 22 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group, which may be substituted with a hydroxyl group, a carbonyl group or an amino group Or it is an unsaturated hydrocarbon group. In particular, a linear or branched alkyl group having 10 to 20 carbon atoms, a linear or branched alkyl group having 10 to 20 carbon atoms having a hydroxyl group at the Y-side end, and a branched chain in the case of a branched alkyl group. Are preferably methyl-branched. Specifically, a tridecyl group, a tetradecyl group, a pentadecyl group, a hexadecyl group, a 1-hydroxytridecyl group, a 1-hydroxypentadecyl group, an isohexadecyl group, and an isostearyl group are preferable.
[0016]
Y is a methylene group (CH₂), A methine group (CH) or an oxygen atom.
X¹, X²And X^ThreeEach independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an acetoxy group,^FourRepresents a substituent which forms an oxo group together with a hydrogen atom, an acetyl group, a glyceryl group or an adjacent oxygen atom. In particular, X¹, X²And X^ThreeOf which 0 to 1 is a hydroxyl group, the remainder is a hydrogen atom, and X^FourIs preferably a hydrogen atom. When Y is a methine group, X¹And X²Only one of these is a hydrogen atom and the other does not exist. X^FourX forms an oxo group^ThreeDoes not exist.
[0017]
R²And R^ThreeEach independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group or an acetoxymethyl group, particularly R^ThreeIs preferably a hydrogen atom.
[0018]
A represents a number of 2 or 3, and when a is 2, R is R^FourAnd R^FiveWhen a is 3, R is R^Four, R^FiveAnd R⁶Indicates.
[0019]
R^Four, R^FiveAnd R⁶Are each independently a hydrogen atom or an amidino group, or may have a substituent selected from a hydroxyl group, a hydroxyalkoxy group, an alkoxy group, and an acetoxy group. Indicates a saturated or unsaturated hydrocarbon group in the chain. Here, the hydroxyalkoxy group that can be substituted with a hydrocarbon group is preferably a linear or branched hydroxyalkoxy group having 1 to 7 carbon atoms. Moreover, as an alkoxy group, a C1-C7 linear or branched alkoxy group is preferable. R^Four, R^FiveAnd R⁶As, for example, a hydrogen atom; a linear or branched alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, 2-ethylhexyl and isopropyl; an alkenyl group such as vinyl and allyl; an amidino group; hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1 , 1-dimethyl-2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxy-3-methoxypropyl, 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl, 1,1- Bis (hydroxymethyl) ethyl, 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl, 2-methoxyethyl, 1-methyl-2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 3-methoxypropyl, 1,1-bis (hydroxymethyl) Selected from hydroxy, hydroxyalkyl and alkoxy such as 2-hydroxyethyl 1-6 can be mentioned hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms in total substituted.
In particular, a hydrogen atom or a hydroxy group such as a methyl group, 2-hydroxyethyl, 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl, 1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl or 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl and hydroxy An alkyl group that may be substituted by 1 to 3 groups selected from alkoxy groups is preferred.
[0020]
The sphingosine represented by the general formula (1) used in the present invention is preferably a natural or natural sphingosine represented by the following general formula (3) and a derivative thereof (hereinafter referred to as natural sphingosine). ).
[0021]
[Chemical formula 5]

[0022]
(Wherein R¹²Represents a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 7 to 19 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group; Y₁Represents a methylene group or a methine group; X⁸, X⁹And X^TenEach independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an acetoxy group, and X¹¹Represents a hydrogen atom or together with an adjacent oxygen atom forms an oxo group (provided that Y represents₁X is methine group⁸And X⁹One of these represents a hydrogen atom, and the other does not exist. X¹¹X forms an oxo group when X^TenDoes not exist. )AR₁Are each independently a hydrogen atom or an amidino group, or may have a substituent selected from a hydroxy group, a hydroxyalkoxy group, an alkoxy group, and an acetoxy group. Represents a saturated or unsaturated hydrocarbon group; a represents a number of 2 or 3; a broken line portion represents that an unsaturated bond may be present. )
[0023]
Where R¹²Is preferably a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 7 to 19 carbon atoms, particularly preferably a linear saturated or unsaturated hydrocarbon group having 13 to 15 carbon atoms.
a is preferably 2, R₁Are each independently preferably a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
[0024]
Specific examples of the natural sphingosine represented by the general formula (3) include natural sphingosine, dihydrosphingosine, phytosphingosine, sphingadienin, dehydrosphingosine, dehydrophytosphingosine, and N-alkyl derivatives thereof (for example, N-methyl form) and the like.
These sphingosines may be either natural (D (+)) optically active or non-natural (L (-)) optically active, or a mixture of natural and non-natural types. May be used. The relative configuration of the above compound may be a natural configuration, a non-natural configuration other than that, or a mixture thereof.
In particular, PHYTOSPHINGOSINE (INCI name: 8th Edition) and the following formula are preferable.
[0025]
[Chemical 6]

[0026]
These may be any of natural extracts and synthetic products, and commercially available products can be used.
Examples of commercially available natural sphingosines include D-Sphingosine (4-Sphingenine) (SIGMA-ALDRICH), DS-phytosphingosine (DOOSAN), and phytosphingosine (Cosmo Farm).
[0027]
Furthermore, as another type of sphingosine represented by the general formula (1) in the present invention, a pseudo-type having a sphingosine structure represented by the following general formula (4) (hereinafter referred to as a pseudo-sphingosine). Is mentioned.
[0028]
[Chemical 7]

[0029]
(Wherein R¹⁷Represents a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 10 to 22 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group; X^FourRepresents a hydrogen atom, an acetyl group or a glyceryl group; a R₂Each independently represents a hydrogen atom or an amidino group, or may have a substituent selected from a hydroxyl group, a hydroxyalkoxy group, an alkoxy group and an acetoxy group. And a represents a number of 2 or 3.However, R ₂ At least one of them is a saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms in total or having a substituent selected from a hydroxyl group and a hydroxyalkoxy group.)
[0030]
Where R¹⁷Is preferably an isobranched alkyl group having 14 to 20 carbon atoms, particularly preferably an isostearyl group. The isostearyl group is most preferably an isostearyl group obtained by using, as a raw material oil, an isosteal alcohol derived from a by-product during production of a dimer acid using a fatty acid derived from an animal or vegetable oil.
When a is 2, R₂Is R¹⁸And R¹⁹When a is 3, R₂Is R¹⁸, R¹⁹And R²⁰It is.
R¹⁸, R¹⁹And R²⁰Is, for example, a hydrogen atom; a linear or branched alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, 2-ethylhexyl or isopropyl; an alkenyl group such as vinyl or allyl; an amidino group; hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1 , 1-dimethyl-2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxy-3-methoxypropyl, 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl, 1,1- Bis (hydroxymethyl) ethyl, 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl, 2-methoxyethyl, 1-methyl-2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 3-methoxypropyl, 1,1-bis (hydroxymethyl) Selected from hydroxy such as -2-hydroxyethyl, hydroxyalkoxy and alkoxy Include alkyl group having a total carbon number of 1 to 8 having a substituent.
In particular, R¹⁸And R¹⁹Any one of which is a hydrogen atom and the other is 2-hydroxyethyl, 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl, 1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl, 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl Secondary amines are preferred.
[0031]
As pseudo-type sphingosines, R¹⁷Is an isostearyl group, X^FourIs a hydrogen atom, R¹⁸Is a hydrogen atom, R¹⁹Is a hydroxy group and a hydroxyalkoxy group such as a 2-hydroxyethyl group, a 1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl group, a 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl group, or a 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl group Those in which 1 to 3 selected from are substituted alkyl groups are preferred.
[0032]
Specific examples of the pseudo-type sphingosine include the following formula.
[0033]
[Chemical 8]

[0034]
Two or more components (A) may be used in combination. The content of component (A) in the external preparation for skin of the present invention is 0.001 to 10% by weight, more preferably 0.005 to 3% by weight, and particularly 0.01 to 1.5% by weight. preferable.
[0035]
Examples of the inorganic acid used in the present invention or the organic acid having 5 or less carbon atoms (component (B)) include phosphoric acid, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, perchloric acid, and carbonic acid. Hydrochloric acid is preferred.
[0036]
Examples of organic acids include monocarboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, and valeric acid; dicarboxylic acids such as succinic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, malonic acid, and glutaric acid; glycolic acid, Examples thereof include oxycarboxylic acids such as citric acid, lactic acid, pyruvic acid, malic acid and tartaric acid; amino acids such as glutamic acid and aspartic acid.
[0037]
Specific examples of component (B) are preferably phosphoric acid, hydrochloric acid, succinic acid, citric acid, lactic acid, glutamic acid, aspartic acid, and the like, and particularly preferably lactic acid, glutamic acid, aspartic acid, and the like.
[0038]
Two or more components (B) may be used in combination. The content of the component (B) in the external preparation for skin of the present invention is 0.001 to 10% by weight, more preferably 0.005 to 3% by weight, particularly 0.001 to 1.5% by weight. preferable.
[0039]
Component (B) is 0.3 mol or more, preferably 0.3 to 5 mol, more preferably 0.5 to 0.5 mol with respect to 1 mol of component (A) in order to cationize the amine of component (A). It is preferable to contain 3 mol. For example, the pH of the aqueous solution mixed with the component (A) in an equimolar amount is preferably 2 to 6 at 25 ° C. (for example, measured with HORIBA pH METER F-22 after correction with a phthalate standard solution).
[0040]
R of Component (C) Ceramides Represented by General Formula (2) of the Present Invention⁷Is a linear, branched or cyclic group having 4 to 30 carbon atoms, preferably 7 to 22 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group, which may be substituted with a hydroxyl group, a carbonyl group or an amino group. A saturated or unsaturated hydrocarbon group.
Z represents a methylene group, a methine group or an oxygen atom.
X^Five, X⁶And X⁷Each independently represents a hydrogen atom, a hydroxy group, or an acetoxy group. Especially X^Five, X⁶And X⁷Of these, 0 to 1 are hydroxyl groups, and the remainder is preferably a hydrogen atom. When Z is a methine group, X⁶Does not exist. X^FourIs preferably a hydrogen atom or a glyceryl group.
R⁸And R⁹Represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, or an acetoxymethyl group, and is preferably R⁸Is a hydrogen atom or a hydroxymethyl group, preferably R⁹Is a hydrogen atom.
R^TenIs a linear, branched or cyclic group having 5 to 60 carbon atoms which may have an ether bond, ester bond or amide bond in the main chain, which may be substituted by a hydroxyl group, a carboxy group or an amino group. A saturated or unsaturated hydrocarbon group is shown. Preferably, the hydroxyl group or amino group may be substituted a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 5 to 35 carbon atoms, or a hydroxyl group at the ω position of the hydrocarbon group In which a linear, branched, or cyclic saturated or unsaturated fatty acid having 8 to 22 carbon atoms, which may be substituted, is an ester bond or an amide bond. As the fatty acid to be bonded, isostearic acid, 12-hydroxystearic acid or linoleic acid is preferable.
R¹¹Represents a hydrogen atom, or may have a substituent selected from a hydroxy group, a hydroxyalkoxy group, an alkoxy group, and an acetoxy group. It is a hydrocarbon group. Of these, a hydrogen atom, or a hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms in which 1 to 3 groups selected from a hydroxy group, a hydroxyalkoxy group, and an alkoxy group may be substituted is preferable. Here, as a hydroxy alkoxy group and an alkoxy group, a C1-C7 thing is preferable.
[0041]
The ceramides represented by the general formula (2) of the present invention are particularly preferably ceramides represented by the following general formula (5) or (6).
(I) Natural or natural ceramides represented by the general formula (5) and derivatives thereof (hereinafter referred to as natural ceramides).
[0042]
[Chemical 9]

[0043]
(Wherein R^{twenty one}Represents a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 7 to 19 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group;₁Represents a methylene group or a methine group; X¹², X¹³And X¹⁴Each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an acetoxy group; X¹⁵Represents a hydrogen atom, but forms an oxo group together with an adjacent oxygen atom (provided that Z represents₁X is methine group¹²And X¹³One of these is a hydrogen atom and the other does not exist. X¹⁵X forms an oxo group when X¹⁴Does not exist. )R ^{twenty three} Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R^{twenty four}Is a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 5 to 30 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group, or a hydroxyl group is substituted at the ω terminal of the alkyl group. The linear or branched saturated or unsaturated fatty acid having 8 to 22 carbon atoms which may be esterified is shown as an ester bond, and the broken line part is an unsaturated bond. )
[0044]
Preferably R^{twenty one}Is a linear alkyl group having 7 to 19 carbon atoms, more preferably 13 to 15 carbon atoms;^{twenty four}Is a linear alkyl group which may be substituted by a hydroxy group having 9 to 27 carbon atoms or a linear alkyl group having 9 to 27 carbon atoms in which linoleic acid is ester-bonded. X¹⁵Preferably represents a hydrogen atom or together with an oxygen atom forms an oxo group. In particular, R^{twenty four}Are preferably tricosyl, 1-hydroxypentadecyl, 1-hydroxytricosyl, heptadecyl, 1-hydroxyundecyl, and a nonacosyl group in which linoleic acid is ester-bonded to the ω position.
[0045]
As specific examples of natural ceramides, ceramide types 1 to 7 in which sphingosine, dihydrosphingosine, phytosphingosine or sphingadienin is amidated (for example, a diagram of J. Lipid Res., 24: 759 (1983)). 2, and porcine and human ceramides described in FIG. 4 of J. Lipid. Res., 35: 2069 (1994)).
[0046]
[Chemical Formula 10]

[0047]
Furthermore, these N-alkyl bodies (for example, N-methyl body) are also included. These may be any of natural extracts and synthetic products, and commercially available products can be used.
These ceramides may be either natural (D (−)) optically active or non-natural (L (+)) optically active, or a mixture of natural and nonnatural. May be used. The relative configuration of the above compound may be a natural configuration, a non-natural configuration other than that, or a mixture thereof. In particular, compounds of CERAMIDE1, CERAMIDE2, CERAMIDE3, CERAMIDE5, CERAMIDE6II (above, INCI, 8th Edition) and those represented by the following formula are preferable.
[0048]
  In addition, commercially available natural ceramides include Ceramide I, Ceramide III, Ceramide IIIA, Ceramide IIIB, Ceramide IIIC, Ceramide VI (above, manufactured by Cosmo Farm), Ceramide TIC-001 (manufactured by Takasago Fragrance Co., Ltd.), CERAMIDE II (Quest International), DS-Ceramide VI, CExamples include 6-Phytoceramide, DS-ceramide Y3S (manufactured by DOOSAN), and CERAMIDE2 (manufactured by Cederma).
[0049]
Embedded image

[0050]
(II) pseudo-ceramides represented by the following general formula (6).
[0051]
Embedded image

[0052]
(Wherein R^{twenty five}Represents a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 10 to 22 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group; X^FourRepresents a hydrogen atom, an acetyl group or a glyceryl group; R²⁶Is a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 5 to 22 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group or an amino group, or a hydroxyl group at the ω-terminal of the hydrocarbon group An ester bond of a linear or branched saturated or unsaturated fatty acid having 8 to 22 carbon atoms which may be substituted; R²⁷IsAlkyl group having 2 to 8 carbon atoms or hydroxyethyl group substituted by hydroxyalkoxy groupIndicates. )
  R²⁶As nonyl, tridecyl, pentadecyl, undecyl group in which linoleic acid is ester-bonded to ω-position, pentadecyl group in which linoleic acid is ester-bonded to ω-position, pentadecyl group in which 12-hydroxystearic acid is ester-bonded to ω-position, An undecyl group in which methyl branched isostearic acid is amide-bonded at the ω position is preferred..
[0053]
  As general formula (6), R^{twenty five}Is a hexadecyl group, X^FourIs a hydrogen atom, R²⁶Is pentadecyl group, R²⁷Having a hydroxyethyl group; R^{twenty five}Is a hexadecyl group, X^FourIs a hydrogen atom, R²⁶Is a nonyl group, R²⁷Is a hydroxyethyl groupNoPreferably, R in the general formula (6)^{twenty five}Is a hexadecyl group, X^FourIs a hydrogen atom, R²⁶Is pentadecyl group, R²⁷Is particularly preferably a hydroxyethyl group.
[0054]
Two or more components (C) may be used in combination. The content of the component (C) in the external preparation for skin of the present invention is preferably 50% by weight or less, more preferably 0.01 to 20% by weight, and particularly preferably 0.01 to 10% by weight.
[0055]
The content weight ratio ((A) + (B)) / (C) of the components (A), (B) and (C) contained in the external preparation for skin of the present invention is 0.0001 or more, and is further 0. A value of 0.001 to 10, particularly 0.01 to 6 is preferable from the viewpoint of stability.
[0056]
The external preparation for skin of the present invention does not contain an acrylic acid polymer (carboxyvinyl polymer) and a phospholipid (lecithin) in terms of storage stability, but emulsification with components (A), (B), (C) and water. After the completion of cooling and cooling to room temperature, other anionic compounds can be added.
[0057]
The combination of the components (A), (B) and (C) used in the external preparation for skin of the present invention is preferably a combination of each component, and particularly when the component (A) is the general formula (3). When the component (C) is the general formula (5) and the component (A) is the general formula (4), the component (C) is preferably combined with the general formula (6). In particular, the COR bonded to the nitrogen of the component (C) general formula (2)^TenIt is preferable from the viewpoint of stability and effect to use a compound in which is substituted with H as the general formula (1) of the component (A).
[0058]
The skin external preparation of the present invention is produced as an emulsion of these components (A), (B) and (C) and water, but when further added with alcohols, sphingosines represented by the general formula (1) The liquid crystal structure formed by the ceramides and the acid of component (B) can be kept stable, and the stability is further improved, which is preferable.
[0059]
Examples of alcohols include polyhydric alcohols such as ethyl alcohol, glycerin, diglycerin, polyglycerin, sorbitol, propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butanediol, polyoxyethylene methyl glucoside, and polyethylene glycol. Particularly preferred are glycerin, 1,3-butanediol, polyoxyethylene methyl glucoside, polyethylene glycol, ethyl alcohol and the like.
Two or more alcohols may be used in combination. The content of alcohols in the external preparation for skin of the present invention is preferably 50% by weight or less, particularly 0.01 to 30% by weight.
[0060]
Furthermore, the skin external preparation of the present invention is preferably added with a higher alcohol, a fluorinated oil or silicone, since the emulsion stability and the feeling in use are improved.
Examples of higher alcohols include stearyl alcohol, cetyl alcohol, isostearyl alcohol, lanolin acetate, polyoxyethylene lanolin acetate, hydrogenated lanolin alcohol, cetostearyl alcohol, batyl alcohol, and lanolin alcohol. Particularly preferred are stearyl alcohol, cetyl alcohol, batyl alcohol and the like.
Two or more of these higher alcohols may be used in combination. The content of higher alcohol in the external preparation for skin of the present invention is preferably 10% by weight or less, particularly preferably 0.01 to 5% by weight.
[0061]
As the fluorine-based oil, the following general formula (7)
[0062]
Embedded image

[0063]
(Wherein R²⁸Is a linear or branched alkyl group having 2 to 30 carbon atoms, n is an integer of 1 or 2, and Rf is a linear or branched chain having 3 to 20 carbon atoms which may have a hydrogen atom at the terminal carbon atom. A branched fluorocarbon group).
[0064]
In the general formula (7), R²⁸Is preferably an alkyl group having 6 to 18 carbon atoms, particularly preferably a hexyl group, an octyl group, a decyl group or a dodecyl group.
Further, the group represented by Rf is preferably a fluorine-substituted alkyl group having a chain length of 6 to 12 carbon atoms. For example, linear or branched perfluoropropyl group, perfluorobutyl group, perfluoropentyl group, perfluorohexyl group, perfluoroheptyl group, perfluorooctyl group, perfluorononyl group, perfluorodecyl group, perfluoro Undecyl group, 1,1,2,2,3,3,4,4-octafluorobutyl group, 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5-decafluoropentyl group, 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-dodecafluorohexyl group, 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6 , 6,7,7-tetradecafluoroheptyl group, 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-hexadecafluorooctyl group Is mentioned. In particular, perfluorohexyl group, perfluorooctyl group, perfluorodecyl group, 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-dodecafluorohexyl group, 1,1, 2,2,3,3,4,5,5,6,6,7,7,8,8-hexadecafluorooctyl group and the like are preferable.
Two or more fluorine-based oils may be used in combination. The content of the fluorinated oil in the external preparation for skin of the present invention is preferably 50% by weight or less, particularly preferably 0.01 to 10% by weight.
[0065]
Silicone includes cyclic dimethylpolysiloxane, chain dimethylpolysiloxane, polymer dimethylsiloxane, methylphenylpolysiloxane, amino-modified silicone, carboxy-modified silicone, alkyl-modified silicone, polyether-modified silicone, alcohol-modified silicone. And modified silicones such as fluorine-modified silicone.
Two or more silicones may be used in combination. The silicone content in the external preparation for skin of the present invention is preferably 50% by weight or less, particularly preferably 0.01 to 10% by weight.
[0066]
In the external preparation for skin of the present invention, components used in the external preparation for skin can be used as appropriate in addition to these components. For example, humectants such as glycine betaine, xylitol, trehalose, urea, neutral amino acids, basic amino acids; water-soluble thickeners such as xanthan gum, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl guar gum; squalane, liquid paraffin, isotridecyl isononanoate, Oils such as cholesterol, phytosterols, higher fatty acids, cholesteryl isostearate; medicinal agents such as allantoin and tocopherol acetate; cationic surfactants such as dimethyl distearyl ammonium chloride; polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, etc. Nonionic surfactant: cellulose powder, nylon powder, cross-linked silicone powder, cross-linked methylpolysiloxane, porous cellulose powder, porous nai Organic powders such as dry powders; inorganic powders such as anhydrous silica, zinc oxide, titanium oxide; refreshing agents such as menthol and camphor; plant extracts, pH buffering agents, antioxidants, UV absorbers, preservatives , Fragrances, bactericides, pigments and the like.
[0067]
The external preparation for skin of the present invention is produced by mixing and emulsifying components (A) to (C), water, and appropriately used components such as higher alcohol, fluorine-based oil, silicone, water-soluble polymer, and liquid oil. Is done. This emulsion is produced in a transparent, translucent or cloudy state. Here, transparent and translucent refer to those having a turbidity (kaolin standard: turbidity of purified kaolin of 1 ng / 1 liter of water is 1 ppm of turbidity of 1 ppm) measured with an integrating sphere photoelectric scattering photometer. A transparent and translucent emulsion is obtained with a content ratio ((A) + (B)) / (C) of components (A), (B) and (C) of 0.2 or more, and less than 0.2 Then it becomes milky milky milk. Moreover, the average particle diameter of the oil droplets of the emulsion is appropriately produced depending on the appearance and use in the range of 3 nm to 200 μm, but 5 nm to 50 μm, particularly 5 nm to 10 μm in terms of stability of the appearance of the emulsion. Preferably there is. The average particle diameter is measured by a dynamic light scattering particle size distribution measuring device (for example, HORIBA LB-500) or a laser diffraction / scattering particle size distribution measuring device (for example, HORIBA LA-920).
[0068]
In the present invention, the viscosity of the emulsion is influenced by the blending amount of solid lipids such as ceramides or other components, and by the production method. In a creamy composition containing 10% by weight or more of the oil phase excluding silicone oil, when the solid lipid is 30% by weight or more of the total oil phase, the composition becomes approximately 20000 mPa · s or more. In the present invention, it is preferably a lotion or emulsion having a viscosity of 20000 mPa · s or less from the viewpoints of usability and ease of spreading.
[0069]
The external preparation for skin of the present invention is preferably used as a cosmetic, pharmaceutical, bathing agent, wiping agent, scalp care agent, and in particular, cosmetics such as translucent lotion, translucent milky lotion, moisturizing serum, whitening beauty. It is preferably used as a liquid, moisturizing emulsion or the like.
[0070]
【Example】
Examples 1-21 and Comparative Examples 1-4
The skin external preparation of the composition shown in Tables 1-5 was manufactured.
Compounds used:
Pseudo-type sphingosine (i); R in formula (4)¹⁷Is an isostearyl group, X^FourIs a hydrogen atom, a is 2, and R¹⁹Is a 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl group, R¹⁸Is a hydrogen atom.
Pseudo-sphingosine (ii); R in formula (4)¹⁷Is an isostearyl group, X^FourIs a hydrogen atom, a is 2, and R¹⁸Is a 2-hydroxyethyl group, R¹⁹Is a hydrogen atom.
Pseudo-type sphingosine (iii); R in formula (4)¹⁷Is an isostearyl group, X^FourIs a hydrogen atom, a is 2, and R¹⁸Is a 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl group, R¹⁹Is a hydrogen atom.
Pseudo-type sphingosine (iv); R in formula (4)¹⁷Is an isostearyl group, X^FourIs a hydrogen atom, a is 2, and R¹⁸Is a 1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl group, R¹⁹Is a hydrogen atom.
Pseudo-type ceramides (i); R in formula (6)^{twenty five}Is a hexadecyl group, X^FourIs a hydrogen atom, R²⁶Is pentadecyl group, R²⁷Is a hydroxyethyl group.
Pseudo-ceramides (ii); R in formula (6)^{twenty five}Is a hexadecyl group, X^FourIs a hydrogen atom, R²⁶Is a nonyl group, R²⁷Is a hydroxyethyl group.
[0071]
(Examples 1-4)
Production method: A, C, and other components 13-21 were dissolved by heating and stirring at 80 to 90 ° C., and a part of B component and water were dissolved by heating while stirring (300 r / min). Added. After the addition, while stirring, the mixture was passed through a homomixer (9000 r / min) as necessary, cooled to 30 to 40 ° C., and then added with components 22 to 29. In addition, the L-glutamic acid aqueous solution of Comparative Example 4 was added after cooling.
[0072]
Stability evaluation: The appearance after standing at 50 ° C., room temperature (25 ° C.) and −5 ° C. for 1 week was judged with the naked eye.
Evaluation ○: Stability was good at any temperature, and neither emulsion separation nor precipitation after crystallization was observed.
Evaluation ×: Unstable at any temperature, separation of emulsification or crystal precipitation was observed.
[0073]
[Table 1]

[0074]
About Examples 5-10, the skin external preparation was manufactured by the method similar to Examples 1-4, and stability was evaluated.
[0075]
[Table 2]

[0076]
  About Examples 11-17, the skin external preparation was manufactured by the method similar to Examples 1-4, and stability was evaluated.Examples 13 and 16 are reference examples and are not included in the scope of the claims.
[0077]
[Table 3]

[0078]
About Examples 18-21, the external preparation for skin was manufactured by the method similar to Examples 1-4, and stability was evaluated.
[0079]
[Table 4]

[0080]
  Comparative Examples 1 toTo 3About the skin external preparation was manufactured by the method similar to Examples 1-4, and stability was evaluated.
[0081]
[Table 5]

[0082]
All the external preparations for skin of the present invention were stable.
[0083]
【The invention's effect】
In the external preparation for skin of the present invention, ceramides do not separate and precipitate without using a surfactant, phospholipid, etc., have excellent storage stability, and can be easily obtained by adjusting the components with a transparent to cloudy appearance. .

Claims (3)

The following components (A), (B) and (C):
(A) Sphingosine represented by the general formula (3) or (4) 0.001 to 10% by weight,

(Wherein R ¹² represents a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 7 to 19 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group; Y ₁ represents a methylene group or a methine group; X ⁸ , X ⁹ and X ¹⁰ each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or an acetoxy group, and X ¹¹ represents a hydrogen atom or together with an adjacent oxygen atom, forms an oxo group ( However, when Y ₁ is a methine group, _one of X ⁸ and X ⁹ represents a hydrogen atom and the other does not exist.When X ¹¹ forms an oxo group, X ¹⁰ does not exist.); Each R ₁ independently represents a hydrogen atom or an amidino group, or may have a substituent selected from a hydroxy group, a hydroxyalkoxy group, an alkoxy group, and an acetoxy group. Or a branched saturated or unsaturated hydrocarbon group; Or the number of 3; broken line indicates that there may be an unsaturated bond).

(Wherein R ¹⁷ represents a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 10 to 22 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group; X ⁴ represents a hydrogen atom, an acetyl group or A glyceryl group; a R ₂ each independently represents a hydrogen atom or an amidino group, or a total carbon which may have a substituent selected from a hydroxyl group, a hydroxyalkoxy group, an alkoxy group and an acetoxy group A linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group of 1 to 8, wherein a represents a number of 2 or 3, provided that at least one of R ₂ is a hydroxyl group and a hydroxyalkoxy group; (It is a C1-C8 linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group having a selected substituent.)
(B) 0.001 to 10% by weight of an inorganic acid or an organic acid having 5 or less carbon atoms,
(C) Ceramides represented by the general formula (5) or (6) 50% by weight or less

(In the formula, R ²¹ represents a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 7 to 19 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group; Z ₁ represents a methylene group or a methine group; X ¹² , X ¹³ and X ¹⁴ each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or an acetoxy group; X ¹⁵ represents a hydrogen atom, but together with the adjacent oxygen atom, an oxo group is formed. (However, when Z ₁ is a methine group, _one of X ¹² and X ¹³ is a hydrogen atom and the other does not exist. When X ¹⁵ forms an oxo group, X ¹⁴ does not exist); R ²³ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R ²⁴ represents a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated group having 5 to 30 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group. Or a hydroxyl group is placed at the ω end of the alkyl group. Saturated or unsaturated fatty acid to be in good 8-22 carbon straight chain or branched chain represents those ester bond, broken line indicates that may be unsaturated bond.)

(In the formula, R ²⁵ represents a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 10 to 22 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group; X ⁴ represents a hydrogen atom or an acetyl group; Or a glyceryl group; R ²⁶ is a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 5 to 22 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group or an amino group; The ω terminal of the hydrogen group is an ester bond of a linear or branched saturated or unsaturated fatty acid having 8 to 22 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group; R ²⁷ is substituted with a hydroxyalkoxy group And represents an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms or a hydroxyethyl group.)
The weight ratio ((A) + (B)) / (C) is 0.0001 to 0.26, and all of acrylic acid polymer, phospholipid and cholesterol are contained. Obtained by heating and dissolving components (A) and (C), adding a component (B) and a part of water to this, and adding the remaining water after cooling. skin external agent to be.   The skin external preparation according to claim 1, wherein the component (B) has a pH of 1 mol / L aqueous solution at 25 ° C of 1 or more and less than 7, and forms a salt in the skin external preparation with the component (A).   The skin external preparation according to claim 1 or 2, which is an emulsion having a viscosity of 20000 mPa · s or less.