JP4209334B2 - ３次元分子構造の最適モデルを構築する方法及びシステム - Google Patents

Description

本発明は、化学構造の知識からポテンシャルエネルギー関数の最低値に対応する分子構造の３次元モデルを構築する方法に関する。本発明は、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、核酸、抗生物質、糖類などに限らず、これらを含むすべての分子の３次元構造モデル構築に用いる方法を明記する。本システムは相互直交ラテン方格を使用し立体配座空間（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｓｐａｃｅ）を探索して最良の立体配座（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を得る。本システムは生物分子構造に関するものに限らずすべての関数の最適化を得るのに使用することも可能である。本方法はコンピュータに組込まれ、このシステムも本発明を形成する。

特許文献１はモデルタンパク質の３次元構造をモデル化するコンピュータシステムの方法を開示している。このモデル化は、テンプレートタンパク質の３次元構造とテンプレートタンパク質及びモデルタンパク質のアミノ酸配列とに基づいている。モデルタンパク質の各アミノ酸に対して、テンプレートタンパク質がモデルタンパク質のアミノ酸と一致する配列のアミノ酸を有するとき、モデルタンパク質のアミノ酸と一致するアミノ酸のバックボーンの原子位置が、テンプレートタンパク質のアミノ酸配列のバックボーンの原子に位相的に対応する位置に基づいて確定される。しかしながら、この方法はモデルタンパク質の構造が既に知られているときにのみ使用できる。そのため、オリゴペプチドのような小さな分子や、核酸、糖類、抗生物質及び他の有機分子のような化学的に異なる分子には適用できない。タンパク質の構造の場合でさえ、この方法は始めてのタンパク質、即ち、最初にモデル構造のない場合の構造の決定には適用できない。

特許文献２は定量的にタンパク質の設計及び最適化を行う装置と方法に関する。この方法は既知のタンパク質バックボーン構造を受け取り、Ｄｅａｄ−Ｅｎｄ Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄを用いて側鎖の構造を構築する。この方法も上述のようにモデルタンパク質の構造が既に知られているときにのみ使用できる。それゆえ、オリゴペプチドのような小さな分子や、核酸、糖類、抗生物質及び他の有機分子のような化学的に異なる分子には適用できない。タンパク質の構造の場合でさえ、この方法は始めてのタンパク質構造の決定には適用できない、即ち、最初にモデル構造のない場合は既知なバックボーン構造のタンパク質を必要とするこの方法は使用できない。

文献１は相互直交ラテン方格の定義をそれを構成する方程式と共に教示する組合せ理論数学のテキストブックである。しかしながら、その方程式をいかにコンピュータプログラムに組入れるかについては説明がない。また、ポテンシャルエネルギー関数を含むすべての関数の最良値を見出すために相互直交ラテン方格（ＭＯＬＳ）を使用する方法についても述べておらず、分子構造の三次元構造を決定する方法についても述べていない。ＭＯＬＳを構成するためにいかに記号を配分するかを記すのみで、記号を関数を定義するパラメータの値に置換する方法に付いては記載していない。更に、ＭＯＬＳを構成した後の解析する計算についても記載していない。

文献２も相互直交ラテン方格の定義とそれを構成する方程式とを教示する組合せ理論数学の他のテキストブックである。しかしながら、方程式をコンピュータプログラムにする方法に付いては記載がない。また、ポテンシャルエネルギー関数を含むすべての関数の最良値を見出すために相互直交ラテン方格（ＭＯＬＳ）を使用する方法についても述べていず、分子構造の三次元構造を決定する方法についても述べていない。ＭＯＬＳを構成するためにいかに記号を配分するかを記すのみで、記号を関数を定義するパラメータの値に置換する方法に付いては記載していない。更に、ＭＯＬＳを構成した後の解析する計算についても記載していない。

文献３は農業や製薬の実験に相互直交ラテン方格を用いる方法を教示する実験計画に関するテキストブックである。しかしながら、これにはいかにＭＯＳＬを構成するかの記載はなく、それを行うコンピュータプログラムの明記もなく、分子構造の決定へのいかなる応用に関しても、関数の最良値を見出すための応用に関しても記載はない。このテキストブックに述べられている各副方格の解析計算は本発明に使用されるものより複雑である。

文献４はタンパク質分子構造を予言する遺伝子アルゴリズムの応用について記載している。しかしながら、この方法は始めての分子構造の予言については記載がない。即ち、２次的構造についての先駆情報がない場合はこの方法は使用できない。更に、この方法は如何なる形式のＭＯＬＳをも計算に用いていない。文献５は構造の予言にＭＯＬＳを使用する可能性についての極めて予備的な報告書である。しかしこの方法は未成熟であり適切に系統だてられてはいない。ＭＯＬＳを予言する如何なる方程式も具体化されておらず、ＭＯＬＳの記号をいかにして変数の値と関連させるかについての説明もない。副方格における計算値の解析に用いる方法についても説明はない。ペンタペプチドに応用していない。

文献６はタンパク質の構造を予言する構築方法を開示している。この方法は近範囲の相互作用の優勢に関連して近似探索を行う。このように徹底的なエネルギー最小化方法によって短鎖のｌｏｃａｌ ｍｉｎｉｍａを見出す。エネルギー最小化されるべく、各ステップにおいてストアされる鎖の構造の数は指数関数的に増加する。この方法では２０のアミノ酸残基のポリペプチド鎖については収拾不能になってしまう。更に、この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はない。文献７は、ペプチド類の生来の構造における双極子は全分子とそれを取り巻く溶媒とにより発生する電界にほぼ最適の配向を有するという思想に基づくハートリーの方法(Ｓｅｌｆ−Ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ Ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ Ｆｉｅｌｄ)の使用について開示している。この方法は他のすべてのエネルギー条件は使用しない。静電界についてのみ説明している。これはペプチドのような小さい分子に適用することはできない。更に、この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はない。

文献８は、ｌｏｃａｌ ｍｉｎｉｍａを見出す従来のエネルギー最小化と全組合せ最適化におけるメトロポリス・モンテ・カルロ法とを結合した、ポリペプチドとタンパク質の全最適化への確率的アプローチを開示している。これは決定的な探索方法ではなく、常に最良の構造を保証しない。更に、多大な計算を必要とし計算機の使用時間において非常に高価となる。この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はなく、本発明の方法とは異なる。文献９はポリペプチドの構造の超曲面を探索する反復方法を開示する。これも決定的な探索方法ではなく、常に最良の構造を保証しない。更に、多大な計算を必要とし計算機の使用時間において非常に高価となる。この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はない。

文献１０は、次第に消失する浅いウエルを生成し一方そのために他のポテンシャルウエルが成長するような方法でポテンシャルエネルギーを表す多変数関数を変形した拡散方程式法の基本思想を使用することを開示している。この方法は複雑な構造には実際上容易に適用できない。これも決定的な探索方法ではなく、常に最良の構造を保証しない。更に、多大な計算を必要とし計算機の使用時間において非常に高価となる。この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はない。

文献１１はＤｉｓｔａｎｃｅ Ｓｃａｌｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄを開示し、この方法はポテンシャルエネルギー超曲面を変形する方法であり、拡散方程式法を拡張したもので、同様の欠点を有する。これも決定的な探索方法ではなく、常に最良の構造を保証しない。更に、多大な計算を必要とし計算機の使用時間において非常に高価となる。この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はない。

文献１２は先の構築法と遺伝子アルゴリズムの基本的局面を結合したもの開示している。これは初期段階で全体の構造空間を探索し、次いで低エネルギーの小領域の探索に局限する。しかしながら、全体の構造空間の探索にはかなり大量のコンピュータの時間を必要とする。それゆえ、多大な計算を必要とし計算機の使用時間において非常に高価となる。この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はない。

文献１３は最近開発された二つの方法、ｕｎｉｔｅｄ‐ｒｅｓｉｄｕｅｆｉｅｌｄ（ＵＮＲＥＳ）とＣＳＡ法とに基づく階層的アプローチを使用している。広範囲な構造探索はＵＮＲＥＳ界を用いたＣＳＡ法により行われる。この方法は構造空間アニ−ル法と同様の欠点を有する。即ち、多大な計算を必要とし計算機の使用時間において非常に高価となる。この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はない。

文献１４はＴａｂｏｏ Ｓｅａｒｃｈ法（ＴＳ）記載する。ＴＳは、連続関数のｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｉｎｉｍａ問題を解く離散関数のグローヴァのタブー探索に基づく。この方法は分子構造の決定に関する応用については何も示唆していない。更に、多大な計算を必要とし計算機の使用時間において非常に高価となる。この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はない。

文献１５は連続的な全体最適問題を解くＴＲＵＳＴ(Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｒｅｐｅｌｌｅｒ Ｕｎｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ Ｓｕｂ−ｅｎｅｒｇｙ Ｔｕｎｎｅｌｉｎｇ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ)によるアプローチを示唆している。しかしながら、この方法は分子構造への応用は示しておらず、計算が極めて大変である。そのためコンピュータの時間において高価であり、この方法にもＭＯＬＳを使用する示唆はない。
ＵＳＰ５８８４２３０ “Ｍｅｔｈｏｄ ＡＮＤ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｏｄｅｌｉｎｇ” ＵＳＰ６１８８９５６“Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＡＮＤ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｓｉｇｎ” Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ ｂｙ Ｈ. Ｊ. Ｒｙｓｔｅｒ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ ｂｙ Ｃ. Ｌ. Ｌｉｕ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ＡＮＤ Ｉｔｓ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｂｙ D. Ｊ. Ｆｉｎｎｅｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ (Ｄ Ｗｅｂｓｔｅｒ, ｅｄ.)２０００, Ｓ. Ｓｃｈｕｌｚｅ−Ｋｒｅｍｅｒ "Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ＡＮＤ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆｏｌｄｉｎｇ" Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９２, Ｎ. Ｇａｕｔｈａｍ, Ｚ.Ａ. Ｒａｆｉ "Ｇｌｏｂａｌ Ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ Ｏｐｔｉｍａｌ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｕｓｉｎｇ Ｍｕｔｕａｌｌｙ Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ Ｌａｔｉｎ Ｓｑｕａｒｅｓ" Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８７, Ｋ.Ｄ. Ｇｉｂｓｏｎ, Ｈ.Ａ. Ｓｃｈｅｒａｇａ "Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｆｏｒ ｂｕｉｌｄ−ｕｐ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｂｙ ｅｎｅｒｇｙ ｍｉｎｉｍｉｚａｔｉｏｎ" Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ １９８７, Ｌ. Ｐｉｅｌａ, Ｈ.Ａ. Ｓｃｈｅｒａｇａ "Ｏｎ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｍｉｎｉｍａ ｐｒｏｂｌｅｍ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ １. Ｂａｃｋｂｏｎｅ ｄｅｇｒｅｅｓ ｏｆ ｆｒｅｅｄｏｍ ｆｏｒ ａ ｐｅｒｔｕｒｂｅｄ α−ｈｅｌｉｘ" Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９８７, Ｚ. Ｌｉ, Ｈ.Ａ. Ｓｃｈｅｒａｇａ "Ｍｏｎｔｅ Ｃａｒｌｏ Ｍｉｎｉｍｉｚａｔｉｏｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｍｉｎｉｍａ ｐｒｏｂｌｅｍ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｏｌｄｉｎｇ" Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ １９９８, Ｄ.Ｒ. Ｒｉｐｏｌｌ, Ａ. Ｌｉｗｏ, Ｈ.Ａ. Ｓｃｈｅｒａｇａ "Ｎｅｗ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃａｌｌｙ ｄｒｉｖｅｎ Ｍｏｎｔｅ Ｃａｒｌｏ ｍｅｔｈｏｄ - Ｔｅｓｔ ｏｎ ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｂｏｕｎｄ ｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｌｉｔｔｉｎ" Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８９, Ｌ. Ｐｉｅｌａ, Ｊ. Ｋｏｓｔｒｏｗｉｃｋｉ, Ｈ.Ａ. Ｓｃｈｅｒａｇａ "Ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｍｉｎｉｍａ ｐｒｏｂｌｅｍ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ−Ｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｎｅｒｇｙ ｈｙｐｅｒｓｕｒｆａｃｅ ｂｙ ｔｈｅ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ" Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９５, Ｊ. Ｐｉｌｌａｒｄｙ, Ｌ. Ｐｉｅｌａ "Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｎ ｄｅｆｏｒｍｅｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｎｅｒｇｙ ｈｙｐｅｒｓｕｒｆａｃｅ" Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ １９９８, Ｊ. Ｌｅｅ, Ｈ.Ａ. Ｓｃｈｅｒａｇａ "Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ２０−ｒｅｓｉｄｕｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｂｏｕｎｄ ｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｌｉｔｔｉｎ ｂｙ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｓｐａｃｅ ａｎｎｅａｌｉｎｇ" Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９, Ａ. Ｌｉｗｏ, Ｄ.Ｒ. Ｒｉｐｏｌｌ, Ｊ. Ｐｉｌｌａｒｄｙ, Ｈ.Ａ. Ｓｃｈｅｒａｇａ "Ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｃａｎ ｂｅ ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ｂｙ ｇｌｏｂａｌ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｎｅｒｇｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ" Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９５, Ｄ. Ｃｖｉｊｉｏｖｉｃ, Ｊ. Ｋｌｉｎｏｗｓｋｉ "Ｔａｂｏｏ Ｓｅａｒｃｈ: Ａｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｉｎｉｍａ Ｐｒｏｂｌｅｍ" Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７, Ｊ. Ｂａｒｔｈｅｎ, Ｖ. Ｐｒｏｔｏｐｏｐｅｓｃｕ, Ｄ. Ｒｅｉｓｔｅｒ "ＴＲＵＳＴ: Ａ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｓｔｉｃ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ" Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｖｏｌ. ８４, ６６１１−６６１５ Ｚ. Ｌｉ, Ｈ.Ａ. Ｓｃｈｅｒａｇａ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｖｏｌ. ８３, ３２７２−３２７６ Ｇｒｉｆｆｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｖｏｌ.１０４, ２４３７−２４４４ Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ, Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ １９７８, ９９６ Ｓｈａｍａｌａ ｅｔ ａｌ

本発明の主たる目的は、化学的構造の知識から分子構造の最適な３次元モデルを構築するための、上述の問題点を解決した方法を提供するにある。

本発明の他の目的は、タンパク質や核酸のような生物高分子の最小エネルギー構造を構築する方法及びシステムを提供するにある。

本発明の他の目的は、本発明による方法を関数の最適値を見出すために適用することにある。

本発明の他の目的は、本発明による方法を分子のポテンシャルエネルギー関数の最適値を見出すために適用することにある。

本発明の他の目的は、構造の決定方法をコンピュータの使用条件において簡単で単純であり且つ安価なものとすることにある。

本発明の他の目的は、本発明による方法を、複数のパラメータからなる関数で定義される物理的または化学的システムにおける種々の問題に適用し、前記関数の最適値であるパラメータの最適値を見出すことにより、本発明をこれらシステムにおける最適の構成の発見に使用することにある。

本発明の他の目的は、傾斜探索やシミュレーションアニールなどのような既知の方法と容易に結合できる方法を提供するにある。

本発明の他の目的は、前記方法を容易にプログラム化でき、並列のコンピュータを作動して貴重な時間を節約できるものとすることにある。

分子の立体配座のポテンシャルエネルギー関数の最低値に対応するものとして最適な立体配座を定める新規なアルゴリズムを使用し、３次元分子構造のモデルを構築するのに有用な、分子の立体配座のポテンシャルエネルギー関数の最低値を決定する、コンピュータによって実行される方法であって、
ａ）既知の方法によって、分子を構成する原子の座標により分子を表現するステップと、
ｂ）組合せ配列ｎ個のＮ次の相互直交ラテン方格（ＭＯＬＳ）であって、前記ＭＯＬＳを前記分子の立体配座のパラメータに基づき構成し、前記分子の立体配座を定めるパラメータの数をｎとし、各立体配座パラメータについてサンプリングされる値の数をｍとし、ｎ又はｍのいずれか大きいほうに等しいものをＮとし、パラメータの範囲をＲとし、且つ、ステップサイズをＲ／ｍとしたとき、前記ＭＯＬＳの各組がＮ^２個の副方格を有し、前記各副方格が前記分子の可能な立体配座に対応するような前記ＭＯＬＳを用いて、全ての可能な立体配座から選択される立体配座の組を選択するステップと、
ｃ）前記各副方格に１つの立体配座を当てて、いずれの副方格の立体配座も当該副方格の立体配座パラメータの値によって表現されるように、前記ＭＯＬＳの前記副方格の各々を前記分子の１つの立体配座で埋めるステップと、
ｄ）前記パラメータの数ｎと、該ｎ個のパラメータの各範囲と、各パラメータについて合計ｍ個のステップにわたって各パラメータの値がサンプリングされるときのステップサイズとを最初に特定して、θ_ｒ、ｓ（ｒ＝１〜ｎ、ｓ＝１〜ｍ）が前記立体配座パラメータの入力値の組として特定されるように、前記副方格の前記立体配座パラメータの値を選択するステップと、
ｅ）ｕ及びｔを整数（ｕ＝１〜Ｎ、ｔ＝１〜Ｎ）として前記ＭＯＬＳの副方格に指数（ｕ，ｔ）を付し、且つ、与えられたある副方格（ｕ，ｔ）のｒ番目のねじれ角の値が、指数ｕがｕ＝｛（ｔ−１）（ｒ−１）＋（ｓ−１）｝ｍｏｄｕｌｏ（Ｎ）で与えられるときに、入力値の組θ_ｒ、ｓからθ^ｒ _ｕ，ｔ=θ_ｒ，ｓとして選択されるステップと、
ｆ）前記ｕを前記ステップｅで与えられる式により逐次計算しながら、ｒ＝１〜ｎ、ｓ＝１〜ｍ及びｔ＝１〜Ｎの全ての値から選択したパラメータの値で前記副方格を埋める処理を繰り返し、これにより当該処理終了時には、前記ＭＯＬＳのＮ^２個の副方格が、ｎ個の立体配座パラメータの１つにそれぞれ対応するｎ個の値の組で埋められ、これにより、各副方格のｎ個の値の組が前記分子の１つの立体配座を定めるとともに、Ｎ^２個の立体配座ができるステップと、
ｇ）前記ＭＯＬＳの組のＮ^２個の副方格において表される前記分子のＮ^２個の立体配座のそれぞれのポテンシャルエネルギーを、Ｖ_ｕ，ｔ＝Ｖ（θ^ｒ _ｕ，ｔ）で表されるポテンシャルエネルギー関数に従って計算するステップと、
ｈ）各立体配座パラメータの最適値を決定するためにポテンシャルエネルギー関数のＮ^２個の値を解析するステップと、
ｉ）立体配座のパラメータが当該立体配座を定めるものとして用いられている場合に、Ｎ個の立体配座の全てにおけるポテンシャルエネルギー関数の平均値を取り、ｎ×ｍ個の次式で表される平均値を求めることによって、各パラメータの各値についてポテンシャルエネルギー関数の平均値を決定することによって解析するステップと、

ｊ）前記ポテンシャルエネルギー関数のｎ×ｍ個の平均値の組を走査し、各立体配座パラメータについて、ポテンシャルエネルギー関数の最低平均値に対応するパラメータの値を得るとともに、次いで各パラメータに１つの値が対応しているｎ個の立体配座パラメータのｎ個の値を用いて、ポテンシャルエネルギー関数の最低値を有する前記分子の最適の立体配座を決定するステップと、
ｋ）前記立体配座パラメータの異なる値の組を選択すると共に前記ｅ〜ｋのステップを繰り返すことによって得られた結果を確認するステップと、からなることを特徴とする。

本発明の一実施の形態においては、前記方法は、パラメータの範囲における単一の既知の最適値をそれぞれ有する複数の単純な非線型関数の最適値を得ることを含む。

本発明の他の実施形態においては、前記方法は、異なる種類の多変数関数の最適値を見出すことにより行われる。

本発明の更なる実施の形態においては、前記方法は、ペプチド又はヌクレオチドといった小分子の最良の構造を得ることにより行われる。

本発明の更なる実施の形態においては、前記方法は、タンパク質又は核酸といった生化学高分子最良の構造を得ることにより行われる。

本発明の他の実施形態においては、前記方法は、複数のコンピュータを同時に並行して作動させることにより計算時間をさらに短縮する。

図１は、本発明の方法をより良く説明するための１組の直交相互ラテン方格（ＭＯＬＳ）の一例である。図のダイアグラムは、次数７の３ＭＯＬＳの例であり、即ちｎ＝３、ｍ＝７、Ｎ＝７である。第１のラテン方格の記号はａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７である。これら各記号は７回繰り返され、計４９個の記号が与えられて、ラテン方格内に配置される。第２ラテン方格の記号はｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、ｂ７である。第２ラテン方格は第１のものと直交している。第１方格からの記号と第２方格からの記号との各組合わせは、正確に１回のみである。第３方格の記号はｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ６、ｃ７である。これも他の二つの方格と直交している。この図から明らかなように、Ｎ個の記号の３つの異なる組合せが用いられている。一つが、Ｎ個の記号の同一の組合せを用いて、次数ＮのＮ−１個のＭＯＬＳを形成することができる。ＭＯＬＳの当該組合せのうちの１つの副方格に注目すると、その記号は、第１ラテン方格のａ７、第２ラテン方格のｂ１、及び、第３方格のｃ５である。本発明においては、このような副方格の各々が分子の可能な立体配座を表す。このＭＯＬＳ法においては、立体配座空間におけるこれらＮ^２個の全ての点について評価するためのポテンシャル関数が必要となる。

図２ａは実施例１に記載した本ＭＯＬＳ法を適用して得られたペンタペプチド［Ｍｅｔ^５］エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）分子の構造を示す。この分子立体配座のポテンシャルエネルギー関数の値は、−１３．６１ｋｃａｌ／ｍｏｌである。図２ｂは比較のため文献１６に報告された同一分子の構造を示す。この構造との比較から二つの分子構造は同一であり、本ＭＯＬＳ法が正確な分子構造を成功裡に特定したことが明らかである。本ＭＯＬＳ法はこの分子構造及び９９の他の構造をペンチアムIIIプロセッサを６５０ＭＨｚで作動させ総計６５秒の計算時間で特定した。この時間は文献１６の方法による時間より遥かに短時間である。

図３ａは実施例１に記載した本ＭＯＬＳ法を適用して得られたペンタペプチド［Ｍｅｔ^５］エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）分子の他の構造を示す。この分子構造のポテンシャルエネルギー関数の値は−８．５３ｋｃａｌ／ｍｏｌである。図３ｂは文献１７に報告された同一分子の実験的に決定された構造を示す。この構造との比較から二つの分子構造は同一であり、本ＭＯＬＳ法が正確な分子構造を成功裡に特定したことが明らかである。本ＭＯＬＳ法はこの分子構造及び図２に示す構造を含めた９９の他の構造をペンチアムIIIプロセッサを６５０ＭＨｚで作動させ総計６５秒の計算時間で特定した。

図４は異なる組合せの入力値について本方法を繰り返すことにより得られた図２、３の構造を含む１００の異なる構造のＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎプロットを示す。これら構造のすべてがＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎマップの許容領域に対応しており、すべての構造がコンフォメーション的に最良の構造であることがＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎマップのテストにより図から明らかである。

図５ａ、ｂは本ＭＯＬＳ法によって得られたペンタペプチド（Ａｉｂ）_５の二つの最小エネルギー構造（緑色）を示す。これら構造のポテンシャルエネルギー関数の値は５．１９ｋｃａｌ／ｍｏｌ、９．４１ｋｃａｌ／ｍｏｌである。比較のため、文献１８，１９に報告されている同分子の実験的に得られた構造（赤色）を重ね合わせた。この比較から本ＭＯＬＳ法が正確な分子構造を与えることが判る。これら二つの構造は他の９８の異なる分子とともに、６５０ＭＨｚのペンチアムIIIプロセッサを使用して６０分以下のトータル時間内に特定された。

図６は異なる入力値の組合せについて本方法を繰り返すことにより本特許による方法で得られた、図５に示した分子を含む１０００の種々の分子構造に対するＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎプロットである。これらすべての構造はＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎマップの許容領域に対応していることから、この図はこれらすべての分子構造がＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎマップのテストによるコンホメーショナリーにベストの構造であることを明らかに示している。これら１０００の分子構造は６５０ＭＨｚのペンチアムIIIプロセッサを使用して６０分以下のトータル時間内に得られたものである。

本発明の方法は一連のステップを用いて最も良く説明される。ＭＯＬＳの組の構成は、１組Ｎ個の記号がＮ×Ｎ個のマスに配置され、各記号が正確に各列に１個、各行に１個出現するように定められる、次数Ｎのラテン方格（ＬＳ）から構成される。２つのＬＳは直交しており、これらを重ね合わせると、第１方格の各記号は第２方格の各記号とただ一度だけ共に出現する。ＭＯＬＳの組はＬＳの組合せであり、各対は直交している（図１）。Ｎがｐｒｉｍｅ ｐｏｗｅｒの場合、下記のように次数ＮのＮ−１のＭＯＬＳが構成出きることは従来知られている。記号Ｎ（ガロア域に属する）はｂ_ｉ、ｉ＝１〜Ｎと表す。ＬＳの（ｉ，ｊ）^ｔｈ要素にｅを付すと、

（１）
ここで、上記の式（１）において、ｉ＝１〜Ｎ、ｊ＝１〜Ｎ、ｅ＝１〜Ｎ−１であり、演算ｘは乗法、演算＋は加法である。

本アルゴリズムにおいては、記号ｂと分子の立体配座パラメータとの間に対応がなされる。例えば、これらをオリゴペプチドの立体配座を特徴付けるねじれ角度θ_ｉ，ｉ＝１〜ｎとすることができる。分子の最良の立体配座は一つに定義され、それは立体配座パラメータの関数であるポテンシャルエネルギー関数の最小値を有する。言葉を代えて言えば、ポテンシャルエネルギー関数に最小値を与える立体配座パラメータの組を見出すと、その立体配座パラメータの組が分子の最良の立体配座である。各立体配座パラメータは特定の範囲において種々の値ｍをとる可能性があるものとして説明できる。これら立体配座パラメータに指標ｒを付し、各パラメータのとる値に指標ｓを付すと、θ_ｒ、ｓ、ｒ＝１〜ｎ、ｓ＝１〜ｍ、は入力する値の組であり、これら値のｎ^ｍの組合せの中から最良の立体配座の探索が遂行される。このようにして、例えば、第１のパラメータの第１値がθ_１，１、第１パラメータの第２値がθ_１，２、第２のパラメータの第１値がθ_２，１、第２のパラメータの第２値がθ_２，２、そして最終パラメータの最終値θ_ｎ，ｍまで継続される。入力値はｍ×ｎの組み合わせであることは明らかである。

ＭＯＬＳの組を構成するため、各立体配座パラメータは一つのＬＳに対応して配置され、立体配座パラメータの指標に対して式（１）が適用される。指標ｒ、ｓは各々が要素ｍを伴うｎのガロア組合わせと考えられる。即ち、指標対（ｒ、ｓ）はｒ番組のｓ番要素を形成する。ＭＯＬＳの副方格は指標対（ｕ，ｔ）、ｕ及びｔは１〜Ｎの整数値、が付され、副方格（ｕ，ｔ）のｒ番目のねじれ角の値は値θ_ｒ、ｓの入力値組から選択される。

上記式（２）で指標ｕは、ｕ＝｛（ｔ−１）（ｒ−１）＋（ｓ−１）｝ｍｏｄｕｌｏ（Ｎ）で与えられる。Ｎの値は（i）Ｎ−１≧最大（ｍ，ｎ）（ii）Ｎはｐｒｉｍｅ ｐｏｗｅｒとして選択される。最後の条件は、実際におけるサンプリンググリッドのステップサイズがＲ／Ｎとなるように選択されることが要求される。ここでＲは立体配座パラメータの特定範囲である。ｒ＝１〜ｎ、ｓ＝１〜Ｎ及びｔ＝１〜Ｎのすべての値にこの方法を適用することは次数Ｎのｎ組のＭＯＬＳに帰する。これらのＭＯＬＳは、重ねると、Ｎ^２個の副方格を与え、各副方格はｎ個の立体配座パラメータの値の組を含む（図１）。パラメータの各値の組合せは、指標（ｕ，ｔ）が付され、ポリペプチド鎖の可能性ある立体配座の一つ、故に、ｎ次元の立体配座空間の一点を表す。

本発明による方法は、可能性あるｎ^ｍのなかから、副方格で特定されたＮ^２の点で分子のポテンシャル面をサンプリングすれば全空間のマップを構築するに充分であり、このマップを最適を求める早い探索を遂行するために用いることが出きることを示す。この仮説はＭＯＬＳの組が暗示的にｎ次元空間のすべての２次元投射を含む事実によって支持される。

次のステップは、立体配座空間におけるエネルギー超表面のサンプリングである。これはＮ^２の点の各々についてポテンシャルエネルギー

を計算することにより行われる。ここで、ｕ＝１〜Ｎ、ｔ＝１〜Ｎである。このステップが完了し、ポテンシャルエネルギー関数のＮ^２値が計算された後、次のタスクは立体配座空間のエネルギーマップを再生することである。これを行うため、各立体配座パラメータのポテンシャルエネルギー関数Ｖの偏差の１次元表示を構築する。特定の値に特定の立体配座パラメータをセットする効果はＭＯＬＳに出現するパラメータの値のＮ点についてＶの平均値を取ることにより推定される。即ち、

ここで、ｋはボルツマン定数、Ｔは温度である。

再度式（２）を用いて各値ｒ、ｓ及びｔに対するｕの値を計算する。各パラメータのステップ数ｍはＮに等しくセットしてあるので、ｒ＝１〜ｎの各立体配座パラメータの平均値はＮある。所与のパラメータに対するＮの平均値はかかるパラメータの関数としてポテンシャルＶの作用の表示を形成する。最終ステップは各１次元表示の検査である。これはそれぞれのめじれに対する最適値を表す。かくして、

（３）
であれば、θ_ｒ,ω_ｒはパラメータｒに対する最適値である。上記式（３）において、最適値θ_ｒ,ω_ｒ、ｒ＝１〜ｎ、は分子の最適立体配座を定義する。これで本方法は完了する。

ＭＯＬＳの構成で使用された指標ｒ及びｓは異なる方法（ｍ！）^ｎにおけるパラメータの数ｎの値ｍに割り当てることができる。本発明によれば割り当ての方法が如何になされようと、本方法は最適構造に帰結する。それゆえ、角度の異なる割当を選択することにより、得られた結果と同一となるかをチェックするために計算を繰り返すこともできる。

本発明の従来技術に対する新規性は下記の通りである。
・相互直交ラテン方格（ＭＯＬＳ）は最適な分子又は生体分子構造を発見するために従来使用されたことはない。
・ＭＯＬＳは関数の最適値を発見するために従来使用されたことはない。
・ＭＯＬＳは関数の大域的最良値を見出すために従来使用されたことはない。
・式（２）は従来記載されたことも、使用されたこともない。
・式（３）で与えられる平均を求める方法は従来使用されたことがない。

以下に示す実施例は、本発明の実例を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１
例として本発明の方法を、ペンタペプチド［Ｍｅｔ^５］エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）に適用した。文献に見出される値に固定されている側鎖のねじれ角を無視すると、８つのバックボーンねじれ角がある。これらは立体配座パラメータと考えられ、０から３６０°の間の範囲に亘る。これらの各々を１０°の間隔でサンプリングすると、各次元について３６個の点が必要となる。かくして、サーチ空間の合計は３６^８または２．８×１０^１２個の点となり、最適構造を徹底的にサーチするためには、最適なものを選択するためにこれらの各点についてエネルギー計算を行うことになろう。本発明の方法においては、エネルギーを計算するのは３６^２個の点のみである。しかし、ＭＯＬＳの次数は常に素数であり、３６は素数でないので、実際には３７^２個の点がサーチされる。第１ステップとして、考慮されるべき各ねじれ角の値の組が特定される。そして、第１ねじれ角の値は、０°、１０°、２０°、３０°、・・・３６０°となりうる。同様に、第２ねじれ角の値は、０°、１０°、・・・３６０°の値で考慮されるべきである。同様に、他のねじれ角のサンプリング点も特定される。かくして、ｒ＝１〜８、ｓ＝１〜３７についての値θ_ｒ，ｓが特定される。ここで、式（２）が、８個のねじれ角各々のこれら３７個の値のコピーを３７^２個の副方格に割り当てるために使用され、次数８の８個の相互直交ラテン方格の１組が形成される。そして、各副方格の８個の値は、分子の可能な立体配座の１つを形成する。これらの立体配座の幾つかは、原子同士が互いに貫通しあうという意味で、「不可能な」立体配座であることに注意しなければならない。しかしながら、本発明は、この３７^２個の立体配座の組の中から最適な立体配座を導くためこれを許容する。

本方法における次のステップは、これら３７^２個の各点について半実験的にポテンシャルエネルギーを計算することである。一度これらのエネルギーが計算されると、次のステップは、各ねじれ角の各値に関する平均エネルギーを確認することである。例えば、第１ねじれ角の第１の値は、０°である。第１ねじれ角の値が０°にセットされている分子の立体配座は３７個あり、これらの全ての立体配座のポテンシャルエネルギー関数の値は上記方法で決定されている。これら３７個のエネルギー値のボルツマン重み付け平均が取られ、それにより、この角をこの値にセットした結果、すなわち、第１ねじれ角を０°の値にセットした結果、を特定するものとして得られる単一の数字が得られる。同様に、第１ねじれ角を１０°、２０°、などとセットしたときの平均エネルギーが得られる。ここで注意すべき重要なことは、ＭＯＬＳの特性により、各セッティングが３７回（あるいはＮ回、ここでＮはＭＯＬＳの次数）繰り返されることである。ことを注視する事が重要である。ねじれ角について３７個のセッティングがあるので、３７個の平均エネルギーがある。

次のステップは、これらの３７個の平均を検査して、最低の平均エネルギーを生み出すねじれ角のセッティングの１つを特定することである。これがこのねじれ角に関する最適値である。この手続が次のねじれ角についても繰り返され、これに関する最適値も最初のものと全く同様の方法によって決定される。再び注意すべきは、ＭＯＬＳの特性によって、第２のねじれ角の各値についても３７回繰り返すことになる。他のねじれ角についても同じ方法が繰り返される。このステップの終了時に、本発明は８個のねじれ角各々についての最適なセッティングがそれぞれ決定されている。ここで、分子が、本発明によって特定された、これら８個のねじれ各の値によって構成されるとき、これが［Ｍｅｔ^５］エンケファリンの最適な立体配座となる。異なる方法で選択されるθ_ｒ，ｓについて、上述のすべての方法が繰り返される。ここで、θ_１，１＝０．０、θ_１，２＝１０．０などと特定することに代えて、θ_１，１＝１０．０、θ_１，２＝０．０などに対して値を特定する。その割当は乱数表を用いて行う。このステップが繰り返されて、当該分子の他の最適な立体配座が生成される。これを何度も繰り返して、必要なだけの多くの最適構造が生成される。本実施例においては、１００個の最適構造を生成した。各構造は、ねじれ角の値に対して指標を種々割当ることによって得られたねじれ角θ_ｒ，ｓの種々の入力値の組について上記方法を適用した結果である。この割当は乱数表を用いて選択された。これら全ての分子構造に対応するエネルギーは低く、最高が７２．３ｋｃａｌ／ｍｏｌ、最低が−１４．０ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、１００個の構造全ての平均が−７．３４ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。最適な構造を、図２、図３に示し、１００個全ての構造の立体配座のＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎプロットを図４に示す。

実施例２
本発明の他の実施例として、立体配座パラメータに基づくポテンシャルエネルギー関数ではなく、任意の関数に適用する例を示す。下記のような最小値の既知の人為的な関数に本方法を適用する。
Ｆ＝２^{（ａ−５）}×３^{｜ｂ−２｜}×４^{｜ｃ−９｜}×５^{｜ｄ−６｜}×６^{｜ｅ−８｜}×６^{（ｆ−８）}×５^{（ｇ−６）}
×４^{（ｈ−９）}×３^{（ｉ−２）}×２^{｜ｊ−５｜}×（ｋ−７．１）^４
この関数は１１の変数ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ，ｉ，ｊ，ｋ，を有し、１ステップでこれらは１．０〜１３．０の範囲でサンプリングされる。この空間においてａ＝１．０、ｂ＝２．０、ｃ＝９．０、ｄ＝６．０、ｅ＝８．０、ｆ＝１．０、ｇ＝１．０、ｈ＝１．０、ｉ＝１．０、ｊ＝５．０、ｋ＝７．０のとき関数の最小となる。各１１の変数に対する値の範囲、１．０、２．０、．．．１３．０の値を用いて次数１３の１１ＭＯＬＳの組合せを構成した。１３×１３の副方格で特定される各点において関数が評価された。平均をとり最小は１．０、１．０、８．０、５．０、８．０、２．０、１．０、１．０，１．０、５．０、７．０と特定された。この結果は先に記した理論的最小に極めて近似している。

実施例３
本実施例においては、ペンタペプチド（Ａｉｂ）_５から選択した分子について本方法を適用した。実施例１のように、この分子の自由ねじれ角の数を８とした。これらは立体配座パラメータとして０〜３６０°の範囲から選択した。１０°のステップにおいて、各ディメンションにつき３７の点があり、ＭＯＬＳの次数として３７を選択した。実施例１に記載したように、３７^２の立体配座の点がＭＯＬＳを用いて特定し、ポテンシャルエネルギー関数を計算し、平均をとり、最適立体配座を特定した。これを１０００回繰り返し、１０００すべての立体配座に対するコンピュータ計算のトータル時間は約１時間であった。これらのすべては低エネルギー値に見るようによい立体配座であった。これらの幾つかはα螺旋または回転のようなよく知られた構造に相当した。図５に最良の二つの構造を、図６に１０００の立体配座すべてのＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎコンフォメーションプロットを示す。

本発明は異なる形式の関数にもよく対応した。特に、分子の構造解析において、本発明は全立体配座空間を合理的な時間内で画成する一手段であり、物理的に合理的な構造を特定する一手段である。

〔本発明の効果〕
１．本発明の主たる効果は、化学構造の知識から分子構造の３次元モデルを構築する従来の方法の欠点を解消した方法を提供することである。
２．本発明の他の効果は、タンパク質や核酸のような生化学高分子の最小エネルギー構造を構築する方法及びシステムを提供することである。
３．本発明の他の効果は、関数の最良値を見出すために適用できることである。
４．本発明の他の効果は、分子のポテンシャルエネルギー関数の最良値を見出すために適用できることである。
５．本発明の他の効果は、簡単で、回りくどくない方法であり、使用するコンピュータの時間が短く安価である。
６．本発明の他の効果は、パラメータの関数として定義される物理的または化学的システムにおける広く多様な問題に適用でき、関数の最良値を与えるパラメータの最良の値の組合せを見出すことにより、システムの最良の形態を見出すことに用いられることである。
７．本発明の他の効果は、傾斜サーチやアニールシミュレーションのような他の知られた方法と結合できることである。
８．本発明の他の効果は、並置するコンピュータで計算できるように容易にプログラム出きることである。

図１は本発明による方法を説明するための相互直交ラテン方格（ＭＯＬＳ）の一例である。 図２ａは本ＭＯＬＳ法を適用して得られたペンタペプチド［Ｍｅｔ^５］エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）分子の構造を示す。図２ｂは比較のため文献１６に報告された同一分子の構造を示す。 図３ａは本ＭＯＬＳ法を適用して得られたペンタペプチド［Ｍｅｔ^５］エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）分子の他の構造を示す。図３ｂは文献１７に報告された同一分子の実験的に決定された構造を示す。 図４は異なる組合せの入力値について本方法を繰り返すことにより得られた図２、３の構造を含む１００の異なる構造のＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎプロットを示す。 図５ａ，ｂは本ＭＯＬＳ法によって得られたペンタペプチド（Ａｉｂ）_５の二つの最小エネルギー構造（緑色）及び比較のため、文献１８，１９に報告されている同分子の実験的に得られた構造（赤色）を示す。 図６は異なる入力値の組合せについて本方法を繰り返すことにより得られた、図５に示した分子を含む１０００の種々の分子構造に対するＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎプロットである。 図７ａは本特許による方法を説明する詳細なフローチャートである。 図７ｂは本特許による方法を説明する詳細なフローチャートである。 図７ｃは本特許による方法を説明する詳細なフローチャートである。

Claims (5)

1. 分子の立体配座のポテンシャルエネルギー関数の最低値に対応するものとして最適な立体配座を定める新規なアルゴリズムを使用し、３次元分子構造のモデルを構築するのに有用な、分子の立体配座のポテンシャルエネルギー関数の最低値を決定する、コンピュータによって実行される方法であって、
   ａ）既知の方法によって、分子を構成する原子の座標により分子を表現するステップと、
   ｂ）組合せ配列ｎ個のＮ次の相互直交ラテン方格（ＭＯＬＳ）であって、前記ＭＯＬＳを前記分子の立体配座のパラメータに基づき構成し、前記分子の立体配座を定めるパラメータの数をｎとし、各立体配座パラメータについてサンプリングされる値の数をｍとし、ｎ又はｍのいずれか大きいほうに等しいものをＮとし、パラメータの範囲をＲとし、且つ、ステップサイズをＲ／ｍとしたとき、前記ＭＯＬＳの各組がＮ ^２ 個の副方格を有し、前記各副方格が前記分子の可能な立体配座に対応するような前記ＭＯＬＳを用いて、全ての可能な立体配座から選択される立体配座の組を選択するステップと、
   ｃ）前記各副方格に１つの立体配座を当てて、いずれの副方格の立体配座も当該副方格の立体配座パラメータの値によって表現されるように、前記ＭＯＬＳの前記副方格の各々を前記分子の１つの立体配座で埋めるステップと、
   ｄ）前記パラメータの数ｎと、該ｎ個のパラメータの各範囲と、各パラメータについて合計ｍ個のステップにわたって各パラメータの値がサンプリングされるときのステップサイズとを最初に特定して、θ _ｒ、ｓ （ｒ＝１〜ｎ、ｓ＝１〜ｍ）が前記立体配座パラメータの入力値の組として特定されるように、前記副方格の前記立体配座パラメータの値を選択するステップと、
   ｅ）ｕ及びｔを整数（ｕ＝１〜Ｎ、ｔ＝１〜Ｎ）として前記ＭＯＬＳの副方格に指数（ｕ，ｔ）を付し、且つ、与えられたある副方格（ｕ，ｔ）のｒ番目のねじれ角の値が、指数ｕがｕ＝｛（ｔ−１）（ｒ−１）＋（ｓ−１）｝ｍｏｄｕｌｏ（Ｎ）で与えられるときに、入力値の組θ _ｒ、ｓ からθ ^ｒ _ｕ，ｔ = θ _ｒ，ｓ として選択されるステップと、
   ｆ）前記ｕを前記ステップｅで与えられる式により逐次計算しながら、ｒ＝１〜ｎ、ｓ＝１〜ｍ及びｔ＝１〜Ｎの全ての値から選択したパラメータの値で前記副方格を埋める処理を繰り返し、これにより当該処理終了時には、前記ＭＯＬＳのＮ ^２ 個の副方格が、ｎ個の立体配座パラメータの１つにそれぞれ対応するｎ個の値の組で埋められ、これにより、各副方格のｎ個の値の組が前記分子の１つの立体配座を定めるとともに、Ｎ ^２ 個の立体配座ができるステップと、
   ｇ）前記ＭＯＬＳの組のＮ ^２ 個の副方格において表される前記分子のＮ ^２ 個の立体配座のそれぞれのポテンシャルエネルギーを、Ｖ _ｕ，ｔ ＝Ｖ（θ ^ｒ _ｕ，ｔ ）で表されるポテンシャルエネルギー関数に従って計算するステップと、
   ｈ）各立体配座パラメータの最適値を決定するためにポテンシャルエネルギー関数のＮ ^２ 個の値を解析するステップと、
   ｉ）立体配座のパラメータが当該立体配座を定めるものとして用いられている場合に、Ｎ個の立体配座の全てにおけるポテンシャルエネルギー関数の平均値を取り、ｎ×ｍ個の次式で表される平均値を求めることによって、各パラメータの各値についてポテンシャルエネルギー関数の平均値を決定することによって解析するステップと、
   ｊ）前記ポテンシャルエネルギー関数のｎ×ｍ個の平均値の組を走査し、各立体配座パラメータについて、ポテンシャルエネルギー関数の最低平均値に対応するパラメータの値を 得るとともに、次いで各パラメータに１つの値が対応しているｎ個の立体配座パラメータのｎ個の値を用いて、ポテンシャルエネルギー関数の最低値を有する前記分子の最適の立体配座を決定するステップと、
   ｋ）前記立体配座パラメータの異なる値の組を選択すると共に前記ｅ〜ｋのステップを繰り返すことによって得られた結果を確認するステップと、からなることを特徴とする方法。
2. 前記立体配座パラメータの単一の最適値が、前記ＭＯＬＳの副方格に付すための指数（ｕ，ｔ）、ポテンシャルエネルギー関数Ｖ _ｕ，ｔ ＝Ｖ（θ ^ｒ _ｕ，ｔ ）、及びポテンシャルエネルギーの平均値を、前記ステップ（ｈ）及び（ｉ）で出された式に従って計算するために用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
3. 前記分子がペプチド又はヌクレオチドから選択された小分子であることを特徴とする請求項１記載の方法。
4. 前記分子がタンパク質又は核酸から選択された生化学高分子であることを特徴とする請求項１記載の方法。
5. 前記計算のために複数のコンピュータを同時に並行して作動させることを特徴とする請求項１記載の方法。