JP4167848B2

JP4167848B2 - Process for producing biaryl compounds

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Publication number: JP4167848B2
Application number: JP2002108557A
Authority: JP
Inventors: まゆみ西田; 剛田形; 正輝島田
Original assignee: Koei Chemical Co Ltd
Current assignee: Koei Chemical Co Ltd
Priority date: 2002-04-10
Filing date: 2002-04-10
Publication date: 2008-10-22
Anticipated expiration: 2022-04-10
Also published as: JP2003300940A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、芳香環に電子供与性の置換基及びハロゲン原子を有するハロゲン置換アリール化合物を、アリールボロン酸、その誘導体又はジアルキル−アリールボランと反応させることによるビアリール化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来技術】
従来、パラジウム／炭素等の溶媒不溶性のパラジウム触媒を使用し、溶媒中、塩基の存在下、並びにリガンドの存在下又は非存在下、芳香環に少なくともハロゲン原子を有するハロゲン置換アリール化合物を、アリールボロン酸、その誘導体又はジアルキル−アリールボラン等のアリールボラン化合物と反応させてビアリール化合物を製造する方法は、例えば、１）ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，３５，３２７７−３２８０（１９９４）、２）ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ，１０，１５５５−１５５７（２００１）等に報告されている。これらの方法で触媒として使用されるパラジウム触媒が溶媒不溶性であることから、反応終了後に触媒を容易に回収することができるという利点がある。
【０００３】
【本発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、上記従来法の溶媒不溶性のパラジウム触媒を使用するビアリール化合物の製造法について検討した。その結果、芳香環に電子供与性の置換基を有するハロゲン置換アリール化合物を、アリールボラン化合物と反応させたとき、目的物のビアリール化合物が満足し得る収率で得られなかった。
【０００４】
即ち、上記従来法１）に従い、溶媒中、炭酸ナトリウム及びトリフェニルホスフィンの存在下、芳香環に電子供与性の置換基及びハロゲン原子を有するハロゲン置換アリール化合物を、アリールボラン化合物と反応させたところ、後述する比較例のとおり、目的物のビアリール化合物の収率が低く満足できるものではなく、更なる収率の向上が望まれる結果となった。
【０００５】
また、上記従来法において２）の方法は、空気の不存在下で反応を行うことが必要なうえ、反応時間も２４時間と長く工業的な方法とは言い難い。
【０００６】
本発明の課題は、芳香環に電子供与性の置換基及びハロゲン原子を有するハロゲン置換アリール化合物を、アリールボラン化合物と反応させてビアリール化合物を製造する方法において、目的物を高収率で簡便に製造できる工業的に有利な方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を続けてきた。その結果、溶媒中、塩基、溶媒不溶性のパラジウム触媒及びホスフィンの存在下、芳香環に電子供与性の置換基及びハロゲン原子を有するハロゲン置換アリール化合物を、アリールボラン化合物と反応させるに当たり、塩基としてアルカリ金属炭酸水素塩を使用すると目的とするビアリール化合物の収率が格段に向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、溶媒中、アルカリ金属炭酸水素塩、溶媒不溶性のパラジウム触媒及びホスフィンの存在下、芳香環に電子供与性置換基及びハロゲン原子を有するハロゲン置換アリール化合物を、アリールボロン酸、その誘導体又はジアルキル−アリールボランと反応させることを特徴とする電子供与性置換基を有するビアリール化合物の製造法に関する。
【０００９】
【発明実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明において使用する、芳香環に電子供与性の置換基及びハロゲン原子を有するハロゲン置換アリール化合物は、単環式化合物であっても多環式化合物であってもよく、また環の構成原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子等からなる群から選ばれるヘテロ原子を１個以上含んでいてもよい。芳香環の具体例としては、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、ピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環等を挙げることができる。当該芳香環が有する電子供与性の置換基としては、窒素原子にアルキル基を有していてもよいアミノ基、アルコキシ基等が挙げられる。また当該ハロゲン置換アリール化合物は本発明の反応に不活性な置換基を芳香環に有することができる。本発明の反応に不活性な置換基としては、例えば、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基及びアリールスルホニルアミノ基等を挙げることができる。
【００１０】
芳香環に電子供与性の置換基及びハロゲン原子を有するハロゲン置換アリール化合物の具体例としては、例えば、一般式（１）：
【００１１】
【化４】

（式中、ＸはＣＨ又は窒素原子を、Ｙはハロゲン原子を、Ｒ¹は窒素原子にアルキル基を有していてもよいアミノ基又はアルコキシ基を、Ｒ²及びＲ³は互いに同じか或いは異なってそれぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基或いは窒素原子にアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基及びアリールスルホニル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいアミノ基を表すか又はＲ²及びＲ³が芳香環上の隣接する２個の炭素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい。）で示される化合物［以下、ハロゲン置換アリール化合物（１）という。］が挙げられる。
【００１２】
ハロゲン置換アリール化合物（１）において、一般式（１）中、Ｙで表されるハロゲン原子は、具体的には、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００１３】
一般式（１）中のＲ¹はアルキル基を有していてもよいアミノ基又はアルコキシ基である。アルキル基を有していてもよいアミノ基は、好ましくは、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を１個又は２個有していてもよいアミノ基であり、具体的には、アミノ基、（ジ）メチルアミノ基（メチルアミノ基及びジメチルアミノ基を意味する。以下、同様。）、（ジ）エチルアミノ基、（ジ）ｎ−プロピルアミノ基、（ジ）イソプロピルアミノ基、（ジ）ｎ−ブチルアミノ基、（ジ）ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、（ジ）ｎ−ペンチルアミノ基、(ジ)ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくはアミノ基である。またアルコキシ基は、好ましくは炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等を例示でき、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖状のアルキルオキシ基が特に好ましい。
【００１４】
Ｒ²及びＲ³で表されるアルキル基としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−ヘキシル基等を例示できる。好ましいアルキル基は、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基であり、メチル基及びエチル基が特に好ましい。
【００１５】
Ｒ²及びＲ³で表されるアルケニル基としては、例えば、炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられ、具体的には、エテニル基、プロぺニル基、ブテニル基、ペンテニル基等を例示できる。
【００１６】
Ｒ²及びＲ³で表されるアルキニル基としては、例えば、炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキニル基が挙げられ、具体的には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基等を例示できる。
【００１７】
Ｒ²及びＲ³で表されるシクロアルキル基としては、例えば、炭素数４〜６のシクロアルキルが挙げられ、具体的には、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基等を例示できる。
【００１８】
またＲ²及びＲ³で表されるアリール基としては、例えば、置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基及びイソキノリル基等の窒素原子を芳香環の構成原子として有していてもよい芳香族化合物の１価の残基が挙げられる。具体的には、例えば、置換基を有していてもよいフェニル基としては、フェニル基、メトキシフェニル基等のアルコキシフェニル基、トリフロロメチルフェニル基等のフロロアルキルフェニル基、アセチルフェニル基等のアシルフェニル基、シアノフェニル基及びニトロフェニル基が挙げられる。
【００１９】
またＲ²及びＲ³で表されるアラルキル基としては、例えば、上記アルキル基が有する水素原子を上記アリール基に置換した基が挙げられ、例えば、ベンジル基、メチルベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ジフェニルメチル基等を例示できる。
【００２０】
Ｒ²及びＲ³で表されるアルコキシ基としては、上記Ｒ²及びＲ³で表されるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基及びアラルキル基を有するアルコキシ基が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を有するアルコキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等を例示できる。好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖状のアルキルオキシ基である。
【００２１】
Ｒ²及びＲ³で表されるアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基及びアリールスルホニル基からなる群より選ばれる少なくとも１種の置換基を窒素原子に有していてもよいアミノ基において、アルキル基としては上記Ｒ²及びＲ³で表されるアルキル基と同様のものが挙げられる。またアシル基としては、アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基が挙げられ、具体的には、アセチル基、２−エチルカルボニル基、３−プロピルカルボニル基、４−ブチルカルボニル基、５−ペンチルカルボニル基、６−ヘキシルカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖又は分枝鎖状のアルキルカルボニル基、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基並びにこれらが芳香環にアルキル基及びアラルキル基等の置換基を１又は２個有するアリールカルボニル基を例示できる。アルコキシカルボニル基におけるアルコキシ基としては、上記Ｒ²及びＲ³で表されるアルコキシ基と同様のものが挙げらる。アルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシカルボニル基である。またアリールスルホニル基におけるアリール基としては、上記Ｒ²及びＲ³で表されるアリール基と同様のものが挙げられ、好ましいアリールスルホニル基としては、芳香環にアルキル基及びアラルキル基等の置換基を１又は２個有していてもよいフェニルスルホニル基が挙げられる。
【００２２】
窒素原子にアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基及びアリールスルホニル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいアミノ基は、具体的には、アミノ基、（ジ）メチルアミノ基、（ジ）エチルアミノ基、（ジ）ｎ−プロピルアミノ基、（ジ）イソプロピルアミノ基、（ジ）ｎ−ブチルアミノ基、（ジ）ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、（ジ）ｎ−ペンチルアミノ基、(ジ)ｎ−ヘキシルアミノ基等のアルキルアミノ基、アセチルアミノ基、２−エチルカルボニルアミノ基、３−プロピルカルボニルアミノ基、４−ブチルカルボニルアミノ基、５−ペンチルカルボニルアミノ基及び６−ヘキシルカルボニルアミノ基等のアルキルカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、トリルカルボニルアミノ基及びナフチルカルボニルアミノ基等のアリールカルボニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基及びｎ−ヘキシルオキシカルボニルアミノ基等のアルコキシカルボニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、トシルアミノ基及びＮ−メチル−Ｎ−トシル基等のアリールスルホニル基を例示できる。
【００２３】
Ｒ²及びＲ³が芳香環上の隣接する２個の炭素原子と共に互いに結合して環を形成するとき、当該形成される環は、好ましくは、５〜６員の環であり、環の構成原子が炭素原子のみであるもののほか、炭素原子と酸素原子、窒素原子及び硫黄原子等のヘテロ原子を含むものであってもよい。またＲ²及びＲ³が芳香環上の隣接する２個の炭素原子と共に互いに結合して形成される環は単環であっても縮合多環であってもよく、またこれらの環は芳香環であってもなくてもよい。さらに当該形成される環は、上記と同様のアルキル基、アリール基、アラルキル基アルコキシ基及びアシル基並びにニトロ基、シアノ基及びフロロアルキル基からなる群から選ばれる置換基を１個以上有していてもよい。Ｒ²及びＲ³が芳香環上の隣接する２個の炭素原子と共に互いに結合して環を形成する場合、Ｒ²及びＲ³が結合する芳香環と共に縮合環を形成するが、当該縮合環としては、例えば、ナフタレン環、アントラセン環、インドール環、キノリン環、イソキノリン環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環等が挙げられる。
【００２４】
芳香環に電子供与性置換基及びハロゲン原子を有するハロゲン置換アリール化合物の具体例としては、２−クロロ−６−メチルピリジン、３−アミノ−２−クロルピリジン、６−メトキシ−２−クロルピリジン、３−アミノ−ブロモベンゼン並びにこれらの化合物において塩素原子を臭素原子又はヨウ素原子に置換した化合物等を例示できるが、これらに限定されない。
【００２５】
本発明に用いるアリールボロン酸、その誘導体又はジアルキル−アリールボラン（以下、これらを総称してアリールボラン化合物という。）において、これらが分子中に有する芳香環は、上記の芳香環に電子供与性置換基及びハロゲン原子を有するハロゲン置換アリール化合物のそれと同様である。
【００２６】
アリールボロン酸は、芳香環にジヒドロキシボリル基を少なくとも１個有する芳香族化合物であり、当該アリールボロン酸は、例えば、次のような脱水縮合物を形成していてもよい。
【００２７】
【化５】

（式中、Ａｒはアリール基を表す。）
【００２８】
そしてアリールボロン酸の誘導体としては、アリールボロン酸が有するジヒドロキシボリル基の少なくとも１個の水酸基をアルコキシ基に置換したものが挙げられる。
【００２９】
またジアルキル−アリールボランは、芳香環の炭素原子に結合するジアルキルボリル基を少なくとも１個有する芳香族化合物である。
【００３０】
これらアリールボラン化合物は、本発明の反応に不活性な置換基を１個以上芳香環に有していてもよい。
【００３１】
アリールボラン化合物の具体例としては、例えば、一般式（２）：
【００３２】
【化６】

（式中、ＺはＣＨ又は窒素原子を表し、Ｒ⁴及びＲ⁵は互いに同じか或いは異なってそれぞれ水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、フルオロアルキル基或いはアシル基を表すか又はＲ⁴及びＲ⁵が芳香環上の隣接する２個の炭素原子と共に互いに結合して環を形成してもよく、Ｒ⁶及びＲ⁷は互いに同じか又は異なってそれぞれ水酸基或いはアルコキシ基を表すか又はＲ⁶及びＲ⁷が一緒になって２個の酸素原子によってホウ素原子と結合して環を形成する２価のジオール残基を表し、又はＺが窒素原子を表す場合、Ｒ⁶及びＲ⁷の少なくとも１個がアルキル基であってもよい。ｍは１又は２である。）で示される化合物が挙げられる。
【００３３】
上記一般式（２）中のＲ⁴及びＲ⁵で表される置換基においてアルキル基、アリール基、アラルキル基及びアルコキシ基は、ハロゲン置換アリール化合物（１）の一般式（１）中のＲ²及びＲ³で表されるそれらとそれぞれ同様である。
【００３４】
Ｒ⁴及びＲ⁵で表されるアルコキシカルボニル基としては、カルボキシル基が有する水酸基を、上記と同様のアルコキシ基に、好ましくは炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキルオキシ基に置換したアルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。特に好ましくはカルボキシル基が有する水酸基を、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖状のアルキルオキシ基に置換したアルコキシカルボニル基である。
【００３５】
Ｒ⁴及びＲ⁵で表されるフロロアルキル基としては、上記のアルキル基が有する水素原子を少なくとも１個フッ素原子に置換した基が挙げられる。好ましくは、１〜５個のフッ素原子を有するメチル基又はエチル基であり、具体的にはモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロメチル基、１，１，２−トリフルオロエチル基、１，１，１，２−テトラフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、１，１，１，２，２−ペンタフルオロエチル基等を例示できる。
【００３６】
Ｒ⁴及びＲ⁵で表されるアシル基としては、アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基が挙げられる。アルキルカルボニル基が有するアルキル基としては、上記アルキル基と同様である。好ましくは、炭素数２〜７の直鎖又は分枝鎖状のアルキルカルボニル基であり、例えば、アセチル基、２−エチルカルボニル基、３−プロピルカルボニル基、４−ブチルカルボニル基、５−ペンチルカルボニル基、６−ヘキシルカルボニル基等を例示できる。また、アリールカルボニル基が有するアリール基は、上記アリール基と同様である。好ましいアリールカルボニル基は、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基並びにこれらが芳香環にアルキル基及びアラルキル基からなる群から選ばれる置換基を１又は２個有するものが挙げられる。
【００３７】
またＲ⁶及びＲ⁷が一緒になって２個の酸素原子によってホウ素原子と結合して環を形成する２価のジオール残基としては、ホウ素原子と共に５員環又は６員環を形成するものが好ましく、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ピナコール、ネオペンチルグリコール及びカテコール等の脂肪族及び芳香族の２価のアルコールから導かれる２価の基が挙げられる。
【００３８】
アリールボラン化合物の具体例としては、フェニルボロン酸、４−メチルフェニルボラン化合物、４−メトキシフェニルボロン酸、４−アセチルフェニルボラン化合物、フェニレンジボロン酸、ジエチル（３−ピリジル）ボラン、２−フェニル−１，３，２−ベンゾジオキサボロール、２−フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロール等を挙げることができるがこれらに限定されない。
【００３９】
本発明において芳香環に電子供与性置換基及びハロゲン原子を有するハロゲン置換アリール化合物とアリールボラン化合物の使用割合は特に限定されるものではないが、経済性の観点から、前者が芳香環に有するハロゲン原子１モルに対して後者のホウ素原子の割合が通常１．０〜４．０モル、好ましくは１．０〜２．０モルとなるように使用するのがよい。
【００４０】
本発明に用いるホスフィンとしては、錯体の配位子として使用可能な公知のものを広く使用することができる。具体的には、トリフェニルホスフィン及びトリトルイルホスフィン等のトリアリールホスフィン、２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ベンゼン、２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−ジメチルアミノビフェニル、２−ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−イソプロピルビフェニル及び２−ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−イソプロピルビナフチル等のジアルキル−アリールホスフィン、並びに２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ベンゼン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジアダマンチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−ジメチルアミノビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−イソプロピルビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−イソプロピルビナフチル、２−（２’−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン及び２−（２’−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）−１，３−ジオキソラン等のジシクロアルキル−アリールホスフィン等を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００４１】
本発明におけるホスフィンの使用量は、特に限定されるものではないが、経済性の観点から、芳香環に電子供与性の置換基及びハロゲン原子を有するハロゲン置換アリール化合物１モルに対して０．０００１〜０．５モル、好ましくは０．００１〜０．０５モル使用するのがよい。
【００４２】
本発明においては反応に塩基としてアルカリ金属炭酸水素塩を使用する。アルカリ金属炭酸水素塩の使用により、他の塩基を用いたときよりも目的とするビアリール化合物を高収率で製造することができる。アルカリ金属炭酸水素塩としては、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等を例示できる。アルカリ金属炭酸水素塩は、通常ハロゲン置換アリール化合物１モルに対して１〜１０モル、好ましくは２〜５モル使用するのがよい。
【００４３】
溶媒不溶性のパラジウム触媒は、溶媒不溶である限り公知のパラジウム触媒を広く使用でき、好ましくは金属パラジウムが担体に担持されたものである。金属パラジウムが担持される担体としては、例えば、シリカ、アルミナ、珪藻土、活性白土、活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。これらの担体のなかでも、活性炭及びアルミナが好適である。Ｐｄ／炭素は活性炭に金属パラジウムが担持されたものであり、パラジウム金属を１〜１０重量％含有するものが好適である。Ｐｄ／アルミナはアルミナに金属パラジウムが担持されたものであり、パラジウム金属を１〜１０重量％含有するものが好適である。本発明における溶媒不溶性のパラジウム触媒の使用量は、当該触媒に含まれる金属パラジウムが、芳香環に電子供与性の置換基及びハロゲン原子を有するハロゲン置換アリール化合物１モルに対して通常０．１〜１００ミリモル、好ましくは１〜５ミリモルとなるようにするのがよい。
【００４４】
反応に使用できる溶媒としては、例えば、水、エーテル類、アミド類、ニトリル類、ケトン類、アルコール類及び芳香族炭化水素等が挙げられ、これらを１種単独又は２種以上混合して使用できる。
【００４５】
エーテル類としては、例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等が、アミド類としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が、ニトリル類としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が、ケトン類としては、例えば、アセトン、エチルメチルケトン等が、アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール等が、芳香族炭化水素としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等がそれぞれ例示できる。
【００４６】
好ましい溶媒は、水及び水と有機溶媒との混合溶媒であり、さらに好ましい溶媒は、水並びに水及び水と混和する有機溶媒の混合溶媒である。水と混和する有機溶媒は、エーテル類、アミド類、ニトリル類、ケトン類、アルコール類等から選ばれ、特に水とアルコール類の混合溶媒を用いるのがよい。水と共に使用するアルコール類は炭素数１〜６の直鎖状の脂肪族アルコールの少なくとも１種が好ましい。
【００４７】
溶媒の使用量は特に限定されないが、芳香環に電子供与性置換基及びハロゲン原子を有するハロゲン置換アリール化合物１重量部に対して、通常５〜６０重量部、好ましくは１０〜４０重量部となるようにするのがよい。
【００４８】
また水と有機溶媒の混合溶媒を用いる場合、芳香環に電子供与性置換基及びハロゲン原子を有するハロゲン置換アリール化合物１重量部に対して水を通常０．１〜３０重量部程度、好ましくは０．５〜２０重量部程度、有機溶媒を通常５〜４０重量部程度、好ましくは１０〜３０重量部となるようにするのがよい。
【００４９】
尚、本発明においては、反応系に更に脂肪族アルデヒド、芳香族アルデヒド等のアルデヒドを存在させることもできる。
【００５０】
本発明の方法を実施するに当たっては、例えば反応器に芳香環に電子供与性の置換基及びハロゲン原子を有するハロゲン置換アリール化合物、アリールボラン化合物、アルカリ金属炭酸水素塩、溶媒不溶性のパラジウム触媒、ホスフィン及び溶媒を所定量仕込み、攪拌下、通常５０〜１５０℃、好ましくは通常７５〜１００℃の加熱下で、通常１〜２０時間程度、好ましくは、２〜１０時間程度反応させればよい。
【００５１】
上記のようにして反応を行うと反応に使用した芳香環に電子供与性の置換基及びハロゲン原子を有するハロゲン置換アリール化合物及びアリールボラン化合物に応じたビアリール化合物が高収率で得られる。例えば、ハロゲン置換アリール化合物（１）をアリールボラン化合物（２）と上記のようにして反応させることによって一般式（３）：
【００５２】
【化７】

（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びｍは前記に同じ。）で示される化合物を製造できる。
【００５３】
本発明の反応終了後の反応混合物からは、公知の単離精製手段、例えばろ過、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の単位操作を組み合わせて目的とするビアリール化合物を単離することができる。
【００５４】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００５５】
比較例１
３−アミノ−２−クロロピリジン３４２ｍｇ（２．６６ミリモル）、フェニルボロン酸４０５ｍｇ（２．６６ミリモル、純分８０重量％）、トリフェニルホスフィン１２２ｍｇ（０．４７ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン１０ｍｌに溶解させた。その溶液に２．０モル／ｌの炭酸ナトリウム水溶液５．０ｍｌを加え、さらに５重量％Ｐｄ／炭素（水分５４重量％）５４５ｍｇ（金属パラジウム：０．１２ミリモル）を添加して８０℃で８時間加熱撹拌して反応させた。反応終了後、得られた反応混合物をろ過し、ろ滓を酢酸エチル２０ｍｌで４回洗浄した。ろ液と洗浄液を併せて、１０重量％水酸化カリウム水溶液３０ｍｌを加えて混合し、静置した後、有機層と水層とに分離した。有機層を飽和食塩水２０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（容量比）〕にて精製し、無色固体の３−アミノ−２−フェニルピリジン８９ｍｇ（収率２０％）を得た。
【００５６】
実施例１
比較例１において２．０モル／ｌの炭酸ナトリウム水溶液に代えて２．０モル／ｌの炭酸水素カリウム５．０ｍｌを使用した以外は比較例１と同様に行った。その結果、無色固体の３−アミノ−２−フェニルピリジン２００ｍｇ（収率４４％）を得た。
【００５７】
実施例２
比較例１において２．０モル／ｌの炭酸ナトリウム水溶液に代えて２．０モル／ｌの炭酸水素カリウム５．０ｍｌを使用し、１，２−ジメトキシエタンに代えてｎ−ブタノール１０ｍｌを使用し、反応時間を９時間に変えた以外は比較例１と同様い行った。その結果、無色固体の３−アミノ−２−フェニルピリジン
４１２ｍｇ（収率９１％）を得た。
【００５８】
比較例２
比較例１において３−アミノ−２−クロロピリジンに代えて２−クロル−６−メトキシピリジン３８２ｍｇ（２．６６ミリモル）を使用し、反応時間を７時間に及びシリカゲルクロマトグラフィーの溶離液をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１（容量比）に変えた以外は比較例１と同様に行った。その結果、無色油状物である２−メトキシ−６−フェニルピリジン１２３ｍｇ（収率２５％）を得た。
【００５９】
実施例３
比較例２において２．０モル／ｌの炭酸ナトリウム水溶液に代えて２．０モル／ｌの炭酸水素カリウム水溶液５．０ｍｌを使用した以外は比較例２と同様に行った。その結果、無色油状物である２−メトキシ−６−フェニルピリジン２５２ｍｇ（収率４２％）を得た。
【００６０】
実施例４
比較例２において２．０モル／ｌの炭酸ナトリウム水溶液に代えて２．０モル／ｌの炭酸水素カリウム水溶液５．０ｍｌを使用し、１，２−ジメトキシエタンに代えてｎ−ブタノール１０ｍｌを使用し、反応時間を８時間に変えた以外は比較例２と同様に行った。その結果、無色油状物である２−メトキシ−６−フェニルピリジン２４９ｍｇ（収率５０．５％）を得た。
【００６１】
比較例３
比較例１において３−アミノ−２−クロロピリジンに代えて３−アミノ−ブロモベンゼン４５７ｍｇ（２．６６ミリモル）を使用し、１，２−ジメトキシエタンの使用量を１５ｍｌとし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶離液をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（容量比）に変えた以外は比較例１と同様に行った。その結果、褐色液体の３−フェニルアニリン８０ｍｇ（収率１８％）を得た。
【００６２】
実施例５
比較例３において２．０モル／ｌの炭酸ナトリウム水溶液に代えて２．０モル／ｌの炭酸水素カリウム水溶液５．０ｍｌを使用した以外は比較例３と同様に行った。その結果、褐色液体の３−フェニルアニリン３０６ｍｇ（収率６８％）を得た。
【００６３】
実施例６
比較例３において２．０モル／ｌの炭酸ナトリウム水溶液に代えて２．０モル／ｌの炭酸水素カリウム水溶液５．０ｍｌを使用し、１，２−ジメトキシエタンに代えてｎ−ブタノール１０ｍｌを使用した以外は比較例３と同様に行った。その結果、褐色液体の３−フェニルアニリン３５６ｍｇ（収率８０％）を得た。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a biaryl compound by reacting a halogen-substituted aryl compound having an electron-donating substituent and a halogen atom on an aromatic ring with arylboronic acid, a derivative thereof, or a dialkyl-arylborane.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, using a solvent-insoluble palladium catalyst such as palladium / carbon, a halogen-substituted aryl compound having at least a halogen atom in an aromatic ring in the presence of a base, and in the presence or absence of a ligand in a solvent, an aryl boron A method for producing a biaryl compound by reacting with an acid, a derivative thereof or an arylborane compound such as dialkyl-arylborane is, for example, 1) Tetrahedron Letters, 35, 3277-3280 (1994), 2) Organic Letters, 10, 1555. -1557 (2001). Since the palladium catalyst used as a catalyst in these methods is insoluble in the solvent, there is an advantage that the catalyst can be easily recovered after completion of the reaction.
[0003]
[Problems to be solved by the present invention]
The present inventors examined a method for producing a biaryl compound using the solvent-insoluble palladium catalyst of the conventional method. As a result, when a halogen-substituted aryl compound having an electron-donating substituent on the aromatic ring was reacted with an arylborane compound, the target biaryl compound was not obtained in a satisfactory yield.
[0004]
That is, according to the conventional method 1), in a solvent, sodium carbonate And a halogen-substituted aryl compound having an electron-donating substituent and a halogen atom in the aromatic ring in the presence of triphenylphosphine and an arylborane compound, The yield was not low and satisfactory, and further improvement in yield was desired.
[0005]
In the above conventional method, the method 2) requires a reaction in the absence of air, and the reaction time is as long as 24 hours, which is not an industrial method.
[0006]
An object of the present invention is to provide a method for producing a biaryl compound by reacting a halogen-substituted aryl compound having an electron-donating substituent and a halogen atom on an aromatic ring with an arylborane compound. It is to provide an industrially advantageous method that can be produced.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention have continually studied to solve the above problems. As a result, in the presence of a base, a solvent-insoluble palladium catalyst and a phosphine in a solvent, a halogen-substituted aryl compound having an electron-donating substituent and a halogen atom on the aromatic ring is reacted with an arylborane compound as an alkali. It has been found that the use of a metal hydrogen carbonate significantly improves the yield of the target biaryl compound, and the present invention has been completed.
[0008]
That is, the present invention provides a halogen-substituted aryl compound having an electron-donating substituent and a halogen atom in an aromatic ring in the presence of an alkali metal bicarbonate, a solvent-insoluble palladium catalyst and a phosphine in a solvent. The present invention relates to a method for producing a biaryl compound having an electron-donating substituent, characterized by reacting with a derivative or dialkyl-arylborane.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is described in detail below.
The halogen-substituted aryl compound having an electron-donating substituent and a halogen atom in the aromatic ring used in the present invention may be a monocyclic compound or a polycyclic compound, and as a constituent atom of the ring One or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom and the like may be contained. Specific examples of the aromatic ring include a benzene ring, naphthalene ring, anthracene ring, pyridine ring, quinoline ring, isoquinoline ring, indole ring, benzofuran ring, and benzothiophene ring. Examples of the electron-donating substituent that the aromatic ring has include an amino group and an alkoxy group that may have an alkyl group on the nitrogen atom. In addition, the halogen-substituted aryl compound can have a substituent that is inert to the reaction of the present invention in the aromatic ring. Examples of the substituent inert to the reaction of the present invention include an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an acylamino group, an alkoxycarbonylamino group, and an arylsulfonylamino group.
[0010]
Specific examples of the halogen-substituted aryl compound having an electron-donating substituent and a halogen atom on the aromatic ring include, for example, the general formula (1):
[0011]
[Formula 4]

(Wherein X is CH or a nitrogen atom, Y is a halogen atom, R is ¹ Is an amino group or alkoxy group optionally having an alkyl group on the nitrogen atom, R ² And R ^Three Are the same or different from each other from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an alkoxy group or a nitrogen atom, an alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, and an arylsulfonyl group. Represents an amino group which may have a substituent selected from the group consisting of: ² And R ^Three May be bonded together with two adjacent carbon atoms on the aromatic ring to form a ring. (Hereinafter referred to as halogen-substituted aryl compound (1)). ].
[0012]
In the halogen-substituted aryl compound (1), the halogen atom represented by Y in the general formula (1) is specifically chlorine, bromine or iodine.
[0013]
R in general formula (1) ¹ Is an amino group or an alkoxy group which may have an alkyl group. The amino group which may have an alkyl group is preferably an amino group which may have one or two linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, amino group, (di) methylamino group (meaning methylamino group and dimethylamino group, the same shall apply hereinafter), (di) ethylamino group, (di) n-propylamino group, (di) Examples include isopropylamino group, (di) n-butylamino group, (di) tert-butylamino group, (di) n-pentylamino group, (di) n-hexylamino group, and preferably amino group. . The alkoxy group is preferably an alkyloxy group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, or an isopropoxy group. , N-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group and the like, and a linear or branched alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms is particularly preferable.
[0014]
R ² And R ^Three As the alkyl group represented by, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms can be mentioned, and specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, Examples thereof include an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, and an n-hexyl group. A preferable alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a methyl group and an ethyl group are particularly preferable.
[0015]
R ² And R ^Three As the alkenyl group represented by, for example, a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms can be mentioned, and specifically, an ethenyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, etc. Can be illustrated.
[0016]
R ² And R ^Three As the alkynyl group represented by, for example, a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms can be mentioned, and specific examples include ethynyl group, propynyl group, butynyl group, pentynyl group and the like. it can.
[0017]
R ² And R ^Three Examples of the cycloalkyl group represented by the formula include cycloalkyl having 4 to 6 carbon atoms, and specific examples include a cyclobutyl group, a cyclohexyl group, and a cyclopentyl group.
[0018]
Also R ² And R ^Three As the aryl group represented by formula (1), for example, it may have a nitrogen atom such as a phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a quinolyl group and an isoquinolyl group, which may have a substituent, as a constituent atom of an aromatic ring. Mention may be made of monovalent residues of good aromatic compounds. Specifically, for example, the phenyl group which may have a substituent includes an alkoxyphenyl group such as a phenyl group and a methoxyphenyl group, a fluoroalkylphenyl group such as a trifluoromethylphenyl group, and an acetylphenyl group. Examples include an acylphenyl group, a cyanophenyl group, and a nitrophenyl group.
[0019]
Also R ² And R ^Three As the aralkyl group represented by, for example, a group in which a hydrogen atom of the alkyl group is substituted with the aryl group, for example, a benzyl group, a methylbenzyl group, a phenethyl group, a naphthylmethyl group, a diphenylmethyl group, etc. Can be illustrated.
[0020]
R ² And R ^Three As the alkoxy group represented by ² And R ^Three And an alkoxy group having an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group and an aralkyl group represented by the formula: Preferably, it is an alkoxy group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, and an n-butoxy group. Tert-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group and the like. Preferably, it is a C1-C4 linear or branched alkyloxy group.
[0021]
R ² And R ^Three In the amino group optionally having at least one substituent selected from the group consisting of an alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group and an arylsulfonyl group represented by ² And R ^Three The same thing as the alkyl group represented by these is mentioned. Examples of the acyl group include an alkylcarbonyl group and an arylcarbonyl group. Specifically, an acetyl group, a 2-ethylcarbonyl group, a 3-propylcarbonyl group, a 4-butylcarbonyl group, a 5-pentylcarbonyl group, 6 -A C2-C7 linear or branched alkylcarbonyl group such as a hexylcarbonyl group, a phenylcarbonyl group, a naphthylcarbonyl group, and one or two substituents such as an alkyl group and an aralkyl group on the aromatic ring Examples thereof include arylcarbonyl groups. As the alkoxy group in the alkoxycarbonyl group, the above R ² And R ^Three The same thing as the alkoxy group represented by these is mentioned. Specific examples of the alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, n-pentyloxycarbonyl group, n-hexyl. It is an alkyloxycarbonyl group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as an oxycarbonyl group. As the aryl group in the arylsulfonyl group, the above R ² And R ^Three Examples of the arylsulfonyl group include a phenylsulfonyl group which may have one or two substituents such as an alkyl group and an aralkyl group on the aromatic ring. .
[0022]
The amino group optionally having a substituent selected from the group consisting of an alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group and an arylsulfonyl group on the nitrogen atom is specifically an amino group, a (di) methylamino group, (Di) ethylamino group, (di) n-propylamino group, (di) isopropylamino group, (di) n-butylamino group, (di) tert-butylamino group, (di) n-pentylamino group, (Di) alkylamino groups such as n-hexylamino group, acetylamino group, 2-ethylcarbonylamino group, 3-propylcarbonylamino group, 4-butylcarbonylamino group, 5-pentylcarbonylamino group and 6-hexylcarbonyl Alkylcarbonylamino group such as amino group, phenylcarbonylamino group, tolylcarbonylamino group and naphthylcarbo Arylcarbonylamino group such as ruamino group, methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino group, n-propoxycarbonylamino group, isopropoxycarbonylamino group, n-butoxycarbonylamino group, tert-butoxycarbonylamino group, n-pentyloxy Examples thereof include alkoxycarbonylamino groups such as carbonylamino group and n-hexyloxycarbonylamino group, and arylsulfonyl groups such as phenylsulfonylamino group, tosylamino group and N-methyl-N-tosyl group.
[0023]
R ² And R ^Three Are bonded to each other together with two adjacent carbon atoms on the aromatic ring to form a ring, the formed ring is preferably a 5- to 6-membered ring, and the constituent atoms of the ring are only carbon atoms. In addition to the above, it may contain a heteroatom such as a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. Also R ² And R ^Three The ring formed by bonding together with two adjacent carbon atoms on the aromatic ring may be monocyclic or condensed polycyclic, and these rings may or may not be aromatic. Also good. Further, the ring formed has one or more substituents selected from the group consisting of the same alkyl group, aryl group, aralkyl group alkoxy group and acyl group as described above, and a nitro group, a cyano group and a fluoroalkyl group. May be. R ² And R ^Three Are bonded together with two adjacent carbon atoms on the aromatic ring to form a ring, R ² And R ^Three A condensed ring is formed together with the aromatic ring to which is bonded. Examples of the condensed ring include a naphthalene ring, an anthracene ring, an indole ring, a quinoline ring, an isoquinoline ring, a benzofuran ring, and a benzothiophene ring.
[0024]
Specific examples of the halogen-substituted aryl compound having an electron-donating substituent and a halogen atom on the aromatic ring include 2-chloro-6-methylpyridine, 3-amino-2-chloropyridine, 6-methoxy-2-chloropyridine, Although the compound etc. which substituted the chlorine atom by the bromine atom or the iodine atom in 3-amino-bromobenzene and these compounds can be illustrated, it is not limited to these.
[0025]
In the aryl boronic acid, derivative thereof or dialkyl-aryl borane (hereinafter collectively referred to as arylborane compound) used in the present invention, the aromatic ring in the molecule is an electron-donating substitution on the aromatic ring. The same as that of the halogen-substituted aryl compound having a group and a halogen atom.
[0026]
The aryl boronic acid is an aromatic compound having at least one dihydroxyboryl group in the aromatic ring, and the aryl boronic acid may form, for example, the following dehydration condensate.
[0027]
[Chemical formula 5]

(In the formula, Ar represents an aryl group.)
[0028]
Examples of the arylboronic acid derivatives include those obtained by substituting at least one hydroxyl group of the dihydroxyboryl group of the arylboronic acid with an alkoxy group.
[0029]
Dialkyl-arylborane is an aromatic compound having at least one dialkylboryl group bonded to a carbon atom of an aromatic ring.
[0030]
These arylborane compounds may have one or more substituents inert to the reaction of the present invention in the aromatic ring.
[0031]
Specific examples of the arylborane compound include, for example, the general formula (2):
[0032]
[Chemical 6]

(In the formula, Z represents CH or a nitrogen atom, R ^Four And R ^Five Are the same or different and each represents a hydrogen atom, alkyl group, aryl group, aralkyl group, alkoxy group, nitro group, cyano group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, fluoroalkyl group or acyl group, or R ^Four And R ^Five May combine with two adjacent carbon atoms on the aromatic ring to form a ring, and R ⁶ And R ⁷ Are the same or different from each other and each represents a hydroxyl group or an alkoxy group, or R represents ⁶ And R ⁷ Represents a divalent diol residue which is bonded to a boron atom by two oxygen atoms to form a ring, or when Z represents a nitrogen atom, R ⁶ And R ⁷ At least one of may be an alkyl group. m is 1 or 2. ).
[0033]
R in the general formula (2) ^Four And R ^Five In the substituent represented by formula (1), the alkyl group, aryl group, aralkyl group, and alkoxy group are R in the general formula (1) of the halogen-substituted aryl compound (1). ² And R ^Three It is the same as those represented by each.
[0034]
R ^Four And R ^Five As the alkoxycarbonyl group represented by formula (1), an alkoxycarbonyl group in which the hydroxyl group of the carboxyl group is substituted with the same alkoxy group as described above, preferably with a linear or branched alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, n-pentyloxycarbonyl group, n-hexyl An oxycarbonyl group etc. can be illustrated. Particularly preferred is an alkoxycarbonyl group in which the hydroxyl group of the carboxyl group is substituted with a linear or branched alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms.
[0035]
R ^Four And R ^Five Examples of the fluoroalkyl group represented by the formula include groups in which at least one hydrogen atom of the alkyl group is substituted with a fluorine atom. Preferably, it is a methyl group or an ethyl group having 1 to 5 fluorine atoms, specifically, a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, or 1,2-difluoromethyl. Group, 1,1,2-trifluoroethyl group, 1,1,1,2-tetrafluoroethyl group, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl group, 1,1,1,2,2-penta A fluoroethyl group etc. can be illustrated.
[0036]
R ^Four And R ^Five Examples of the acyl group represented by the formula include an alkylcarbonyl group and an arylcarbonyl group. The alkyl group possessed by the alkylcarbonyl group is the same as the above alkyl group. Preferably, it is a C2-C7 linear or branched alkylcarbonyl group, for example, acetyl group, 2-ethylcarbonyl group, 3-propylcarbonyl group, 4-butylcarbonyl group, 5-pentylcarbonyl. Group, 6-hexylcarbonyl group and the like. The aryl group that the arylcarbonyl group has is the same as the above aryl group. Preferred arylcarbonyl groups include a phenylcarbonyl group, a naphthylcarbonyl group, and those having one or two substituents selected from the group consisting of an alkyl group and an aralkyl group on the aromatic ring.
[0037]
Also R ⁶ And R ⁷ As the divalent diol residue that forms a ring by bonding together with a boron atom by two oxygen atoms together, a group that forms a 5-membered ring or a 6-membered ring together with the boron atom is preferable. And divalent groups derived from aliphatic and aromatic dihydric alcohols such as glycol, propylene glycol, pinacol, neopentyl glycol and catechol.
[0038]
Specific examples of the arylborane compound include phenylboronic acid, 4-methylphenylborane compound, 4-methoxyphenylboronic acid, 4-acetylphenylborane compound, phenylenediboronic acid, diethyl (3-pyridyl) borane, 2-phenyl Examples include, but are not limited to, -1,3,2-benzodioxaborol, 2-phenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborol.
[0039]
In the present invention, the proportion of the halogen-substituted aryl compound having an electron-donating substituent and a halogen atom in the aromatic ring and the arylborane compound is not particularly limited, but from the viewpoint of economy, the former has a halogen atom in the aromatic ring. It is preferable to use the latter so that the proportion of the latter boron atom is usually 1.0 to 4.0 mol, preferably 1.0 to 2.0 mol per 1 mol of the atoms.
[0040]
As the phosphine used in the present invention, known ones that can be used as ligands for complexes can be widely used. Specifically, triarylphosphine such as triphenylphosphine and tritoluylphosphine, 2- (ditert-butylphosphino) benzene, 2- (ditert-butylphosphino) biphenyl, 2-ditert-butylphosphino Dialkyl-arylphosphines such as -2'-dimethylaminobiphenyl, 2-ditert-butylphosphino-2'-isopropylbiphenyl and 2-ditert-butylphosphino-2'-isopropylbinaphthyl, and 2- (dicyclohexylphosphine Fino) benzene, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, 2- (diadamantylphosphino) biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2′-dimethylaminobiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2′-isopropylbiphe 2- (dicyclohexylphosphino) binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2'-isopropylbinaphthyl, 2- (2'-dicyclohexylphosphinophenyl) -2-methyl-1,3-dioxolane and 2- (2 ' -Dicyclohexylphosphinophenyl) -1,3-dioxolane and other dicycloalkyl-arylphosphines and the like can be mentioned, but are not limited thereto.
[0041]
The amount of phosphine used in the present invention is not particularly limited, but from the viewpoint of economy, it is 0.0001 with respect to 1 mol of a halogen-substituted aryl compound having an electron-donating substituent and a halogen atom in the aromatic ring. It is good to use -0.5 mol, Preferably 0.001-0.05 mol is used.
[0042]
In the present invention, an alkali metal hydrogen carbonate is used as a base in the reaction. By using alkali metal hydrogencarbonate, the target biaryl compound can be produced in a higher yield than when other bases are used. Examples of the alkali metal hydrogen carbonate include potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate. The alkali metal bicarbonate is usually used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 2 to 5 mol, per 1 mol of the halogen-substituted aryl compound.
[0043]
As the solvent-insoluble palladium catalyst, a known palladium catalyst can be widely used as long as it is insoluble in the solvent, and preferably a metal palladium is supported on a carrier. Examples of the carrier on which metallic palladium is supported include silica, alumina, diatomaceous earth, activated clay, activated carbon, barium sulfate, calcium carbonate and the like. Among these carriers, activated carbon and alumina are preferable. Pd / carbon is obtained by supporting palladium on activated carbon, and preferably contains 1 to 10% by weight of palladium metal. Pd / alumina is one in which metal palladium is supported on alumina, and preferably contains 1 to 10% by weight of palladium metal. The amount of the solvent-insoluble palladium catalyst used in the present invention is usually 0.1 to 0.1 mol of the halogen-substituted aryl compound in which the metal palladium contained in the catalyst has an electron-donating substituent and a halogen atom in the aromatic ring. It should be 100 mmol, preferably 1 to 5 mmol.
[0044]
Examples of the solvent that can be used for the reaction include water, ethers, amides, nitriles, ketones, alcohols, and aromatic hydrocarbons, and these can be used alone or in combination of two or more. .
[0045]
Examples of ethers include dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether and the like. Examples of amides include dimethylformamide and dimethylacetamide. Examples of nitriles include acetonitrile, Propionitrile, etc., as ketones, for example, acetone, ethyl methyl ketone, etc., and alcohols, for example, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, tert-butyl alcohol, Examples of aromatic hydrocarbons such as n-pentyl alcohol and n-hexyl alcohol include benzene, toluene, xylene and the like.
[0046]
A preferable solvent is water and a mixed solvent of water and an organic solvent, and a more preferable solvent is water and a mixed solvent of water and an organic solvent miscible with water. The organic solvent miscible with water is selected from ethers, amides, nitriles, ketones, alcohols and the like, and in particular, a mixed solvent of water and alcohols is preferably used. The alcohol used with water is preferably at least one kind of linear aliphatic alcohol having 1 to 6 carbon atoms.
[0047]
The amount of the solvent used is not particularly limited, but is usually 5 to 60 parts by weight, preferably 10 to 40 parts by weight, per 1 part by weight of the halogen-substituted aryl compound having an electron-donating substituent and a halogen atom in the aromatic ring. It is better to do so.
[0048]
When a mixed solvent of water and an organic solvent is used, water is usually about 0.1 to 30 parts by weight, preferably 0 to 1 part by weight of the halogen-substituted aryl compound having an electron-donating substituent and a halogen atom in the aromatic ring. About 5 to 20 parts by weight, and the organic solvent is usually about 5 to 40 parts by weight, preferably 10 to 30 parts by weight.
[0049]
In the present invention, aldehydes such as aliphatic aldehydes and aromatic aldehydes may be further present in the reaction system.
[0050]
In carrying out the method of the present invention, for example, a halogen-substituted aryl compound having an electron-donating substituent and a halogen atom in an aromatic ring, an arylborane compound, an alkali metal hydrogen carbonate, a solvent-insoluble palladium catalyst, a phosphine. In addition, a predetermined amount of the solvent and a solvent are charged, and the reaction is usually performed at 50 to 150 ° C., preferably 75 to 100 ° C. with stirring, and usually for about 1 to 20 hours, preferably about 2 to 10 hours.
[0051]
When the reaction is carried out as described above, a biaryl compound corresponding to the halogen-substituted aryl compound and arylborane compound having an electron-donating substituent and a halogen atom in the aromatic ring used in the reaction can be obtained in high yield. For example, by reacting the halogen-substituted aryl compound (1) with the arylborane compound (2) as described above, the general formula (3):
[0052]
[Chemical 7]

(Where X, Z, R ¹ , R ² , R ^Three , R ^Four , R ^Five And m are the same as above. ) Can be produced.
[0053]
The target biaryl compound is isolated from the reaction mixture after completion of the reaction of the present invention by combining known isolation and purification means, for example, unit operations such as filtration, extraction, concentration, distillation, recrystallization, and column chromatography. be able to.
[0054]
【Example】
The present invention will be described more specifically with reference to the following examples. However, the present invention is not limited to the following examples.
[0055]
Comparative Example 1
342 mg (2.66 mmol) of 3-amino-2-chloropyridine, 405 mg (2.66 mmol, pure weight 80%) of phenylboronic acid, 122 mg (0.47 mmol) of triphenylphosphine were added to 1,2-dimethoxyethane. Dissolved in 10 ml. To the solution was added 5.0 ml of a 2.0 mol / l sodium carbonate aqueous solution, and 545 mg (metal palladium: 0.12 mmol) of 5 wt% Pd / carbon (water content 54 wt%) was added at The reaction was conducted by heating and stirring for an hour. After completion of the reaction, the resulting reaction mixture was filtered, and the filter cake was washed 4 times with 20 ml of ethyl acetate. The filtrate and the washing solution were combined, 30 ml of 10% by weight aqueous potassium hydroxide solution was added and mixed, allowed to stand, and then separated into an organic layer and an aqueous layer. The organic layer was washed twice with 20 ml of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography [n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 (volume ratio)] to obtain 89 mg of colorless solid 3-amino-2-phenylpyridine (yield 20%). It was.
[0056]
Example 1
Comparative Example 1 was carried out in the same manner as Comparative Example 1 except that 5.0 ml of 2.0 mol / l potassium hydrogen carbonate was used instead of the 2.0 mol / l sodium carbonate aqueous solution. As a result, 200 mg (yield 44%) of colorless solid 3-amino-2-phenylpyridine was obtained.
[0057]
Example 2
In Comparative Example 1, 5.0 ml of 2.0 mol / l potassium bicarbonate was used instead of 2.0 mol / l sodium carbonate aqueous solution, and 10 ml of n-butanol was used instead of 1,2-dimethoxyethane. The same procedure as in Comparative Example 1 was conducted except that the reaction time was changed to 9 hours. As a result, colorless solid 3-amino-2-phenylpyridine
412 mg (yield 91%) was obtained.
[0058]
Comparative Example 2
In Comparative Example 1, 382 mg (2.66 mmol) of 2-chloro-6-methoxypyridine was used instead of 3-amino-2-chloropyridine, the reaction time was 7 hours, and the eluent of silica gel chromatography was n- The same procedure as in Comparative Example 1 was conducted except that hexane: ethyl acetate = 10: 1 (volume ratio) was changed. As a result, 123 mg (yield 25%) of 2-methoxy-6-phenylpyridine as a colorless oil was obtained.
[0059]
Example 3
Comparative Example 2 was carried out in the same manner as Comparative Example 2 except that 5.0 ml of a 2.0 mol / l potassium hydrogen carbonate aqueous solution was used instead of the 2.0 mol / l sodium carbonate aqueous solution. As a result, 252 mg (yield 42%) of 2-methoxy-6-phenylpyridine was obtained as a colorless oil.
[0060]
Example 4
In Comparative Example 2, 5.0 ml of a 2.0 mol / l potassium bicarbonate aqueous solution was used instead of the 2.0 mol / l sodium carbonate aqueous solution, and 10 ml of n-butanol was used instead of 1,2-dimethoxyethane. The same procedure as in Comparative Example 2 was conducted except that the reaction time was changed to 8 hours. As a result, 249 mg (yield 50.5%) of 2-methoxy-6-phenylpyridine as a colorless oil was obtained.
[0061]
Comparative Example 3
In Comparative Example 1, 457 mg (2.66 mmol) of 3-amino-bromobenzene was used instead of 3-amino-2-chloropyridine, and the amount of 1,2-dimethoxyethane was 15 ml. The same procedure as in Comparative Example 1 was conducted except that the eluent was changed to n-hexane: ethyl acetate = 4: 1 (volume ratio). As a result, 80 mg (yield 18%) of 3-phenylaniline as a brown liquid was obtained.
[0062]
Example 5
Comparative Example 3 was carried out in the same manner as Comparative Example 3 except that 5.0 ml of a 2.0 mol / l potassium bicarbonate aqueous solution was used instead of the 2.0 mol / l sodium carbonate aqueous solution. As a result, 306 mg (68% yield) of 3-phenylaniline as a brown liquid was obtained.
[0063]
Example 6
In Comparative Example 3, 5.0 ml of a 2.0 mol / l potassium bicarbonate aqueous solution was used instead of the 2.0 mol / l sodium carbonate aqueous solution, and 10 ml of n-butanol was used instead of 1,2-dimethoxyethane. The same procedure as in Comparative Example 3 was performed except that. As a result, 356 mg (yield 80%) of 3-phenylaniline as a brown liquid was obtained.

Claims

In a solvent, a halogen-substituted aryl compound having an electron-donating substituent and a halogen atom in an aromatic ring in the presence of an alkali metal hydrogen carbonate, a palladium catalyst on which a metal palladium is supported on a carrier and a phosphine, an aryl boronic acid, its derivative Or a method for producing a biaryl compound having an electron-donating group, characterized by reacting with a dialkyl-arylborane.

A halogen-substituted aryl compound having an electron-donating substituent and a halogen atom in the aromatic ring is represented by the general formula (1):

Wherein X is CH or a nitrogen atom, Y is a halogen atom, R ¹ is an amino group or an alkoxy group which may have an alkyl group on the nitrogen atom, and R ² and R ³ are the same as each other or Differently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an alkoxy group, or an alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, and an arylsulfonyl group on the nitrogen atom. Or R ² and R ³ may be bonded to each other with two adjacent carbon atoms on the aromatic ring to form a ring. A compound wherein an aryl boronic acid, derivative thereof or dialkyl-aryl borane is represented by the general formula (2):

(In the formula, Z represents CH or a nitrogen atom, and R ⁴ and R ⁵ are the same as or different from each other, and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an alkoxy group, a nitro group, a cyano group, a carboxyl group, alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, or R ⁴ and R ⁵ represents a fluoroalkyl group or an acyl group is bonded to each other with two carbon atoms adjacent on the aromatic ring may form a ring, R ⁶ and R ⁷ is the same or different from each other and each represents a hydroxyl group or an alkoxy group, or R ⁶ and R ⁷ together form a ring by bonding to a boron atom by two oxygen atoms to form a ring. the stands, or when Z represents a nitrogen atom, a compound represented by at least one of R ⁶ and R ⁷ may be an alkyl group .m is 1 or 2.), bi Reel compound Formula (3):

The method according to claim 1, which is a compound represented by the formula: wherein X, Z, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and m are the same as above.

The method according to claim 1 or 2, wherein the palladium catalyst in which metallic palladium is supported on a carrier is at least one selected from the group consisting of palladium / carbon and palladium / alumina.

The method according to claim 1, 2 or 3, wherein the solvent is a mixed solvent of water and at least one linear aliphatic alcohol having 1 to 6 carbon atoms.

The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the reaction is carried out under heating at 50 to 150 ° C.