JP2002249483A - Method of producing aryl substituted heterocyclic compound - Google Patents
Method of producing aryl substituted heterocyclic compoundInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、アリール置換複素
環式化合物の製造法に関する。The present invention relates to a method for producing an aryl-substituted heterocyclic compound.
【０００２】[0002]
【従来の技術】アリール置換ピリジン化合物及びアリー
ル置換キノリン化合物の製造法としては、パラジウム錯
体の存在下、ハロゲン置換ピリジン化合物もしくはハロ
ゲン置換キノリン化合物とアリールボラン化合物とを反
応させる方法が知られている。この反応は、例えば、Ch
em. Rev., 95, 1995, 2457-2483、Tetrahedron. 54, 19
98, 263-303 等に記載されている。2. Description of the Related Art As a method for producing an aryl-substituted pyridine compound and an aryl-substituted quinoline compound, a method is known in which a halogen-substituted pyridine compound or a halogen-substituted quinoline compound is reacted with an arylborane compound in the presence of a palladium complex. This reaction is, for example, Ch
em. Rev., 95, 1995, 2457-2483, Tetrahedron. 54, 19
98, 263-303.
【０００３】上記従来技術において、パラジウム錯体
は、通常Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ3）2−Ｐ
Ｐｈ3等のパラジウム触媒である。ここでＰｈはフェニ
ル基を意味する。[0003] In the above prior art, the palladium complex is usually Pd (PPh 3 ) 4 , Pd (OCOCH 3 ) 2 -P
Palladium catalysts Ph 3 like. Here, Ph means a phenyl group.
【０００４】しかしながら、上記パラジウム触媒は、入
手が困難な高価な触媒である。しかも該パラジウム触媒
は反応溶剤に溶解する性質を有しているために、反応が
均一系にて行われることになり、その結果反応終了後の
触媒回収が不可能になる。更に、パラジウム触媒が酸素
に接触すると触媒活性が低下又は失活するので、反応系
中の微量酸素も取り除くことが必要である。従って、上
記従来技術の方法は、実際には工業的な実施が困難な方
法である。[0004] However, the above-mentioned palladium catalyst is an expensive catalyst which is difficult to obtain. Moreover, since the palladium catalyst has a property of dissolving in the reaction solvent, the reaction is performed in a homogeneous system, and as a result, the catalyst cannot be recovered after the reaction is completed. Further, when the palladium catalyst comes into contact with oxygen, the catalytic activity is reduced or deactivated, so it is necessary to remove trace amounts of oxygen in the reaction system. Therefore, the above prior art method is actually a method that is difficult to implement industrially.
【０００５】一方、パラジウム炭素を触媒として使用
し、ハロゲン置換ベンゼン化合物とフェニルボロン酸化
合物とを反応させて、フェニル置換ベンゼン化合物を製
造する方法が、Tetrahedron Letters, 35, 3277-3280(1
994)に開示されている。この方法で使用されるパラジウ
ム炭素は溶媒不溶性のパラジウム触媒であるため、反応
が不均一系にて行われることになり、その結果反応終了
後の触媒回収が容易になるという利点がある。On the other hand, a method of producing a phenyl-substituted benzene compound by reacting a halogen-substituted benzene compound with a phenylboronic acid compound using palladium carbon as a catalyst is disclosed in Tetrahedron Letters, 35, 3277-3280 (1).
994). Since the palladium carbon used in this method is a solvent-insoluble palladium catalyst, the reaction is performed in a heterogeneous system, and as a result, there is an advantage that the catalyst can be easily recovered after the reaction is completed.
【０００６】そこで、本発明者は、上記文献に開示され
ている方法を適用して、ハロゲン置換ピリジン化合物も
しくはハロゲン置換キノリン化合物とアリールボラン化
合物とを反応させて、アリール置換ピリジン化合物もし
くはアリール置換キノリン化合物を製造することを試み
た。即ち、ハロゲン置換ピリジン化合物もしくはハロゲ
ン置換キノリン化合物を、溶媒中、塩基及び溶媒不溶性
のパラジウム触媒の共存下に、アリールボラン化合物と
反応させて、アリール置換ピリジン化合物もしくはアリ
ール置換キノリン化合物を製造することを試みた。Therefore, the present inventor has applied the method disclosed in the above-mentioned literature to react a halogen-substituted pyridine compound or a halogen-substituted quinoline compound with an arylborane compound, thereby obtaining an aryl-substituted pyridine compound or an aryl-substituted quinoline compound. An attempt was made to produce the compound. That is, reacting a halogen-substituted pyridine compound or a halogen-substituted quinoline compound with an arylborane compound in a solvent in the presence of a base and a solvent-insoluble palladium catalyst to produce an aryl-substituted pyridine compound or an aryl-substituted quinoline compound. Tried.
【０００７】しかしながら、後記比較例１から明らかな
ように、この試みによっては、目的とするアリール置換
ピリジン化合物又はアリール置換キノリン化合物が低収
率でしか得られないことが判明した。[0007] However, as apparent from Comparative Example 1 described later, it was found that the intended aryl-substituted pyridine compound or aryl-substituted quinoline compound could be obtained only in a low yield.
【０００８】更に、特開２０００−３３６０４５号公報
には、(1)金属パラジウム触媒、(2)ホスフィン、ジケト
ン及び第三アミンからなる群から選ばれるリガンド、
(3)塩基及び(4)相間移動触媒の共存下に、芳香族ボロン
酸化合物とハロゲン化アリールとを、溶媒中でカップリ
ング反応させて、ビアリール化合物を製造する方法が記
載されている。Further, JP-A-2000-336045 discloses a ligand selected from the group consisting of (1) a metal palladium catalyst, (2) a phosphine, a diketone and a tertiary amine.
A method for producing a biaryl compound by performing a coupling reaction between an aromatic boronic acid compound and an aryl halide in the presence of (3) a base and (4) a phase transfer catalyst in a solvent is described.
【０００９】しなしながら、上記公報に記載されている
方法によっても、目的とするビアリール化合物を高収率
で得ることはできない。即ち、本発明者が、上記公報に
記載の方法を適用して、ハロゲン置換ピリジン化合物も
しくはハロゲン置換キノリン化合物とアリールボラン化
合物とを反応させて、アリール置換ピリジン化合物もし
くはアリール置換キノリン化合物を製造することを試み
た。ところが、後記比較例２から明らかなように、この
試みによっては、目的とするアリール置換ピリジン化合
物又はアリール置換キノリン化合物の収率がある程度向
上するものの、尚収率が低いことが判明した。However, the desired biaryl compound cannot be obtained in high yield even by the method described in the above publication. That is, the present inventor applies the method described in the above publication to react a halogen-substituted pyridine compound or a halogen-substituted quinoline compound with an arylborane compound to produce an aryl-substituted pyridine compound or an aryl-substituted quinoline compound. Tried. However, as apparent from Comparative Example 2 described later, it was found that, although the yield of the intended aryl-substituted pyridine compound or aryl-substituted quinoline compound was improved to some extent, the yield was still low.
【００１０】[0010]
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、目的
とするアリール置換ピリジン化合物又はアリール置換キ
ノリン化合物を高収率で製造できる工業的に有利な製造
法を提供することである。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide an industrially advantageous production method capable of producing a target aryl-substituted pyridine compound or aryl-substituted quinoline compound in a high yield.
【００１１】[0011]
【課題を解決するための手段】本発明者は、更に上記課
題を解決するために研究を重ねるうち、上記特開２００
０−３３６０４５号公報において、反応系内に共存させ
て使用される(1)〜(4)の成分のうち、(4)の成分である
相間移動触媒を反応系内に存在させずに(1)成分の金属
パラジウム触媒、(2)成分のトリフェニルホスフィン及
び(3)の成分の塩基の三成分のみを反応系内に存在させ
た場合に、目的とするアリール置換ピリジン化合物又は
アリール置換キノリン化合物の収率が格段に向上するこ
とを見い出した。Means for Solving the Problems The inventor of the present invention has conducted various studies to further solve the above-mentioned problems, and found that the above-mentioned Japanese Patent Application Laid-Open
In the publication No. 0-336045, among the components (1) to (4) used coexisting in the reaction system, the phase transfer catalyst as the component (4) is not present in the reaction system (1 When only three components of the metal palladium catalyst of the component, the triphenylphosphine of the component (2) and the base of the component (3) are present in the reaction system, the target aryl-substituted pyridine compound or aryl-substituted quinoline compound It has been found that the yield of is significantly improved.
【００１２】本発明者は、更に、上記(2)成分のトリフ
ェニルホスフィンの代わりに、アルカリ（土類）金属ハ
ロゲン化物（フッ化物を除く）を用いた場合にも、目的
とするアリール置換ピリジン化合物又はアリール置換キ
ノリン化合物の収率が格段に向上することを見い出し
た。The present inventor has further determined that even when an alkali (earth) metal halide (excluding fluoride) is used in place of the triphenylphosphine as the component (2), the desired aryl-substituted pyridine may be used. It has been found that the yield of the compound or the aryl-substituted quinoline compound is significantly improved.
【００１３】本発明は、斯かる知見に基づき完成された
ものである。The present invention has been completed based on such findings.
【００１４】即ち、本発明は、一般式（１）：That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
【００１５】[0015]
【化４】 Embedded image
【００１６】［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ1及
びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、
アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はフルオロアルキ
ル基を示す。或いは、Ｒ1及びＲ2は、ピリジン環上の隣
接する２個の炭素原子と共に、互いに結合して６員の芳
香環を形成してもよい。］で表されるハロゲン置換複素
環式化合物を、溶媒中、(a)塩基、(b)トリアリールホス
フィン及びアルカリ（土類）金属ハロゲン化物（フッ化
物を除く）からなる群より選ばれた少なくとも１種並び
に(c)溶媒不溶性のパラジウム触媒の共存下に、一般式
（２）：[In the formula, X represents a halogen atom. R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, an alkyl group,
It represents an alkoxy group, a nitro group, a cyano group or a fluoroalkyl group. Alternatively, R 1 and R 2 may be bonded together with two adjacent carbon atoms on the pyridine ring to form a 6-membered aromatic ring. A halogen-substituted heterocyclic compound represented by the formula (I), at least one selected from the group consisting of (a) a base, (b) a triarylphosphine and an alkali (earth) metal halide (excluding fluoride) In the presence of one kind and (c) a solvent-insoluble palladium catalyst, a compound represented by the general formula (2):
【００１７】[0017]
【化５】 Embedded image
【００１８】［式中、Ｚは炭素原子又は窒素原子を示
す。Ｚが炭素原子を示す場合、Ｒ3は水素原子、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアシル基を、Ｒ4及びＲ5は水酸
基を、ｎは１又は２を示す。Ｚが窒素原子を示す場合、
Ｒ3は水素原子を、Ｒ4及びＲ5はアルキル基を、ｎは１
を示す。］で表されるアリールボラン化合物と反応させ
て、一般式（３）：[In the formula, Z represents a carbon atom or a nitrogen atom. When Z represents a carbon atom, R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or an acyl group, R 4 and R 5 represent a hydroxyl group, and n represents 1 or 2. When Z represents a nitrogen atom,
R 3 is a hydrogen atom, R 4 and R 5 are alkyl groups, and n is 1
Is shown. With the arylborane compound represented by the general formula (3):
【００１９】[0019]
【化６】 Embedded image
【００２０】［式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは前記
に同じ。］で表されるアリール置換複素環式化合物を得
ることを特徴とするアリール置換複素環式化合物の製造
法に係る。Wherein Z, R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined above. And a process for producing an aryl-substituted heterocyclic compound represented by the formula:
【００２１】本発明によれば、工業的に有利なアリール
置換ピリジン化合物又はアリール置換キノリン化合物の
製造法が提供される。According to the present invention, there is provided an industrially advantageous method for producing an aryl-substituted pyridine compound or an aryl-substituted quinoline compound.
【００２２】即ち、本発明の方法で用いられるパラジウ
ム触媒は、溶剤不溶性のパラジウム触媒であるため、反
応が不均一系にて行われることになり、その結果反応終
了後の触媒回収が容易になるという利点がある。しか
も、斯かるパラジウム触媒は、入手容易で安価な触媒で
ある。加えて、本発明の方法で用いられるパラジウム触
媒は、酸素と接触しても触媒活性が低下したり失活する
虞れはなく、反応系中の微量酸素を取り除く操作を必要
としない。That is, since the palladium catalyst used in the method of the present invention is a solvent-insoluble palladium catalyst, the reaction is carried out in a heterogeneous system, and as a result, the catalyst can be easily recovered after completion of the reaction. There is an advantage. Moreover, such a palladium catalyst is an easily available and inexpensive catalyst. In addition, the palladium catalyst used in the method of the present invention does not have a risk of its catalytic activity being reduced or deactivated even when it comes into contact with oxygen, and does not require an operation for removing a trace amount of oxygen in the reaction system.
【００２３】更に、本発明の方法では、目的とするアリ
ール置換ピリジン化合物又はアリール置換キノリン化合
物を高収率で製造することができる。Further, according to the method of the present invention, the desired aryl-substituted pyridine compound or aryl-substituted quinoline compound can be produced in high yield.
【００２４】[0024]
【発明の実施の形態】本発明において使用するハロゲン
置換複素環式化合物（１）において、上記一般式（１）
中のＸ、Ｒ1及びＲ2で示される各基は、具体的には各々
以下の通りである。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the halogen-substituted heterocyclic compound (1) used in the present invention, the above-mentioned general formula (1)
The groups represented by X, R 1 and R 2 therein are specifically as follows.
【００２５】Ｘで示されるハロゲン原子は、具体的に
は、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。The halogen atom represented by X is specifically a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
【００２６】Ｒ1及びＲ2で示されるアルキル基として
は、例えば炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基
が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシ
ル基等を例示できる。アルキル基としては、炭素数１〜
４の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が好ましく、メチル基
及びエチル基が特に好ましい。The alkyl group represented by R 1 and R 2 includes, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group. Isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group and the like. The alkyl group has 1 to 1 carbon atoms.
4 straight-chain or branched-chain alkyl groups are preferred, and methyl and ethyl groups are particularly preferred.
【００２７】Ｒ1及びＲ2で示されるアルコキシ基として
は、例えば炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、
ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘ
キシルオキシ基等を例示できる。アルコキシ基として
は、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基が好
ましい。The alkoxy group represented by R 1 and R 2 includes, for example, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methoxy group, ethoxy group, n
-A propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group,
Examples thereof include a tert-butoxy group, an n-pentyloxy group, and an n-hexyloxy group. As the alkoxy group, a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
【００２８】Ｒ1及びＲ2で示されるフルオロアルキル基
としては、例えば１〜５個のフッ素原子が置換したメチ
ル基、エチル基等が挙げられ、具体的にはモノフルオロ
メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル
基、１−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル
基、１，１，２−トリフルオロエチル基、１，１，１，
２−テトラフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラ
フルオロエチル基、１，１，１，２，２−ペンタフルオ
ロエチル基等を例示できる。Examples of the fluoroalkyl group represented by R 1 and R 2 include a methyl group and an ethyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and specific examples include a monofluoromethyl group and a difluoromethyl group. , Trifluoromethyl group, 1-fluoroethyl group, 1,2-difluoroethyl group, 1,1,2-trifluoroethyl group, 1,1,1,
Examples thereof include a 2-tetrafluoroethyl group, a 1,1,2,2-tetrafluoroethyl group, and a 1,1,1,2,2-pentafluoroethyl group.
【００２９】Ｒ1及びＲ2がピリジン環上の隣接する２個
の炭素原子と共に、互いに結合して形成される６員の芳
香環基は、具体的にはフェニル基である。The 6-membered aromatic ring group formed by combining R 1 and R 2 with two adjacent carbon atoms on the pyridine ring is specifically a phenyl group.
【００３０】ハロゲン置換複素環式化合物（１）の具体
例としては、２−クロロピリジン、２−ブロモピリジ
ン、３−ブロモピリジン、４−ブロモピリジン、２−ク
ロル−６−メチルピリジン、２−クロロ−６−メトキシ
ピリジン、２−クロロ−３−ニトロピリジン、２−ブロ
モ−３−ニトロピリジン、２−クロロ−５−ニトロピリ
ジン、２−ブロモ−５−ニトロピリジン、３−ブロモ−
６−ニトロピリジン、２−クロロ−３−シアノピリジ
ン、２−クロロ−５−シアノピリジン、２−クロロ−５
−トリフルオロメチルピリジン、３−ブロモキノリン、
２−クロロキノリン、４−ブロモイソキノリン等を例示
できるが、これらに限定されない。Specific examples of the halogen-substituted heterocyclic compound (1) include 2-chloropyridine, 2-bromopyridine, 3-bromopyridine, 4-bromopyridine, 2-chloro-6-methylpyridine, and 2-chloropyridine. -6-methoxypyridine, 2-chloro-3-nitropyridine, 2-bromo-3-nitropyridine, 2-chloro-5-nitropyridine, 2-bromo-5-nitropyridine, 3-bromo-
6-nitropyridine, 2-chloro-3-cyanopyridine, 2-chloro-5-cyanopyridine, 2-chloro-5
-Trifluoromethylpyridine, 3-bromoquinoline,
Examples thereof include 2-chloroquinoline and 4-bromoisoquinoline, but are not limited thereto.
【００３１】本発明において使用するアリールボラン化
合物（２）において、上記一般式（２）中のＲ3で示さ
れる各基は、具体的には各々以下の通りである。The arylborane compounds used in the present invention (2), each group represented by R 3 in the general formula (2) it is specifically as each follows.
【００３２】Ｒ3で示されるアルキル基としては、例え
ば炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が挙げら
れ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を例
示できる。アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖又
は分枝鎖状アルキル基が好ましく、メチル基及びエチル
基が特に好ましい。The alkyl group represented by R 3 is, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group,
Isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, ter
Examples thereof include a t-butyl group, an n-pentyl group, and an n-hexyl group. As the alkyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and a methyl group and an ethyl group are particularly preferable.
【００３３】Ｒ3で示されるアルコキシ基としては、例
えば炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基が挙
げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシル
オキシ基等を例示できる。アルコキシ基としては、炭素
数１〜４の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基が好ましい。The alkoxy group represented by R 3 is, for example, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group and an isopropoxy group. Group, n-butoxy group, ter
Examples thereof include a t-butoxy group, an n-pentyloxy group, and an n-hexyloxy group. As the alkoxy group, a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
【００３４】Ｒ3で示されるアシル基には、アルキルカ
ルボニル基及びアリールカルボニル基が包含される。ア
ルキルカルボニル基としては、例えば炭素数２〜７の直
鎖又は分枝鎖状アルキルカルボニル基が挙げられ、具体
的にはアセチル基、２−エチルカルボニル基、３−プロ
ピルカルボニル基、４−ブチルカルボニル基、５−ペン
チルカルボニル基、６−ヘキシルカルボニル基等を例示
できる。また、アリールカルボニル基としては、例えば
フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基等が挙げ
られ、これらのフェニル環上にはアルキル基、アルコキ
シ基等の置換基が１〜２個程度置換していてもよい。[0034] The acyl group represented by R 3, alkylcarbonyl groups and arylcarbonyl groups are included. Examples of the alkylcarbonyl group include a linear or branched alkylcarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, specifically, an acetyl group, a 2-ethylcarbonyl group, a 3-propylcarbonyl group, and a 4-butylcarbonyl group. Group, 5-pentylcarbonyl group, 6-hexylcarbonyl group and the like. The arylcarbonyl group includes, for example, a phenylcarbonyl group, a naphthylcarbonyl group and the like, and about 1 to 2 substituents such as an alkyl group and an alkoxy group may be substituted on these phenyl rings.
【００３５】アリールボラン化合物（２）の具体例とし
ては、フェニルボロン酸、４−メチルフェニルボロン
酸、４−メトキシフェニルボロン酸、４−アセチルフェ
ニルボロン酸、フェニレンジボロン酸、ジエチル（３−
ピリジル）ボラン等を挙げることができるが、これらに
限定されない。Specific examples of the arylborane compound (2) include phenylboronic acid, 4-methylphenylboronic acid, 4-methoxyphenylboronic acid, 4-acetylphenylboronic acid, phenylenediboronic acid, diethyl (3-
Pyridyl) borane and the like, but are not limited thereto.
【００３６】本発明において、原料化合物であるハロゲ
ン置換複素環式化合物（１）及びアリールボラン化合物
（２）は、いずれも入手が容易な公知の化合物である。In the present invention, the starting compound, the halogen-substituted heterocyclic compound (1) and the arylborane compound (2) are both known compounds that are easily available.
【００３７】本発明において、ハロゲン置換複素環式化
合物（１）及びアリールボラン化合物（２）の使用割合
は、限定されるものではないが、経済性等の観点から、
アリールボラン化合物（２）をハロゲン置換複素環式化
合物（１）１モルに対して通常１〜４モル程度、好まし
くは１〜２モル程度使用するのがよい。In the present invention, the usage ratio of the halogen-substituted heterocyclic compound (1) and the arylborane compound (2) is not limited, but from the viewpoint of economy and the like,
The arylborane compound (2) is used in an amount of usually about 1 to 4 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of the halogen-substituted heterocyclic compound (1).
【００３８】本発明の反応は、溶媒中で行われる。溶媒
としては、水、エーテル類、アミド類、ニトリル類、ケ
トン類、アルコール類、芳香族炭化水素類等が挙げら
れ、これらは１種単独で又は２種以上混合して使用でき
る。The reaction of the present invention is performed in a solvent. Examples of the solvent include water, ethers, amides, nitriles, ketones, alcohols, aromatic hydrocarbons and the like, and these can be used alone or as a mixture of two or more.
【００３９】エーテル類としては、具体的にはジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、
ジエチルエーテル等が、アミド類としては、具体的には
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が、ニ
トリル類としては、具体的にはアセトニトリル、プロピ
オニトリル等が、ケトン類としては、具体的にはアセト
ン、メチルエチルケトン等が、アルコール類としては、
具体的にはメタノール、エタノール、ｎ−プロピルアル
コール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコー
ル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等が、芳香族炭化水素
類としては、具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン
等が、それぞれ例示できる。As the ethers, specifically, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane,
Diethyl ether and the like, amides, specifically, dimethylformamide, dimethylacetamide and the like, nitriles, specifically, acetonitrile, propionitrile and the like, ketones, specifically acetone, Methyl ethyl ketone and the like, as alcohols,
Specifically, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, tert-butyl alcohol, and the like, and specific examples of aromatic hydrocarbons include benzene, toluene, xylene, and the like. it can.
【００４０】好ましい溶媒は、水及び水と有機溶媒との
混合溶媒であり、更に好ましい溶媒は、水及び水と水と
混和性のある有機溶媒との混合溶媒である。水と混和性
のある有機溶媒は、例えばエーテル類、アミド類、ニト
リル類、ケトン類、アルコール類等である。Preferred solvents are water and a mixed solvent of water and an organic solvent, and more preferred are water and a mixed solvent of water and an organic solvent miscible with water. Examples of the organic solvent miscible with water include ethers, amides, nitriles, ketones, and alcohols.
【００４１】溶媒の使用量は、ハロゲン置換複素環式化
合物（１）１重量部に対して、通常５〜６０重量部程
度、好ましくは１０〜４０重量部程度となるようにす
る。The amount of the solvent used is usually about 5 to 60 parts by weight, preferably about 10 to 40 parts by weight, based on 1 part by weight of the halogen-substituted heterocyclic compound (1).
【００４２】水と有機溶媒との混合溶媒を用いる場合、
ハロゲン置換複素環式化合物（１）１重量部に対して、
水を通常０．１〜３０重量部程度、好ましくは０．５〜
２０重量部程度、有機溶媒を通常５〜４０重量部程度、
好ましくは１０〜３０重量部程度使用するのがよい。When a mixed solvent of water and an organic solvent is used,
With respect to 1 part by weight of the halogen-substituted heterocyclic compound (1),
Water is usually about 0.1 to 30 parts by weight, preferably 0.5 to 30 parts by weight.
About 20 parts by weight, usually about 5 to 40 parts by weight of an organic solvent,
Preferably, about 10 to 30 parts by weight is used.
【００４３】本発明の反応系内に存在させる塩基として
は、公知の無機塩基を広く使用できる。無機塩基として
は、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属フッ化物、ア
ルカリ土類金属の塩基性塩等が挙げられ、これらは１種
単独で又は２種以上混合して使用できる。As the base to be present in the reaction system of the present invention, known inorganic bases can be widely used. Examples of the inorganic base include alkali metal carbonates, alkali metal hydroxides, alkali metal phosphates, alkali metal fluorides, basic salts of alkaline earth metals, and the like. These may be used alone or in combination of two or more. These can be mixed and used.
【００４４】アルカリ金属炭酸塩としては、具体的には
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セ
シウム等を、アルカリ金属水酸化物としては、具体的に
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化セシウム等を、アルカリ金属リン酸塩として
は、具体的にはリン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リ
ン酸リチウム、リン酸セシウム等を、アルカリ金属フッ
化物としては、具体的にはフッ化ナトリウム、フッ化カ
リウム、フッ化リチウム、フッ化セシウム等を、それぞ
れ例示できる。Specific examples of the alkali metal carbonate include sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, and cesium carbonate. Specific examples of the alkali metal hydroxide include sodium hydroxide, potassium hydroxide, and hydroxide. Lithium, cesium hydroxide, etc., as alkali metal phosphates, specifically sodium phosphate, potassium phosphate, lithium phosphate, cesium phosphate, etc .; Examples thereof include sodium fluoride, potassium fluoride, lithium fluoride, and cesium fluoride.
【００４５】アルカリ土類金属の塩基性塩としては、例
えばアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の水
酸化物等が挙げられる。アルカリ土類金属の炭酸塩とし
ては、具体的には炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等
を、アルカリ土類金属の水酸化物としては、具体的には
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等を例示でき
る。Examples of the alkaline earth metal basic salts include alkaline earth metal carbonates and alkaline earth metal hydroxides. Specific examples of the alkaline earth metal carbonate include magnesium carbonate and calcium carbonate, and specific examples of the alkaline earth metal hydroxide include magnesium hydroxide and calcium hydroxide.
【００４６】斯かる塩基は、通常ハロゲン置換複素環式
化合物（１）１モルに対して１〜１０モル程度、好まし
くは２〜５モル程度使用するのがよい。Such a base is usually used in an amount of about 1 to 10 mol, preferably about 2 to 5 mol, per 1 mol of the halogen-substituted heterocyclic compound (1).
【００４７】本発明の反応系内に存在させるパラジウム
触媒としては、溶媒不溶性である限り公知のパラジウム
触媒を広く使用できる。As the palladium catalyst to be present in the reaction system of the present invention, known palladium catalysts can be widely used as long as they are insoluble in a solvent.
【００４８】金属パラジウムが担持される担体として
は、例えばシリカ、アルミナ、珪藻土、活性白土、活性
炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。こ
れらの担体の中でも、アルミナ及び活性炭が好適であ
る。The carrier on which metal palladium is supported includes, for example, silica, alumina, diatomaceous earth, activated clay, activated carbon, barium sulfate, calcium carbonate and the like. Among these carriers, alumina and activated carbon are preferred.
【００４９】パラジウム／炭素は活性炭に金属パラジウ
ムが担持されたものであり、従来公知のものを使用でき
る。パラジウム金属を１〜１０重量％含有するパラジウ
ム／炭素が好適である。The palladium / carbon is obtained by supporting metallic palladium on activated carbon, and conventionally known palladium / carbon can be used. Palladium / carbon containing 1 to 10% by weight of palladium metal is preferred.
【００５０】パラジウム／アルミナはアルミナに金属パ
ラジウムが担持されたものであり、従来公知のものを使
用できる。パラジウム金属を１〜１０重量％含有するパ
ラジウム／アルミナが好適である。The palladium / alumina is obtained by supporting metal palladium on alumina, and conventionally known ones can be used. Palladium / alumina containing 1 to 10% by weight of palladium metal is preferred.
【００５１】パラジウム触媒は、触媒に含まれる金属パ
ラジウムがハロゲン置換複素環式化合物（１）１モルに
対して通常０．１〜１００ミリモル程度、好ましくは１
〜５０ミリモル程度となるように使用するのがよい。In the palladium catalyst, the metal palladium contained in the catalyst is usually about 0.1 to 100 mmol, preferably 1 to 1 mol per mol of the halogen-substituted heterocyclic compound (1).
It is preferable to use it so as to be about 50 mmol.
【００５２】本発明においては、上記塩基及びパラジウ
ム触媒と共に、トリアリールホスフィン及びアルカリ
（土類）金属ハロゲン化物（フッ化物を除く）からなる
群より選ばれた少なくとも１種（(b)成分）を反応系内
に共存させ、相間移動触媒は反応系内に存在させない。
この点が本発明の最大の特徴である。In the present invention, together with the base and the palladium catalyst, at least one kind (component (b)) selected from the group consisting of triarylphosphines and alkali (earth) metal halides (excluding fluorides) is used. Coexist in the reaction system, and do not allow the phase transfer catalyst to be present in the reaction system.
This is the most important feature of the present invention.
【００５３】トリアリールホスフィンとしては、公知の
ものを広く使用できる。トリアリールホスフィンとして
は、例えばトリフェニルホスフィン、トリナフチルホス
フィン、ジフェニルナフチルホスフィン、フェニルジナ
フチルホスフィン等が挙げられる。また、これらフェニ
ル基上又はナフチル基上にアルキル基、アルコキシ基等
の置換基が１〜３個程度置換したものも、本発明のトリ
アリールホスフィンに包含される。As the triarylphosphine, known ones can be widely used. Examples of the triarylphosphine include, for example, triphenylphosphine, trinaphthylphosphine, diphenylnaphthylphosphine, phenyldinaphthylphosphine and the like. Further, those in which about 1 to 3 substituents such as an alkyl group and an alkoxy group are substituted on the phenyl group or the naphthyl group are also included in the triarylphosphine of the present invention.
【００５４】アルカリ（土類）金属ハロゲン化物として
は、公知のものを広く使用できる。アルカリ（土類）金
属ハロゲン化物とは、アルカリ金属ハロゲン化物及びア
ルカリ土類金属ハロゲン化物を意味し、好ましくはアル
カリ金属ハロゲン化物である。Known alkali (earth) metal halides can be widely used. The alkali (earth) metal halide means an alkali metal halide and an alkaline earth metal halide, and is preferably an alkali metal halide.
【００５５】アルカリ金属ハロゲン化物としては、アル
カリ金属の臭化物、塩化物及び沃化物等を例示でき、好
ましくはアルカリ金属の臭化物、塩化物である。アルカ
リ金属臭化物としては、具体的には臭化ナトリウム、臭
化カリウム、臭化リチウム及び臭化セシウム等を、アル
カリ金属塩化物としては、具体的には塩化ナトリウム、
塩化カリウム、塩化リチウム及び塩化セシウム等を、ア
ルカリ金属沃化物としては、具体的には沃化ナトリウ
ム、沃化カリウム、沃化リチウム及び沃化セシウム等
を、それぞれ例示できる。Examples of the alkali metal halide include alkali metal bromide, chloride and iodide, and preferably alkali metal bromide and chloride. Specific examples of the alkali metal bromide include sodium bromide, potassium bromide, lithium bromide and cesium bromide, and specific examples of the alkali metal chloride include sodium chloride,
Potassium chloride, lithium chloride, cesium chloride and the like can be exemplified, and specific examples of the alkali metal iodide include sodium iodide, potassium iodide, lithium iodide, cesium iodide and the like.
【００５６】アルカリ土類金属ハロゲン化物としては、
アルカリ土類金属の臭化物、塩化物及び沃化物等を例示
できる。アルカリ土類金属臭化物としては、具体的には
臭化マグネシウム及び臭化カルシウム等を、アルカリ土
類金属塩化物としては、具体的には塩化マグネシウム及
び塩化カルシウム等を、アルカリ土類金属沃化物として
は、具体的には沃化マグネシウム及び沃化カルシウム等
を、それぞれ例示できる。As the alkaline earth metal halide,
Examples thereof include bromide, chloride and iodide of alkaline earth metals. As the alkaline earth metal bromide, specifically, magnesium bromide and calcium bromide, etc., as the alkaline earth metal chloride, specifically, magnesium chloride, calcium chloride, etc., as the alkaline earth metal iodide Is specifically exemplified by magnesium iodide, calcium iodide and the like.
【００５７】上記トリアリールホスフィン及びアルカリ
（土類）金属ハロゲン化物は、それぞれ単独で使用して
もよいし、２種以上混合して使用してもよい。The above-mentioned triarylphosphines and alkali (earth) metal halides may be used alone or in combination of two or more.
【００５８】上記(b)成分は、通常ハロゲン置換複素環
式化合物（１）１モルに対して０．０１〜１０モル程
度、好ましくは０．０１〜３モル程度使用するのがよ
い。The component (b) is usually used in an amount of about 0.01 to 10 mol, preferably about 0.01 to 3 mol, per 1 mol of the halogen-substituted heterocyclic compound (1).
【００５９】本発明の方法を実施するに当たっては、例
えば反応器にハロゲン置換複素環式化合物（１）、アリ
ールボラン化合物（２）、塩基、パラジウム触媒、(b)
成分及び溶媒を所定量仕込み、攪拌下、通常５０〜１５
０℃程度、好ましくは７５〜１００℃程度の加熱下で、
通常１〜２０時間程度、好ましくは２〜１０時間程度反
応させればよい。In carrying out the method of the present invention, for example, a halogen-substituted heterocyclic compound (1), an arylborane compound (2), a base, a palladium catalyst, (b)
The components and the solvent are charged in predetermined amounts, and usually 50 to 15 with stirring.
Under heating at about 0 ° C, preferably about 75 to 100 ° C,
The reaction is usually performed for about 1 to 20 hours, preferably for about 2 to 10 hours.
【００６０】本発明の反応終了後の反応混合物からは、
公知の単離精製手段、例えば濾過、抽出、濃縮、蒸留、
再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作を適宜組み
合わせて、目的とする一般式（３）のアリール置換複素
環式化合物を単離、精製することができる。From the reaction mixture after completion of the reaction of the present invention,
Known isolation and purification means, such as filtration, extraction, concentration, distillation,
The desired aryl-substituted heterocyclic compound of the general formula (3) can be isolated and purified by appropriately combining operations such as recrystallization and column chromatography.
【００６１】[0061]
【発明の効果】本発明によれば、工業的に有利なアリー
ル置換ピリジン化合物又はアリール置換キノリン化合物
の製造法が提供される。According to the present invention, there is provided an industrially advantageous method for producing an aryl-substituted pyridine compound or an aryl-substituted quinoline compound.
【００６２】即ち、本発明の方法で用いられるパラジウ
ム触媒は、溶剤不溶性のパラジウム触媒であるため、反
応が不均一系にて行われることになり、その結果反応終
了後の触媒回収が容易になるという利点がある。しか
も、斯かるパラジウム触媒は、入手容易で安価な触媒で
ある。加えて、本発明の方法で用いられるパラジウム触
媒は、酸素と接触しても触媒活性が低下したり失活する
虞れはなく、反応系中の微量酸素を取り除く操作を必要
としない。That is, since the palladium catalyst used in the method of the present invention is a solvent-insoluble palladium catalyst, the reaction is carried out in a heterogeneous system, and as a result, the catalyst can be easily recovered after completion of the reaction. There is an advantage. Moreover, such a palladium catalyst is an easily available and inexpensive catalyst. In addition, the palladium catalyst used in the method of the present invention does not have a risk of its catalytic activity being reduced or deactivated even when it comes into contact with oxygen, and does not require an operation for removing a trace amount of oxygen in the reaction system.
【００６３】更に、本発明の方法では、目的とするアリ
ール置換ピリジン化合物又はアリール置換キノリン化合
物を高収率で製造することができる。Further, according to the method of the present invention, the desired aryl-substituted pyridine compound or aryl-substituted quinoline compound can be produced in high yield.
【００６４】[0064]
【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるもので
はない。以下の実施例で単に「％」とあるのは「重量
％」を意味する。EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference to the following examples, but the present invention is not limited to the following examples. In the following examples, "%" means "% by weight".
【００６５】実施例１ ３−フェニルピリジンの製造 ３−ブロモピリジン４２０ｍｇ（２．６６ミリモル）、
８０％フェニルボロン酸４０５ｍｇ（２．６６ミリモ
ル）及びトリフェニルホスフィン１２２ｍｇ（０．４７
ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン１０ｍｌに溶解
させた。その溶液に２．０モル／ｌの炭酸ナトリウム水
溶液５．０ｍｌを加え、更に５％Ｐｄ／Ｃ（水分５４
％）５４５ｍｇ（０．１２ミリモル）を添加して８０℃
で３時間加熱撹拌した。反応後、触媒を濾過、酢酸エチ
ル２０ｍｌで４回洗浄し、濾液の有機層を１０％水酸化
カリウム水溶液３０ｍｌで洗浄した。更に有機層を飽和
食塩水２０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）にて精製し、無色油状物である３−フェニ
ルピリジン３７１ｍｇ（収率９０．０％）を得た。Example 1 Preparation of 3-phenylpyridine 420 mg (2.66 mmol) of 3-bromopyridine,
405 mg (2.66 mmol) of 80% phenylboronic acid and 122 mg (0.47 mg) of triphenylphosphine.
Mmol) was dissolved in 10 ml of 1,2-dimethoxyethane. To the solution was added 5.0 ml of a 2.0 mol / l sodium carbonate aqueous solution, and further 5% Pd / C (water content: 54%).
%) 545 mg (0.12 mmol) and
For 3 hours. After the reaction, the catalyst was filtered, washed four times with 20 ml of ethyl acetate, and the organic layer of the filtrate was washed with 30 ml of a 10% aqueous potassium hydroxide solution. Further, the organic layer was washed twice with 20 ml of saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 371 mg (yield 90.0%) of 3-phenylpyridine as a colorless oil. .
【００６６】実施例２ ３−フェニルピリジンの製造 実施例１においてトリフェニルホスフィン１２２ｍｇ
（０．４７ミリモル）に代えて臭化ナトリウム４１１ｍ
ｇ（３．９９ミリモル）を使用し、８０℃で９時間加熱
撹拌する以外は、実施例１と同様に処理して、無色油状
物である３−フェニルピリジン３３９ｍｇ（収率８２．
０％）を得た。Example 2 Preparation of 3-phenylpyridine 122 mg of triphenylphosphine in Example 1
(0.47 mmol) instead of sodium bromide 411m
g (3.99 mmol), and the mixture was treated in the same manner as in Example 1 except that the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 9 hours.
0%).
【００６７】比較例１ ３−フェニルピリジンの製造 ３−ブロモピリジン４２０ｍｇ（２．６６ミリモル）及
び８０％フェニルボロン酸５０６ｍｇ（３．３３ミリモ
ル）を１，２−ジメトキシエタン１０ｍｌに溶解させ
た。その溶液に２．０モル／ｌの炭酸ナトリウム水溶液
５．０ｍｌを加え、更に５％Ｐｄ／Ｃ（水分５４％）５
４５ｍｇ（０．１２ミリモル）を添加して８０℃で７時
間加熱撹拌した。反応後、触媒を濾過、酢酸エチル２０
ｍｌで４回洗浄し、濾液の有機層を１０％水酸化カリウ
ム水溶液３０ｍｌで洗浄した。更に有機層を飽和食塩水
２０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に
て精製し、無色油状物である３−フェニルピリジン１６
９ｍｇ（収率４１．０％）を得た。Comparative Example 1 Preparation of 3-phenylpyridine 420 mg (2.66 mmol) of 3-bromopyridine and 506 mg (3.33 mmol) of 80% phenylboronic acid were dissolved in 10 ml of 1,2-dimethoxyethane. To the solution was added 5.0 ml of a 2.0 mol / l aqueous sodium carbonate solution, and further 5% Pd / C (water content 54%)
45 mg (0.12 mmol) was added, and the mixture was heated with stirring at 80 ° C. for 7 hours. After the reaction, the catalyst was filtered and ethyl acetate 20
After washing four times with 30 ml, the organic layer of the filtrate was washed with 30 ml of a 10% aqueous potassium hydroxide solution. Further, the organic layer was washed twice with 20 ml of saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
It was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 3-phenylpyridine 16 as a colorless oil.
9 mg (41.0% yield) was obtained.
【００６８】比較例２ ３−フェニルピリジンの製造 実施例１において更にベンジルトリメチルアンモニウム
クロリド１８２ｍｇ（０．８０ミリモル）を使用し、８
０℃で４時間加熱撹拌する以外は、実施例１と同様に処
理して、無色油状物である３−フェニルピリジン２７７
ｍｇ（収率６７．２％）を得た。Comparative Example 2 Preparation of 3-phenylpyridine In Example 1, 182 mg (0.80 mmol) of benzyltrimethylammonium chloride was further used, and
The same treatment as in Example 1 was carried out except that the mixture was heated and stirred at 0 ° C. for 4 hours, to give 3-phenylpyridine 277 as a colorless oil.
mg (67.2% yield).
【００６９】実施例３ ２−フェニルピリジンの製造 実施例１において３−ブロモピリジン４２０ｍｇ（２．
６６ミリモル）に代えて２−ブロモピリジン４２０ｍｇ
（２．６６ミリモル）を使用する以外は、実施例１と同
様に処理して、無色油状物である２−フェニルピリジン
３５０ｍｇ（収率８５．０％）を得た。Example 3 Preparation of 2-phenylpyridine In Example 1, 420 mg of 3-bromopyridine (2.
66 mg) instead of 420 mg of 2-bromopyridine
(2.66 mmol), except that 350 mg (yield: 85.0%) of 2-phenylpyridine as a colorless oil was obtained in the same manner as in Example 1.
【００７０】実施例４ ３−ニトロ−２−フェニルピリジンの製造 実施例１において３−ブロモピリジン４２０ｍｇ（２．
６６ミリモル）に代えて２−クロロ−３−ニトロピリジ
ン４２２ｍｇ（２．６６ミリモル）を使用し、８０℃で
５時間加熱撹拌する以外は、実施例１と同様に処理し
て、黄色油状物である３−ニトロ−２−フェニルピリジ
ン４９８ｍｇ（収率９３．５％）を得た。Example 4 Preparation of 3-nitro-2-phenylpyridine In Example 1, 420 mg of 3-bromopyridine (2.
66 mmol), and treated in the same manner as in Example 1 except that 422 mg (2.66 mmol) of 2-chloro-3-nitropyridine was used and stirred at 80 ° C. for 5 hours to give a yellow oil. 498 mg (yield 93.5%) of certain 3-nitro-2-phenylpyridine was obtained.
【００７１】実施例５ ２−ニトロ−５−フェニルピリジンの製造 実施例１において３−ブロモピリジン４２０ｍｇ（２．
６６ミリモル）に代えて３−ブロモ−６−ニトロピリジ
ン５４０ｍｇ（２．６６ミリモル）を使用し、８０℃で
６時間加熱撹拌する以外は、実施例１と同様に処理し
て、淡黄色油状物である２−ニトロ−５−フェニルピリ
ジン４２９ｍｇ（収率８０．６％）を得た。Example 5 Preparation of 2-nitro-5-phenylpyridine In Example 1, 420 mg of 3-bromopyridine (2.
66 mmol) was replaced with 3-bromo-6-nitropyridine (540 mg, 2.66 mmol) and heated and stirred at 80 ° C. for 6 hours in the same manner as in Example 1 to give a pale yellow oil. 429 mg (80.6% yield) of 2-nitro-5-phenylpyridine was obtained.
【００７２】実施例６ ３−シアノ−２−フェニルピリジンの製造 実施例１において３−ブロモピリジン４２０ｍｇ（２．
６６ミリモル）に代えて２−クロロ−３−シアノピリジ
ン３６９ｍｇ（２．６６ミリモル）を使用し、８０℃で
７時間加熱撹拌する以外は、実施例１と同様に反応を行
った。次いで実施例１の反応後の処理において、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製における溶離
液をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１に代えた以外
は、実施例１と同様に行って、無色固体である３−シア
ノ−２−フェニルピリジン４７７ｍｇ（収率９９．５
％）を得た。Example 6 Preparation of 3-cyano-2-phenylpyridine In Example 1, 420 mg of 3-bromopyridine (2.
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 369 mg (2.66 mmol) of 2-chloro-3-cyanopyridine was used instead of (66 mmol) and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 7 hours. Next, in the post-reaction treatment of Example 1, a colorless solid was obtained in the same manner as in Example 1, except that the eluent used for purification by silica gel column chromatography was changed to n-hexane: ethyl acetate = 3: 1. 477 mg of 3-cyano-2-phenylpyridine (99.5 yield)
%).
【００７３】実施例７ ２−フェニル−５−トリフロロメチルピリジンの製造 実施例１において３−ブロモピリジン４２０ｍｇ（２．
６６ミリモル）に代えて２−クロロ−５−トリフロロピ
リジン４８２ｍｇ（２．６６ミリモル）を使用し、８０
℃で７時間加熱撹拌する以外は、実施例１と同様に反応
を行った。次いで実施例１の反応後の処理において、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製における
溶離液をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１に代えた
以外は、実施例１と同様に行って、無色油状物である２
−フェニル−５−トリフロロメチルピリジン５０４ｍｇ
（収率８５．０％）を得た。Example 7 Preparation of 2-phenyl-5-trifluoromethylpyridine In Example 1, 420 mg of 3-bromopyridine (2.
482 mg (2.66 mmol) of 2-chloro-5-trifluoropyridine was used instead of
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that the mixture was heated and stirred at 7 ° C for 7 hours. Next, in the post-reaction treatment of Example 1, a colorless oil was obtained in the same manner as in Example 1 except that the eluent used for purification by silica gel column chromatography was changed to n-hexane: ethyl acetate = 15: 1. Some 2
-Phenyl-5-trifluoromethylpyridine 504 mg
(85.0% yield).
【００７４】実施例８ ３−フェニルキノリンの製造 実施例１において３−ブロモピリジン４２０ｍｇ（２．
６６ミリモル）に代えて３−ブロモキノリン５５３ｍｇ
（２．６６ミリモル）を使用する以外は、実施例１と同
様に反応を行った。次いで実施例１の反応後の処理にお
いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
における溶離液をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１に
代えた以外は、実施例１と同様に行って、無色油状物で
ある３−フェニルキノリン４４４ｍｇ（収率８１．５
％）を得た。Example 8 Production of 3-phenylquinoline In Example 1, 420 mg of 3-bromopyridine (2.
553 mg of 3-bromoquinoline instead of 66 mmol)
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that (2.66 mmol) was used. Next, in the post-reaction treatment of Example 1, the same procedure as in Example 1 was carried out except that the eluent used for purification by silica gel column chromatography was changed to n-hexane: ethyl acetate = 9: 1, to obtain a colorless oil. 444 mg of a certain 3-phenylquinoline (yield 81.5
%).
【００７５】実施例９ ３−ナフチルキノリンの製造 実施例１において３−ブロモピリジン４２０ｍｇ（２．
６６ミリモル）に代えて２−クロロキノリン４３５ｍｇ
（２．６６ミリモル）を使用し、８０％フェニルボロン
酸４０５ｍｇ（２．６６ミリモル）に代えて２−ナフチ
ルボロン４５８ｍｇ（２．６６ミリモル）を使用し、８
０℃で５時間加熱撹拌する以外は、実施例１と同様に反
応を行った。次いで実施例１の反応後の処理において、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製におけ
る溶離液をｎ−ヘキサン：ベンゼン＝１：２に代えた以
外は、実施例１と同様に行って、無色固体である２−
（２−ナフチル）キノリン５７３ｍｇ（収率８４．５
％）を得た。Example 9 Preparation of 3-naphthylquinoline In Example 1, 420 mg of 3-bromopyridine (2.
435 mg of 2-chloroquinoline instead of 66 mmol)
(2.66 mmol), using 458 mg (2.66 mmol) of 2-naphthylboron instead of 405 mg (2.66 mmol) of 80% phenylboronic acid,
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the mixture was heated and stirred at 0 ° C. for 5 hours. Next, in the post-reaction treatment of Example 1,
The same procedure as in Example 1 was carried out except that the eluent in the purification by silica gel column chromatography was changed to n-hexane: benzene = 1: 2, to obtain a colorless solid 2-
573 mg of (2-naphthyl) quinoline (yield 84.5)
%).
【００７６】実施例１０ ２，３'−ジピリジルの製造 ２−ブロモピリジン４２０ｍｇ（２．６６ミリモル）、
ジエチル（３−ピリジル）ボラン３００ｍｇ（２ミリモ
ル）及びトリフェニルホスフィン１２２ｍｇ（０．４７
ミリモル）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させ
た。その溶液に水酸化カリウム３３６ｍｇ（６．５ミリ
モル）を加え、更に５％Ｐｄ／Ｃ（水分５４％）５４５
ｍｇ（０．１２ミリモル）を添加して８０℃で３時間加
熱撹拌した。反応後、触媒を濾過、酢酸エチル２０ｍｌ
で４回洗浄した。更に有機層を飽和食塩水２０ｍｌで２
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて
精製し、無色油状物である２，３'−ジピリジル３００
ｍｇを定量的に得た。Example 10 Preparation of 2,3'-dipyridyl 420 mg (2.66 mmol) of 2-bromopyridine,
Diethyl (3-pyridyl) borane 300 mg (2 mmol) and triphenylphosphine 122 mg (0.47
Mmol) was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran. To the solution was added 336 mg (6.5 mmol) of potassium hydroxide, and 5% Pd / C (water content 54%) 545 was added.
mg (0.12 mmol) was added and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 3 hours. After the reaction, the catalyst was filtered and ethyl acetate 20 ml
And washed 4 times. Further, the organic layer was washed with 20 ml of a saturated saline solution.
It was washed twice, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 2,3′-dipyridyl 300 as a colorless oil.
mg was obtained quantitatively.
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Claims (6)
又は異なって、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、
ニトロ基、シアノ基又はフルオロアルキル基を示す。或
いは、Ｒ1及びＲ2は、ピリジン環上の隣接する２個の炭
素原子と共に、互いに結合して６員の芳香環を形成して
もよい。］で表されるハロゲン置換複素環式化合物を、
溶媒中、(a)塩基、(b)トリアリールホスフィン及びアル
カリ（土類）金属ハロゲン化物（フッ化物を除く）から
なる群より選ばれた少なくとも１種並びに(c)溶媒不溶
性のパラジウム触媒の共存下に、一般式（２）： 【化２】 ［式中、Ｚは炭素原子又は窒素原子を示す。Ｚが炭素原
子を示す場合、Ｒ3は水素原子、アルキル基、アルコキ
シ基又はアシル基を、Ｒ4及びＲ5は水酸基を、ｎは１又
は２を示す。Ｚが窒素原子を示す場合、Ｒ3は水素原子
を、Ｒ4及びＲ5はアルキル基を、ｎは１を示す。］で表
されるアリールボラン化合物と反応させて、一般式
（３）： 【化３】 ［式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは前記に同じ。］で
表されるアリール置換複素環式化合物を得ることを特徴
とするアリール置換複素環式化合物の製造法。1. General formula (1): [Wherein, X represents a halogen atom. R 1 and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group,
It represents a nitro group, a cyano group or a fluoroalkyl group. Alternatively, R 1 and R 2 may be joined together with two adjacent carbon atoms on the pyridine ring to form a 6-membered aromatic ring. A halogen-substituted heterocyclic compound represented by the formula:
In a solvent, at least one selected from the group consisting of (a) a base, (b) a triarylphosphine and an alkali (earth) metal halide (excluding fluoride), and (c) a solvent-insoluble palladium catalyst. The following is a general formula (2): [In the formula, Z represents a carbon atom or a nitrogen atom. When Z represents a carbon atom, R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or an acyl group, R 4 and R 5 represent a hydroxyl group, and n represents 1 or 2. When Z represents a nitrogen atom, R 3 represents a hydrogen atom, R 4 and R 5 represent an alkyl group, and n represents 1. With an arylborane compound represented by the general formula (3): Wherein Z, R 1 , R 2 , R 3 and n are the same as above. A method for producing an aryl-substituted heterocyclic compound, characterized by obtaining the aryl-substituted heterocyclic compound represented by the formula:
金属水酸化物、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属フ
ッ化物及びアルカリ土類金属の塩基性塩からなる群より
選ばれた少なくとも１種の無機塩基である請求項１に記
載の方法。2. The base is at least one inorganic selected from the group consisting of alkali metal carbonates, alkali metal hydroxides, alkali metal phosphates, alkali metal fluorides and basic salts of alkaline earth metals. 2. The method according to claim 1, which is a base.
パラジウムアルミナからなる群より選ばれた少なくとも
１種である請求項１に記載の方法。3. The method according to claim 1, wherein the palladium catalyst is at least one selected from the group consisting of palladium carbon and palladium alumina.
アルカリ金属臭化物及びアルカリ金属塩化物からなる群
より選ばれた少なくとも１種である請求項１に記載の方
法。4. An alkali (earth) metal halide,
The method according to claim 1, wherein the method is at least one selected from the group consisting of an alkali metal bromide and an alkali metal chloride.
トリル類、ケトン類、アルコール類及び芳香族炭化水素
類からなる群より選ばれた少なくとも１種である請求項
１に記載の方法。5. The method according to claim 1, wherein the solvent is at least one selected from the group consisting of water, ethers, amides, nitriles, ketones, alcohols and aromatic hydrocarbons.
う請求項１に記載の方法。6. The method according to claim 1, wherein the reaction is carried out under heating at about 50 to 150 ° C.
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