JP4159682B2 - Hemostatic material - Google Patents
Hemostatic material Download PDFInfo
- Publication number
- JP4159682B2 JP4159682B2 JP36484298A JP36484298A JP4159682B2 JP 4159682 B2 JP4159682 B2 JP 4159682B2 JP 36484298 A JP36484298 A JP 36484298A JP 36484298 A JP36484298 A JP 36484298A JP 4159682 B2 JP4159682 B2 JP 4159682B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substance
- powder
- polyanionic
- polycationic
- hemostatic material
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は止血材に関する。本発明の止血材は、患部において血液を吸収し、出血部位に付着したゲルを形成して物理的止血効果を発現することから、外科用の止血材、特に外科手術用の止血材として有用である。
【0002】
【従来の技術】
従来、外科手術用の止血材として下記のようなものが知られている。
代表的なものとしては、フィブリノーゲン、血液凝固第XIII因子およびトロンビンからなる、いわゆるフィブリン糊が挙げられる。現在、数社から市販されているが、いずれもヒト血漿由来のフィブリノーゲンを用いているため、ウィルス等の病原体に感染する可能性を否定できないという問題点がある。さらに、使用直前に数種類の材料を混合する必要があり、操作性の点でも問題が残されている。
【0003】
また、繊維状コラーゲンからなる止血材も市販されているが、コラーゲンの抗原性によりアレルギー反応を起こす場合があるという問題点がある。
【0004】
その他、酸化セルロ−ス粉末を用いた止血材が市販されているが、生体内での吸収速度が遅く、溶血反応や異物反応を惹起するという問題点が指摘されている。
【0005】
以上のように、従来の止血材には、感染性、感作性、毒性などの生物学的安全性の問題や、操作性の問題が残されている。
【0006】
一方、ポリカチオン性物質とポリアニオン性物質を水の共存化で混合すると、速やかにポリイオンコンプレックスが形成されることはよく知られており、ポリイオンコンプレックスは医薬品、医療用具をはじめ広い分野で利用されている。
【0007】
例えば、特開昭53−110693号公報には、デキストランの陰イオン性部分置換体と多糖類の陽イオン性部分置換体を反応させて得た高分子複合体を粉末、粒状または錠剤とした止血剤が開示されているが、この止血剤は血液凝固を促進する効果はあっても、出血部位に付着することによる物理的止血効果が期待できない。
【0008】
また、特開昭61−73665号公報には、カルシウム塩水溶液を添加したポリアニオン性材料水溶液とポリカチオン性材料水溶液を傷口に噴霧して皮膜を形成する傷口保護材が開示されている。しかしこの方法では、ポリアニオン性物質とポリカチオン性物質が水溶液として供給されるため、血液を吸収する効果が期待できない。また、2種類の溶液を患部に滴下し、混合する必要があるため、操作が煩わしいという問題があった。
【0009】
また、特開平3−278538号公報には、歯周ポケット内に注入する、高分子電解質錯体を有効成分とする歯周組織再生促進用薬剤が開示されているが、ポリカチオン性物質の粉末およびポリアニオン性物質の粉末からなる止血材は記載されていない。
【0010】
さらに、特開平8−224293号公報には、キトサン、アルギン酸、キチン及び支持体を順次重ね合わせた構造を有する創傷治療用多層体が開示されているが、この創傷治療用多層体はアルミガーゼ等を支持体として用いており、体内に埋め込まれる外科用止血材には適さない。
【0011】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、感染性、感作性などの心配がなく生体安全性に優れ、患部に散布または塗布した時に患部組織に付着してゲル化する、操作性に優れた止血材を提供することにある。
【0012】
【課題を解決するための手段】
上記の目的は、ポリカチオン性物質の粉末およびポリアニオン性物質の粉末からなる止血材を提供することによって達成される。
また、上記の目的は、ポリカチオン性物質の粉末およびポリアニオン性物質の粉末を水溶性の液体分散媒に懸濁してなる止血材を提供することによって達成される。
【0013】
【発明の実施の形態】
本発明におけるポリカチオン性物質は、その分子中に複数個のカチオン性基を有し、水の存在下に後記ポリアニオン性物質とゲル状のポリイオンコンプレックスを形成することができ、該ポリイオンコンプレックスが生体組織に付着して止血作用を発揮することができ、生体に対して有害反応の少ないものであれば特に制限はなく、患部の組織が治癒した後に分解して生体内に吸収されるように、生体吸収性を有する物質であるのが好ましい。
そして、ポリカチオン性物質は、水に溶解または膨潤することが可能な程度の親水性を有し、水中でカチオン性基がプラスの電荷を帯びるという特性を有するものが好ましく使用される。
【0014】
カチオン性基としては、例えばアミノ基;メチルアミノ基、エチルアミノ基等のモノアルキルアミノ基;ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基;イミノ基;グアニジノ基などが挙げられ、ポリカチオン性物質としては、1分子中に2個以上のアミノ基を有する物質が好ましい。
【0015】
ポリカチオン性物質としては、キトサン、部分脱アセチル化キチン、アミノ化セルロース等の塩基性多糖類;ポリリジン、ポリアルギニン、リジンとアルギニンの共重合体等の塩基性アミノ酸の単独重合体または共重合体;ポリビニルアミン、ポリアリルアミン等の塩基性ビニルポリマー、およびこれらの塩類(塩酸塩、酢酸塩等)などのポリカチオン性ポリマーを挙げることができ、生体に対する安全性の観点から、塩基性多糖類またはその塩が好ましく、キトサンまたはその塩がより好ましい。さらに、これらのポリカチオン性ポリマーを架橋することによって得られる架橋ポリマーを用いることもできる。ポリカチオン性ポリマーを架橋する方法としては、公知の方法のいずれも用いることができる。ポリカチオン性ポリマーがアミノ基を有する場合には、ポリカチオン性ポリマーのアミノ基をジカルボン酸またはジカルボン酸無水物と縮合反応させることにより架橋する方法が好ましい。
【0016】
ポリカチオン性物質の分子量は特に制限されないが、分子量が大きくなるにしたがって水溶液の粘度が高くなり、粉末の製造が困難となる傾向があることから、ポリカチオン性物質の粘度(1%水溶液を20℃で測定)は10,000cp以下であるのが好ましく、5,000cp以下であるのがより好ましい。
【0017】
さらに、本発明の止血材では、2種類以上のポリカチオン性物質を用いることもできる。
【0018】
本発明におけるポリアニオン性物質としては、その分子中に複数個のアニオン性基を有し、水の存在下に前記ポリカチオン性物質とゲル状のポリイオンコンプレックスを形成することができ、該ポリイオンコンプレックスが生体組織に付着して止血作用を発揮することができ、生体に対して有害反応の少ないものであれば特に制限はなく、患部の組織が治癒した後に分解して生体内に吸収されるように、生体吸収性を有する物質であるのが好ましい。
そして、ポリアニオン性物質は、水に溶解または膨潤することが可能な程度の親水性を有し、水中でアニオン性基が解離することによりマイナスの電荷を帯びるという特性を有するものが好ましく使用される。
【0019】
アニオン性基としては、例えばカルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基などが挙げられ、ポリアニオン性物質としては、1分子中に2個以上のカルボキシル基を有する物質が好ましく、酸性多糖類がより好ましい。
【0020】
酸性多糖類としては、アルギン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸、ペクチン等のカルボキシル基、硫酸基等のアニオン性基を有する天然酸性多糖類;セルロース、デキストラン、デンプンなどの天然ではカルボキシル基、硫酸基等のアニオン性基を有しない多糖類にアニオン性基を導入することにより人工的に合成された酸性多糖類、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルキトサン、硫酸化セルロース、硫酸化デキストラン等を挙げることができ、生体に対する安全性の観点から、アルギン酸またはその誘導体が好ましい。
【0021】
また、酸性多糖類としては、それが有する水酸基の一部または全部を酢酸、硝酸、硫酸、リン酸などと反応させたもの;カルボキシル基を有する酸性多糖類のカルボキシル基の一部をエチレングリコール、プロピレングリコール等の低分子アルコールでエステル化した化合物等を用いることもできる。具体的には、カルボキシメチルセルロース酢酸エステル、カルボキシメチルデキストラン酢酸エステル、アルギン酸エチレングリコールエステル、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ヒアルロン酸エチレングリコールエステル、ヒアルロン酸プロピレングリコールエステル等が挙げられる。これらの酸性多糖類におけるエステル化度は特に制限されないが、エステル化度が高くなりすぎると、カルボキシル基の割合、すなわちアニオン性が低下し、前記ポリカチオン性物質との間に形成されるポリイオンコンプレックスの機械的強度が低下する傾向にあるため、エステル化度は80%以下であるのが好ましく、30%以下であるのがより好ましい。
【0022】
また、ポリアニオン性物質として、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、グルタミン酸とアスパラギン酸との共重合体等の酸性アミノ酸の単独重合体または共重合体;ポリアクリル酸等の酸性ビニルポリマーなどを用いることもできる。さらにこれらのポリアニオン性物質を架橋することによって得られる架橋ポリマーを用いることもできる。ポリアニオン性物質を架橋する方法としては、公知の方法のいずれも用いることができる。ポリアニオン性物質がカルボキシル基を有する場合には、ポリアニオン性物質のカルボキシル基をジアミンと縮合反応させることにより架橋する方法が好ましい。
【0023】
これらのポリアニオン性物質は、1価のイオンとの塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;アンモニウム塩などの形で用いることもできる。
【0024】
ポリアニオン性物質の分子量は特に制限されないが、分子量が大きくなるにしたがって、水溶液の粘度が高くなり、粉末の製造が困難となることから、ポリアニオン性物質の粘度(1%水溶液を20℃で測定)は10,000cp以下であるのが好ましく、5,000cp以下であるのがより好ましい。
【0025】
さらに、本発明の止血材では、2種類以上のポリアニオン性物質を用いることもできる。
【0026】
本発明に用いるポリカチオン性物質とポリアニオン性物質の組合せは、水の共存下で混合した場合に、ポリイオンコンプレックスを形成してゲル化するものであれば、いずれの組合せでもよく、安全性の観点から、ポリカチオン性物質およびポリアニオン性物質のうちの少なくとも1種が生体吸収性物質であるのが好ましい。
【0027】
また、ポリカチオン性物質とポリアニオン性物質の混合比は、ポリカチオン性物質の粉末とポリアニオン性物質の粉末を混合した粉末、またはポリカチオン性物質の粉末とポリアニオン性物質の粉末を水溶性の液体分散媒に懸濁した懸濁液に水を加えた場合に、ポリイオンコンプレックスを形成してゲル化する混合比であれば、どのような混合比でもよい。
【0028】
ポリカチオン性物質の粉末およびポリアニオン性物質の粉末は、両者を混合した際に実質的にゲル状のポリイオンコンプレックスを形成しない程度に水を含んでいてもよく、組織への付着性を高める観点から、水分含量は40%以下であるのが好ましく、20%以下であるのがより好ましい。
【0029】
本発明の止血材は、ポリカチオン性物質の粉末とポリアニオン性物質の粉末を個別に作製し、混合することにより製造することができる。
ポリカチオン性物質またはポリアニオン性物質の粉末は、乾燥したポリカチオン性物質またはポリアニオン性物質を破砕するか、ポリカチオン性物質またはポリアニオン性物質の溶液を微粒子化して乾燥させることにより調製することができる。ポリカチオン性物質とポリアニオン性物質の乾燥方法としては、ポリカチオン性物質とポリアニオン性物質の変質などを生じない方法であればいずれも採用することができ、例えば、凍結乾燥法、減圧乾燥法、加温乾燥法、温風乾燥法、スプレードライ(噴霧乾燥)法、溶媒置換乾燥法などを用いることができる。なかでも、スプレードライ法によりポリカチオン性物質またはポリアニオン性物質の溶液を微粒子化して乾燥させる方法、ポリカチオン性物質またはポリアニオン性物質の水溶液を界面活性剤を用いて水に不溶な有機溶媒中でエマルジョン化し、必要に応じて不溶化剤を添加してエマルジョンの微粒子を不溶化した後、溶媒置換乾燥法により水、有機溶媒および界面活性剤を除去し、必要に応じてさらに乾燥することにより、ポリカチオン性物質またはポリアニオン性物質の微粒子を得る方法を用いるのが好ましい。ポリカチオン性物質またはポリアニオン性物質を溶解する溶媒としては、ポリカチオン性物質またはポリアニオン性物質が溶解する溶媒であれば特に制限はないが、水または塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩類の水溶液が好ましい。エマルジョンの微粒子を安定化する作用を有する上記の不溶化剤としては、ポリカチオン性物質の微粒子を得る場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性物質、ポリアニオン性物質の微粒子を得る場合は、塩酸、硫酸、酢酸等の酸性物質が好ましい。これらの不溶化剤は水溶液として用いるのが好ましい。ポリカチオン性物質とポリアニオン性物質を乾燥させる時の溶液中の濃度は、特に制限されず、使用目的に応じて適宜設定すればよい。
【0030】
ポリカチオン性物質およびポリアニオン性物質の粉末の大きさは、特に制限されないが、粒子径が大きくなるにしたがって、ゲル化するときのポリイオンコンプレックスの密度が低下してゲルの機械的強度が低下する傾向にあることから、粉末の粒子径は100μm以下であるのが好ましく、20μm以下であるのがより好ましい。
【0031】
ポリカチオン性物質の粉末とポリアニオン性物質の粉末を混合する方法としては、患部に散布されるまではポリイオンコンプレックスを形成することなく、患部に散布されて水分を吸収した場合に、速やかにポリイオンコンプレックスを形成してゲル化することを可能とする方法であれば、いずれの方法も採用することができる。例えば、ポリカチオン性物質の粉末とポリアニオン性物質の粉末を撹拌して物理的に混合する方法、ポリカチオン性物質の粉末とポリアニオン性物質の粉末を適当な溶媒に懸濁して混合した後に溶媒を除去する方法を用いることができる。溶媒に懸濁して混合する場合の溶媒としては、ポリカチオン性物質の粉末とポリアニオン性物質の粉末が溶解またはゲル化しない溶媒であればいずれも用いることができるが、混合後に溶媒を除去する必要があるため、揮発性がある溶媒、例えば、エチルエーテル、エタノール、メタノール、アセトン等が好ましい。
【0032】
本発明の止血材は、水分を吸収してゲル化するが、吸水速度を調節するために、適当な水溶性粉末を添加することができる。その場合の粉末としては、ポリイオンコンプレックスの形成を阻害することなく、水分を適当な速度で吸収し、生体に対して有害反応の少ないものであれば特に制限はなく、患部に散布した後に生体内に吸収されるように、生体吸収性を有する物質、例えば、ブドウ糖、乳糖、しょ糖等の糖類が好ましい。
【0033】
本発明の止血材は粉末の状態で用いることができるが、水溶性の液体分散媒に懸濁して用いることにより、患部に塗布した止血材をより速やかに完全にゲル化させることができ、また粉末の飛散が抑制されて操作性も向上する。ポリカチオン性物質の粉末およびポリアニオン性物質の粉末を水溶性の液体分散媒に懸濁してなる止血材は、懸濁液の状態で保存することができることから、使用直前に懸濁操作を行うことなく使用することができる。
【0034】
上記の懸濁液の調製に用いる水溶性の液体分散媒としては、ポリカチオン性物質の粉末とポリアニオン性物質の粉末が溶解またはゲル化せず、水分を適当な速度で吸収するものであれば特に制限はなく、エタノール、メタノール、イソプロパノール、グリセリン、プロピレングリコール等の水溶性アルコールを挙げることができ、生体に対する安全性の観点から、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールが好ましい。水溶性の液体分散媒の含水量が多いとポリカチオン性物質の粉末またはポリアニオン性物質の粉末が溶解またはゲル化するため、水溶性の液体分散媒の水分含量は、40%以下であるのが好ましく、20%以下であるのがより好ましい。
【0035】
ポリカチオン性物質の粉末およびポリアニオン性物質の粉末を水溶性の液体分散媒に懸濁してなる止血材は、ポリカチオン性物質の粉末とポリアニオン性物質の粉末の混合粉末を、水溶性の液体分散媒に懸濁することにより製造することができる。また、ポリカチオン性物質の粉末とポリアニオン性物質の粉末を直接水溶性の液体分散媒中で混合する方法によっても製造することができる。
【0036】
本発明の止血材は、実質臓器切開部からの出血や、縫合時の縫合糸穴からの出血などを止める外科用の止血材として有効に用いることができる。
本発明の止血材の使用方法としては、患部に散布または塗布した後に、血液、組織液などの水分を吸収し、ゲル化させることが可能な方法であれば、いずれの方法でも用いることができる。例えば、本発明の止血材を直接止血したい患部に散布または塗布し、患部の血液、組織液などの水分を吸収させることによりゲル化させればよい。
【0037】
【実施例】
以下に本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明はそれによって何ら制限されない。
【0038】
実施例1
ポリアリルアミン(日東紡績株式会社製、L型、分子量1万)1gを0.1N塩酸100mlに溶解し、凍結乾燥を行った後、粉砕し、440メッシュのふるいを通過したものを集めた。
アルギン酸ナトリウム(和光純薬株式会社製、粘度100〜150cp)3gを100mlの蒸留水に溶解した。この溶液をソルビタンモノステアレートのトルエン溶液(30mg/ml)中に加えて超音波処理し、エマルジョン化した後、1N塩酸50mlを加えて再度超音波処理して微粒子を不溶化し、アセトンによる溶媒置換乾燥法により水、トルエンおよびソルビタンモノステアレートを除去して乾燥粉末を得、440メッシュのふるいを通過したものを集めた。
上記のポリアリルアミン塩酸塩およびアルギン酸の乾燥粉末各0.5gを混合し、均一に分散させた。この乾燥状態の混合物に、25kGyのγ線照射を行い滅菌した後、試験例に記載した試験を行った。結果を表1に示す。
【0039】
実施例2
ポリアリルアミン(日東紡績株式会社製、L型、分子量1万)1gを0.1N塩酸100mlに溶解し、凍結乾燥を行った後、粉砕し、440メッシュのふるいを通過したものを集めた。
ヒアルロン酸ナトリウム(和光純薬株式会社製)3gを100mlの蒸留水に溶解し、凍結乾燥を行った後、440メッシュのふるいを通過したものを集めた。
上記のポリアリルアミン塩酸塩乾燥粉末1.0gおよびヒアルロン酸ナトリウム乾燥粉末各0.5gをアセトン存在下に混合し、アセトンを気化除去して乾燥粉末を得た。この乾燥状態の混合物に、25kGyのγ線照射を行い滅菌した後、試験例に記載した試験を行った。結果を表1に示す。
【0040】
実施例3
ポリアリルアミン(日東紡績株式会社製、L型、分子量1万)1gを0.1N塩酸100mlに溶解し、凍結乾燥を行った後、粉砕し、440メッシュのふるいを通過したものを集めた。
メタノール150mlにN−ヒドロキシコハク酸イミド((株)ペプチド研究所製)2.3gを溶解し、この溶液にエチレンジアミン(和光純薬株式会社製)0.6gをメタノール10mlに溶解した溶液を室温で撹拌しながら滴下した。滴下終了後、さらに1時間撹拌を続けた。析出した結晶を濾取して、減圧下に乾燥してエチレンジアミン2N−ヒドロキシコハク酸イミド塩2.6g(収率約90%)を得た。
アルギン酸ナトリウム(和光純薬株式会社製、粘度100〜150cp)1gを100mlの蒸留水に溶解し、上記で調製したエチレンジアミン2N−ヒドロキシコハク酸イミド塩220mgおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩((株)ペプチド研究所製)1.6gを溶解し、得られた溶液をテフロン被覆トレイに流延し、25℃で48時間静置して、架橋アルギン酸ゲルを形成させた。
この架橋アルギン酸ゲルを、2.5mMの塩化カルシウムと143mMの塩化ナトリウムを溶解した注射用水(大塚製薬製)で洗浄した後、塩化カルシウムおよび塩化ナトリウムを含まない注射用水で洗浄した。洗浄後の架橋アルギン酸ゲルを凍結乾燥した後、粉砕し、440メッシュのふるいを通過したものを集めた。
上記のポリアリルアミン塩酸塩および架橋アルギン酸ゲルの乾燥粉末各0.5gを混合し、均一に分散させた。この乾燥状態の混合物に、25kGyのγ線照射を行い滅菌した後、試験例に記載した試験を行った。結果を表1に示す。
【0041】
実施例4
ポリ−L−リジン(Sigma社製、分子量7万〜15万)1gを0.1N塩酸100mlに溶解し、凍結乾燥を行った後、粉砕し、440メッシュのふるいを通過したものを集めた。
アルギン酸ナトリウム(和光純薬株式会社製、粘度100〜150cp)3gを100mlの蒸留水に溶解し、凍結乾燥を行った後、440メッシュのふるいを通過したものを集めた。
上記のポリ−L−リジン塩酸塩乾燥粉末0.5gおよびアルギン酸ナトリウム乾燥粉末0.5gを混合し、エタノール2mlを加えて均一に懸濁した。この懸濁液について、試験例に記載した試験を行った。結果を表1に示す。
【0042】
実施例5
キトサン(和光純薬株式会社製、キトサン500)1gを0.1N酢酸100mlに溶解し、スプレードライ法により乾燥粉末とした後、440メッシュのふるいを通過したものを集めた。
アルギン酸ナトリウム(和光純薬株式会社製、粘度100〜150cp)1gを100mlの蒸留水に溶解し、スプレードライ法により乾燥粉末とした後、440メッシュのふるいを通過したものを集めた。
上記のキトサン酢酸塩1.0gおよびアルギン酸ナトリウムの乾燥粉末各0.5gを混合し、プロピレングリコール2.5mlを加えて均一に懸濁した。この懸濁液について、試験例に記載した試験を行った。結果を表1に示す。
【0043】
比較例1
ポリアリルアミン(日東紡績株式会社製、L型、分子量1万)1gを0.1N塩酸100mlに溶解し、凍結乾燥を行った後、粉砕し、440メッシュのふるいを通過したものを集めた。この乾燥粉末に、25kGyのγ線照射を行い滅菌した後、試験例に記載した試験を行った。結果を表1に示す。
【0044】
比較例2
アルギン酸ナトリウム(和光純薬株式会社製、粘度100〜150cp)3gを100mlの蒸留水に溶解し、凍結乾燥を行った後、440メッシュのふるいを通過したものを集めた。この乾燥粉末に、25kGyのγ線照射を行い滅菌した後、試験例に記載した試験を行った。結果を表1に示す。
【0045】
比較例3
実施例3と同様にして架橋アルギン酸ゲルを調製し、凍結乾燥した後、粉砕して、440メッシュのふるいを通過したものを集めた。この乾燥粉末に、25kGyのγ線照射を行い滅菌した後、試験例に記載した試験を行った。結果を表1に示す。
【0046】
比較例4
デキストラン硫酸ナトリウム(和光純薬株式会社製、分子量50万)0.13gを100mlの蒸留水に溶解し、塩酸を加えてpH2.8とした。
キトサン(和光純薬株式会社製、キトサン500)0.05gを50mlの蒸留水に分散し、塩酸を添加して溶解しpH2.6とした。
上記のデキストラン硫酸ナトリウム溶液およびキトサン溶液を室温で30分間混合し、遠心分離により反応溶液から白色沈殿を得た。この白色沈殿を水洗後、真空乾燥して白色粉末を得た。この粉末を25kGyのγ線照射により滅菌した後、試験例に記載した試験を行った。結果を表1に示す。
【0047】
比較例5
ポリアリルアミン(日東紡績株式会社製、L型、分子量1万)1gを0.1N塩酸100mlに溶解した。
アルギン酸ナトリウム(和光純薬株式会社製、粘度100〜150cp)3gを100mlの蒸留水に溶解した。
上記のポリアリルアミン塩酸塩水溶液とアルギン酸ナトリウム水溶液を121℃で20分間オートクレーブ滅菌した後、試験例に記載した試験を行った。結果を表1に示す。
【0048】
試験例:止血時間の測定
体重約3kgの日本白色ウサギ(雄性)をペントバルビツールナトリウム麻酔下に開腹し、肝臓を露出させた後、肝臓の表面をメスで1×1cm大に切除した。切除直後に、乾いたガーゼを創面に30秒間当て、出血した血液を吸い取り、切除1分後に実施例1〜3および比較例1〜4の試料200mgを創面に散布し、10秒間指で圧迫した。実施例4および5については、粉末200mg相当量の懸濁液を創面に塗布した。また、比較例5については、ポリアリルアミン塩酸塩水溶液100μlとアルギン酸ナトリウム水溶液100μlを試験部位に同時に噴霧した。その後、20秒間隔で試料の上から乾いたガーゼを当てて、出血の有無を観察し、ガーゼに付着する血液が痕跡となった時点を止血時間とした。10分経過しても止血されない場合には、「止血せず」とした。1試料について、5回測定し、平均値を求めた。結果を表1に示す。
【0049】
【表1】
【0050】
表1から明らかなように、実施例1〜5の試料を用いた場合には、いずれも3分以内に止血が完了したのに対し、比較例1〜5の試料を用いた場合には、患部に十分に付着せず、10分経過しても止血できなかった
【0051】
【発明の効果】
本発明によれば、患部の組織に付着してゲル化することにより出血部位を良好に閉鎖することができ、生体安全性に優れる止血材が提供される。さらに、本発明の止血材は、患部に散布または塗布されるまではゲル化せず、患部に散布または塗布されてはじめてゲル化するため、使用直前に混合等の処理を必要とせず、操作性に極めて優れている。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a hemostatic material. The hemostatic material of the present invention absorbs blood in the affected area and forms a gel attached to the bleeding site to express a physical hemostatic effect. Therefore, it is useful as a surgical hemostatic material, particularly as a surgical hemostatic material. is there.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, the following are known as hemostatic materials for surgery.
A typical example is so-called fibrin glue composed of fibrinogen, blood coagulation factor XIII and thrombin. Currently, it is marketed by several companies, but since all use fibrinogen derived from human plasma, there is a problem that the possibility of infection with pathogens such as viruses cannot be denied. Furthermore, it is necessary to mix several types of materials immediately before use, and a problem remains in terms of operability.
[0003]
In addition, a hemostatic material made of fibrous collagen is also commercially available, but there is a problem that an allergic reaction may occur due to the antigenicity of collagen.
[0004]
In addition, a hemostatic material using oxidized cellulose powder is commercially available, but it has been pointed out that it has a slow absorption rate in vivo and induces a hemolysis reaction or a foreign body reaction.
[0005]
As described above, conventional hemostats still have problems with biological safety such as infectivity, sensitization, and toxicity, and problems with operability.
[0006]
On the other hand, it is well known that when a polycationic substance and a polyanionic substance are mixed in the presence of water, a polyion complex is quickly formed. Polyion complexes are used in a wide range of fields including pharmaceuticals and medical devices. Yes.
[0007]
For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 53-110893 discloses hemostasis in which a polymer complex obtained by reacting an anionic partial substitution product of dextran and a cationic partial substitution product of polysaccharide is used as a powder, granules or tablets. Although an agent is disclosed, this hemostatic agent has an effect of promoting blood coagulation, but a physical hemostatic effect due to adhesion to a bleeding site cannot be expected.
[0008]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-73665 discloses a wound protecting material that forms a film by spraying a polyanionic material aqueous solution to which a calcium salt aqueous solution is added and a polycationic material aqueous solution onto the wound. However, in this method, since the polyanionic substance and the polycationic substance are supplied as an aqueous solution, the effect of absorbing blood cannot be expected. In addition, since it is necessary to drop and mix two types of solutions on the affected area, there is a problem that the operation is troublesome.
[0009]
JP-A-3-278538 discloses a drug for promoting periodontal tissue regeneration, which is injected into a periodontal pocket and contains a polyelectrolyte complex as an active ingredient. No hemostatic material consisting of a powder of polyanionic material is described.
[0010]
Further, JP-A-8-224293 discloses a wound treatment multilayer body having a structure in which chitosan, alginic acid, chitin and a support are sequentially stacked. This wound treatment multilayer body is made of aluminum gauze or the like. Is used as a support and is not suitable as a surgical hemostat to be implanted in the body.
[0011]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a hemostatic material with excellent operability, which is excellent in biological safety without worrying about infectivity and sensitization, and adheres to the affected tissue and gels when sprayed or applied to the affected site. There is.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
The above object is achieved by providing a hemostatic material comprising a powder of a polycationic substance and a powder of a polyanionic substance.
In addition, the above object is achieved by providing a hemostatic material obtained by suspending a powder of a polycationic substance and a powder of a polyanionic substance in a water-soluble liquid dispersion medium.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The polycationic substance in the present invention has a plurality of cationic groups in the molecule, and can form a gel-like polyion complex with the polyanionic substance to be described later in the presence of water. There is no particular limitation as long as it can adhere to the tissue and exert a hemostatic action, and there is little adverse reaction to the living body, so that the affected tissue is decomposed and absorbed into the living body, A substance having bioabsorbability is preferable.
As the polycationic substance, those having a hydrophilic property that can be dissolved or swollen in water and a property that a cationic group is positively charged in water are preferably used.
[0014]
Examples of cationic groups include amino groups; monoalkylamino groups such as methylamino groups and ethylamino groups; dialkylamino groups such as dimethylamino groups and diethylamino groups; imino groups; guanidino groups, and the like. Is preferably a substance having two or more amino groups in one molecule.
[0015]
Examples of polycationic substances include basic polysaccharides such as chitosan, partially deacetylated chitin, and aminated cellulose; homopolymers or copolymers of basic amino acids such as polylysine, polyarginine, and a copolymer of lysine and arginine. A basic cationic polymer such as polyvinylamine and polyallylamine, and a polycationic polymer such as salts thereof (hydrochloride, acetate, etc.). From the viewpoint of safety to living bodies, basic polysaccharides or Its salt is preferred, and chitosan or its salt is more preferred. Furthermore, a crosslinked polymer obtained by crosslinking these polycationic polymers can also be used. Any known method can be used as a method of crosslinking the polycationic polymer. When the polycationic polymer has an amino group, a method in which the amino group of the polycationic polymer is crosslinked by a condensation reaction with dicarboxylic acid or dicarboxylic anhydride is preferable.
[0016]
The molecular weight of the polycationic substance is not particularly limited, but as the molecular weight increases, the viscosity of the aqueous solution tends to increase and powder production tends to be difficult. (Measured at ° C) is preferably 10,000 cp or less, more preferably 5,000 cp or less.
[0017]
Furthermore, in the hemostatic material of the present invention, two or more types of polycationic substances can be used.
[0018]
The polyanionic substance in the present invention has a plurality of anionic groups in the molecule, and can form a gel-like polyion complex with the polycationic substance in the presence of water. There is no particular limitation as long as it can adhere to living tissue and exert hemostatic action, and has little adverse reaction to the living body, so that the affected tissue is decomposed and then absorbed into the living body. A substance having bioabsorbability is preferable.
As the polyanionic substance, those having a property of being hydrophilic enough to be dissolved or swollen in water and having a characteristic of being negatively charged when the anionic group is dissociated in water are preferably used. .
[0019]
Examples of the anionic group include a carboxyl group, a sulfuric acid group, a sulfonic acid group, and a phosphoric acid group. The polyanionic substance is preferably a substance having two or more carboxyl groups in one molecule. Is more preferable.
[0020]
Examples of acidic polysaccharides include natural acidic polysaccharides having carboxyl groups such as alginic acid, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, dextran sulfate, and pectin, and anionic groups such as sulfate groups; naturally occurring carboxyl groups such as cellulose, dextran, and starch; Acid polysaccharides artificially synthesized by introducing an anionic group into a polysaccharide that does not have an anionic group such as a group, such as carboxymethyl cellulose, carboxymethyl dextran, carboxymethyl starch, carboxymethyl chitosan, sulfated cellulose , Sulfated dextran and the like, and alginic acid or a derivative thereof is preferable from the viewpoint of safety to living bodies.
[0021]
In addition, as the acidic polysaccharide, a part or all of the hydroxyl group it has reacted with acetic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc .; a part of the carboxyl group of the acidic polysaccharide having a carboxyl group is ethylene glycol, A compound esterified with a low molecular alcohol such as propylene glycol can also be used. Specific examples include carboxymethylcellulose acetate, carboxymethyldextran acetate, alginic acid ethylene glycol ester, alginic acid propylene glycol ester, hyaluronic acid ethylene glycol ester, and hyaluronic acid propylene glycol ester. The degree of esterification in these acidic polysaccharides is not particularly limited, but if the degree of esterification becomes too high, the proportion of carboxyl groups, that is, the anionicity is lowered, and the polyion complex formed between the polycationic substances Therefore, the degree of esterification is preferably 80% or less, and more preferably 30% or less.
[0022]
In addition, as a polyanionic substance, a homopolymer or copolymer of an acidic amino acid such as polyglutamic acid, polyaspartic acid, a copolymer of glutamic acid and aspartic acid, or an acidic vinyl polymer such as polyacrylic acid can be used. . Furthermore, a crosslinked polymer obtained by crosslinking these polyanionic substances can also be used. Any known method can be used as a method for crosslinking the polyanionic substance. When the polyanionic substance has a carboxyl group, a method in which the carboxyl group of the polyanionic substance is crosslinked by a condensation reaction with a diamine is preferable.
[0023]
These polyanionic substances can also be used in the form of salts with monovalent ions, for example, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; ammonium salts.
[0024]
The molecular weight of the polyanionic substance is not particularly limited, but as the molecular weight increases, the viscosity of the aqueous solution increases, making it difficult to produce a powder. Therefore, the viscosity of the polyanionic substance (measured at 1% aqueous solution at 20 ° C.) Is preferably 10,000 cp or less, and more preferably 5,000 cp or less.
[0025]
Furthermore, in the hemostatic material of the present invention, two or more types of polyanionic substances can be used.
[0026]
The combination of the polycationic substance and the polyanionic substance used in the present invention may be any combination as long as it forms a gel and forms a polyion complex when mixed in the presence of water. Therefore, it is preferable that at least one of the polycationic substance and the polyanionic substance is a bioabsorbable substance.
[0027]
Also, the mixing ratio of the polycationic substance and the polyanionic substance is determined by mixing the powder of the polycationic substance and the powder of the polyanionic substance, or the powder of the polycationic substance and the powder of the polyanionic substance in a water-soluble liquid. When water is added to the suspension suspended in the dispersion medium, any mixing ratio may be used as long as it forms a polyion complex and gels.
[0028]
From the viewpoint of enhancing the adhesion to the tissue, the polycationic substance powder and the polyanionic substance powder may contain water to such an extent that a substantially gel-like polyion complex is not formed when both are mixed. The water content is preferably 40% or less, more preferably 20% or less.
[0029]
The hemostatic material of the present invention can be produced by separately preparing and mixing a polycationic substance powder and a polyanionic substance powder.
A powder of a polycationic substance or a polyanionic substance can be prepared by crushing a dried polycationic substance or a polyanionic substance, or micronizing and drying a solution of a polycationic substance or a polyanionic substance. . As a method for drying the polycationic substance and the polyanionic substance, any method that does not cause alteration of the polycationic substance and the polyanionic substance can be employed. For example, a freeze drying method, a vacuum drying method, A warm drying method, a warm air drying method, a spray drying (spray drying) method, a solvent displacement drying method, or the like can be used. In particular, a method of spraying and drying a solution of a polycationic substance or polyanionic substance by spray drying, an aqueous solution of the polycationic substance or polyanionic substance in a water-insoluble organic solvent using a surfactant. After emulsifying and adding an insolubilizing agent as necessary to insolubilize the fine particles of the emulsion, water, organic solvent and surfactant are removed by a solvent displacement drying method, and further drying is performed as necessary. It is preferable to use a method of obtaining fine particles of anionic substance or polyanionic substance. The solvent that dissolves the polycationic substance or polyanionic substance is not particularly limited as long as it dissolves the polycationic substance or polyanionic substance, but water or an aqueous solution of an inorganic salt such as sodium chloride or sodium acetate may be used. preferable. As the insolubilizer having the action of stabilizing the fine particles of the emulsion, when obtaining fine particles of a polycationic substance, when obtaining basic substances such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, or fine particles of a polyanionic substance Acidic substances such as hydrochloric acid, sulfuric acid and acetic acid are preferred. These insolubilizers are preferably used as aqueous solutions. The concentration in the solution when the polycationic substance and the polyanionic substance are dried is not particularly limited, and may be set as appropriate according to the purpose of use.
[0030]
The size of the powder of the polycationic substance and the polyanionic substance is not particularly limited, but as the particle size increases, the density of the polyion complex when gelling tends to decrease and the mechanical strength of the gel tends to decrease. Therefore, the particle diameter of the powder is preferably 100 μm or less, and more preferably 20 μm or less.
[0031]
As a method of mixing the powder of the polycationic substance and the powder of the polyanionic substance, the polyion complex is promptly applied to the affected part without absorbing the polyion complex until it is applied to the affected part and absorbing water. Any method can be adopted as long as it can be formed into a gel. For example, a method of stirring and physically mixing a polycationic substance powder and a polyanionic substance powder, suspending and mixing a polycationic substance powder and a polyanionic substance powder in an appropriate solvent, and then adding the solvent. The removal method can be used. As the solvent when suspended and mixed in a solvent, any solvent can be used as long as the powder of the polycationic substance and the powder of the polyanionic substance do not dissolve or gel, but it is necessary to remove the solvent after mixing. Therefore, volatile solvents such as ethyl ether, ethanol, methanol, acetone and the like are preferable.
[0032]
The hemostatic material of the present invention absorbs moisture and gels, but an appropriate water-soluble powder can be added to adjust the water absorption rate. The powder in that case is not particularly limited as long as it absorbs moisture at an appropriate rate without impeding the formation of a polyion complex and has little adverse reaction to the living body. For example, saccharides such as glucose, lactose, and sucrose are preferable.
[0033]
The hemostatic material of the present invention can be used in a powder state, but by suspending in a water-soluble liquid dispersion medium, the hemostatic material applied to the affected area can be rapidly and completely gelled. Suppression of powder is suppressed and operability is improved. A hemostatic material prepared by suspending a powder of a polycationic substance and a powder of a polyanionic substance in a water-soluble liquid dispersion medium can be stored in a suspension state. It can be used without.
[0034]
The water-soluble liquid dispersion medium used for the preparation of the above suspension is not limited if the powder of the polycationic substance and the powder of the polyanionic substance are dissolved or gelled and absorbs moisture at an appropriate rate. There is no restriction | limiting in particular, Water-soluble alcohols, such as ethanol, methanol, isopropanol, glycerol, propylene glycol, can be mentioned, From a viewpoint of safety | security with respect to a biological body, ethanol, glycerol, and propylene glycol are preferable. If the water content of the water-soluble liquid dispersion medium is high, the powder of the polycationic substance or the powder of the polyanionic substance dissolves or gels. Therefore, the water content of the water-soluble liquid dispersion medium is 40% or less. Preferably, it is 20% or less.
[0035]
A hemostatic material obtained by suspending a polycationic substance powder and a polyanionic substance powder in a water-soluble liquid dispersion medium is obtained by mixing a mixed powder of a polycationic substance powder and a polyanionic substance powder with a water-soluble liquid dispersion. It can be produced by suspending in a medium. It can also be produced by a method in which a powder of a polycationic substance and a powder of a polyanionic substance are directly mixed in a water-soluble liquid dispersion medium.
[0036]
The hemostatic material of the present invention can be effectively used as a surgical hemostatic material for stopping bleeding from a parenchymal organ incision or bleeding from a suture hole during suturing.
As a method of using the hemostatic material of the present invention, any method can be used as long as it is capable of absorbing water such as blood and tissue fluid after being sprayed or applied to the affected area and gelling. For example, the hemostatic material of the present invention may be sprayed or applied directly to the affected area where hemostasis is to be performed, and gelled by absorbing moisture such as blood or tissue fluid in the affected area.
[0037]
【Example】
The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
[0038]
Example 1
1 g of polyallylamine (manufactured by Nitto Boseki Co., Ltd., L type, molecular weight 10,000) was dissolved in 100 ml of 0.1N hydrochloric acid, freeze-dried, pulverized, and collected after passing through a 440 mesh sieve.
3 g of sodium alginate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., viscosity 100 to 150 cp) was dissolved in 100 ml of distilled water. This solution was added to a toluene solution of sorbitan monostearate (30 mg / ml), sonicated, emulsified, and then 50 ml of 1N hydrochloric acid was added to sonicate again to insolubilize the fine particles, and the solvent was replaced with acetone. Water, toluene and sorbitan monostearate were removed by a drying method to obtain a dry powder, and the powder that passed through a 440 mesh sieve was collected.
0.5 g of each of the above dry powders of polyallylamine hydrochloride and alginic acid were mixed and dispersed uniformly. The dried mixture was sterilized by irradiating with 25 kGy of γ rays, and then subjected to the test described in the test examples. The results are shown in Table 1.
[0039]
Example 2
1 g of polyallylamine (manufactured by Nitto Boseki Co., Ltd., L type, molecular weight 10,000) was dissolved in 100 ml of 0.1N hydrochloric acid, freeze-dried, pulverized, and collected after passing through a 440 mesh sieve.
3 g of sodium hyaluronate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was dissolved in 100 ml of distilled water, freeze-dried, and collected after passing through a 440 mesh sieve.
1.0 g of the above polyallylamine hydrochloride dry powder and 0.5 g of sodium hyaluronate dry powder were mixed in the presence of acetone, and the acetone was evaporated to obtain a dry powder. The dried mixture was sterilized by irradiating with 25 kGy of γ rays, and then subjected to the test described in the test examples. The results are shown in Table 1.
[0040]
Example 3
1 g of polyallylamine (manufactured by Nitto Boseki Co., Ltd., L type, molecular weight 10,000) was dissolved in 100 ml of 0.1N hydrochloric acid, freeze-dried, pulverized, and collected after passing through a 440 mesh sieve.
In 150 ml of methanol, 2.3 g of N-hydroxysuccinimide (manufactured by Peptide Institute Co., Ltd.) was dissolved, and a solution of 0.6 g of ethylenediamine (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in 10 ml of methanol was dissolved in this solution at room temperature. The solution was added dropwise with stirring. After completion of the dropwise addition, stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 2.6 g (yield: about 90%) of ethylenediamine 2N-hydroxysuccinimide salt.
1 g of sodium alginate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., viscosity 100 to 150 cp) was dissolved in 100 ml of distilled water, 220 mg of ethylenediamine 2N-hydroxysuccinimide salt prepared above and 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) 1.6 g of propyl) carbodiimide hydrochloride (manufactured by Peptide Institute, Inc.) is dissolved, and the resulting solution is cast on a Teflon-coated tray and allowed to stand at 25 ° C. for 48 hours to form a crosslinked alginate gel. It was.
The crosslinked alginate gel was washed with water for injection (manufactured by Otsuka Pharmaceutical) in which 2.5 mM calcium chloride and 143 mM sodium chloride were dissolved, and then washed with water for injection containing no calcium chloride and sodium chloride. The cross-linked alginate gel after washing was freeze-dried and then crushed and collected after passing through a 440 mesh sieve.
0.5 g of each dry powder of the above polyallylamine hydrochloride and crosslinked alginic acid gel was mixed and dispersed uniformly. The dried mixture was sterilized by irradiating with 25 kGy of γ rays, and then subjected to the test described in the test examples. The results are shown in Table 1.
[0041]
Example 4
1 g of poly-L-lysine (manufactured by Sigma, molecular weight 70,000-150,000) was dissolved in 100 ml of 0.1N hydrochloric acid, freeze-dried, pulverized, and collected after passing through a 440 mesh sieve.
3 g of sodium alginate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., viscosity 100 to 150 cp) was dissolved in 100 ml of distilled water, freeze-dried, and collected after passing through a 440 mesh sieve.
The above poly-L-lysine hydrochloride dry powder 0.5 g and sodium alginate dry powder 0.5 g were mixed, and 2 ml of ethanol was added to suspend uniformly. This suspension was subjected to the test described in the test example. The results are shown in Table 1.
[0042]
Example 5
1 g of chitosan (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Chitosan 500) was dissolved in 100 ml of 0.1N acetic acid to obtain a dry powder by a spray drying method, and then the one passed through a 440 mesh sieve was collected.
1 g of sodium alginate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., viscosity 100 to 150 cp) was dissolved in 100 ml of distilled water, and the powder was passed through a 440 mesh sieve after being made into a dry powder by the spray drying method.
1.0 g of the above chitosan acetate and 0.5 g each of dry powder of sodium alginate were mixed, and 2.5 ml of propylene glycol was added and suspended uniformly. This suspension was subjected to the test described in the test example. The results are shown in Table 1.
[0043]
Comparative Example 1
1 g of polyallylamine (manufactured by Nitto Boseki Co., Ltd., L type, molecular weight 10,000) was dissolved in 100 ml of 0.1N hydrochloric acid, freeze-dried, pulverized, and collected after passing through a 440 mesh sieve. This dry powder was sterilized by irradiating 25 kGy of γ rays, and then subjected to the tests described in Test Examples. The results are shown in Table 1.
[0044]
Comparative Example 2
3 g of sodium alginate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., viscosity 100 to 150 cp) was dissolved in 100 ml of distilled water, freeze-dried, and collected after passing through a 440 mesh sieve. This dry powder was sterilized by irradiating 25 kGy of γ rays, and then subjected to the tests described in Test Examples. The results are shown in Table 1.
[0045]
Comparative Example 3
A crosslinked alginate gel was prepared in the same manner as in Example 3, lyophilized, and then pulverized to collect what passed through a 440 mesh sieve. This dry powder was sterilized by irradiating 25 kGy of γ rays, and then subjected to the tests described in Test Examples. The results are shown in Table 1.
[0046]
Comparative Example 4
0.13 g of dextran sulfate sodium (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., molecular weight 500,000) was dissolved in 100 ml of distilled water, and hydrochloric acid was added to adjust the pH to 2.8.
0.05 g of chitosan (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., chitosan 500) was dispersed in 50 ml of distilled water and dissolved by adding hydrochloric acid to adjust the pH to 2.6.
The above dextran sulfate sodium solution and chitosan solution were mixed at room temperature for 30 minutes, and a white precipitate was obtained from the reaction solution by centrifugation. The white precipitate was washed with water and vacuum dried to obtain a white powder. This powder was sterilized by irradiation with 25 kGy of γ rays and then subjected to the tests described in Test Examples. The results are shown in Table 1.
[0047]
Comparative Example 5
1 g of polyallylamine (manufactured by Nitto Boseki Co., Ltd., L type, molecular weight 10,000) was dissolved in 100 ml of 0.1N hydrochloric acid.
3 g of sodium alginate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., viscosity 100 to 150 cp) was dissolved in 100 ml of distilled water.
The above-described polyallylamine hydrochloride aqueous solution and sodium alginate aqueous solution were autoclaved at 121 ° C. for 20 minutes, and then the test described in Test Examples was performed. The results are shown in Table 1.
[0048]
Test example: Measurement of hemostasis time
A Japanese white rabbit (male) weighing about 3 kg was laparotomized under pentobarbitur sodium anesthesia to expose the liver, and then the surface of the liver was excised 1 × 1 cm in size with a scalpel. Immediately after excision, dry gauze was applied to the wound surface for 30 seconds, bleeding blood was blotted, and after 1 minute of excision, 200 mg of the samples of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 4 were sprayed on the wound surface and compressed with fingers for 10 seconds . For Examples 4 and 5, a suspension equivalent to 200 mg of powder was applied to the wound surface. For Comparative Example 5, 100 μl of polyallylamine hydrochloride aqueous solution and 100 μl of sodium alginate aqueous solution were sprayed simultaneously on the test site. Thereafter, dry gauze was applied from the top of the sample at intervals of 20 seconds, the presence or absence of bleeding was observed, and the time when blood adhering to the gauze became a trace was taken as the hemostasis time. If the hemostasis was not stopped after 10 minutes, “no hemostasis” was set. One sample was measured five times, and the average value was obtained. The results are shown in Table 1.
[0049]
[Table 1]
[0050]
As is clear from Table 1, when the samples of Examples 1 to 5 were used, the hemostasis was completed within 3 minutes, whereas when the samples of Comparative Examples 1 to 5 were used, He did not adhere well to the affected area and could not stop bleeding after 10 minutes
[0051]
【The invention's effect】
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the hemorrhage site | part can be closed favorably by adhering to the tissue of an affected part and gelatinizing, and the hemostatic material excellent in biological safety is provided. Furthermore, since the hemostatic material of the present invention does not gel until it is sprayed or applied to the affected area, it does not gel until it is sprayed or applied to the affected area. It is extremely excellent.
Claims (9)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP36484298A JP4159682B2 (en) | 1998-12-22 | 1998-12-22 | Hemostatic material |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP36484298A JP4159682B2 (en) | 1998-12-22 | 1998-12-22 | Hemostatic material |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000186048A JP2000186048A (en) | 2000-07-04 |
JP4159682B2 true JP4159682B2 (en) | 2008-10-01 |
Family
ID=18482803
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP36484298A Expired - Fee Related JP4159682B2 (en) | 1998-12-22 | 1998-12-22 | Hemostatic material |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4159682B2 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104548189A (en) * | 2015-01-28 | 2015-04-29 | 浙江三创生物科技有限公司 | Microsphere and application thereof in hemostasis of wound |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4737805B2 (en) * | 2000-07-27 | 2011-08-03 | 京セラ株式会社 | Hemostatic material |
US7041657B2 (en) | 2001-02-12 | 2006-05-09 | Marine Polymer Technologies Inc. | Compositions and methods for modulation of vascular structure and/or function |
JP3805654B2 (en) * | 2001-08-29 | 2006-08-02 | 株式会社ネクスト | Fine particles of biopolymers that prevent hemostasis and adhesion |
JP2006347883A (en) * | 2003-09-08 | 2006-12-28 | Neetec:Kk | Composition for medical treatment comprising sugar chain-containing chitosan derivative and glycosaminoglycan |
WO2005027993A2 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-31 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Vascular access preservation in hemodialysis patients |
DE602004012894T2 (en) * | 2003-12-30 | 2009-05-14 | Bioactive Polymers Ab | SURFACE PROTECTION OF FREE BIOLOGICAL TISSUE |
KR101244519B1 (en) * | 2004-03-17 | 2013-03-18 | 젠자임 코포레이션 | Anti-adhesion spraying |
WO2005115252A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-12-08 | Nakanishi Inc. | Apparatus for hemostasis and adhesion prevention for use in endoscopic surgery |
EP1879606B1 (en) | 2005-04-25 | 2013-06-12 | Massachusetts Institute of Technology | Self-assembling peptides for promoting hemostasis |
DK2012842T3 (en) | 2006-04-25 | 2018-05-28 | Massachusetts Inst Technology | COMPOSITIONS AND PROCEDURES TO INFLUENCE THE MOVEMENT OF CONTAMINANTS, BODIES, OR OTHER UNITS AND / OR TO INFLUENCE OTHER PHYSIOLOGICAL CONDITIONS |
WO2010109588A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | 財団法人函館地域産業振興財団 | Polymeric material for medical use and for basic makeup (for skin care) and process for producing same |
CN103930133A (en) * | 2011-11-13 | 2014-07-16 | 桑那瑞斯公司 | In-situ cross-linkable polymeric compositions and methods thereof |
CN107708750A (en) * | 2015-06-22 | 2018-02-16 | 克里斯伦公司 | Highly effective hemostasis adhesive polymer support |
JP7493961B2 (en) | 2015-06-22 | 2024-06-03 | クレシロン, インコーポレイテッド | Highly useful adhesive polymer scaffolds for hemostasis |
JP2020502241A (en) * | 2016-12-22 | 2020-01-23 | オムリックス・バイオファーマシューティカルズ・リミテッドOmrix Biopharmaceuticals Ltd. | Hemostatic composition containing anion exchanger and calcium salt |
CN114681656B (en) * | 2020-12-31 | 2023-07-07 | 苏州博创同康生物工程有限公司 | Antibacterial repair absorbable composite polysaccharide biological material and preparation method and application thereof |
CN114984304B (en) * | 2022-07-13 | 2023-07-18 | 温州市安多多医疗器械有限公司 | Antibacterial hemostatic gel powder and preparation method thereof |
-
1998
- 1998-12-22 JP JP36484298A patent/JP4159682B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104548189A (en) * | 2015-01-28 | 2015-04-29 | 浙江三创生物科技有限公司 | Microsphere and application thereof in hemostasis of wound |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2000186048A (en) | 2000-07-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4159682B2 (en) | Hemostatic material | |
EP0815879B1 (en) | Bioabsorbable medical devices from oxidized polysaccharides | |
JP5232347B2 (en) | Blood active compositions and methods for their manufacture and use | |
US10195312B2 (en) | Modified starch material of biocompatible hemostasis | |
EP2203053B1 (en) | Modified starch material of biocompatible hemostasis | |
US20030073663A1 (en) | Bioabsorbable medical devices from oxidized polysaccharides | |
KR102143252B1 (en) | Hemostatic composition | |
JP5087628B2 (en) | Applicator system for applying a therapeutic composition | |
JP4267106B2 (en) | Anti-adhesion material | |
TW200408415A (en) | Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide and hemostatic agents | |
US20130096082A1 (en) | Hemostatic compositions | |
KR20230008274A (en) | Powder type hemostatic agent comprising biocompatible polymer and method for manufacturing the same | |
JP4241985B2 (en) | Medical adhesive | |
EP2231134A1 (en) | Biocompatible and biodegradable biopolymer matrix | |
US20230277721A1 (en) | Topical hemostatic powder composition and preparation method therefor | |
CN112300418B (en) | Adhesive high-efficiency hemostatic microsphere and preparation method thereof | |
KR20220035430A (en) | hemostatic powder | |
JP2002136588A (en) | Medical occlusion material | |
KR20240067143A (en) | Powder-type adhesive hemostatic agent and method of preparing same | |
CN109568635A (en) | A kind of expansion in situ high-hydroscopicity hemostatic material and preparation method thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050324 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080624 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080716 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110725 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |