JP3805654B2 - Fine particles of biopolymers that prevent hemostasis and adhesion - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、止血・癒着防止性のバイオポリマーの微細粒子に係り、詳細にはガスにより流動し、ガス噴射剤と共に、あるいはエアゾール製剤として手術部位、創傷部位等の出血部位に噴霧し、止血・癒着防止をし得るバイオポリマーの微細粒子に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、酸化セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、コラーゲン等の生体適合性を有するバイオポリマーが、種々の目的に応じて使用されてきている。これらのバイオポリマーは、止血作用あるいは癒着防止作用を有するため、外科的手術時の手術部位、あるいは創傷部位に適用され、止血、癒着防止、ケロイド防止、創傷治癒、傷口の接着またはシーリングのために用いられてきている。
【０００３】
しかしながら、これらのバイオポリマーの適用形態は、それぞれの使用目的に応じて異なっており、繊維シート状物、フィルム状物、顆粒状物あるいはゲル状物として開発されてきているものである。したがってその適用も、それぞれの使用目的に応じて制限があり、広く一般的に止血・癒着防止には適用し得るものではなかった。
【０００４】
特に、これらのバイオポリマーの適用目的部位は、その大きさ、形状、適用位置などが千差万別であり、極めて変化に富んだものとなっている。したがって、バイオポリマーを目的位置に適切に貼り付けたり、留置させたりすることは困難なものであり、特に体腔内や経内視鏡手術を行った後の術部の止血、癒着防止のためにこれらのバイオポリマーを適用することは、ほとんど不可能なものであるといえる。
【０００５】
そこで本発明者は、これらのバイオポリマーを適用部位の大きさ、形状、位置に関係なく、的確に付着、留置し得る技術を開発するべく検討を行い、その結果バイオポリマーをガスの噴射力で流動し得る極めて微細な微粒子とし、この微粒子をガス噴射剤と共に体腔内や経内視鏡手術を行った後の術部へ噴霧させること、あるいはエアゾール製剤の形態で噴射させ得るものとすれば、極めて簡便に目的とする適用を行い得る点に着目した。しかしながら、これまでバイオポリマーについては、ガスで流動し得る微細粒子としての検討はほとんどなされておらず、また、微細粒子としてどの程度の粒度分布の微細粒子であることが必要かの検討は、一切なされていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明は上記の現状に鑑み、これらのバイオポリマーを適用部位の大きさ、形状、その位置に関係なく適用することができ、その結果、目的とする止血、癒着防止、ケロイド防止、創傷治癒、接着またはシーリング等を簡便に行い得るバイオポリマーの微細粒子を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
かかる課題を解決するための請求項１に記載の本発明は、粒度分布においてそのほぼ８０％が粒子径１００μｍまでの範囲内にあり、かつ平均粒子径が５０μｍ以下であるガスにより流動可能な噴霧用の止血・癒着防止性のバイオポリマーの微細粒子である。
【０００８】
本発明にいうバイオポリマーとは、いわゆる生体適合性を有するポリマーをいい、特に止血・癒着防止性を有する生体適合性のポリマーである。そのようなバイオポリマーとしてはカルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、酸化セルロース、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、デンプン、グリコーゲン、アルギネート、ペクチン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、ゼラチン、コラーゲン等を例示することができ、これらのバイオポリマーは一種または二種以上のものを使用することができる。
【０００９】
したがって請求項２に記載の本発明は、バイオポリマーがカルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、酸化セルロース、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、デンプン、グリコーゲン、アルギネート、ペクチン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、ゼラチン、コラーゲンから選択される一種または二種以上である請求項１に記載の噴霧用の止血・癒着防止性のバイオポリマーの微細粒子である。
【００１０】
これらのバイオポリマーのなかでも、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、酸化セルロース等のセルロース系バイオポリマーが好ましく、特にカルボキシメチルセルロース、酸化セルロースが好ましい。
【００１１】
これらのバイオポリマーは、その特異的な粒度分布ならびに粒子径により、ガスにより流動することができ、ガス噴射力により適用部位に噴霧することができ、またエアゾール製剤として噴霧することができる。
【００１２】
したがって請求項３に記載の本発明は、ガスにより流動し、ガス噴射剤と共に噴霧されることを特徴とする請求項１または２に記載の止血・癒着防止性のバイオポリマー微細粒子であり、また請求項４に記載の本発明は、エアゾール製剤の形態にある請求項１または２に記載の止血・癒着防止性のバイオポリマーの微細粒子である。
【００１３】
本発明により提供される、ガスにより流動し、ガス噴射剤と共に噴霧される止血・癒着防止性のバイオポリマーの微細粒子は、細いチューブの中をガスの流れによって運ぶことが可能であることより、狭くて深い目的部位まで、確実にバイオポリマーの微細粒子を付着し得る利点を有するものであり、目的部位の大きさ、形状に影響されることなく、所望量のバイオポリマーを適切に適用し得る特徴を有するものである。
【００１４】
特に外科手術における可燃性ガスを使用することができない手術室では、例えば炭酸ガス、窒素ガス等の不燃性ガスと共に、バイオポリマーを定量混合チャンバー等により流動化させた後、細いチューブを用いて目的部位まで運び、噴霧することにより、的確にその適用部位に付着させ、滞留させることができるものであり、近年の経内視鏡手術処置による低侵襲手術においては特に有用である特徴を有するものである。
【００１５】
また一方、切り傷、擦り傷、火傷、採皮傷、褥瘡等の外傷に対する適用にあっては、本発明のバイオポリマーの微細粒子は、エアゾール製剤として一定の距離より噴霧し、適用部位に付着させ、留置させることができる。このような適用は病院内においても手術によることなく、また病院の外来もしくは病院外でも、簡便な止血・癒着防止を確保し得る特徴を有する。
【００１６】
ところで多糖類系のバイオポリマーは、生体由来成分と共に水溶液中で混合することにより、両者はお互いに結合して新たな物性や効果を有するマトリックスを形成することが知られている。したがって、本発明のバイオポリマーの微細粒子を生体由来成分の微細粒子と共に個別もしくは混合して目的部位に噴霧すれば、両成分はその部位の水分に溶解して、その部位でマトリックスを形成することとなる。形成されたマトリックスは、単独で噴霧した場合の各成分に比較して、より粘度の高い安定した性状のゲルとなり、目的部位の体組織に対し、体外で結合させ形成させたゲルより、強固に密着させることができ、より有効な治療効果を挙げることができる。
【００１７】
したがって、請求項５に記載の本発明は、生体由来成分の微細粒子と混合もしくは個別に噴霧し、目的部位で結合してマトリックスを形成し得る、請求項１または２に記載の噴霧用の止血・癒着防止性のバイオポリマーの微細粒子でもあり、さらに、請求項６に記載の本発明は、別の態様として、請求項１または２に記載の噴霧用の止血・癒着防止性のバイオポリマーの微細粒子と混合もしくは個別に噴霧し、目的部位で結合してマトリックスを形成し得る生体由来成分の微細粒子でもある。そのような生体由来成分としては、アミノ酸、ペプチド、蛋白、ゼラチン、コラーゲンから選択されるものである。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明が提供するバイオポリマーの微細粒子の実際を説明することにより、本発明をより詳細に説明する。
【００１９】
本発明の基本的な態様は、ガスにより流動することができ、ガス噴射剤と共に体腔内や経内視鏡手術を行った後の術部へ噴霧させること、あるいはエアゾール製剤の形態で噴射させることができ得るバイオポリマーの微粒子である。このようなバイオポリマーとしては、いわゆる生体適合性を有する、止血、癒着防止、ケロイド防止、創傷治癒、傷口の接着、シーリング等の作用を有するポリマーである限り特に限定されるものではない。具体的にはカルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、酸化セルロース、アガロース、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、デンプン、グリコーゲン、アルギネート、ペクチン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、ゼラチン、コラーゲン等を挙げることができ、これらのバイオポリマーは一種または二種以上のものを使用することができる。
【００２０】
そのなかでも、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、酸化セルロース等のセルロース系バイオポリマーが好ましく、特にカルボキシメチルセルロース、酸化セルロースが好ましい。これらのセルロースは、いわゆる止血性セルロースとして繊維状、シート状、ガーゼ状、フィルム状等のものは存在してはいるが、かかる形状のものでは、体腔内や経内視鏡手術により深部での手術部位には、ほとんど適用することができないものであった。
【００２１】
しかしながら驚くべきことに、粒度分布においてそのほぼ８０％が粒子径１００μｍまでの範囲内にあり、かつ平均粒子径が５０μｍ以下である微細粒子とした場合には、ガスで流動し得る微細粒子となり、かかる微細粒子は、ガス噴射剤と共に体腔内や経内視鏡手術を行った後の術部へ噴霧させ得ること、あるいはエアゾール製剤の形態で噴射させ得ることが可能となったのである。
【００２２】
本発明者の検討の結果、粒度分布として１００μｍを越えるものを多く含む場合には、ガスによるある程度の流動性はあるものの、ガス噴射あるいはエアゾール噴射を行うにはノズルからの噴射に支障をきたし、適用部位への均一な噴霧が行うことが困難なものであった。したがって、本発明が提供するバイオポリマーの微細粒子としては、その粒度分布においてそのほぼ８０％が粒子径１００μｍまでの範囲内にあり、かつ平均粒子径が５０μｍ以下である場合に、目的とする適用ができ得ることが判明した。
【００２３】
このような微細粒子は、例えば、繊維状の止血性セルロース、例えばカルボキシメチルセルロースを、適当な粉砕機を用いて粉砕し、適宜分級化を行い、所望の粒度分布および粒子径を有する微細粒子としての止血性セルロースを得ることが可能である。しかしながら、バイオポリマーは熱に弱く、また結晶構造自体が柔らかいため、単純な機械的粉砕では発熱を伴い、所望の微細粒子化は困難であることより、特別な冷却機構を持つ特殊な高速粉砕機を使用するのがよい。例えば商品名としてクリーンミル、アトマイザー、ジェットミル、ブレードミル等の名前で販売、使用されている粉砕機等に、特別な冷却機構を有する粉砕機を挙げることができる。
【００２４】
かくして粉砕、分級化された本発明のバイオポリマーの微細粒子は、粒度分布においてそのほぼ８０％が粒子径１００μｍまでの範囲内にあり、かつ平均粒子径が５０μｍ以下であることより、微細粒子としてガスにより良好に流動でき、ガス噴射剤と共に体腔内や経内視鏡手術を行った後の術部へ噴霧適用、あるいはエアゾール製剤の形態で噴射適用することが可能となったのである。
【００２５】
ガス噴射による体腔内や経内視鏡手術を行った後の術部へ噴霧適用にあっては、本発明のバイオポリマーの微細粒子としては、その平均粒子径が５０μｍ以下の程度のものであればよい。実際のへ噴霧適用にあっては、例えば炭酸ガス、窒素ガス等の不燃性ガスとバイオポリマーの微細粒子を定量混合チャンバーで流動化させた後、プローブチューブ等の細いチューブを用いて、目的の術部に噴霧させることができる。この場合において、本発明のバイオポリマーの微細粒子は、二種以上を混合し、体腔内や経内視鏡手術を行った後の術部へ噴霧適用することもできる。
【００２６】
一方エアゾール製剤として噴射適用する場合にあっては、本発明のバイオポリマーの微細粒子は、平均粒子径として２０μｍ程度のものが好適に使用される。そのような微細粒子としては、例えば、その粒度分布が約３μｍ〜約１００μｍの範囲内にあり、そのほぼ８０％が１０μｍ〜３０μｍの粒子径を有するものがあげられる。
【００２７】
当該エアゾール製剤として噴射適用するには、いわゆる粉末エアゾール製剤として、適宜噴射剤と共に切り傷、擦り傷、火傷、採皮傷、褥瘡等の外傷に適用することができる。このような噴射剤としては、粉末エアゾール製剤の噴射剤として使用されているものであれば、特に限定されず、例えば、液化石油ガス（ＬＰＧ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、炭酸ガス、窒素ガス等を挙げることができる。
【００２８】
本発明のバイオポリマーの微細粒子を粉末エアゾール製剤として適用するにあたっては、例えば、７０〜９９％のエタノールに懸濁させた状態で噴射させることができる。懸濁にあたっては、バイオポリマーの微細粒子単独でも、また適宜界面活性剤を併用して懸濁させることもできる。そのような界面活性剤としては、従来から粉末エアゾール製剤に使用されているものであれば特に限定されるものでなく、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチル、パルミチン酸イソプロピル等を挙げることができる。
【００２９】
この場合の粉末エアゾール製剤の形態において、本発明のバイオポリマーの微細粒子をエタノール、好ましくは７０〜９９％のエタノールに懸濁させ、噴射剤と共に切り傷、擦り傷に適用することは、適用部位のエタノールによる消毒をも兼ねるものであり、特に好ましいものといえる。
【００３０】
本発明が提供するバイオポリマーの微細粒子は、上記したガス噴射剤と共に体腔内や経内視鏡手術を行った後の術部へ噴霧適用、あるいはエアゾール製剤の形態で噴射適用するにより、出血部位の形状、大きさに応じ、柔軟にその損傷部位をバイオポリマーの層で覆うことができ、そのバイオポリマーの有する止血、癒着防止、ケロイド防止、創傷治癒、接着またはシーリング作用により、目的とする効果を挙げることができる。
【００３１】
また、本発明のバイオポリマーの微細粒子、特に多糖類系のバイオポリマーの微細粒子は、個別もしくは混合して体腔内の目的部位に噴霧することにより、両成分をその部位の水分に溶解させ、その部位でマトリックスを形成させることができる。体腔内の目的部位で形成されたマトリックスは、単独で噴霧した場合の各成分に比較して、より粘度の高い安定した性状のゲルであり、体組織に対して強固に密着することから、より有効な治療効果が期待できるのである。
【００３２】
そのような生体由来成分としては、アミノ酸、ペプチド、蛋白、ゼラチン、コラーゲン等を挙げることができ、この微細粒子は、好ましくは、バイオポリマーの微細粒子と同様にガスで流動し得る微細粒子であり、より好ましくは、粒度分布においてそのほぼ８０％が粒子径１００μｍまでの範囲内にあり、かつ平均粒子径が５０μｍ以下であるガスにより流動可能微細粒子である。なお、かかる生体由来成分の微細粒子は、バイオポリマーと微細粒子と同様の処理により得ることができる。
【００３３】
【実施例】
以下に本発明を実施例により、より詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではないことに留意すべきである。
【００３４】
実施例１：
バイオポリマーとしてカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を選び、その微細粒子化を検討した。市販のＣＭＣの粉末をブレードミルＢＭ−１５（鉄製）型粉砕機により粉砕を行い、バグフィルターにて分級回収を行い、本発明のＣＭＣの微細粒子を得た。得られた微細粒子の粒度分布を図１として示す。
【００３５】
図中の結果から判明するように、本発明のＣＭＣの微細粒子は、その粒度分布が約３μｍ〜約１００μｍの範囲にあり、その約８０％が１０μｍ〜３０μｍの粒子径を有し、２０μｍ付近を中心とする正規分布的に構成された微細粒子であることが理解される。
【００３６】
実施例２：
バイオポリマーとしてセルロース系の止血繊維：Ｓ−１００を選び、その微細粒子化を検討した。止血繊維Ｓ−１００を実施例１と同様にブレードミルＢＭ−１５（鉄製）型粉砕機により粉砕を行い、バグフィルターにて分級回収を行い、本発明のＳ−１００の微細粒子を得た。得られた微細粒子の粒度分布を図２として示す。図中の結果から判明するように、得られた本発明のセルロース系止血剤であるＳ−１００の微細粒子は、その粒度分布が約３μｍ〜約１００μｍの範囲にあり、その約８０％が１０μｍ〜３０μｍの粒子径を有し、１８μｍ付近を中心とするほぼ正規分布的に構成された微細粒子であることが理解される。
【００３７】
実施例３
バイオポリマーとしてデキストランを選び、その微細粒子化を検討した。市販のデキストランの粉末を実施例１と同様にしてブレードミルＢＭ−１５（鉄製）型粉砕機により粉砕を行い、バグフィルターにて分級回収を行い、本発明のデキストランの微細粒子を得た。得られた微細粒子の粒度分布は約５μｍ〜約１００μｍの範囲にあり、その約８０％が１０μｍ〜３０μｍの粒子径を有し、２０μｍ付近を中心とする正規分布的に構成された微細粒子であった。なお、コラーゲンも同様に微細粒子化がされた。
【００３８】
実施例４：ガスジェットによる本発明の微細粒子の噴霧適用
実施例１で得られたＣＭＣの微細粒子を用いて、ガスジェットによる噴霧適用を検討した。図３に模式的に示すガスジェット噴霧装置により、実施例１で得られたＣＭＣの微細粒子を定量混合器で窒素ガスと共に混合し、プローブチューブよりガスジェットによりＣＭＣの微細粒子を噴霧させた。
その結果、極めて良好にプローブチューブの先端よりＣＭＣの微細粒子が噴霧され、目的とする箇所に、ＣＭＣを付着、滞留させることができた。
【００３９】
実施例５：粉末エアゾール製剤
実施例１で得られたＣＭＣの微細粒子を用いて、粉末エアゾール製剤を調製した。粉末相として実施例１で得られたＣＭＣの微細粒子４．５ｇ、アルコール相として９９％エタノール０．５ｇおよび噴射剤としてＬＰＧ（０．１５ＭＰａ）４５ｇを用い、Φ３５ｍｍ×１２０ｍｍのスプレー容器内に充填し、粉末エアゾール製剤を調製した。
【００４０】
実施例６：粉末エアゾール製剤
実施例１で得られたＣＭＣの微細粒子を用いて、粉末エアゾール製剤を調製した。粉末相として実施例１で得られたＣＭＣの微細粒子４．５ｇ、アルコール相として７０％エタノール２０．５ｇおよび噴射剤としてＤＭＥ２５ｇを用い、Φ３５ｍｍ×１２０ｍｍのスプレー容器内に充填し、粉末エアゾール製剤を調製した。
【００４１】
実施例５で得られた粉末エアゾール製剤を、実際の損傷部位（擦り傷による出血部位）に適用した結果、損傷部位を覆う血液をＬＰＧの噴射ガス圧により除去し、直接出血点をＣＭＣの層でカバーすることができ、合わせて、９９％エタノールにより消毒効果も認められた。損傷部位を覆ったＣＭＣ層は、血液により膨潤し、ゲル状となって傷口を覆い、その結果、血餅が形成され、良好な止血効果が認められた。なお、治癒過程で傷口の癒着は認められなかった。
【００４２】
実施例６：ガスジェットによるバイオポリマーの微細粒子と、生体由来成分の微細粒子との同時噴霧によるマトリックスゲルの生成
実施例１と同様の手段により、酸化セルロースおよびゼラチンの微細粒子を調製した。両者を同重量部用い、図３に模式的に示すガスジェット噴霧装置により、定量混合器中で窒素ガスと共に両者を混合し、プローブチューブよりガスジェットにより、水分を含んだ黒い布上に噴霧し、マトリックスの形成を観測した。その結果、両成分を混合して噴霧した場合には、各成分を単独で噴霧したときより、粘度の高い安定した、強い性状のマトリックスゲルの膜が布の表面に生成することが確認された。
【００４３】
【発明の効果】
以上記載のように、本発明は生体適合性のある、止血・癒着防止性のバイオポリマーの微細粒子を提供するものであり、特にガスにより流動可能な極めて微細なバイオポリマーの微細粒子である。かかるバイオポリマーの微細粒子は、特に粒度分布において、そのほぼ８０％が粒子径１００μｍまでの範囲内にあり、かつ平均粒子径が５０μｍ以下のものである。
【００４４】
したがって、このような特異的形態を有する止血・癒着防止性のバイオポリマーの微細粒子であることより、ガス噴射剤と共に体腔内や経内視鏡手術を行った後の術部へ噴霧させること、あるいはエアゾール製剤の形態で噴射させることができるものであり、その結果、（１）出血部位の形状、大きさに柔軟に対応でき、損傷部位を自在にカバーし得ること、（２）創傷表面を覆う血液をガス圧で吹き飛ばし、出血点に直接止血作用を有するバイオポリマーを適用させることができること、（３）ガス圧で表面を圧迫できるので、圧迫作用による止血効果も期待できること、（４）噴霧する箇所をガスの膨張により冷却するので、冷却による止血作用の増強が図れること、（５）噴霧用チューブにより体腔内（鼻腔、膣腔等）への適用もY方位に行い得ること、（６）経内視鏡手術装置を組み合わせることにより、体腔内深部での術部の止血、癒着防止が的確に行い得ること、等の利点を有するものである。
【００４５】
特に、これまで止血・癒着防止性のバイオポリマーとして、繊維シート状物、フィルム状物、顆粒状物あるいはゲル状物は存在したが、その適用も、それぞれの使用目的に応じて制限があり、広く一般的に止血・癒着防止には適用し得るものではなかった。これに対して本発明のバイオポリマーの微細粒子は、特にガスによる流動性を確保したことより、適用目的部位の大きさ、形状、適用位置などに関係なく、適用し得るものであり、その医療上の効果ならびに価値は、多大なものといえる。
【００４６】
さらに、体腔内深部まで適用し得ることより、本発明のバイオポリマーの微細粒子と親和性を有する生理活性ペプチド、タンパク、アミノ酸等を、同様に微細粉砕し、ノズルから混合噴射すると、目的部位でバイオポリマーの微細粒子が水分で溶解し、イオン結合あるいはアフィニティー結合等により新たにマトリックスを形成し、単独では得られない、優れた治療効果が可能となる利点を有している。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で得られた本発明の、ＣＭＣの微細粒子の粒度分布ならびに粒度累積分布を示す図である。
【図２】実施例２で得られた本発明の、セルロース系の止血繊維：Ｓ−１００の微細粒子の粒度分布ならびに粒度累積分布を示す図である。
【図３】実施例４における、ガスジェットによる本発明の微細粒子の噴霧適用について使用するガスジェット噴霧装置を模式的に示す図である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to fine particles of hemostatic / adhesion-preventing biopolymers, and in particular, flows by gas and sprays on bleeding sites such as surgical sites and wound sites together with gas propellants or as aerosol preparations. The present invention relates to fine particles of biopolymer capable of preventing adhesion.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, biocompatible biopolymers such as oxidized cellulose, carboxymethyl cellulose, hyaluronic acid, and collagen have been used for various purposes. These biopolymers have a hemostatic or anti-adhesive action and are therefore applied to surgical sites or wound sites during surgical operations for hemostasis, anti-adhesion, keloid prevention, wound healing, wound adhesion or sealing It has been used.
[0003]
However, the application forms of these biopolymers differ depending on the purpose of use and have been developed as fiber sheet, film, granule or gel. Therefore, its application is also limited depending on the purpose of use, and is not generally applicable to hemostasis / adhesion prevention.
[0004]
In particular, the application target sites of these biopolymers vary greatly in size, shape, application position, and the like, and are extremely varied. Therefore, it is difficult to properly apply or place the biopolymer in the target position, especially to prevent hemostasis and adhesion at the surgical site after performing a body cavity or endoscopic surgery. It can be said that it is almost impossible to apply these biopolymers.
[0005]
Therefore, the present inventor has studied to develop a technology capable of accurately attaching and placing these biopolymers regardless of the size, shape, and position of the application site. If it is possible to spray very fine fine particles that can flow, and spray these fine particles together with a gas propellant to the surgical site after performing endoscopic surgery in a body cavity, or in the form of an aerosol formulation, We focused on the fact that the intended application can be performed very simply. However, until now, biopolymers have hardly been studied as fine particles that can be flowed with gas, and no consideration has been given as to how fine particles should have fine particle size distribution as fine particles. Not done.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, in view of the above situation, the present invention can apply these biopolymers regardless of the size, shape, and position of the application site. As a result, the intended hemostasis, adhesion prevention, keloid prevention, wound It is an object of the present invention to provide fine particles of a biopolymer that can be easily healed, adhered or sealed.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve this problem, the present invention according to
[0008]
The biopolymer referred to in the present invention refers to a polymer having so-called biocompatibility, in particular, a biocompatible polymer having hemostasis / adhesion prevention properties. Examples of such biopolymers include carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, oxidized cellulose, chitin, chitosan, hyaluronic acid, starch, glycogen, alginate, pectin, dextran, chondroitin sulfate, gelatin, collagen and the like. One kind or two or more kinds of polymers can be used.
[0009]
Accordingly, in the present invention according to claim 2, the biopolymer is selected from carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, oxidized cellulose, chitin, chitosan, hyaluronic acid, starch, glycogen, alginate, pectin, dextran, chondroitin sulfate, gelatin, and collagen. The fine particle of the hemostatic / adhesion-preventing biopolymer for spraying according to
[0010]
Among these biopolymers, cellulose-based biopolymers such as carboxymethyl cellulose, carboxyethyl cellulose, and oxidized cellulose are preferable, and carboxymethyl cellulose and oxidized cellulose are particularly preferable.
[0011]
These biopolymers can be flowed by gas due to their specific particle size distribution and particle size, can be sprayed to application sites by gas injection force, and can be sprayed as an aerosol formulation.
[0012]
Therefore, the present invention according to claim 3 is the biopolymer fine particles having anti-hemostatic / adhesion properties according to
[0013]
The fine particles of the hemostatic / adhesion-preventing biopolymer flowed by gas and sprayed with a gas propellant provided by the present invention can be carried by a gas flow in a thin tube, It has the advantage that the fine particles of the biopolymer can be reliably attached to a narrow and deep target site, and a desired amount of biopolymer can be appropriately applied without being affected by the size and shape of the target site. It has characteristics.
[0014]
Especially in an operating room where flammable gas cannot be used in surgery, the purpose is to use a thin tube after fluidizing a biopolymer with a non-flammable gas such as carbon dioxide and nitrogen gas in a quantitative mixing chamber. By carrying and spraying to the site, it can be attached and retained on the application site accurately, and has characteristics that are particularly useful in minimally invasive surgery by recent endoscopic surgical procedures. is there.
[0015]
On the other hand, for application to trauma such as cuts, abrasions, burns, skin wounds, pressure ulcers, the fine particles of the biopolymer of the present invention are sprayed from a certain distance as an aerosol preparation and adhered to the application site, Can be detained. Such an application has the feature that it is possible to ensure simple hemostasis / adhesion prevention in hospitals, without surgery, and in or out of hospitals.
[0016]
By the way, it is known that polysaccharide-based biopolymers are mixed together with components derived from living bodies in an aqueous solution so that they are bonded to each other to form a matrix having new physical properties and effects. Therefore, if the fine particles of the biopolymer of the present invention are individually or mixed with the fine particles of the biological component and sprayed onto the target site, both components dissolve in the moisture at the site and form a matrix at the site. It becomes. The formed matrix becomes a gel with a stable property with higher viscosity than each component when sprayed alone, and is stronger than the gel formed by binding to the body tissue of the target site outside the body. Adhesion can be achieved, and more effective therapeutic effects can be obtained.
[0017]
Therefore, the present invention according to claim 5 is a hemostatic agent for spraying according to
[0018]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail by explaining the actual state of the fine particles of the biopolymer provided by the present invention.
[0019]
The basic aspect of the present invention is that it can be flowed by gas and sprayed with a gas propellant into a body cavity or an operation site after performing endoscopic surgery, or sprayed in the form of an aerosol preparation. Biopolymer microparticles that can be produced. Such a biopolymer is not particularly limited as long as it is a polymer having a so-called biocompatibility and functions such as hemostasis, adhesion prevention, keloid prevention, wound healing, wound adhesion, and sealing. Specific examples include carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, oxidized cellulose, agarose, chitin, chitosan, hyaluronic acid, starch, glycogen, alginate, pectin, dextran, chondroitin sulfate, gelatin, collagen, and the like. One type or two or more types can be used.
[0020]
Among these, cellulose-based biopolymers such as carboxymethyl cellulose, carboxyethyl cellulose, and oxidized cellulose are preferable, and carboxymethyl cellulose and oxidized cellulose are particularly preferable. These celluloses exist as so-called hemostatic cellulose in the form of fibers, sheets, gauze, films, etc., but in such shapes, in the body cavity or in endoscopic surgery, The surgical site was hardly applicable.
[0021]
Surprisingly, however, when 80% of the particle size distribution is in the range of up to 100 μm and the average particle size is 50 μm or less, it becomes fine particles that can flow with gas, Such fine particles can be sprayed together with a gas propellant into a body cavity or a surgical site after performing endoscopic surgery, or can be sprayed in the form of an aerosol preparation.
[0022]
As a result of the inventor's investigation, in the case where many particles having a particle size distribution exceeding 100 μm are included, there is some fluidity due to the gas, but in order to perform gas injection or aerosol injection, the injection from the nozzle is hindered, It was difficult to perform uniform spraying on the application site. Therefore, as the fine particles of the biopolymer provided by the present invention, when the particle size distribution is almost 80% within the range of the particle size up to 100 μm and the average particle size is 50 μm or less, the intended application It turns out that can be done.
[0023]
Such fine particles include, for example, fibrous hemostatic cellulose, for example, carboxymethylcellulose, pulverized using an appropriate pulverizer, classified as appropriate, and as fine particles having a desired particle size distribution and particle size. It is possible to obtain hemostatic cellulose. However, since biopolymers are weak against heat and the crystal structure itself is soft, heat is generated by simple mechanical pulverization, and it is difficult to obtain desired fine particles. Therefore, a special high-speed pulverizer with a special cooling mechanism is used. It is good to use. For example, a pulverizer having a special cooling mechanism can be cited as a pulverizer sold and used under the names of a clean mill, an atomizer, a jet mill, a blade mill and the like.
[0024]
The fine particles of the biopolymer of the present invention thus pulverized and classified have almost 80% of the particle size distribution in the range of up to 100 μm and the average particle size is 50 μm or less. It was able to flow well with gas, and it became possible to apply the spray together with the gas propellant to the surgical site after performing intracorporeal surgery or transendoscopic surgery, or spray application in the form of an aerosol formulation.
[0025]
In spray application to a body cavity by gas injection or an operation site after performing endoscopic surgery, the fine particles of the biopolymer of the present invention should have an average particle diameter of about 50 μm or less. That's fine. In actual spray application, for example, after incombustible gas such as carbon dioxide and nitrogen gas and fine particles of biopolymer are fluidized in a quantitative mixing chamber, a target tube is used using a thin tube such as a probe tube. Can be sprayed to the surgical site. In this case, two or more kinds of the biopolymer fine particles of the present invention can be mixed and sprayed to the surgical site after intracorporeal surgery or transendoscopic surgery.
[0026]
On the other hand, in the case of spray application as an aerosol formulation, the fine particles of the biopolymer of the present invention preferably have an average particle size of about 20 μm. Examples of such fine particles include those having a particle size distribution in the range of about 3 μm to about 100 μm, and almost 80% of which has a particle size of 10 μm to 30 μm.
[0027]
For spray application as the aerosol formulation, a so-called powder aerosol formulation can be applied to trauma such as cuts, abrasions, burns, skin wounds, pressure sores, and the like, together with a propellant as appropriate. Such a propellant is not particularly limited as long as it is used as a propellant in a powder aerosol formulation. For example, liquefied petroleum gas (LPG), dimethyl ether (DME), carbon dioxide gas, nitrogen gas, etc. Can be mentioned.
[0028]
In applying the fine particles of the biopolymer of the present invention as a powder aerosol formulation, for example, it can be sprayed in a state of being suspended in 70 to 99% ethanol. In the suspension, the fine particles of the biopolymer can be suspended alone or in combination with an appropriate surfactant. Such a surfactant is not particularly limited as long as it is conventionally used in powder aerosol preparations, and examples thereof include isopropyl myristate, octyl myristate, and isopropyl palmitate.
[0029]
In the form of a powder aerosol formulation in this case, the fine particles of the biopolymer of the present invention are suspended in ethanol, preferably 70 to 99% ethanol, and applied to cuts and scratches together with a propellant. It can also be said to be particularly preferable.
[0030]
The fine particles of the biopolymer provided by the present invention can be applied to the surgical site after performing endoscopic surgery in the body cavity together with the gas propellant described above, or by spray application in the form of an aerosol preparation, Depending on the shape and size of the body, the damaged site can be flexibly covered with a biopolymer layer, and the desired effect can be achieved by the hemostasis, adhesion prevention, keloid prevention, wound healing, adhesion or sealing action of the biopolymer. Can be mentioned.
[0031]
In addition, the biopolymer fine particles of the present invention, in particular the polysaccharide biopolymer fine particles, are separately or mixed and sprayed onto the target site in the body cavity to dissolve both components in the moisture of the site, A matrix can be formed at that site. The matrix formed at the target site in the body cavity is a stable gel with higher viscosity compared to each component when sprayed alone, and it adheres firmly to the body tissue. An effective therapeutic effect can be expected.
[0032]
Examples of such biological components include amino acids, peptides, proteins, gelatin, collagen, and the like. These fine particles are preferably fine particles that can flow with gas in the same manner as biopolymer fine particles. More preferably, it is fine particles that can flow with a gas having a particle size distribution in which approximately 80% of the particle size is in the range of up to 100 μm and the average particle size is 50 μm or less. In addition, the fine particle of this biological origin component can be obtained by the process similar to a biopolymer and a fine particle.
[0033]
【Example】
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, it should be noted that the present invention is not limited to these examples.
[0034]
Example 1:
Carboxymethylcellulose (CMC) was selected as the biopolymer, and the formation of fine particles was examined. Commercially available CMC powder was pulverized by a blade mill BM-15 (iron-made) pulverizer, and classified and recovered by a bag filter to obtain CMC fine particles of the present invention. The particle size distribution of the obtained fine particles is shown in FIG.
[0035]
As can be seen from the results in the figure, the CMC fine particles of the present invention have a particle size distribution in the range of about 3 μm to about 100 μm, of which about 80% have a particle size of 10 μm to 30 μm, around 20 μm. It is understood that the fine particles are configured in a normally distributed manner centering on.
[0036]
Example 2:
Cellulosic hemostatic fiber: S-100 was selected as the biopolymer, and the formation of fine particles was examined. The hemostatic fiber S-100 was pulverized by a blade mill BM-15 (made of iron) type pulverizer in the same manner as in Example 1, and classified and collected by a bag filter to obtain fine particles of S-100 of the present invention. The particle size distribution of the fine particles obtained is shown in FIG. As can be seen from the results in the figure, the obtained fine particles of S-100, which is the cellulosic hemostatic agent of the present invention, have a particle size distribution in the range of about 3 μm to about 100 μm, of which about 80% is 10 μm. It is understood that the fine particles have a particle diameter of ˜30 μm and are configured in a substantially normal distribution centered around 18 μm.
[0037]
Example 3
We selected dextran as the biopolymer and examined its micronization. Commercially available dextran powder was pulverized by a blade mill BM-15 (iron-made) pulverizer in the same manner as in Example 1, and classified and collected by a bag filter to obtain fine particles of dextran of the present invention. The particle size distribution of the obtained fine particles is in the range of about 5 μm to about 100 μm, of which about 80% are fine particles having a particle size of 10 μm to 30 μm and configured in a normal distribution centered around 20 μm. there were. The collagen was also finely divided.
[0038]
Example 4: Spray application of fine particles of the present invention by gas jet Using the fine particles of CMC obtained in Example 1, spray application by a gas jet was studied. The CMC fine particles obtained in Example 1 were mixed together with nitrogen gas in a quantitative mixer by a gas jet spraying apparatus schematically shown in FIG. 3, and the CMC fine particles were sprayed from the probe tube by a gas jet.
As a result, CMC fine particles were sprayed from the tip of the probe tube very well, and CMC was able to adhere and stay at the target location.
[0039]
Example 5: Powder aerosol formulation Using the fine particles of CMC obtained in Example 1, a powder aerosol formulation was prepared. Filled into a spray container of Φ35mm × 120mm using 4.5g of CMC fine particles obtained in Example 1 as powder phase, 0.5g of 99% ethanol as alcohol phase and 45g of LPG (0.15MPa) as propellant. A powder aerosol formulation was prepared.
[0040]
Example 6: Powder aerosol formulation Using the fine particles of CMC obtained in Example 1, a powder aerosol formulation was prepared. Using 4.5 g of CMC fine particles obtained in Example 1 as the powder phase, 20.5 g of 70% ethanol as the alcohol phase, and 25 g of DME as the propellant, it was filled in a Φ35 mm × 120 mm spray container, and a powder aerosol formulation was prepared. Prepared.
[0041]
As a result of applying the powder aerosol formulation obtained in Example 5 to the actual damaged site (bleeding site due to abrasion), the blood covering the damaged site was removed by the LPG injection gas pressure, and the bleeding point was directly covered with the CMC layer. In addition, 99% ethanol also showed a disinfecting effect. The CMC layer covering the damaged site was swollen by blood, became a gel, and covered the wound. As a result, a clot was formed, and a good hemostatic effect was observed. In the healing process, wound adhesion was not observed.
[0042]
Example 6: Production of matrix gel by simultaneous spraying of biopolymer fine particles by gas jet and fine particles of biological components Fine particles of oxidized cellulose and gelatin were prepared in the same manner as in Example 1. Using the same parts by weight, both of them are mixed together with nitrogen gas in a quantitative mixer by a gas jet spraying apparatus schematically shown in FIG. 3, and sprayed onto a black cloth containing moisture by a gas jet from a probe tube. The formation of the matrix was observed. As a result, it was confirmed that when both components were mixed and sprayed, a matrix gel film having a stable and strong property with higher viscosity was formed on the surface of the cloth than when each component was sprayed alone. .
[0043]
【The invention's effect】
As described above, the present invention provides biocompatible fine particles of biopolymers having hemocompatibility and anti-adhesion properties, and in particular, extremely fine particles of biopolymers that can flow by gas. Such fine particles of biopolymer, in particular, in the particle size distribution, almost 80% of them are in the range up to a particle size of 100 μm, and the average particle size is 50 μm or less.
[0044]
Therefore, because it is a fine particle of hemostasis / adhesion-preventing biopolymer having such a specific form, it is sprayed to the surgical site after performing endoscopic surgery in a body cavity with a gas propellant, Alternatively, it can be sprayed in the form of an aerosol formulation. As a result, (1) it can flexibly respond to the shape and size of the bleeding site, and can cover the damaged site freely, (2) the wound surface The covering blood can be blown off with a gas pressure, and a biopolymer having a hemostatic action can be applied directly to the bleeding point. (3) Since the surface can be compressed with a gas pressure, a hemostatic effect due to the compression action can be expected. The area to be cooled is cooled by the expansion of gas, so that the hemostatic action can be enhanced by cooling, and (5) Application to the body cavity (nasal cavity, vaginal cavity, etc.) with the spray tube is also in the Y direction. (6) Combining a transendoscopic surgical apparatus has advantages such as the ability to accurately stop hemostasis and prevent adhesion at the deep part of the body cavity.
[0045]
In particular, as a biopolymer for hemostasis / adhesion prevention, a fiber sheet, a film, a granule, or a gel was present, but its application is also limited depending on the intended use, It was not generally applicable to hemostasis and adhesion prevention. On the other hand, the fine particles of the biopolymer of the present invention can be applied regardless of the size, shape, application position, etc. of the application target site, particularly by ensuring the fluidity by gas. The above effects and values are enormous.
[0046]
Furthermore, since it can be applied deep inside the body cavity, bioactive peptides, proteins, amino acids and the like having affinity for the fine particles of the biopolymer of the present invention are similarly finely pulverized and mixed and injected from a nozzle. Biopolymer fine particles dissolve in water and form a new matrix by ionic bonding or affinity bonding, which has the advantage of enabling excellent therapeutic effects that cannot be obtained alone.
[Brief description of the drawings]
1 is a graph showing the particle size distribution and cumulative particle size distribution of CMC fine particles obtained in Example 1. FIG.
2 is a graph showing the particle size distribution and cumulative particle size distribution of fine particles of cellulose-based hemostatic fiber: S-100 obtained in Example 2. FIG.
FIG. 3 is a diagram schematically showing a gas jet spraying device used for spraying fine particles of the present invention by a gas jet in Example 4.
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