JP4156825B2

JP4156825B2 - Antidepressant / antistress agent and composition containing the same

Info

Publication number: JP4156825B2
Application number: JP2001336845A
Authority: JP
Inventors: 康大泉; 謙二大澤; 勉荒川; 進志村
Original assignee: Lotte Co Ltd
Current assignee: Lotte Co Ltd
Priority date: 2001-11-01
Filing date: 2001-11-01
Publication date: 2008-09-24
Anticipated expiration: 2021-11-01
Also published as: KR20030038383A; JP2003137780A; KR100545383B1

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、トリプタミンのＮ−アシル誘導体を有効成分とすることを特徴とする抗鬱・抗ストレス剤及びそれを含有する抗鬱・抗ストレス作用を有する組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
現代社会において、複雑多岐な人間関係や目まぐるしい社会変化の中で現代人は、ストレスの重圧の下で生活することを余儀なくされている。このため、ストレス等が原因であると言われる鬱病は、現代病のひとつとして大きな社会問題にもなっている。神経症や鬱病、精神分裂症等の治療には、精神安定剤や抗鬱剤、抗不安薬等の医薬品が用いられ、その改善に効果が認められている。
【０００３】
抗鬱剤としては、ノルアドレナリン（NA）やセロトニン（5-HT）の再取り込み阻害作用を有するイミプラミン、デシプラミン等が、またモノアミン酸化酵素阻害作用を有するトラニルシプロミン等がありその治療に用いられている。いずれも神経末端やシナプス間隙の部位におけるモノアミン濃度を上昇させることにより抗鬱効果を発現するものである。
【０００４】
トリプタミンは、5-HTと同様にインドール骨格を有する化合物である。また、神経機能や内分泌機能に対する作用が知られているメラトニンもインドール骨格を有する類似物質であることから、各種トリプタミン誘導体の5-HTレセプターやメラトニンレセプターへの作用を介した種々の生理活性が報告されている。
【０００５】
現在までに血圧降下作用（特開昭６０−１０５６７８号公報）、メラトニン拮抗作用（特開平４−１７３７７７号公報）、認識障害の予防効果（特表平６−５０１７１３号公報）、偏頭痛、血管性頭痛予防効果（特開平７−１７９３４４号公報、特表平１０−５０１２１２号公報）、自発運動抑制効果（特開平１０−７７２２９号公報）、その他種々の中枢神経系疾患の予防効果（特開昭６１−６９７７４号公報、特開平７−３０９８６７号公報）が特許出願されている。
【０００６】
また、トリプタミンのＮ−アシル誘導体の中でＮ−アセチルトリプタミン（ethanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）は、メラトニン受容体に対する作用（Br J Pharmacol 111, 295-301 (1994), FEBS Letters 412, 79-85 (1997)）が報告されているが、抗鬱及び抗ストレス作用についての報告はみられない。その他のトリプタミンのＮ−アシル誘導体については、その生理活性について何ら明らかにされていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ヒト及び動物の中枢神経に作用する安全性の高い抗鬱・抗ストレス剤及びそれを含有する組成物を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するためにマウス強制水泳試験を適用した精神薬理学的研究により、一般式（１）で示されるトリプタミンのＮ−アシル誘導体であり、Ｒが炭素数１〜２９の飽和もしくは不飽和の炭化水素で示される化合物、またはその生理学上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、抗鬱及び抗ストレス作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
【化２】

【００１０】
また、上記一般式（１）において、Ｒが、ＣＨ_３（Ｎ−アセチルトリプタミン：ethanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｃ_１７Ｈ_３３（Ｎ−オレイルトリプタミン：9-octadecenoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｃ_２１Ｈ_４３（Ｎ−ベヘノイルトリプタミン：doeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｃ_２３Ｈ_４７（Ｎ−リグノセロイルトリプタミン：tetraeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）であるトリプタミンのＮ−アシル誘導体であれば、効果が高く好適である。
【００１１】
さらに、本発明の有効成分であるトリプタミンのＮ−アシル誘導体に含まれるＮ−パルミトイルトリプタミン（hexadecanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−ステアロイルトリプタミン（octadecanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−エイコサノイルトリプタミン（eicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−ベヘノイルトリプタミン（doeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−リグノセロイルトリプタミン（tetraeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−ヘキサエイコサノイルトリプタミン（hexaeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−25(Z)−プロパコンタノイルトリプタミン（25(Z)-docosaenoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）等は、カカオ（Theobroma cacao）、ギュウシンリ（Annona reticulata）、チェリモヤ（Annona cherimola）の脂質成分として含まれることが知られており（Z Levensm Unters Forsch A, 208, 39-46 (1999), Phytochemistry, 34, 1633-1635 (1993), J Chin Chem Soc, 46, 77-86 (1999)）、カカオ、ギュウシンリ、チェリモヤから得られる脂溶性画分、またはそれら植物体から得られるトリプタミンのＮ−アシル誘導体も本発明の抗鬱・抗ストレス剤として好適である。
【００１２】
さらにまた、本発明の抗鬱及び抗ストレス作用を有する組成物は、上記トリプタミンのＮ−アシル誘導体を有効成分とする組成物である。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明者らは、抗鬱及び抗ストレス作用を評価する方法として、試験例１に示した向精神薬のスクリーニング法として１９７７年にPorsoltにより開発されたマウス強制水泳試験を使用して、トリプタミン誘導体の抗鬱及び抗ストレス作用について検討を行った結果、一般式（１）で示されたトリプタミンのＮ−アシル誘導体であり、Ｒが炭素数１〜２９の飽和もしくは不飽和の炭化水素で示される化合物、またはその生理学上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、強い抗鬱及び抗ストレス作用を有することを見出した。
【００１４】
トリプタミンのＮ−アシル誘導体の抗鬱及び抗ストレス作用については、本発明によって初めて明らかにされたものである。
【００１５】
また、一般式（１）において、Ｒが、ＣＨ_３（Ｎ−アセチルトリプタミン：ethanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｃ_１７Ｈ_３３（Ｎ−オレイルトリプタミン：9-octadecenoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｃ_２１Ｈ_４３（Ｎ−ベヘノイルトリプタミン：doeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｃ_２３Ｈ_４７（Ｎ−リグノセロイルトリプタミン：tetraeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）であるトリプタミンのＮ−アシル誘導体であれば、効果が高く好適である。
【００１６】
さらに、本発明の有効成分であるトリプタミンのＮ−アシル誘導体に含まれるＮ−パルミトイルトリプタミン（hexadecanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−ステアロイルトリプタミン（octadecanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−エイコサノイルトリプタミン（eicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−ベヘノイルトリプタミン（doeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−リグノセロイルトリプタミン（tetraeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−ヘキサエイコサノイルトリプタミン（hexaeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−25(Z)−プロパコンタノイルトリプタミン（25(Z)-docosaenoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）等は、カカオ（Theobroma cacao）、ギュウシンリ（Annona reticulata）、チェリモヤ（Annona cherimola）の脂質成分として含まれることが知られており（Z Levensm Unters Forsch A, 208, 39-46 (1999), Phytochemistry, 34, 1633-1635 (1993), J Chin Chem Soc, 46, 77-86 (1999)）、カカオ、ギュウシンリ、チェリモヤから得られる脂溶性画分またはそれら植物体から得られるトリプタミンのＮ−アシル誘導体も本発明の抗鬱・抗ストレス剤として好適に使用することができる。
【００１７】
カカオ（Theobroma cacao）は、アオギリ科植物の小高木であり、その種子はカカオ豆といわれ、チョコレート、ココアの主要な原料となるものである。一般的にカカオ中のトリプタミンのＮ−アシル誘導体は、カカオ豆の皮の部分であるカカオハスク（カカオシェル）に含まれており、通常食用に用いられる胚乳（ニブ）の部分には含まれないと考えられるところから、カカオハスクから抽出することが好ましい。ギュウシンリ（Annona reticulata）は、バンレイシ科の植物であり、そのトリプタミンのＮ−アシル誘導体は種子から得られているので種子から抽出すること、また、チェリモヤ（Annona cherimola）は、同じくバンレイシ科の植物であり、そのトリプタミンのＮ−アシル誘導体は幹から得られているので幹から抽出することがそれぞれ好ましい。
【００１８】
カカオ、ギュウシンリ、チェリモヤの脂溶性画分を得る方法としては、例えば、それぞれの原料を粉砕した後、ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノール等の脂溶性成分を抽出可能な溶媒もしくはその混合液で、室温もしくは加温還流抽出を行い、抽出液を濃縮乾固することにより得ることができる。
【００１９】
このように、本発明のトリプタミンのＮ−アシル誘導体は、トリプタミンと脂肪酸を用いた化学的合成、酵素反応、微生物変換等で造られたもの、また上記植物体等の天然物を原料として抽出したものも適宜使用することができる。
【００２０】
また、本発明のトリプタミンのＮ−アシル誘導体の安全性については、トリプタミン及び各種脂肪酸は天然に広く存在するものであること、さらにトリプタミンのＮ−アシル誘導体は上記したようにカカオやギュウシンリ等食用となる天然物に含まれていることから、その安全性は非常に高いと考えられる。
【００２１】
本発明の抗鬱・抗ストレス剤は、トリプタミンのＮ−アシル誘導体を有効成分とすることを特徴とするものであるので、単独あるいは他の医薬もしくは任意の製剤用担体、希釈剤、被覆剤等と混合し、任意の剤形にして利用することができる。その投与方法としては、経口、非経口、直腸経由または他の任意の投与経路で使用することができる。経口投与する場合には、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、経口用液体製剤等を例示することができ、非経口投与する場合には、注射剤、吸入剤等を、また直腸投与する場合には、座剤、直腸用カプセル等を例示することができる。
【００２２】
本発明の抗鬱・抗ストレス剤であるトリプタミンのＮ−アシル誘導体の有効量については、年齢、体重、投与方法、投与期間、また必要な治療によって変化し一概には規定することは困難であるが、ヒト（成人７０ｋｇ）に対しては１日あたりの投与量が好ましくは５ｍｇ〜５ｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ〜１ｇである。
【００２３】
次に、本発明の上記抗鬱・抗ストレス剤は上記したように安全性が高いので、これを各種の飲食品に配合することにより、抗鬱及び抗ストレス作用を有する組成物を提供することができる。例えば、組成物としては、チューインガム、チョコレート、スナック、ビスケット等の菓子、ジュース、清涼飲料、果実飲料、乳酸飲料、牛乳、茶、コーヒー、ココア等の飲料、アイスクリーム、シャーベット、氷菓等の冷菓、ヨーグルト、その他の食品を挙げることができる。
【００２４】
【実施例】
以下に、実施例として合成方法、天然物からの抽出精製例、試験例、医薬品及び飲食品の各例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】
〔実施例１〕
トリプタミンのＮ−アシル誘導体の合成方法
各種トリプタミンのＮ−アシル誘導体は、トリプタミンと各種脂肪酸の塩化物を縮合させることにより容易に合成することが可能である。また脂肪酸の種類を替えることにより任意のトリプタミンのＮ−アシル誘導体を合成することができる。具体例としてＮ−リグノセロイルトリプタミン（tetraeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）の合成方法を以下に示した。トリプタミンの塩酸塩（２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）、塩化リグノセリン酸（２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのクロロホルム中で２時間室温で反応させた。反応液に水１０ｍｌ、クロロホルム１０ｍｌを加え抽出を行い、クロロホルム層を飽和食塩水で３回洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで水分を除いた。クロロホルム層を減圧濃縮し、析出物をアセトンで再結晶することによりＮ−リグノセロイルトリプタミンを得た（収率７５％）。以下にＮ−リグノセロイルトリプタミンの融点及び¹H-NMRデータを示した。
融点：１２０℃
¹H-NMR (CDCl₃) : δ 8.05 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J=7.6Hz), 7.38 (1H, d, J=7.6Hz), 7.21 (1H, t, J=7.6Hz), 7.13 (1H, t, J=7.6Hz), 7.04 (1H, d, J=1.8Hz), 5.47 (1H, brs), 3.62 (2H, m), 2.98 (2H, t, J=6.4Hz), 2.09 (2H, t, J=7.6), 1.56 (2H, m), 1.26 (42H, brs), 0.88 (3H, t, J=6.6Hz)
【００２６】
〔実施例２〕
トリプタミンのＮ−アシル誘導体の天然物からの抽出精製例
粉砕したカカオ豆の皮（カカオハスク）１００ｇをジエチルエーテルで２時間ソックスレー抽出を行った。抽出液を濃縮、乾燥後シリカゲルカラムに負荷し、ベンゼン／ジエチルエーテル（６：４ｖ／ｖ）でトリアシルグリセライド類を除去した。次にジエチルエーテル４００ｍｌで溶出させ、溶出液を濃縮後、ＨＰＬＣによる精製を行った。ＯＤＳシリカゲルカラムを用い、アセトニトリル／ＴＨＦ／水（９０：７：３ｖ／ｖ）で溶出させ、蛍光検出器（励起波長２８１ｎｍ、測定波長３３０ｎｍ）でモニターしながら、検出されるピークを分取した。各フラクションを濃縮し、適宜再結晶等を行うことによりトリプタミンのＮ−アシル誘導体を得た（カカオハスクからはＮ−リグノセロイルトリプタミン、Ｎ−ベヘノイルトリプタミンが主要成分として得られる）。これらの抽出精製方法の詳細についてはZ Levensm Unters Forsch A, 208, 39-46 (1999)に記述されている。
【００２７】
〔試験例１〕
マウス強制水泳試験による精神安定作用の評価
本発明の抗鬱及び抗ストレス作用を評価する方法として、向精神薬のスクリーニング法として１９７７年にPorsoltにより開発されたマウス強制水泳試験を採用した。本試験は鬱病の動物モデル実験として最も多用される方法のひとつである。本試験では、マウスをある限られたスペースの中で強制的に泳がせて「無動状態」を惹起させる。この無動状態は、ストレスを負荷された動物が水からの逃避を放棄した一種の「絶望状態」を反映するものと考えられ、ヒトにおける鬱状態、ストレス状態と関連づけられている。事実、抗鬱薬は特異的にこの状況下における無動状態の持続時間を短縮させることがわかっており、この短縮作用は臨床力価との間に有意な相関を有することが認められている。
【００２８】
本試験において適用された具体的な操作を以下に示す。２５℃の水を深さ１５ｃｍまで入れたプラスチック円筒中でマウスを強制水泳させた。５分間の強制水泳後、３０℃の乾燥機中で１５分間乾燥し、ホームケージに戻した。翌日マウスに被検物質を腹腔内投与して、その１時間後に再び５分間の強制水泳を課し、現れた無動状態の持続時間をストップウォッチを用いて測定した。マウスが水に浮かんで静止している状態を無動状態と判定した。評価は、被験物質を投与していないコントロールの無動状態持続時間を１００とし、これに対する相対無動状態持続時間を指標とした。この値につき有意差検定を行い、統計学的に有意差を検定した。すなわち、この評価方法においては、相対無動状態持続時間の値が小さいほど抗鬱、抗ストレス作用が高いということになる。実験には雄のｄｄYマウスを使用し、１群６匹とした。なお、試験は全て午後１時から午後６時の間に行った。
【００２９】
以下に本発明品であるＮ−アセチルトリプタミン、Ｎ−オレイルトリプタミン、Ｎ−ベヘノイルトリプタミン、Ｎ−リグノセロイルトリプタミン及びカカオハスクの脂溶性画分としてエーテル抽出物を被験物質とし、ポジティブコントロールとして抗鬱薬であるイミプラミンを用いて行った試験の結果を表１として示す。
【００３０】
【表１】

【００３１】
この結果、Ｎ−アセチルトリプタミン、Ｎ−オレイルトリプタミン、Ｎ−ベヘノイルトリプタミン、Ｎ−リグノセロイルトリプタミンについてはいずれもコントロール群と比較して無動時間短縮効果がみられた。特にＮ−アセチルトリプタミン、Ｎ−リグノセロイルトリプタミンについては抗鬱剤であるイミプラミンと同程度の無動時間短縮効果が認められた。
【００３２】
〔実施例３〕
〈散剤〉
乳糖６０部
馬鈴薯でんぷん３０部
Ｎ−リグノセロイルトリプタミン１０部
【００３３】
〔実施例４〕
〈錠剤〉
Ｄ−マンニトール４０部
乳糖３５部
結晶セルロース１０部
Ｎ−アセチルトリプタミン１０部
ヒドロキシプロピルセルロース５部
【００３４】
〔実施例５〕
〈チョコレート〉
粉糖４１．８部
カカオビター２０部
全脂粉乳２０部
カカオバター１７部
Ｎ−オレイルトリプタミン１部
香料０．２部
【００３５】
〔実施例６〕
〈キャンディ〉
グラニュー糖５０部
水飴３３部
クエン酸２部
Ｎ−リグノセロイルトリプタミン０．５部
香料０．２部
水１４．３部
【００３６】
〔実施例７〕
〈チューインガム〉
粉糖５４部
ガムベース２０部
水飴１４．５部
ブドウ糖１０部
香料１部
Ｎ−ベヘノイルトリプタミン０．５部
【００３７】
【発明の効果】
本出願人によって見出された本発明の有効成分であるトリプタミンのＮ−アシル誘導体は、抗鬱及び抗ストレス作用を有すると共に、安全性が高い。また、本発明のトリプタミンのＮ−アシル誘導体は、容易に合成することが可能であり、またカカオ（Theobroma cacao）、ギュウシンリ（Annoma reticulata）、チェリモヤ（Annona cherimola）等の天然物を原料とし、その脂質成分から抽出して得ることも可能である。
【００３８】
そのため、本発明のトリプタミンのＮ−アシル誘導体は、単独あるいは他の医薬もしくは任意の製剤用担体、希釈剤、被覆剤等と混合し、任意の剤形にして医薬として利用できる。また、トリプタミンのＮ−アシル誘導体を各種の飲食品に配合することにより、抗鬱効果及び抗ストレス作用を有する飲食品を提供することもできる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an antidepressant / antistress agent comprising an N-acyl derivative of tryptamine as an active ingredient, and a composition having an antidepressant / antistress action containing the same.
[0002]
[Prior art]
In modern society, modern people are forced to live under the stress of stress in the face of complex and diverse human relationships and dizzying social changes. For this reason, depression, which is said to be caused by stress or the like, has become a major social problem as one of the modern diseases. Drugs such as tranquilizers, antidepressants, and anxiolytics are used for the treatment of neurosis, depression, schizophrenia, etc., and their effects have been recognized.
[0003]
Examples of antidepressants include imipramine and desipramine, which have a reuptake inhibitory action on noradrenaline (NA) and serotonin (5-HT), and tranylcypromine, which has a monoamine oxidase inhibitory action, and are used for the treatment. . In both cases, an antidepressant effect is expressed by increasing the concentration of monoamines at nerve endings and synaptic clefts.
[0004]
Tryptamine is a compound having an indole skeleton similarly to 5-HT. In addition, melatonin, which is known to have an effect on nerve function and endocrine function, is a similar substance having an indole skeleton, and therefore various physiological activities have been reported through the action of various tryptamine derivatives on 5-HT receptors and melatonin receptors. Has been.
[0005]
To date, blood pressure lowering action (JP-A-60-105678), melatonin antagonism (JP-A-4-173777), prevention of cognitive impairment (JP-A-6-501713), migraine, blood vessels Preventive effect on sexual headache (JP 7-179344 A, JP 10-501212 A), Spontaneous movement suppression effect (JP 10-77229 A), and other various central nervous system disease preventive effects (JP Japanese Patent Application Nos. 61-69774 and 7-309867 have been filed.
[0006]
Among N-acyl derivatives of tryptamine, N-acetyltryptamine (ethanoic acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide) has an effect on melatonin receptors (Br J Pharmacol 111, 295-301). (1994), FEBS Letters 412, 79-85 (1997)), but there are no reports on antidepressant and anti-stress effects. Other N-acyl derivatives of tryptamine have not been clarified about their physiological activities.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a highly safe antidepressant / antistress agent that acts on the central nervous system of humans and animals and a composition containing the same.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that the N-acyl derivative of tryptamine represented by the general formula (1) is obtained by a psychopharmacological study in which a mouse forced swimming test is applied. It has been found that 29 compounds represented by saturated or unsaturated hydrocarbons, or physiologically acceptable salts, hydrates or solvates thereof have antidepressant and anti-stress effects, and have completed the present invention. .
[0009]
[Chemical 2]

[0010]
In the general formula (1), R represents CH ₃ (N-acetyltryptamine: ethanoic acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), C ₁₇ H ₃₃ (N-oleyltryptamine: 9-octadecenoic acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), C ₂₁ H ₄₃ (N-behenoyltryptamine: doeicosanoic acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide) ), C 23 _{H 47:} if a N- acyl derivatives of tryptamine _(N- ligno Cerro yl tryptamine tetraeicosanoic acid [2- (1H-indol -3-yl) ethyl] amide), it is effective and preferred .
[0011]
Further, N-palmitoyl tryptamine (hexadecanoic acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), N-stearoyl tryptamine (octadecanoic acid [octadecanoic acid [octadecanoic acid [octadecanoic acid [octadecanoic acid]]] 2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), N-eicosanoyl tryptamine (eicosanoic acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), N-behenoyltryptamine (doeicosanoic) acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), N-lignocelloyl tryptamine (tetraeicosanoic acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), N-hexaeicosanoyl Tryptamine (hexaeicosanoic acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), N-25 (Z) -propacontanoyltryptamine (25 (Z) -docosaenoic acid [2- (1H-indol-3- yl) ethyl] amide) is contained as a lipid component of cacao (Theobroma cacao), Annona reticulata, and Annona cherimola. (Z Levensm Unters Forsch A, 208, 39-46 (1999), Phytochemistry, 34, 1633-1635 (1993), J Chin Chem Soc, 46, 77-86 (1999)), cacao, Fat-soluble fractions obtained from Gyushinri, Cherimoya, or N-acyl derivatives of tryptamine obtained from these plants are also suitable as the antidepressant / antistress agent of the present invention.
[0012]
Furthermore, the composition having an antidepressant and antistress action of the present invention is a composition comprising the N-acyl derivative of tryptamine as an active ingredient.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
As a method for evaluating antidepressant and anti-stress effects, the present inventors used a mouse forced swimming test developed by Porsolt in 1977 as a screening method for psychotropic drugs shown in Test Example 1, and used tryptamine derivatives. As a result of studying the antidepressant and anti-stress effects of the compound, it is an N-acyl derivative of tryptamine represented by the general formula (1), and R is a saturated or unsaturated hydrocarbon having 1 to 29 carbon atoms. It has been found that the compounds, or physiologically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, have a strong antidepressant and antistress action.
[0014]
The antidepressant and anti-stress effects of N-acyl derivatives of tryptamine have been clarified for the first time by the present invention.
[0015]
In the general formula (1), R is CH ₃ (N-acetyltryptamine: ethanoic acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), C ₁₇ H ₃₃ (N-oleyltryptamine: 9 -octadecenoic acid [2- (1H-indol -3-yl) ethyl] amide), C 21 H 43 (N- behenoyl tryptamine: doeicosanoic acid [2- (1H- indol-3-yl) ethyl] amide) Any N-acyl derivative of tryptamine which is C ₂₃ H ₄₇ (N-lignocelloyltryptamine: tetraeicosanoic acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide) is preferred because of its high effect.
[0016]
Further, N-palmitoyl tryptamine (hexadecanoic acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), N-stearoyl tryptamine (octadecanoic acid [octadecanoic acid [octadecanoic acid [octadecanoic acid [octadecanoic acid]]] 2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), N-eicosanoyl tryptamine (eicosanoic acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), N-behenoyltryptamine (doeicosanoic) acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), N-lignocelloyl tryptamine (tetraeicosanoic acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), N-hexaeicosanoyl Tryptamine (hexaeicosanoic acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), N-25 (Z) -propacontanoyltryptamine (25 (Z) -docosaenoic acid [2- (1H-indol-3- yl) ethyl] amide) is contained as a lipid component of cacao (Theobroma cacao), Annona reticulata, and Annona cherimola. (Z Levensm Unters Forsch A, 208, 39-46 (1999), Phytochemistry, 34, 1633-1635 (1993), J Chin Chem Soc, 46, 77-86 (1999)), cacao, Fat-soluble fractions obtained from Gyushinri and Cherimoya or N-acyl derivatives of tryptamine obtained from these plants can also be suitably used as the antidepressant / antistress agent of the present invention.
[0017]
Cacao (Theobroma cacao) is a small Takagi tree of the Aogiri family, and its seeds are said to be cacao beans and are the main raw materials for chocolate and cocoa. Generally, N-acyl derivatives of tryptamine in cacao are contained in cacao husk (cacao shell), which is a part of cacao bean skin, and not contained in the endosperm (nib) part normally used for food. It is preferable to extract from cacao husk because it is considered. Annona reticulata is a plant belonging to the family Vanillaceae, and its N-acyl derivative of tryptamine is obtained from the seed, so that it can be extracted from the seed. Since the N-acyl derivative of tryptamine is obtained from the trunk, it is preferably extracted from the trunk.
[0018]
As a method for obtaining a fat-soluble fraction of cacao, gyushinri, cherimoya, for example, after pulverizing each raw material, fat-soluble components such as n-hexane, diethyl ether, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl acetate, and ethanol are extracted. It can be obtained by performing extraction at room temperature or warm reflux with a possible solvent or a mixture thereof, and concentrating the extract to dryness.
[0019]
Thus, the N-acyl derivative of tryptamine of the present invention was extracted from a natural product such as a plant produced by chemical synthesis, enzymatic reaction, microbial conversion, etc. using tryptamine and a fatty acid. A thing can also be used suitably.
[0020]
In addition, regarding the safety of the N-acyl derivative of tryptamine of the present invention, tryptamine and various fatty acids are widely present in nature, and the N-acyl derivative of tryptamine is edible as described above, such as cacao and gyushinri. Therefore, its safety is considered to be very high.
[0021]
Since the antidepressant / antistress agent of the present invention is characterized by comprising an N-acyl derivative of tryptamine as an active ingredient, it can be used alone or in any other pharmaceutical or optional pharmaceutical carrier, diluent, coating agent, etc. And can be used in any dosage form. As the administration method, it can be used orally, parenterally, rectally or by any other administration route. For oral administration, powders, tablets, granules, fine granules, capsules, liquid preparations for oral administration, etc. can be exemplified. For parenteral administration, injections, inhalants, etc. For rectal administration, suppositories, rectal capsules and the like can be exemplified.
[0022]
The effective amount of the N-acyl derivative of tryptamine, which is an antidepressant / antistress agent of the present invention, varies depending on age, body weight, administration method, administration period, and necessary treatment, and it is difficult to generally define it. However, the dose per day for humans (adult 70 kg) is preferably 5 mg to 5 g, more preferably 10 mg to 1 g.
[0023]
Next, since the anti-depressant / anti-stress agent of the present invention has high safety as described above, a composition having an antidepressant and anti-stress action is provided by blending it with various foods and drinks. Can do. For example, as a composition, sweets such as chewing gum, chocolate, snacks, biscuits, juices, soft drinks, fruit drinks, lactic acid drinks, milk, tea, coffee, cocoa drinks, ice cream, sorbets, frozen confectionery such as ice confectionery, Mention may be made of yogurt and other foods.
[0024]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be specifically described by way of examples of synthesis methods, examples of extraction and purification from natural products, test examples, pharmaceuticals and foods and drinks, but the present invention is not limited to these examples. Absent.
[0025]
[Example 1]
Method for synthesizing N-acyl derivatives of tryptamine N-acyl derivatives of various tryptamines can be easily synthesized by condensing tryptamine and chlorides of various fatty acids. In addition, any N-acyl derivative of tryptamine can be synthesized by changing the type of fatty acid. As a specific example, a method for synthesizing N-lignocelloyltryptamine (tetraeicosanoic acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide) is shown below. Tryptamine hydrochloride (2 mmol), triethylamine (2 mmol), and lignoceric acid chloride (2 mmol) were reacted in 10 ml of chloroform at room temperature for 2 hours. The reaction solution was extracted by adding 10 ml of water and 10 ml of chloroform, and the chloroform layer was washed three times with a saturated saline solution, and water was further removed with anhydrous sodium sulfate. The chloroform layer was concentrated under reduced pressure, and the precipitate was recrystallized from acetone to obtain N-lignocelloyltryptamine (yield 75%). The melting point and ¹ H-NMR data of N-lignocelloyltryptamine are shown below.
Melting point: 120 ° C
^{_{1 H-NMR (CDCl 3)}} : δ 8.05 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.04 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.47 (1H, brs), 3.62 (2H, m), 2.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.09 (2H, t, J = 7.6), 1.56 (2H, m), 1.26 (42H, brs), 0.88 (3H, t, J = 6.6Hz)
[0026]
[Example 2]
Example of extraction and purification of N-acyl derivative of tryptamine from natural products 100 g of ground cocoa bean skin (cocoa husk) was subjected to Soxhlet extraction with diethyl ether for 2 hours. The extract was concentrated and dried, loaded onto a silica gel column, and triacylglycerides were removed with benzene / diethyl ether (6: 4 v / v). Next, elution was performed with 400 ml of diethyl ether, and the eluate was concentrated and purified by HPLC. Using an ODS silica gel column, elution was performed with acetonitrile / THF / water (90: 7 : 3 v / v), and peaks detected were collected while monitoring with a fluorescence detector (excitation wavelength: 281 nm, measurement wavelength: 330 nm). Each fraction was concentrated and appropriately recrystallized to obtain an N-acyl derivative of tryptamine (N-lignocelloyltryptamine and N-behenoyltryptamine are obtained as main components from cacao husk). Details of these extraction and purification methods are described in Z Levensm Unters Forsch A, 208, 39-46 (1999).
[0027]
[Test Example 1]
Evaluation of tranquilizing effect by mouse forced swimming test As a method for evaluating the antidepressant and anti-stress effects of the present invention, the mouse forced swimming test developed by Porsolt in 1977 was adopted as a screening method for psychotropic drugs. This is one of the most frequently used animal model experiments for depression. In this test, the mouse is forced to swim in a limited space to cause “immobility”. This immobility state is thought to reflect a kind of “despair state” in which stressed animals abandon their escape from water, and is associated with depression and stress in humans. In fact, antidepressants have been found to specifically reduce the duration of immobility in this situation, and this shortening has been found to have a significant correlation with clinical titer.
[0028]
Specific operations applied in this test are shown below. Mice were forced to swim in a plastic cylinder containing 25 ° C. water to a depth of 15 cm. After forced swimming for 5 minutes, it was dried in a dryer at 30 ° C. for 15 minutes and returned to the home cage. On the next day, the test substance was intraperitoneally administered to the mouse, one hour later, forced swimming was again applied for 5 minutes, and the duration of the immobility that appeared was measured using a stopwatch. The state in which the mouse floated on the water and was stationary was determined to be immobile. In the evaluation, the immobility duration of the control not administered with the test substance was set as 100, and the relative amobility duration for this was used as an index. A significant difference test was performed for this value, and a statistically significant difference was tested. That is, in this evaluation method, the smaller the value of the relative immobility state duration, the higher the antidepressant and anti-stress effects. In the experiment, male ddY mice were used, and 6 mice per group were used. All tests were conducted between 1 pm and 6 pm.
[0029]
In the following, an ether extract is used as a test substance as a fat-soluble fraction of N-acetyltryptamine, N-oleyltryptamine, N-behenoyltryptamine, N-lignocelloyltryptamine, and cacao husk, which are the products of the present invention, and anti-positive as a positive control. Table 1 shows the results of a test conducted using imipramine, which is a depressant.
[0030]
[Table 1]

[0031]
As a result, N-acetyltryptamine, N-oleyltryptamine, N-behenoyltryptamine, and N-lignocelloyltryptamine all showed an immobility time shortening effect as compared with the control group. In particular, N-acetyltryptamine and N-lignocelloyltryptamine were found to have an immobility time shortening effect similar to that of imipramine, which is an antidepressant.
[0032]
Example 3
<Powder>
Lactose 60 parts Potato starch 30 parts N-Lignocelloyltryptamine 10 parts
Example 4
<tablet>
D-mannitol 40 parts lactose 35 parts crystalline cellulose 10 parts N-acetyltryptamine 10 parts hydroxypropylcellulose 5 parts
Example 5
<chocolate>
Powdered sugar 41.8 parts Cocoa bitter 20 parts Whole milk powder 20 parts Cocoa butter 17 parts N-oleyltryptamine 1 part Fragrance 0.2 parts
Example 6
<candy>
Granulated sugar 50 parts Minamata 33 parts Citric acid 2 parts N-Lignocelloyltryptamine 0.5 parts Fragrance 0.2 parts Water 14.3 parts
Example 7
<Chewing gum>
Powdered sugar 54 parts Gum base 20 parts Minamata 14.5 parts Glucose 10 parts Fragrance 1 part N-Behenoyltryptamine 0.5 parts
【The invention's effect】
The N-acyl derivative of tryptamine, which is an active ingredient of the present invention found by the present applicant, has an antidepressant and antistress action and is highly safe. Further, the N-acyl derivative of tryptamine of the present invention can be easily synthesized, and natural products such as cacao (Theobroma cacao), gyushinri (Annoma reticulata), cherimoya (Annona cherimola), and the like, It can also be obtained by extraction from lipid components.
[0038]
Therefore, the N-acyl derivative of tryptamine of the present invention can be used as a medicine alone or mixed with other medicines or any pharmaceutical carriers, diluents, coating agents, etc., in any dosage form. Moreover, the food / beverage products which have an antidepressant effect and an anti-stress action can also be provided by mix | blending the N-acyl derivative of tryptamine with various food / beverage products.

Claims

N-acyl derivative of tryptamine represented by the general formula (1) obtained by synthesis with tryptamine and a fatty acid, wherein R is a saturated or unsaturated hydrocarbon having 1 to 29 carbon atoms, or physiologically An antidepressant / antistress agent characterized by containing an acceptable salt, hydrate or solvate as an active ingredient.

N-acyl derivative of tryptamine represented by the general formula (1) obtained by extraction of cacao husk of cacao (Theobroma cacao) with an organic solvent selected from n-hexane, diethyl ether, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran at room temperature or by heating under reflux. Wherein R is a compound having a saturated or unsaturated hydrocarbon having 1 to 29 carbon atoms, or a physiologically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, as an active ingredient Depressant / anti-stress agent.

N-acyl derivative of tryptamine represented by general formula (1) obtained from Annona reticulata, wherein R is a saturated or unsaturated hydrocarbon having 1 to 29 carbon atoms, or a physiologically acceptable compound thereof An anti-depressant / anti-stress agent characterized by comprising a salt, hydrate or solvate as an active ingredient.

N-acyl derivative of tryptamine represented by the general formula (1) obtained from Annona cherimola, wherein R is a saturated or unsaturated hydrocarbon having 1 to 29 carbon atoms, or a physiologically acceptable compound thereof An anti-depressant / anti-stress agent characterized by comprising a salt, hydrate or solvate as an active ingredient.

R is CH ₃ (N-acetyltryptamine: ethanoic
acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), C ₁₇ H ₃₃ (N-oleyltryptamine: 9-octadecenoic acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), C ₂₁ H ₄₃ (N-behenoyltryptamine: doeicosanoic acid [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amide), C ₂₃ H ₄₇ (N-lignocelloyl tryptamine: tetraeicosanoic acid [2- (1H- The antidepressant / antistress agent according to any one of claims 1 to 4, which is an N-acyl derivative of tryptamine which is indol-3-yl) ethyl] amide).