ES2717941T3 - Compounds useful as modulators of TRPM8 - Google Patents

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Donald Karanewsky
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Volodymyr Chumakov
Wen Zhao
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Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Compuestos útiles como moduladores de TRPM8Compounds useful as modulators of TRPM8

Campo de la invenciónField of the invention

La presente invención se refiere a compuestos útiles como moduladores de TRPM8.The present invention relates to compounds useful as modulators of TRPM8.

Antecedentes de la invenciónBACKGROUND OF THE INVENTION

La presente invención proporciona compuestos útiles como moduladores del canal de potencial de receptor transitorio melastatina 8 (TRPM8). El TRPM8 es un canal implicado en sensaciones quimioestéticas, tales como temperaturas de frescas a frías, así como las sensaciones de agentes refrescantes conocidos, tales como mentol e icilina. Sin embargo, muchos de los moduladores de TRPM8 conocidos actualmente tienen deficiencias con respecto a la fuerza y/o la duración del efecto, irritación de la piel y/o mucosa, olor, sabor, solubilidad y/o toxicidad.The present invention provides compounds useful as modulators of the transient receptor potential channel melastatin 8 (TRPM8). TRPM8 is a channel involved in chemostatic sensations, such as temperatures from fresh to cold, as well as the sensations of known cooling agents, such as menthol and icilin. However, many of the currently known TRPM8 modulators have deficiencies with respect to strength and / or duration of effect, irritation of the skin and / or mucosa, odor, taste, solubility and / or toxicity.

El documento WO2012/061698 describe moduladores de TRPM8, productos que comprenden estos moduladores y su uso en la inducción de sensaciones quimioestéticas.Document WO2012 / 061698 describes modulators of TRPM8, products comprising these modulators and their use in the induction of chemostatic sensations.

I. H. Hall et al. "hypolipidemic triazolidine-3,5-diones, 3,5-pyrazolidinediones, 3,5-isoxazolidinediones, 1,3,5-triazabicyclo[3.1.0]hexanes-2,4-diones as HMG-CoA reductase, ACAT, GPAT, and PP inhibitors and NCEH activators", en Recent Research Developments in Lipids Research, 1999, vol. 1, p. 297-304 divulga un compuesto que comprende un segundo grupo oxo en el anillo de pirazol.I. H. Hall et al. "hypolipidemic triazolidine-3,5-diones, 3,5-pyrazolidinediones, 3,5-isoxazolidinediones, 1,3,5-triazabicyclo [3.1.0] hexanes-2,4-diones as HMG-CoA reductase, ACAT, GPAT , and PP inhibitors and NCEH activators ", in Recent Research Developments in Lipids Research, 1999, vol. 1 p. 297-304 discloses a compound comprising a second oxo group in the pyrazole ring.

El documento WO2011/002067 divulga un derivado heterocíclico, que tiene una excelente actividad inhibidora de la producción de p-amiloide, y un uso del derivado heterocíclico.WO2011 / 002067 discloses a heterocyclic derivative, which has an excellent inhibitory activity of p-amyloid production, and a use of the heterocyclic derivative.

Sumario de la invenciónSummary of the invention

En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto heterocíclico de cinco miembros que tiene la fórmula estructural (Ia):In one embodiment, the present invention provides a five-membered heterocyclic compound having the structural formula (Ia):

Figure imgf000002_0001
Figure imgf000002_0001

o una sal o un solvato del mismo;or a salt or a solvate thereof;

en la quein which

R1 es arilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;R1 is optionally substituted aryl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heterocyclyl;

R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; yR and R are independently selected from the group consisting of optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heteroaryl, and optionally substituted heterocyclyl; Y

R4 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;R 4 is optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heterocyclyl;

en los que a) cuando la sustitución se encuentra en un carbono saturado, el sustituyente en el carbono saturado se selecciona del grupo que consiste en -Ra, halo, =O, -ORb, -SRb, =S, -NRcRc, =NRb, =N-ORb, trihalometilo, -CF3 , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2 , =N2 , -N3 , -S(O)2 Rb, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORt , -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rt , -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRt C(NRt )Rt y -NRt C(NRt )NRcRc,wherein a) when the substitution is at a saturated carbon, the substituent on the saturated carbon is selected from the group consisting of -Ra, halo, = O, -ORb, -SRb, = S, -NRcRc, = NRb , = N-ORb, trihalomethyl, -CF 3 , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO 2 , = N 2 , -N 3 , -S (O) 2 Rb, -S (O) 2 ORb, -OS (O) 2 Rb, -OS (O) 2 ORb, -P (O) (OR b ) (ORb), -C (O) Rb, -C (S) Rb, -C (NRb) Rb, -C (O) ORb, -C (S) ORb, -C (O) NRcRc, -C (NRb) NRcRc, -OC (O) Rb, -OC (S) Rb, -OC (O) ORb , -OC (S) ORt, -NRbC (O) Rb, -NRbC (S) Rt, -NRbC (O) ORb, -NRbC (S) ORb, -NRbC (O) NRcRc, -NRt C (NRt) Rt and -NRt C (NRt) NRcRc,

b) cuando la sustitución se encuentra en un carbono insaturado, el sustituyente en el carbono insaturado se selecciona del grupo que consiste en -Ra, halo, -ORb, -SRb, -NRcRc, trihalometilo, -CF3 , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2 , -N3 , -S(O)2 R 1b, -S(O)2OR 1b OS(O)2 Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORt )(ORt ), -C(O)Rb, -C(S)Rb -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcR , -C (N R )N R R , -OC(O)R , -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc -NRt C(NRt )Rt y-NRbC(NRb)NRcRc, b) when the substitution is on an unsaturated carbon, the substituent on the unsaturated carbon is selected from the group consisting of -Ra, halo, -ORb, -SRb, -NRcRc, trihalomethyl, -CF 3 , -CN, -OCN , -SCN, -NO, -NO 2 , -N 3 , -S (O) 2 R 1b, -S (O) 2 OR 1b OS (O) 2 Rb, -OS (O) 2 ORb, -P ( O) (ORt) (ORt), -C (O) Rb, -C (S) Rb -C (NRb) Rb, -C (O) ORb, -C (S) ORb, -C (O) NRcR, -C (NR) NRR, -OC (O) R, -OC (S) Rb, -OC (O) ORb, -OC (S) ORb -NRbC (O) Rb, -NRbC (S) Rb, -NRbC (O) ORb, -NRbC (S) ORb, -NRbC (O) NRcRc -NRt C (NRt) Rt and -NRbC (NRb) NRcRc,

c) cuando la sustitución se encuentra en un átomo de nitrógeno de un grupo cicloheteroalquilo, el sustituyente en el átomo de nitrógeno se selecciona del grupo que consiste en -Ra, -ORb, -SRb, -NRcRc, trihalometilo, -Cf: 3, CN, -NO, -NO2, -S(O)2Rd , -S(O)2ORb, - O S ^ R 1 b -OS(O)2OR' -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRc cR c' -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc,c) when the substitution is at a nitrogen atom of a cycloheteroalkyl group, the substituent on the nitrogen atom is selected from the group consisting of -Ra, -ORb, -SRb, -NRcRc, trihalomethyl, -C f : 3 , CN, -NO, -NO 2 , -S (O) 2Rd, -S (O) 2ORb, - OS ^R 1b -OS (O) 2OR'-P (O) (ORb) (ORb), - C (O) Rb, -C (S) Rb, -C (NRb) Rb, -C (O) ORb, -C (S) ORb, -C (O) NRcRc, -C (NRb) NRcRc OC (O ) Rb, -OC (S) Rb, -OC (O) ORb, -OC (S) ORb, -NRbC (O) Rb, -NRbC (S) Rb, -NRbC (O) ORb, -NRbC (S) ORb, -NRbC (O) NRc cR c '-NRbC (NRb) Rb and -NRbC (NRb) NRcRc,

en los que, en los casos a) a c) anteriores, Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra; y cada Rc es independientemente Rb o, alternativamente, los dos Rc pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un cicloheteroalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O (oxígeno), N (nitrógeno) y S (azufre).wherein, in cases a) to c) above, Ra is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl; each Rb is independently hydrogen or Ra; and each Rc is independently Rb or, alternatively, the two Rc can be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a cycloheteroalkyl of 4, 5, 6 or 7 members which can optionally include from 1 to 4 additional heteroatoms the same or different selected from the group consisting of O (oxygen), N (nitrogen) and S (sulfur).

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un producto personal que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal o un solvato del mismo.In another embodiment, the present invention provides a personal product comprising a compound of the present invention, or a salt or a solvate thereof.

En otro ejemplo, la presente divulgación proporciona un procedimiento para modular el elemento melastatina 8 del canal de potencial de receptor transitorio (TRPM8) que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención, o una sal o un solvato del mismo.In another example, the present disclosure provides a method for modulating the melastatin element 8 of the transient receptor potential channel (TRPM8) comprising contacting the receptor with a compound of the present invention, or a salt or a solvate thereof.

En otro ejemplo, la presente divulgación proporciona un procedimiento para modular la sensación refrescante de una composición que comprende combinar la composición con un compuesto de la presente invención, o una sal o un solvato del mismo, para formar una composición modificada.In another example, the present disclosure provides a method for modulating the cooling sensation of a composition comprising combining the composition with a compound of the present invention, or a salt or a solvate thereof, to form a modified composition.

En otro ejemplo, la presente divulgación proporciona un procedimiento para inducir una sensación refrescante en un ser humano o un animal que comprende poner en contacto el ser humano o el animal con un compuesto de la presente invención, o una sal o un solvato del mismo.In another example, the present disclosure provides a method for inducing a refreshing sensation in a human or animal comprising contacting the human or animal with a compound of the present invention, or a salt or solvate thereof.

En otro ejemplo, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar una afección, enfermedad o trastorno asociado con un receptor TRPM8 que comprende administrar a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal o un solvato del mismo.In another example, the present disclosure provides a method for treating a condition, disease or disorder associated with a TRPM8 receptor comprising administering to a subject in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of the present invention, or a salt or a solvate of it.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal o un solvato del mismo para su uso en un procedimiento para modular el elemento de melastatina 8 del canal de potencial de receptor transitorio (TRPM8), siendo preferentemente el compuesto un agonista del receptor TRPM8. En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal o un solvato del mismo, para formar una composición modificada para su uso en un procedimiento para modular la sensación refrescante de una composición.In another embodiment, the present invention provides a compound of the present invention, or a salt or a solvate thereof for use in a method for modulating the melastatin element 8 of the transient receptor potential channel (TRPM8), being preferably the compound is an agonist of the TRPM8 receptor. In another embodiment, the present invention provides a compound of the present invention, or a salt or a solvate thereof, to form a modified composition for use in a method for modulating the cooling sensation of a composition.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto o una sal o un solvato del mismo para su uso en un procedimiento para inducir una sensación refrescante en un ser humano o un animal.In another embodiment, the present invention provides a compound or a salt or a solvate thereof for use in a method for inducing a refreshing sensation in a human or animal.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto o una sal o un solvato del mismo para su uso en un procedimiento para tratar una afección, una enfermedad o un trastorno asociado con un receptor TRPM8 mediante la administración a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de la presente invención, o una sal o un solvato del mismo.In another embodiment, the present invention provides a compound or a salt or a solvate thereof for use in a method for treating a condition, disease or disorder associated with a TRPM8 receptor by administration to a subject in need of said treatment of a therapeutically effective amount of said compound of the present invention, or a salt or a solvate thereof.

Descripciones detalladas de la invencionDetailed descriptions of the invention

Varias formas de realización y ventajas de la presente invención se expondrán en parte en la descripción siguiente, y en parte serán obvias a partir de la descripción, o pueden aprenderse mediante la puesta en práctica de la invención. Se entenderá que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son solo a modo de ejemplo y explicativas y no son restrictivas de la invención tal como se describe.Various embodiments and advantages of the present invention will be set forth in part in the following description, and in part will be obvious from the description, or may be learned by putting the invention into practice. It will be understood that both the foregoing general description and the following detailed description are by way of example only and explanatory and are not restrictive of the invention as described.

DefinicionesDefinitions

Los términos "uno" y "una" no denotan una limitación de la cantidad, sino que más bien denotan la presencia de al menos uno de los elementos a los que se hace referencia. El término "o" o "y/o" se utiliza como una palabra funcional para indicar que dos palabras o expresiones deben tomarse conjuntamente o individualmente. Las expresiones "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" deben interpretarse como expresiones abiertas (es decir, que significan "que incluye, pero no se limita a"). Los puntos finales de todos los intervalos dirigidos al mismo componente o a la misma propiedad son inclusivos y se pueden combinar de forma independiente. The terms "one" and "one" do not denote a limitation of the quantity, but rather denote the presence of at least one of the elements to which reference is made. The term "or" or "and / or" is used as a functional word to indicate that two words or expressions must be taken together or individually. The expressions "comprising", "having", "including" and "containing" should be interpreted as open expressions (ie, meaning "including, but not limited to"). The endpoints of all the intervals directed to the same component or to the same property are inclusive and can be combined independently.

Las expresiones "presente(s) compuesto(s)" o "compuesto(s) de la presente invención" se refieren a compuestos abarcados por la fórmula estructural divulgada en el presente documento, tal como la fórmula (I) o la fórmula (Ia), e incluye cualquier subgénero y compuestos específicos dentro de la fórmula cuya estructura se divulga en el presente documento. Los compuestos pueden identificarse por su estructura química y/o su denominación química. Cuando la estructura química y la denominación química entran en conflicto, la estructura química determina la identidad del compuesto. Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros o diastereómeros. En consecuencia, las estructuras químicas representadas en el presente documento abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados, incluidas la forma estereoisomérica pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes utilizando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas por los expertos. Los compuestos también pueden existir en varias formas tautoméricas que incluyen la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. En consecuencia, las estructuras químicas representadas en el presente documento abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. Los compuestos descritos también incluyen compuestos marcados isotópicamente en los que uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada convencionalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen, pero sin limitación, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, etc. Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas, y como N-óxidos. En general, los compuestos pueden estar hidratados, solvatados o ser N-óxidos. Determinados compuestos pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en el presente documento y se pretende que se encuentren dentro del alcance de la presente invención. Además, se entenderá que cuando se ilustran estructuras parciales de los compuestos, los corchetes indican el punto de unión de la estructura parcial al resto de la molécula. El término "tautómero", tal como se usa en el presente documento, se refiere a isómeros que se transforman uno en otro con gran facilidad para que puedan existir juntos en equilibrio. The terms "present compound (s)" or "compound (s) of the present invention" refer to compounds encompassed by the structural formula disclosed herein, such as formula (I) or formula (Ia) ), and includes any subgenre and specific compounds within the formula whose structure is disclosed in this document. The compounds can be identified by their chemical structure and / or chemical name. When the chemical structure and the chemical name come into conflict, the chemical structure determines the identity of the compound. The compounds described herein may contain one or more chiral centers and / or double bonds and, therefore, may exist as stereoisomers, such as double bond isomers (ie, geometric isomers), enantiomers or diastereomers. Accordingly, the chemical structures depicted herein encompass all possible enantiomers and stereoisomers of the illustrated compounds, including the pure stereoisomeric form (eg, geometrically pure, enantiomerically pure or diastereomerically pure) and enantiomeric and stereoisomeric mixtures. The enantiomeric and stereoisomeric mixtures can be resolved into their component enantiomers or stereoisomers using separation techniques or chiral synthesis techniques well known to those skilled in the art. The compounds may also exist in various tautomeric forms including the enol form, the keto form and mixtures thereof. Accordingly, the chemical structures represented in this document encompass all possible tautomeric forms of the illustrated compounds. The disclosed compounds also include isotopically-labeled compounds in which one or more atoms have an atomic mass different from the atomic mass conventionally found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of the invention include, but are not limited to, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, etc. The compounds can exist in unsolvated forms, as well as in solvated forms, including hydrated forms, and as N-oxides. In general, the compounds can be hydrated, solvated or N-oxides. Certain compounds can exist in multiple crystalline or amorphous forms. In general, all physical forms are equivalent for the uses contemplated herein and are intended to be within the scope of the present invention. Furthermore, it will be understood that when partial structures of the compounds are illustrated, the brackets indicate the point of attachment of the partial structure to the rest of the molecule. The term "tautomer", as used herein, refers to isomers that are transformed into one another with great ease so that they can exist together in equilibrium.

"Alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente ramificado, de cadena lineal o cíclico saturado derivado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alcano parental. El término "alquilo" incluye "cicloalquilo", tal como se define en el presente documento más adelante. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero sin limitación, metilo; etilo; propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo (isopropilo), ciclopropan-1-ilo, etc.; butanilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo (secbutilo), 2-metil-propan-1-ilo (isobutilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-1-ilo, etc.; y similares. En algunas formas de realización, un grupo alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono (alquilo C1-C20). En otras formas de realización, un grupo alquilo comprende de 1 a 10 átomos de carbono (alquilo C1-C10). En otras formas de realización más, un grupo alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C1-C6) o de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo C1-C4). El alquilo C1-C6 también se conoce como "alquilo inferior"."Alkyl", by itself or as part of another substituent, refers to a branched, straight-chain or saturated cyclic monovalent hydrocarbon radical derived by the removal of a hydrogen atom from a single carbon atom of a parent alkane. The term "alkyl" includes "cycloalkyl", as defined herein below. Typical alkyl groups include, but are not limited to, methyl; ethyl; propyl such as propan-1-yl, propan-2-yl (isopropyl), cyclopropan-1-yl, etc .; butanyls such as butan-1-yl, butan-2-yl (secbutyl), 2-methyl-propan-1-yl (isobutyl), 2-methyl-propan-2-yl (t-butyl), cyclobutan-1 ilo, etc .; and similar. In some embodiments, an alkyl group comprises from 1 to 20 carbon atoms (C 1 -C 20 alkyl). In other embodiments, an alkyl group comprises from 1 to 10 carbon atoms (C 1 -C 10 alkyl). In still other embodiments, an alkyl group comprises from 1 to 6 carbon atoms (C 1 -C 6 alkyl) or from 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C 4 alkyl). C 1 -C 6 alkyl is also known as "lower alkyl".

Nótese que cuando un grupo alquilo está conectado adicionalmente a otro átomo, se convierte en un grupo "alquileno". En otras palabras, el término "alquileno" se refiere a un alquilo divalente. Por ejemplo,-CH2CH3 es un etilo, mientras que -CH2CH2- es un etileno. Es decir, "alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado o insaturado, ramificado, de cadena lineal o cíclico derivado mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de un único átomo de carbono o dos átomos de carbono diferentes de un alcano, alqueno o alquino parental. El término "alquileno" incluye "cicloalquileno", tal como se define en el presente documento más adelante. Se pretende que el término "alquileno" incluya específicamente grupos que tengan cualquier grado o nivel de saturación, es decir, grupos que tienen exclusivamente enlaces carbono-carbono sencillos, grupos que tienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles, grupos que tienen uno o más enlaces carbono-carbono triples y grupos que tienen mezclas de enlaces carbono-carbono sencillos, dobles y triples. En algunas formas de realización, un grupo alquileno comprende de 1 a 20 átomos de carbono (alquileno C1-C20). En otras formas de realización, un grupo alquileno comprende de 1 a 10 átomos de carbono (alquileno C1-C10). En otras formas de realización más, un grupo alquileno comprende de 1 a 6 átomos de carbono (alquileno C1-C6).Note that when an alkyl group is additionally connected to another atom, it becomes an "alkylene" group. In other words, the term "alkylene" refers to a divalent alkyl. For example, -CH 2 CH 3 is an ethyl, while -CH 2 CH 2 - is an ethylene. That is, "alkylene", by itself or as part of another substituent, refers to a saturated or unsaturated, branched, straight-chain or cyclic divalent hydrocarbon radical derived by the removal of two hydrogen atoms from a single carbon atom or two different carbon atoms of an alkane, alkene or parent alkyne. The term "alkylene" includes "cycloalkylene", as defined herein below. The term "alkylene" is intended to specifically include groups having any degree or level of saturation, ie, groups having only single carbon-carbon bonds, groups having one or more double carbon-carbon bonds, groups having one or more. more triple carbon-carbon bonds and groups that have mixtures of single, double and triple carbon-carbon bonds. In some embodiments, an alkylene group comprises from 1 to 20 carbon atoms (C 1 -C 20 alkylene). In other embodiments, an alkylene group comprises from 1 to 10 carbon atoms (C 1 -C 10 alkylene). In still other embodiments, an alkylene group comprises from 1 to 6 carbon atoms (C 1 -C 6 alkylene).

"Alquenilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente ramificado, de cadena lineal o cíclico insaturado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono derivado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alqueno parental. El término "alquenilo" incluye "cicloalquenilo", tal como se define más adelante en el presente documento. El grupo puede presentar la conformación cis o trans con respecto al doble enlace o a los dobles enlaces. Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero sin limitación, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo; butenilos tales como but-1 -en-1 -ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1 -ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1 -ilo, etc.; y similares. En algunas formas de realización, un grupo alquenilo comprende de 2 a 20 átomos de carbono (alquenilo C2-C20). En otras formas de realización, un grupo alquenilo comprende de 2 a 10 átomos de carbono (alquenilo C2-C10). En otras formas de realización más, un grupo alquenilo comprende de 2 a 6 átomos de carbono (alquenilo C2-C6) o de 2 a 4 átomos de carbono (alquenilo C2-C4). El alquenilo C2-C6 también se conoce como "alquenilo inferior". "Alkenyl", by itself or as part of another substituent, refers to a monovalent branched, straight chain or unsaturated cyclic hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon double bond derived by the removal of a hydrogen atom from a single carbon atom of a parent alkene. The term "alkenyl" includes "cycloalkenyl", as defined hereinafter. The group can present the cis or trans conformation with respect to the double bond or the double bonds. Typical alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl; propenyls such as prop-1-en-1-yl, prop-1-en-2-yl, prop-2-en-1-yl (allyl), prop-2-en-2-yl, cycloprop-1 en-1-yl; cycloprop-2-en-1-yl; butenyls such as but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but-2 -in-1-yl, but-2-en-2-yl, buta-1,3-dien-1-yl, buta-1,3-dien-2-yl, cyclobut-1-en-1-yl , cyclobut-1-en-3-yl, cyclobuta-1,3-dien-1-yl, etc .; and similar. In some embodiments, an alkenyl group comprises from 2 to 20 carbon atoms (C 2 -C 20 alkenyl). In other embodiments, an alkenyl group comprises from 2 to 10 carbon atoms (C 2 -C 10 alkenyl). In still other embodiments, an alkenyl group comprises from 2 to 6 carbon atoms (C 2 -C 6 alkenyl) or from 2 to 4 carbon atoms (C 2 -C 4 alkenyl). C 2 -C 6 alkenyl is also known as "lower alkenyl".

"Alquinilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente ramificado, de cadena lineal o cíclico insaturado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono derivado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alquino parental. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero sin limitación, etinilo; propinilos tales como prop-1 -in-1 -ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butinilos tales como but-1 -in-1 -ilo, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1 -ilo, etc.; y similares. En algunas formas de realización, un grupo alquinilo comprende de 2 a 20 átomos de carbono (alquinilo C2-C20). En otras formas de realización, un grupo alquinilo comprende de 2 a 10 átomos de carbono (alquinilo C2-C10). En otras formas de realización más, un grupo alquinilo comprende de 2 a 6 átomos de carbono (alquinilo C2-C6) o 2 a 4 átomos de carbono (alquinilo C2-C4). El alquinilo C2-C6 también se conoce como "alquinilo inferior"."Alkynyl", by itself or as part of another substituent, refers to a monovalent branched, straight chain or unsaturated cyclic hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon triple bond derived by the removal of a hydrogen atom from a single carbon atom of a parent alkyne. Typical alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl; propynyls such as prop-1-in-1-yl, prop-2-yn-1-yl, etc .; butynyls such as but-1-in-1-yl, but-1-in-3-yl, but-3-yn-1-yl, etc .; and similar. In some embodiments, an alkynyl group comprises from 2 to 20 carbon atoms (C 2 -C 20 alkynyl). In other embodiments, an alkynyl group comprises from 2 to 10 carbon atoms (C 2 -C 10 alkynyl). In still other embodiments, an alkynyl group comprises from 2 to 6 carbon atoms (C 2 -C 6 alkynyl) or 2 to 4 carbon atoms (C 2 -C 4 alkynyl). C 2 -C 6 alkynyl is also known as "lower alkynyl".

"Alcoxi", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la fórmula-O-R199, en la que R199 es alquilo o alquilo sustituido tal como se definen en el presente documento."Alkoxy", by itself or as part of another substituent, refers to a radical of the formula-O-R199, wherein R199 is alkyl or substituted alkyl as defined herein.

"Acilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical -C(O)R200, en el que R200 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido tal como se definen en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo, bencilcarbonilo y similares."Acyl", by itself or as part of another substituent, refers to a radical -C (O) R200, wherein R200 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroalkyl, substituted heteroalkyl, heteroarylalkyl or substituted heteroarylalkyl as defined herein. Representative examples include, but are not limited to, formyl, acetyl, cyclohexylcarbonyl, cyclohexylmethylcarbonyl, benzoyl, benzylcarbonyl, and the like.

"Arilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillo aromático parental, tal como se define en el presente documento. Los grupos arilo típicos incluyen, pero sin limitación, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. En algunas formas de realización, un grupo arilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono (arilo C6-C20). En otras formas de realización, un grupo arilo comprende de 6 a 15 átomos de carbono (arilo C0-C15). En otras formas de realización más, un grupo arilo comprende de 6 a 10 átomos de carbono (arilo C6-C10)."Aryl", by itself or as part of another substituent, refers to a monovalent aromatic hydrocarbon group derived by the removal of a hydrogen atom from a single carbon atom of a parent aromatic ring system, as defined in This document. Typical aryl groups include, but are not limited to, groups derived from aceanthrylene, acenaphthylene, acephenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, coronenne, fluoranthene, fluorene, hexacene, hexaphene, hexalene, hexalene, as-indacene, s-indacene, indane. , indene, naphthalene, octazene, octaphene, octalene, ovalene, penta-2,4-diene, pentacene, pentalene, pentaphene, perylene, phenalene, phenanthrene, piceno, pleiadene, pyrene, pyrantrene, rubiceno, triphenylene, trinaphthalene and the like. In some embodiments, an aryl group comprises from 6 to 20 carbon atoms (C 6 -C 20 aryl). In other embodiments, an aryl group comprises from 6 to 15 carbon atoms (C 0 -C 15 aryl). In still other embodiments, an aryl group comprises from 6 to 10 carbon atoms (C 6 -C 10 aryl).

"Arilalquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3 , está reemplazado por un grupo arilo tal como se define en el presente documento. Es decir, el arilalquilo también se puede considerar como un alquilo sustituido con arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero sin limitación, bencilo, 2-feniletan-1 -ilo, 2-fenileten-1 -ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1 -ilo, 2-naftileten-1 -ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. Cuando se desean restos alquilo específicos, se usa la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo. En algunas formas de realización, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C30), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C10) y el resto arilo es arilo (C6-C20). En otras formas de realización, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C20), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C8) y el resto arilo es arilo (C0-C12). En otras formas de realización más, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C15), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C5) y el resto arilo es arilo (C6-C10)."Arylalkyl", by itself or as part of another substituent, refers to an acyclic alkyl group in which one of the hydrogen atoms attached to a carbon atom, typically a terminal or sp 3 carbon atom, is replaced by an aryl group as defined herein. That is, the arylalkyl can also be considered as an alkyl substituted with aryl. Typical arylalkyl groups include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethan-1-yl, 2-phenyleten-1-yl, naphthylmethyl, 2-naphthyletan-1-yl, 2-naphthyleten-1-yl, naphthobenzyl, 2- naphthofeniletan-1-yl and the like. When specific alkyl moieties are desired, the arylalkanyl, arylalkenyl and / or arylalkynyl nomenclature is used. In some embodiments, an arylalkyl group is arylalkyl (C 6 -C 30 ), for example, the alkanyl, alkenyl or alkynyl moiety of the arylalkyl group is (C 1 -C 10 ) alkyl and the aryl moiety is aryl (C 6) -C 20 ). In other embodiments, an arylalkyl group is arylalkyl (C 6 -C 20 ), for example, the alkanyl, alkenyl or alkynyl moiety of the arylalkyl group is (C 1 -C 8 ) alkyl and the aryl moiety is aryl (C 0) -C 12 ). In still other embodiments, an arylalkyl group is arylalkyl (C 6 -C 15 ), for example, the alkanyl, alkenyl or alkynyl moiety of the arylalkyl group is (C 1 -C 5 ) alkyl and the aryl moiety is aryl (C 6 -C 10 ).

"Carbocíclico" o "carbociclilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente cíclico, pero no aromático, saturado o parcialmente saturado, que incluye cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo tal como se definen en el presente documento. Los grupos carbociclilo típicos incluyen, pero sin limitación, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y similares. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo comprende de 3 a 10 átomos en el anillo (cicloalquilo C3-C10). En otras formas de realización, el grupo cicloalquilo comprende de 3 a 7 átomos en el anillo (cicloalquilo C3-C7). El carbociclilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o más heteroátomos que incluyen, pero sin limitación, N, P, O, S y Si, que se unen a los átomos de carbono del cicloalquilo mediante un enlace monovalente o multivalente."Carbocyclic" or "carbocyclyl", by itself or as part of another substituent, refers to a cyclic, but non-aromatic, saturated or partially saturated monovalent hydrocarbon radical, which includes cycloalkyl, cycloalkenyl and cycloalkynyl as defined herein document. Typical carbocyclyl groups include, but are not limited to, groups derived from cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, and the like. In some embodiments, the cycloalkyl group comprises from 3 to 10 ring atoms (C 3 -C 10 cycloalkyl). In other embodiments, the cycloalkyl group comprises from 3 to 7 ring atoms (C 3 -C 7 cycloalkyl). The carbocyclyl may be further substituted with one or more heteroatoms including, but not limited to, N, P, O, S and Si, which are attached to the carbon atoms of the cycloalkyl by a monovalent or multivalent bond.

"Heteroalquilo", por sí mismo o como parte de otros sustituyentes, se refiere a grupos alquilo en los que uno o más de los átomos de carbono, cada uno independientemente de otro, están reemplazados por los mismos o diferentes heteroátomos o grupos heteroatómicos. Los heteroátomos o grupos heteroatómicos típicos que pueden reemplazar los átomos de carbono incluyen, pero sin limitación,-O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH-, -S (O)2NH- y similares y combinaciones de los mismos. Los heteroátomos o grupos heteroatómicos pueden disponerse en cualquier posición interior del grupo alquilo. Los grupos heteroatómicos típicos que pueden incluirse en estos grupos incluyen, pero sin limitación, -O-, -S-, -O-O- S-, -NR 201 R 202 203 204 205 "Heteroalkyl", by itself or as part of other substituents, refers to alkyl groups in which one or more of the carbon atoms, each independently of another, are replaced by the same or different heteroatoms or heteroatom groups. Typical heteroatoms or heteroatom groups that can replace the carbon atoms include, but are not limited to, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S (O) -, -S (O ) 2 -, -S (O) NH-, -S (O) 2 NH- and the like and combinations thereof. The heteroatoms or heteroatom groups can be arranged in any interior position of the alkyl group. Typical heteroatomic groups that may be included in these groups include, but are not limited to, -O-, -S-, -OO- S-, -NR 201 R 202 203 204 205

R 2 -S0 -S- O-R 2 -S0 -S- O-

)2-, -SO-, -SO2-, -Sn 7 R 208 =N-N=) 2 -, -SO-, -SO 2 -, -Sn 7 R 208 = NN =

- y similares, en los que R20,1 N=- and similar, in which R20.1 N =

, R 20N2- -N=N-NR203R204, -PR205, -P(O)2-, -POR206- , -O-P(O R203, R204, R205, R206, R207 y R208 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido., R 20N2- -N = N-NR203R204, -PR205, -P (O) 2 -, -POR206-, -OP (O R203, R204, R205, R206, R207 and R208 are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, heteroalkyl, substituted heteroalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heteroarylalkyl or substituted heteroarylalkyl.

"Heterocíclico" o "heterociclilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical carbocíclico en el que uno o más átomos de carbono están reemplazados independientemente por el mismo o diferente heteroátomo. El heterociclilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o más heteroátomos que incluyen, pero sin limitación, N, P, O, S y Si, que se unen a los átomos de carbono del heterociclilo mediante un enlace monovalente o multivalente. Los heteroátomos típicos para reemplazar el/los átomo(s) de carbono incluyen, pero sin limitación, N, P, O, S, Si, etc. Los grupos heterociclilo típicos incluyen, pero sin limitación, grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidona, quinuclidina y similares. En algunas formas de realización, el grupo heterociclilo comprende de 3 a 10 átomos de anillo (heterociclilo de 3-10 miembros). En otras formas de realización, el grupo heterociclilo comprende de 5 a 7 átomos de anillo (heterociclilo de 5-7 miembros). Un grupo cicloheteroalquilo puede estar sustituido en un heteroátomo, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, con un grupo alquilo (C1-C6). Como ejemplos específicos, N-metil-imidazolidinilo, N-metil-morfolinilo, N-metil-piperazinilo, N-metil-piperidinilo, N-metil-pirazolidinilo y N-metil-pirrolidinilo están incluidos dentro de la definición de "heterociclilo". Un grupo heterociclilo puede estar unido al resto de la molécula por medio de un átomo de carbono del anillo o un heteroátomo del anillo."Heterocyclic" or "heterocyclyl", by itself or as part of another substituent, refers to a carbocyclic radical in which one or more carbon atoms are independently replaced by the same or different heteroatom The heterocyclyl may be further substituted with one or more heteroatoms including, but not limited to, N, P, O, S and Si, which are attached to the carbon atoms of the heterocyclyl by a monovalent or multivalent bond. Typical heteroatoms for replacing the carbon atom (s) include, but are not limited to, N, P, O, S, Si, etc. Typical heterocyclyl groups include, but are not limited to, groups derived from epoxides, azirines, thiuranes, imidazolidine, morpholine, piperazine, piperidine, pyrazolidin, pyrrolidone, quinuclidine, and the like. In some embodiments, the heterocyclyl group comprises from 3 to 10 ring atoms (3-10 membered heterocyclyl). In other embodiments, the heterocyclyl group comprises from 5 to 7 ring atoms (5-7 membered heterocyclyl). A cycloheteroalkyl group may be substituted on a heteroatom, for example, a nitrogen atom, with an (C 1 -C 6 ) alkyl group. As specific examples, N-methyl-imidazolidinyl, N-methyl-morpholinyl, N-methyl-piperazinyl, N-methyl-piperidinyl, N-methyl-pyrazolidinyl and N-methyl-pyrrolidinyl are included within the definition of "heterocyclyl". A heterocyclyl group can be attached to the rest of the molecule by means of a ring carbon atom or a ring hetero atom.

"Halo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical -F, -Cl, -Br o -I."Halo", by itself or as part of another substituent, refers to a radical -F, -Cl, -Br or -I.

"Heteroarilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical heteroaromático monovalente derivado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de un sistema de anillo heteroaromático parental tal como se define en el presente documento. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, pero sin limitación, grupos derivados de acridina, p-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares. En algunas formas de realización, el grupo heteroarilo comprende de 5 a 20 átomos de anillo (heteroarilo de 5-20 miembros). En otras formas de realización, el grupo heteroarilo comprende de 5 a 10 átomos de anillo (heteroarilo de 5-10 miembros). Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen aquellos derivados de furano, tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, indol, piridina, pirazol, quinolina, imidazol, oxazol, isoxazol y pirazina."Heteroaryl", by itself or as part of another substituent, refers to a monovalent heteroaromatic radical derived by the removal of a hydrogen atom from a single atom of a parent heteroaromatic ring system as defined herein. Typical heteroaryl groups include, but are not limited to, groups derived from acridine, p-carboline, chroman, chromene, cinnoline, furan, imidazole, indazole, indole, indoline, indolizine, isobenzofuran, isochromen, isoindole, isoindoline, isoquinoline, isothiazole, isoxazole. , naphthyridine, oxadiazole, oxazole, perimidine, phenanthridine, phenanthroline, phenazine, phthalazine, pteridine, purine, pyran, pyrazine, pyrazole, pyridazine, pyridine, pyrimidine, pyrrole, pyrrolizine, quinazoline, quinoline, quinolizine, quinoxaline, tetrazole, thiazole, thiazole , thiophene, triazole, xanthene and the like. In some embodiments, the heteroaryl group comprises from 5 to 20 ring atoms (heteroaryl of 5-20 members). In other embodiments, the heteroaryl group comprises from 5 to 10 ring atoms (5-10 membered heteroaryl). Exemplary heteroaryl groups include those derived from furan, thiophene, pyrrole, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, indole, pyridine, pyrazole, quinoline, imidazole, oxazole, isoxazole and pyrazine.

"Heteroarilalquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, está reemplazado por un grupo heteroarilo. Cuando se desean restos alquilo específicos, se usa la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo. En algunas formas de realización, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-21 miembros, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es alquilo (C1-C6) y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-15 miembros. En otras formas de realización, el heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-13 miembros, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo es alquilo (C1-C3) y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-10 miembros."Heteroarylalkyl", by itself or as part of another substituent, refers to an acyclic alkyl group in which one of the hydrogen atoms attached to a carbon atom, typically a terminal or sp3 carbon atom, is replaced by a heteroaryl group. When specific alkyl moieties are desired, the heteroarylalkane, heteroarylalkenyl and / or heteroarylalkynyl nomenclature is used. In some embodiments, the heteroarylalkyl group is a heteroarylalkyl of 6-21 members, for example, the alkanyl, alkenyl or alkynyl moiety of the heteroarylalkyl is (C 1 -C 6 ) alkyl and the heteroaryl moiety is a heteroaryl of 5-15. members. In other embodiments, the heteroarylalkyl is a 6-13 membered heteroarylalkyl, for example, the alkanyl, alkenyl or alkynyl moiety is (C 1 -C 3 ) alkyl and the heteroaryl moiety is a 5-10 membered heteroaryl.

"N-óxido", también conocido como óxido de amina o amina-N-óxido, significa un compuesto que se deriva de un compuesto de la presente invención mediante la oxidación de un grupo amina del compuesto de la presente invención. Un N-óxido normalmente contiene el grupo funcional R3N+-O-(a veces escrito como R3N=O o R3N^O). "N-oxide", also known as amine oxide or amine-N-oxide, means a compound that is derived from a compound of the present invention by oxidation of an amine group of the compound of the present invention. An N-oxide usually contains the functional group R 3 N + -O- (sometimes written as R 3 N = O or R 3 N ^ O).

"Grupo de protección" se refiere a una agrupación de átomos que, cuando se une a un grupo funcional reactivo en una molécula, enmascara, reduce o evita la reactividad del grupo funcional. Ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2a ed. 1991) y Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vol. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero sin limitación, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), terc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("SES"), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero sin limitación, aquellos en los que el grupo hidroxilo está acilado o alquilado tal como bencilo y éteres de tritilo, así como éteres alquílicos, éteres tetrahidropiranílicos, éteres trialquilsilílicos y éteres alílicos."Protection group" refers to a grouping of atoms that, when bound to a reactive functional group in a molecule, masks, reduces or prevents the reactivity of the functional group. Examples of protecting groups can be found in Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry," (Wiley, 2nd ed., 1991) and Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vol. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Representative amino protecting groups include, but are not limited to, formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzyl, benzyloxycarbonyl ("CBZ"), tert-butoxycarbonyl ("Boc"), trimethylsilyl ("TMS"), 2-trimethylsilyl-ethanesulfonyl (" SES "), trityl and substituted trityl groups, allyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (" FMOC "), nitro-veratryloxycarbonyl (" NVOC ") and the like. Representative hydroxyl protecting groups include, but are not limited to, those in which the hydroxyl group is acylated or alkylated such as benzyl and trityl ethers, as well as alkyl ethers, tetrahydropyranyl ethers, trialkylsilyl ethers and allyl ethers.

"Sal" se refiere a una sal de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. "Salt" refers to a salt of a compound that possesses the desired pharmacological activity of the parent compound. Said salts include: (1) acid addition salts, formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, acid benzoic, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, acid 4-Toluenesulfonic, camphorsulfonic acid, 4-methylbicyclo [2.2.2] -oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid , hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid, muconic acid and the like; or (2) salts formed when an acidic proton present in the parent compound is replaced by a metal ion, for example, an alkali metal ion, an alkaline earth ion or an aluminum ion; or is coordinated with an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine and the like.

"Solvato" significa un compuesto formado por solvatación (la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones del soluto), o un agregado que consiste en un ion o molécula de soluto, es decir, un compuesto de la presente invención, con una o más moléculas disolventes. Cuando el disolvente es agua, el solvato correspondiente es un "hidrato"."Solvate" means a compound formed by solvation (the combination of solvent molecules with solute molecules or ions), or an aggregate consisting of an ion or solute molecule, i.e., a compound of the present invention, with one or more solvent molecules. When the solvent is water, the corresponding solvate is a "hydrate".

"Sustituido", cuando se usa para modificar un grupo o radical especificado, significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical especificado están reemplazados, independientemente uno de otro, por el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes. Los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono saturados en el grupo o radical especificado incluyen, pero sin limitación, -Ra, halo, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, =S, -NRcRc, =NRb, =N-ORb, trihalometilo, -CF3 , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2 , =N2 , -N3, -S(O)2 Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, en los que Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra; y cada Rc es independientemente Rb o, alternativamente, los dos Rc pueden tomarse conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un cicloheteroalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Como ejemplos específicos, se pretende que -NRcRc incluya NH2 , -NH-alquilo, N-pirrolidinilo y N-morfolinilo. Como otro ejemplo específico, se pretende que un alquilo sustituido incluya -alquileno-O-alquilo, -alquilenoheteroarilo, -alquileno-cicloheteroalquilo, -alquileno-C(O)ORb, -alquileno-C(O)NRbRb y -CH2-CH2-C(O)-CH3. Los, uno o más, grupos sustituyentes, tomados conjuntamente con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo cíclico que incluye cicloalquilo y cicloheteroalquilo."Substituted", when used to modify a specified group or radical, means that one or more hydrogen atoms of the specified group or radical are replaced, independently of one another, by the same substituent or different substituents. Substituent groups useful for substituting saturated carbon atoms in the specified group or radical include, but are not limited to -Ra, halo, -O-, = O, -ORb, -SRb, -S-, = S, -NRcRc, = NRb, = N-ORb, trihalomethyl, -CF 3 , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO 2 , = N 2 , -N 3 , -S (O) 2 Rb, -S (O ) 2 NRb, -S (O) 2 O-, -S (O) 2 ORb, -OS (O) 2Rb, -OS (O) 2 O-, -OS (O) 2ORb, -P (O) (O -) 2, -P (O) (ORb) (O-), -P (O) (ORb) (ORb), -C (O) Rb, -C (S) Rb, -C (NRb) Rb, -C (O) O-, -C (O) ORb, -C (S) ORb, -C (O) NRcRc, -C (NRb) NRcRc, -OC (O) Rb, -OC (S) Rb, -OC (O) O-, -OC (O) ORb, -OC (S) ORb, -NRbC (O) Rb -NRbC (S) Rb, -NRbC (O) O-, -NRbC (O) ORb, -NRbC (S) ORb, -NRbC (O) NRcRc, -NRbC (NRb) Rb and -NRbC (NRb) NRcRc, wherein Ra is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, heteroalkyl, cycloheteroalkyl, aryl, arylalkyl , heteroaryl and heteroarylalkyl; each Rb is independently hydrogen or Ra; and each Rc is independently Rb or, alternatively, the two Rc may be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a cycloheteroalkyl of 4, 5, 6 or 7 members which may optionally include from 1 to 4 additional heteroatoms the same or different selected from the group consisting of O, N and S. As specific examples, it is intended that -NRcRc include NH 2 , -NH-alkyl, N-pyrrolidinyl and N-morpholinyl. As another specific example, it is intended that a substituted alkyl include -alkylene-O-alkyl, -alkyleneheteroaryl, -alkylene-cycloheteroalkyl, -alkylene-C (O) ORb, -alkylene-C (O) NRbRb and -CH 2 -CH 2 -C (O) -CH 3 . The one, or more, substituent groups, taken together with the atoms to which they are attached, can form a cyclic ring including cycloalkyl and cycloheteroalkyl.

De forma similar, los grupos sustituyentes útiles para sustituir los átomos de carbono insaturados en el grupo o radical especificado incluyen, in limitación, -Ra, halo, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, trihalometilo, -CF3, -Cn , -OCN, -SCN, -NO, -NO2 ,. -N3 , .-S(O)2 Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2 Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O) -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb -C(O)O-, -C(O)ORb -C(S)ORb, C(O)NRcRc C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb NRbC(S)Rb NRbC(O)O', -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, en los que Ra R r - )b b y Rc son tal como se han definido anteriormente.Similarly, substituent groups useful for substituting the unsaturated carbon atoms in the specified group or radical include, in limitation, -Ra, halo, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, trihalomethyl, -CF3, -C n, -OCN, -SCN, -NO, -NO2,. -N 3 ,.-S (O) 2 Rb, -S (O) 2 O-, -S (O) 2 ORb, -OS (O) 2 Rb, -OS (O) 2 O-, -OS ( O) 2 ORb, -P (O) (O-) 2 , -P (O) (ORb) (O) -P (O) (ORb) (ORb), -C (O) Rb, -C (S) ) Rb, -C (NRb) Rb -C (O) O-, -C (O) OR b -C (S) ORb, C (O) NRcRc C (NRb) NRcRc, -OC (O) Rb, - OC (S) Rb, -OC (O) O-, -OC (O) ORb, -OC (S) ORb, -NRbC (O) Rb NRbC (S) Rb NRbC (O) O ', -NRbC (O ) ORb, -NRbC (S) ORb, -NRbC (O) NRcRc, -NRbC (NRb) Rb and -NRbC (NRb) NRcRc, where R a R r -) b b and R c are as defined previously.

Los grupos sustituyentes útiles para sustituir los átomos de nitrógeno en grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo incluyen, pe mitación -Ra, -O-, -ORb, -SRb1 S-, -NRcRc trihalometilo, CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2Rb, -S(O)2O -S(O)2OR° bro sinSubstituent groups useful for substituting the nitrogen atoms in heteroalkyl and cycloheteroalkyl groups include, but not limited to -Ra, -O-, -ORb, -SR b 1 S-, -NRcRc trihalomethyl, CF 3, -CN, -NO, -NO 2 , -S (O) 2Rb, -S (O) 2O -S (O) 2OR ° bro without

, -OS b li, -OS b li

(O)2R, -OS(O)2O, -OS(O)2OR, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NR b )R b , -C(O)OR b C(S)ORb, -C(O)NRcRc C(NRb)NR 'cRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NR b C(O)OR b NR bbC(S)ORb b NR bbC(O)NR ccR cc, -NR bbC(NR bb)R bb y -NR bbC(NR bb)NRcRc, en los que Ra, Rb y Rc son tal como se han definido anteriormente Los grupos sustituyentes de las listas anteriores útiles para sustituir otros grupos o átomos especificados serán evidentes para los expertos en la técnica.(O) 2R, -OS (O) 2 O, -OS (O) 2OR, -P (O) (O-) 2, -P (O) (ORb) (O-), -P (O) (ORb) ) (ORb), -C (O) Rb, -C (S) Rb, -C (NR b) R b, -C (O) OR b C (S) ORb, -C (O) NRcRc C (NRb ) NR 'cRc, -OC (O) Rb, -OC (S) Rb, -OC (O) ORb, -OC (S) ORb, -NRbC (O) Rb, -NRbC (S) Rb, -NR b C (O) OR b NR bbC (S) ORb b NR bbC (O) NR ccR cc, -NR bbC (NR bb) R bb and -NR bbC (NR bb) NRcRc, where Ra, Rb and Rc are as defined above Substituent groups of the foregoing lists useful for substituting other specified groups or atoms will be apparent to those skilled in the art.

El término "sustituido" prevé específicamente y permite una o más sustituciones que son comunes en la técnica. No obstante, los expertos en la técnica entienden generalmente que los sustituyentes deberán seleccionarse de forma que no afecten adversamente a las características útiles del compuesto o interfieran adversamente con su función. Los sustituyentes adecuados pueden incluir, por ejemplo, grupos halógeno, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidroxilo, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos arilalquilo o heteroarilalquilo, grupos arilalcoxi o heteroarilalcoxi, grupos amino, grupos alquil- y dialquilamino, grupos carbamoílo, grupos alquilcarbonilo, grupos carboxilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dialquilaminocarbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo, grupos cicloalquilo, grupos ciano, grupos alquiltio C1-C6 , grupos ariltio, grupos nitro, grupos ceto, grupos acilo, grupos boronato o boronilo, grupos fosfato o fosfonilo, grupos sulfamilo, grupos sulfonilo, grupos sulfinilo y combinaciones de los mismos. En el caso de combinaciones sustituidas, tales como "arilalquilo sustituido", pueden estar sustituidos o bien el grupo arilo o bien el grupo alquilo, o pueden estar sustituidos ambos grupos arilo y alquilo, con uno o más sustituyentes. Además, en algunos casos, los sustituyentes adecuados pueden combinarse para formar uno o más anillos, tal como saben los expertos en la técnica.The term "substituted" specifically provides and allows one or more substitutions that are common in the art. However, those skilled in the art generally understand that the substituents should be selected so as not to adversely affect the useful characteristics of the compound or adversely interfere with its function. Suitable substituents may include, for example, halogen groups, perfluoroalkyl groups, perfluoroalkoxy groups, alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, hydroxyl groups, oxo groups, mercapto groups, alkylthio groups, alkoxy groups, aryl or heteroaryl groups, aryloxy groups or heteroaryloxy, arylalkyl or heteroarylalkyl groups, arylalkoxy or heteroarylalkoxy groups, amino groups, alkyl- and dialkylamino groups, carbamoyl groups, alkylcarbonyl groups, carboxyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkylaminocarbonyl groups, dialkylaminocarbonyl groups, arylcarbonyl groups, aryloxycarbonyl groups, alkylsulfonyl groups, arylsulfonyl groups , cycloalkyl groups, cyano groups, C 1 -C 6 alkylthio groups, arylthio groups, nitro groups, keto groups, acyl groups, boronate or boronyl groups, phosphate or phosphonyl groups, sulfamyl groups, sulfonyl groups, sulfinyl groups and combinations thereof . In the case of substituted combinations, such as "substituted arylalkyl", either the aryl group or the alkyl group may be substituted, or both aryl and alkyl groups may be substituted, with one or more substituents. In addition, in some cases, suitable substituents can be combined to form one or more rings, as is known to those skilled in the art.

La expresión "opcionalmente sustituido" denota la presencia o la ausencia del o de los grupos sustituyentes. Es decir, significa "sustituido o no sustituido". Por ejemplo, alquilo opcionalmente sustituido incluye tanto alquilo no sustituido como alquilo sustituido. Los sustituyentes utilizados para sustituir un grupo especificado pueden sustituirse adicionalmente, por lo general con uno o más grupos iguales o diferentes seleccionados de los diversos grupos especificados anteriormente.The term "optionally substituted" denotes the presence or absence of the substituent group (s). That is, it means "substituted or unsubstituted." For example, optionally substituted alkyl includes both unsubstituted alkyl and substituted alkyl. The substituents used to replace a specified group can be further substituted, usually with one or more identical or different groups selected from the various groups specified above.

"Vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el que se administra un compuesto. "Vehicle" refers to a diluent, adjuvant, excipient or carrier with which a compound is administered.

El término "quimioestesia" o la expresión "sensación quimioestética" en el presente documento se refiere a la sensibilidad de la superficie corporal, por ejemplo, las superficies de la piel y/o de la mucosa que aparece cuando la superficie corporal está expuesta al calor o al frío o cuando compuestos químicos activan receptores asociados con los sentidos que median el dolor, el tacto y la percepción de calor/frio. En particular, estas reacciones inducidas por sustancias químicas no encajan en las categorías de sentido tradicionales de gusto y olfato. Los ejemplos de sensaciones quimioestéticas incluyen la irritación similar a una quemadura causada por el chile picante, el frescor del mentol en los enjuagues bucales y las cremas analgésicas tópicas, el picor u hormigueo de la carbonatación en la nariz y la boca, y la inducción de lágrimas por cebollas. Es decir, pueden aparecer sensaciones químicas mediante la activación química directa de los canales iónicos en las fibras nerviosas sensoriales, por ejemplo TRPM8. Debido a que las fibras nerviosas con sensibilidad quimioestética están presentes en todos los tipos de piel, las sensaciones quimioestéticas pueden despertarse desde cualquier parte de la superficie del cuerpo, así como desde las superficies mucosas de la nariz, la boca, los ojos, etc.The term "chemosesthesia" or the term "chemostatic sensation" herein refers to the sensitivity of the body surface, for example, the surfaces of the skin and / or mucosa that appear when the body surface is exposed to heat or when cold or when chemical compounds activate receptors associated with the senses that mediate pain, touch and perception of heat / cold. In particular, these reactions induced by chemicals do not fit into the traditional sense categories of taste and smell. Examples of chemostatic sensations include irritation similar to a burn caused by hot pepper, freshness of menthol in mouth rinses and topical analgesic creams, the itching or tingling of carbonation in the nose and mouth, and induction of tears for onions. That is, chemical sensations may appear by direct chemical activation of the ion channels in the sensory nerve fibers, for example TRPM8. Because nerve fibers with chemostatic sensitivity are present in all types of skin, chemostatic sensations can be aroused from any part of the body surface, as well as from the mucous surfaces of the nose, mouth, eyes, etc.

Un "modificador de la sensación quimioestética" o "agente modificador de la sensación quimioestética" en el presente documento se refiere a un compuesto, o una sal o un solvato del mismo, que modula, incluyendo el aumento o la potenciación, la inducción o el bloqueo, la sensación quimioestética en un animal o un ser humano. A "chemostatic sensation modifier" or "chemoesthetic sensation modifying agent" herein refers to a compound, or a salt or a solvate thereof, that modulates, including enhancing or enhancing, induction or blockage, the chemostatic sensation in an animal or a human being.

Una "cantidad moduladora de la sensación quimioestética" en el presente documento se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que es suficiente para alterar (ya sea inducir, aumentar o reducir) la sensación quimioestética en un producto personal de forma suficiente como para ser percibida por un animal o un ser humano. En muchas formas de realización de la invención tendrían que estar presentes al menos aproximadamente 0,001 ppm del presente compuesto para que la mayor parte de los sujetos animales o humanos perciban una modulación de la sensación quimioestética en un producto personal que comprende el presente compuesto. Un amplio intervalo de concentración que normalmente se emplearía para proporcionar económicamente un grado deseable de modulación de la sensación quimioestética puede ser de aproximadamente 0,001 ppm a 1000 ppm, o de aproximadamente 0,01 ppm a aproximadamente 500 ppm, o de aproximadamente 0,05 ppm a aproximadamente 300 ppm, o de aproximadamente 0,1 ppm a aproximadamente 200 ppm, o de aproximadamente 0,5 ppm a aproximadamente 150 ppm, o de aproximadamente 1 ppm a aproximadamente 100 ppm.A "modulating amount of the chemostatic sensation" herein refers to an amount of a compound of the present invention that is sufficient to alter (either induce, increase or decrease) the chemostatic feel in a personal product sufficiently as to be perceived by an animal or a human being. In many embodiments of the invention at least about 0.001 ppm of the present compound should be present so that most animal or human subjects perceive a modulation of the chemostatic sensation in a personal product comprising the present compound. A wide range of concentration that would normally be used to economically provide a desirable degree of modulation of the chemostatic feel may be from about 0.001 ppm to 1000 ppm, or from about 0.01 ppm to about 500 ppm, or about 0.05 ppm. at about 300 ppm, or from about 0.1 ppm to about 200 ppm, or from about 0.5 ppm to about 150 ppm, or from about 1 ppm to about 100 ppm.

Una "cantidad que induce una sensación quimioestética" o "cantidad que aumenta una sensación quimioestética" en el presente documento se refiere a una cantidad de un compuesto que es suficiente para inducir o aumentar una sensación quimioestética tal como la percibe un animal o un ser humano. Un amplio intervalo de una cantidad que induce/aumenta la sensación quimioestética puede ser de aproximadamente 0,001 ppm a 100 ppm, o un intervalo estrecho de aproximadamente 0,1 ppm a aproximadamente 10 ppm. Los intervalos alternativos de cantidades que inducen/aumentan la sensación quimioestética pueden ser de aproximadamente 0,01 ppm a aproximadamente 30 ppm, de aproximadamente 0,05 ppm a aproximadamente 15 ppm, de aproximadamente 0,1 ppm a aproximadamente 5 ppm, o de aproximadamente 0,1 ppm a aproximadamente 3 ppm.An "amount that induces a chemostatic sensation" or "amount that enhances a chemostatic sensation" herein refers to an amount of a compound that is sufficient to induce or augment a chemostatic sensation as perceived by an animal or a human being . A wide range of an amount that induces / increases the chemostatic feel may be from about 0.001 ppm to 100 ppm, or a narrow range from about 0.1 ppm to about 10 ppm. Alternative ranges of amounts that induce / enhance the chemostatic feel may be from about 0.01 ppm to about 30 ppm, from about 0.05 ppm to about 15 ppm, from about 0.1 ppm to about 5 ppm, or about 0.1 ppm to about 3 ppm.

Tal como se usa en el presente documento, una "composición ingerible" incluye cualquier sustancia que, ya sea sola o junto con otra sustancia, se pueda tomar por vía oral, ya sea para consumo o no. La composición ingerible incluye tanto "productos alimenticios o bebidas" como "productos no comestibles". Por "productos alimenticios o bebidas" se entiende cualquier producto comestible destinado al consumo humano o animal, incluidos sólidos, semisólidos o líquidos (por ejemplo, bebidas). El término "productos no comestibles" o "composición no comestible" incluye cualquier producto o composición que pueda tomarse por seres humanos o animales para fines distintos del consumo o como alimento o bebida. Por ejemplo, el producto no comestible o la composición no comestible incluyen suplementos, nutracéuticos, productos alimenticios funcionales (por ejemplo, cualquier alimento fresco o procesado que se afirma que tiene propiedades que promueven la salud y/o que previenen enfermedades más allá de la función nutricional básica del suministro de nutrientes), medicamentos farmacéuticos y de venta libre, productos para el cuidado bucal tales como dentífricos y enjuagues bucales, productos cosméticos tales como bálsamos endulzados para los labios y otros productos para el cuidado personal que pueden o no contener edulcorantes.As used herein, an "ingestible composition" includes any substance that, either alone or together with another substance, can be taken orally, whether for consumption or not. The ingestible composition includes both "food products or beverages" and "non-edible products". By "foodstuffs or beverages" is meant any edible product intended for human or animal consumption, including solids, semi-solids or liquids (for example, beverages). The term "non-edible products" or "inedible composition" includes any product or composition that can be taken by humans or animals for purposes other than consumption or as food or drink. For example, the non-edible product or inedible composition includes supplements, nutraceuticals, functional food products (e.g., any fresh or processed food that is claimed to have health-promoting and / or disease-preventing properties beyond function). basic nutrition of the nutrient supply), pharmaceutical and over-the-counter medications, oral care products such as toothpastes and mouthwashes, cosmetic products such as sweetened lip balms and other personal care products that may or may not contain sweeteners.

Un "vehículo o excipiente aceptable para su ingesta" es un medio y/o una composición que se usa para preparar una forma de dosificación dispersada deseada del compuesto de la invención, a fin de administrar el compuesto de la invención en una forma dispersada/diluida, de forma que la eficacia biológica del compuesto de la invención se maximice. El medio y/o la composición pueden encontrarse en cualquier forma dependiendo del uso previsto de un producto, por ejemplo, en forma de sólido, semisólido, líquido, pasta, gel, loción, crema, material espumoso, suspensión, solución, o cualquier combinación de las mismas (tal como un líquido que contiene contenidos sólidos). Los vehículos aceptables para su ingesta incluyen muchos ingredientes alimenticios comunes, tales como agua a pH neutro, ácido o básico, zumos de frutas o vegetales, vinagre, adobos, cerveza, vino, emulsiones naturales de agua/grasa tales como leche o leche condensada, aceites y mantecas comestibles, ácidos grasos y sus ésteres alquílicos, oligómeros de bajo peso molecular de propilenglicol, ésteres glicerílicos de ácidos grasos y dispersiones o emulsiones de dichas sustancias hidrófobas en medios acuosos, sales tales como cloruro de sodio, harinas de trigo, disolventes tales como etanol, diluyentes comestibles sólidos tales como polvos o harinas vegetales, u otros vehículos líquidos; adyuvantes de la dispersión o la suspensión; agentes tensioactivos; agentes isotónicos; agentes espesantes o emulsionantes, conservantes; aglutinantes sólidos; lubricantes y similares. A "vehicle or excipient acceptable for its intake" is a medium and / or composition that is used to prepare a desired dispersed dosage form of the compound of the invention, in order to administer the compound of the invention in a dispersed / diluted form. , so that the biological effectiveness of the compound of the invention is maximized. The medium and / or the composition can be in any form depending on the intended use of a product, for example, in the form of a solid, semi-solid, liquid, paste, gel, lotion, cream, foaming material, suspension, solution, or any combination of them (such as a liquid containing solid contents). Acceptable vegetables for your intake include many common food ingredients, such as water at neutral pH, acid or basic, fruit or vegetable juices, vinegar, marinades, beer, wine, natural water / fat emulsions such as milk or condensed milk, edible oils and shortening, fatty acids and their alkyl esters, low molecular weight oligomers of propylene glycol, glyceryl esters of fatty acids and dispersions or emulsions of said hydrophobic substances in aqueous media, salts such as sodium chloride, wheat flours, solvents such as as ethanol, solid edible diluents such as vegetable powders or flours, or other liquid carriers; dispersion or suspension adjuvants; surfactants; isotonic agents; Thickeners or emulsifiers, preservatives; solid binders; lubricants and the like.

Un "sabor" en el presente documento se refiere a la percepción del gusto en un sujeto, que incluye dulce, ácido, salado, amargo y umami (también conocido como sabroso). El sujeto puede ser un ser humano o un animal.A "flavor" in the present document refers to the perception of taste in a subject, which includes sweet, sour, salty, bitter and umami (also known as savory). The subject can be a human being or an animal.

Un "agente aromatizante" en el presente documento se refiere a un compuesto o a una sal o un solvato del mismo aceptable para su ingesta que induce un sabor en un animal o un ser humano. El agente aromatizante puede ser natural, semisintético o sintético.A "flavoring agent" herein refers to a compound or a salt or a solvate thereof acceptable for its intake that induces a taste in an animal or a human being. The flavoring agent can be natural, semi-synthetic or synthetic.

Un "modulador" en el presente documento se refiere a un compuesto que puede regular la actividad de TRPM8. Dicha regulación incluye activar TRPM8, bloquear TRPM8 o potenciar/reducir la activación de TRPM8. Es decir, los moduladores incluyen agonistas, antagonistas, potenciadores, etc.A "modulator" in the present document refers to a compound that can regulate the activity of TRPM8. Said regulation includes activating TRPM8, blocking TRPM8 or enhancing / reducing the activation of TRPM8. That is, the modulators include agonists, antagonists, enhancers, etc.

Un "producto personal", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier producto que se use por, o sea útil para, una persona o un animal, opcionalmente en contacto con la persona o animal durante su uso previsto, por ejemplo, en contacto con una superficie tal como en contacto con la piel o la mucosa con la persona o el animal durante su uso previsto.A "personal product", as used herein, refers to any product that is used by, or is useful for, a person or an animal, optionally in contact with the person or animal during its intended use, by example, in contact with a surface such as in contact with the skin or mucosa with the person or animal during its intended use.

"Tratar" o "tratamiento de" cualquier afección, enfermedad o trastorno se refiere a mejorar la afección, enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la afección, enfermedad o trastorno o al menos uno de sus síntomas clínicos). En otras formas de realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el paciente. En otras formas de realización más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la afección, enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. En otras formas de realización más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar la aparición de la afección, enfermedad o trastorno."Treating" or "treating" any condition, disease or disorder refers to ameliorating the condition, disease or disorder (i.e., stopping or reducing the development of the condition, disease or disorder or at least one of its clinical symptoms). In other embodiments, "treating" or "treatment" refers to improving at least one physical parameter, which may not be discernible by the patient. In still other embodiments, "treating" or "treatment" refers to inhibiting the condition, disease or disorder, either physically (eg, stabilization of a discernible symptom), physiologically (eg, stabilization of a physical parameter). or both In still other embodiments, "treating" or "treatment" refers to delaying the onset of the condition, disease or disorder.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del presente compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar una afección, enfermedad o trastorno, es suficiente para efectuar dicho tratamiento contra la afección, enfermedad o trastorno. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la condición, enfermedad o trastorno y su gravedad y la edad, peso, etc., del paciente que se va a tratar."Therapeutically effective amount" means the amount of the present compound which, when administered to a patient to treat a condition, disease or disorder, is sufficient to effect such treatment against the condition, disease or disorder. The "therapeutically effective amount" will vary depending on the compound, condition, disease or disorder and its severity and the age, weight, etc., of the patient to be treated.

Formas de realización de los compuestosWays of making the compounds

En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto heterocíclico de cinco miembros que tiene la fórmula estructural (Ia):In one embodiment, the present invention provides a five-membered heterocyclic compound having the structural formula (Ia):

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o una sal o un solvato del mismo;or a salt or a solvate thereof;

en la quein which

R1 es arilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;R1 is optionally substituted aryl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heterocyclyl;

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido;R2 and R3 are independently selected from the group consisting of optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heteroaryl, and optionally substituted heterocyclyl;

R4 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; En una forma de realización de la fórmula (Ia), el carbociclilo opcionalmente sustituido o el heterociclilo opcionalmente sustituido es cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido o cicloheteroalquenilo opcionalmente sustituido.R 4 is optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heterocyclyl; In one embodiment of the formula (Ia), the optionally substituted carbocyclyl or the optionally substituted heterocyclyl is optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted cycloheteroalkyl or optionally substituted cycloheteroalkenyl.

En una forma realización, la presente invención proporciona un compuesto heterocíclico de cinco miembros que tiene la fórmula estructural (Ia): In one embodiment, the present invention provides a five-membered heterocyclic compound having the structural formula (Ia):

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o una sal o un solvato del mismo;or a salt or a solvate thereof;

en la quein which

R1 es arilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;R 1 is optionally substituted aryl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heterocyclyl;

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; yR 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heteroaryl, and optionally substituted heterocyclyl; Y

R4 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; En una forma de realización de la fórmula (Ia), R1 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una forma de realización de R1, el heteroarilo opcionalmente sustituido es un heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En una forma de realización de R1 , el arilo opcionalmente sustituido es fenilo opcionalmente sustituido; y el heteroarilo opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, furanilo y pirazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.R 4 is optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heterocyclyl; In one embodiment of the formula (Ia), R 1 is optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl. In one embodiment of R 1 , the optionally substituted heteroaryl is a five or six member heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In one embodiment of R 1 , the optionally substituted aryl is optionally substituted phenyl; and the optionally substituted heteroaryl is selected from the group consisting of pyrrolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidyl, furanyl, and pyrazolyl, each of which is optionally substituted.

En una forma de realización de la fórmula (Ia), R es arilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido. En una forma de realización de R2 , el carbociclilo opcionalmente sustituido es un carbociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, o un carbociclilo bicíclico de 9 a 12 miembros opcionalmente sustituido.In one embodiment of the formula (Ia), R is optionally substituted aryl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heteroaryl, and optionally substituted heterocyclyl. In one embodiment of R 2 , the optionally substituted carbocyclyl is an optionally substituted 5 or 6 membered monocyclic carbocyclyl, or an optionally substituted 9 to 12 membered bicyclic carbocyclylyl.

En una forma de realización de la fórmula (Ia), R es alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido. En una forma de realización de la fórmula (Ia), R3 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.In one embodiment of the formula (Ia), R is optionally substituted alkyl or optionally substituted alkenyl. In an embodiment of the formula (Ia), R 3 is optionally substituted C 1 -C 4 alkyl.

En una forma de realización de la fórmula (Ia), R2 es carbociclilo opcionalmente sustituido; y R3 es alquilo opcionalmente sustituido.In one embodiment of the formula (Ia), R 2 is optionally substituted carbocyclyl; and R 3 is optionally substituted alkyl.

En una forma de realización de la fórmula (Ia), R4 es alquilo opcionalmente sustituido. En una forma de realización de la fórmula (Ia), R4 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.In one embodiment of the formula (Ia), R 4 is optionally substituted alkyl. In an embodiment of the formula (Ia), R 4 is optionally substituted C 1 -C 4 alkyl.

En una forma de realización de la fórmula (Ia), el sustituyente opcional puede ser uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxilo, amino, N-alquil-amino, N-dialquil-amino, halo, nitro, ciano , acilo, carboxilo, éster carboxílico o amida; o dos sustituyentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.In one embodiment of the formula (Ia), the optional substituent may be one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, N-alkyl-amino, N-dialkylamino, halo, nitro , cyano, acyl, carboxyl, carboxylic ester or amide; or two substituents, together with the atoms to which they are attached, form an optionally substituted carbocyclyl or heterocyclyl which contains one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.

En algunas formas de realización específicas de la fórmula (Ia), el presente compuesto se selecciona del grupo que consiste en:In some specific embodiments of the formula (Ia), the present compound is selected from the group consisting of:

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en los que un átomo de carbono marcado con un asterisco indica un centro quiral que puede encontrarse en una configuración de R, o S, o R y S mixta que incluye R y S racémicos. En una forma de realización, el átomo de carbono marcado con un asterisco indica un centro quiral, y el compuesto es una mezcla racémica. En otras formas de realización, el átomo de carbono marcado con un asterisco indica un centro quiral, y el centro quiral tiene una configuración S. En determinadas formas de realización, el átomo de carbono marcado con un asterisco indica un centro quiral, y el compuesto es una mezcla enriquecida en un isómero con respecto al otro isómero (por ejemplo, enriquecida en el isómero R con respecto al isómero S, o enriquecida en el isómero S con respecto al isómero R). En algunas formas de realización, los presentes compuestos pueden ser diastereoméricos. En algunas formas de realización, el compuesto puede ser un diastereómero y puede ser ópticamente puro. En otras formas de realización, el compuesto puede no ser ópticamente puro, pero puede estar enriquecido en un diastereómero. En otras formas de realización más, el compuesto puede ser una mezcla de todos los diastereómeros posibles.wherein a carbon atom marked with an asterisk indicates a chiral center that may be in a configuration of R, or S, or R and S mixed including racemic R and S. In one embodiment, the carbon atom marked with an asterisk indicates a chiral center, and the compound is a racemic mixture. In other embodiments, the carbon atom marked with an asterisk indicates a chiral center, and the chiral center has an S configuration. In certain embodiments, the carbon atom marked with an asterisk indicates a chiral center, and the compound is a mixture enriched in one isomer with respect to the other isomer (for example, enriched in the R-isomer with respect to the S-isomer, or enriched in the S-isomer with respect to the R-isomer). In some embodiments, the present compounds may be diastereomeric. In some embodiments, the compound may be a diastereomer and may be optically pure. In other embodiments, the compound may not be optically pure, but may be enriched in a diastereomer. In still other embodiments, the compound may be a mixture of all possible diastereomers.

Formas de realización de las utilidades de los presentes compuestosWays of realization of the utilities of the present compounds

Los compuestos de la presente invención, o una sal o un solvato de los mismos, se pueden utilizar como moduladores, por ejemplo, agonistas, del receptor TRPM8 en productos personales para modular, por ejemplo inducir, sensaciones quimioestéticas, particularmente sensaciones de frío o frescor. The compounds of the present invention, or a salt or a solvate thereof, can be used as modulators, for example, agonists, of the TRPM8 receptor in personal products for modulating, for example inducing, chemostatic sensations, particularly sensations of cold or coolness. .

Los presentes compuestos son importantes para la industria de los aromatizantes y las fragancias debido a que pueden aumentar o inducir/generar una sensación refrescante o de frío que a menudo se asocia con la frescura y la limpieza.The present compounds are important for the flavoring and fragrance industry because they can increase or induce / generate a cooling or cooling sensation that is often associated with freshness and cleanliness.

Como moduladores del receptor TRPM8, los presentes compuestos también tienen un efecto repelente en insectos, un efecto terapéutico en tratamientos antitumorales (por ejemplo, influyen sobre los tumores de próstata), actividad en el tratamiento del dolor inflamatorio/hiperalgesia y eficacia (como antagonistas de TRPM8) en el tratamiento del síndrome de vejiga o vejiga hiperactiva.As modulators of the TRPM8 receptor, the present compounds also have a repellent effect on insects, a therapeutic effect in antitumor treatments (for example, they influence prostate tumors), activity in the treatment of inflammatory pain / hyperalgesia and efficacy (as antagonists of TRPM8) in the treatment of overactive bladder or bladder syndrome.

El producto personal se puede proporcionar como una composición que comprende uno o más del presente compuesto y opcionalmente al menos un vehículo. La composición puede encontrarse en cualquier forma física, tal como un sólido, semisólido, emplasto, solución, suspensión, loción, crema, espuma, gel, pasta, emulsión o una combinación de los mismos. Los ejemplos de la composición incluyen, pero sin limitación, una composición farmacéutica, una composición ingerible, un concentrado quimioestético, una composición para el cuidado personal y una combinación de los mismos. En una forma de realización de la presente invención, la composición comprende una cantidad del presente compuesto moduladora de la sensación quimioestética. En otra forma de realización de la presente invención, la composición comprende una cantidad del presente compuesto que induce una sensación quimioestética. En determinadas formas de realización, la sensación quimioestética es una sensación de frío o refrescante. En una forma de realización de la composición, el presente compuesto se encuentra en una concentración que varía de aproximadamente 0,0001 ppm a 100.000 ppm. En otra forma de realización de la composición, el presente compuesto se encuentra en una concentración que varía de aproximadamente 0,001 ppm a 10.000 ppm. En otra forma de realización de la composición, el presente compuesto se encuentra en una concentración que varía de aproximadamente 0,01 ppm a 1.000 ppm. En otra forma de realización de la composición, el presente compuesto se encuentra en una concentración que varía de aproximadamente 0,1 ppm a 500 ppm. En otra forma de realización de la composición, el presente compuesto se encuentra en una concentración que varía de aproximadamente 1 ppm a 500 ppm. En otra forma de realización de la composición, el presente compuesto se encuentra en una concentración que varía de aproximadamente 10 ppm a 500 ppm. En otra forma de realización de la composición, el presente compuesto se encuentra en una concentración que varía de aproximadamente 1 ppm a 400 ppm.The personal product can be provided as a composition comprising one or more of the present compound and optionally at least one vehicle. The composition can be in any physical form, such as a solid, semi-solid, poultice, solution, suspension, lotion, cream, foam, gel, paste, emulsion or a combination thereof. Examples of the composition include, but are not limited to, a pharmaceutical composition, an ingestible composition, a chemostatic concentrate, a personal care composition, and a combination thereof. In one embodiment of the present invention, the composition comprises an amount of the present compound modulating the chemostatic sensation. In another embodiment of the present invention, the composition comprises an amount of the present compound that induces a chemostatic sensation. In certain embodiments, the chemostatic sensation is a cold or refreshing sensation. In one embodiment of the composition, the present compound is in a concentration ranging from about 0.0001 ppm to 100,000 ppm. In another embodiment of the composition, the present compound is in a concentration ranging from about 0.001 ppm to 10,000 ppm. In another embodiment of the composition, the present compound is in a concentration ranging from about 0.01 ppm to 1,000 ppm. In another embodiment of the composition, the present compound is in a concentration ranging from about 0.1 ppm to 500 ppm. In another embodiment of the composition, the present compound is in a concentration ranging from about 1 ppm to 500 ppm. In another embodiment of the composition, the present compound is in a concentration ranging from about 10 ppm to 500 ppm. In another embodiment of the composition, the present compound is in a concentration ranging from about 1 ppm to 400 ppm.

La presente composición ingerible comprende típicamente uno o más compuestos de la presente invención y al menos un vehículo aceptable para su ingesta. La composición ingerible incluye tanto "productos alimenticios o bebidas" como "productos no comestibles". Por "productos alimenticios o bebidas", se entiende cualquier producto comestible destinado al consumo humano o animal, incluidos sólidos, semisólidos o líquidos (por ejemplo, bebidas). La expresión "productos no comestibles" o "composición no comestible" incluye composiciones nutracéuticas, suplementos dietéticos, composiciones nutricionales y productos alimenticios funcionales (por ejemplo, cualquier alimento fresco o procesado que se afirme que tiene propiedades para promover la salud y/o para prevenir enfermedades más allá de la función nutricional básica de suministro de nutrientes).The present ingestible composition typically comprises one or more compounds of the present invention and at least one vehicle acceptable for its intake. The ingestible composition includes both "food products or beverages" and "non-edible products". "Foodstuffs or beverages" means any edible product intended for human or animal consumption, including solids, semi-solids or liquids (for example, beverages). The term "non-edible products" or "non-edible composition" includes nutraceutical compositions, dietary supplements, nutritional compositions and functional food products (e.g., any fresh or processed food that is claimed to have health promoting and / or preventive properties). diseases beyond the basic nutritional function of nutrient supply).

En una forma de realización, los presentes compuestos se añaden a productos o formulaciones de alimentos o bebidas. Los ejemplos de productos o formulaciones de alimentos y bebidas incluyen, entre otros, recubrimientos, baños o glaseados para productos comestibles o cualquier entidad incluida en la categoría de Sopa, la categoría de Alimento procesado seco, la categoría de Bebida, la categoría de Comida preparada, la categoría de Alimento enlatado o en conserva, la categoría de Alimento procesado congelado, la categoría de Alimento refrigerado procesado, la categoría Alimento de aperitivo, la categoría de Producto horneado, la categoría de Producto de confitería, la categoría de Producto lácteo, la categoría de Helado, la categoría de Sustituto de comidas, la categoría de Pasta y fideos y la categoría de Salsas, aderezos, condimentos, la categoría de Alimentos para bebés y/o la categoría de Alimentos untables.In one embodiment, the present compounds are added to food or beverage products or formulations. Examples of food or beverage products or formulations include, but are not limited to, coatings, baths or frostings for edible products or any entity included in the Soup category, the Dry Processed Food category, the Drink category, the Prepared Food category. , the Canned or Canned Food Category, the Frozen Processed Food category, the Refrigerated Processed Food Category, the Appetizer Food category, the Baked Product category, the Confectionery Product category, the Dairy Product category, the Ice Cream category, Food Substitute category, Pasta and noodle category and Sauces, seasonings, condiments, the category of Baby Food and / or the category of spreads.

En general, la categoría de Sopa se refiere a sopa enlatada/en conserva, deshidratada o liofilizada, instantánea, refrigerada, UHT y congelada. Para los fines de esta definición, sopa(s) significa un alimento preparado a partir de carne, ave, pescado, hortalizas, cereales, fruta y otros ingredientes, cocinado en un líquido que puede incluir trozos visibles de algunos o de todos estos ingredientes. Puede ser transparente (tal como un caldo) o espesa (tal como una crema), sin trozos, en forma de puré o con trozos, lista para servir, semicondensada o condensada, y se puede servir caliente o fría, como primer plato o como el plato principal de una comida, o como aperitivo entre comidas (que se toma a sorbos como una bebida). La sopa se puede usar como un ingrediente para preparar otros componentes de la comida, y puede variar de caldos (consomé) a salsas (crema o sopas a base de queso). Las sopas deshidratadas o liofilizadas incluyen mezclas de sopas deshidratadas, sopas instantáneas deshidratadas y sopas listas para cocinar deshidratadas.In general, the Soup category refers to canned / canned soup, dehydrated or freeze-dried, instant, refrigerated, UHT and frozen. For the purposes of this definition, soup (s) means a food prepared from meat, poultry, fish, vegetables, cereals, fruit and other ingredients, cooked in a liquid that may include visible chunks of some or all of these ingredients. It can be transparent (such as a broth) or thick (such as a cream), without pieces, in the form of puree or with pieces, ready to serve, semi-condensed or condensed, and can be served hot or cold, as a first course or as the main course of a meal, or as an appetizer between meals (which is sipped as a drink). The soup can be used as an ingredient to prepare other components of the food, and it can vary from broths (consomme) to sauces (cream or cheese-based soups). Dehydrated or freeze-dried soups include mixtures of dehydrated soups, dehydrated instant soups and dehydrated ready-to-cook soups.

La categoría de Bebida significa habitualmente bebidas, mezclas de bebidas y concentrados, que incluyen, pero sin limitación, bebidas carbonatadas y no carbonatadas, bebidas alcohólicas y no alcohólicas, bebidas listas para beber, formulaciones concentradas líquidas para preparar bebidas tales como sodas, y mezclas precursoras de bebidas en polvo secas. La categoría de Bebidas también incluye bebidas alcohólicas, los refrescos, bebidas deportivas, bebidas isotónicas y bebidas calientes. Las bebidas alcohólicas incluyen, pero sin limitación, cerveza, sidra/perada, FAB, vino y licores. Los refrescos incluyen, pero sin limitación, bebidas carbonatadas, tales como colas y bebidas carbonatadas que no son de cola; jugo de frutas, tal como zumo, néctares, bebidas de zumos y bebidas con sabor a frutas; agua embotellada, que incluye agua con gas, agua de manantial y agua purificada/de mesa; bebidas funcionales, que pueden estar carbonatadas o sin gas, e incluyen bebidas deportivas, energéticas o elixires; concentrados, tales como concentrados líquidos y en polvo en una medida lista para beber. Las bebidas, tanto calientes como frías, incluyen, pero sin limitación, café o café helado, tal como café fresco, instantáneo y combinado; té o té helado, tal como té negro, verde, blanco, azul y aromatizado; y otras bebidas que incluyen polvos, gránulos, bloques o tabletas a base de sabores, de malta o de plantas mezclados con leche o agua.The beverage category usually means beverages, beverage mixes and concentrates, including, but not limited to, carbonated and non-carbonated beverages, alcoholic and non-alcoholic beverages, ready-to-drink beverages, concentrated liquid formulations for preparing beverages such as sodas, and blends. precursors of dry powder beverages. The category of beverages also includes alcoholic beverages, soft drinks, sports drinks, isotonic drinks and hot drinks. Alcoholic beverages include, but are not limited to, beer, cider / perry, FAB, wine and liquors. Soft drinks include, but are not limited to, carbonated beverages, such as cola and carbonated beverages that are not cola; fruit juice, such as juice, nectars, juice drinks and fruit flavored beverages; bottled water, which includes sparkling water, spring water and purified / table water; functional drinks, which may be carbonated or still, and include sports, energy or elixir drinks; concentrates, such as liquid and powder concentrates in a ready-to-drink ratio. Beverages, both hot and cold, include, but are not limited to, coffee or iced coffee, such as fresh, instant and combined coffee; iced tea or tea, such as black, green, white, blue and flavored tea; and other beverages including flavored powders, granules, blocks or tablets, of malt or of plants mixed with milk or water.

La categoría de Alimentos de aperitivo se refiere generalmente a cualquier alimento que puede convertirse en una comida informal ligera, incluyendo, pero sin limitación, aperitivos dulces y salados y barras de aperitivos. Los ejemplos de alimentos de aperitivo incluyen, pero sin limitación, aperitivos de frutas, patatas fritas/patatas fritas de bolsa, aperitivos extruidos, hojuelas de tortilla/maíz, palomitas, galletas saladas, nueces y otros aperitivos dulces y salados. Los ejemplos de barritas de aperitivo incluyen, pero sin limitación, barritas de cereales/muesli, barritas para el desayuno, barritas energéticas, barritas de fruta y otras barritas de aperitivo.The snack food category generally refers to any food that can be turned into a light casual meal, including, but not limited to, sweet and salty snacks and snack bars. Examples of snack foods include, but are not limited to, fruit snacks, chips / chips, extruded snacks, tortilla chips / corn, popcorn, crackers, nuts and other sweet and savory snacks. Examples of snack bars include, but are not limited to, cereal / muesli bars, breakfast bars, energy bars, fruit bars and other snack bars.

La categoría de Productos horneados se refiere generalmente a cualquier producto comestible cuyo procedimiento para prepararlo implica la exposición al calor o a una luz solar excesiva. Los ejemplos de productos horneados incluyen, pero sin limitación, pan, bollos, galletas, panecillos, cereal, pasteles de tostadora, pasteles, obleas, tortillas, bizcochos, empanadas, bagel, tortas, quiches, tartas, cualquier producto horneado, y cualquier combinación de los mismos.The category of baked goods generally refers to any edible product whose procedure to prepare it involves exposure to heat or excessive sunlight. Examples of baked goods include, but are not limited to, bread, buns, cookies, bagels, cereal, toaster cakes, cakes, wafers, tortillas, biscuits, pies, bagels, cakes, quiches, pies, any baked goods, and any combination thereof.

La categoría de Helados se refiere generalmente a un postre congelado que contiene crema y azúcar y aromatizante. Los ejemplos de helado incluyen, pero sin limitación: helado de consumo impulsivo; helado para llevar a casa; yogur congelado y helado artesanal; helados a base de soja, avena, haba (por ejemplo, haba roja y judía mungo), y de arroz.The Ice Cream category generally refers to a frozen dessert that contains cream and sugar and flavoring. Examples of ice cream include, but are not limited to: impulsive consumption ice cream; ice cream to take home; frozen yogurt and artisan ice cream; ice cream based on soybeans, oats, beans (for example, red bean and mung beans), and rice.

La categoría de Productos de confitería se refiere generalmente a un producto comestible que es dulce al gusto. Los ejemplos de productos de confitería incluyen, pero sin limitación, caramelos, gelatinas, dulces de chocolate, dulces de azúcar, goma, y similares, y cualesquiera productos de combinación.The category of confectionery products generally refers to an edible product that is sweet to taste. Examples of confectionery products include, but are not limited to, candies, gelatins, chocolate candies, sugar confections, gum, and the like, and any combination products.

La categoría de Sustitutos de comidas se refiere generalmente a cualquier alimento destinado a sustituir las comidas normales, particularmente para personas que tienen problemas de salud o de estado físico. Los ejemplos de sustitutos de comida incluyen, pero sin limitación, productos de adelgazamiento y productos de convalecencia. La categoría de Comida preparada se refiere generalmente a cualquier alimento que puede servir como comida sin una preparación o procesamiento amplios. La comida preparada incluye productos que presentan “perfeccionamientos” en la receta añadidos por el fabricante, que dan como resultado un mayor grado de disponibilidad, finalización y conveniencia. Los ejemplos de comida preparada incluyen, pero sin limitación, comidas preparadas enlatadas/en conserva, congeladas, secas, refrigeradas; mezclas para la cena; pizza congelada, pizza refrigerada; y ensaladas preparadas.The Food Substitute category generally refers to any food intended to replace normal meals, particularly for people who have health or physical condition problems. Examples of food substitutes include, but are not limited to, weight loss products and convalescence products. The Prepared Food category generally refers to any food that can serve as food without extensive preparation or processing. The prepared food includes products that present "refinements" in the recipe added by the manufacturer, which result in a greater degree of availability, completion and convenience. Examples of prepared food include, but are not limited to, canned / canned, frozen, dried, refrigerated ready meals; mixes for dinner; frozen pizza, refrigerated pizza; and prepared salads.

La categoría de Pasta y fideos incluye cualesquiera pastas y/o fideos, que incluyen, pero sin limitación, pasta enlatada, seca y refrigerada/fresca; y fideos sin salsa, instantáneos, refrigerados, congelados y de aperitivo.The Pasta and noodle category includes any pastes and / or noodles, including, but not limited to, canned, dry and refrigerated / fresh pasta; and no sauce, instant, refrigerated, frozen and appetizer.

La categoría de Alimentos enlatados/en conserva incluye, pero sin limitación, carne y productos cárnicos, pescado/marisco, hortalizas, tomates, habas, fruta, comidas preparadas, sopa, pasta en lata/en conserva, y otros alimentos enlatados/en conserva.The Canned / Canned Food category includes, but is not limited to, meat and meat products, fish / seafood, vegetables, tomatoes, beans, fruit, ready meals, soup, canned / canned pasta, and other canned / preserved foods. .

La categoría de Alimentos procesados congelados incluye, pero sin limitación, carne roja procesada congelada, ave procesada, pescado/marisco procesado, hortalizas procesadas, sustitutos de la carne, patatas procesadas, productos de panadería, postres, comidas preparadas, pizza, sopa, fideos y otros alimentos congelados.The category of frozen processed foods includes, but is not limited to, processed frozen red meat, processed poultry, processed fish / seafood, processed vegetables, meat substitutes, processed potatoes, bakery products, desserts, ready meals, pizza, soup, noodles and other frozen foods.

La categoría de Alimentos procesados secos incluye, pero sin limitación, arroz, rebozados, mezclas de postres, comidas preparadas secas, sopa deshidratada, sopa instantánea, pasta seca, fideos sin salsa, preparaciones deshidratadas o ambientales de platos precocinados, comidas y platos en formato individual que incluyen platos de patata y arroz, y fideos instantáneos.The category of dry processed foods includes, but is not limited to, rice, batters, dessert mixes, dry prepared foods, dehydrated soup, instant soup, dry pasta, noodles without sauce, dehydrated or environmental preparations of pre-cooked dishes, meals and dishes in format Individual dishes that include potato and rice dishes, and instant noodles.

La categoría de Alimentos procesados refrigerados incluye, pero sin limitación, carnes procesadas refrigeradas, productos de pescado/marisco procesados, kits para el almuerzo, frutas cortadas frescas, comidas preparadas, pizza, ensaladas preparadas, sopa, pasta y fideos frescos.The category of refrigerated processed foods includes, but is not limited to, refrigerated processed meats, processed fish / seafood products, lunch kits, fresh cut fruits, ready meals, pizza, prepared salads, soup, pasta and fresh noodles.

La categoría de Salsas, aderezos y condimentos incluye, pero sin limitación, pastas y purés de tomate, escabeches, consomés y productos similares al consomé en tubos prensados, tabletas, o polvos o formas granuladas, pastillas de caldo, hierbas y especias, glutamato monosódico (MSG), salsas de mesa, salsas a base de soja, salsas para pasta, salsas para barbacoa, salsas húmedas/para cocinar, salsas secas/mezclas en polvo, kétchup, mayonesa, mostaza, aderezos para ensaladas, aliños para ensaladas, vinagretas, salsas, productos encurtidos, mezclas de recetas líquidas, concentrados y otras salsas, aderezos y condimentos.The category of sauces, dressings and condiments includes, but is not limited to, tomato pastes and purées, marinades, consommés and products similar to consommé in pressed tubes, tablets, or powders or granular forms, broth tablets, herbs and spices, monosodium glutamate (MSG), table sauces, soy-based sauces, pasta sauces, barbecue sauces, wet / cooking sauces, dried sauces / powder mixes, ketchup, mayonnaise, mustard, salad dressings, salad dressings, vinaigrettes, sauces, pickled products, mixtures of liquid recipes, concentrates and other sauces, seasonings and condiments.

La categoría de Alimentos para bebés incluye, pero sin limitación, una fórmula a base de leche o de haba de soja; y alimento para bebés preparado, seco y de otro tipo.The category of Baby Foods includes, but is not limited to, a formula based on milk or soy bean; and prepared, dry and other baby food.

La categoría de Alimentos untables incluye, pero sin limitación, mermeladas y conservas, miel, mezclas de masa, alimentos untables de larga conservación, alimentos untables de chocolate, alimentos untables a base de frutos secos y alimentos untables a base de levadura.The category of spreads includes, but is not limited to, jams and preserves, honey, dough mixtures, long-lasting spread spreads, chocolate spreads, spreads based on nuts and yeast-based spreads.

La categoría de Productos lácteos se refiere generalmente a un producto comestible producido a partir de leche de mamífero. Los ejemplos de producto lácteo incluyen, pero sin limitación, productos de leche para beber, queso, yogur y bebidas de leche agria, y otros productos lácteos.The category of Dairy products generally refers to an edible product produced from mammalian milk. Examples of dairy product include, but are not limited to, milk products for drinking, cheese, yogurt and sour milk drinks, and other dairy products.

A continuación se proporcionan ejemplos adicionales de la composición comestible, en particular productos o formulaciones de alimentos y bebidas. Las composiciones comestibles ejemplares incluyen uno o más dulces, dulces de chocolate, tabletas, chocolatinas, pequeñas chocolatinas en bolsa/chocolatinas del mismo tipo en bolsa, cajas de surtidos, cajas de surtidos estándar, miniaturas envueltas, chocolate de temporada, chocolate con juguetes, alfajores, otros dulces de chocolate, caramelos de menta, caramelos de menta estándar, caramelos de menta fuertes, dulces hervidos, pastillas, gomas, jaleas y productos masticables, tofes, caramelos y turrones, dulces medicinales, piruletas, regaliz, otros dulces de azúcar, goma, goma de mascar, goma azucarada, goma sin azúcar, goma funcional, chicles, pan, pan envasado/industrial, pan sin envasar/artesanal, pasteles, tartas, tartas envasadas/industriales, tartas no envasadas/artesanales, galletas, galletas recubiertas de chocolate, galletas tipo sándwich, galletas rellenas, galletas saladas y galletitas saladas, sustitutos del pan, cereales de desayuno, cereales listos para comer, cereales de desayuno familiares, copos, muesli, otros cereales, cereales para el desayuno de los niños, cereales calientes, helados, helados de consumo impulsivo, helados lácteos individuales, helados a base de agua individuales, helados lácteos en envase múltiple, helados a base de agua en envase múltiple, helados para llevar a casa, helados lácteos para llevar a casa, postres de helado, helados a granel, helados a base de agua para llevar a casa, yogur congelado, helado artesanal, productos lácteos, leche, leche fresca/pasteurizada, leche entera fresca/pasteurizada, leche semidesnatada fresca/pasteurizada, leche de larga duración/UHT, leche entera de larga duración/UHT, leche semidesnatada de larga duración/UHT, leche desnatada de larga duración/UHT, leche de cabra, leche condensada/evaporada, leche natural condensada/evaporada, leche aromatizada, funcional y de otra tipo, bebidas de leche aromatizadas, bebidas de leche aromatizadas solo con lácteos, bebidas de leche aromatizadas con zumo de frutas, leche de soja, bebidas lácteas agrias, bebidas lácteas fermentadas, blanqueadores de café, leche en polvo, bebidas de leche en polvo aromatizadas, nata, queso, queso procesado, queso procesado untable, queso procesado no untable, queso no procesado, queso no procesado untable, queso duro, queso duro envasado, queso duro sin envasar, yogur, yogur normal/natural, yogur aromatizado, yogur de frutas, yogur probiótico, yogur bebible, yogur bebible normal, yogur bebible probiótico, postres refrigerados y de larga conservación, postres a base de lácteos, postres a base de soja, aperitivos refrigerados, queso fresco y cuajada, queso fresco y cuajada naturales, queso fresco y cuajada aromatizados, aperitivos dulces y salados, aperitivos de frutas, patatas fritas/patatas fritas de bolsa, aperitivos extruidos, hojuelas de tortilla/maíz, palomitas de maíz, galletas saladas, frutos secos, otros aperitivos dulces y salados, barritas de aperitivo, barritas de cereales, barritas de desayuno, barritas energéticas, barritas de fruta, otras barritas de aperitivo, productos de sustitución de comidas, productos para adelgazar, bebidas de convalecencia, comidas preparadas, comidas preparadas enlatadas, comidas preparadas congeladas, comidas preparadas secas, comidas preparadas refrigeradas, mezclas para cenas, pizza congelada, pizza refrigerada, sopa, sopa enlatada, sopa deshidratada, sopa instantánea, sopa refrigerada, sopa caliente, sopa congelada, pasta, pasta enlatada, pasta seca, pasta refrigerada/fresca, fideos, fideos sin salsa, fideos instantáneos, fideos instantáneos en taza/cuenco, fideos instantáneos en bolsa, fideos refrigerados, fideos de aperitivo, comida enlatada, carne y productos cárnicos enlatados, pescado/marisco enlatado, hortalizas enlatadas, tomates enlatados, habas enlatadas, fruta enlatada, comidas preparadas enlatadas, sopa enlatada, pasta enlatada, otros alimentos enlatados, alimentos congelados, carne roja procesada congelada, carne de ave procesada congelada, pescado/marisco congelado procesado, hortalizas congeladas procesadas, sustitutos de la carne congelados, patatas congeladas, patatas fritas horneadas, otros productos de patatas horneados, patatas congeladas no horneadas, productos de panadería congelados, postres congelados, comidas preparadas congeladas, pizza congelada, sopa congelada, fideos congelados, otros alimentos congelados, alimentos deshidratados, mezclas para postre, comidas preparadas secas, sopa deshidratada, sopa instantánea, pasta seca, fideos sin salsa, fideos instantáneos, fideos instantáneos en taza/cuenco, fideos instantáneos en bolsa, alimentos refrigerados, carnes procesadas refrigeradas, productos de pescado/marisco refrigerados, pescado procesado refrigerado, pescado recubierto refrigerado, pescado ahumado refrigerado, kit de almuerzo refrigerado, comidas preparadas refrigeradas, pizza refrigerada, sopa refrigerada, pasta refrigerada/fresca, fideos refrigerados, aceites y grasas, aceite de oliva, aceite de hortalizas y de semillas, grasas para cocinar, mantequilla, margarina, aceites y grasas untables, aceites y grasas funcionales untables, salsas, aderezos y condimentos, pastas y purés de tomate, pastillas de consomé/de caldo, pastillas de caldo, gránulos de salsa, materiales y bases líquidas, hierbas y especias, salsas fermentadas, salsas a base de soja, salsas para pasta, salsas húmedas, mezclas de salsas/en polvo secas, kétchup, mayonesa, mayonesa normal, mostaza, aderezos para ensaladas, aderezos para ensaladas normales, aderezos para ensaladas bajos en grasa, vinagretas, salsas, productos encurtidos, otras salsas, aderezos y condimentos, alimentos para bebés, fórmula de leche, fórmula de leche estándar, fórmula de leche de continuación, fórmula de leche para bebés mayores, fórmula de leche hipoalergénica, alimentos para bebés preparados, alimentos para bebés secos, otros alimentos para bebés, alimentos untables, mermeladas y confituras, miel, alimentos untables de chocolate, alimentos untables a base de frutos secos y alimentos untables a base de levadura. Las composiciones comestibles ejemplares también incluyen dulces, productos de panadería, helados, productos lácteos, sopas, pastas, fideos, alimentos enlatados, alimentos congelados, alimentos secos, alimentos refrigerados, aceites y grasas, alimentos para bebés o alimentos untables o una mezcla de los mismos.The following are additional examples of the edible composition, in particular food or beverage products or formulations. Exemplary edible compositions include one or more candies, chocolate candies, tablets, chocolates, small chocolates in bags / chocolates of the same type in bags, assortment boxes, standard assortment boxes, wrapped miniatures, seasonal chocolate, chocolate with toys, alfajores, other chocolate candies, mint candies, standard mint candies, strong mint candies, boiled sweets, pills, gums, jellies and chewable products, tofes, candies and nougat, medicinal candies, lollipops, licorice, other sugar candy , gum, chewing gum, sugary gum, sugar-free gum, functional gum, chewing gum, bread, packaged / industrial bread, unpacked bread, cakes, tarts, packaged / industrial cakes, non-packaged / handmade cakes, cookies, cookies chocolate-coated, sandwich-type biscuits, stuffed crackers, crackers and crackers, bread substitutes, breakfast cereals, ready-to-eat cereals, ceramics family breakfast, flakes, muesli, other cereals, breakfast cereals for children, hot cereals, ice cream, impulse ice cream, individual dairy ice cream, individual water-based ice cream, multiple-pack dairy ice cream, ice cream water in multiple containers, ice cream to take home, dairy ice cream to take home, ice cream desserts, ice cream in bulk, water-based ice cream to take home, frozen yogurt, artisanal ice cream, milk products, milk, fresh milk / pasteurized, fresh / pasteurized whole milk, fresh / pasteurized semi-skimmed milk, long-life milk / UHT, long-life whole milk / UHT, long-life semi-skimmed milk / UHT, long-lasting skimmed milk / UHT, goat milk, condensed / evaporated milk, condensed / evaporated natural milk, flavored, functional and other milk, flavored milk drinks, milk drinks flavored only with dairy products, aromatic milk drinks with fruit juice, soy milk, sour milk drinks, fermented milk drinks, coffee whiteners, powdered milk, flavored milk powder drinks, cream, cheese, processed cheese, spreadable processed cheese, non-spreadable processed cheese, cheese unprocessed, unprocessed cheese spread, hard cheese, hard packed cheese, unpacked hard cheese, yogurt, normal / plain yogurt, flavored yogurt, fruit yogurt, probiotic yogurt, drinkable yogurt, normal drinkable yogurt, probiotic drinkable yogurt, chilled desserts and long shelf life, dairy-based desserts, soy-based desserts, refrigerated snacks, fresh cheese and curd, fresh cheese and natural curd, fresh cheese and flavored curd, sweet and savory snacks, fruit snacks, chips / potatoes fries, extruded snacks, tortilla chips / corn, popcorn, crackers, nuts, other sweet and savory snacks, snack bars, cereal bars is, breakfast bars, energy bars, fruit bars, other snack bars, meal replacement products, weight loss products, convalescence beverages, ready meals, canned ready meals, frozen ready meals, dry prepared meals, refrigerated ready meals , dinner mixes, frozen pizza, refrigerated pizza, soup, canned soup, dehydrated soup, instant soup, refrigerated soup, hot soup, frozen soup, pasta, canned pasta, dry pasta, refrigerated / fresh pasta, noodles, noodles without sauce, instant noodles, instant noodles in a cup / bowl, instant noodles in a bag, chilled noodles, appetizer noodles, canned food, canned meat and products, canned fish / seafood, canned vegetables, canned tomatoes, canned beans, canned fruit, ready meals canned soup, canned pasta, canned pasta, other canned foods, frozen foods, processed red meat with gelade, frozen processed poultry, processed frozen fish / seafood, processed frozen vegetables, frozen meat substitutes, frozen potatoes, baked potato chips, other baked potato products, frozen unbaked potatoes, frozen bakery products, frozen desserts, frozen ready meals, frozen pizza, frozen soup, frozen noodles, other frozen foods, dehydrated foods, dessert mixes, dry ready meals, dried soup, instant soup, dry pasta, noodles without sauce, instant noodles, instant noodles in cup / bowl , instant noodles in bags, refrigerated foods, refrigerated processed meats, refrigerated fish / seafood products, refrigerated processed fish, refrigerated coated fish, refrigerated smoked fish, refrigerated lunch kit, refrigerated ready meals, refrigerated pizza, chilled soup, refrigerated pasta / fresh, chilled noodles, a ceites and fats, olive oil, vegetable and seed oil, cooking fats, butter, margarine, oils and fats spreads, oils and fats functional spreads, sauces, dressings and condiments, pastas and tomato purees, broths consomme / broth, broth pellets, sauce granules, liquid bases and materials, herbs and spices, fermented sauces, soy-based sauces, pasta sauces, wet sauces, sauces / dry powder mixes, ketchup, mayonnaise, regular mayonnaise , mustard, salad dressings, normal salad dressings, low-fat salad dressings, vinaigrettes, sauces, pickled products, other sauces, dressings and condiments, baby food, milk formula, standard milk formula, follow-up milk formula, milk formula for older babies, hypoallergenic milk formula, prepared baby foods, dry baby foods, other baby foods, spreads , jams and preserves, honey, chocolate spreads, spreads with nuts and yeast-based spreads. Exemplary edible compositions also include sweets, bakery products, ice cream, dairy products, soups, pastas, noodles, canned foods, frozen foods, dry foods, refrigerated foods, oils and fats, baby foods or spreads or a mixture of same.

En una forma de realización, la composición farmacéutica comprende uno o más compuestos de la presente invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica incluye tanto los medicamentos recetados como los medicamentos de venta libre. El presente compuesto puede o no ser el ingrediente terapéuticamente activo de la composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede utilizarse mediante cualquier modo de administración conocido por un experto en la técnica, en particular mediante administración tópica, tal como la aplicación de crema analgésica a la superficie de la piel. En general, el producto de venta libre (OTC) y el producto de higiene bucal generalmente se refieren al producto para uso doméstico y/o personal que puede venderse sin receta médica y/o sin una visita a un profesional médico. Los ejemplos de productos OTC incluyen, pero sin limitación, vitaminas y suplementos dietéticos; analgésicos y/o anestésicos tópicos; remedios para la tos, el resfriado y las alergias; antihistamínicos y/o remedios para las alergias; y combinaciones de los mismos. Las vitaminas y los suplementos dietéticos incluyen, pero sin limitación, vitaminas, suplementos dietéticos, tónicos/bebidas nutritivas embotelladas, vitaminas específicas para niños, suplementos dietéticos, cualquier otro producto nutritivo o relacionado con, o que proporcione, nutrición, y combinaciones de los mismos. Los analgésicos y/o anestésicos tópicos incluyen cualesquiera cremas/pomadas/geles de uso tópico utilizados para aliviar molestias y dolores superficiales o profundos, por ejemplo el dolor muscular; gel de dentición; parches con ingrediente analgésico; y combinaciones de los mismos. Los remedios para la tos, el resfriado y la alergia incluyen, pero sin limitación, descongestionantes, remedios para la tos, preparaciones faríngeas, dulces medicinales, antihistamínicos y remedios para la tos, el resfriado y las alergias específicos para niños; y productos de combinación. Los antihistamínicos y/o los remedios para las alergias incluyen, pero sin limitación, tratamientos sistémicos para la fiebre del heno, alergias nasales, picaduras y mordeduras de insectos. Los ejemplos de productos de higiene bucal incluyen, entre otros, tiras de limpieza bucal, pasta de dientes, cepillos de dientes, enjuagues bucales/enjuagues dentales, cuidado de dentaduras postizas, refrescantes bucales, humectantes bucales, blanqueadores de dientes domésticos e hilo dental.In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises one or more compounds of the present invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutical composition includes both prescription drugs and over-the-counter medications. The present compound may or may not be the therapeutically active ingredient of the pharmaceutical composition. The pharmaceutical composition can be used by any mode of administration known to one skilled in the art, in particular by topical administration, such as the application of analgesic cream to the surface of the skin. In general, the over-the-counter product (OTC) and the oral hygiene product generally refer to the product for domestic and / or personal use that can be sold without a prescription and / or without a visit to a medical professional. Examples of OTC products include, but are not limited to, vitamins and dietary supplements; analgesics and / or topical anesthetics; remedies for coughs, colds and allergies; antihistamines and / or remedies for allergies; and combinations thereof. Vitamins and dietary supplements include, but are not limited to, vitamins, dietary supplements, bottled nutritious tonics / beverages, specific vitamins for children, dietary supplements, any other nutritious product or related to, or that provides, nutrition, and combinations thereof . Topical analgesics and / or anesthetics include any topical creams / ointments / gels used to alleviate superficial or deep discomfort and pain, for example muscle pain; teething gel; patches with analgesic ingredient; and combinations thereof. Cough, cold, and allergy remedies include, but are not limited to, decongestants, cough remedies, pharyngeal preparations, medicinal confections, antihistamines, and cough, cold, and allergy-specific remedies for children; and combination products. Antihistamines and / or allergy remedies include, but are not limited to, systemic treatments for hay fever, nasal allergies, bites and insect bites. Examples of oral hygiene products include, but are not limited to, oral cleaning strips, toothpaste, toothbrushes, mouth rinses / dental rinses, denture care, mouth fresheners, mouth moisturizers, household tooth whiteners, and dental floss.

Tal como se usa en el presente documento, una "composición para el cuidado personal" se refiere a una composición que se aplica directamente a la piel, la mucosa u otra área superficial del cuerpo. Los ejemplos de composiciones para el cuidado personal incluyen, pero sin limitación, productos de papel personales, tales como papel de seda, servilletas y toallitas de papel; una composición para el cuidado bucal, tal como pasta de dientes, goma de mascar, refrescante del aliento, dentífricos y enjuagues bucales; una composición para el cuidado de la piel o el cuidado del cabello, tal como crema protectora solar, lociones para quemaduras solares, crema de afeitar, emplastos, champús, acondicionadores, limpiadores faciales, jabones, aceites de baño o espuma de baño, antitranspirantes y desodorantes; una composición cosmética, tal como crema hidratante, bálsamos para los labios, una base, etc.; una composición repelente de insectos; o una composición de insecticida.As used herein, a "personal care composition" refers to a composition that is applied directly to the skin, mucosa or other surface area of the body. Examples of personal care compositions include, but are not limited to, personal paper products, such as tissue paper, napkins and paper towels; a composition for oral care, such as toothpaste, chewing gum, breath freshener, toothpaste and mouthwash; a composition for skin care or hair care, such as sunscreen, lotions for sunburn, shaving cream, plasters, shampoos, conditioners, facial cleansers, soaps, bath oils or bath foam, antiperspirants and deodorants; a cosmetic composition, such as a moisturizer, lip balms, a base, etc .; an insect repellent composition; or an insecticide composition.

En una forma de realización de la invención, los presentes compuestos se proporcionan en una formulación de concentrado quimioestético, por ejemplo, adecuada para su procesamiento posterior para producir un producto listo para su uso (es decir, listo para servir). Por "una formulación de concentrado quimioestético", se entiende una formulación que debe reconstituirse con uno o más medios de dilución para convertirla en una composición lista para su uso. La expresión "composición lista para su uso" se utiliza en el presente documento de forma intercambiable con "composición ingerible", que denota cualquier sustancia que, ya sea sola o junto con otra sustancia, se pueda tomar por vía oral, ya sea para consumo o no. En una forma de realización, la composición lista para su uso incluye una composición que puede consumirse directamente por un ser humano o un animal. La formulación de concentrado quimioestético se usa típicamente mezclándola o diluyéndola con uno o más medios de dilución, por ejemplo, cualquier ingrediente o producto consumible o ingerible, para impartir o modificar una sensación quimioestética al medio de dilución. Dicho proceso de uso se denomina a menudo reconstitución. La reconstitución puede llevarse a cabo en un entorno doméstico o industrial. Por ejemplo, un consumidor en una cocina puede reconstituir el concentrado de zumo de fruta congelado con agua u otro medio acuoso para obtener la bebida de zumo de fruta lista para su uso. En otro ejemplo, un concentrado de enjuague bucal puede reconstituirse con agua u otro medio acuoso mediante una fabricación a gran escala industrial para producir el enjuague bucal listo para su uso. Dado que la formulación de concentrado quimioestético tiene el presente compuesto y opcionalmente un agente aromatizante y/o un agente modificador del sabor en una concentración superior a la de la composición lista para su uso, la formulación de concentrado quimioestético típicamente no es adecuada para consumirla directamente sin reconstitución. Existen muchos beneficios en usar y producir una formulación de concentrado quimioestético. Por ejemplo, un beneficio es la reducción en el peso y el volumen para el transporte, ya que la formulación de concentrado quimioestético se puede reconstituir en el momento de su uso mediante la adición de un disolvente adecuado, sólido o líquido. In one embodiment of the invention, the present compounds are provided in a chemostatic concentrate formulation, for example, suitable for further processing to produce a ready-to-use (ie, ready-to-serve) product. By "a chemostatic concentrate formulation" is meant a formulation that must be reconstituted with one or more dilution means to convert it into a ready-to-use composition. The term "ready-to-use composition" is used herein interchangeably with "ingestible composition", denoting any substance that, either alone or together with another substance, can be taken orally, either for consumption or not. In one embodiment, the ready-to-use composition includes a composition that can be consumed directly by a human or animal. The chemostatic concentrate formulation is typically used by mixing or diluting it with one or more dilution media, eg, any consumable or ingestible ingredient or product, to impart or modify a chemostatic feel to the dilution medium. This process of use is often called reconstitution. The reconstitution can be carried out in a domestic or industrial environment. For example, a consumer in a kitchen can reconstitute the frozen fruit juice concentrate with water or other aqueous medium to obtain the fruit juice beverage ready for use. In another example, a mouth rinse concentrate can be reconstituted with water or other aqueous medium by industrial large-scale manufacture to produce mouthwash ready for use. Since the chemostatic concentrate formulation has the present compound and optionally a flavoring agent and / or a flavoring agent in a concentration higher than that of the ready-to-use composition, the chemostatic concentrate formulation is typically not suitable for direct consumption. without reconstitution. There are many benefits in using and producing a chemostatic concentrate formulation. For example, a benefit is the reduction in weight and volume for transport, since the chemostatic concentrate formulation can be reconstituted at the time of its use by the addition of a suitable solvent, solid or liquid.

En una forma de realización, la formulación de concentrado quimioestético comprende i) como ingrediente modificador de la sensación quimioestética, un compuesto de la presente invención; ii) un vehículo; y iii) opcionalmente al menos un adyuvante. La expresión "como ingrediente modificador de la sensación quimioestética" indica que el compuesto de la presente invención actúa como un modulador de una sensación quimioestética (tal como un modulador de una sensación de frío o refrescante) en la formulación. El término "vehículo" denota una sustancia accesoria generalmente inactiva, tal como disolventes, aglutinantes u otro medio inerte, que se usa en combinación con el presente compuesto y uno o más adyuvantes opcionales para formar la formulación. Por ejemplo, el agua o el almidón pueden ser un vehículo para una formulación de concentrado aromatizante. En algunas formas de realización, el vehículo es el mismo que el medio de dilución para reconstituir la formulación de concentrado quimioestético; y en otras formas de realización, el vehículo es diferente del medio de dilución. El término "vehículo", tal como se usa en el presente documento, incluye, pero sin limitación, un vehículo aceptable para su ingesta.In one embodiment, the chemostatic concentrate formulation comprises i) as a chemoesthetic feeling modifying ingredient, a compound of the present invention; ii) a vehicle; and iii) optionally at least one adjuvant. The expression "as an ingredient modifying the chemostatic sensation" indicates that the compound of the present invention acts as a modulator of a chemostatic sensation (such as a modulator of a cold or refreshing sensation) in the formulation. The term "carrier" denotes a generally inactive accessory substance, such as solvents, binders or other inert medium, which is used in combination with the present compound and one or more optional adjuvants to form the formulation. For example, water or starch can be a vehicle for a flavoring concentrate formulation. In some embodiments, the vehicle is the same as the dilution medium for reconstituting the chemostatic concentrate formulation; and in other embodiments, the vehicle is different from the dilution medium. The term "vehicle", as used herein, includes, but is not limited to, an acceptable vehicle for its intake.

El término "adyuvante" denota un aditivo que complementa, estabiliza, mantiene o mejora la función o efectividad pretendida del ingrediente activo, tal como el compuesto de la presente invención. En una forma de realización, el, al menos un, adyuvante comprende uno o más agentes aromatizantes. El agente aromatizante puede ser de cualquier sabor conocido por los expertos en la técnica o los consumidores, tal como el sabor a chocolate, café, té, moca, vainilla francesa, mantequilla de cacahuete, té chai o combinaciones de los mismos. En otra forma de realización, el, al menos un, adyuvante comprende uno o más edulcorantes. En otra forma de realización, el, al menos un, adyuvante comprende uno o más ingredientes seleccionados del grupo que consiste en un emulsionante, un estabilizante, un conservante antimicrobiano, un antioxidante, vitaminas, minerales, grasas, almidones, concentrados y aislados de proteínas, sales y combinaciones de los mismos. Ejemplos de emulsionantes, estabilizantes, conservantes antimicrobianos, antioxidantes, vitaminas, minerales, grasas, almidones, concentrados y aislados de proteínas, y sales se describen en el documento U.S. 6.468.576, cuyos contenidos se incorporan al presente documento como referencia en su totalidad para todos los fines.The term "adjuvant" denotes an additive that complements, stabilizes, maintains or improves the intended function or effectiveness of the active ingredient, such as the compound of the present invention. In one embodiment, the at least one adjuvant comprises one or more flavoring agents. The flavoring agent can be of any flavor known to those skilled in the art or consumers, such as the taste of chocolate, coffee, tea, mocha, French vanilla, peanut butter, chai tea or combinations thereof. In another embodiment, the at least one adjuvant comprises one or more sweeteners. In another embodiment, the at least one adjuvant comprises one or more ingredients selected from the group consisting of an emulsifier, a stabilizer, an antimicrobial preservative, an antioxidant, vitamins, minerals, fats, starches, concentrates and protein isolates. , salts and combinations thereof. Examples of emulsifiers, stabilizers, antimicrobial preservatives, antioxidants, vitamins, minerals, fats, starches, concentrates and protein isolates, and salts are described in U.S. 6,468,576, whose contents are incorporated into this document as a reference in its entirety for all purposes.

En una forma de realización, la presente formulación de concentrado quimioestético puede encontrarse en una forma seleccionada del grupo que consiste en líquido que incluye solución y suspensión, sólido, material espumoso, pasta, gel, crema y una combinación de los mismos, tal como un líquido que contiene una determinada cantidad de contenidos sólidos. En una forma de realización, la formulación de concentrado quimioestético se encuentra en forma de un líquido que incluye una base acuosa y una no acuosa. La presente formulación de concentrado quimioestético puede ser carbonatada o no carbonatada.In one embodiment, the present chemostatic concentrate formulation can be in a form selected from the group consisting of liquid including solution and suspension, solid, foaming material, paste, gel, cream and a combination thereof, such as a liquid that contains a certain amount of solid contents. In one embodiment, the chemostatic concentrate formulation is in the form of a liquid that includes an aqueous and a non-aqueous base. The present chemostatic concentrate formulation can be carbonated or non-carbonated.

La formulación de concentrado quimioestético puede comprender adicionalmente un depresor del punto de congelación, un agente de nucleación, o ambos, como el, al menos un, adyuvante. El depresor del punto de congelación es un compuesto o agente aceptable para su ingesta que puede disminuir el punto de congelación de un líquido o disolvente al que se añade el compuesto o agente. Es decir, un líquido o solución que contiene el depresor del punto de congelación tiene un punto de congelación más bajo que el líquido o el disolvente sin el depresor del punto de congelación. Además de disminuir el punto de congelación de inicio, el depresor del punto de congelación también puede reducir la actividad de agua de la formulación de concentrado aromatizante. Los ejemplos del depresor del punto de congelación incluyen, pero sin limitación, carbohidratos, aceites, alcohol etílico, poliol, por ejemplo, glicerol, y combinaciones de los mismos. El agente de nucleación denota un compuesto o agente aceptable para su ingesta que es capaz de facilitar la nucleación. La presencia de un agente de nucleación en la formulación de concentrado aromatizante puede mejorar la sensación en la boca de los granizados y ayudar a mantener las propiedades físicas y las características positivas del granizado a temperaturas de congelación aumentando el número de centros de cristalización de hielo deseables. Los ejemplos de agentes de nucleación incluyen, pero sin limitación, silicato de calcio, carbonato de calcio, dióxido de titanio y combinaciones de los mismos.The chemostatic concentrate formulation may additionally comprise a freezing point depressant, a nucleating agent, or both, such as, at least one, adjuvant. The freezing point depressant is a compound or agent acceptable for its intake that can lower the freezing point of a liquid or solvent to which the compound or agent is added. That is, a liquid or solution containing the freezing point depressant has a lower freezing point than the liquid or solvent without the freezing point depressant. In addition to lowering the freezing point of onset, the freezing point depressant can also reduce the water activity of the flavor concentrate formulation. Examples of the freezing point depressant include, but are not limited to, carbohydrates, oils, ethyl alcohol, polyol, for example, glycerol, and combinations thereof. The nucleating agent denotes a compound or agent acceptable for its ingestion which is capable of facilitating nucleation. The presence of a nucleating agent in the flavor concentrate formulation can improve the mouth feel of the slush and help maintain the physical properties and positive characteristics of the slush at freezing temperatures by increasing the number of desirable ice crystallization centers . Examples of nucleating agents include, but are not limited to, calcium silicate, calcium carbonate, titanium dioxide and combinations thereof.

En una forma de realización, la formulación de concentrado quimioestético está formulada de forma que tenga una actividad de agua baja para un periodo de conservación prolongado. La actividad de agua es la relación entre la presión de vapor del agua en una formulación y la presión de vapor del agua pura a la misma temperatura. En una forma de realización, la formulación de concentrado quimioestético tiene una actividad de agua inferior a aproximadamente 0,85. En otra forma de realización, la formulación de concentrado quimioestético tiene una actividad de agua inferior a aproximadamente 0,80. En otra forma de realización, la formulación de concentrado quimioestético tiene una actividad de agua inferior a aproximadamente 0,75.In one embodiment, the chemostatic concentrate formulation is formulated so as to have a low water activity for a prolonged storage period. Water activity is the relationship between the vapor pressure of water in a formulation and the vapor pressure of pure water at the same temperature. In one embodiment, the chemostatic concentrate formulation has a water activity of less than about 0.85. In another embodiment, the chemostatic concentrate formulation has a water activity of less than about 0.80. In another embodiment, the chemostatic concentrate formulation has a water activity of less than about 0.75.

En una forma de realización, la formulación de concentrado quimioestético presenta el presente compuesto en una concentración que es al menos 2 veces la concentración del compuesto en una composición lista para su uso. En una forma de realización, la formulación de concentrado quimioestético presenta el presente compuesto en una concentración que es al menos 5 veces la concentración del compuesto en una composición lista para su uso. En una forma de realización, la formulación de concentrado quimioestético presenta el presente compuesto en una concentración que es al menos 10 veces la concentración del compuesto en una composición lista para su uso. En una forma de realización, la formulación de concentrado quimioestético presenta el presente compuesto en una concentración que es al menos 15 veces la concentración del compuesto en una composición lista para su uso. En una forma de realización, la formulación de concentrado quimioestético presenta el presente compuesto en una concentración que es al menos 20 veces la concentración del compuesto en una composición lista para su uso. En una forma de realización, la formulación de concentrado quimioestético presenta el presente compuesto en una concentración que es al menos 30 veces la concentración del compuesto en una composición lista para su uso. En una forma de realización, la formulación de concentrado quimioestético presenta el presente compuesto en una concentración que es al menos 40 veces la concentración del compuesto en una composición lista para su uso. En una forma de realización, la formulación de concentrado quimioestético presenta el presente compuesto en una concentración que es al menos 50 veces la concentración del compuesto en una composición lista para su uso. En una forma de realización, la formulación de concentrado quimioestético presenta el presente compuesto en una concentración que es al menos 60 veces la concentración del compuesto en una composición lista para su uso. En una forma de realización, la formulación de concentrado quimioestético presenta el presente compuesto en una concentración que es hasta 100 veces la concentración del compuesto en una composición lista para su uso.In one embodiment, the chemostatic concentrate formulation has the present compound in a concentration that is at least 2 times the concentration of the compound in a ready-to-use composition. In one embodiment, the chemostatic concentrate formulation has the present compound in a concentration that is at least 5 times the concentration of the compound in a ready-to-use composition. In one embodiment, the chemostatic concentrate formulation has the present compound in a concentration that is at least 10 times the concentration of the compound in a ready-to-use composition. In one embodiment, the chemostatic concentrate formulation has the present compound in a concentration that is at least 15 times the concentration of the compound in a ready-to-use composition. In one embodiment, the chemostatic concentrate formulation presents the present compound in a concentration that is at least 20 times the concentration of the compound in a ready-to-use composition. In one embodiment, the chemostatic concentrate formulation has the present compound in a concentration that is at least 30 times the concentration of the compound in a ready-to-use composition. In one embodiment, the chemostatic concentrate formulation has the present compound in a concentration that is at least 40 times the concentration of the compound in a ready-to-use composition. In one embodiment, the chemostatic concentrate formulation has the present compound in a concentration that is at least 50 times the concentration of the compound in a ready-to-use composition. In one embodiment, the chemostatic concentrate formulation has the present compound in a concentration that is at least 60 times the concentration of the compound in a ready-to-use composition. In one embodiment, the chemostatic concentrate formulation has the present compound in a concentration that is up to 100 times the concentration of the compound in a ready-to-use composition.

El producto personal puede proporcionarse como un producto textil. Los ejemplos del producto textil incluyen, pero sin limitación, camisas, pantalones, calcetines, toallas, etc. El presente compuesto se puede aplicar al producto textil en cualquier procedimiento adecuado conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el presente compuesto puede asociarse con el textil mediante recubrimiento por rotación, impresión, en forma de microencapsulación, incorporación directa en el material textil (por ejemplo, extrusión), acoplamiento covalente de derivados adecuados de los moduladores (mediante grupos espaciadores/enlazadores adecuados, por medio de los cuales la molécula se une reversiblemente o irreversiblemente al material de envasado).The personal product can be provided as a textile product. Examples of the textile product include, but are not limited to, shirts, pants, socks, towels, etc. The present compound can be applied to the textile product in any suitable process known to those skilled in the art. For example, the present compound can be associated with the textile by spin coating, printing, in the form of microencapsulation, direct incorporation into the textile material (eg, extrusion), covalent coupling of suitable modulator derivatives (via spacer / linker groups). suitable, by means of which the molecule binds reversibly or irreversibly to the packaging material).

El producto personal puede proporcionarse como materiales de envasado. Los ejemplos de materiales de envasado incluyen envoltura de papel y plástico, que puede estar en diversas formas de procesamiento que incluyen fibras, telas y molduras. El presente compuesto se puede aplicar al material de envasado en cualquier procedimiento adecuado conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el presente compuesto puede asociarse con el material de envasado mediante recubrimiento por rotación, impresión, en forma de microencapsulación, incorporación directa en el material de envasado (por ejemplo, extrusión), acoplamiento covalente de derivados adecuados de los moduladores (mediante grupos espaciadores/enlazadores adecuados, por medio de los cuales la molécula se une reversiblemente o irreversiblemente al material de envasado).The personal product can be provided as packaging materials. Examples of packaging materials include wrapping paper and plastic, which can be in various forms of processing including fibers, fabrics and moldings. The present compound can be applied to the packaging material in any suitable process known to those skilled in the art. For example, the present compound can be associated with the packaging material by spin coating, printing, in the form of microencapsulation, direct incorporation into the packaging material (eg, extrusion), covalent coupling of suitable modulator derivatives (by groups) suitable spacers / linkers, by means of which the molecule binds reversibly or irreversibly to the packaging material).

Los compuestos de la presente invención pueden usarse para modular el elemento de melastatina 8 del canal de potencial de receptor transitorio (TRPM8) poniendo en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención. Este proceso de modulación se puede realizar ya sea in vitro o in vivo. En una forma de realización, el compuesto es un agonista del receptor TRPM8.The compounds of the present invention can be used to modulate the melastatin element 8 of the transient receptor potential channel (TRPM8) by contacting the receptor with a compound of the present invention. This modulation process can be performed either in vitro or in vivo. In one embodiment, the compound is an agonist of the TRPM8 receptor.

Los compuestos de la presente invención también pueden formularse en un precursor de las composiciones descritas anteriormente. Por "precursor" se entiende una sustancia o composición a partir de la cual se forma otra composición, tal como las descritas anteriormente. Por ejemplo, los presentes compuestos pueden proporcionarse como una formulación o composición concentrada que puede mezclarse o diluirse adicionalmente para formar otra composición adecuada para su consumo o uso personal.The compounds of the present invention can also be formulated in a precursor of the compositions described above. By "precursor" is meant a substance or composition from which another composition is formed, such as those described above. For example, the present compounds can be provided as a concentrated formulation or composition that can be mixed or further diluted to form another composition suitable for personal consumption or use.

Los presentes compuestos se pueden usar para modificar la sensación química de una composición poniendo en contacto los presentes compuestos con la composición para formar una composición con sabor modificado. En una forma de realización, los presentes compuestos pueden transmitir o impartir un sabor refrescante a una composición.The present compounds can be used to modify the chemical feel of a composition by contacting the present compounds with the composition to form a modified flavored composition. In one embodiment, the present compounds can impart or impart a refreshing flavor to a composition.

En una forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para modular la sensación de frío o refrescante de una composición que comprende combinar la composición con un compuesto de la presente invención, o una sal o un solvato del mismo, para formar una composición modificada.In one embodiment, the present invention provides a method for modulating the cooling or cooling sensation of a composition comprising combining the composition with a compound of the present invention, or a salt or a solvate thereof, to form a modified composition .

En una forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para inducir una sensación de frío o refrescante en un ser humano o un animal poniendo en contacto el ser humano o el animal con un compuesto de la presente invención.In one embodiment, the present invention provides a method for inducing a cold or refreshing sensation in a human or animal by contacting the human or animal with a compound of the present invention.

EjemplosExamples

1.1) Ensayo biologico1.1) Biological test

Los presentes compuestos son útiles como moduladores de TRPM8. La actividad de TRPM8 puede supervisarse fácilmente en ensayos basados en células utilizando tintes fluorescentes sensibles al calcio, tintes sensibles a potencial de membrana o tintes sensibles al sodio. La actividad de TRPM8 también se puede supervisar con configuraciones electrofisiológicas, tales como la fijación de parches y la fijación de dos electrodos de voltaje. Un derivado de línea celular de mamífero que expresa de forma estable TRPM8 se usó en ensayos biológicos en asociación con el ensayo de los presentes compuestos con propiedades de sabor fresco o sensación a frescor (Servant et al. documento US 2007/0259354 A1 y referencias citadas en el mismo). Las concentraciones típicas de compuestos analizadas fueron 100 pM, 50 pM, 10 pM, 1 pM y 0,5 pM. Los presentes compuestos han mostrado una fuerte actividad como agonistas de hTRPM8. Los resultados de los ensayos para los compuestos se ilustran en la tabla 1 siguiente. Específicamente, los compuestos enumerados en la tabla 1.1, por ejemplo, compuestos 1.A1 a compuestos 1.A9 son los compuestos específicos tal como se describen en el presente documento. Por ejemplo, el compuesto 1.A1 es el ejemplo 1.1.The present compounds are useful as modulators of TRPM8. The activity of TRPM8 can be easily monitored in cell-based assays using calcium-sensitive fluorescent dyes, membrane-sensitive dyes or sodium-sensitive dyes. The activity of TRPM8 can also be monitored with electrophysiological configurations, such as patch fixation and the attachment of two voltage electrodes. A mammalian cell line derivative stably expressing TRPM8 was used in biological assays in association with the assay of the present compounds with properties of fresh taste or cool sensation (Servant et al., US 2007/0259354 A1 and cited references in the same). Typical concentrations of compounds analyzed were 100 pM, 50 pM, 10 pM, 1 pM and 0.5 pM. The present compounds have shown strong activity as hTRPM8 agonists. The results of the tests for the compounds are illustrated in Table 1 below. Specifically, the compounds listed in Table 1.1, for example, compounds 1.A1 to compounds 1.A9 are the specific compounds as described herein. For example, compound 1.A1 is example 1.1.

Tabla 1.1Table 1.1

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1.2) Estudios sensoriales1.2) Sensory studies

A continuación se describen tres estudios sensoriales típicos, cada uno seguido de una tabla que resume los resultados sensoriales de los compuestos seleccionados de la invención (tablas 1.2 a 1.4). Next, three typical sensory studies are described, each followed by a table summarizing the sensory results of the selected compounds of the invention (Tables 1.2 to 1.4).

Formulación:Formulation:

Todas las muestras se produjeron con tampón de sodio bajo (LSB), pH ~7,1, y contienen etanol al 0,1%.All samples were produced with low sodium buffer (LSB), pH ~ 7.1, and contain 0.1% ethanol.

Protocolo general:General protocol:

Los compuestos se clasifican en una escala de línea de 15 puntos en la que se clasifica WS-3 (N-etil-p-mentano-3-carboxamida) 45 pM como 5 en intensidad de frescor. En la mayor parte de los casos, nuestros compuestos se someten a ensayo para determinar a qué concentración la intensidad de frescor es equivalente a WS-3 45 pM. En cada ensayo, al panelista se le presenta una muestra de control de 0 pM, una muestra de control WS-345 pM y la muestra de compuesto experimental y se le pide que evalúe la intensidad de frescor de cada muestra. También se les pide a los panelistas que califiquen el amargor. En la tabla siguiente no se detectó amargor significativo a menos que se indique lo contrario. Además, en la tabla siguiente, n representa el número de ensayos completados para un experimento dado (número de panelistas x número de repeticiones).The compounds are classified on a 15-point line scale in which WS-3 (N-ethyl-p-menthane-3-carboxamide) is 45 pM as 5 in freshness intensity. In most cases, our compounds are tested to determine at what concentration the intensity of coolness is equivalent to WS-3 45 pM. In each trial, the panelist is presented with a control sample of 0 pM, a WS-345 pM control sample and the experimental compound sample and is asked to evaluate the freshness intensity of each sample. The panelists are also asked to rate the bitterness. In the following table, no significant bitterness was detected unless otherwise indicated. In addition, in the following table, n represents the number of completed trials for a given experiment (number of panelists x number of repetitions).

Conclusiones:Conclusions:

Los panelistas encontraron que 5 pM del Compuesto A1 era significativamente más refrescante que WS-30 pM p < 0,05) y no significativamente diferente en frescor que WS-345 pM (p > 0,05). No se detectó ningún sabor amargo significativo en ninguna de las muestras (p > 0,05).Panelists found that 5 pM of Compound A1 was significantly more refreshing than WS-30 pM p <0.05) and not significantly different in freshness than WS-345 pM (p> 0.05). No significant bitter taste was detected in any of the samples (p> 0.05).

Tabla 1.2. Frescor medio, n = 30 (15 panelistas x 2 representantes). Valor de Tukey = 0,993 (a = 0,05).Table 1.2. Medium freshness, n = 30 (15 panelists x 2 representatives). Tukey value = 0.993 (a = 0.05).

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Conclusiones:Conclusions:

Los panelistas encontraron que 10 pM del Compuesto A3 era significativamente más refrescante que WS-30 pM p < 0,05) y no significativamente diferente en frescor que WS-3 45 pM (p > 0,05). No se detectó ningún sabor amargo significativo en ninguna de las muestras (p > 0,05).Panelists found that 10 pM of Compound A3 was significantly more refreshing than WS-30 pM p <0.05) and not significantly different in freshness than WS-3 pM 45 (p> 0.05). No significant bitter taste was detected in any of the samples (p> 0.05).

Tabla 1.3. Frescor medio, n = 28 (14 panelistas x 2 representantes). Valor de Tukey = 1,078 (a = 0,05).Table 1.3. Medium freshness, n = 28 (14 panelists x 2 representatives). Tukey value = 1.078 (a = 0.05).

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Conclusiones:Conclusions:

Los panelistas encontraron que 10 pM del compuesto 1.A2 era significativamente más refrescante que WS-30 pM p < 0,05) y no significativamente diferente en frescor que WS-345 pM (p > 0,05). No se detectó ningún sabor amargo significativo en ninguna de las muestras (p > 0,05).Panelists found that 10 pM of compound 1.A2 was significantly more refreshing than WS-30 pM p <0.05) and not significantly different in freshness than WS-345 pM (p> 0.05). No significant bitter taste was detected in any of the samples (p> 0.05).

Tabla 1.4. Frescor medio, n = 28 (14 panelistas x 2 representantes). Valor de Tukey = 1,022 (a = 0,05).Table 1.4. Medium freshness, n = 28 (14 panelists x 2 representatives). Tukey value = 1.022 (a = 0.05).

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1.3) Preparación y ejemplos1.3) Preparation and examples

Los procesos estándar y la transformación química y los procedimientos relacionados son bien conocidos por los expertos en la técnica, y dichos procesos y procedimientos se han descrito, por ejemplo, en referencias estándar tales como Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 2002; Organic Reactions, vol. 1-83, John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 2006; March J. y Smith M., Advanced Organic Chemistry, 6a ed., John Wiley and Sons, Nueva York, NY; y Larock R.C., Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, Nueva York, 1999. Todos los textos y referencias citados en el presente documento se incorporan como referencia en su totalidad.Standard processes and chemical transformation and related procedures are well known to those skilled in the art, and such processes and procedures have been described, for example, in standard references such as Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, NY, 2002; Organic Reactions, vol. 1-83, John Wiley and Sons, New York, NY, 2006; March J. and Smith M., Advanced Organic Chemistry, 6th ed., John Wiley and Sons, New York, NY; and Larock RC, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, New York, 1999. All texts and references cited in this document are incorporated by reference in their entirety.

Las reacciones que usan compuestos que tienen grupos funcionales se pueden realizar en compuestos con grupos funcionales que pueden protegerse. Un compuesto o derivado "protegido" significa derivados de un compuesto en los que uno o más sitios reactivos o grupos funcionales están bloqueados con grupos protectores. Los derivados protegidos son útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención o por sí mismos; los derivados protegidos pueden ser el agente biológicamente activo. Un ejemplo de un texto completo que enumera grupos protectores adecuados se puede encontrar en T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Inc. 1999.Reactions that use compounds that have functional groups can be made into compounds with functional groups that can be protected. A "protected" compound or derivative means derivatives of a compound in which one or more reactive sites or functional groups are blocked with protecting groups. The protected derivatives are useful in the preparation of the compounds of the present invention or by themselves; the protected derivatives may be the biologically active agent. An example of a full text that lists suitable protecting groups can be found in T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.

Los esquemas de síntesis generales para la preparación de los presentes compuestos se proporcionan en los Esquemas 1.1 a 1.4 siguientes.General synthesis schemes for the preparation of the present compounds are provided in Schemes 1.1 to 1.4 below.

Esquema 1.1Scheme 1.1

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ta = temperatura ambienteta = room temperature

tn = toda la nochetn = all night

Ejemplo 1.AExample 1.A

4-Ciclohexil-3-4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1H-pirazol-5(4H)-ona4-Cyclohexyl-3-4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one

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2-Ciclohexil-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (Compuesto 2). A la solución 1 M de KOt-Bu en t-BuOH (30 mmol, 30 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió gota a gota lentamente 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (1 eq; 30 mmol; 4,27 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió yoduro de ciclohexilo a la solución resultante y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 24 h. Se formó un precipitado de KI insoluble durante la reacción. El medio de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. La reacción se inactivó con agua (25 ml) y se extrajo con Et2O (3 X 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (40 ml) y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío, proporcionando 5,2 g (77%) de 2-ciclohexil-2-metil-3-oxobutanoato de etilo en forma de un aceite amarillo anaranjado. El éster bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.2-Cyclohexyl-2-methyl-3-oxobutanoate ethyl (Compound 2). To the 1 M solution of KOt-Bu in t-BuOH (30 mmol, 30 ml) under nitrogen at room temperature was added dropwise slowly ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate (1 eq; 30 mmol; 27 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then cyclohexyl iodide was added to the resulting solution and the reaction mixture was heated at 120 ° C for 24 h. A precipitate of insoluble KI was formed during the reaction. The reaction medium was allowed to cool to room temperature and then concentrated in vacuo. The reaction was quenched with water (25 mL) and extracted with Et 2 O (3 X 20 mL). The organic layers were combined, washed with brine (40 ml) and dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give 5.2 g (77%) of ethyl 2-cyclohexyl-2-methyl-3-oxobutanoate in shape of a yellow-orange oil. The crude ester was used in the next step without further purification.

4-Ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (Compuesto 3). A la solución de 2-ciclohexil-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (Compuesto 2) (5,2 g; 23 mmol) en 20 ml de tolueno se añadió hidrazina, 98% (1,2 eq; 27,6 mmol; 892 ul). La mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante 18 horas con un adaptador Dean-Stark. El medio de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc al 20%; Rf = 0,3) utilizando una columna de Silicycle (120 g) para obtener el compuesto del título (305 mg; 7%) en forma de un sólido cristalino amarillento.4-Cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (Compound 3). To the solution of ethyl 2-cyclohexyl-2-methyl-3-oxobutanoate (Compound 2) (5.2 g, 23 mmol) in 20 ml of toluene was added hydrazine, 98% (1.2 eq; mmol; 892 ul). The reaction mixture was heated at 130 ° C for 18 hours with a Dean-Stark adapter. The reaction medium was allowed to cool to room temperature and the solvent was evaporated. The resulting residue was purified by column chromatography (20% hexane / EtOAc, Rf = 0.3) using a Silicycle column (120 g) to obtain the title compound (305 mg, 7%) as a solid. yellowish crystalline.

4-Ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1H-pirazol-5(4H)-ona: A la suspensión de NaH (60%; 1,2 eq; 0,62 mmol; 25 mg) en 5 ml de DMF anhidra se añadió una solución de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona (Compuesto 3) (100 mg, 0,51 mmol) en 5 ml de DMF anhidra. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se añadió 2-bromoacetofenona (1,1 eq; 0,56 mmol; 112 ul). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la reacción se inactivó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron sobre MgSO4. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa utilizando un gradiente de CH3CN/H2O de 25 minutos del 5-95% para dar, después de evaporación de los disolventes y liofilización, el compuesto del título (79 mg, 50% de rendimiento).4-Cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one: To the suspension of NaH (60%, 1.2 eq, 0.62 mmol, 25 mg) in 5 ml of anhydrous DMF was added a solution of 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one (Compound 3) (100 mg, 0.51 mmol) in 5 ml of anhydrous DMF. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and then 2-bromoacetophenone (1.1 eq, 0.56 mmol, 112 ul) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Then, the reaction was quenched with water (15 ml) and extracted with EtOAc (3 x 10 ml). The organic layers were combined, washed with brine (10 ml) and dried over MgSO4. The solvent was evaporated and the resulting residue was purified by preparative HPLC using a gradient of CH 3 CN / H 2 O of 25 minutes of 5-95% to give, after evaporation of the solvents and lyophilization, the title compound (79 mg, 50% yield).

Esquema 1.2Scheme 1.2

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ta = temperatura ambienteta = room temperature

tn = toda la nochetn = all night

Ejemplo 1.1Example 1.1

4-Ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona (Compuesto B11)4-Cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one (Compound B11)

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A una suspensión de NaH al 60% (1,2 eq; 14,77 mmol; 591 mg) en 15 ml de DMF anhidra se añadió gota a gota una solución de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.1a) (2,4 g, 12,37 mmol) en 10 ml de DMF anhidra. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadió gota a gota una solución de 2-bromoacetofenona (1,1 eq; 13,6 mmol; 2,7 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre MgSO4. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa usando un gradiente de CH3CN/H2O de 25 minutos del 5-95% para dar, después de la evaporación de los disolventes y de liofilización, la 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona (2,3 g) en forma de un aceite denso amarillento, que cristalizó una vez secado a fondo.To a suspension of 60% NaH (1.2 eq, 14.77 mmol, 591 mg) in 15 ml of anhydrous DMF was added dropwise a solution of 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole- 5 (4H) -one (Example 1.1a) (2.4 g, 12.37 mmol) in 10 ml of anhydrous DMF. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then a solution of 2-bromoacetophenone (1.1 eq, 13.6 mmol, 2.7 g) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was quenched with water (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL). The organic layers were combined, washed with brine (50 ml) and dried over MgSO 4 . The solvent was evaporated and the resulting residue was purified by preparative HPLC using a 25 minute CH 3 CN / H 2 O gradient of 5-95% to give, after evaporation of the solvents and lyophilization, 4-cyclohexyl. -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one (2.3 g) in the form of a dense yellowish oil, which crystallized once dried background.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,64-1,71 (m, 3H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,45-1,48 (m, 1H), 1,14-1,27 (m, 3H), 1,18 (s, 3H), 0,91-1,11 (m, 2H). MS 313 (MH+). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c fe ) 57.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 3H), 1.51-1.59 (m , 2H), 1.45-1.48 (m, 1H), 1.14-1.27 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.91-1.11 (m, 2H) ). MS 313 (MH + ).

Ejemplo 1.1aExample 1.1a

4-Ciclohexil-3-4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona4-Cyclohexyl-3-4-dimethyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000022_0002

A una solución de 2-ciclohexil-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (Ejemplo 1.1b) (7,5 g; 33 mmol) dividida en 3 viales y diluida con 20 ml de EtOH cada una, se añadió hidrazina monohidratada (4 eq; 132,6 mmol; 6,46 ml, dividida igualmente entre todos los viales). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 180 °C durante 8 horas (16 bares). El medio de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se recristalizó en hexano para obtener el compuesto del título (5,2 g; 81%) en forma de un sólido cristalino blanco.1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 510,85 (s, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,65-1,72 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, 2H), 1,44-1,48 (m, 2H), 1,21-1,30 (m, 1H), 1,10-1,18 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 0,83-0,92 (m, 1H). MS 195 (MH+). To a solution of ethyl 2-cyclohexyl-2-methyl-3-oxobutanoate (Example 1.1b) (7.5 g, 33 mmol) divided into 3 vials and diluted with 20 ml of EtOH each, hydrazine monohydrate was added ( 4 eq; 132.6 mmol; 6.46 ml, equally divided between all vials). The reaction mixture was heated in a microwave at 180 ° C for 8 hours (16 bar). The reaction medium was allowed to cool to room temperature and the solvent was evaporated. The resulting residue was recrystallized from hexane to obtain the title compound (5.2 g, 81%) as a white crystalline solid.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 510.85 (s, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1, 21-1.30 (m, 1H), 1.10-1.18 (m, 2H), 1.01-1.09 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.83- 0.92 (m, 1H). MS 195 (MH +).

Ejemplo 1.1bExample 1.1b

2-Ciclohexil-2-metil-3-oxobutanoato de etiloEthyl 2-cyclohexyl-2-methyl-3-oxobutanoate

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Figure imgf000023_0001

A una solución 1 M de KOt-Bu en t-BuOH (100 mmol, 100 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió gota a gota en un periodo de 10 minutos 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (1 eq; 100 mmol; 14,25 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora, y después se añadió yoduro de ciclohexilo (1,2 eq; 120 mmol; 15,6 ml) a la solución resultante y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 24 h. Se formó un precipitado de KI insoluble durante la reacción. El medio de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. La reacción se inactivó con agua (25 ml) y se extrajo con Et2O (3 X 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (40 ml) y se secaron sobre MgSO4 , y se concentraron al vacio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (hexano/EtOAc al 2%; Rf = 0,6), proporcionando 7,5 g (33%) de 2-ciclohexil-2-metil-3-oxobutanoato de etilo en forma de un aceite amarillo claro.To a 1 M solution of KOt-Bu in t-BuOH (100 mmol, 100 ml) under nitrogen at room temperature was added dropwise over a period of 10 minutes ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate (1 eq. 100 mmol, 14.25 ml). The reaction mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour, and then cyclohexyl iodide (1.2 eq, 120 mmol, 15.6 mL) was added to the resulting solution and the reaction mixture was heated to 120 ° C. for 24 h. A precipitate of insoluble KI was formed during the reaction. The reaction medium was allowed to cool to room temperature and then concentrated in vacuo. The reaction was quenched with water (25 mL) and extracted with Et 2 O (3 X 20 mL). The organic layers were combined, washed with brine (40 ml) and dried over MgSO 4 , and concentrated in vacuo. The crude product was purified by flash column chromatography (2% hexane / EtOAc, Rf = 0.6), yielding 7.5 g (33%) of ethyl 2-cyclohexyl-2-methyl-3-oxobutanoate as of a light yellow oil.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó 4,09 (c, J = 8,0 Hz, J = 8,0 Hz, 2H), 2,07-2,12 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,64-1,71 (m, 2H), 1,58-1,62 (m, 1H), 1,43-1,47 (m, 1H), 1,33-1,37 (m, 1H), 1,14-1,24 (m, 2H), 1,15 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,97-1,10 (m, 2H), 0,83-0,91(m, 1H). MS 227 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) or 4.09 (c, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 2H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 1H), 1.43-1.47 (m, 1H), 1.33-1 , 37 (m, 1H), 1.14-1.24 (m, 2H), 1.15 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.97- 1.10 (m, 2H), 0.83-0.91 (m, 1H). MS 227 (MH +).

Ejemplo 1.2Example 1.2

(+)-(S)-4-Ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)1 H-pirazol-5(4H)-ona(+) - (S) -4-Cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) 1 H-pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000023_0002

La separación quiral de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.1) (3,7 g) se realizó en un sistema de CL-EM Agilent usando una columna Chiral Pak AD-H (ejecución de 60 minutos, 15 ml/min, hexano/IPA al 10% isocrática), el tiempo de retención para el compuesto del título es de 56 minutos. Después de la evaporación de los disolventes y de liofilización, se obtuvo el enantiómero deseado (1043 mg) en forma de un aceite vitreo amarillento. La rotación óptica se midió en el polarímetro Perkin Elmer, modelo 341. La muestra se preparó en 10 mg/ml de EtOH. [a]20D = 114,3°.The chiral separation of 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one (Example 1.1) (3.7 g) was carried out in a Agilent LC-MS system using a Chiral Pak AD-H column (60 minute run, 15 ml / min, hexane / isocratic 10% IPA), the retention time for the title compound is 56 minutes. After evaporation of the solvents and lyophilization, the desired enantiomer (1043 mg) was obtained in the form of a yellowish vitreous oil. Optical rotation was measured in the Perkin Elmer polarimeter, model 341. The sample was prepared in 10 mg / ml EtOH. [a] 20D = 114.3 °.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,64-1,71 (m, 3H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,45-1,48 (m, 1H), 1,17-1,27 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,91-1,12 (m, 2H). MS 313 (MH+). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-a fe ) 57.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 3H), 1, 51-1.59 (m, 2H), 1.45-1.48 (m, 1H), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11- 1.17 (m, 1H), 0.91-1.12 (m, 2H). MS 313 (MH + ).

Ejemplo 1.3Example 1.3

(-)-(R)-4-Ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona(-) - (R) -4-Cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1 H -pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000023_0003

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.1) (3,7 g). El tiempo de retención para el compuesto del título es de 34 min. Se obtuvo el enantiómero deseado (1322 mg) en forma de un aceite vítreo amarillento. [a]20D =-113,9°.1It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.2 starting from 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one (Example 1.1) (3.7 g). The retention time for the title compound is 34 min. The desired enantiomer (1322 mg) was obtained in the form of a yellowish vitreous oil. [a] 20D = -113.9 ° .1

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,64-1,71 (m, 3H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,45-1,48 (m, 1H), 1,17-1,27 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,91-1,12 (m, 2H). MS 313 (MH+). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-a fe ) 57.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 3H), 1, 51-1.59 (m, 2H), 1.45-1.48 (m, 1H), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11- 1.17 (m, 1H), 0.91-1.12 (m, 2H). MS 313 (MH + ).

Ejemplo 1.4Example 1.4

4-Ciclohexil-1-(2-(3-hidroxifenil)-2-oxoetil)-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona 4-Cyclohexyl-1- (2- (3-hydroxyphenyl) -2-oxoethyl) -3,4-dimethyl-1 H -pyrazole-5 (4H) -one

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Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (1a) (400 mg, 2,06 mmol) y 2-bromo-1-(3-hidroxifenil)-etanona (487 mg, 2,26 mmol) para obtener la 4-ciclohexil-1-(2-(3-hidroxifenil)-2-oxoetil)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (38,7 mg, 5%) en forma de un polvo blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting from 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (1a) (400 mg, 2.06 mmol) and 2- bromo-1- (3-hydroxyphenyl) -ethanone (487 mg, 2.26 mmol) to obtain 4-cyclohexyl-1- (2- (3-hydroxyphenyl) -2-oxoethyl) -3,4-dimethyl-1H -pirazole-5 (4H) -one desired (38.7 mg, 5%) as a white powder.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 510,0 (s a, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,03 (d, 1,6 Hz, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,63-1,69 (m, 3H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,45-1,48 (m, 1H), 1,17-1,27 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,91-1,12 (m, 2H). MS 329 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 510.0 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (d, 1.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1 , 63-1.69 (m, 3H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.45-1.48 (m, 1H), 1.17-1.27 (m, 2H) , 1.13 (s, 3H), 1.11-1.17 (m, 1H), 0.91-1.12 (m, 2H). MS 329 (MH +).

Ejemplo 1.5Example 1.5

4-Ciclohexil-1-(2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil)-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona4-Cyclohexyl-1- (2- (3-fluorophenyl) -2-oxoethyl) -3,4-dimethyl-1 H -pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000024_0002

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (1a) (97 mg, 0,5 mmol) y 2-bromo-1-(3-fluorofenil)-etanona (119 mg, 0,55 mmol) para obtener la 4-ciclohexil-1-(2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (46 mg, 28%) en forma de un polvo blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting from 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (1a) (97 mg, 0.5 mmol) and 2- bromo-1- (3-fluorophenyl) -ethanone (119 mg, 0.55 mmol) to obtain 4-cyclohexyl-1- (2- (3-fluorophenyl) -2-oxoethyl) -3,4-dimethyl-1H -pirazole-5 (4H) -one desired (46 mg, 28%) as a white powder.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,83 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,60 (td, J = 7,9, 5,8 Hz, 1H), 7,53 (tdd, J = 8,4, 2,6, 1,1 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,63-1,71 (m, 3H), 1,51-1,63 (m, 2H), 1,44-1,47 (m, 1H), 1,17-1,27 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,89-1,12 (m, 2H). MS 331 (MH+). Ejemplo 1.61 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 57.83 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.60 (td, J = 7.9 , 5.8 Hz, 1H), 7.53 (tdd, J = 8.4, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5 , 12 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.63-1.71 (m, 3H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 1H), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11-1.17 (m, 1H), 0, 89-1.12 (m, 2H). MS 331 (MH +). Example 1.6

4-Ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(tiofen-3-il)etil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4-Cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (thiophen-3-yl) ethyl) -1 H-pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000024_0003

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (1a) (194 mg, 1 mmol) y 2-bromo-1-(tiofen-3-il)etanona (226 mg, 1,1 mmol) para obtener la 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(tiofen-3-il)etil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona deseada (140,4 mg, 44%) en forma de un polvo blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting from 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (1a) (194 mg, 1 mmol) and 2-bromo- 1- (thiophen-3-yl) ethanone (226 mg, 1.1 mmol) to obtain 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (thiophen-3-yl) ethyl) -1 H-pyrazole-5 (4H) -one desired (140.4 mg, 44%) as a white powder.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,62 (dd, J = 1,2 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2,8 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,2 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,64-1,71 (m, 3H), 1,46-1,59 (m, 3H), 1,17-1,27 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,91-1,12 (m, 2H). MS 319 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 58.62 (dd, J = 1.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.8 Hz, J = 4, 8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.2 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.64 -1.71 (m, 3H), 1.46-1.59 (m, 3H), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11-1 , 17 (m, 1H), 0.91-1.12 (m, 2H). MS 319 (MH +).

Ejemplo 1.7Example 1.7

(+)-(S)-4-Ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(tiofen-3-il)etil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona(+) - (S) -4-Cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (thiophen-3-yl) ethyl) -1 H -pyrazole-5 (4H) -one

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Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(tiofen-3-il)etil)-1H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.6) (179 mg). El tiempo de retención para el compuesto del título es de 39 min. Se obtuvo el enantiómero deseado (68,4 mg) en forma de un polvo blanco. [a]20D = 104,2°. It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.2 starting from 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (thiophen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazole-5 ( 4H) -one (Example 1.6) (179 mg). The retention time for the title compound is 39 min. The desired enantiomer (68.4 mg) was obtained in the form of a white powder. [a] 20D = 104.2 °.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,61 (dd, J = 1,2 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2,8 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,2 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,64-1,71 (m, 3H), 1,46-1,59 (m, 3H), 1,17-1,27 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,91-1,12 (m, 2H). MS 319 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) 58.61 (dd, J = 1.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.8 Hz, J = 4, 8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.2 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.64 -1.71 (m, 3H), 1.46-1.59 (m, 3H), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11-1 , 17 (m, 1H), 0.91-1.12 (m, 2H). MS 319 (MH +).

Ejemplo 1.8Example 1.8

(-)-(R)-4-Cidohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(tiofen-3-il)etil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona(-) - (R) -4-Cidohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (thiophen-3-yl) ethyl) -1 H -pyrazole-5 (4H) -one

Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(tiofen-3-il)etil)-1H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.6) (179 mg). El tiempo de retención para el compuesto del título es de 20 min. Se obtuvo el enantiómero deseado (74,8 mg) en forma de un polvo blanco. [a]20D =-101,6°.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.2 starting from 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (thiophen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazole-5 ( 4H) -one (Example 1.6) (179 mg). The retention time for the title compound is 20 min. The desired enantiomer (74.8 mg) was obtained in the form of a white powder. [a] 20D = -101.6 °.

1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 8,61 (dd, J = 1,2 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2,8 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,2 Hz, J = 5,2 Hz, 1H) 5,00 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,64-1,71 (m, 3H), 1,46-1,59 (m, 3H), 1,17-1,27 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,91-1,12 (m, 2H). MS 319 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO- ^) 8.61 (dd, J = 1.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.8 Hz, J = 4, 8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.2 Hz, J = 5.2 Hz, 1H) 5.00 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.64- 1.71 (m, 3H), 1.46-1.59 (m, 3H), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11-1, 17 (m, 1H), 0.91-1.12 (m, 2H). MS 319 (MH + ).

Ejemplo 1.9Example 1.9

4-Ciclohexil-1-(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona4-Cyclohexyl-1- (2- (4-fluorophenyl) -2-oxoethyl) -3,4-dimethyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000025_0002

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (1a) (97 mg, 0,5 mmol) y 2-bromo-1-(4-fluorofenil)-etanona (119 mg, 0,55 mmol) para obtener la 4-ciclohexil-1-(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (55 mg, 33%) en forma de un polvo blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting from 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (1a) (97 mg, 0.5 mmol) and 2- Bromo-1- (4-fluorophenyl) -ethanone (119 mg, 0.55 mmol) to obtain 4-cyclohexyl-1- (2- (4-fluorophenyl) -2-oxoethyl) -3,4-dimethyl-1H -pirazole-5 (4H) -one desired (55 mg, 33%) as a white powder.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,07 (dd, J = 5,6 Hz, J = 9,2 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,63-1,71 (m, 3H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,45-1,48 (m, 1H), 1,17-1,27 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,89-1,12 (m, 2H). MS 331 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 58.07 (dd, J = 5.6 Hz, J = 9.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5 , 13 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.63-1.71 (m, 3H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.45-1.48 (m, 1H), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11-1.17 (m, 1H), 0, 89-1.12 (m, 2H). MS 331 (MH +).

Ejemplo 1.10Example 1.10

4-Ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(tiofen-2-il)etil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4-Cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (thiophen-2-yl) ethyl) -1 H -pyrazole-5 (4H) -one

Figure imgf000025_0003
Figure imgf000025_0003

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (1 a) (97 mg, 0,5 mmol) y 2-cloro-1-(tiofen-2-il)etanona (88 mg, 0,55 mmol) para obtener la 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1 -(2-oxo-2-(tiofen-2-il)etil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona deseada (20,6 mg, 13%) en forma de un polvo blanco.1 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 58,10-8,07 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 4,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,64-1,71 (m, 3H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,46-1,49 (m, 1H), 1,17-1,27 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,91-1,12 (m, 2H). MS 319 (MH+).It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting from 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (1 a) (97 mg, 0.5 mmol) and -chloro-1- (thiophen-2-yl) ethanone (88 mg, 0.55 mmol) to obtain 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (thiophen-2-yl) ) ethyl) -1 H-pyrazole-5 (4H) -one desired (20.6 mg, 13%) as a white powder.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO- ^) 58.10-8.07 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.64 -1.71 (m, 3H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.17-1.27 (m, 2H), 1 , 14 (s, 3H), 1.11-1.17 (m, 1H), 0.91-1.12 (m, 2H). MS 319 (MH +).

Ejemplo 1.11Example 1.11

1 -(2-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-oxoetil)-4-ciclohexil-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona 1 - (2- (Benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -2-oxoethyl) -4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000026_0003

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (1a) (97 mg, 0,5 mmol) y 5-(bromoacetil)-1,3-benzo-dioxolano (134 mg, 0,55 mmol) para obtener la 1-(2-(benzo[d][1,3] dioxol-5-il)-2-oxoetil)-4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (95,5 mg, 54%) en forma de un polvo blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting from 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (1a) (97 mg, 0.5 mmol) and 5- (bromoacetyl) -1,3-benzo-dioxolane (134 mg, 0.55 mmol) to obtain 1- (2- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -2-oxoethyl) - 4-Cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one desired (95.5 mg, 54%) as a white powder.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,64-1,71 (m, 3H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,46-1,49 (m, 1H), 1,17-1,27 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,91-1,12 (m, 2H). MS 357 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 57.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.13 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 3H), 1.51-1.59 (m , 2H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11-1.17 (m, 1H ), 0.91-1.12 (m, 2H). MS 357 (MH +).

Ejemplo 1.12Example 1.12

4-Ciclohexil-3,4-dimetil-1 -(2-oxo-2-(1 H-pirrol-2-il)etil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4-Cyclohexyl-3,4-dimethyl-1 - (2-oxo-2- (1 H -pyrrol-2-yl) ethyl) -1 H-pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000026_0004

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (1a) (400 mg, 2,06 mmol) y 2-cloro-1-(1H-pirrol-2-il)etanona (326 mg, 2,26 mmol) para obtener la 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(1H-pirrol-2-il)etil-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (105,8 mg, 17%) en forma de un polvo blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting from 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (1a) (400 mg, 2.06 mmol) and 2- chloro-1- (1H-pyrrol-2-yl) ethanone (326 mg, 2.26 mmol) to obtain 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (1H-pyrrol- 2-yl) ethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (105.8 mg, 17%) as a white powder.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 11,92 (s, 1NH), 7,16-7,07 (m, 2H), 6,20 (dd, J = 3,8 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,64-1,71 (m, 3H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,46-1,49 (m, 1H), 1,17-1,27 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,95-1,12 (m, 2H). MS 302 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 5 11.92 (s, 1NH), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.20 (dd, J = 3.8 Hz, J = 2, 4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 3H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.11-1.17 (m, 1H), 0, 95-1.12 (m, 2H). MS 302 (MH +).

Ejemplo 1.13Example 1.13

4-Ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(piridin-3-il)etil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4-Cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (pyridin-3-yl) ethyl) -1 H -pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000026_0001

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (1a) (97 mg, 0,5 mmol) y bromhidrato de 2-bromo-1-(piridin-3-il)etanona (155 mg, 0,55 mmol) para obtener la 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(piridin-3-il)etil)-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (42,5 mg, 27%) en forma de un polvo blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting with 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (1a) (97 mg, 0.5 mmol) and hydrobromide. 2-bromo-1- (pyridin-3-yl) ethanone (155 mg, 0.55 mmol) to obtain 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (pyridin-3-) il) ethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one desired (42.5 mg, 27%) as a white powder.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,15 (dd, J = 2,3 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 4,8 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 8,31 (dt, J = 8,0 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,0 Hz, J = 4,8 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,63-1,71 (m, 3H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,44-1,47 (m, 1H), 1,17-1,27 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,89-1,12 (m, 2H). MS 314 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 59.15 (dd, J = 2.3 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1, 7 Hz, 1H), 8.31 (dt, J = 8.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.0 Hz, J = 4.8 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.63-1.71 (m, 3H), 1.51 -1.59 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 1H), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11-1 , 17 (m, 1H), 0.89-1.12 (m, 2H). MS 314 (MH +).

Ejemplo 1.14Example 1.14

4-Ciclohexil-1-(2-(3-metoxifenil)-2-oxoetil)-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona4-Cyclohexyl-1- (2- (3-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -3,4-dimethyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one

Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0002

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (1a) (97 mg, 0,5 mmol) y 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona (126 mg, 0,55 mmol) para obtener la 4 ciclohexil-1-(2-(3-metoxifenil)-2-oxoetil)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (75,3 mg, 44%) en forma de un polvo blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting from 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (1a) (97 mg, 0.5 mmol) and 2- Bromo-1- (3-methoxyphenyl) -ethanone (126 mg, 0.55 mmol) to obtain the 4-cyclohexyl-1- (2- (3-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one desired (75.3 mg, 44%) as a powder White.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,58 (ddd, J = 7,6 Hz, J = 1,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,23 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 2,7 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,63-1,71 (m, 3H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,44-1,47 (m, 1H), 1,16-1,27 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,89-1,12 (m, 2H). MS 343 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 57.58 (ddd, J = 7.6 Hz, J = 1.5 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.23 (ddd, J = 8.2 Hz, J = 2.7 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5 , 08 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.63-1.71 (m, 3H), 1.51- 1.59 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 1H), 1.16-1.27 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11-1, 17 (m, 1H), 0.89-1.12 (m, 2H). MS 343 (MH +).

Ejemplo 1.15Example 1.15

4-Ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(piridin-2-il)etil)1H-pirazol-5(4H)-ona4-Cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (pyridin-2-yl) ethyl) 1H-pyrazole-5 (4H) -one

Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (1a) (97 mg, 0,5 mmol) y bromhidrato de 2-bromo-1-(piridin-2-il)etanona (155 mg, 0,55 mmol) para obtener la 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(piridin-2-il)etil)-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (13,6 mg, 9%) en forma de un polvo blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting with 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (1a) (97 mg, 0.5 mmol) and hydrobromide. 2-bromo-1- (pyridin-2-yl) ethanone (155 mg, 0.55 mmol) to obtain 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (pyridin-2-) il) ethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one desired (13.6 mg, 9%) as a white powder.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,75 (ddd, J = 4,8 Hz, J = 1,7 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 8,04 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 7,8 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 7,5 Hz, J = 4,8 Hz, J = 1,3 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,63-1,71 (m, 3H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,44-1,47 (m, 1H), 1,17-1,28 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,89-1,12 (m, 2H). MS 314 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 58.75 (ddd, J = 4.8 Hz, J = 1.7 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 (td, J = 7, 7 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 7.5 Hz, J = 4.8 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.63-1.71 (m , 3H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 1H), 1.17-1.28 (m, 2H), 1.16 (s, 3H) ), 1.11-1.17 (m, 1H), 0.89-1.12 (m, 2H). MS 314 (MH +).

Ejemplo 1.16Example 1.16

4-Ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(piridin-4-il)etil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4-Cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (pyridin-4-yl) ethyl) -1 H-pyrazole-5 (4H) -one

Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0002

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (1a) (97 mg, 0,5 mmol) y bromhidrato de 2-bromo-1-(piridin-4-il)etanona (155 mg, 0,55 mmol) para obtener la 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(piridin-4-il)etil)-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (21,7 mg, 14%) en forma de un polvo blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting with 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (1a) (97 mg, 0.5 mmol) and hydrobromide. 2-bromo-1- (pyridin-4-yl) ethanone (155 mg, 0.55 mmol) to obtain 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (pyridin-4-) il) ethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one (21.7 mg, 14%) as a white powder.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,81 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,63-1,71 (m, 3H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,44-1,47 (m, 1H), 1,17-1,28 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,89-1,12 (m, 2H). MS 314 (MH-).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 58.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.63-1.71 (m, 3H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 1H), 1.17-1.28 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.11-1.17 (m, 1H), 0.89-1.12 (m , 2H). MS 314 (MH-).

Ejemplo 1.17Example 1.17

4-Ciclohexil-1-(2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona4-Cyclohexyl-1- (2- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -3,4-dimethyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000027_0003

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (1a) (97 mg, 0,5 mmol) y 2-bromo-1-(4-metoxifenil)-etanona (126 mg, 0,55 mmol) para obtener la 4-ciclohexil-1-(2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (110 mg, 64%) en forma de un polvo blanco.1It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting from 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (1a) (97 mg, 0.5 mmol) and 2- bromo-1- (4-methoxyphenyl) -ethanone (126 mg, 0.55 mmol) to obtain 4-cyclohexyl-1- (2- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -3,4-dimethyl-1H -pirazole-5 (4H) -one desired (110 mg, 64%) as a white powder.1

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,63-1,71 (m, 3H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,44-1,47 (m, 1H), 1,16-1,27 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,89-1,12 (m, 2H). MS 343 (MH+). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 57.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.63-1.71 (m, 3H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.44-1 , 47 (m, 1H), 1.16-1.27 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11-1.17 (m, 1H), 0.89-1.12 (m, 2H). MS 343 (MH +).

Ejemplo 1.18Example 1.18

4-Ciclohexil-3,4-dimetil-1 -(2-oxo-2-(1 H-pirrol-3-il)etil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4-Cyclohexyl-3,4-dimethyl-1 - (2-oxo-2- (1 H -pyrrol-3-yl) ethyl) -1 H -pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000028_0001

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (1a) (97 mg, 0,5 mmol) y 2-cloro-1-(1 H-pirrol-3-il)-etanona (79 mg, 0,55 mmol) para obtener la 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(1 H-pirrol-3-il)etil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona deseada (35,1 mg, 23%) en forma de un polvo blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting from 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (1a) (97 mg, 0.5 mmol) and 2- chloro-1- (1 H-pyrrol-3-yl) -ethanone (79 mg, 0.55 mmol) to obtain 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (1 H) -pyrrol-3-yl) ethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one desired (35.1 mg, 23%) as a white powder.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 511,55 (s, 1NH), 7,69 (s, 1 H), 6,86 (dd, J = 2,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,47 (dd, J = 2,8 Hz, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,64-1,71 (m, 3H), 1,51 -1,59 (m, 2H), 1,46-1,49 (m, 1H), 1,17-1,28 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1 H), 0,94-1,12 (m, 2H). MS 302 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 511.55 (s, 1NH), 7.69 (s, 1 H), 6.86 (dd, J = 2.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 2.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.64-1 , 71 (m, 3H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.17-1.28 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.11-1.17 (m, 1 H), 0.94-1.12 (m, 2H). MS 302 (MH +).

Ejemplo 1.19Example 1.19

1-(2-(3-Clorofenil)-2-oxoetil)-4-ciclohexil-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona1- (2- (3-Chlorophenyl) -2-oxoethyl) -4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000028_0002

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (1a) (97 mg, 0,5 mmol) y 2-bromo-1-(3-clorofenil)-etanona (128 mg, 0,55 mmol) para obtener la 1-(2-(3-clorofenil)-2-oxoetil)-4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (56 mg, 32%) en forma de un polvo blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting from 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (1a) (97 mg, 0.5 mmol) and 2- bromo-1- (3-chlorophenyl) -ethanone (128 mg, 0.55 mmol) to obtain 1- (2- (3-chlorophenyl) -2-oxoethyl) -4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H -pirazole-5 (4H) -one desired (56 mg, 32%) as a white powder.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,99 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,95-7,90 (m, 1 H), 7,74 (ddd, J = 8,0 Hz, J = 2,2 Hz, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,17 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 5,10 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 1,93 (s, 3H), 1,63-1,71 (m, 3H), 1,51 -1,59 (m, 2H), 1,44-1,47 (m, 1 H), 1,16-1,27 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,89-1,12 (m, 2H). MS 347 (MH-).1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 57.99 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.95-7.90 (m, 1 H), 7.74 (ddd, J = 8 , 0 Hz, J = 2.2 Hz, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 1.93 (s, 3H), 1.63-1.71 (m, 3H), 1.51 -1 , 59 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 1 H), 1.16-1.27 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.11-1, 17 (m, 1H), 0.89-1.12 (m, 2H). MS 347 (MH-).

Ejemplo 1.20Example 1.20

4-Ciclohexil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(m-tolil)etil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4-Cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (m-tolyl) ethyl) -1 H-pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000028_0003

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (1a) (97 mg, 0,5 mmol) y 2-bromo-1-(m-tolil)etanona (117 mg, 0,55 mmol) para obtener la 4-ciclohexil-3,4-dimetil-1 -(2-oxo-2-(m-tolil)etil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona deseada (99,3 mg, 61%) en forma de un polvo blanco.1 1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 57,79 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,12 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 5,06 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 2,36 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,63-1,71 (m, 3H), 1,51 -1,59 (m, 2H), 1,44-1,47 (m, 1 H), 1,16-1,27 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11-1,17 (m, 1 H), 0,89-1,12 (m, 2H). MS 327 (MH+). It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting from 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (1a) (97 mg, 0.5 mmol) and 2- bromo-1- (m-tolyl) ethanone (117 mg, 0.55 mmol) to obtain 4-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (m-tolyl) ethyl) -1 H-pyrazole-5 (4H) -one desired (99.3 mg, 61%) as a white powder.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-C6) 57.79 (s, 1 H), 7, 77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5 , 12 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 5.06 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3H), 1.93 (s, 3H) , 1.63-1.71 (m, 3H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 1 H), 1.16-1.27 (m , 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11-1.17 (m, 1 H), 0.89-1.12 (m, 2H). MS 327 (MH +).

Esquema 1.3Scheme 1.3

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Figure imgf000029_0002

ta = temperatura ambienteta = room temperature

Ejemplo 1.21Example 1.21

4-((1 R,2R,4S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(tiofen-3-il)etil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4 - ((1 R, 2R, 4S) -Bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (thiophen-3-yl) ethyl) - 1 H-pyrazole-5 (4H) -one

A una suspensión de NaH (60%; 1,2 eq; 1,92 mmol; 77 mg) en 3 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente en atmósfera de N2 se añadió gota a gota una solución de 4-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (Compuesto 6, Ejemplo 1.21a) (330 mg, 1,6 mmol) en 3 ml de DMF anhidra. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió gota a gota una solución de 2-bromo-1-(tiofen-3-il)etanona (1,1 eq; 1,76 mmol; 361 mg) en 2 ml de DMF anhidra. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre MgSO4. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa utilizando un gradiente de CH3CN/H2O de 25 minutos del 5-95%, para dar como primera elución el producto deseado 4-((1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1] heptan-2-il)-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(tiofen-3-il)etil)-1H-pirazol-5(4H)-ona (109 mg, 21%) en forma de un sólido blanco-verdoso. El análisis por RMN mostró que este producto estaba relacionado principalmente con el enantiómero exo-norbornilo, en comparación con los espectros de RMN disponibles en la literatura de exo-/endo-norborneoli .To a suspension of NaH (60%, 1.2 eq, 1.92 mmol, 77 mg) in 3 ml of anhydrous DMF at room temperature under N 2 was added dropwise a solution of 4- (bicyclo [2.2 .1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1H-pyrazol-5 (4H) -one (Compound 6, Example 1.21a) (330 mg, 1.6 mmol) in 3 ml of anhydrous DMF. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and a solution of 2-bromo-1- (thiophen-3-yl) ethanone (1.1 eq, 1.76 mmol, 361 mg) was added dropwise to the reaction mixture. 2 ml of anhydrous DMF. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was quenched with water (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL). The organic layers were combined, washed with brine (30 ml) and dried over MgSO 4 . The solvent was evaporated and the resulting residue was purified by preparative HPLC using a 25 minute CH 3 CN / H 2 O gradient of 5-95%, to give as the first elution the desired product 4 - ((1R, 2R, 4S ) -bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (thiophen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one (109 mg, 21%) in the form of a greenish-white solid. The NMR analysis showed that this product was mainly related to the exo-norbornyl enantiomer, in comparison with the available NMR spectra in the exo- / endo-norborneol i literature.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,62 (dd, J = 2,8, 1,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 5,1,2,8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1 H), 5,04 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 4,98 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 2,38 (s a, 1 H), 2,10 (s a, 1 H), 1,91 (s, 3H), 1,62 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 1,43-1,45 (m, 2H), 1,23-1,30 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 1,09-1,12 (m, 2H), 0,89-1,02 (m, 2H). MS 331 (MH+). Ejemplo 1.21a 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 58.62 (dd, J = 2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 5.1.2.8 Hz, 1 H ), 7.52 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1 H), 5.04 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 18, 0 Hz, 1 H), 2.38 (sa, 1 H), 2.10 (sa, 1 H), 1.91 (s, 3H), 1.62 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 1.43-1.45 (m, 2H), 1.23-1.30 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.09-1.12 (m, 2H) , 0.89-1.02 (m, 2H). MS 331 (MH + ). Example 1.21a

4-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona4- (Bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000029_0001

A la suspensión de NaOMe (95%; 3 eq; 21,3 mmol; 1,2 g) en 50 ml de metanol anhidro a temperatura ambiente se añadió una solución de 3-(2-benzoilhidrazinil)-2-(biciclo[2.2.1]heptano-2-il)-2-metilbutanoato de metilo (Compuesto 5, Ejemplo 1.21b) (2,44 g, 7,09 mmol) en 5 ml de metanol anhidro. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h. Se añadió resina Amberlite (H+) a la mezcla de reacción hasta obtener una solución transparente y un pH = 4. La resina se retiró por filtración, se lavó con MeOH y la solución resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM/EtOAc 20%; RF = 0,5) para obtener el compuesto del título (438 mg; 30%) en forma de un polvo blanco, mezcla de 2 isómeros.A solution of 3- (2-benzoylhydrazinyl) -2- (bicyclo [2.2 .1] heptane-2-yl) -2-methylbutanoate (Compound 5, Example 1.21b) (2.44 g, 7.09 mmol) in 5 mL of anhydrous methanol. The reaction mixture was heated to 100 ° C during 18 h. Amberlite resin (H +) was added to the reaction mixture until a clear solution and pH = 4 was obtained. The resin was filtered off, washed with MeOH and the resulting solution was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (DCM / 20% EtOAc, RF = 0.5) to obtain the title compound (438 mg, 30%) as a white powder, mixture of 2 isomers.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 10,85 (s, 1H), 2,26 (s a, 0,5H), 2,15 (s a, 0,5H), 2,08 (s a, 0,5H), 1,93-1,97 (m, 0,5H), 1,87 (s, 1,5H), 1,85 (s, 1,5H), 1,62 (s a, 0,5H), 1,52-1,59 (m, 1 H),1,35-1,44 (m, 2H), 1,21 -1,30 (m, 2H), 1,10 (s, 1,5H), 1,05-1,12 (m, 2H), 0,98 (s, 1,5H), 0,95 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H), 0,86 (d, J = 8,0 Hz, 0,5 H), 0,74-0,77 (m, 0,5 H). MS 207 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) or 10.85 (s, 1 H), 2.26 (ss, 0.5 H), 2.15 (ss, 0.5 H), 2.08 (ss, 0, 5H), 1.93-1.97 (m, 0.5H), 1.87 (s, 1.5H), 1.85 (s, 1.5H), 1.62 (s, 0.5H) , 1.52-1.59 (m, 1 H), 1.35-1.44 (m, 2H), 1.21-1.30 (m, 2H), 1.10 (s, 1.5H ), 1.05-1.12 (m, 2H), 0.98 (s, 1.5H), 0.95 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 0.86 (d, J = 8.0 Hz, 0.5 H), 0.74-0.77 (m, 0.5 H). MS 207 (MH +).

Ejemplo 1.21bExample 1.21b

3-(2-Benzoilhidrazinil)-2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-metilbutanoato de metilo3- (2-Benzoylhydrazinyl) -2- (methyl bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -2-methylbutanoate

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A una solución de benzohidrazida (50 mmol, 6,8 g) en 50 ml de EtOH se añadió acetaldehído (1,1 eq, 55 mmol, 3,1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El producto precipitado se retiró por filtración, se lavó con EtOH frío y se secó al vacío para proporcionar N'-etilidenbenzohidrazida (4 g, 50% de rendimiento) que se utilizó en forma bruta posteriormente.To a solution of benzohydrazide (50 mmol, 6.8 g) in 50 mL of EtOH was added acetaldehyde (1.1 eq, 55 mmol, 3.1 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The precipitated product was removed by filtration, washed with cold EtOH and dried under vacuum to provide N'-ethylidenebenzohydrazide (4 g, 50% yield) which was subsequently used crudely.

A una suspensión de N'-etilidenbenzohidrazida (1,5 g, 9,2 mmol) y triflato de escandio (III) (0,1 eq, 0,92 mmol, 453 mg) en 20 ml de acetonitrilo anhidro a -20 °C se añadió gota a gota una solución de (2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-metoxiprop-1-eniloxi)trimetilsilano (Compuesto 4, Ejemplo 1.21c) (1,5 eq, 13,85 mmol, 3,5 g) en 5 ml de acetonitrilo anhidro. La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 2 h, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacio. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 20%; Rf = 0,5) para obtener el compuesto del título (2,4 g; 77%) en forma de un polvo blanco, mezcla de cuatro isómeros.To a suspension of N'-ethylidenebenzohydrazide (1.5 g, 9.2 mmol) and scandium triflate (III) (0.1 eq, 0.92 mmol, 453 mg) in 20 ml of anhydrous acetonitrile at -20 ° C was added dropwise a solution of (2- (bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -1-methoxyprop-1-enyloxy) trimethylsilane (Compound 4, Example 1.21c) (1.5 eq, 13 , 85 mmol, 3.5 g) in 5 ml of anhydrous acetonitrile. The reaction mixture was stirred at -20 ° C for 2 h, warmed to room temperature and stirred for 18 hours. The reaction was quenched with saturated NaHCO 3 solution (50 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL). The organic layers were combined, washed with brine (40 ml), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by column chromatography (20% hexane / EtOAc, Rf = 0.5) to obtain the title compound (2.4 g, 77%) as a white powder, a mixture of four isomers.

1H RMN (400 MHz, DMSO-^) ó 9,96-9,93 (m, 0,5NH), 9,91-9,88 (m, 0,5NH), 7,91-7,72 (m, 2H), 7,57-7,34 (m, 3H), 5,01 (t, J = 7,6 Hz, 0,25H), 4,94 (t, J = 7,6 Hz, 0,25H), 4,85 (t, J = 7,6 Hz, 0,25H), 4,80 (t, J = 7,6 Hz, 0,25H), 3,57 (s, 0,75H), 3,56 (s, 0,75H), 3,55 (s, 0,75H), 3,53 (s, 0,75H), 3,40-3,18 (m, 1 H), 2,16 (s a, 0,5H), 2,11 (s a, 1 H), 2,05-1,97 (m, 0,75H), 1,88 (t, J = 7,8 Hz, 0,25H), 1,78 (t, J = 8,0 Hz, 0,25H), 1,64 (t, J = 7,7 Hz, 0,25H), 1,37-1,52 (m, 3H), 1,20-1,37 (m, 2H), 1,17 (s, 0,75H), 1,15-1,04 (m, 3H), 1,09 (s, 1,5H), 1,05 (s, 0,75H), 1,03-0,90 (m, 3H). MS 343 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO- ^) or 9.96-9.93 (m, 0.5NH), 9.91-9.88 (m, 0.5NH), 7.91-7.72 (m , 2H), 7.57-7.34 (m, 3H), 5.01 (t, J = 7.6 Hz, 0.25H), 4.94 (t, J = 7.6 Hz, 0, 25H), 4.85 (t, J = 7.6 Hz, 0.25H), 4.80 (t, J = 7.6 Hz, 0.25H), 3.57 (s, 0.75H), 3.56 (s, 0.75H), 3.55 (s, 0.75H), 3.53 (s, 0.75H), 3.40-3.18 (m, 1H), 2.16 (sa, 0.5H), 2.11 (sa, 1H), 2.05-1.97 (m, 0.75H), 1.88 (t, J = 7.8 Hz, 0.25H) , 1.78 (t, J = 8.0 Hz, 0.25H), 1.64 (t, J = 7.7 Hz, 0.25H), 1.37-1.52 (m, 3H), 1.20-1.37 (m, 2H), 1.17 (s, 0.75H), 1.15-1.04 (m, 3H), 1.09 (s, 1.5H), 1, 05 (s, 0.75H), 1.03-0.90 (m, 3H). MS 343 (MH +).

Ejemplo 1.21cExample 1.21c

(2-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1 -metoxiprop-1 -eniloxi)trimetilsilano(2- (Bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -1-methoxyprop-1-enyloxy) trimethylsilane

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Figure imgf000030_0002

A una solución de diisopropilamina (23 mmol, 3,2 ml) en 20 ml de THF anhidro a -20 °C en atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota en un periodo de 5 minutos una solución 2,5 M de n-butillitio en hexano (23 mmol, 9,2 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se añadió una solución de 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)propanoato de metilo (3) (22,7 mmol, 4,13 g) en THF anhidro (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 1 h, y se añadió gota a gota cloruro de trimetilsililo (99%, 2,5 eq, 57,5 mmol, 7,3 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El precipitado formado se retiró por filtración, el filtrado se concentró al vacío, se lavó con dietil-éter y se retiró por filtración más precipitado. La solución final se concentró y se secó al vacío para dar (2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-metoxiprop-1-eniloxi)trimetilsilano (5,5 g, 94%) en forma de un aceite amarillo, mezcla de isómeros E/Z que se utilizó en forma bruta posteriormente.1To a solution of diisopropylamine (23 mmol, 3.2 ml) in 20 ml of anhydrous THF at -20 ° C under a nitrogen atmosphere, a 2.5 M solution of n-butyllithium was added dropwise over a period of 5 minutes. in hexane (23 mmol, 9.2 ml). The mixture was stirred for 15 minutes and a solution of methyl 2- (bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) propanoate (3) (22.7 mmol, 4.13 g) in anhydrous THF was added. ml). The reaction mixture was stirred at -20 ° C for 1 h, and trimethylsilyl chloride (99%, 2.5 eq, 57.5 mmol, 7.3 ml) was added dropwise. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 18 hours. The precipitate formed was removed by filtration, the filtrate was concentrated in vacuo, washed with diethyl ether, and more precipitate was removed by filtration. The final solution was concentrated and dried under vacuum to give (2- (bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -1-methoxyprop-1-enyloxy) trimethylsilane (5.5 g, 94%) as a yellow oil, mixture of E / Z isomers that was used in a crude way later.1

1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 3,28 (s, 3H), 2,33 (t, J = 8,0 Hz, 0,7 H), 2,21 (t, J = 7,2 Hz, 0,3 H), 2,01 (s a, 1 H), 1,79 (s a, 1 H), 1,31 (s, 1 H), 1,27 (s, 2H), 1,21-1,28 (m, 4H), 0,96-1,12 (m, 2H), 0,87-0,91 (m, 2 H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 6H). 1 H NMR (400 MHz, CDCh) or 3.28 (s, 3 H), 2.33 (t, J = 8.0 Hz, 0.7 H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 0.3 H), 2.01 (sa, 1 H), 1.79 (sa, 1 H), 1.31 (s, 1 H), 1.27 (s, 2H), 1.21-1 , 28 (m, 4H), 0.96-1.12 (m, 2H), 0.87-0.91 (m, 2 H), 0.01 (s, 3H), 0.00 (s, 6H).

Ejemplo 1.21dExample 1.21d

2-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-il)propanoato de metilo2- (methyl Bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) propanoate

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Figure imgf000031_0001

A una solución de 2-(biciclo[2.2.1]-heptan-2-il)acetato de metilo (Ejemplo 1.21e) (6 g, 35,7 mmol) en 50 ml de THF anhidro a -78 °C en atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota una solución 1 M de LiHMDS en THF (1,15 eq, 41 mmol, 41 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h y se añadió yodometano (1,2 eq, 42,8 mmol, 2,6 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacio. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc al 2%; Rf = 0,5) para obtener el compuesto del título (4,13 g; 64%) en forma de un aceite amarillo claro.To a solution of methyl 2- (bicyclo [2.2.1] -heptan-2-yl) acetate (Example 1.21e) (6 g, 35.7 mmol) in 50 ml of anhydrous THF at -78 ° C in an atmosphere of nitrogen was added dropwise a 1 M solution of LiHMDS in THF (1.15 eq, 41 mmol, 41 ml). The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 h and iodomethane (1.2 eq, 42.8 mmol, 2.6 mL) was added. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 18 h. The reaction was quenched with water (50 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL). The organic layers were combined, washed with brine (40 ml), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by column chromatography (2% hexane / EtOAc, R f = 0.5) to obtain the title compound (4.13 g, 64%) as a light yellow oil.

1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 53,54 (s, 3H), 2,12 (s a, 1H), 1,99-2,03 (m, 1H), 1,78 (s a, 1H), 1,30-1,39 (m, 4H), 1,18-1,21 (m, 1 H), 0,97-1,06 (m, 4H), 0,92 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS 183 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-C 6) 53.54 (s, 3 H), 2.12 (br s, 1 H), 1.99-2.03 (m, 1 H), 1.78 (br s, 1 H), 1.30-1.39 (m, 4H), 1.18-1.21 (m, 1 H), 0.97-1.06 (m, 4H), 0.92 (d, J = 7, 2 Hz, 3H). MS 183 (MH +).

Ejemplo 1.21eExample 1.21e

2-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetato de metilo2- (Bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) methyl acetate

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Figure imgf000031_0002

En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispusieron en atmósfera de nitrógeno ácido 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)acético (5 g, 32,46 mmol), dietil-éter anhidro (40 ml) y metanol (10 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Después se añadió gota a gota a la mezcla una solución 2 M de (trimetilsilil)diazometano en dietil-éter (2 eq., 65 mmol, 32,5 ml). Una vez completada la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetato de metilo (6 g, 100% de rendimiento) que se utilizó en forma bruta posteriormente.In a 250 ml round bottom flask, 2- (bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) acetic acid (5 g, 32.46 mmol), anhydrous diethyl ether (40 ml) were placed under a nitrogen atmosphere. and methanol (10 ml) and the mixture was cooled to 0 ° C in an ice bath. Then a 2M solution of (trimethylsilyl) diazomethane in diethyl ether (2 eq., 65 mmol, 32.5 ml) was added dropwise to the mixture. After the addition was complete, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 h. The mixture was concentrated in vacuo to give methyl 2- (bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) acetate (6 g, 100% yield) which was subsequently used crudely.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,55 (s, 3H), 2,25 (dd, J = 8,0 Hz, J = 16,0 Hz, 1H), 2,15 (s a, 1H), 2,10 (dd, J = 8,0 Hz, J = 15,2 Hz, 1 H), 1,92 (s a, 1 H), 1,74-1,81 (m, 1 H), 1,39-1,45 (m, 3H), 1,27-1,30 (m, 1 H), 0,97-1,14 (m, 4H). MS 169 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 53.55 (s, 3H), 2.25 (dd, J = 8.0 Hz, J = 16.0 Hz, 1H), 2.15 (sa, 1H) , 2.10 (dd, J = 8.0 Hz, J = 15.2 Hz, 1 H), 1.92 (sa, 1 H), 1.74-1.81 (m, 1 H), 1 , 39-1.45 (m, 3H), 1.27-1.30 (m, 1 H), 0.97-1.14 (m, 4H). MS 169 (MH +).

Ejemplo 1.22Example 1.22

4-((1 R,2S,4S)-Biciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1 -(2-oxo-2-(tiofen-3-il)etil-1 H-pirazol-5(4H)-ona4 - ((1 R, 2S, 4S) -Bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1 - (2-oxo-2- (thiophen-3-yl) ethyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000031_0003

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.21 partiendo de 4-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.21a) (330 mg, 1,6 mmol) y 2-bromo-1-(tiofen-3-il)etanona (1,1 eq; 1,76 mmol; 361 mg) y se eluyó en segundo lugar en una columna de HPLC preparativa, para obtener la 4-((1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(tiofen-3-il)etil)-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (99,3 mg, 61%) en forma de un polvo blanco. El análisis de RMN mostró que este producto se relacionaba principalmente con el enantiómero endo-norbornilo, en comparación con los espectros de RMN disponibles en la literatura de exo-/endonorborneolii.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.21 starting from 4- (bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (Example 1.21) a) (330 mg, 1.6 mmol) and 2-bromo-1- (thiophen-3-yl) ethanone (1.1 eq, 1.76 mmol, 361 mg) and eluted in a second column Preparative HPLC, to obtain 4 - ((1R, 2S, 4S) -bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (thiophen-3- il) ethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one desired (99.3 mg, 61%) as a white powder. The NMR analysis showed that this product was mainly related to the endo-norbornyl enantiomer, in comparison with the NMR spectra available in the exo- / endonorborneolii literature.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,62 (dd, J = 2,8, 1,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 5,1,2,8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 4,98 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 2,15 (s a, 1 H), 1,98-2,03 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,74 (s a, 1 H), 1,66 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 1,30-1,43 (m, 2H), 1,20-1,31 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 1,09-1,12 (m, 2H), 0,87 (d a, J = 9,0 Hz, 1H). MS 331 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 58.62 (dd, J = 2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 5.1.2.8 Hz, 1 H) , 7.52 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 18.0 Hz , 1 H), 2.15 (sa, 1 H), 1.98-2.03 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.74 (sa, 1 H), 1.66 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 1.30-1.43 (m, 2H), 1.20-1.31 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1 , 09-1.12 (m, 2H), 0.87 (da, J = 9.0 Hz, 1H). MS 331 (MH +).

Ejemplo 1.23Example 1.23

4-((1 R,2R,4S)-Biciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1 -(2-oxo-2-feniletil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona 4 - ((1 R, 2R, 4S) -Bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1 - (2-oxo-2-phenylethyl) -1 H-pyrazole-5 ( 4H) -one

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Figure imgf000032_0001

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.21 partiendo de 4-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.21 a) (180 mg, 0,87 mmol) y 2-bromoacetofenona (1,1 eq; 0,96 mmol; 190 mg) y se eluyó en primer lugar en una columna de HPLC preparativa, para obtener la 4-((1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (126 mg, 39%) en forma de un polvo blanco. El análisis de RMN mostró que este producto se relacionaba principalmente con el enantiómero exo-norbornilo, en comparación con los espectros de RMN disponibles en la literatura de exo-/endo-norborneoliii.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.21 starting from 4- (bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one (Example 1.21 a) (180 mg, 0.87 mmol) and 2-bromoacetophenone (1.1 eq, 0.96 mmol, 190 mg) and eluted first on a preparative HPLC column to obtain 4 - (( 1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one desired ( 126 mg, 39%) in the form of a white powder. The NMR analysis showed that this product was mainly related to the exo-norbornyl enantiomer, in comparison with the NMR spectra available in the exo- / endo-norborneoliii literature.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,16 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,38 (s a, 1H), 2,09 (s a, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,43-1,45 (m, 2H), 1,21-1,32 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,09-1,12 (m, 2H), 0,89-1,02 (m, 2H). MS 325 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 57.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.38 (sa, 1H), 2 , 09 (sa, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.43-1.45 (m, 2H), 1.21- 1.32 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.09-1.12 (m, 2H), 0.89-1.02 (m, 2H). MS 325 (MH +).

Ejemplo 1.24Example 1.24

4-((1 R,2S,4S)-Biciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1 -(2-oxo-2-feniletil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4 - ((1 R, 2S, 4S) -Bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1 - (2-oxo-2-phenylethyl) -1 H-pyrazole-5 ( 4H) -one

Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0002

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.21 partiendo de 4-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.21 a) (180 mg, 0,87 mmol) y 2-bromoacetofenona (1,1 eq; 0,96 mmol; 190 mg) y se eluyó en segundo lugar en una columna de HPLC preparativa, para obtener la 4-((1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (50 mg, 17%) en forma de un polvo blanco. El análisis de RMN mostró que este producto se relacionaba principalmente con el enantiómero endo-norbornilo, en comparación con los espectros de RMN disponibles en la literatura de exo-/endo-norborneoliv.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.21 starting from 4- (bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one (Example 1.21 a) (180 mg, 0.87 mmol) and 2-bromoacetophenone (1.1 eq, 0.96 mmol, 190 mg) and eluted second on a preparative HPLC column to obtain 4 - (( 1R, 2S, 4S) -bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one desired ( 50 mg, 17%) in the form of a white powder. The NMR analysis showed that this product was mainly related to the endo-norbornyl enantiomer, in comparison with the NMR spectra available in the exo- / endo-norborneoliv literature.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,16 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,15 (s a, 1H), 1,98-2,01 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,74 (s a, 1H), 1,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,37-1,43 (m, 2H), 1,20-1,31 (m, 2H), 1,14-1,09 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,88-0,85 (m, 1H). MS 325 (MH+). Ejemplo 1.251 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 57.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.15 (sa, 1H), 1 , 98-2.01 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.74 (sa, 1H), 1.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.37- 1.43 (m, 2H), 1.20-1.31 (m, 2H), 1.14-1.09 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.88-0, 85 (m, 1H). MS 325 (MH +). Example 1.25

4-((1 R,2R,4S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(1 H-pirrol-2-il)etil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4 - ((1 R, 2R, 4S) -Bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (1 H -pyrrol-2-yl) ethyl) -1 H-pyrazole-5 (4H) -one

Figure imgf000032_0003
Figure imgf000032_0003

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.21 partiendo de 4-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.21a) ( 378 mg, 1,83 mmol) y 2-cloro-1-(1H-pirrol-2-il)etanona (1 eq; 1,83 mmol; 263 mg) y se eluyó en primer lugar en una columna de HPLC preparativa, para obtener la 4-((1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(1H-pirrol-2-il)etil)-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (16,5 mg, 3%) en forma de un polvo blanco. El análisis de RMN mostró que este producto se relacionaba principalmente con el enantiómero exo-norbornilo, en comparación con los espectros de RMN disponibles en la literatura de exo-/endonorborneolv.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.21 starting from 4- (bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (Example 1.21) a) (378 mg, 1.83 mmol) and 2-chloro-1- (1H-pyrrol-2-yl) ethanone (1 eq, 1.83 mmol, 263 mg) and eluted first on a Preparative HPLC, to obtain 4 - ((1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (1H-pyrrol- 2-yl) ethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one (16.5 mg, 3%) as a white powder. The NMR analysis showed that this product was mainly related to the exo-norbornyl enantiomer, in comparison with the NMR spectra available in the exo- / endonorborneolv literature.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 11,94 (s, 1NH), 7,09-7,13 (m, 2H), 6,20 (dd, J = 3,7 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 4,89-4,77 (m, 2H), 2,40 (s a, 1H), 2,09 (s a, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,43-1,45 (m, 2H), 1,21-1,32 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 1,09-1,12 (m, 2H), 0,89-1,02 (m, 2H). MS 314 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 5 11.94 (s, 1NH), 7.09-7.13 (m, 2H), 6.20 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2, 4 Hz, 1H), 4.89-4.77 (m, 2H), 2.40 (sa, 1H), 2.09 (sa, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.62 ( t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.43-1.45 (m, 2H), 1.21-1.32 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.09 -1.12 (m, 2H), 0.89-1.02 (m, 2H). MS 314 (MH +).

Ejemplo 1.26Example 1.26

4-((1 R,2S,4S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(1 H-pirrol-2-il)etil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona 4 - ((1 R, 2S, 4S) -Bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (1 H -pyrrol-2-yl) ethyl) -1 H-pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000033_0001

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.21 partiendo de 4-(biciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.21a) (378 mg, 1,83 mmol) y 2-cloro-1-(1H-pirrol-2-il)etanona (1 eq; 1,83 mmol; 263 mg) y se eluyó en segundo lugar en una columna de HPLC preparativa, para obtener la 4-((1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-(1H-pirrol-2-il)etil)-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (17,4 mg, 3%) en forma de un polvo blanco. El análisis de RMN mostró que este producto se relacionaba principalmente con el enantiómero endo-norbornilo, en comparación con los espectros de RMN disponibles en la literatura de exo-/endonorborneolvi.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.21 starting from 4- (bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (Example 1.21) a) (378 mg, 1.83 mmol) and 2-chloro-1- (1H-pyrrol-2-yl) ethanone (1 eq, 1.83 mmol, 263 mg) and eluted in a second column Preparative HPLC to obtain 4 - ((1R, 2S, 4S) -bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2- (1H-pyrrol- 2-yl) ethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one (17.4 mg, 3%) as a white powder. The NMR analysis showed that this product was mainly related to the endo-norbornyl enantiomer, in comparison with the NMR spectra available in the exo- / endonorborneolvi literature.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 511,91 (s, 1NH), 7,09-7,13 (m, 2H), 6,20 (dd, J = 3,8 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,88-4,76 (m, 2H), 2,14 (s a, 1H), 1,98-2,02 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,75 (s a, 1H), 1,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,35-1,43 (m, 2H), 1,24-1,31 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,09-1,14 (m, 2H), 0,87 (d, J = 8,0 Hz, 1 H). MS 314 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 511.91 (s, 1NH), 7.09-7.13 (m, 2H), 6.20 (dd, J = 3.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.88-4.76 (m, 2H), 2.14 (sa, 1H), 1.98-2.02 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.75 (sa, 1H), 1.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.24-1.31 (m, 2H) , 1.09 (s, 3H), 1.09-1.14 (m, 2H), 0.87 (d, J = 8.0 Hz, 1 H). MS 314 (MH +).

Ejemplo 1.27Example 1.27

4-Ciclohexil-3-etil-4-metil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4-Cyclohexyl-3-ethyl-4-methyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one

Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0002

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.21 partiendo de 4-ciclohexil-3-etil-4-metil-1 H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.27a) (104 mg, 0,5 mmol) y 2-bromoacetofenona (1,1 eq; 0.55 mmol; 110 mg) para obtener la 4-ciclohexil-3-etil-4-metil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (53 mg, 32%) en forma de un polvo blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.21 starting from 4-cyclohexyl-3-ethyl-4-methyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one (Example 1.27a) (104 mg, 0.5 mmol) and 2-bromoacetophenone (1.1 eq, 0.55 mmol, 110 mg) to obtain 4-cyclohexyl-3-ethyl-4-methyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one desired (53 mg, 32%) as a white powder.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,27-2,33 (m, 2H), 1,63-1,72 (m, 3H), 1,52-1,59 (m, 2H), 1,43 (m, 1 H), 1,16-1,30 (m, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,06-1,17 (m, 3H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,90-1,02 (m, 1 H). MS 327 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 57.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.27-2.33 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 3H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.43 (m, 1 H), 1.16-1.30 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.06-1.17 (m, 3H) , 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.90-1.02 (m, 1 H). MS 327 (MH +).

Ejemplo 1.27aExample 1.27a

4-Ciclohexil-3-etil-4-metil-1 H-pirazol-5(4H)-ona4-Cyclohexyl-3-ethyl-4-methyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000033_0003

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.21a partiendo de 3-(2-benzoilhidrazinil)-2-ciclohexil-2-metilpentanoato de metilo (Ejemplo 1.27b) (1,4 g, 4 mmol) y metóxido de sodio (3 eq; 12 mmol ; 690 mg) para obtener la 4-ciclohexil-3-etil-4-metil-1 H-pirazol-5(4H)-ona deseada (462 mg, 55%) en forma de un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 510,86 (s, 1 NH), 2,22 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,61-1,70 (m, 2H), 1,54-1,57 (m, 2H), 1,44­ 1,48 (m, 1 H), 1,39 (m, 1 H), 1,24-1,27 (m, 1 H), 1,06-1,14 (m, 3H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,81 -0,85 (m, 1 H). MS 209 (MH-).It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.21a starting with methyl 3- (2-benzoylhydrazinyl) -2-cyclohexyl-2-methylpentanoate (Example 1.27b) (1.4 g, 4 mmol) and methoxide sodium (3 eq, 12 mmol, 690 mg) to obtain the desired 4-cyclohexyl-3-ethyl-4-methyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one (462 mg, 55%) as a powder White. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-C 6) 510.86 (s, 1 NH), 2.22 (c, J = 7.6 Hz, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1 , 54-1.57 (m, 2H), 1.44, 1.48 (m, 1 H), 1.39 (m, 1 H), 1.24-1.27 (m, 1 H), 1 , 06-1.14 (m, 3H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.81-0.85 (m, 1 H) . MS 209 (MH-).

Ejemplo 1.27bExample 1.27b

3-(2-Benzoilhidrazinil)-2-ciclohexil-2-metilpentanoato de metiloMethyl 3- (2-Benzoylhydrazinyl) -2-cyclohexyl-2-methylpentanoate

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Figure imgf000033_0004

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.21b partiendo de ((2-ciclohexil-1-metoxiprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (Ejemplo 1.27c) (2,9 g, 12,35 mmol) y N'-propilidenbenzohidrazida (8,23 mmol; 1,45 g) para obtener el 3-(2-benzoil-hidrazinil) 2-ciclohexil-2-metilpentanoato de metilo deseado (462 mg, 50%) en forma de un polvo blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.21b starting from ((2-cyclohexyl-1-methoxyprop-1-en-1-yl) oxy) trimethylsilane (Example 1.27c) (2.9 g, 12%). 35 mmol) and N'-propylidenebenzohydrazide (8.23 mmol, 1.45 g) to obtain the desired methyl 3- (2-benzoyl-hydrazinyl) -2-cyclohexyl-2-methylpentanoate (462 mg, 50%) in the form of a white powder.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,95 (d, J = 4,0 Hz, 0,4NH), 9,92 (d, J = 8,0 Hz, 0,6NH), 7,80 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 2H), 5,54 (t, J = 8,0 Hz, 0,6NH), 4,96 (t, J = 4,0 Hz, 0,4NH), 3,58 (s, 0,3 H), 3,57 (s, 1,0 H), 3,55 (s, 1,7H), 3,23-3,20 (m, 0,4 H), 3,02 (t, J = 8,0 Hz, 0,6H), 1,85-1,93 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 4H), 1,43-1,48 (m, 1H), 1,19-1,29 (m, 3H), 1,18 (s, 1,2 H), 1,02-1,11 (m, 3H), 1,04 (s, 1,8 H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,83-0,66 (m, 1 H). MS 347 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 59.95 (d, J = 4.0 Hz, 0.4NH), 9.92 (d, J = 8.0 Hz, 0.6NH), 7.80 ( t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 5.54 (t, J = 8.0 Hz , 0.6NH), 4.96 (t, J = 4.0 Hz, 0.4NH), 3.58 (s, 0.3 H), 3.57 (s, 1.0 H), 3, 55 (s, 1.7H), 3.23-3.20 (m, 0.4H), 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 0.6H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.43-1.48 (m, 1H), 1.19-1.29 (m, 3H), 1.18 (s) , 1.2 H), 1.02 to 1.11 (m, 3H), 1.04 (s, 1, 8 H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0, 83-0.66 (m, 1 H). MS 347 (MH +).

Ejemplo 1.27cExample 1.27c

((2-Ciclohexil-1 -metoxiprop-1 -en-1 -il) oxi)trimetilsilano((2-Cyclohexyl-1-methoxyprop-1-en-1-yl) oxy) trimethylsilane

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Figure imgf000034_0001

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.21c partiendo de 2-ciclohexilpropanoato de metilo (Ejemplo 1.27d) (5 g, 29,4 mmol) y cloruro de trimetilsililo (99%, 2,5 eq, 75 mmol; 9,46 ml) para obtener el metil-((2-ciclohexil-1-metoxiprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano deseado (6,23 g, 87%) en forma de un aceite amarillo.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.21c starting from methyl 2-cyclohexylpropanoate (Example 1.27d) (5 g, 29.4 mmol) and trimethylsilyl chloride (99%, 2.5 eq, 75 mmol). 9.46 ml) to obtain the desired methyl - ((2-cyclohexyl-1-methoxyprop-1-en-1-yl) oxy) trimethylsilane (6.23 g, 87%) as a yellow oil.

1H RMN (400 MHz, CDG3) 53,43 (s, 1,8 H), 3,42 (s, 1,2H), 1,65-1,74 (m, 3H), 1,52-1,60 (m, 2H), 1,39 (s, 1,2 H), 1,36 (s, 1,8 H), 1,14-1,23 (m, 5H), 1,04-1,03 (m, 1 H),0,14 (s, 3H), 0,13 (s, 6 H).1 H NMR (400 MHz, CDG 3 ) 53.43 (s, 1.8 H), 3.42 (s, 1.2 H), 1.65-1.74 (m, 3 H), 1.52-1 60 (m, 2H), 1.39 (s, 1.2 H), 1.36 (s, 1, 8 H), 1.14 to 1.23 (m, 5H), 1.04 to 1 , 03 (m, 1 H), 0.14 (s, 3 H), 0.13 (s, 6 H).

Ejemplo 1.27dExample 1.27d

2-Ciclohexilpropanoato de metilo2-methylcyclohexylpropanoate

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Figure imgf000034_0002

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.21 d partiendo de 2-ciclohexilacetato de metilo (5 g, 32 mmol) y yoduro de metilo (1,2 eq, 38,4 mmol; 2,4 ml) para obtener el 2-ciclohexilpropanoato de metilo deseado (5 g, 93%) en forma de un aceite amarillo.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.21d starting with methyl 2-cyclohexylacetate (5 g, 32 mmol) and methyl iodide (1.2 eq, 38.4 mmol, 2.4 ml) to obtain the desired methyl 2-cyclohexylpropanoate (5 g, 93%) as a yellow oil.

1H RMN (400 MHz, CDG3) 53,56 (s, 3H), 2,19-2,22 (m, 1H), 1,40-1,67 (m, 6 H), 1,07-1,18 (m, 3H), 1,00 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 0,96-0,85 (m, 2H). MS 171 (MH+).1 H NMR (400 MHz, CDG 3 ) 53.56 (s, 3 H), 2.19-2.22 (m, 1 H), 1.40-1.67 (m, 6 H), 1.07-1 , 18 (m, 3H), 1.00 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.96-0.85 (m, 2H). MS 171 (MH +).

Ejemplo 1.28Example 1.28

4-Ciclopentil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4-Cyclopentyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000034_0003

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-ciclopentil-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.28a) (100 mg, 0,56 mmol) y 2-bromoacetofenona (1,1 eq. 0,67 mmol; 134 mg) para obtener la 4-ciclopentil-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (43 mg, 26%) en forma de un polvo blanco.1Prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting with 4-cyclopentyl-3,4-dimethyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one (Example 1.28a) (100 mg, 0.56 mmol) and 2-bromoacetophenone (1.1 eq 0.67 mmol, 134 mg) to obtain 4-cyclopentyl-3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1H-pyrazole-5 (4H ) -one desired (43 mg, 26%) in the form of a white powder.1

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,68-1,77 (m, 1H), 1,40-1,64 (m, 6 H), 1,19 (s, 3H), 1,02-1,11 (m, 1H). MS 299 (MH-). MS 299 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 57.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H) , 1.94 (s, 3H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.40-1.64 (m, 6 H), 1.19 (s, 3H), 1.02- 1.11 (m, 1H). MS 299 (MH-). MS 299 (MH +).

Ejemplo 1.28aExample 1.28a

4-Ciclopentil-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona 4-Cyclopentyl-3,4-dimethyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000035_0001

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1a partiendo de 2-ciclopentil-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (Ejemplo 1.28b) (950 mg, 4,48 mmol) e hidrazina (98%, 1,2 eq; 5,37 mmol; 175 ul) para obtener la 4-ciclopentil-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona deseada (217 mg, 27%) en forma de un polvo blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1a starting with ethyl 2-cyclopentyl-2-methyl-3-oxobutanoate (Example 1.28b) (950 mg, 4.48 mmol) and hydrazine (98%, 1%). 2 eq, 5.37 mmol, 175 ul) to obtain the desired 4-cyclopentyl-3,4-dimethyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one (217 mg, 27%) as a white powder .

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 10,85 (s, 1NH), 1,99-2,03 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,61-1,65 (m, 1H), 1,39-1,55 (m, 6H), 1,08 (s, 3H), 0,87-0,91 (m, 1 H). MS 181 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) or 10.85 (s, 1NH), 1.99-2.03 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.61-1.65 ( m, 1H), 1.39-1.55 (m, 6H), 1.08 (s, 3H), 0.87-0.91 (m, 1 H). MS 181 (MH +).

Ejemplo 1.28bExample 1.28b

2-Ciclopentil-2-metil-3-oxobutanoato de etiloEthyl 2-cyclopentyl-2-methyl-3-oxobutanoate

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Figure imgf000035_0002

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1b partiendo de 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (2,02 ml, 14,2 mmol) y yoduro de ciclopentilo (1,1 eq; 15,61 mmol; 3,06 g) para obtener el 2-ciclopentil-2-metil-3-oxobutanoato de etilo deseado (950 mg, 32%) en forma de un aceite amarillo.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1b starting from ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate (2.02 ml, 14.2 mmol) and cyclopentyl iodide (1.1 eq; 15.61 mmol). 3.06 g) to obtain the desired ethyl 2-cyclopentyl-2-methyl-3-oxobutanoate (950 mg, 32%) as a yellow oil.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 54,09 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 2,45-2,50 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,43-1,67 (m, 6H), 1,23­ 1,29 (m, 1 H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,04-1,09 (m, 1 H). MS 212 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 54.09 (c, J = 8.0 Hz, 2H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1, 43-1.67 (m, 6H), 1.23, 1.29 (m, 1 H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1 , 04-1.09 (m, 1 H). MS 212 (MH +).

Ejemplo 1.29Example 1.29

3,4-Dimetil-4-(2-metilciclopentil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona3,4-Dimethyl-4- (2-methylcyclopentyl) -1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000035_0003

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 3,4-dimetil-4-(2-metilciclopentil)-1H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.29a) (130 mg, 0,67 mmol) y 2-bromoacetofenona (1,2 eq; 0,8 mmol; 160 mg) para obtener la 3,4-dimetil-4-(2-metilciclopentil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona deseada (11,6 mg, 6%) en forma de una película oleosa.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting from 3,4-dimethyl-4- (2-methylcyclopentyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one (Example 1.29a) (130 mg, 0, 67 mmol) and 2-bromoacetophenone (1.2 eq, 0.8 mmol, 160 mg) to obtain 3,4-dimethyl-4- (2-methylcyclopentyl) -1- (2-oxo-2-phenylethyl) - 1 H-pyrazole-5 (4H) -one desired (11.6 mg, 6%) in the form of an oil film.

1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 57,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 8 Hz, 2H), 5,05-5,20 (m, 2H), 2,22-2,28 (m, 0,5H), 2,07-2,13 (m, 0,5H), 2,04 (s, 1H), 1,99-2,00 (m, 0,5H), 1,97 (s, 1,5H), 1,94 (s, 0,5H), 1,88­ 1,94 (m, 0,5H), 1,40-1,81 (m, 5H), 1,22 (s, 0,75H), 1,217 (s, 0,75H), 1,21 (s, 0,75H), 1,18 (s, 0,75H), 1,08-1,18 (m, 1 H), 0,95 (d, J = 7,2 Hz, 0,5H), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 0,66 (d, J = 7,2 Hz, 0,5H), 0,56 (d, J = 6,8 Hz, 1 H). MS 313 (MH-).1 H NMR (400 MHz, DMSO-C 6) 57.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.05-5.20 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 0.5H), 2.07-2.13 (m, 0.5H), 2.04 (s, 1H), 1.99-2.00 (m, 0.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.94 (s, 0.5H), 1.88 1 , 94 (m, 0.5H), 1.40-1.81 (m, 5H), 1.22 (s, 0.75H), 1.217 (s, 0.75H), 1.21 (s, 0 , 75H), 1.18 (s, 0.75H), 1.08-1.18 (m, 1H), 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 0.66 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 0.56 (d, J = 6.8 Hz, 1 H). MS 313 (MH-).

Ejemplo 1.29aExample 1.29a

3,4-Dimetil-4-(2-metilciclopentil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona3,4-Dimethyl-4- (2-methylcyclopentyl) -1 H-pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000035_0004

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1a partiendo de 2-metil-2-(2-metilciclopentil)-3-oxobutanoato de etilo (Ejemplo 1.28b) (824 mg, 3,64 mmol) e hidrazina (98%, 1,2 eq; 4,37 mmol; 141 ul) para obtener la 3,4-dimetil-4-(2-metilciclopentil)-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (131 mg, 27%) en forma de un polvo blanco, mezcla de isómeros. It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1a starting from ethyl 2-methyl-2- (2-methylcyclopentyl) -3-oxobutanoate (Example 1.28b) (824 mg, 3.64 mmol) and hydrazine ( 98%, 1.2 eq, 4.37 mmol, 141 ul) to obtain the desired 3,4-dimethyl-4- (2-methylcyclopentyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one (131 mg, 27% ) in the form of a white powder, mixture of isomers.

1H RMN (400 MHz, DMSO-06) 5 10,99 (s, 0,5H), 10,89 (s, 0,25H), 10,86 (s, 0,25H), 2,34-2,20 (m, 0,4H), 2,15-2,01 (m, 0,6H), 2,00 (s, 1H), 1,99-1,93 (m, 0,8H), 1,92 (2s, 1,5H), 1,89 (s, 0,5H), 1,77-1,51 (m, 4H), 1,51-1,38 (m, 1H), 1,23-1,13 (m, 1H), 1,12 (s, 1H), 1,10 (s, 1,5H), 1,09 (s, 0,5H), 1,06-0,96 (m, 0,2H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 0,5H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 0,5H), 0,61 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 0,53 (d, J = 7,1 Hz, 1H). MS 195 (MH-).1 H NMR (400 MHz, DMSO-06) 5 10.99 (s, 0.5H), 10.89 (s, 0.25H), 10.86 (s, 0.25H), 2.34-2, 20 (m, 0.4H), 2.15-2.01 (m, 0.6H), 2.00 (s, 1H), 1.99-1.93 (m, 0.8H), 1, 92 (2s, 1.5H), 1.89 (s, 0.5H), 1.77-1.51 (m, 4H), 1.51-1.38 (m, 1H), 1.23- 1.13 (m, 1H), 1.12 (s, 1H), 1.10 (s, 1.5H), 1.09 (s, 0.5H), 1.06-0.96 (m, 0.2H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 0.5H), 0.61 (d, J = 7) , 0 Hz, 1H), 0.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H). MS 195 (MH-).

Ejemplo 1.29bExample 1.29b

2-Metil-2-(2-metilcidopentil)-3-oxobutanoato de etiloEthyl 2-methyl-2- (2-methyl-cylpentyl) -3-oxobutanoate

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Figure imgf000036_0001

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1b partiendo de 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (2,25 ml, 15,75 mmol) y 4-metilciclopentil-4-metilbencenosulfonato de 2 (Ejemplo 1.29c) (1,1 eq; 17,32 mmol; 4,4 g) para obtener el 2-metil-2-(2-metilciclopentil)-3-oxobutanoato de etilo deseado (825 mg, 23%) en forma de un aceite amarillo.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1b starting from ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate (2.25 ml, 15.75 mmol) and 4-methylcyclopentyl-4-methylbenzenesulfonate 2 (Example 1.29c) ) (1.1 eq, 17.32 mmol, 4.4 g) to obtain the desired ethyl 2-methyl-2- (2-methylcyclopentyl) -3-oxobutanoate (825 mg, 23%) as an oil yellow.

1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 54,03 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,91-2,04 (m, 1H), 1,69-1,85 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,40-1,67 (m, 1H), 1,45-1,59 (m, 3H), 1,31-1,42 (m, 1H), 1,17 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS 227 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-a 6) 54.03 (c, J = 8.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.91-2.04 (m, 1H), 1, 69-1.85 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.40-1.67 (m, 1H), 1.45-1.59 (m, 3H), 1.31- 1.42 (m, 1H), 1.17 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS 227 (MH +).

Ejemplo 1.29cExample 1.29c

4-Metilbencenosulfonato de 2-metilciclopentilo4-Methylbenzenesulfonate 2-methylcyclopentyl

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Figure imgf000036_0002

A una solución de 2-metilciclopentanol (4,5 g; 45 mmol) en piridina (14,5 ml) con enfriamiento con hielo se añadió cloruro de tosilo (1,1 eq., 49,5 mmol, 9,43 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre MgSO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (hexano/EtOAc al 20%; Rf = 0,7), produciendo 8,85 g (77%) de 4-metilbencenosulfonato de 2-metilciclopentilo en forma de cristales blancos.To a solution of 2-methylcyclopentanol (4.5 g, 45 mmol) in pyridine (14.5 ml) with ice cooling was added tosyl chloride (1.1 eq., 49.5 mmol, 9.43 g) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was quenched with water (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL). The organic layers were combined, washed with brine (50 ml) and dried over MgSO 4 . The crude product was purified by flash column chromatography (20% hexane / EtOAc, R f = 0.7), yielding 8.85 g (77%) of 2-methylcyclopentyl 4-methylbenzenesulfonate as white crystals.

1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 57,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,33-4,37 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,91-1,96 (m, 1H), 1,73-1,79 (m, 2H), 1,50-1,58 (m, 3H), 1,00-1,07 (m, 1H), 0,74(d, J = 6,4 Hz, 3H).1 H NMR (400 MHz, DMSO-a 6) 57.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.33-4.37 ( m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.91-1.96 (m, 1H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.50-1.58 (m, 3H), 1.00-1.07 (m, 1H), 0.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

Ejemplo 1.30Example 1.30

4-(Ciclohexilmetil)-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4- (Cyclohexylmethyl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1 H -pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000036_0003

A un matraz de fondo redondo secado al horno purgado con N2 se añadió DMF anhidra (8 ml), 4-(ciclohexilmetil)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.30a) (170,0 mg, 0,82 mmol) y a 0 °C NaH (60%, 38,0 mg, 0,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y se añadió gota a gota 2-bromo-1-feniletanona (184,0 mg, 0,92 mmol) en DMF anhidra (1 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente y se extrajo con H2O/EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. El residuo obtenido se cargó en una columna de SiO2 (25 g) y se eluyó con un gradiente de hexanos/EtOAc. El producto obtenido se purificó adicionalmente en HPLC preparativa usando un gradiente de CH3CN/H2O del 5-95% de 40 minutos, para obtener el producto deseado (131 mg, 49%). To an oven-dried round bottom flask purged with N 2 was added anhydrous DMF (8 ml), 4- (cyclohexylmethyl) -3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (Example 1.30a) ( 170.0 mg, 0.82 mmol) and at 0 ° C NaH (60%, 38.0 mg, 0.95 mmol). The reaction mixture was stirred for 15 minutes at room temperature and 2-bromo-1-phenylethanone (184.0 mg, 0.92 mmol) in anhydrous DMF (1 ml) at 0 ° C was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 15 hours at room temperature and extracted with H 2 O / EtOAc (3x). The combined organic phases were washed with brine, dried over MgSO 4 and the solvents were evaporated. The obtained residue was loaded onto a SiO 2 column (25 g) and eluted with a gradient of hexanes / EtOAc. The product obtained was further purified in preparative HPLC using a gradient of CH 3 CN / H 2 O of 5-95% for 40 minutes, to obtain the desired product (131 mg, 49%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,07-7,97 (m, 2H), 7,74-7,65 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 5,16 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 1,98 (s, 3H), 1,64-1,46 (m, 7H), 1,22-0,97 (m, 4H), 1,15 (s, 3H), 0,93-0,69 (m, 2H). MS 327 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 58.07-7.97 (m, 2H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H ), 5.23 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 1.98 (s, 3H), 1.64-1 , 46 (m, 7H), 1.22-0.97 (m, 4H), 1.15 (s, 3H), 0.93-0.69 (m, 2H). MS 327 (MH +).

Ejemplo 1.30aExample 1.30a

4-(Ciclohexilmetil)-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona4- (Cyclohexylmethyl) -3,4-dimethyl-1 H -pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000037_0001

A un tubo de presión de 15 ml secado al horno purgado con N2 se añadieron 2-(ciclohexilmetil)-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (Ejemplo 1.30b) (0,5 g, 2,08 mmol), EtOH anhidro (4 ml) e hidrazina (2 ml, 63,03 mmol). El tubo de presión se selló y la mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar, los disolventes se evaporaron y el residuo obtenido se cargó en una columna de SiO2 (40 g) y se eluyó con un gradiente de hexanos/EtOAc para obtener el producto deseado (338 mg, 78%).To a 15 ml pressure tube dried in the oven purged with N 2 were added ethyl 2- (cyclohexylmethyl) -2-methyl-3-oxobutanoate (Example 1.30b) (0.5 g, 2.08 mmol), EtOH anhydrous (4 ml) and hydrazine (2 ml, 63.03 mmol). The pressure tube was sealed and the reaction mixture was heated at 140 ° C for 16 hours. The mixture was allowed to cool, the solvents were evaporated and the residue obtained was loaded onto an SiO 2 column (40 g) and eluted with a gradient of hexanes / EtOAc to obtain the desired product (338 mg, 78%).

1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,35 (s a, NH), 2,00 (s, 3H), 1,74 (dd, J = 14,3 Hz, J = 6,8 Hz, 1H), 1,70-1,54 (m, 5H), 1,51 (dd, J = 14,3 Hz, J = 5,9 Hz, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,17-0,99 (m, 4H), 0,93-0,81 (m, 2H). MS 209 (MH+).1 H NMR (400 MHz, CDC h) 58.35 (br s, NH), 2.00 (s, 3 H), 1.74 (dd, J = 14.3 Hz, J = 6.8 Hz, 1 H), 1 , 70-1.54 (m, 5H), 1.51 (dd, J = 14.3 Hz, J = 5.9 Hz, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.17-0, 99 (m, 4H), 0.93-0.81 (m, 2H). MS 209 (MH +).

Ejemplo 1.30bExample 1.30b

2-(Ciclohexilmetil)-2-metil-3-oxobutanoato de etilo2- (Cyclohexylmethyl) -2-methyl-3-oxobutanoate ethyl

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Figure imgf000037_0002

A un matraz de fondo redondo secado al horno purgado con N2 se añadieron KO-tBu/t-BuOH 1 M (8 ml), 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (1 g, 6,94 mmol). El medio de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se añadió (bromometil)ciclohexano (1,2 ml, 8,61 mmol) puro y gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos a temperatura ambiente, se sometió a reflujo durante 21 horas a 120 °C y se extrajo con H2O/EtOAc (4x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. El residuo obtenido se cargó en una columna de SiO2 (80 g) y se eluyó con un gradiente de hexanos/EtOAc, para obtener el producto deseado (1,14 g, 68%).To an oven-dried round bottom flask purged with N 2 were added 1 M KO-tBu / t-BuOH (8 ml), ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate (1 g, 6.94 mmol). The reaction medium was stirred for 1 hour at room temperature and (pure (dropwise) (bromomethyl) cyclohexane (1.2 ml, 8.61 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 25 minutes at room temperature, refluxed for 21 hours at 120 ° C and extracted with H 2 O / EtOAc (4x). The combined organic phases were washed with brine, dried over MgSO 4 and the solvents were evaporated. The obtained residue was loaded on a SiO 2 column (80 g) and eluted with a gradient of hexanes / EtOAc, to obtain the desired product (1.14 g, 68%).

1H RMN (400 MHz, CDCh) 54,17 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,86 (dd, J = 14,4 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 1,68 (dd, J = 14,4 Hz, J = 5,4 Hz, 1 H), 1,67-1,54 (m, 5H), 1,33 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,22-1,02 (m, 4H), 1,01 -0,85 (m, 2H). MS 241 (MH+).1 H NMR (400 MHz, CDCh) 54.17 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (dd, J = 14.4 Hz, J = 6, 5 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 14.4 Hz, J = 5.4 Hz, 1 H), 1.67-1.54 (m, 5H), 1.33 (s, 3H) ), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22-1.02 (m, 4H), 1.01-0.85 (m, 2H). MS 241 (MH +).

Ejemplo 1.31Example 1.31

4-(Ciclopentilmetil)-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4- (Cyclopentylmethyl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1 H -pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000037_0003

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.30 partiendo de 4-(ciclopentilmetil)-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.31a) (76,4 mg, 0,39 mmol) y 2-bromo-1-feniletanona (98,0 mg, 0,49 mmol), para obtener el producto deseado (45,9 mg, 37%)It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.30 starting with 4- (cyclopentylmethyl) -3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (Example 1.31a) (76.4 mg, , 39 mmol) and 2-bromo-1-phenylethanone (98.0 mg, 0.49 mmol), to obtain the desired product (45.9 mg, 37%)

1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,00-7,91 (m, 2H), 7,64-7,55 (m, 1H), 7,54-7,41 (m, 2H), 5,13 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 20,0 Hz, 1 H), 2,03 (s, 3H), 1,93 (dd, J = 14,0 Hz, J = 7,1 Hz, 1H), 1,72 (dd, J = 13,9 Hz, J = 6,3 Hz, 1H), 1,76­ 1,65 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,13-0,92 (m, 2H). MS 313 (MH+).1 H NMR (400 MHz, CDCh) 58.00-7.91 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 2H), 5.13 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 20.0 Hz, 1 H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 14.0) Hz, J = 7.1 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 13.9 Hz, J = 6.3 Hz, 1H), 1.76 1.65 (m, 2H), 1.63 -1.55 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.13-0.92 (m, 2H). MS 313 (MH +).

Ejemplo 1.31aExample 1.31a

4-(Ciclopentilmetil)-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona 4- (Cyclopentylmethyl) -3,4-dimethyl-1 H -pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000038_0001

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.30a partiendo de 2-(ciclopentilmetil)-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (Ejemplo 1.31b) (277,0 mg, 1,22 mmol) e hidrazina (2,0 ml, 63,03 mmol), para obtener el producto deseado en forma de un aceite amarillento (174,0 mg, 73%). EM 195 (MH-).It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.30a starting from ethyl 2- (cyclopentylmethyl) -2-methyl-3-oxobutanoate (Example 1.31b) (277.0 mg, 1.22 mmol) and hydrazine ( 2.0 ml, 63.03 mmol), to obtain the desired product in the form of a yellowish oil (174.0 mg, 73%). EM 195 (MH-).

Ejemplo 1.31bExample 1.31b

2-(Ciclopentilmetil)-2-metil-3-oxobutanoato de etilo2- (Cyclopentylmethyl) -2-methyl-3-oxobutanoate ethyl

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Figure imgf000038_0002

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.30b partiendo de 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (0,5 g, 3,47 mmol) y (bromometil)ciclopentano (672,0 mg, 4,12 mmol), para obtener el producto deseado en forma de un aceite amarillento (417,4 mg, 53%).It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.30b starting from ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate (0.5 g, 3.47 mmol) and (bromomethyl) cyclopentane (672.0 mg, 4.12 mmol), to obtain the desired product in the form of a yellowish oil (417.4 mg, 53%).

1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 4,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,00 (dd, J = 14,2 Hz, J = 6,7 Hz, 1H), 1,88 (dd, J = 14,2 Hz, J = 5,6 Hz, 1 H), 1,78-1,64 (m, 3H), 1,62-1,52 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13-0,97 (m, 2H). MS 227 (MH+).1 H NMR (400 MHz, CDCh) or 4.16 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 2.00 (dd, J = 14.2 Hz, J = 6 , 7 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 14.2 Hz, J = 5.6 Hz, 1 H), 1.78-1.64 (m, 3H), 1.62-1, 52 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13-0 97 (m, 2H). MS 227 (MH +).

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Figure imgf000038_0004

Ejemplo 1.32Example 1.32

4-(2-Metoxifenil)-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4- (2-Methoxyphenyl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1 H -pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000038_0003

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-(2-metoxifenil)-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona (Compuesto 4, Ejemplo 1.32a) (394 mg, 1,8 mmol) y 2-bromoacetofenona (1,1 eq; 1,98 mmol; 394 mg) para obtener la 4-(2-metoxifenil)-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (490 mg, 81%) en forma de un sólido blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting from 4- (2-methoxyphenyl) -3,4-dimethyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one (Compound 4, Example 1.32a) (394 mg, 1.8 mmol) and 2-bromoacetophenone (1.1 eq, 1.98 mmol, 394 mg) to obtain 4- (2-methoxyphenyl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2) phenylethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one desired (490 mg, 81%) as a white solid.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,55 (s, 3H). MS 337 (MH+). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) or 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 18 , 0 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 1.80 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H). MS 337 (MH +).

Ejemplo 1.32aExample 1.32a

4-(2-Metox¡fenil)-3,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5(4H)-ona4- (2-Methoxy-phenyl) -3,4-d-methyl-1H-pyrrazol-5 (4H) -one

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Figure imgf000039_0001

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1a partiendo de 2-(2-metoxifenil)-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (Ejemplo 1.32b) (600 mg, 2,4 mmol) y hidrazina monohidratada (4 eq; 9,6 mmol, 467 ul) para obtener la 4-(2-metoxifenil)-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona deseada (394 mg, 75%) en forma de un sólido blanco.Prepared in a manner similar to that described in Example 1.1a starting with ethyl 2- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-3-oxobutanoate (Example 1.32b) (600 mg, 2.4 mmol) and hydrazine monohydrate (4 eq, 9.6 mmol, 467 ul) to obtain the desired 4- (2-methoxyphenyl) -3,4-dimethyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one (394 mg, 75%) in the form of a white solid.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 510,89 (s, 1NH), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,42 (s, 3H). MS 219 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 510.89 (s, 1NH), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3H) 1.42 (s, 3H). MS 219 (MH +).

Ejemplo 1.32bExample 1.32b

2-(2-Metoxifenil)-2-metil-3-oxobutanoato de etilo2- (2-Methoxyphenyl) -2-methyl-3-oxobutanoate ethyl

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Figure imgf000039_0002

A una suspensión de NaH (60%; 1,3 eq; 4,05 mmol; 162 mg) en 25 ml de DMF anhidra a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se añadió lentamente gota a gota 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (1 eq; 3,11 mmol; 444 ul). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, y se añadió gota a gota una solución de sal de tetrafluoroborato de bis(2-metoxifenil)yodonio (Ejemplo 1.32c) (1,3 eq.; 4,05 mmol; 1,73 g) en 5 ml de DMF anhidra, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se inactivó con agua (25 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacio. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (hexano/EtOAc al 5%; Rf = 0,3) para producir 603 mg (77,5%) de 2-(2-metoxifenil)-2-metil-3-oxobutanoato de etilo en forma de un aceite amarillento.To a suspension of NaH (60%, 1.3 eq, 4.05 mmol, 162 mg) in 25 ml of anhydrous DMF at 0 ° C under a nitrogen atmosphere, 2-methyl-3-oxobutanoate was slowly added dropwise. of ethyl (1 eq; 3.11 mmol; 444 ul). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 min, and a solution of bis (2-methoxyphenyl) iodonium tetrafluoroborate salt (Example 1.32c) (1.3 eq, 4.05 mmol) was added dropwise. 1.73 g) in 5 ml of anhydrous DMF, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 h. The reaction was quenched with water (25 ml) and extracted with Et 2 O (3 x 20 ml). The organic layers were combined, washed with brine (40 ml), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by flash column chromatography (5% hexane / EtOAc, Rf = 0.3) to yield 603 mg (77.5%) of 2- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-3-oxobutanoate of ethyl in the form of a yellowish oil.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,14 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,15 (t, J = 8,0 Hz, 3H). MS 251 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 57.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 (c, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.52 (s, 3H) , 1.15 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS 251 (MH +).

Ejemplo 1.32cExample 1.32c

Sal de trafluoroborato de bis(2-metoxifenil)yodonioBis (2-methoxyphenyl) iodonium trafluoroborate salt

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A una solución de ácido m-cloroperbenzoico (77% de oxidante activo; 1,11 eq.; 13,2 mmol; 2,27 g) en 40 ml de 1,2-dicloroetano anhidro a temperatura ambiente en atmósfera de N2 se añadió una solución de 1-yodo-2-metoxibenceno (12 mmol; 1,56 ml) en 5 ml de 1,2-dicloroetano anhidro. La mezcla de reacción se dispuso en un baño de aceite precalentado a 80 °C. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota por medio de una jeringa a 0 °C una mezcla de BF3 -OEt2 (2,5 eq.; 30 mmol; 3,77 ml) y ácido 2-metoxifenilborónico (1,11 eq.; 13,2 mmol; 2 g) disueltos en 10 ml de DCM anhidro. La solución oscura resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora, después se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción bruta se cargó en un tapón de sílice (50 g) y se eluyó con DCM (200 ml) para eliminar Arl y m-CPBA sin reaccionar, seguido de DCM/MeOH (300 ml, 20:1) para eluir el producto, dejando todos los derivados de ácido borónico en la columna. La última solución se concentró al vacío y se añadió dietil-éter (10 ml) al residuo para inducir una precipitación de sal, permaneciendo en la solución todos los productos intermedios de yodo (III) y derivados de BF3. El sólido se retiró por filtración, se lavó con dietil-éter (2 x 10 ml) y después se secó al vacío para dar sal de tetrafluoroborato de bis(2-metoxifenil)yodonio pura en forma de un polvo gris (1,73 g, 34% de rendimiento).1 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H). To a solution of m-chloroperbenzoic acid (77% active oxidant, 1.11 eq, 13.2 mmol, 2.27 g) in 40 ml of anhydrous 1,2-dichloroethane at room temperature under N 2 added a solution of 1-iodo-2-methoxybenzene (12 mmol, 1.56 mL) in 5 mL of anhydrous 1,2-dichloroethane. The reaction mixture was placed in a preheated oil bath at 80 ° C. After 1 hour, the mixture was cooled to -78 ° C and a mixture of BF 3 -OEt 2 (2.5 eq, 30 mmol, 3.77 was added dropwise via a syringe at 0 ° C. ml) and 2-methoxyphenylboronic acid (1.11 eq, 13.2 mmol, 2 g) dissolved in 10 ml of anhydrous DCM. The resulting dark solution was stirred at -78 ° C for 1 hour, then slowly warmed to room temperature and stirred for 18 h. The crude reaction mixture was loaded onto a plug of silica (50 g) and eluted with DCM (200 ml) to remove unreacted Arl and m-CPBA, followed by DCM / MeOH (300 ml, 20: 1) to elute the product, leaving all the boronic acid derivatives in the column. The latter solution was concentrated in vacuo and diethyl ether (10 ml) was added to the residue to induce a salt precipitation, all iodine (III) intermediates and BF 3 derivatives remaining in the solution. The solid was removed by filtration, washed with diethyl ether (2 x 10 ml) and then dried in vacuo to give pure bis (2-methoxyphenyl) iodonium tetrafluoroborate salt as a gray powder (1.73 g). , 34% yield) .1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 58.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H).

Ejemplo 1.33Example 1.33

4-(2-Hidroxifenil)-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4- (2-Hydroxyphenyl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1 H -pyrazole-5 (4H) -one

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A una solución de 4-(2-metoxifenil)-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.32) (490 mg; 1,46 mmol) en 6 ml de DMF anhidra, se añadió etanotiolato de sodio (5 eq; 7,3 mmol; 613 mg). La mezcla de reacción se calentó con irradiación de microondas a 180 °C durante 20 min, se diluyó con HCl 1 N (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron y el residuo resultante se purificó dos veces en HPLC preparativa utilizando un gradientede CH3CN/H2O del 5-95% de 25 minutos, para dar después de la evaporación de disolventes y de liofilización 4-(2-hidroxifenil)-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1H-pirazol-5(4H)-ona en forma de un sólido blanco (81,7 mg; 19%).To a solution of 4- (2-methoxyphenyl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one (Example 1.32) (490 mg, 1, 46 mmol) in 6 ml of anhydrous DMF, sodium ethanethiolate (5 eq, 7.3 mmol, 613 mg) was added. The reaction mixture was heated with microwave irradiation at 180 ° C for 20 min, diluted with 1 N HCl (15 ml) and extracted with EtOAc (3 x 10 ml). The organic layers were combined, washed with brine (10 ml) and dried over MgSO4. The solvents were evaporated and the resulting residue was purified twice in preparative HPLC using a gradient of CH 3 CN / H 2 O of 5-95% for 25 minutes, to give after evaporation of solvents and lyophilization 4- (2- hydroxyphenyl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1H-pyrazole-5 (4H) -one as a white solid (81.7 mg, 19%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 59,66 (s a, 1OH), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,84 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 5,05 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,54 (s, 3H). MS 323 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-C 6) 59.66 (br s, 1 OH), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.84 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 5.05 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.54 (s, 3H). MS 323 (MH +).

Ejemplo 1.34Example 1.34

4-(4-Metoxifenil)-3.4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4- (4-Methoxyphenyl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1 H -pyrazole-5 (4H) -one

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Figure imgf000040_0002

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 4-(4-metoxifenil)-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.32a) (55 mg, 0,25 mmol) y 2-bromoacetofenona (1,1 eq; 0,275 mmol; 55 mg) para obtener la 4-(4-metoxifenil)-3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona deseada (30,2 mg, 36%) en forma de un sólido blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting with 4- (4-methoxyphenyl) -3,4-dimethyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one (Example 1.32a) (55 mg, 25 mmol) and 2-bromoacetophenone (1.1 eq, 0.275 mmol, 55 mg) to obtain 4- (4-methoxyphenyl) -3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1 H-pyrazole-5 (4H) -one desired (30.2 mg, 36%) as a white solid.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,28 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,55 (s, 3H). MS 337 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 58.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). MS 337 (MH +).

Ejemplo 1.34aExample 1.34a

4-(4-Metoxifenil)-3,4-dimetil-1 H-pirazol-5(4H)-ona4- (4-Methoxyphenyl) -3,4-dimethyl-1 H -pyrazole-5 (4H) -one

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Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1a partiendo de 2-(4-metoxifenil)-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (Ejemplo 1.32b) (460 mg, 1,84 mmol) y hidrazina monohidratada (2 eq; 3,68 mmol; 120 ul) para obtener la 4-(4-metoxifenil)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5(4H)-ona deseada (300 mg, 75%) en forma de un sólido blanco.1Prepared in a manner similar to that described in Example 1.1a starting with ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-3-oxobutanoate (Example 1.32b) (460 mg, 1.84 mmol) and hydrazine monohydrate (2 eq, 3.68 mmol, 120 ul) to obtain the desired 4- (4-methoxyphenyl) -3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (300 mg, 75%) in the form of a white solid.1

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 511,06 (s, 1NH), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,44 (s, 3H). MS 219 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 511.06 (s, 1NH), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.44 (s, 3H). MS 219 (MH +).

Ejemplo 1.34bExample 1.34b

2-(4-Metoxifenil)-2-metil-3-oxobutanoato de etilo 2- (4-Methoxyphenyl) -2-methyl-3-oxobutanoate ethyl

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Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.32b partiendo de 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (425 ul, 2,98 mmol) y sal de tetrafluoroborato de bis(2-metoxifenil)yodonio (Ejemplo 1.34c) (1,3 eq; 3,05 mmol; 1,25 g) para obtener el 2-(4-metoxifenil)-2-metil-3-oxobutanoato de etilo deseado (465 mg, 62%) en forma de un líquido oleoso incoloro.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.32b starting from ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate (425 ul, 2.98 mmol) and bis (2-methoxyphenyl) iodonium tetrafluoroborate salt (Example 1.34c) ) (1.3 eq, 3.05 mmol, 1.25 g) to obtain the desired ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-3-oxobutanoate (465 mg, 62%) as a liquid oily colorless

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,15 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,16 (t, J = 8,0 Hz, 3H). MS 251 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 57.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.15 (c, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.16 (t, J = 8.0 Hz, 3H) . MS 251 (MH +).

Ejemplo 1.34cExample 1.34c

Sal de tetrafluoroborato de bis(4-metoxifenil)yodonioSalt of bis (4-methoxyphenyl) iodonium tetrafluoroborate

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Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.32c partiendo de 4-metoxiyodobenceno (1,4 ml, 6 mmol) y ácido (4-metoxifenil)borónico (1,1 eq, 6,6 mmol, 1 g) para obtener la sal de tetrafluoroborato de bis(2-metoxifenil)yodonio deseada (1 ,25 g, 49%) en forma de un polvo gris.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.32c starting from 4-methoxyiodobenzene (1.4 ml, 6 mmol) and (4-methoxyphenyl) boronic acid (1.1 eq, 6.6 mmol, 1 g) to obtain the tetrafluoroborate salt of bis (2-methoxyphenyl) iodonium desired (1, 25 g, 49%) as a gray powder.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,10 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 3,76 (s, 6H).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 58.10 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 3.76 (s, 6H) .

Ejemplo 1.35Example 1.35

3,4-Dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-4-fenil-1 H-pirazol-5(4H)-ona3,4-Dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -4-phenyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one

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Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 partiendo de 3,4-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1.35a) (94 mg, 0,5 mmol) y 2-bromoacetofenona (1,1 eq; 0,55 mmol; 109 mg) para obtener la 3,4-dimetil-1-(2-oxo-2-feniletil)-4-fenil-1 H-pirazol-5(4H)-ona deseada (87 mg, 57%) en forma de un sólido blanco.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1 starting from 3,4-dimethyl-4-phenyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one (Example 1.35a) (94 mg, 0.5 mmol) and 2-bromoacetophenone (1.1 eq, 0.55 mmol, 109 mg) to obtain 3,4-dimethyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -4-phenyl-1 H-pyrazole-5 ( 4H) -one desired (87 mg, 57%) as a white solid.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,30 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,59 (s, 3H). MS 307 (MH-).1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 58.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8, 0 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.59 (s, 3H). MS 307 (MH-).

Ejemplo 1.35aExample 1.35a

3,4-Dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-5(4H)-ona3,4-Dimethyl-4-phenyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one

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Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.1a partiendo de 2-metil-3-oxo-2-fenilbutanoato de etilo (Ejemplo 1.35b) (1,9 g, 8,6 mmol) e hidrazina monohidratada (2 eq; 17,27 mmol; 558 ul) para obtener la 3,4-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-5(4H)-ona deseada (917 mg, 57%) en forma de un sólido blanco.1It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.1a starting from ethyl 2-methyl-3-oxo-2-phenylbutanoate (Example 1.35b) (1.9 g, 8.6 mmol) and hydrazine monohydrate (2 eq; 17.27 mmol; 558 ul) to obtain the desired 3,4-dimethyl-4-phenyl-1 H-pyrazole-5 (4H) -one (917 mg, 57%) as a white solid.1

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 511,13 (s, 1NH), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,48 (s, 3H). MS 189 (MH+). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 511.13 (s, 1NH), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). MS 189 (MH +).

Ejemplo 1.35bExample 1.35b

2-Metil-3-oxo-2-fenilbutanoato de etilo2-Methyl-3-oxo-2-phenylbutanoate ethyl

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Figure imgf000042_0001

Se preparó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.32b partiendo de 3-oxo-2-fenilbutanoato de etilo (1,9 ml, 10 mmol) y yoduro de metilo (3 eq; 30 mmol; 1,87 ml) para obtener el 2-metil-3-oxo-2-fenilbutanoato deseado (1,9 g, 86%) en forma de un líquido oleoso incoloro.It was prepared in a manner similar to that described in Example 1.32b starting from ethyl 3-oxo-2-phenylbutanoate (1.9 ml, 10 mmol) and methyl iodide (3 eq, 30 mmol, 1.87 ml) to obtain the desired 2-methyl-3-oxo-2-phenylbutanoate (1.9 g, 86%) as a colorless oily liquid.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,17 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,17 (t, J = 8,0 Hz, 3H). MS 221 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) or 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17 (c, J = 8.0 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.17 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS 221 (MH +).

Ejemplo 1.36Example 1.36

4-((1 R,2R,4S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,4-dimetil-1 -(2-oxo-2-feniletil)-1 H-pirazol-5(4H)-ona4 - ((1 R, 2R, 4S) -Bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -3,4-dimethyl-1 - (2-oxo-2-phenylethyl) -1 H-pyrazole-5 ( 4H) -one

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Figure imgf000042_0002

Se preparó mediante separación quiral del ejemplo 23 usando HPLC quiral estándar.Prepared by chiral separation of example 23 using standard chiral HPLC.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,16 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 5,09 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 2,38 (s a, 1 H), 2,09 (s a, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,62 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 1,43-1,45 (m, 2H), 1,21 -1,32 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,09-1,12 (m, 2H), 0,89-1,02 (m, 2H). MS 325 (MH+).1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) or 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 5.09 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 2.38 (sa, 1 H), 2.09 (sa, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.62 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 1.43-1.45 (m, 2H) ), 1.21-1.32 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.09-1.12 (m, 2H), 0.89-1.02 (m, 2H). MS 325 (MH +).

Referencias de RMNNMR references

i Abraham R. J., et al. 1H chemical shifts in NMR: Part 23, the effect of dimethyl sulphoxide versus chloroform solvent on 1H chemical shifts. // Magn. Reson. Chem (2006), 44, p. 491 -509.i Abraham R. J., et al. 1H chemical shifts in NMR: Part 23, the effect of dimethyl sulphoxide versus chloroform solvent on 1H chemical shifts. // Magn. Reson. Chem (2006), 44, p. 491 -509.

ii Abraham R. J., et al. 1H chemical shifts in NMR: Part 23, the effect of dimethyl sulphoxide versus chloroform solvent on 1H chemical shifts. // Magn. Reson. Chem (2006), 44, p. 491-509.ii Abraham R. J., et al. 1H chemical shifts in NMR: Part 23, the effect of dimethyl sulphoxide versus chloroform solvent on 1H chemical shifts. // Magn. Reson. Chem (2006), 44, p. 491-509.

iii Abraham R. J., et al. 1H chemical shifts in NMR: Part 23, the effect of dimethyl sulphoxide versus chloroform solvent on 1H chemical shifts. // Magn. Reson. Chem (2006), 44, p. 491 -509.iii Abraham R. J., et al. 1H chemical shifts in NMR: Part 23, the effect of dimethyl sulphoxide versus chloroform solvent on 1H chemical shifts. // Magn. Reson. Chem (2006), 44, p. 491 -509.

iv Abraham R. J., et al. 1H chemical shifts in NMR: Part 23, the effect of dimethyl sulphoxide versus chloroform solvent on 1H chemical shifts. // Magn. Reson. Chem (2006), 44, p. 491-509.iv Abraham R. J., et al. 1H chemical shifts in NMR: Part 23, the effect of dimethyl sulphoxide versus chloroform solvent on 1H chemical shifts. // Magn. Reson. Chem (2006), 44, p. 491-509.

v Abraham R. J., et al. 1H chemical shifts in NMR: Part 23, the effect of dimethyl sulphoxide versus chloroform solvent on 1H chemical shifts. // Magn. Reson. Chem (2006), 44, p. 491 -509.v Abraham R. J., et al. 1H chemical shifts in NMR: Part 23, the effect of dimethyl sulphoxide versus chloroform solvent on 1H chemical shifts. // Magn. Reson. Chem (2006), 44, p. 491 -509.

En caso de cualquier conflicto entre una referencia citada y la presente memoria descriptiva, prevalecerá la memoria descriptiva. Al describir formas de realización de la presente solicitud, se emplea una terminología específica por motivos de claridad. No obstante, la invención no pretende limitarse a la terminología específica seleccionada. Nada de la presente memoria descriptiva deberá considerarse limitante del alcance de la presente invención. Todos los ejemplos presentados son representativos y no limitantes. Las formas de realización descritas anteriormente pueden modificarse o variarse sin apartarse de la invención, como apreciarán los expertos en la técnica a la luz de las enseñanzas anteriores. In case of any conflict between a cited reference and the present descriptive memory, the descriptive memory will prevail. In describing embodiments of the present application, specific terminology is employed for reasons of clarity. However, the invention is not intended to be limited to the specific terminology selected. Nothing in the present specification should be considered as limiting the scope of the present invention. All the examples presented are representative and not limiting. The embodiments described above may be modified or varied without departing from the invention, as will be appreciated by those skilled in the art in light of the above teachings.

Claims (1)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto heterocíclico de cinco miembros que tiene la fórmula estructural (la):1. A five-membered heterocyclic compound having the structural formula (la):
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 o una sal o un solvato del mismo;or a salt or a solvate thereof; en la quein which R1 es arilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;R1 is optionally substituted aryl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heterocyclyl; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; yR2 and R3 are independently selected from the group consisting of optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heteroaryl, and optionally substituted heterocyclyl; Y R45 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; en los que a) cuando la sustitución se encuentra en un carbono saturado, el sustituyente en el carbono saturado se selecciona del grupo que consiste en -R , halo, =O, -OR S R , =S, -NRCRC, =NRb, =N-ORb, trihalometilo, CF3 , -CN, -OCN, -SCN, -NO, .-NO2 , =N2 , -N3 , -S(O)2 Rb S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), C(O)Rb, -C(S)R C(NRb)Rb -C(O)ORb -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, OC(O)ORb, -OC(S)ORb, NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, NRC(NRb)Rb y -NRbC(NRD)NRCRCR 45 is optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heterocyclyl; wherein a) when the substitution is at a saturated carbon, the substituent at the saturated carbon is selected from the group consisting of -R, halo, = O, -OR SR, = S, -NRCRC, = NRb, = N-ORb, trihalomethyl, CF 3 , -CN, -OCN, -SCN, -NO,.-NO 2 , = N 2 , -N 3 , -S (O) 2 Rb S (O) 2ORb, -OS ( O) 2Rb, -OS (O) 2ORb, -P (O) (ORb) (ORb), C (O) Rb, -C (S) RC (NRb) Rb -C (O) ORb -C (S) ORb, -C (O) NRcRc, -C (NRb) NRcRc, -OC (O) Rb, -OC (S) Rb, OC (O) ORb, -OC (S) ORb, NRbC (O) Rb, - NRbC (S) Rb, -NRbC (O) ORb, -NRbC (S) ORb, -NRbC (O) NRcRc, NRC (NRb) Rb and -NRbC (NRD) NRCRC b) cuando la sustitución se encuentra en un carbono insaturado, el sustituyente en el carbono insaturado se selecciona del grupo que consiste en -Ra, halo, -ORb, -SRb, -NRcRc, trihalometilo, -CF3 , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y-NRbC(NRb)NRcRc,b) when the substitution is on an unsaturated carbon, the substituent on the unsaturated carbon is selected from the group consisting of -Ra, halo, -ORb, -SRb, -NRcRc, trihalomethyl, -CF 3 , -CN, -OCN , -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S (O) 2Rb, -S (O) 2ORb, -OS (O) 2Rb, -OS (O) 2ORb, -P (O) (ORb) ( ORb), -C (O) Rb, -C (S) Rb, -C (NRb) Rb, -C (O) ORb, -C (S) ORb, -C (O) NRcRc, -C (NRb) NRcRc, -OC (O) Rb, -OC (S) Rb, -OC (O) ORb, -OC (S) ORb, -NRbC (O) Rb, -NRbC (S) Rb, -NRbC (O) ORb , -NRbC (S) ORb, -NRbC (O) NRcRc, -NRbC (NRb) Rb and -NRbC (NRb) NRcRc, c) cuando la sustitución se encuentra en un átomo de nitrógeno en un grupo cicloheteroa lquilo, el sustituyente en el átomo de nitrógeno se selecciona del grupo que consiste en -Ra, -ORb, -SRb, -NRcRc, trihalometilo, -CF3 , -CN, -NO, -NO2, -S(O)2Rb, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)OR "b, -C(S)OR b, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NR bbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc,c) when the substitution is at a nitrogen atom in a cycloheteroacyl group, the substituent on the nitrogen atom is selected from the group consisting of -Ra, -ORb, -SRb, -NRcRc, trihalomethyl, -CF 3 , -CN, -NO, -NO2, -S (O) 2Rb, -S (O) 2ORb, -OS (O) 2Rb, -OS (O) 2ORb, -P (O) (ORb) (ORb), - C (O) Rb, -C (S) Rb, -C (NRb) Rb, -C (O) OR "b, -C (S) OR b, -C (O) NRcRc, -C (NRb) NRcRc , -OC (O) Rb, -OC (S) Rb, -OC (O) ORb, -OC (S) ORb, -NRbC (O) Rb, -NRbC (S) Rb, -NR bbC (O) ORb , -NRbC (S) ORb, -NRbC (O) NRcRc, -NRbC (NRb) Rb and -NRbC (NRb) NRcRc, en el que, en los casos a) a c) anteriores, Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra; y cada Rc es independientemente Rb o alternativamente, los dos Rc pueden tomarse conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un cicloheteroalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O (oxígeno), N (nitrógeno) y S (azufre).wherein, in the above cases a) to c), Ra is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl; each Rb is independently hydrogen or Ra; and each Rc is independently Rb or alternatively, the two Rc may be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4, 5, 6 or 7-membered cycloheteroalkyl which may optionally include from 1 to 4 additional heteroatoms the same or different selected from the group consisting of O (oxygen), N (nitrogen) and S (sulfur). 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es arilo opcionalmente sustituido, preferentemente el arilo opcionalmente sustituido es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, preferentemente el heteroarilo opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, furanilo y pirazolilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido .2. The compound of claim 1, wherein R1 is optionally substituted aryl, preferably the optionally substituted aryl is optionally substituted phenyl or optionally substituted heteroaryl, preferably the optionally substituted heteroaryl is selected from the group consisting of pyrrolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidyl, furanyl and pyrazolyl, each of them optionally substituted. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es arilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, preferentemente el carbociclilo opcionalmente sustituido es un carbociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, o un carbociclilo bicíclico opcionalmente sustituido de 9 a 12 miembros, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido.The compound of claim 1 or 2, wherein R2 is optionally substituted aryl, optionally substituted carbocyclyl, preferably the optionally substituted carbocyclyl is an optionally substituted 5 or 6 membered monocyclic carbocyclyl, or an optionally substituted bicyclic carbocyclyl of 9 to 12 members, optionally substituted heteroaryl and optionally substituted heterocyclyl. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido, preferentemente R3 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.4. The compound of any one of claims 1 to 3, wherein R3 is optionally substituted alkyl or optionally substituted alkenyl, preferably R3 is C 1 -C 4 -alkyl optionally substituted. 5. El compuesto de la reivindicación 1 o 2;5. The compound of claim 1 or 2; R2 es carbociclilo opcionalmente sustituido y R2 is optionally substituted carbocyclyl and R3 es alquilo opcionalmente sustituido.R3 is optionally substituted alkyl. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 es alquilo opcionalmente sustituido, preferentemente R4 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. 6 The compound of any one of claims 1 to 5, wherein R 4 is optionally substituted alkyl, preferably R 4 is optionally substituted C 1 -C 4 alkyl. 7. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en 7. The compound of claim 1, which is selected from the group consisting of
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 y una sal o un solvato de los mismos.and a salt or a solvate thereof. 8. Un producto personal que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o un solvato del mismo, y al menos un vehículo.8. A personal product comprising a compound of any one of claims 1 to 7, or a salt or a solvate thereof, and at least one vehicle. 9. El producto personal de la reivindicación 8, en el que la composición es9. The personal product of claim 8, wherein the composition is a) una composición ingerible o una composición para el cuidado personal, siendo preferentemente la composición ingerible un alimento o bebida, o a) an ingestible composition or a composition for personal care, the ingestible composition preferably being a food or drink, or b) la composición se encuentra en forma de un sólido, semisólido, emplasto, solución, suspensión, loción, crema, espuma, gel, pasta, emulsión o una combinación de los mismos, ob) the composition is in the form of a solid, semi-solid, poultice, solution, suspension, lotion, cream, foam, gel, paste, emulsion or a combination thereof, or c) el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 se encuentra en la composición en una concentración que varía de aproximadamente 0,0001 ppm a 100,000 ppm, preferentemente el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 se encuentra en la composición en una concentración que varía de aproximadamente 1 ppm a 500 ppm.c) the compound of any one of claims 1 to 8 is in the composition in a concentration ranging from about 0.0001 ppm to 100,000 ppm, preferably the compound of any one of claims 1 to 55 is in the composition in a concentration ranging from about 1 ppm to 500 ppm. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal o un solvato del mismo para su uso en un procedimiento de modulación del elemento de melastatina 8 del canal de potencial de receptor transitorio (TRPM8), preferentemente el compuesto es un agonista del receptor TRPM8.The compound of any one of claims 1 to 7 or a salt or a solvate thereof for use in a method of modulating the melastatin element 8 of the transient receptor potential channel (TRPM8), preferably the compound is a TRPM8 receptor agonist. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal o un solvato del mismo para su uso en a) un procedimiento de modulación de la sensación refrescante de una composición, o b) un procedimiento para inducir una sensación refrescante en un ser humano o animal. The compound of any one of claims 1 to 7 or a salt or a solvate thereof for use in a) a method of modulating the cooling sensation of a composition, or b) a method for inducing a cooling sensation in a human or animal
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Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX340488B (en) 2010-11-05 2016-07-08 Senomyx Inc Compounds useful as modulators of trpm8.
US9840471B2 (en) 2013-02-19 2017-12-12 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of TRPM8
EP3116858B1 (en) 2014-03-14 2020-11-11 RaQualia Pharma Inc. Azaspiro derivatives as trpm8 antagonists
CN104402820A (en) * 2014-12-02 2015-03-11 千辉药业（安徽）有限责任公司 Synthesis method of 1-ethyl-2-methylimidazoline
US10119038B2 (en) * 2015-05-08 2018-11-06 PatinaNow, LLC Patina solution, method for producing patina on object, and patina kit
CN108473484B (en) * 2015-10-01 2021-06-29 弗门尼舍公司 Compounds useful as TRPM8 modulators
MY190296A (en) 2015-10-29 2022-04-12 Firmenich Incorporated High intensity sweeteners
CN105315216B (en) * 2015-11-19 2018-07-13 中国农业大学 Barbiturates-cyclohexene spiro-compound and preparation method thereof
ES2625393A1 (en) 2016-01-19 2017-07-19 Universidad Miguel Hernandez De Elche Aggregates of the trpm8 receiver and its applications (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)
BR112019023104A2 (en) 2017-05-03 2020-11-03 Firmenich Incorporated methods for making high intensity sweetener
JP7222921B2 (en) 2017-05-15 2023-02-15 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム Compositions containing essential oils
JOP20180092A1 (en) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc Hiv protease inhibitors
SI3762368T1 (en) 2018-03-08 2022-06-30 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as pi3k-y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
JP7431800B2 (en) 2018-08-10 2024-02-15 フィルメニッヒ インコーポレイテッド Antagonists of T2R54 and compositions and uses thereof
BR112021008782A2 (en) 2019-03-28 2021-11-03 Firmenich S/A Flavor system
EP3861004A1 (en) 2019-04-04 2021-08-11 Firmenich SA Mogroside compounds and uses thereof
TW202104210A (en) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv protease inhibitors
WO2020260628A1 (en) 2019-06-28 2020-12-30 Firmenich Sa Fat blends, emulsions thereof, and related uses
EP4025071A1 (en) 2019-09-05 2022-07-13 Firmenich SA Flavanone derivatives and their use as sweetness enhancers
WO2021094268A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Firmenich Sa Gingerol compounds and their use as flavor modifiers
CN114727633A (en) 2019-12-13 2022-07-08 弗门尼舍公司 Taste-improving composition and use thereof
US20230028760A1 (en) 2019-12-13 2023-01-26 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
US20230000122A1 (en) 2019-12-18 2023-01-05 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
BR112022009552A2 (en) 2019-12-18 2022-08-16 Firmenich Incorporated TASTE MODIFICATION COMPOSITIONS AND USES THEREOF
WO2021175751A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Firmenich Sa 11-oxo-cucurbitanes and their use as flavor modifiers
US20230148641A1 (en) 2020-03-31 2023-05-18 Firmenich Sa Flavor composition
US20230148070A1 (en) 2020-04-17 2023-05-11 Firmenich Sa Amino acid derivatives and their use as flavor modifiers
WO2021233973A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Firmenich Sa Compositions for reducing salty taste and uses thereof
WO2021244953A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Firmenich Sa Compositions for reducing off tastes and uses thereof
CN115701912A (en) 2020-06-24 2023-02-14 弗门尼舍有限公司 Sweetening compositions and uses thereof
CN115551598A (en) 2020-07-14 2022-12-30 弗门尼舍有限公司 Reduction of undesirable taste profile in oral care products
CA3188905A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Firmenich Incorporated Savory taste enhancement via transmembrane region binding
JP2023541748A (en) 2020-09-22 2023-10-04 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム Wintergreen flavor composition free of methyl salicylate
CN114343159A (en) 2020-10-13 2022-04-15 弗门尼舍有限公司 Malonyl steviol glycosides and edible use thereof
EP4161292A1 (en) 2020-10-27 2023-04-12 Firmenich SA Conjugated diynes and their use as flavor modifiers
JP2023550963A (en) 2020-11-24 2023-12-06 フィルメニッヒ インコーポレイテッド Enhancement of kokumi and related screening methods
US20240000120A1 (en) 2020-11-29 2024-01-04 Firmenich Sa Compositions that reduce peroxide off taste and uses thereof
WO2022136288A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Firmenich Sa Uses of fat blends and emulsions thereof
EP4251122A1 (en) 2021-01-13 2023-10-04 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
CN116997263A (en) 2021-01-15 2023-11-03 弗门尼舍公司 Sweetener compositions comprising siamenoside I and uses thereof
CN116963609A (en) 2021-01-15 2023-10-27 弗门尼舍公司 Sweetener composition comprising mogrosides and uses thereof
JP2024503099A (en) 2021-01-15 2024-01-24 フィルメニッヒ インコーポレイテッド Sweetener compositions containing mogrosides and their uses
US20240074479A1 (en) 2021-02-10 2024-03-07 Firmenich Sa Fiber blends, sweetened fiber blends, and their comestible use
WO2022189155A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Firmenich Sa Hydroxy- and methoxy-substituted flavones and their use
EP4258900A1 (en) 2021-03-09 2023-10-18 Firmenich SA Hydroxy- and methoxy-substituted flavonoids and their use
US20240099343A1 (en) 2021-04-06 2024-03-28 Firmenich Sa Use of gingerdiol compounds to enhance flavor
JP2024517691A (en) 2021-04-26 2024-04-23 フィルメニッヒ インコーポレイテッド Amide compounds and their use as flavour modifiers - Patents.com
US20240315299A1 (en) 2021-04-26 2024-09-26 Firmenich Incorporated Amide compounds and their use as flavor modifiers
EP4307919A2 (en) 2021-05-11 2024-01-24 Firmenich SA Process of making gingerol compounds and their use as flavor modifiers
WO2022248405A1 (en) 2021-05-24 2022-12-01 Firmenich Sa Flavored fiber blends and their comestible use
EP4304385A1 (en) 2021-05-28 2024-01-17 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
US20240217903A1 (en) 2021-06-02 2024-07-04 Firmenich Sa Deacetylation process, compositions, and uses thereof
WO2022268875A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Firmenich Sa Flavor-modifying compositions containing lactase
EP4337647A1 (en) 2021-06-28 2024-03-20 Firmenich Incorporated Polycationic salts of phenolic compounds and uses thereof
US20240225066A1 (en) 2021-06-29 2024-07-11 Firmenich Incorporated Mogroside compounds and their comestible use
CN117651498A (en) 2021-06-29 2024-03-05 弗门尼舍有限公司 Glycyrrhiza compounds and their use as flavor modifiers
WO2023046914A1 (en) 2021-09-27 2023-03-30 Firmenich Sa Flavor compositions containing iron compounds and their use
CN118043443A (en) 2021-09-27 2024-05-14 弗门尼舍公司 Use of vanillyl ether for modifying the flavour of distilled spirits
EP4384027A1 (en) 2021-11-01 2024-06-19 Firmenich SA Composition comprising a nutrient and a taste modulator
CN118251134A (en) 2021-11-16 2024-06-25 弗门尼舍公司 Amide compounds and their use as flavor modifiers
EP4418872A1 (en) 2021-12-20 2024-08-28 Firmenich SA Encapsulated metal compounds and comestible uses thereof
WO2023117643A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Firmenich Sa Antimicrobial composition having encapsulated colorant
WO2023172394A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Firmenich Incorporated Flavanone compounds and their use as flavor modifiers
WO2023172372A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Firmenich Incorporated Amide compounds and their use as flavor modifiers
WO2023180063A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Firmenich Sa Fatty acid amides and their use as flavor modifiers
WO2023186792A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 Firmenich Sa Non-animal protein compositions and uses thereof
WO2023196128A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
WO2023224814A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Firmenich Incorporated Saturated fatty acids and their use to modify taste
WO2023224812A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Firmenich Incorporated Unsaturated fatty acids and their use to modify taste
WO2023232968A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Firmenich Sa Fat reduction in non-animal protein compositions
WO2023242177A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Firmenich Sa Polyelectrolyte complexes of proteins and uses thereof
WO2023247332A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Firmenich Sa Taste modifying compositions and uses thereof
WO2024011086A1 (en) 2022-07-07 2024-01-11 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
WO2024041974A1 (en) 2022-08-22 2024-02-29 Firmenich Sa Gel compositions and their use in seafood analogue products
WO2024091457A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
WO2024089025A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Firmenich Sa Extrusion methods and flavored products formed thereby
WO2024088925A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Firmenich Sa Flavonoid compositions and uses thereof
WO2024094523A1 (en) 2022-11-01 2024-05-10 Firmenich Sa Low-calorie composition for flavor modification
WO2024132552A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Firmenich Sa Natural sweetener compositions containing alkyl lactates and uses thereof
WO2024132554A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Firmenich Sa Natural sweetener compositions and uses thereof
WO2024137186A1 (en) 2022-12-23 2024-06-27 Firmenich Incorporated Beta-cyclodextrin and its use to modify flavor
WO2024149754A1 (en) 2023-01-09 2024-07-18 Firmenich Sa Use of plant fibers to improve flavor of fermented products
WO2024170640A1 (en) 2023-02-15 2024-08-22 Firmenich Sa Thermoresponsive gel composition and uses thereof
WO2024177901A1 (en) 2023-02-25 2024-08-29 Firmenich Incorporated Flavanone compounds and their use as flavor modifiers
WO2024196906A1 (en) 2023-03-23 2024-09-26 Firmenich Incorporated Use of vanillyl ethers to modify flavor
WO2024200171A1 (en) 2023-03-24 2024-10-03 Firmenich Sa Microparticles containing algal proteins and uses thereof
WO2024200399A1 (en) 2023-03-28 2024-10-03 Firmenich Sa Taste-modifying compositions and uses thereof
WO2024205979A1 (en) 2023-03-29 2024-10-03 Firmenich Incorporated Use of fatty acids to modify flavor
WO2024208837A1 (en) 2023-04-04 2024-10-10 Firmenich Sa Polysaccharide compositions and their comestible use

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2552978A (en) * 1949-04-12 1951-05-15 Texas Co Method for preparing thiophene carboxylic acids
US4443616A (en) * 1979-02-15 1984-04-17 The Purdue Frederick Company Production of 3-pyrrolin-2-ones
US5175191A (en) * 1988-11-14 1992-12-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
DE4233715A1 (en) 1992-10-07 1994-04-14 Bayer Ag Substituted carbamoyl pyrazolines
JPH1045588A (en) 1996-08-08 1998-02-17 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Alpha-glucosidase inhibitor containing pyrazolone-based compound or its salt
US6049006A (en) * 1997-06-16 2000-04-11 American Home Products Corp. Elevation of HDL cholesterol by N-[2-[(aminothioxomethyl) hydrazono]-2-arylethyl]amides
US6468576B1 (en) 2000-06-23 2002-10-22 Nestec S.A. Frozen slush liquid concentrate and method of making same
DE10203086A1 (en) 2002-01-28 2003-07-31 Bayer Ag 5-ring heterocycles
US20070259354A1 (en) 2005-10-11 2007-11-08 Senomyx, Inc. Optimized trpm8 nucleic acid sequences and their use in cell based assays and test kits to identify trpm8 modulators
DE102008045220A1 (en) * 2008-08-30 2010-03-04 Saltigo Gmbh New N,N-dimethylimidazoline-dione compounds useful as a solvent for chemical reactions
US20120135089A1 (en) * 2009-03-17 2012-05-31 Stockwell Brent R E3 ligase inhibitors
WO2011002067A1 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 武田薬品工業株式会社 Heterocyclic compound and use thereof
MX340488B (en) 2010-11-05 2016-07-08 Senomyx Inc Compounds useful as modulators of trpm8.
US9840471B2 (en) 2013-02-19 2017-12-12 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of TRPM8

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