JP4118102B2 - 半透膜付き細胞培養マイクロチャンバー - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の本発明は、微生物や細胞を用いたバイオテクノロジーの研究分野において、特定の細胞の状態を顕微鏡観察しながら、１細胞単位で培養するための細胞培養マイクロチャンバーに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来の生物学、医学、薬学の分野では、細胞の状態の変化、あるいは細胞の薬物等に対する応答を観察するのに、細胞集団の値の平均値をあたかも一細胞の特性であるかの様に観察してきた。しかし、実際には細胞は集団の中で細胞周期が同調しているものはまれであり、各々の細胞が異なった周期でタンパク質を発現している。これらの問題を解決するべく、この出願の発明者らは、新たに特定の一細胞のみを選択し、その一細胞を細胞株として培養し、これを観察し、細胞の溶液環境条件を制御し、かつ、容器中での細胞濃度を一定に制御すること、あるいは相互作用する細胞を特定しながら培養観察することを特願２０００−３５６８２７の発明として提案した。
【０００３】
この発明で提案したマイクロチャンバーは、ガラス微細加工技術等を用いてマイクロチャンバーの形状を作成し、その形状を利用して細胞を培養することを可能としている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、このマイクロチャンバの場合には、基板の素材表面にビオチンあるいはアビジンなどの生体物質を固定するためには、アミノ基、カルボキシル基、ＳＨ基などの反応残基を持つ基板素材あるいは、ガラスやシリコーン基板のようなシラノール基と共有結合する素材を用いる必要があった。また上記基板素材は、その表面に加工を施すために、露光やエッチング等の複数の工程が必要であり、製作単価が高くなるという問題があった。このようなことから、これまでのマイクロチャンバーの構成においては基板素材の選択には制約があり、加工プロセスも面倒なものとなっていた。
【０００５】
そこで、この出願の発明は、これまでの発明者らの検討を踏まえ、１細胞単位での細胞培養を可能とするマイクロチャンバーについて、プラスチック等の樹脂基板を用いて、しかも簡便に、安価に製造することのできる、新しい細胞培養マイクロチャンバーを提供することを課題としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、１細胞単位での細胞培養が可能とされる培養容器としての穴が複数配置され、光学的に透明である樹脂基板上に、シランカップリング可能な薄膜が配設され、この薄膜には、二価性試薬の一端のシラノール基が結合（シランカップリング）され、他端のアミノ基、カルボキシル基、またはＳＨ基が表面側に配置されて生体物質であるビオチンおよびアビジンを介して半透膜が被覆されていることを特徴とする半透膜付き細胞培養マイクロチャンバーを提供する。
【０００７】
また、この出願の発明は、第２には、前記樹脂基板の融点は、９０℃以上４００℃未満であるマイクロチャンバーを、第３には、前記薄膜の厚さは、２０オングストローム以上２００オングストローム以下であるマイクロチャンバーを、第４には、前記薄膜は、その素材が、シリコン、酸化シリコン、クロム、アルミニウム、鉄、およびチタンのうちの少なくとも１種であるマイクロチャンバーを提供する。
【０００８】
そして、より具体的には、この出願の発明においては、たとえば、マイクロチャンバを構成する基板表面にシラノール基と共有結合する素材の前記薄膜を配設し、片端にシラノール基を持ち、他端にアミノ基あるいはカルボキシル基あるいはＳＨ基を持つ二価性試薬等によって上記薄膜の表面にアミノ基あるいはカルボキシル基あるいはＳＨ基を導入する。また、アミノ基あるいはカルボキシル基あるいはＳＨ基を導入した表面にビオチンあるいはアビジン等の他の生体物質と強く結合する生体物質を固定する。そして、この生体物質と強く結合するように別途生体物質で修飾した半透膜を固定する。
【０００９】
このようにして被覆配設された半透膜は、培養液の交換を行うことを可能としている。
【００１０】
また、この出願の発明では、基板素材として、たとえば１００℃〜１５０℃程度の温度で変形する素材を用いることで、鋳型を用いて簡便に安価にマイクロチャンバーを製作する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００１２】
まず、この本発明の半透膜付き細胞培養マイクロチャンバーの基本構成の一例を図１の実施例を用いて説明する。この発明の半透膜付き細胞培養マイクロチャンバー１００は、光学的に透明な基板１０１に複数の細胞培養容器１０２が構成されており、各容器１０２中に、細胞１０３を入れて培養することができるようにしている。この基板１０１の上面にはシリコン、あるいは酸化シリコン、あるいはクロム、あるいはアルミニウム、あるいは鉄、あるいはチタン等の、シラノール基とシランカップリングする素材の薄膜１０６が蒸着あるいはスパッタリングされている。この薄膜１０６の厚さは２０オングストローム以上あればよい。２０オングストローム未満の場合には、基板との結合性やその上に被覆する半透膜との結合性が必ずしも充分でないことがある。より実際的には２０オングストローム以上２００オングストローム以下程度が考慮される。この薄膜１０６の表面に、たとえば、片端にシラノール基を持ち、他端にアミノ基あるいはカルボキシル基あるいはＳＨ基を持つ二価性試薬等によってアミノ基あるいはカルボキシル基あるいはＳＨ基を導入し、次に、このアミノ基あるいはカルボキシル基あるいはＳＨ基を導入した薄膜１０６表面に、たとえばビオチンを共有結合させ、次に、アビジン修飾した半透膜１０５を結合させることで基板１０１上面に半透膜１０５をシールする。なお、この実施例では、基板１０１の薄膜１０６の表面にビオチンを、半透膜１０５にアビジンを結合させたが、その反対であってもよい。
【００１３】
図２は、図１で示したマイクロチャンバー１００を実際に作成する手順の一例を示したものである。ここでは、例えば基板２０１にＰＥＴ等の１20℃程度の熱で容易に形状が変化する光学的に透明な素材を用いる。前記基板２０１を用いた場合、加熱した鋳型を基板表面に当てることで簡単にマイクロストラクチャを形成することができる。以下に加工手順を説明する。まず、基板２０１を用意する。次に基板２０１の上面に薄膜を蒸着あるいはスパッタリングして、たとえば酸化シリコン（ＳｉＯ2）の薄膜２０２を形成する。ここで薄膜２０２は、先に述べたようにシリコン、あるいはクロム、あるいはアルミニウム、あるいは鉄、あるいはチタン等の、シラノール基とシランカップリングする素材であればよい。次に、あらかじめ作成していたマイクロ形状をかたどった鋳型２０３を百数十度に加熱しながら基板２０１に押し付けマイクロ形状を基板２０１に形成する。鋳型を取り除くと、マイクロ形状を簡単に作成することができる。この後、図１の説明で述べたように、シランカップリングによって薄膜２０２表面に生体物質を固定して前記の半透膜１０５を表面に固定する。
【００１４】
なお、以上の実施例では単一の素材から構成される基板２０１を示したが、異なる素材が複合化されていてもよいし、層状に積み上げられた基板であってもよい。たとえば、ガラス基板上に、高分子を層状に積層したものについて、この高分子層は、上記実施例で述べた手順と全く同様な手順で扱うことができる。
【００１５】
そして、基板については、マイクロ形状の形成方法や、その一つの方法としての鋳型の使用の場合の温度等によっても異なるが、取扱いの観点からは、一般的に基板の融点は、９０℃以上４００℃未満とすることが好適である。さらには１００℃〜１５０℃の温度で変形するものがその一例として挙げられる。
【００１６】
もちろん、この出願の発明は以上の例示に限定されることはない。その細部について様々な形状が可能であることは言うまでもない。
【００１７】
【発明の効果】
以上記述したように、この出願の発明により、加工工程が大幅に簡素化された安価なマイクロチャンバアレイを作成することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】この出願の発明の基本構成の一例を示す模式図である。
【図２】図１で示した培養マイクロチャンバーの作成手順を示す模式図である。
【符号の説明】
１００ マイクロチャンバー
１０１、２０１ 基板
１０２、２０４ 細胞培養容器
１０３ 細胞
１０４、２０２ 薄膜
１０５ 半透膜
２０３ 鋳型
【発明の属する技術分野】
この出願の本発明は、微生物や細胞を用いたバイオテクノロジーの研究分野において、特定の細胞の状態を顕微鏡観察しながら、１細胞単位で培養するための細胞培養マイクロチャンバーに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来の生物学、医学、薬学の分野では、細胞の状態の変化、あるいは細胞の薬物等に対する応答を観察するのに、細胞集団の値の平均値をあたかも一細胞の特性であるかの様に観察してきた。しかし、実際には細胞は集団の中で細胞周期が同調しているものはまれであり、各々の細胞が異なった周期でタンパク質を発現している。これらの問題を解決するべく、この出願の発明者らは、新たに特定の一細胞のみを選択し、その一細胞を細胞株として培養し、これを観察し、細胞の溶液環境条件を制御し、かつ、容器中での細胞濃度を一定に制御すること、あるいは相互作用する細胞を特定しながら培養観察することを特願２０００−３５６８２７の発明として提案した。
【０００３】
この発明で提案したマイクロチャンバーは、ガラス微細加工技術等を用いてマイクロチャンバーの形状を作成し、その形状を利用して細胞を培養することを可能としている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、このマイクロチャンバの場合には、基板の素材表面にビオチンあるいはアビジンなどの生体物質を固定するためには、アミノ基、カルボキシル基、ＳＨ基などの反応残基を持つ基板素材あるいは、ガラスやシリコーン基板のようなシラノール基と共有結合する素材を用いる必要があった。また上記基板素材は、その表面に加工を施すために、露光やエッチング等の複数の工程が必要であり、製作単価が高くなるという問題があった。このようなことから、これまでのマイクロチャンバーの構成においては基板素材の選択には制約があり、加工プロセスも面倒なものとなっていた。
【０００５】
そこで、この出願の発明は、これまでの発明者らの検討を踏まえ、１細胞単位での細胞培養を可能とするマイクロチャンバーについて、プラスチック等の樹脂基板を用いて、しかも簡便に、安価に製造することのできる、新しい細胞培養マイクロチャンバーを提供することを課題としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、１細胞単位での細胞培養が可能とされる培養容器としての穴が複数配置され、光学的に透明である樹脂基板上に、シランカップリング可能な薄膜が配設され、この薄膜には、二価性試薬の一端のシラノール基が結合（シランカップリング）され、他端のアミノ基、カルボキシル基、またはＳＨ基が表面側に配置されて生体物質であるビオチンおよびアビジンを介して半透膜が被覆されていることを特徴とする半透膜付き細胞培養マイクロチャンバーを提供する。
【０００７】
また、この出願の発明は、第２には、前記樹脂基板の融点は、９０℃以上４００℃未満であるマイクロチャンバーを、第３には、前記薄膜の厚さは、２０オングストローム以上２００オングストローム以下であるマイクロチャンバーを、第４には、前記薄膜は、その素材が、シリコン、酸化シリコン、クロム、アルミニウム、鉄、およびチタンのうちの少なくとも１種であるマイクロチャンバーを提供する。
【０００８】
そして、より具体的には、この出願の発明においては、たとえば、マイクロチャンバを構成する基板表面にシラノール基と共有結合する素材の前記薄膜を配設し、片端にシラノール基を持ち、他端にアミノ基あるいはカルボキシル基あるいはＳＨ基を持つ二価性試薬等によって上記薄膜の表面にアミノ基あるいはカルボキシル基あるいはＳＨ基を導入する。また、アミノ基あるいはカルボキシル基あるいはＳＨ基を導入した表面にビオチンあるいはアビジン等の他の生体物質と強く結合する生体物質を固定する。そして、この生体物質と強く結合するように別途生体物質で修飾した半透膜を固定する。
【０００９】
このようにして被覆配設された半透膜は、培養液の交換を行うことを可能としている。
【００１０】
また、この出願の発明では、基板素材として、たとえば１００℃〜１５０℃程度の温度で変形する素材を用いることで、鋳型を用いて簡便に安価にマイクロチャンバーを製作する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００１２】
まず、この本発明の半透膜付き細胞培養マイクロチャンバーの基本構成の一例を図１の実施例を用いて説明する。この発明の半透膜付き細胞培養マイクロチャンバー１００は、光学的に透明な基板１０１に複数の細胞培養容器１０２が構成されており、各容器１０２中に、細胞１０３を入れて培養することができるようにしている。この基板１０１の上面にはシリコン、あるいは酸化シリコン、あるいはクロム、あるいはアルミニウム、あるいは鉄、あるいはチタン等の、シラノール基とシランカップリングする素材の薄膜１０６が蒸着あるいはスパッタリングされている。この薄膜１０６の厚さは２０オングストローム以上あればよい。２０オングストローム未満の場合には、基板との結合性やその上に被覆する半透膜との結合性が必ずしも充分でないことがある。より実際的には２０オングストローム以上２００オングストローム以下程度が考慮される。この薄膜１０６の表面に、たとえば、片端にシラノール基を持ち、他端にアミノ基あるいはカルボキシル基あるいはＳＨ基を持つ二価性試薬等によってアミノ基あるいはカルボキシル基あるいはＳＨ基を導入し、次に、このアミノ基あるいはカルボキシル基あるいはＳＨ基を導入した薄膜１０６表面に、たとえばビオチンを共有結合させ、次に、アビジン修飾した半透膜１０５を結合させることで基板１０１上面に半透膜１０５をシールする。なお、この実施例では、基板１０１の薄膜１０６の表面にビオチンを、半透膜１０５にアビジンを結合させたが、その反対であってもよい。
【００１３】
図２は、図１で示したマイクロチャンバー１００を実際に作成する手順の一例を示したものである。ここでは、例えば基板２０１にＰＥＴ等の１20℃程度の熱で容易に形状が変化する光学的に透明な素材を用いる。前記基板２０１を用いた場合、加熱した鋳型を基板表面に当てることで簡単にマイクロストラクチャを形成することができる。以下に加工手順を説明する。まず、基板２０１を用意する。次に基板２０１の上面に薄膜を蒸着あるいはスパッタリングして、たとえば酸化シリコン（ＳｉＯ2）の薄膜２０２を形成する。ここで薄膜２０２は、先に述べたようにシリコン、あるいはクロム、あるいはアルミニウム、あるいは鉄、あるいはチタン等の、シラノール基とシランカップリングする素材であればよい。次に、あらかじめ作成していたマイクロ形状をかたどった鋳型２０３を百数十度に加熱しながら基板２０１に押し付けマイクロ形状を基板２０１に形成する。鋳型を取り除くと、マイクロ形状を簡単に作成することができる。この後、図１の説明で述べたように、シランカップリングによって薄膜２０２表面に生体物質を固定して前記の半透膜１０５を表面に固定する。
【００１４】
なお、以上の実施例では単一の素材から構成される基板２０１を示したが、異なる素材が複合化されていてもよいし、層状に積み上げられた基板であってもよい。たとえば、ガラス基板上に、高分子を層状に積層したものについて、この高分子層は、上記実施例で述べた手順と全く同様な手順で扱うことができる。
【００１５】
そして、基板については、マイクロ形状の形成方法や、その一つの方法としての鋳型の使用の場合の温度等によっても異なるが、取扱いの観点からは、一般的に基板の融点は、９０℃以上４００℃未満とすることが好適である。さらには１００℃〜１５０℃の温度で変形するものがその一例として挙げられる。
【００１６】
もちろん、この出願の発明は以上の例示に限定されることはない。その細部について様々な形状が可能であることは言うまでもない。
【００１７】
【発明の効果】
以上記述したように、この出願の発明により、加工工程が大幅に簡素化された安価なマイクロチャンバアレイを作成することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】この出願の発明の基本構成の一例を示す模式図である。
【図２】図１で示した培養マイクロチャンバーの作成手順を示す模式図である。
【符号の説明】
１００ マイクロチャンバー
１０１、２０１ 基板
１０２、２０４ 細胞培養容器
１０３ 細胞
１０４、２０２ 薄膜
１０５ 半透膜
２０３ 鋳型
Claims (4)
- １細胞単位での細胞培養が可能とされる培養容器としての穴が複数配置され、光学的に透明である樹脂基板上に、シランカップリング可能な薄膜が配設され、この薄膜には、二価性試薬の一端のシラノール基が結合（シランカップリング）され、他端のアミノ基、カルボキシル基、またはＳＨ基が表面側に配置されて生体物質であるビオチンおよびアビジンを介して半透膜が被覆されていることを特徴とする半透膜付き細胞培養マイクロチャンバー。
- 前記樹脂基板の融点は、９０℃以上４００℃未満であることを特徴とする請求項１に記載の半透膜付き細胞培養マイクロチャンバー。
- 前記薄膜の厚さは、２０オングストローム以上２００オングストローム以下であることを特徴とする請求項１に記載の半透膜付き細胞培養マイクロチャンバー。
- 前記薄膜は、その素材が、シリコン、酸化シリコン、クロム、アルミニウム、鉄、およびチタンのうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項１の半透膜付き細胞培養マイクロチャンバー。
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|---|---|---|---|
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002245899A JP4118102B2 (ja) | 2002-08-26 | 2002-08-26 | 半透膜付き細胞培養マイクロチャンバー |
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|---|---|
| JP2004081083A JP2004081083A (ja) | 2004-03-18 |
| JP4118102B2 true JP4118102B2 (ja) | 2008-07-16 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002245899A Expired - Fee Related JP4118102B2 (ja) | 2002-08-26 | 2002-08-26 | 半透膜付き細胞培養マイクロチャンバー |
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| WO (1) | WO2004018618A1 (ja) |
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Family Cites Families (2)
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|---|---|---|---|---|
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| JP4002720B2 (ja) * | 2000-11-22 | 2007-11-07 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 一細胞長期培養顕微観察装置 |
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2002
- 2002-08-26 JP JP2002245899A patent/JP4118102B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-26 WO PCT/JP2003/010763 patent/WO2004018618A1/ja active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2004081083A (ja) | 2004-03-18 |
| WO2004018618A1 (ja) | 2004-03-04 |
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