JP4102467B2

JP4102467B2 - Antiulcer agent

Info

Publication number: JP4102467B2
Application number: JP35295497A
Authority: JP
Inventors: 靖史和田; 次郎松本; 妙子岡村
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 1997-12-22
Publication date: 2008-06-18
Anticipated expiration: 2017-12-22
Also published as: JPH11180882A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗潰瘍剤に関し、詳細には胃酸分泌抑制作用並びに胃粘膜保護作用を併せ持つ抗潰瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍の原因は、胃酸分泌亢進と胃粘膜の防御作用とのバランス破たんといわれており、従来の抗潰瘍剤は胃酸分泌抑制剤と胃粘膜保護剤がその多くを占めている。
【０００３】
例えば胃酸分泌抑制剤の代表としては、シメチジン、ラニチジン等のＨ₂受容体拮抗剤が挙げられ、胃粘膜保護剤の代表としてはスクラルファート等が挙げられる。
【０００４】
しかしながら、これらの薬剤のうち、特にＨ₂受容体拮抗剤は発疹、口渇、便秘、嘔気、肝機能障害、白血球減少などの副作用を有するという問題がある。
【０００５】
ところで、南天は古くから様々な薬効が知られ、その果実や葉は民間薬として重用されている。特に、果実に含まれるドメスチンは知覚神経及び末梢神経麻痺作用を有し、喘息、百日咳、気管支炎等のせき止めに効果のあることが知られており、南天実を配合した鎮咳用シロップ剤や喉用錠剤が市販されている。
また、近年では、南天実中に存在するナンテニンが交感神経遮断作用を有し、血圧降下剤として有効であることが報告されている（特開昭５８−１８３６１７号公報）。
しかしながら、南天抽出物が胃酸分泌抑制作用や胃粘膜保護作用などの抗潰瘍作用を有することは全く知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、胃酸分泌抑制作用並びに胃粘膜保護作用を併せ持ち、副作用の少ない抗潰瘍剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
斯かる実状に鑑み、本発明者は鋭意研究を行った結果、南天抽出物が、副作用が少なく、かつ、胃酸分泌抑制作用と胃粘膜保護作用を併せ持ち、抗潰瘍剤として有用であることを見出し本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、南天抽出物を有効成分とする抗潰瘍剤を提供するものである。
【０００９】
また本発明は、南天抽出物を有効成分とする胃酸分泌抑制剤を提供するものである。
【００１０】
更に本発明は、南天抽出物を有効成分とする胃粘膜保護剤を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられる南天抽出物としては、南天の実や葉の抽出物が挙げられるが、特に南天実抽出物が好ましい。ここで南天実としては、白南天実又は赤南天実のいずれを用いてもよい。
【００１２】
南天抽出物は、水、熱水、有機溶媒等を用いて常法に従って得ることができるが、例えば、乾燥させた南天実をエタノール、水、熱水、含水エタノール等で抽出することにより得られる。本発明に用いられる南天抽出物としては、含水エタノール、特に南天実を３０％エタノール水溶液で抽出したものが好ましい。
【００１３】
本発明の抗潰瘍剤には、南天抽出物以外に、通常胃腸薬に配合される成分、例えば制酸剤、粘膜修復剤、生薬類、消化酵素剤、Ｈ₂受容体拮抗剤、プロトンポンプインヒビター、鎮痛鎮痙剤、消泡剤、局所麻酔剤等を配合することができる。
【００１４】
本発明の抗潰瘍剤は、南天抽出物の他、薬学的に許容される担体、例えば賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料等を適宜組合せて用いることができる。
【００１５】
またその投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤などによる経口投与が挙げられる。
【００１６】
本発明の抗潰瘍剤の投与量は、年齢、体重、症状及び投与回数などによって異なるが、南天抽出物（原生薬換算）を通常成人に対して１日当たり０．１ｇ〜１００ｇ、特に１ｇ〜１０ｇが好ましく、これを１回又は数回に分けて投与するのが好ましい。
【００１７】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
【００１８】
実施例１
一晩絶食させたＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本ＳＬＣ（株）、各群１０例）を用いて以下の方法に従って胃酸分泌に対する作用を調べた。
南天実エキス（南天実を３０％エタノール水溶液で抽出した後、溶媒を留去した乾燥エキス、以下同じ）は、０．５％ＣＭＣ液に懸濁し、２５０及び５００mg／kg（原生薬換算でそれぞれ５ｇ／kg及び１０ｇ／kg、以下同じ）の用量を５ml／kgの割合で経口投与した。
エーテル麻酔下にラット腹部を正中切開し、幽門を結紮した。被験薬は幽門結紮の３０分前に経口投与した。結紮４時間後、頚椎脱臼にて動物を致死せしめ、噴門部を鉗子で止めた状態で胃を摘出した。噴門部より生理食塩液２mlを胃内に注入した後、胃内容物を試験管内に採取し、遠心分離（３０００rpm，１５分）した。遠心分離後、胃液量を測定するとともに、上清の酸度を自動滴定装置にて測定し、酸分泌量を算出した。結果を表１に示す。
【００１９】
【表１】

【００２０】
表１から明らかなように、南天実エキス２５０及び５００mg／kgで用量に依存して胃液量を抑制した。また胃液酸度に対しては、いずれの用量においても明らかな作用を示さなかったが、胃酸分泌量に対しては２５０及び５００mg／kgで用量に依存した抑制傾向（１５％及び３８％抑制）を示した。
【００２１】
実施例２
一晩絶食させたＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本ＳＬＣ（株）、各群１０例）を用いて以下の方法に従って急性胃粘膜損傷に対する作用を調べた。南天実エキスは、０．５％ＣＭＣ液に懸濁し、２５０及び５００mg／kgの用量を５ml／kgの割合で経口投与した。
【００２２】
（ａ）水浸拘束ストレス胃粘膜損傷
ラットをステンレス製ストレスケージに拘束し、２３℃の水槽内に７時間、剣状突起の高さまで浸し、胃粘膜損傷を惹起させた。動物を頚椎脱臼にて致死せしめ、胃は摘出後１％ホルマリンを含む生理食塩液８mlを注入して軽く固定した。固定後胃を大弯に沿って切開し胃体部に発生した出血性の損傷の長径（mm）を実体顕微鏡（×１０）にて測定し、一匹当たりの損傷の総和を損傷係数とした。被験薬はストレス負荷の３０分前に経口投与した。
【００２３】
（ｂ）酸アルコール胃粘膜損傷
１５０mM塩酸を含む６０％エタノール液１mlをラットに経口投与することにより胃粘膜損傷を惹起させた。酸アルコール液投与１時間後に動物を頚椎脱臼にて致死せしめ、上記方法にて損傷係数を求めた。被験薬は酸アルコール投与の３０分前に経口投与した。
【００２４】
（ｃ）イブプロフェン胃粘膜損傷
イブプロフェン１００mg／５ml／kgを０．５％ＣＭＣに懸濁して経口投与し胃粘膜損傷を惹起させた。イブプロフェン投与５時間後に動物を頚椎脱臼にて致死せしめ、上記方法にて損傷係数を求めた。被験薬はイブプロフェン投与の３０分前に経口投与した。
上記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の結果を表２に示す。
【００２５】
【表２】

【００２６】
表２から明らかなように、水浸拘束ストレス胃粘膜損傷と酸アルコール胃粘膜損傷に対して、南天実エキスは用量に依存した抑制作用を示し、５００mg／kgではそれぞれ有意な抗潰瘍作用（６１％及び６０％抑制）を示した。また、イブプロフェン胃粘膜損傷に対しては、２５０mg／kgの用量では明らかな抗潰瘍作用を示さなかったが、５００mg／kgの用量では有意な抗潰瘍作用（７９％抑制）を示した。
【００２７】
【発明の効果】
本発明の南天抽出物を有効成分とする抗潰瘍剤は、胃酸分泌抑制作用並びに胃粘膜保護作用を併せ持ち、かつ副作用が少ない。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an anti-ulcer agent, and more particularly, to an anti-ulcer agent having both gastric acid secretion inhibitory action and gastric mucosa protective action.
[0002]
[Prior art]
The cause of peptic ulcers such as gastric ulcer and duodenal ulcer is said to be the balance between gastric acid secretion enhancement and gastric mucosal protective action, and conventional anti-ulcer agents are mostly gastric acid secretion inhibitors and gastric mucosal protective agents. is occupying.
[0003]
For example, representative gastric acid secretion inhibitors include H ₂ receptor antagonists such as cimetidine and ranitidine, and typical gastric mucosa protective agents include sucralfate.
[0004]
However, among these drugs, in particular, H ₂ receptor antagonists have a problem that they have side effects such as rash, dry mouth, constipation, nausea, liver dysfunction, and leukopenia.
[0005]
By the way, Nanten has long been known for its various medicinal effects, and its fruits and leaves have been heavily used as folk medicine. In particular, domestine contained in fruits has sensory nerve and peripheral nerve palsy effects and is known to be effective in the prevention of asthma, whooping cough, bronchitis, etc. Tablets are commercially available.
In recent years, it has been reported that Nantenin present in Minami Tenjin has a sympathetic nerve blocking action and is effective as a blood pressure lowering agent (Japanese Patent Laid-Open No. 58-183617).
However, it is not known at all that the Nanten extract has an anti-ulcer action such as gastric acid secretion inhibitory action and gastric mucosa protective action.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide an anti-ulcer agent having both gastric acid secretion inhibitory action and gastric mucosal protective action and few side effects.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
In view of such a situation, the present inventor has conducted intensive research and found that Nanten extract has few side effects and has both gastric acid secretion inhibitory action and gastric mucosal protective action and is useful as an anti-ulcer agent. The present invention has been completed.
[0008]
That is, the present invention provides an anti-ulcer agent comprising a Nanten extract as an active ingredient.
[0009]
Moreover, this invention provides the gastric acid secretion inhibitor which uses a southern sky extract as an active ingredient.
[0010]
Furthermore, this invention provides the gastric mucosa protective agent which uses a Nanten extract as an active ingredient.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Examples of the southern sky extract used in the present invention include a southern sky fruit and leaf extract, and the southern sky fruit extract is particularly preferable. Here, as the south Tenmi, any of White Minami Tenshin or Akana Minami may be used.
[0012]
The Nanten extract can be obtained according to a conventional method using water, hot water, an organic solvent or the like. For example, it can be obtained by extracting dried Nanten fruit with ethanol, water, hot water, hydrous ethanol or the like. . As the southern sky extract used in the present invention, water-containing ethanol, particularly, one obtained by extracting southern sky fruit with a 30% aqueous ethanol solution is preferable.
[0013]
In addition to the Nanten extract, the anti-ulcer agent of the present invention includes components usually incorporated in gastrointestinal drugs such as antacids, mucosal repair agents, crude drugs, digestive enzyme agents, H ₂ receptor antagonists, proton pump inhibitors Analgesics, antispasmodic agents, antifoaming agents, local anesthetics, and the like can be blended.
[0014]
The anti-ulcer agent of the present invention is a pharmaceutically acceptable carrier, such as an excipient, a binder, a bulking agent, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a dispersant, a buffer, in addition to the Nanten extract. Preservatives, flavoring agents, fragrances and the like can be used in appropriate combinations.
[0015]
Examples of the dosage form include oral administration such as tablets, capsules, granules, powders, solutions, syrups and the like.
[0016]
The dose of the anti-ulcer agent of the present invention varies depending on the age, body weight, symptom, number of administrations, etc., but the Nanten extract (concentration of crude drug) is usually 0.1 g to 100 g per day for an adult, particularly 1 g to 10 g. It is preferable to administer this once or in several divided doses.
[0017]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these at all.
[0018]
Example 1
Using Wistar male rats fasted overnight (Japan SLC Co., Ltd., 10 cases in each group), the effect on gastric acid secretion was examined according to the following method.
Minami Tenjin Extract (Minami Tenji is extracted with 30% ethanol aqueous solution and then the solvent is distilled off, the same shall apply hereinafter) is suspended in 0.5% CMC solution, 250 and 500 mg / kg (in terms of drug substance, respectively) The doses of 5 g / kg and 10 g / kg (the same applies hereinafter) were orally administered at a rate of 5 ml / kg.
A midline incision was made in the abdomen of the rat under ether anesthesia, and the pylorus was ligated. The test drug was orally administered 30 minutes before pylorus ligation. Four hours after ligation, the animals were killed by cervical dislocation, and the stomach was removed with the cardia part fixed with forceps. After injecting 2 ml of physiological saline into the stomach from the cardia, the stomach contents were collected in a test tube and centrifuged (3000 rpm, 15 minutes). After centrifugation, the amount of gastric juice was measured, and the acidity of the supernatant was measured with an automatic titrator to calculate the amount of acid secretion. The results are shown in Table 1.
[0019]
[Table 1]

[0020]
As is clear from Table 1, the amount of gastric juice was suppressed depending on the dose at 250 and 500 mg / kg. In addition, gastric acidity did not show any obvious effect at any dose, but gastric acid secretion showed a dose-dependent inhibition tendency (15% and 38% inhibition) at 250 and 500 mg / kg. Indicated.
[0021]
Example 2
Using Wistar male rats (Japan SLC Co., Ltd., 10 cases in each group) fasted overnight, the effect on acute gastric mucosa damage was examined according to the following method. Nanten extract was suspended in 0.5% CMC solution, and doses of 250 and 500 mg / kg were orally administered at a rate of 5 ml / kg.
[0022]
(A) Water immersion restraint stress gastric mucosa injury Rats were restrained in a stainless steel stress cage and immersed in a water bath at 23 ° C. for 7 hours to the height of the xiphoid process to cause gastric mucosa damage. The animals were killed by cervical dislocation and the stomach was excised and then lightly fixed with 8 ml of physiological saline containing 1% formalin. After fixation, the stomach was incised along the vaginal cavity and the major diameter (mm) of the hemorrhagic damage that occurred in the body of the stomach was measured with a stereomicroscope (× 10). The total damage per animal was taken as the damage factor . The test drug was orally administered 30 minutes before stress loading.
[0023]
(B) Acid Alcohol Gastric Mucosal Damage Gastric mucosal damage was induced by oral administration of 1 ml of a 60% ethanol solution containing 150 mM hydrochloric acid to rats. One hour after administration of the acid alcohol solution, the animals were killed by cervical dislocation and the damage factor was determined by the above method. The test drug was orally administered 30 minutes before acid alcohol administration.
[0024]
(C) Ibuprofen gastric mucosa damage Ibuprofen 100 mg / 5 ml / kg was suspended in 0.5% CMC and orally administered to cause gastric mucosa damage. Five hours after ibuprofen administration, the animals were killed by cervical dislocation and the damage factor was determined by the above method. The test drug was orally administered 30 minutes before ibuprofen administration.
The results of the above (a), (b) and (c) are shown in Table 2.
[0025]
[Table 2]

[0026]
As is clear from Table 2, Nanten extract has a dose-dependent inhibitory effect on water-damaged stress gastric mucosa damage and acid-alcohol gastric mucosal damage. % And 60% inhibition). In addition, ibuprofen gastric mucosal damage showed no apparent anti-ulcer action at a dose of 250 mg / kg, but significant anti-ulcer action (79% inhibition) at a dose of 500 mg / kg.
[0027]
【The invention's effect】
The anti-ulcer agent comprising the Nanten extract of the present invention as an active ingredient has both gastric acid secretion inhibitory action and gastric mucosal protective action, and has few side effects.

Claims

An anti-ulcer agent containing Nanten fruit extract as an active ingredient.

A gastric acid secretion inhibitor comprising the Nanten fruit extract as an active ingredient.

A gastric mucosa protective agent containing Nanten fruit extract as an active ingredient.