JP4097697B2 - 複素環式ジオキセタン物質、その製造方法及びその使用 - Google Patents
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Description
ルシフェラーゼ、酸素及びATPとルシフェリンとの反応によりオキシルシフェリンが形成されることは、以前より公知であった。この反応では、光(最大波長562nm)が化学発光として放射される。この過程では、おそらく、ジオキセタンがエネルギーに富む中間生成物として形成される(F. McCapra, Chem. Commun. 155(1968))。多くの化学発光体1,2-ジオキセタン化合物がこの仮定に基づいて開発されている。
アダマンチル残基によって不安定な1,2-ジオキセタンが安定化されることは既に記載されている(EP-A 0 254 051, EP-A 0 352 713, WO 91/03479, WO 90/07511, WO 92/04341並びにこれらに引用されている刊行物を参照)。化学発光の収量は、ジオキセタンの崩壊(decay)に伴って増加し、特に、形成されるエミッターの蛍光特性に依存する。通常使用されるジオキセタン誘導体(3-(2’-スピロ-アダマンタン)-4-メトキシ-4-(3”-ホスホリルオキシ)フェニル-1,2-ジオキセタンまたはアダマンチル残基をハロゲン化させた対応するジオキセタン)の崩壊時に形成されるフェノラートは、良好な蛍光量子収量を有するが、全体的に化学発光が弱い。化学発光収量を改善したジオキセタンが、ジオキセタンの誘発崩壊(triggereddecay)において特に望まれるであろう。
エミッターであるオキシルシフェリンとフェニルチアゾリン誘導体へ崩壊する安定化ジオキセタン誘導体がWO 93/20083より公知である。これらのジオキセタンは、他の公知のジオキセタンよりも高い光収量で崩壊するが、合成による調製が非常に難しいものである。
従って、本発明の目的は、高い光収量をもたらす活性化剤との反応によってのみ崩壊し、比較的簡単な化学合成によって調製可能であり、かつ安定である新規な1,2-ジオキセタンを提供することであった。この目的は、一般式IaまたはIb
[式中、
R1及びR2は、各々同一であるかまたは異なり、個々に水素、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6低級アルキルを表すか、または一緒になって1つ以上の電子求引性基で任意に置換されたシクロアルキルもしくはアリール基を表すが、但し、残基R1またはR2のうち、水素であるのは1つだけであり、
mは1または2であり、
R3は活性化剤によって切断され得る切断可能な基であり、
Wは水素、ハロゲンまたは擬ハロゲン(ロダニド(rhodanide)またはシアニド残基等)であり、好ましくはO-R3基に対してオルト位に位置し、
基R4またはR5の少なくとも1つはジオキセタン構造を安定化させる基であり、基R4またはR5のうち、水素を表わすのは多くても1つであり、
X及びYは酸素、N-RまたはC(R)2(式中、RはR1及びR2で定義した意味を有し、または共役系(mesomeric system)の二重結合であり、またはカルボニル基を表す)を表し、
nは0または1である]
の化合物によって達成される。
酸、塩基、塩、酵素、無機または有機触媒及び電子供与体を活性化剤として用いるのが好ましい。
基O-R3は、フェニル環の任意の位置に位置することができる。Xが酸素の場合、基O-R3は、nが0である一般式Iaの化合物では5位に位置するのが好ましく、mが1である一般式Ibの化合物では3位に位置するのが好ましく、mが2である一般式Ib化合物では4位に位置するのが好ましい。
基O-R3は、好ましくはヒドロキシ塩またはオキシ酸、ホスフェート、アリールカルボキシルエステルもしくはアルキルカルボキシルエステル、アルキルオキシ、アルキルシリルオキシもしくはアリールシロキシ、スルフェート、オキシピラノシドまたはグリセリジルもしくはホスホリル残基またはステロイド誘導体である。基O-R3には、ホスフェート及びジメチル-t-ブチル-シリルオキシ基が特に好適である。
アリール及びアルキル残基の組成は重要ではない。当業者であれば、難なくR3に適した残基を選択することができる。唯一の要件は、溶解性と活性化剤によるR3の切断可能性である。
R1及びR2には水素、メチル、エチルまたはフェニル基が好適である。またはR1及びR2が一緒になって(C)mを有するフェニレン基を表し、mが2の場合、フェニル及びフェニレン基を例えばハロゲン残基で置換することができる。例えば、ホスフェートをO-R3として用いる場合、アルカリホスファターゼを添加することにより化学発光反応を誘起することができる。ガラクトシドを用いる場合、β-ガラクトシダーゼにより化学発光反応を誘起することができる。シリルオキシ残基をO-R3として用いる場合、フッ化物を添加することにより化学発光を誘起することができる。
ジオキセタン構造を安定化させる適切な基R4及び/またはR5は、未制御の変換からジオキセタン基を保護する基である。この安定化は、好ましくはこの基を立体保護(steric shielding)することにより達成される。従って、この点に対しては、電子求引性基で任意に置換可能な縮合脂肪族または芳香族環系が特に考慮される。電子求引性基としては、例えば、カルボニルまたはハロゲンを用いることができる。例えば、置換及び未置換の状態のアダマンタニル、フェニル、シクロヘキシル、第二級及び第三級脂肪族アルキル基(例えば、t-ブチル基等)が適切である。この場合、R4及びR5は同一であっても、異なっていてもよい。フェニル及び/またはシクロヘキシル基の場合、個々の残基並びに縮合環系の状態にあるものを、任意にさらに構造単位を有する置換基として考慮する(例えば、ステロイド中のシクロペンチル残基等)。対応する残基を、本発明の範囲内ではポリシクロアルキル及びポリシクロアリール残基と総称する。アダマンチル残基または例えばステロイジル残基の場合、R4及びR5が環構造の一部を形成し、従って架橋するように結合するのが好ましい(式Ia’及びIa”)。
本発明によれば、ベンゾフランのジオキセタンが特に適切であることが判明した。即ち:
3-(7’-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-1,2-ジオキセタン、3-(7’-ホスホリル-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-1,2-ジオキセタンの二ナトリウム塩、3-(7’-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(5”-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-1,2-ジオキセタン、3-(7’-ホスホリル-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(5”-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]-イル)-1,2-ジオキセタンの二ナトリウム塩、3-(5’-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(5”-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-1,2-ジオキセタン、3-(5’-ホスホリル-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(5”-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-1,2-ジオキセタンの二ナトリウム塩、3-(5’-t-ブチルジメチルシリルオキシ-6’-クロロ-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(5”-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-1,2-ジオキセタン、3-(5’-ホスホリル-6’-クロロ-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(5”-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-1,2-ジオキセタンの二ナトリウム塩、(4’Ξ)-5”-t-ブチル-ジメチルシリルオキシ-6”-クロロ-2”,2”-ジメチル-17-オキソ-(3ζ0)-ジスピロ[アンドロスタ(androsta)-1,4-ジエン-3,3’-[1,2]ジオキセタン-4’,3”-ベンゾフランまたは(4’Ξ)-6”-クロロ-2”,2”-ジメチル-17-オキソ-(3ξ0)-ジスピロ[アンドロスタ-1,4-ジエン-3,3’-[1,2]ジオキセタン-4’,3”-ベンゾフラン-5”-イル二ナトリウムホスフェートが適切であることが判明した。
一般式Ia及びIbの化合物は新規である。これらの化合物を合成する方法は、以前には知られていなかった。
従って、本発明の主題は、一般式Ia及びIbの化合物を製造する方法でもあり、該方法は、一般式II、IIIまたはIVの複素環式カルボニル化合物
(式中、R8は炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖アルキル残基、好ましくはメチル残基を表すか、または水素原子を表し、Wはハロゲンもしくは擬ハロゲン残基(SCNまたはCN等)を表すか、または水素原子を表し、Xは酸素またはN-アルキルを表し、残基R1及びR2は上述の意味を有する)
を、水と空気を除いて、三塩化チタン及び還元剤の存在下にて一般式(V)の化合物
(式中、R4及びR5は上述の意味を有する)
と反応させ、R8がアルキルの場合には、例えば三ヨウ化ホウ素またはナトリウムエタンチオラートの存在下にて反応生成物を脱アルキルし、R8が水素の場合には、切断可能な基であるR3を当業者に周知の方法に従って直接導入し、次いで二酸化してジオキセタンを形成することを特徴とするものである。
複素環式カルボニル化合物は、文献に記載の方法に従って製造する(例えば、Tetrahedron 1978, 34, 2035; Helv. Chim. Acta 1972, 55, 1567; J. Agric. Food. Chem. 1968, 300; J. Am. Chem. Soc. 1967, 87, 6527を参照)。
化合物II、III及びIVと化合物Vとの反応は、できる限り非極性の溶剤中、好ましくはテトラヒドロフランまたはジメトキシエタン中で、三塩化チタン及び還元剤、好ましくは亜鉛/銅または水素化リチウムアルミニウムの存在下にて行なう。化合物Vとして特に適切なアルデヒド及びケトンは、最終生成物であるジオキセタンを安定化させる残基R4及びR5を有するものである。このような安定化は、ジオキセタン構造の立体保護により達成できる。従って、適切なケトン及びアルデヒドは、例えば、アダマンタノン、ステロイドケトン等の多環式ケトン、t-ブチルケトン等の第二級及び第三級脂肪族ケトン及びアルデヒドである。これらのケトンは、さらに置換基を有することができ、好ましくは塩素原子を有する。
R8がアルキル残基、好ましくはメチルである化合物の場合、脱アルキル剤、好ましくは三ヨウ化ホウ素またはナトリウムエタンチオラートを用いて脱アルキルを行なうのが有利である。
複素環式ケトンII、III及びIVを、一般式VI、VII及びVIII(式中、R8及びW、X並びにR1及びR2は上述の置換基を表す)の複素環式チオンへ変換し、次いで一般式IX(式中、R4及びR5は上述の意味を有する)のジアゾ化合物と反応させることも可能である。R8がメチルの場合、形成されるアルケンを上述の方法に従って脱アルキルする。次いで、上述したように切断可能な基であるR3を導入し、二酸化を行なう。
複素環式ケトンを硫化試薬、好ましくはLawesson試薬(2,4-ビス-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド)または五硫化リンと、トルエンまたはピリジン中で反応させ、カルボニル官能基をチオカルボニル官能基へ変換する。
ジアゾ成分、例えばジ-t-ブチルジアゾメタンまたはジアゾステロイドとの反応は、ジエチルエーテル等の非極性溶剤中で行なうのが好ましい。ジアゾ成分は、ヒドラゾンを酸化剤、好ましくは二酸化マンガンまたは酸化銀で酸化させることにより製造する。ジアゾ化合物は、残基R4及びR5によってジオキセタンを安定化させる化合物IXとして適切であるのが好ましい。このような安定化は、ジオキセタン構造の立体保護により達成することができる。従って、適切なジアゾ化合物は、例えば、ジアゾアダマンタン、クロロジアゾアダマンタン、ジフェニルジアゾメタン、ジアゾステロイド等の多環式ジアゾ化合物、ジ-t-ブチルケトン等の第二級または第三級脂肪族ケトン及びアルデヒドである。これらのジアゾ化合物は、さらに置換基を有することができ、好ましくは塩素原子を有する。
切断可能な化学的に不安定な基を当業者に周知の方法によって導入する。このような方法は、例えばHouben Weyl XII/2に記載されている。
塩化メチレンまたはメタノールのいずれかに溶解したアルケンを約−30℃〜−10℃の温度にて、増感剤(ローズベンガル、メチレンブルー、Tetrahedron Letters 1988, 3137-3140参照)を用いて可視光を照射することによりその場で形成された一重項酸素と反応させることにより、二酸化を行なうのが有利である。
精製は、特に、濾過または当業者に周知の他の方法によって行なう。
本発明の別の主題は、酸、塩基、塩、酵素、無機または有機触媒及び電子供与体を定量する方法であり、該方法は、この化合物を一般式IaまたはIbの化合物と反応させ、定量すべき化合物の含有量の指標として、放射される光を測定するものである。
この方法は、免疫学的システムにおいて、または標識DNAプローブを用いるDNA診断において、酵素、特にマーカー酵素の定量に使用するのが特に好適である。好ましくは、化学的に不安定な基であるR3がホスフェートの場合にはアルカリホスファターゼを定量し、また、R3がガラクトシドの場合にはβ−ガラクトシダーゼを定量する。
以下、実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例1
2-(4’-メトキシフェニル)-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
2.5mlのピリジンを、0.25molのサリチルアミドを50mlのキシレンに懸濁した懸濁液に添加した。還流下で沸騰させながら(水分離器)、0.26molの塩化4-メトキシベンゾイルを3時間以内で添加し、加熱してさらに3時間還流下で沸騰させた。さらに2.5mlのピリジンを添加し、さらに8時間加熱した。室温まで冷却した後、400mlのイソプロパノールに注ぎ込み、吸引濾過した。残渣をエチレングリコールモノメチルエーテルから再結晶させた。
収量 0.2mol
実施例2
4-アダマンチリデン-2-(4’-メトキシフェニル)-4H-1,3-ベンゾオキサジン
21mmolの水素化リチウムアルミニウムを、40mmolの塩化チタンを100mlのの無水THFに懸濁した懸濁液へ激しく攪拌しながら慎重に添加した。1時間室温で攪拌した後、15mmolの2-(4’-メトキシフェニル)-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オンと11mmolのアダマンタノンとの混合物を、氷冷しながら添加した。還流下で加熱して60分間沸騰させた。室温まで冷却した後、200mlの水に注ぎ込んだ。混合物を200mlの酢酸エチルで2回振とう(分液)した。有機相をまとめて水で1回洗浄した後、有機相を分離した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、溶剤を蒸留によって除去した。油状の残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:酢酸エチル/石油エーテル1:9)で分離した。
収量 6mmol
実施例3
4-アダマンチリデン-2-(4’-ヒドロキシフェニル)-4-H-1,3-ベンゾオキサジン
6mmolの4-アダマンチリデン-2-(4’-メトキシフェニル)-4H-1,3-ベンゾオキサジンを20mlの無水塩化メチレンに溶解した溶液を、空気と水を除いて-25℃で攪拌しながら12mmolの三ヨウ化ホウ素の溶液に滴下した。混合物を1時間以内で室温まで加熱し、さらに4時間攪拌した。50mlの水と混合した後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を蒸留によって除去した。油状の残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:酢酸エチル/石油エーテル1:3)で分離した。
収量 3.2mmol
実施例4
4-アダマンチリデン-2-(4’-t-ブチルジメチルシリルオキシフェニル)-4H-1,3-ベンゾオキサジン
3mmolの4-アダマンチリデン-2-(4’-ヒドロキシフェニル)-4H-1,3-ベンゾオキサジンを30mlの無水塩化メチレンに懸濁した。6mmolのイミダゾールと6mmolの塩化t-ブチルジメチルシリルを順次添加した。14時間室温で攪拌した後、濾過した。濾液を20mlの1M水酸化ナトリウム溶液、20mlの2M塩酸及び20mlの水で順次振とうした。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を蒸留によって除去した。油状の残渣を少量の石油エーテルから再結晶させた。
収量 2.7mmol
実施例5
4-アダマンチリデン-2-(4’-ホスホリルフェニル)-4H-1,3-ベンゾオキサジンの二ナトリウム塩
3mmolの4-アダマンチリデン-2-(4’-ヒドロキシフェニル)-4H-1,3-ベンゾオキサジンを3mlのアセトンと3mlのピリジンとの混合物に溶解した溶液を、1.5mlの塩化ホスホロキシを7.5mlのアセトンに溶解した溶液に0℃で攪拌しながら滴下した。0℃で1時間攪拌し、続いて60mlの飽和塩類溶液に注ぎ込み、吸引濾過した。残渣を1.5mlの水に懸濁した。2Mの水酸化ナトリウム溶液でpH値を10に合わせた。30mlのエタノールと混合し、吸引濾過した。残渣を真空乾燥させた。
収量 2.2mmol
実施例6
3-[2’-(4”-t-ブチルジメチルシリルオキシフェニル)-4’H-1,3-ベンゾオキサジン-4’-イル]-4-スピロアダマンチル-ジオキセタン
20mlの無水塩化メチレンに溶解した2mmolの4-アダマンチリデン-2-(4’-t-ブチルジメチルシリルオキシフェニル)-4H-1,3-ベンゾオキサジンを、0.01mol%の固定化ローズベンガルの存在下にて乾燥酸素を通気しながら、2時間−30℃にて1000ワットのナトリウム蒸気ランプで照射した。反応は定量的に進んだ。増感剤は濾過により除去することが可能であった。濾液にはジオキセタンが含まれていた。
収量 2mmol
実施例7
3-[2’-(4”-ホスホリル-フェニル)-4’H-1,3-ベンゾオキサジン-4’-イル]-4-スピロアダマンチル-ジオキセタンの二ナトリウム塩
20mlの無水メタノールに溶解した2mmolの4-アダマンチリデン-2-(4’-ホスホリル-フェニル)-4H-1,3-ベンゾオキサジンの二ナトリウム塩を、0.01mol%の固定化ローズベンガルの存在下にて乾燥酸素を通気しながら、2時間−30℃にて1000ワットのナトリウム蒸気ランプで照射した。反応は定量的に進んだ。増感剤は濾過により除去することが可能であった。濾液にはジオキセタンが含まれていた。
収量 2mmol
実施例8
2-(3’-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-オキサゾリン-4-オン
50mmolのアセトンを、57mmolのシアン化カリウムを50mlの水に溶解した溶液へ0℃で添加した。57mmolの塩化3-メトキシ-ベンゾイルを、激しく攪拌しながら室温にて90分以内で滴下した。さらに90分0℃で攪拌した後、10時間室温で放置した。100mlのジエチルエーテルと混合し、混合物を50mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回振とうし、次いで100mlの水で振とうした。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を蒸留によって除去した。油状の残渣(6.6gの3-メトキシ安息香酸-2’-シアノイソプロピルエステル)を高真空中にて乾燥させ、次いで35%テトラフルオロホウ酸水溶液10.4mlを含む無水酢酸(acetanhydride)52mlの混合物へ導入した。還流下で1時間加熱して沸騰させ、室温まで冷却した後、300mlのエーテルと混合した。形成した沈澱物を70mlのトルエンに懸濁した。70mmolのトリエチルアミンを該懸濁液に添加し、1時間室温で攪拌した。濾過を行ない、真空中にて濾液を濃縮乾固させた。油状の残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:酢酸エチル/石油エーテル1:1)で分離した。
収量 17mmol
実施例9
4-アダマンチリデン-2-(3’-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-オキサゾリン
122mmolの亜鉛−銅対を、35mmolの三塩化チタンを60mlの無水THFに懸濁した懸濁液に慎重に攪拌しながら添加した。還流下で1時間加熱し、室温まで冷却した後、11.4mmolの2-(3’-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-オキサゾリン-4-オンと8.1mmolのアダマンタノンとの混合物を添加した。4時間加熱し、還流にて沸騰させた。室温まで冷却した後、200mlの水に注ぎ込んだ。混合物を200mlの酢酸エチルで2回振とうした。有機相をまとめて水で1回洗浄した後、有機相を分離した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、溶剤を蒸留によって除去した。油状の残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:酢酸エチル/石油エーテル1:9)で分離した。
収量 7mmol
実施例10
4-アダマンチリデン-2-(3’-ヒドロキシフェニル)-5,5-ジメチル-オキサゾリン
7mmolの4-アダマンチリデン-2-(3’-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-オキサゾリンを20mlの無水塩化メチレンに溶解した溶液を、空気と水を除いて-25℃で攪拌しながら14mmolの三ヨウ化ホウ素の溶液に滴下した。混合物を1時間以内で室温まで加熱し、さらに4時間攪拌した。50mlの水と混合した後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を蒸留によって除去した。油状の残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:酢酸エチル/石油エーテル1:3)で分離した。
収量 3.9mmol
実施例11
4-アダマンチリデン-2-(3’-t-ブチルジメチルシリルオキシフェニル)-5,5-ジメチル-オキサゾリン
3mmolの4-アダマンチリデン-2-(3’-ヒドロキシフェニル)-5,5-ジメチル-オキサゾリンを30mlの無水塩化メチレンに懸濁した。6mmolのイミダゾールと6mmolの塩化t-ブチルジメチルシリルを順次添加した。14時間室温で攪拌した後、濾過した。濾液を20mlの1M水酸化ナトリウム溶液、20mlの2M塩酸及び20mlの水で順次振とうした。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を蒸留によって除去した。油状の残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:石油エーテル)で分離した。
収量 2.5mmol
実施例12
4-アダマンチリデン-2-(3’-ホスホリル-フェニル)-5,5-ジメチル-オキサゾリンの二ナトリウム塩
3mmolの4-アダマンチリデン-2-(3’-ヒドロキシフェニル)-5,5-ジメチル-オキサゾリンを3mlのアセトンと3mlのピリジンとの混合物に溶解した溶液を、1.5mlの塩化ホスホロキシを7.5mlのアセトンに溶解した溶液に0℃で攪拌しながら滴下した。0℃で1時間攪拌し、続いて60mlの飽和塩類溶液に注ぎ込み、吸引濾過した。残渣を1.5mlの水に懸濁した。2Mの水酸化ナトリウム溶液でpH値を10に合わせた。30mlのエタノールと混合し、吸引濾過した。残渣を真空乾燥させた。
収量 2.0mmol
実施例13
3-[2’-(3”-t-ブチルジメチルシリルオキシフェニル)-5’,5’-ジメチル-オキサゾリン-4’-イル]-4-スピロアダマンチル-ジオキセタン
20mlの無水塩化メチレンに溶解した2mmolの4-アダマンチリデン-2-(3’-t-ブチルジメチルシリルオキシ-フェニル)-5,5-ジメチル-オキサゾリンを、0.01%の固定化ローズベンガルの存在下にて乾燥酸素を通気しながら、2時間−30℃にて1000ワットのナトリウム蒸気ランプで照射した。反応は定量的に進んだ。増感剤は濾過により除去することが可能であった。濾液にはジオキセタンが含まれていた。
収量 2mmol
実施例14
3-[2’-(3”-ホスホリルフェニル)-5’,5’-ジメチル-オキサゾリン-4’-イル]-4-スピロアダマンチル-ジオキセタンの二ナトリウム塩
20mlの無水メタノールに溶解した2mmolの4-アダマンチリデン-2-(3’-ホスホリルフェニル)-5,5-ジメチル-オキサゾリンの二ナトリウム塩を、0.01%の固定化ローズベンガルの存在下にて乾燥酸素を通気しながら、2時間−30℃にて1000ワットのナトリウム蒸気ランプで照射した。反応は定量的に進んだ。増感剤は濾過により除去することが可能であった。濾液にはジオキセタンが含まれていた。
収量 2mmol
実施例15
7-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフラン-3-オン
7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベンゾフランを100mlのピリジンに溶解した。0.5molの塩化ベンゾイルを0℃にて4時間以内で滴下した。次いで室温で10時間攪拌した。200mlの氷水に注ぎ込み、吸引濾過した。残渣を500mlの2M塩酸で洗浄し、次いで1000mlの水で洗浄して風乾させた。0.906molの三酸化クロムを370mlの氷酢酸に溶解した溶液を、この粗生成物(0.45mol)を600mlの氷酢酸に溶解した溶液に、混合物の温度が20℃を超えないように滴下した。滴下が終了した後、さらに1時間40℃で攪拌し、次いで2リットルの水へ注ぎ込んだ。吸引濾過を行ない、残渣を1リットルの水で洗浄し、エタノール/水3:1から再結晶させた。ベンゾイル化合物を400mlの10%エタノール性水酸化カリウム溶液へ注ぎ込み、混合物を1時間70℃へ加熱した。3リットルの水と混合し、吸引濾過した。残渣を2リットルの水から再結晶させた。
収量 0.16mol
実施例16
3-(5’-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3.7]イル)-7-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフラン
550mmolの亜鉛−銅対を、158mmolの三塩化チタンを120mlの無水THFに懸濁した懸濁液に激しく攪拌しながら慎重に添加した。還流下で1時間加熱した後、52mmolの7-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフラン-3-オンと37mmolの5-クロロ-アダマンタン-2-オンとの混合物を室温で添加した。還流下で30分加熱して沸騰させた。室温まで冷却した後、200mlの水に注ぎ込んだ。混合物を200mlの酢酸エチルで2回振とうした。有機相をまとめて水で1回洗浄した後、有機相を分離した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、溶剤を蒸留によって除去した。油状の残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:酢酸エチル/石油エーテル1:9)で分離した。
収量 30mmol
実施例17
3-(5’-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]-7-t-ブチルジメチル-シリルオキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフラン
30mmolの3-(5’-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-7-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフランを30mlの無水塩化メチレンに懸濁した。60mmolのイミダゾールと60mmolの塩化t-ブチルジメチルシリルを順次添加した。14時間室温で攪拌した後、濾過した。濾液を100mlの1M水酸化ナトリウム溶液、100mlの1M塩酸及び20mlの水で順次振とうした。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を蒸留によって除去した。油状の残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:石油エーテル)で分離した。
収量 27mmol
実施例18
3-(5’-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-7-ホスホリル-2,2-ジメチル-ベンゾフランの二ナトリウム塩
30mmolの3-(5’-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-7-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフランを30mlのアセトンと30mlのピリジンとの混合物に溶解した溶液を、15mlの塩化ホスホロキシを75mlのアセトンに溶解した溶液に0℃で攪拌しながら滴下した。0℃で1時間攪拌し、続いて600mlの飽和塩類溶液に注ぎ込み、吸引濾過した。残渣を15mlの水に懸濁した。2Mの水酸化ナトリウム溶液でpH値を10に合わせた。300mlのエタノールと混合し、吸引濾過した。残渣を真空乾燥させた。
収量 23mmol
実施例19
3-(7’-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(5”-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-1,2-ジオキセタン
200mlの無水塩化メチレンに溶解した10mmolの3-(5’-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-7-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフランを、0.01mol%の固定化ローズベンガルの存在下にて乾燥酸素を通気しながら、2時間−30℃にて1000ワットのナトリウム蒸気ランプで照射した。反応は定量的に進んだ。増感剤は濾過により除去することが可能であった。濾液にはジオキセタンが含まれていた。
収量 20mmol
実施例20
3-(7’-ホスホリル-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(5”-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-1,2-ジオキセタンの二ナトリウム塩
20mlの無水メタノールに溶解した2mmolの3-(5’-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-7-ホスホリル-2,2-ジメチル-ベンゾフランの二ナトリウム塩を、0.01mol%の固定化ローズベンガルの存在下にて乾燥酸素を通気しながら、2時間−30℃にて1000ワットのナトリウム蒸気ランプで照射した。反応は定量的に進んだ。増感剤は濾過により除去することが可能であった。濾液にはジオキセタンが含まれていた。
収量 2mmol
実施例21
5-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフラン-3-オン
80mmolのt-ブチルヒドロキノンを80mmolの臭素酸カリウムと共に100mlの水に懸濁した。20滴の1M硫酸を攪拌しながら添加した。反応混合物を攪拌しながらゆっくりと80℃へ加熱した。透明な橙色のキノン溶液が生成した。これを室温まで冷却したところ、橙色の針状沈澱物(t-ブチルベンゾキノン)が生成した。この沈澱物を含水状態で400mlのエタノールに溶解した。溶液を15時間5℃にて250Wのナトリウム蒸気ランプで照射した(TLC対照)。溶剤を蒸留によって除去し、残渣をトルエン/ヘキサン1:1で洗浄した。残った無色の結晶残渣(2-(2’-エチル-2’-エトキシ-プロピル)-ヒドロキノン)を、4mlのエタノールと80mlの氷酢酸との混合物へ注ぎ込んだ。4mlの40%テトラフルオロホウ酸水溶液を攪拌しながら添加した。混合物を80℃へ加熱したところ、透明な溶液が生成した。室温まで冷却した後、200mlの水に注ぎ込み、トルエンで抽出した。有機相を水で1回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させた。溶剤を蒸留によって除去した後、油が残存した(5-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン)。実施例15に記載したように、ベンゾイル化、酸化及びけん化を行なった。
収量 25mmol
実施例22
6-クロロ-5-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフラン-3-オン
25mmolの7-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフラン-3-オンと30gのシリカゲルを200mlのクロロホルム中で攪拌した。25mmolのN-クロロ-ジイソプロピルアミンを100mlのクロロホルムに溶解した溶液(ジイソプロピルアミンと次亜塩素酸ナトリウム水溶液から調製し、クロロホルム中で抽出し、ヨウ素滴定により濃度を測定)を滴下した。10時間攪拌した後、濾過し、濾液を水で振とうした。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を300mbarにて蒸留することにより除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:酢酸エチル)で分離した。
収量 20mmol
実施例23
6-クロロ-5-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフラン-3-チオン
20mmolの6-クロロ-5-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフラン-3-オンを30mlのトルエンに溶解した溶液を10mmolのLawessonの試薬と混合し、還流下で3時間加熱して沸騰させた。室温まで冷却し、50gのシリカゲル上で濾過した。濾液の赤色画分を回収した。トルエンを蒸留により除去した後、赤色の油が残存した。
収量 17mmol
実施例24
3-((E/Z)-)-6-クロロ-5-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフラン-3-イリデン)-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-オン
1mmolのアンドロスタ-1,4-ジエン-3,17-ジオン-3-ヒドラゾンを、室温で攪拌しながら、1.5gの二酸化マンガンと1.5gの酸化アルミニウムとを20mlのエーテルに懸濁した懸濁液に注ぎ込んだ。該懸濁液は、予め10滴の水と混合しておいた。1時間攪拌した後、ジアゾステロイドのエーテル性溶液を濾過することにより除去した。1mmolの6-クロロ-5-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフラン-3-チオンを少しずつ濾液に添加した。2時間攪拌した後、エーテルを蒸留によって除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル1:9)にかけた。淡黄色の画分を回収した。溶剤を蒸留によって除去した後、淡黄色の結晶残渣が残存した。
収量 0.7mmol
実施例25
3-((E/Z)-)-6-クロロ-5-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフラン-3-イリデン)-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-オン
30mmolの3-(アンドロスタ-1’,4’-ジエン-17’-オン-3’-イリデン)-6-クロロ-5-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフランを30mlの無水塩化メチレンに懸濁した。60mmolのイミダゾールと60mmolの塩化t-ブチルジメチルシリルを順次添加した。14時間室温で攪拌した後、濾過した。濾液を100mlの1M水酸化ナトリウム溶液、100mlの1M塩酸及び20mlの水で順次振とうした。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を蒸留によって除去した。油状の残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:石油エーテル)で分離した。
収量 24mmol
実施例26
3-((E/Z)-)-6’-クロロ-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イリデン)-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-オン-5’-イル-二ナトリウムホスフェート
30mmolの3-(アンドロスタ-1’,4’-ジエン-17’-オン-3’-イリデン)-6-クロロ-5-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフランを30mlのアセトンと30mlのピリジンとの混合物に溶解した溶液を、15mlの塩化ホスホロキシを75mlのアセトンに溶解した溶液に0℃で攪拌しながら滴下した。0℃で1時間攪拌し、続いて600mlの飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ込み、吸引濾過した。残渣を15mlの水に懸濁した。2Mの水酸化ナトリウム溶液でpH値を10に合わせた。300mlのエタノールと混合し、吸引濾過した。残渣を真空乾燥させた。
収量 23mmol
実施例27
(4’Ξ)-5”-t-ブチルジメチルシリルオキシ-6”-クロロ-2”,2”-ジメチル-17-オキソ-(3ξ0)-ジスピロ[アンドロスタ-1,4-ジエン-3,3’-[1,2]ジオキセタン-4’,3”-ベンゾフラン
20mlの無水塩化メチレンに溶解した10mmolの3-(アンドロスタ-1’,4’-ジエン-17’-オン-3’-イリデン)-6-クロロ-5-t-ブチルジメチルシリルオキサ-2,2-ジメチル-ベンゾフランを、0.01mol%の固定化ローズベンガルの存在下にて乾燥酸素を通気しながら、2時間−30℃にて1000ワットのナトリウム蒸気ランプで照射した。反応は定量的に進んだ。増感剤は濾過により除去することが可能であった。濾液にはジオキセタンが含まれていた。
収量 20mmol
実施例28
(4’Ξ)-6”-クロロ-2”,2”-ジメチル-17-オキソ-(3ξ0)-ジスピロ[アンドロスタ-1,4-ジエン-3,3’-[1,2]ジオキセタン-4’,3”-ベンゾフラン-5”-イル-二ナトリウムホスフェート
20mlの無水メタノールに溶解した2mmolの3-(アンドロスタ-1’,4’-ジエン-17’-オン-3’-イリデン)-6-クロロ-5-ホスホリル-2,2-ジメチル-ベンゾフランの二ナトリウム塩を、0.01mol%の固定化ローズベンガルの存在下にて乾燥酸素を通気しながら、8時間−30℃にて1000ワットのナトリウム蒸気ランプで照射した。反応は定量的に進んだ。増感剤は濾過により除去することが可能であった。濾液にはジオキセタンが含まれていた。
収量 2mmol
以下のベンゾフラン誘導体に基づく対応するジオキセタンを、実施例1〜28と同様に調製した。
5-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン、
5-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-オン、
5-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-チオン、
6-クロロ-5-ヒドロキシ-2,2-ジメチルベンゾフラン-3-オン、及び
6-クロロ-5-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ベンゾフラン-3-チオン。
Claims (5)
- 残基R1またはR2がメチルまたはエチルを表す、請求項1に記載の化合物。
- 3-(7’-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-1,2-ジオキセタン、3-(7’-ホスホリル-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-1,2-ジオキセタンの二ナトリウム塩、3-(7’-t-ブチル-ジメチルシリルオキシ-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(5”-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-1,2-ジオキセタン、3-(7’-ホスホリル-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(5”-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]-イル)-1,2-ジオキセタンの二ナトリウム塩、3-(5’-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(5”-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-1,2-ジオキセタン、3-(5’-ホスホリル-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(5”-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-1,2-ジオキセタンの二ナトリウム塩、3-(5’-t-ブチルジメチルシリルオキシ-6’-クロロ-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(5”-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-1,2-ジオキセタン、3-(5’-ホスホリル-6’-クロロ-2’,2’-ジメチル-ベンゾフラン-3’-イル)-4-スピロ-(5”-クロロ-トリシクロ[3.3.1.1.3,7]イル)-1,2-ジオキセタンの二ナトリウム塩、(4’Ξ)-5”-t-ブチル-ジメチルシリルオキシ-6”-クロロ-2”,2”-ジメチル-17-オキソ-(3ζ0)-ジスピロ[アンドロスタ-1,4-ジエン-3,3’-[1,2]ジオキセタン-4’,3”-ベンゾフランまたは(4’Ξ)-6”-クロロ-2”,2”-ジメチル-17-オキソ-(3ξ0)-ジスピロ[アンドロスタ-1,4-ジエン-3,3’-[1,2]ジオキセタン-4’,3”-ベンゾフラン-5”-イル-二ナトリウムホスフェートである請求項1または2に記載の化合物。
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